1. A GYÓGYSZER NEVE
Alecensa 150 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
150 mg alektinibnek megfelelő alektinib-hidrokloridot tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: 33,7 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 6 mg nátriumot (nátrium-laurilszulfát formájában) tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula. Fehér, 19,2 mm hosszú kemény kapszula, a felső részén fekete jelölőfestékkel nyomtatott „ALE”, az alsó részén fekete jelölőfestékkel nyomtatott „150 mg” felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Reszekált nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) adjuváns kezelése
Az Alecensa teljes tumorreszekciót követően olyan anaplasticus lymphomakináz- (ALK) pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek adjuváns kezeléseként javallott monoterápiában, akik magas kiújulási kockázattal rendelkeznek (a kiválasztási kritériumokat lásd az 5.1 pontban). Előrehaladott NSCLC kezelése Az Alecensa ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott monoterápiában. Az Alecensa korábban krizotinib-kezelésben részesült, ALK-pozitív, előrehaladott NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Alecensa-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Az ALK-pozitív NSCLC-betegek kiválasztásához validált ALK-vizsgálat szükséges. Az ALK-pozitív NSCLC- (nem kissejtes tüdőrák) státuszt az Alecensa-kezelés megkezdése előtt igazolni kell. Adagolás Az Alecensa ajánlott dózisa naponta kétszer 600 mg (négy darab 150 mg-os kapszula), étkezés közben bevéve (a teljes napi adag 1200 mg). Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél naponta kétszer 450 mg kezdő dózist kell alkalmazni, étkezés közben bevéve (a teljes napi adag 900 mg).
A kezelés időtartama Reszekált NSCLC adjuváns kezelése Az Alecensa-kezelést a betegség kiújulásáig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy 2 évig kell folytatni. Előrehaladott NSCLC kezelése Az Alecensa-kezelést a betegség progressziójáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig kell folytatni. Késve bevett vagy kihagyott dózisok Ha a beteg elmulasztott egy esedékes Alecensa-dózist bevenni, pótolhatja azt, kivéve, ha a következő dózis bevétele 6 órán belül esedékes. A kihagyott dózis pótlására a betegek nem vehetnek be egyidejűleg két dózist. Az Alecensa egy dózisának bevételét követő hányás esetén a betegnek a következő dózist a tervezett időben kell bevennie. Dózismódosítás A nemkívánatos események kezelése érdekében szükségessé válhat a dózis csökkentése, az Alecensa-kezelés átmeneti megszakítása vagy leállítása. A tolerabilitás függvényében az Alecensa dózisát naponta kétszeri 150 mg-os dózisokkal kell csökkenteni. Az Alecensa-kezelést véglegesen le kell állítani, ha a beteg nem képes tolerálni a napi kétszeri 300 mg-os dózist. Az adagolás módosítására vonatkozó útmutatást az 1. és 2. táblázatok tartalmazzák.
1. táblázat – A dóziscsökkentés ütemezése
A dóziscsökkentés ütemezése Dózis
| Dózis | naponta kétszer 600 mg |
| Első dóziscsökkentés | naponta kétszer 450 mg |
| Második dóziscsökkentés | naponta kétszer 300 mg |
2. táblázat - Az adagolás módosítására vonatkozó útmutatás meghatározott mellékhatások
esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont)
| CTCAE fokozat | Alecensa-kezelés |
| Bármilyen súlyossági fokozatú interstitialis | Az Alecensa-kezelést azonnal meg kell szakítani |
| tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis | és végleg le kell állítani, ha az ILD/pneumonitis |
egyéb lehetséges okát nem lehet azonosítani.
| a normálérték felső határának 5-szörösénél | Az Alecensa-kezelést ideiglenesen fel kell |
| nagyobb GPT- (ALAT) vagy GOT- (ASAT) | függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek a |
| szint-emelkedés, egyidejűleg az | kiindulási értékre vagy a normálérték felső |
| összbilirubinszint a normálérték felső határának | határának ≤ 3-szorosára, majd csökkentett |
| ≤ 2-szerese | dózisban újra el lehet kezdeni (lásd 1. táblázat). |
| a normálérték felső határának 3-szorosánál | Az Alecensa-kezelést végleg le kell állítani. |
nagyobb GPT- (ALAT) vagy GOT- (ASAT) szintemelkedés, egyidejűleg az összbilirubinszint-emelkedés a normálérték felső határának > 2-szerese, cholestasis vagy haemolysis nélkül
CTCAE fokozat Alecensa-kezelés
a 2-es vagy 3-as fokozatú bradycardia (tünetekkel A ≤ 1-es fokozatú (tünetmentes) bradycardiára járó, mely lehet súlyos és orvosilag jelentős, vagy a ≥ 60 szívverés/perc pulzusszámra történő orvosi beavatkozás indikált) javulásig a kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni. Mérlegelni kell az egyidejűleg alkalmazott, ismerten bradycardiát okozó gyógyszerek, valamint a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazását.
Ha az egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző gyógyszert azonosítják és alkalmazását abbahagyják, vagy dózisa módosításra kerül, a ≤ 1-es fokozatú (tünetmentes) bradycardiára vagy a ≥ 60 szívverés/perc pulzusszámra történő javuláskor az Alecensa adása a korábbi dózissal újra elkezdhető.
Ha egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző gyógyszert nem azonosítanak, vagy ha az egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző gyógyszer alkalmazását nem szakítják meg, illetve annak dózisát nem módosítják, a ≤ 1-es fokozatú (tünetmentes) bradycardiára vagy a ≥ 60 szívverés/perc pulzusszámra történő javuláskor az Alecensa adását csökkentett dózissal (lásd 1. táblázat) újra kell kezdeni.
a 4-es fokozatú bradycardia (életveszélyes Ha egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző következmények, sürgős beavatkozás indikált) gyógyszert nem azonosítanak, az Alecensa alkalmazását végleg abba kell hagyni.
Ha az egyidejűleg alkalmazott, tünetet előidéző gyógyszert azonosítják és alkalmazását megszakítják, vagy dózisát módosítják, a ≤ 1-es fokozatú (tünetmentes) bradycardiára vagy a ≥ 60 szívverés/perc pulzusszámra történő javuláskor az Alecensa adását klinikailag indokoltan gyakori monitorozás mellett csökkentett dózissal (lásd 1. táblázat) újra kell kezdeni.
Kiújulás esetén az Alecensa alkalmazását végleg abba kell hagyni.
A normálérték felső határának 5-szörösénél Az Alecensa-kezelést ideiglenesen fel kell nagyobb CPK-szintemelkedés függeszteni, amíg az értékek vissza nem térnek a kiindulási értékre vagy a normálérték felső határának ≤ 2,5-szereséhez, majd a korábbi dózissal lehet folytatni.
| CTCAE fokozat | Alecensa-kezelés |
| A normálérték felső határának 10-szeresénél | Ideiglenesen fel kell függeszteni, amíg visszatér a |
| nagyobb CPK-szint emelkedés vagy a | kiindulási értékhez vagy a normálérték felső |
| normálérték felső határának 5-szörösénél | határának ≤ 2,5-szereséhez, majd az 1. táblázat |
| nagyobb CPK-szintemelkedés második | szerinti csökkentett dózissal lehet a kezelést |
| előfordulása | folytatni. |
| Hemolitikus anémia 10 g/dl alatti hemoglobin- | Ideiglenesen fel kell függeszteni, amíg meg nem |
| koncentrációval (≥ 2-es fokozat) | szűnik, majd csökkentett dózissal kell folytatni |
(lásd 1. táblázat).
GPT (ALAT) = glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz), GOT (ASAT) = glutamát-oxálacetáttranszamináz (aszpartát-aminotranszferáz), CPK = kreatin-foszfokináz, CTCAE = a nemkívánatos események a National Cancer Institute (NCI) által meghatározott általános terminológiai kritériumai, ILD = interstitialis tüdőbetegség a A pulzusszám kevesebb mint 60 szívverés/perc. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél a kezdő dózist nem szükséges módosítani. Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél naponta kétszer 450 mg kezdő dózist kell alkalmazni (a teljes napi dózis 900 mg) (lásd 5.2 pont). Minden májkárosodásban szenvedő betegnél megfelelő monitorozás javasolt (pl. májfunkciós paraméterek ellenőrzése) (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást nem szükséges módosítani. Az Alecensa-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Azonban mivel az alektinib veséken keresztül történő eliminációja elhanyagolható, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást nem szükséges módosítani (lásd 5.2 pont). Idősek (≥ 65 év) 65 éves és idősebb betegekre vonatkozóan, az Alecensa biztonságosságáról és hatásosságáról rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű adat nem utal arra, hogy a dózis módosítása szükséges idős betegeknél (lásd 5.2 pont). 80 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Gyermekek és serdülők Az Alecensa biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Extrém testtömeg (> 130 kg) Noha az Alecensa-val végzett farmakokinetikai (PK) szimulációs adatok nem mutatnak extrém testtömeggel (>130 kg) rendelkező betegeknél alacsony expozíciót, az alektinib nagymértékben eloszlik, és az alektinibbel végzett klinikai vizsgálatokba bevont betegek testtömege 36,9–123 kg közötti tartományba esett. Nincsenek adatok 130 kg feletti testtömeggel rendelkező betegekre vonatkozóan. Az alkalmazás módja Az Alecensa-t szájon át kell alkalmazni. A kemény kapszulát egészben kell lenyelni. Tilos a kapszulákat felnyitni vagy feloldani! A kapszulákat étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis Az Alecensa-val végzett klinikai vizsgálatokban ILD/pneumonitis esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitisre utaló pulmonalis tüneteket. Az Alecensa alkalmazását azonnal fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél ILD/pneumonitist diagnosztizálnak, és végleg abba kell hagyni, ha az ILD/pneumonitis egyéb lehetséges okát nem lehet megállapítani (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az Alecensa-val végzett pivotális klinikai vizsgálatok során a betegeknél előfordult a normálérték felső határát több mint 5-szörösen meghaladó glutamát-piruvát-transzaminázszint (GPT) és glutamátoxálacetát-transzaminázszint (GOT) emelkedés, illetve a normálérték felső határát több mint 3-szorosan meghaladó bilirubinszint-emelkedés (lásd 4.8 pont). A legtöbb ilyen esemény a kezelés első 3 hónapjában fordult elő. Az Alecensa-val végzett pivotális klinikai vizsgálatokban három, olyan betegnél jelentettek 3-4-es fokozatú GPT/GOT-szint-emelkedést, akiknek gyógyszer indukálta májkárosodása volt. Az Alecensa-val végzett klinikai vizsgálatokban egy betegnél a GPT- vagy GOT-szint normálértékének felső határát 3-szorosan vagy annál nagyobb mértékben meghaladó, és az összbilirubinszint normálérték felső határát 2-szeresen vagy annál nagyobb mértékben meghaladó egyidejű emelkedés fordult elő, normál alkalikus foszfatáz-szint mellett. A májfunkciót, beleértve a GPT-, GOT- és összbilirubinszintet a kezelés megkezdése előtt, és a kezelés első három hónapja alatt minden második héten ellenőrizni kell. Ezt követően időszakosan kell monitorozni, mivel események 3 hónap eltelte után is előfordulhatnak. Gyakrabban kell ellenőrizni azoknál a betegeknél, akiknél aminotranszferáz-szint és bilirubinszint-emelkedés alakul ki. Az Alecensa alkalmazását a mellékhatások súlyosságától függően fel kell függeszteni, és csökkentett dózissal újra kell kezdeni, vagy véglegesen le kell állítani a 2. táblázatban leírtaknak megfelelően (lásd 4.2 pont). Súlyos myalgia és kreatin-foszfokináz-szint (CPK) emelkedés Az Alecensa-val végzett pivotális klinikai vizsgálatokban myalgiát vagy musculoskeletalis fájdalmat jelentettek, beleértve a 3-as súlyossági fokozatú eseményeket is (lásd 4.8 pont). Az Alecensa-val végzett pivotális klinikai vizsgálatokban CPK-szint emelkedés fordult elő, beleértve a 3-as súlyossági fokozatú eseményeket is (lásd 4.8 pont). A ≥ 3-as súlyossági fokozatú CPK-szint emelkedésig eltelt medián időtartam 15 nap volt a klinikai vizsgálatokban (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy jelentsenek minden, megmagyarázhatatlan izomfájdalmat, izomérzékenységet vagy izomgyengeséget. A CPK-szintet a kezelés első hónapjában kéthetente mérni kell, és a tünetekről beszámoló betegeknél, ahogy az klinikailag indokolt. A CPK-szint emelkedés súlyossága alapján az Alecensa alkalmazását meg kell szakítani, majd újra lehet kezdeni, vagy módosítani kell a dózist (lásd 4.2 pont). Bradycardia Az Alecensa alkalmazása esetén tünetekkel járó bradycardia jelentkezhet (lásd 4.8 pont). A pulzusszámot és a vérnyomást, ahogy az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell. Tünetmentes bradycardia esetén nem szükséges az adagolást módosítani (lásd 4.2 pont). Amennyiben a betegeknél tünetekkel járó bradycardiát vagy az életet veszélyeztető eseményeket tapasztalnak, értékelni kell az egyidejűleg alkalmazott, ismerten bradycardiát okozó valamint a vérnyomást csökkentő gyógyszereket, és az Alecensa-kezelést a 2. táblázatban leírtaknak megfelelően módosítani kell (lásd 4.2 és 4.5 pont: P-gp-szubsztrátok és BCRP-szubsztrátok).
Hemolitikus anémia Hemolitikus anémiát jelentettek az Alecensa-val kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Ha a hemoglobinkoncentráció 10 g/dl alatt van és hemolitikus anémia gyanúja merül fel, az Alecensa alkalmazását fel kell függeszteni és megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell kezdeményezni. Ha a hemolitikus anémia igazolódik, annak rendeződését követően az Alecensa alkalmazását csökkentett dózissal kell folytatni a 2. táblázatban leírtak szerint (lásd 4.2 pont). Gastrointestinalis perforáció Gastrointestinális perforáció eseteit jelentették az alektinibbel kezelt, fokozott kockázatnak kitett betegeknél (pl. diverticulitis az anamnézisben, a gyomor-bél traktusban kialakult metasztázisok, olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyeknél ismert a gastrointesztinális perforáció kockázata). Azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinális perforáció alakul ki, meg kell fontolni az Alecensakezelés leállítását. A betegeket tájékoztatni kell a gastrointestinalis perforáció jeleiről és tüneteiről, és hogy ezek előfordulása esetén azonnal forduljanak orvoshoz. Fényérzékenység Az Alecensa alkalmazása során napfényre való érzékenységet jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy az Alecensa-kezelés ideje alatt és a kezelés megszakítását követően még legalább 7 napig kerüljék a hosszantartó napozást. Továbbá a betegeket tájékoztatni kell, hogy használjanak széles spektrumú, ultraibolya A (UV-A)/ ultraibolya B (UV-B) szűrős naptejet és ajakbalzsamot (50-es vagy magasabb fényvédő faktor), amely segít megvédeni az esetleges napégéssel szemben. Embryofoetalis toxicitás Az Alecensa magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Fogamzóképes nőbetegeknek nagyon hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és az utolsó dózis Alecensa bevételét követően még legalább 5 hétig (lásd 4.5, 4.6 és 5.3 pont). Azoknak a férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes partnerük van, nagyon hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis Alecensa bevételét követően még legalább 3 hónapig (lásd 4.6 és 5.3 pont). Laktóz-intolerancia Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, veleszületett laktázelégtelenségben vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 48 mg nátriumot tartalmaz az ajánlott napi dózisában (1200 mg), ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi nátriumbevitel 2,4%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása az alektinibre In vitro adatok alapján, mind az alektinib, mind az alektinib fő aktív metabolitja, az M4 metabolizmusát elsősorban a CYP3A4 enzim mediálja, és a teljes hepaticus metabolizmushoz a CYP3A 40–50%-kal járul hozzá. Az M4 hasonló in vitro potenciált és aktivitást mutatott az ALK-kal szemben.
CYP3A-induktorok A 600 mg napi dózisban, több alkalommal, szájon át alkalmazott erős CYP3A- induktor rifampicin egyidejű alkalmazása egyszeri dózis 600 mg orális adagolású alektinibbel, az alektinib Cmax- és AUCinf-értéket sorrendben 51%-kal, illetve 73%-kal csökkentette, és az M4 Cmax- és AUCinf-értéket sorrendben 2,20-szorosára, illetve 1,79-szorosára növelte. Az alektinib és az M4 együttes expozíciójára gyakorolt hatás enyhe volt. A Cmax- és AUCinf-értéket sorrendben 4%-kal, illetve 18%-kal csökkentette. Az alektinib és az M4 együttes expozíciójára kifejtett hatás alapján az Alecensa CYP3A-induktorokkal történő együttes alkalmazásakor nem szükséges az adagolás módosítása. Megfelelő monitorozás javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A-induktorkezelésben részesülnek (a teljesség igénye nélkül beleértve a karbamazepint, fenobarbitált, fenitoint, rifabutint, rifampicint, közönséges orbáncfüvet [Hypericum perforatum]). CYP3A-inhibitorok A napi kétszer, 400 mg dózisban, több alkalommal, szájon át alkalmazott erős CYP3A-inhibitor pozakonazol egyidejű alkalmazása egyszeri dózis 300 mg orális adagolású alektinibbel növelte az alektinib expozícióját, a Cmax- és az AUCinf-értéket sorrendben 1,18-szorosára, illetve 1,75-szorosára növelte, és az M4 Cmax- ,illetve AUCinf-értéket sorrendben 71%-kal, illetve 25%-kal csökkentette. Az alektinib és az M4 együttes expozíciójára gyakorolt hatás enyhe volt; a Cmax értékét 7%-kal csökkentette, és az AUCinf értékét 1,36-szorosára növelte. Az alektinib és az M4 együttes expozíciójára kifejtett hatás alapján az Alecensa CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásakor nem szükséges az adagolás módosítása. Megfelelő monitorozás javasolt azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A-inhibitorkezelésben részesülnek (a teljesség igénye nélkül beleértve a ritonavirt, szakvinavirt, telitromicint, ketokonazolt, itrakonazolt, vorikonazolt, pozakonazolt, nefazodont, grépfrútot vagy sevillai narancsot). A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerek A több alkalommal, naponta egyszer 40 mg dózisban alkalmazott ezomeprazol (protonpumpa-gátló) nem mutatott klinikailag releváns hatást az alektinib és az M4 együttes expozíciójára. Ezért az Alecensa protonpumpa-gátlókkal vagy a gyomor pH-t növelő egyéb gyógyszerekkel (pl. H2-receptor blokkolókkal vagy antacidokkal) történő együttes alkalmazása esetén nem szükséges az adagolás módosítása. Transzporterek hatása az alektinib diszpozíciójára Az M4 a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja. Az alektinib gátolja a P-gp-t, tehát a P-gp-gátlókkal történő együttes alkalmazás várhatóan nem gyakorol jelentős hatást az M4-expozícióra. Az alektinib hatása más gyógyszerekre CYP-szubsztrátok In vitro az alektinib és az M4 gyenge, időfüggő CYP3A4-gátlást mutat, illetve az alektinib klinikai koncentrációban gyenge CYP3A4- és CYP2B6-indukciós potenciált mutat. Az alektinib 600 mg-os, többszöri dózisa nem volt hatással a midazolám- (2 mg) expozícióra, ami érzékeny CYP3A-szubsztrát. Ennek megfelelően együttadás esetén a CYP3A-szubsztrátok adagolását nem szükséges módosítani.A CYP2B6 és PXR (pregnán X receptor) által szabályozott enzimekre kifejtett indukciós hatás kockázata nem zárható ki teljesen, eltekintve a CYP3A4-től. Az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. P-gp-szubsztrátok In vitro az alektinib és fő metabolitja, az M4, az efflux-transzporter P-gp inhibitora. Ezért az alektinib és az M4 potenciálisan növelheti az együttesen alkalmazott P-gp-szubsztrátok plazmakoncentrációját. Megfelelő monitorozás javasolt, ha az alektinibet P-gp-szubsztrátokkal (pl. digoxin, dabigatrán etexilát, topotekán, szirolimusz, everolimusz, nilotinib és lapatinib) együtt alkalmazzák.
Emlőrákrezisztencia-fehérje- (BCRP) szubsztrátok In vitro az alektinib és az M4 az efflux-transzporter emlőrákrezisztencia-fehérje (Breast Cancer Resistance Protein/BCRP) inhibitora. Ezért az alektinib és az M4 potenciálisan növelheti az együttesen alkalmazott BCRP- szubsztrátok plazmakoncentrációját. Megfelelő monitorozás javasolt, ha az alektinibet BCRP-szubsztrátokkal (pl. metotrexát, mitoxantron, topotekán és lapatinib) együtt alkalmazzák.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a terhességet az Alecensa-kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Fogamzásgátlás nőbetegeknél Alecensa-kezelésben részesülő, fogamzóképes korban lévő nőknek nagyon hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és még legalább 5 hétig az utolsó dózis Alecensa bevételét követően (lásd 4.4 és 4.5 pont). Fogamzásgátlás férfi betegeknél Azoknak a férfi betegeknek, akiknek fogamzóképes partnerük van, nagyon hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó dózis Alecensa bevételét követően még legalább 3 hónapig (lásd 4.4 pont). Terhesség Az alektinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az alektinib hatásmechanizmusa alapján magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Alecensa-kezelés ideje alatt, vagy az utolsó dózis Alecensa bevételét követő 5 héten belül teherbeeső fogamzóképes nőbetegeknek fel kell venniük a kapcsolatot a kezelőorvosukkal, és a betegeket tájékoztatni kell az esetleges magzati károsodásról. Ha a férfi beteg partnere teherbe esik miközben a férfi beteg Alecensa-t szed vagy az Alecensa utolsó dózisát követő 3 hónapon belül, a férfi betegnek a kezelőorvosához kell fordulnia, és a partnerrel együtt orvosi tanácsot kell kérnie az aneugén potenciál miatti lehetséges magzati károsodás miatt (lásd 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az alektinib és/vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az anyákat figyelmeztetni kell, hogy az Alecensa-kezelés ideje alatt nem ajánlott a szoptatás. Termékenység Nem végeztek állatkísérleteket az alektinib termékenységre kifejtett hatásának értékelésére. Az általános toxikológiai vizsgálatok során nem figyeltek meg a férfi és női nemi szervekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Alecensa kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Körültekintően kell eljárni a gépjárművek vezetése és a gépek kezelése során, mivel az Alecensa szedése alatt bradycardia tünetei (pl. ájulás, szédülés, alacsony vérnyomás) vagy látászavarok jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbiakban ismertetett adatok 533, reszekált vagy előrehaladott ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő, Alecensa-kezelésben részesült beteg adatait mutatják be. Ezek a betegek az Alecensa-t az ajánlott napi kétszer 600 mg-os dózisban kapták a reszekált NSCLC adjuváns kezelésére (BO40336, ALINA) vagy az előrehaladott NSCLC kezelésére (BO28984, ALEX; NP28761; NP28673) végzett pivotális klinikai vizsgálatokban. A klinikai vizsgálatokban résztvevőkkel kapcsolatos további információkat lásd az 5.1 pontban. A BO40336 (ALINA; N = 128) vizsgálatban az Alecensa-kezelés medián időtartama 23,9 hónap volt. A BO28984 (ALEX, N = 152) klinikai vizsgálatban az Alecensa-expozíció medián időtartama 28,1 hónap volt. A II. fázisú klinikai vizsgálatokban (NP28761, NP28673, n = 253) az Alecensa-expozíció medián időtartama 11,2 hónap volt. A leggyakoribb gyógyszer-okozta mellékhatás (≥ 20%) a székrekedés, az izomfájdalom, az oedema, az emelkedett bilirubinszint, az emelkedett GOT-szint, az aenemia, a bőrkiütés és az emelkedett GPTszint volt. A gyógyszermellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat a klinikai vizsgálatokban (BO40336, BO28984, NP28761, NP28673) Alecensa-val kezelt betegeknél jelentkező gyógyszermellékhatásokat sorolja fel. A 3. táblázat a gyógyszermellékhatásokat szervrendszerenként és gyakorisági kategóriák szerint csoportosítva tartalmazza, az alábbi kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). A mellékhatások szervrendszerenként csökkenő gyakoriság és súlyosság szerint kerülnek megadásra. Ugyanazon gyakorisági és súlyossági csoportosításon belül a nemkívánatos hatásokat csökkenő súlyossági sorrendben mutatjuk be.
3. táblázat – Az Alecensa-val végzett klinikai vizsgálatokban (BO40336, BO28984, NP28761,
NP28673; N = 533) jelentett gyógyszermellékhatások
Szervrendszer Alecensa
Gyógyszermellékhatások (MedDRA) N = 533
Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória
(minden fokozat) (3-4-es fokozat)
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
1) Anaemia Nagyon gyakori Gyakori 2) Haemolytikus anaemia Gyakori -*
Idegrendszeri betegségek és tünetek
3) Ízérzészavar Gyakori Nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek
4) Látászavar Gyakori -*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
5) Bradycardia Nagyon gyakori -*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Interstitialis tüdőbetegség / Gyakori Nem gyakori Pneumonitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Hasmenés Nagyon gyakori Gyakori
| Hányás | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| Székrekedés | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
| Hányinger | Nagyon gyakori | Nem gyakori |
6) Szájnyálkahártya-gyulladás Gyakori Nem gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Szervrendszer Alecensa
Gyógyszermellékhatások (MedDRA) N = 533
Gyakorisági kategória Gyakorisági kategória
(minden fokozat) (3-4-es fokozat)
Emelkedett GOT-szint Nagyon gyakori Gyakori Emelkedett GPT-szint Nagyon gyakori Gyakori 7) Emelkedett bilirubinszint Nagyon gyakori Gyakori Emelkedett alkalikus foszfatáz Nagyon gyakori Nem gyakori 8) Gyógyszerindukálta májkárosodás Nem gyakori Nem gyakori
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei
9) Bőrkiütés Nagyon gyakori Gyakori Fényérzékenység Gyakori Nem gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
10) Izomfájdalom Nagyon gyakori Nem gyakori Emelkedett kreatin-foszfokinázszint a Nagyon gyakori Gyakori vérben
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Emelkedett kreatininszint a vérben Nagyon gyakori Nem gyakori** Akut vesekárosodás Gyakori Nem gyakori**
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
11) Ödéma Nagyon gyakori Nem gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Testtömeg-növekedés Nagyon gyakori Nem gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
12) Hyperuricaemia Gyakori -* *3-4-es súlyossági fokozatú gyógyszermellékhatást nem figyeltek meg. **beleértve egy 5-ös súlyossági fokozatú eseményt (előrehaladott NSCLC körülmények között megfigyelt). 1) beleértve az anémia, csökkent hemoglobinszint és a normokróm normocytás anaemia eseteit. 2) a BO40336 vizsgálatban (N = 128) jelentett esetek. 3) beleértve az ízérzés zavarával, az ízérzés csökkenésével és ízlelési zavarokkal járó eseteket. 4) beleértve a homályos látás, látásromlás, üvegtesti homályok, csökkent látásélesség, asthenopia, kettős látás, photophobia és photopsia eseteit. 5) beleértve a bradycardia és a sinus bradycardia eseteit. 6) beleértve a stomatitis és a szájkifekélyesedés eseteit. 7) beleértve a vér emelkedett bilirubinszint, a hyperbilirubinémia, az emelkedett konjugált bilirubinszint és az emelkedett nemkonjugált bilirubinszint eseteit. 8) beleértve két beteget, akinél MedDRA rendszer szerinti, gyógyszer indukálta májkárosodást jelentettek és egy beteget, akinél 4-es fokozatú GOT- és GPT-szintemelkedést jelentettek, és májbiopsziával gyógyszer indukálta májkárosodást dokumentáltak. 9) beleértve a bőrkiütés, a maculopapularis bőrkiütés, a dermatitis, a dermatitis acneiformis, az erythema, a papularis bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a macularis bőrkiütés, az exfoliatív bőrkiütés és az erythemás bőrkiütés eseteit. 10) beleértve az izomfájdalom, a musculoskeletalis fájdalom és az arthralgia eseteit. 11) beleértve a perifériás ödéma, az ödéma, a generalizált ödéma, a szemhéj ödéma, a periorbitális ödéma, az arcödéma, a lokalizált ödéma, a perifériás duzzanat, az arcduzzanat, az ajakduzzanat, a duzzanat, az ízületi duzzanat és a szemhéjduzzanat eseteit. 12) beleértve a hyperuricaemia és a vérhúgysavszint emelkedésének eseteit.
Kiválasztott gyógyszermellékhatások leírása Interstitialis tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis A klinikai vizsgálatok során az Alecensa-val kezelt betegek 1,7%-ánál fordult elő ILD/tüdőgyulladás. Ezen esetek 0,4%-a volt 3-as fokozatú, és a betegek 1,1%-ánál fordult elő a kezelés megszakítása ILD/tüdőgyulladás miatt, továbbá az esemény a betegek 0,4%-ánál dózismódosításhoz vezetett. A III. fázisú BO28984 klinikai vizsgálatban az Alecensa-kezelésben részesülő betegeknél 3-as és 4-es fokozatú ILD/pneumonitist nem figyeltek meg, szemben a krizotinibbel kezelt betegeknél tapasztalt 2,0%-kal. Végzetes kimenetelű ILD esetet egyik klinikai vizsgálatban sem észleltek. A betegeknél ellenőrizni kell a pneumonitisre utaló pulmonalis tüneteket (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hepatotoxicitás A klinikai vizsgálatok során három betegnél dokumentáltak gyógyszerindukálta májkárosodást (köztük két betegnél gyógyszerindukálta májkárosodást, egy betegnél pedig 4-es fokozatú GOT- és GPT-szintemelkedést jelentettek, és májbiopsziával gyógyszerindukálta májkárosodást dokumentáltak). A klinikai vizsgálatokban az Alecensa-val kezelt betegeknél jelentett mellékhatások közé tartozott az emelkedett GOT- és GPT-szint (23,6%, illetve 20,5%). Ezeknek az eseteknek a többsége 1-es és 2-es fokozatú volt, ≥ 3-as fokozatú eseményről a betegek 3,0%-ánál számoltak be emelkedett GOT-, és 3,2%-ánál emelkedett GPT-szint esetén. Ezek az események általában a kezelés első három hónapja alatt fordultak elő, rendszerint átmeneti jellegűek voltak és az Alecensa-kezelés ideiglenes felfüggesztése (a betegek 2,3%-ánál, illetve 3,6%-ánál jelentették) vagy dóziscsökkentés (a betegek 1,7%-ánál, illetve 1,5%-ánál jelentették) után rendeződtek. A betegek 1,3%-a, illetve 1,5%-a hagyta abba végleg az Alecensa-kezelést a GOT-szint, illetve a GPT-szint emelkedése következtében. A III. fázisú BO28984 klinikai vizsgálatban 3-as vagy 4-es fokozatú GPT- vagy GOT-szintemelkedést az Alecensa-kezelésben részesülő betegek 4,6%-ánál és 5,3%-ánál figyeltek meg, szemben a krizotinib-kezelésben részesülő betegeknél, ahol 16,6% (GPT) és 10,6% (GPT) volt ez az érték sorrendben. A klinikai vizsgálatokban a mellékhatásként jelentkező bilirubinszint-emelkedést az Alecensa-val kezelt betegek 25,9%-ánál jelentették. Az esetek többsége 1-es és 2-es fokozatú volt, míg ≥ 3-as fokozatú eseményről a betegek 3,9%-ánál számoltak be. Az események rendszerint a kezelés első 3 hónapja alatt fordultak elő, általában átmeneti jellegűek voltak, és a többségük az Alecensa dózismódosítása után megoldódott. A betegek 8,3%-ánál a bilirubinszint emelkedés dózismódosításhoz, és a betegek 2,1%-ánál a bilirubinszint emelkedése az Alecensa-kezelés leállításához vezetett. A III. fázisú BO28984 klinikai vizsgálatban 3-as vagy 4-es fokozatú bilirubinszint-emelkedés az Alecensa-kezelésben részesülő betegek 5,9%-ánál fordult elő, szemben a krizotinib-kezelésben részesülő csoportban, ahol ilyen esemény nem fordult elő. Az Alecensa-val végzett klinikai vizsgálatokban egy betegnél (0,2%) a GPT- vagy GOT-szint normálértékének felső határát 3-szorosan vagy annál nagyobb mértékben meghaladó és az összbilirubinszint normálértékének felső határát 2-szeresen vagy annál nagyobb mértékben meghaladó, egyidejű emelkedés fordult elő, normál alkalikus-foszfatáz-szint mellett. A betegeknél monitorozni kell a májfunkciót, beleértve a GPT-, a GOT- és az összbilirubinszintet a 4.4 pontban leírtak szerint, és a 4.2 pontban javasoltak szerint kell eljárni. Bradycardia Az Alecensa-val kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban 1-es és 2-es fokozatú bradycardiáról (11,3%) számoltak be. Nem fordult elő ≥3-as fokozatú esemény. Az Alecensa-val kezelt 521 beteg közül, akiknél sorozatos EKG-vizsgálati eredmények rendelkezésre álltak, 102 beteg (19,6%) pulzusszáma a dózis beadását követően 50 szívverés/perc alatti volt. A III. fázisú BO28984 klinikai vizsgálatban az Alecensa-val kezelt betegek 12,4%-ánál figyeltek meg a beadás után 50 szívverés/perc alatti pulzusszámot, míg a krizotinibbel kezelt betegek 17,6%-ánál. Azokat a betegeket, akiknél tünetekkel járó bradycardia alakul ki, a 4.2 és 4.4 pontban javasoltak szerint kell kezelni. Nem fordult elő olyan bradycardia esemény, amely az Alecensa-kezelés leállításához vezetett.
Súlyos izomfájdalom és CPK-szintemelkedés Alecensa-val kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban myalgiás eseményt (35,3%), ezen belül izomfájdalmat (24,2%), arthralgiát (16,3%) és musculoskeletalis fájdalmat (0,8%) jelentettek. Az események többsége 1-es és 2-es fokozatú volt, öt betegnél (0,9%) jelentettek 3-as fokozatú eseményt. Az Alecensa-kezelés dózisát az említett nemkívánatos események miatt kilenc betegnél (1,7%) kellett módosítani, és nem fordult elő olyan myalgiás esemény, amely az Alecensa-kezelés leállításához vezetett volna. Az Alecensa-val kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban 491 beteg közül, akik CPK-szintjére vonatkozó laboratóriumi adatok rendelkezésre álltak, 56,2%-ánál fordult elő CPK-szint emelkedés. A legalább 3-as fokozatú CPK-szintemelkedés előfordulása 5,5% volt. A 3-as vagy magasabb fokozatú CPK-szintemelkedésig eltelt medián időtartam 15 nap volt a klinikai vizsgálatokban. CPK-szint-emelkedés miatt a betegek 5,4%-ánál fordult elő dózismódosítás, CPK-szint emelkedés miatti Alecensa-kezelés leállítás nem fordult elő. A BO28984 klinikai vizsgálatban súlyos ízületi fájdalmat jelentettek egy betegnél (0,7%) az alektinib-karban és két betegnél (1,3%) a krizotinib-karban. A CPK ≥ 3. fokú emelkedését az Alecensa-t kapó betegek 3,3%ánál és a krizotinibet kapó betegek 4,6%-ánál jelentették. Hemolitikus anémia Haemolyticus anaemiát az Alecensa-val kezelt betegek 3,1%-ánál figyeltek meg a klinikai vizsgálatok során. Ezek az esetek 1-es vagy 2-es fokozatúak (nem súlyosak) voltak, és nem vezettek a kezelés megszakításához (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gastrointestinalis hatások A leggyakrabban jelentett gasztrointesztinális tünetek a székrekedés (39,6%), a hasmenés (18,8%), a hányinger (17,6%) és a hányás (12,4%) voltak. Ezeknek az eseményeknek a többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt; 3-as fokozatú eseményt hasmenésre (1,1%), hányingerre (0,4%), székrekedésre (0,4%), és hányásra (0,2%) vonatkozóan jelentettek. Ezek az események nem vezettek az Alecensa-kezelés leállításához. A klinikai vizsgálatokban a székrekedés, hányinger, hasmenés és/vagy hányás jelentkezéséig eltelt idő medián értéke 21 nap volt. Az események gyakorisága a kezelés első hónapja után csökkent. A BO28984-es III. fázisú klinikai vizsgálatban hányinger és székrekedés 3. és 4. fokozatú eseményeiről egy-egy beteg (0,7%) esetében, hasmenésről pedig 2 beteg (1,3%) esetében számoltak be az alektinib-karban; ugyanakkor a krizotinib-karban 3,3% volt a hányinger, 3,3% a hányás és 2,0% a hasmenés 3. és 4. fokozatú eseményeinek előfordulása. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a beteget gondosan meg kell figyelni, és általános szupportív kezelésben kell részesíteni. Az Alecensa túladagolásnak nincs specifikus ellenszere.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok; ATC-kód: L01ED03.
Hatásmechanizmus Az alektinib egy rendkívül szelektív és potens ALK- és transzfekció alatti átrendeződés (RET) tirozinkináz-gátló. Preklinikai vizsgálatokban az ALK tirozinkináz-aktivitásának gátlása a kapcsolódó jelátviteli útvonalak, többek között a jelátvivő és aktivátor transzkripció 3 (signal transducer and activator transcription 3/STAT 3) és a foszfoinozitid 3-kináz (PI3K)/ proteinkináz B (AKT) blokkolásához és a daganatsejt-pusztulás (apoptózis) indukcióhoz vezetett. Az alektinib in vitro és in vivo aktivitást mutatott az ALK enzim mutációival, köztük a krizotinib rezisztenciáért felelős mutációkkal szemben. Az alektinib fő metabolitja (M4) hasonló in vitro hatékonyságot és aktivitást mutatott. Preklinikai adatok alapján az alektinib nem szubsztrátja sem a P-gp-nek, sem a BCRP-nek (mindkettő a vér–agy-gáton előforduló efflux transzporter), ezért képes a központi idegrendszerbe bejutni, és ott bentmaradni. Klinikai hatásosság és biztonságosság Reszekált ALK-pozitív NSCLC adjuváns kezelése Az Alecensa hatásosságát az ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek teljes tumorreszekciót követő adjuváns kezelésében egy nemzetközi, randomizált, III. fázisú, nyílt klinikai vizsgálatban (BO40336; ALINA) állapították meg. A vizsgálatra alkalmas betegeknek a Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC, Nemzetközi Rákellenes Unió/Amerikai Rákellenes Közös Bizottság) 7. kiadása szerinti IB (≥ 4 cm-es daganat) – IIIA stádiumú NSCLC-vel kellett rendelkezniük, és az ALK-pozitív betegséget helyileg végzett, CE-jelzéssel ellátott ALK-teszttel vagy központilag végzett Ventana ALK (D5F3) immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal kellett meghatározni. Az alábbi kiválasztási kritériumok meghatározzák azokat a nagy kiújulási kockázattal rendelkező betegeket, akiknél fennáll a terápiás indikáció, és akik az UICC/AJCC 7. kiadású stádiumbeosztási rendszere szerinti IB (≥ 4 cm-es daganat) – IIIA stádiumú NSCLC-ben szenvedő betegpopulációt tükrözik: A daganat mérete ≥ 4 cm; vagy bármilyen méretű daganat, amelyhez N1 vagy N2 státusz társul; vagy a mellkasi struktúrákat érintő invazív daganatok (közvetlenül a mellhártya parietális részébe, a mellkasfalba, a rekeszizomba, a rekeszidegbe [nervus phrenicus], a mellhártya mediastinalis részébe, a parietális pericardiumba, a mediastinumba, a szívbe, a nagyerekbe, a légcsőbe, a visszatérő gégeidegbe [nervus laryngeus recurrens], a nyelőcsőbe, a csigolyatestbe, a carinába hatolnak); vagy a főhörgőt a carinától < 2 cm-re distalisan, de a carina érintettsége nélkül érintő daganatok; vagy az egész tüdő atelectasiájával vagy obstruktív pneumonitiszével járó daganatok; vagy a primer daganattal azonos lebenyben vagy más ipsilaterális lebenyben lévő daganatok különálló nodulusokkal. A vizsgálat nem terjedt ki azokra a betegekre, akik N2 státuszúak voltak, és a daganat a mediastinumot, a szívet, a nagyereket, a légcsövet, a nervus laryngeus recurrenst, a nyelőcsövet, a csigolyatestet, a carinát is érintette, vagy akiknél különálló tumornodulus(ok) volt(ak) egy másik ipsilaterális lebenyben. A betegek 1:1 arányú randomizálás után, a tumor reszekcióját követően Alecensa-kezelést vagy platinalapú kemoterápiát kaptak. A randomizálást rassz (ázsiai és nem ázsiai) és a betegség stádiuma (IB, II és IIIA) szerint rétegezték. Az Alecensa-t a javasolt, naponta kétszer 600 mg-os, szájon át szedendő dózisban alkalmazták összesen 2 évig, vagy a betegség kiújulásáig, illetve elfogadhatatlan toxicitásig. A platina alapú kemoterápiát intravénásan alkalmazták 4 cikluson keresztül, minden ciklus 21 napig tartott, az alábbi sémák egyike szerint: 2 2 Ciszplatin 75 mg/m az 1. napon, plusz vinorelbin 25 mg/m az 1. és 8. napon 2 2 Ciszplatin 75 mg/m az 1. napon, plusz gemcitabin 1250 mg/m az 1. és 8. napon
2 2 Ciszplatin 75 mg/m az 1. napon, plusz pemetrexed 500 mg/m az 1. napon A ciszplatin alapú kezeléssel szembeni intolerancia esetén a fenti kombinációkban ciszplatin helyett karboplatint adtak a szabad karboplatin plazma–idő-görbe alatti terület (AUC) 5 mg/ml/perc vagy AUC 6 mg/ml/perc dózisban. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt betegségmentes túlélés (DFS) volt. A DFS-t a randomizálástól az alábbiak bármelyikének bekövetkeztéig eltelt időként határozták meg: a betegség első dokumentált kiújulása, új elsődleges NSCLC vagy bármilyen okból bekövetkező halál, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A másodlagos és feltáró hatásossági végpontok a teljes túlélés (OS) és a központi idegrendszeri kiújulásig vagy a halálig eltelt idő (CNS-DFS) voltak. Összesen 257 beteget vontak be a vizsgálatba. 130 beteget randomizáltak az Alecensa-karba, 127 beteget pedig a kemoterápiás karba. A medián életkor 56 év volt (tartomány: 26 és 87 között), és 24%-uk volt ≥ 65 éves, 52%-uk nő, 56%-uk ázsiai, 60%-uk soha nem dohányzott, 53%-uk ECOG PSértéke 0 volt; a betegek 10%-ának IB stádiumú, 36%-uknak II. stádiumú, 54%-uknak pedig IIIA stádiumú volt a betegsége. Az ALINA vizsgálat statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az Alecensa-val kezelt betegeknél a DFS tekintetében a kemoterápiával kezelt betegekhez képest a II–IIIA stádiumú és az IB (≥ 4 cm)
- IIIA stádiumú (ITT) betegpopulációban. A DFS-elemzés idején az OS-adatok még éretlenek voltak,
és összességében a betegek 2,3%-a halálozott el. A túlélés utánkövetésének medián időtartama 27,8 hónap volt az Alecensa-karon és 28,4 hónap a kemoterápiás karon.
A DFS hatásossági eredményeket a 4. táblázat és az 1. ábra foglalja össze.
4. táblázat: A vizsgáló által értékelt DFS-eredmények az ALINA vizsgálatban
II–IIIA stádium ITT populáció
Hatásossági paraméter
Alecensa Kemoterápia Alecensa Kemoterápia
n = 116 n = 115 n = 130 n = 127
DFS-események száma (%) 14 (12,1) 45 (39,1) 15 (11,5) 50 (39,4)
Medián DFS, hónap NE 44,4 NE 41,3 (95%-os CI) (NE, NE) (27,8; NE) (NE, NE) (28,5; NE) Rétegzett HR 0,24 0,24
* (95%-os CI) (0,13; 0,45) (0,13; 0,43)
* p-érték (log-rang) <0,0001 <0,0001
DFS = betegségmentes túlélés; ITT = kezelésbe bevont; CI = konfidenciaintervallum; NE = nem becsülhető; HR = relatív hazárd * Rassz szerinti rétegezés II–IIIA stádium esetén, rassz és stádium szerinti rétegezés IB–IIIA stádium esetén.
1. ábra: A vizsgáló által értékelt DFS Kaplan–Meier-görbéje az ITT-populációban
Előrehaladott, ALK-pozitív NSCLC kezelése Korábban kezelésben nem részesült betegek Az Alecensa biztonságosságát és hatásosságát egy globális, randomizált, III. fázisú, nyílt klinikai vizsgálatban (BO28984, ALEX) tanulmányozták korábban kezelésben nem részesült, ALK-pozitív NSCLC-betegeknél. A vizsgálatba történő randomizálás előtt minden beteg szövetmintáját az ALK-proteinexpresszió-pozitivitás tekintetében Ventana anti-ALK (D5F3) immunhisztokémiai eljárással kellett központilag tesztelni. Összesen 303 beteget vontak be a III. fázisú vizsgálatba, 151 beteget a krizotinib-karra, 152 beteget az Alecensa-karra randomizáltak, az Alecensa-karon a betegek az ajánlott - naponta kétszer 600 mg orálisan - dózisban részesültek. Az ECOG PS- (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport szerinti teljesítménystátus) pontszám (0/1 versus 2), az etnikai hovatartozás (ázsiai versus nem ázsiai) és a kiinduláskor észlelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázis voltak a randomizáció stratifikációs faktorai. A vizsgálat elsődleges végpontja az Alecensa szuperioritásának igazolása volt a krizotinibbel szemben a progressziómentes túlélés (PFS, Progression-Free Survival) alapján, amelyet a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 verzió (a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok 1.1 verzió) szerint a vizsgáló értékelt. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők az Alecensa-karon: életkor medián értéke 58 év (54 év a krizotinib-karon), 55% nő (58% a krizotinib-karon), 55% nem ázsiai (54% a krizotinib-karon), 61% kórtörténetében nem szerepelt a dohányzás (65% a krizotinib-karon), 93% ECOG PFS pontszám 0 vagy 1 (93% a krizotinib-karon), 97%-nak IV. stádiumú betegsége volt (96% a krizotinib-karon), 90%-nak a hisztológia adenokarcinómát igazolt (94% a krizotinib-karon), kiinduláskor a betegek 40%-ának CNS metasztázisa volt (38% a krizotinib-karon) és 17% előzetesen CNS besugárzásban részesült (14% a krizotinib-karon). A vizsgálat elsődleges végpontja teljesült az elsődleges elemzéskor, a vizsgáló által értékelt PFS statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. A hatásossági adatok összefoglalása az 5. táblázatban, illetve a vizsgáló által értékelt PFS Kaplan–Meier-görbéje a 2. ábrán látható. Ezenfelül a teljes túlélés végső OS-elemzésből származó Kaplan–Meier-görbéje a 3. ábrán kerül bemutatásra.
5. táblázat: A BO28984 (ALEX) vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása
Krizotinib Alecensa
n = 151 n = 152
‡
A követés medián időtartama (hónap) 23,3 53,5
(tartomány 0,3–123,5) (tartomány 0,5–126,8)
Elsődleges hatásossági paraméterek
† PFS (INV) Eseményt mutató betegek száma n (%) 102 (68%) 62 (41%) Medián időtartam (hónap) 11,1 NE [95%-os CI] [9,1; 13,1] [17,7; NE] Relatív hazárd 0,47 [95%-os CI] [0,34; 0,65] Stratifikált log-rank P-érték p < 0,0001
Másodlagos hatásossági paraméterek
† PFS (IRC)*, Eseményt mutató betegek száma n (%) 92 (61%) 63 (41%) Medián időtartam (hónap) 10,4 25,7 [95%-os CI] [7,7; 14,6] [19,9; NE] Relatív hazárd 0,50 [95%-os CI] [0,36; 0,70] Stratifikált log-rank P-érték p < 0,0001 † CNS progresszióig eltelt idő (IRC)*, **, Eseményt mutató betegek száma n (%) 68 (45%) 18 (12%) Ok-specifikus Relatív hazárd 0,16 [95%-os CI] [0,10; 0,28] Stratifikált log-rank P-érték p < 0,0001 A CNS-progresszió 12 hónapos kumulatív incidenciája (IRC) [95%-os CI] 41,4% 9,4% [33,2; 49,4] [5,4; 14,7] † ORR (INV)*, ***, Válaszadók n (%) 114 (75,5%) 126 (82,9%) [95%-os CI] [67,8; 82,1] [76,0; 88,5] ‡ Teljes túlélés*, Eseményt mutató betegek száma n (%) 73 (48,3%) 76 (50,0%) Medián időtartam (hónap) 54,2 81,1 [95%-os CI] [34,6; 75,6] [62.3; NE] Relatív hazárd 0,78 [95%-os CI] [0,56; 1,08] ‡ A válasz időtartama (INV) n = 115 n = 126 Medián időtartam (hónap) 11,1 42,3 [95%-os CI] [7,9; 13,0] [31,3; 51,3]
Krizotinib Alecensa
n = 151 n = 152
CNS-ORR a vizsgálatba történő bevonáskor n = 22 n = 21 mérhető agyi metasztázissal rendelkező † betegekre vonatkozóan CNS válaszadók n (%) 11 (50,0%) 17 (81,0%) [95%-os CI] [28,2; 71,8] [58,1; 94,6] CNS-CR n (%) 1 (5%) 8 (38%) CNS-DOR medián időtartam (hónap) 5,5 17,3 [95%-os CI] [2,1; 17,3] [14,8; NE] CNS-ORR a vizsgálatba történő bevonáskor n = 58 n = 64 mérhető és nem mérhető agyi metasztázissal † rendelkező betegekre vonatkozóan (IRC) CNS válaszadók n (%) 15 (25,9%) 38 (59,4%) [95%-os CI] [15,3; 39,0] [46,4; 71,5] CNS-CR n (%) 5 (9%) 29 (45%) CNS-DOR medián időtartam (hónap) 3,7 NE [95%-os CI] [3,2; 6,8] [17,3; NE]
- A kulcsfontosságú másodlagos végpontok a hierarchikus tesztelés részei
** A CNS-progresszió versengő kockázatelemzése; ahol az egymással versengő események a szisztémás progresszió és az elhalálozás *** 2 beteg a krizotib-karon és 6 beteg az alektinib-karon adott teljes választ † Az elsődleges elemzés adatai ‡ A teljes túlélés 149 haláleset után elvégzett végső elemzéséből származó adatok. CI = konfidenciaintervallum, CNS (central nervous system) = központi idegrendszer, CR (complete response) = teljes válasz, DOR (duration of response) = terápiás válasz időtartama, HR = relatív hazárd, IRC (Independent Review Committee) = Független Értékelő Bizottság, INV (investigator) = vizsgáló, NE (not estimable) = nem becsülhető, ORR (objective response rate) = objektív válaszarány, PFS (progression free survival) = progressziómentes túlélés A PFS (progressziómentes túlélés) előnye megegyezett a kiinduláskor CNS metasztázissal rendelkezők [relatív hazárd (HR) = 0,40, 95%-os konfidenciaintervallum (CI): 0,25–0,64, az Alecensa-ra vonatkozó medián PFS = nem becsülhető (NE), 95%-os CI: 9,2–NE (nem becsülhető), a krizotinibre vonatkozó medián PFS = 7,4 hónap, 95%-os CI: 6,6–9,6] és a kiinduláskor CNS metasztásissal nem rendelkezők [HR = 0,51, 95%-os CI: 0,33–0,80, az Alecensa-ra vonatkozó medián PFS = NE (nem becsülhető), 95%-os CI: NE; NE (nem becsülhető), a krizotinibre vonatkozó medián PFS = 14,8 hónap, 95%-os CI: 10,8–20,3] csoportjaiban, amely az Alecensa krizotinibbel szembeni előnyét mutatja mindkét alcsoportban.
2. ábra: A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a BO28984
(ALEX) klinikai vizsgálatra vonatkozóan Teljes túlélés
3. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a BO28984 (ALEX) klinikai vizsgálatra
vonatkozóan
Kockázati arány 0,78 (95%-os CI, 0,56–1,08)
Krizotinib (N=151)
Alektinib (N=152)
Cenzorált
Túlélés időtartama (hónap) Korábban már krizotinibbel kezelt betegek Az Alecensa biztonságosságát és hatásosságát két I/II. fázisú klinikai vizsgálatban (NP28673 és NP28761) tanulmányozták olyan ALK-pozitív NSCLC-betegeknél, akiket korábban már krizotinibbel kezeltek. NP28673 Az NP28673 vizsgálat I/II. fázisú, egykaros, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet olyan ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegekkel végeztek, akiknek az állapota a korábbi krizotinib-kezelés mellett súlyosbodott. A betegek a krizotinib-kezelésen kívül korábban kemoterápiás kezelésben is részesülhettek. A vizsgálat II. fázisába összesen 138 beteget vontak be, akik orálisan szedtek Alecensa-t az ajánlott, napi kétszeri 600 mg-os dózisban. Az elsődleges végpont az Alecensa hatásosságának megítélésére az objektív válaszarány értékelése volt (Objective Response Rate, ORR), melyet a központi független értékelő bizottság (Central Independent Review Committee, IRC), a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok RECIST 1.1 verziója szerint végzett a teljes populációra vonatkozóan (függetlenül attól, hogy részesültek-e korábban citotoxikus kemoterápiás kezelésekben vagy sem). Az összetett elsődleges végpont az ORR
központi IRC által, a RECIST 1.1 kritériumok segítségével történő értékelése volt, olyan betegeknél, akik korábban citotoxikus kemoterápiás kezelésekben részesültek. Akkor tekintették statisztikailag szignifikánsnak az eredményt, ha a becsült ORR alsó konfidenciahatára meghaladja az előre meghatározott, 35%-os küszöbértéket. A betegek demográfiai adatai összhangban voltak az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő populáció demográfiai adataival. A teljes vizsgálati populáció demográfiai jellemzői: 67% fehér bőrű, 26% ázsiai, 56% nő, a medián életkor 52 év volt. A betegek többsége soha nem dohányzott (70%). Az ECOG szerinti teljesítménypontszám a vizsgálat kezdetén a betegek 90,6%-ánál 0 vagy 1 volt, illetve a betegek 9,4%-ánál 2 volt. A vizsgálatba való belépés idején a betegek 99%-a a betegség IV. stádiumában volt, 60%-uknak volt agyi metasztázisa, és a betegek 94%-ánál a daganatot adenocarcinomának azonosították. A vizsgálatba bevont betegek 20%-a korábban csak krizotinib-kezelést kapott és amellett progrediált, a betegek 80%-a korábbi krizotinib-kezelés és legalább egy kemoterápiás kezelés mellett is progressziót mutatott. NP28761 vizsgálat Az NP28761 vizsgálat I/II. fázisú, egykarú, multicentrikus vizsgálat volt, amit olyan ALK-pozitív, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő, olyan betegekkel végeztek, akiknek az állapota korábban krizotinib-kezelés mellett súlyosbodott. A betegek a krizotinib-kezelést megelőzően kemoterápiás kezelésben is részesülhettek. A vizsgálat II. fázisába összesen 87, olyan beteget vontak be, akik orálisan szedtek Alecensát az ajánlott napi kétszer 600 mg-os dózisban. Az elsődleges végpont az Alecensa hatásosságának értékelése volt az objektív válaszarány (ORR) alapján, központi független értékelő bizottság (IRC) által RECIST 1.1 verziója szerint végzett értékeléssel. Akkor tekintették statisztikailag szignifikánsnak az eredményt, ha a becsült ORR alsó konfidenciahatára meghaladja az előre meghatározott 35%-os küszöbértéket. A betegek demográfiai adatai összhangban voltak az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő populáció demográfiai adataival. A teljes vizsgálati populáció demográfiai jellemzői: 84% fehér bőrű, 8% ázsiai, 55% nő. A medián életkor 54 év volt. A betegek többsége soha nem dohányzott (62%). A betegek ECOG teljesítménypontszáma a vizsgálat kezdetén 0 vagy 1 volt 89,7%-uk és 2 volt 10,3%-uk esetében. A vizsgálatba való belépés idején a betegek 99%-a a betegség IV. stádiumában volt, 60%-nak volt agyi metasztázisa és a betegek 94%-ánál a daganatot adenocarcinomának azonosították. A vizsgálatba bevont betegek 26%-a korábban csak krizotinib-kezelést kapott és amellett progrediált, a betegek 74%-a korábbi krizotinib-kezelés és legalább egy kemoterápiás kezelés mellett is progressziót mutatott. A 6. táblázat foglalja össze az NP28673 és NP28761 vizsgálatok fő hatásossági eredményeit. A
- táblázat mutatja be a központi idegrendszeri végpontokra vonatkozó összefoglaló elemzést.
6. táblázat Az NP28673 és NP28761 vizsgálatok hatásossági eredményei
NP28673 NP28761
600 mg Alecensa 600 mg Alecensa
naponta kétszer naponta kétszer
21 17
A követés medián időtartama (hónap)
(tartomány 1–30) (tartomány 1–29)
Elsődleges hatásossági paraméterek
ORR (IRC) az értékelhető választ (RE) a n = 122 b mutató populációban n = 67 62 (50,8%) 35 (52,2%) Válaszadók n (%) [41,6%, 60,0%] [39,7%, 64,6%] [95%-os CI] ORR (IRC) a korábban kemoterápiával n = 96 kezelt betegeknél 43 (44.8%) Válaszadók n (%) b [34,6%, 55,3%] [95%-os CI]
Másodlagos hatásossági paraméterek
DOR (IRC) Eseményt mutató betegek száma n n = 62 n = 35 (%) 36 (58,1%) 20 (57,1%) Medián (hónap) 15,2 14,9 [95%-os CI] [11,2, 24,9] [6,9, NE] PFS (IRC) n = 138 n = 87 Eseményt mutató betegek száma n 98 (71,0%) 58 (66,7%) (%) 8,9 8,2 Medián időtartam (hónap) [5,6; 12,8] [6,3; 12,6] [95%-os CI]
CI = konfidenciaintervallum, DOR (duration of response) = terápiás válasz időtartama, IRC (independent review committee) = független értékelő bizottság, NE (not estimable) = nem becsülhető, ORR (objective response rate) = objektív válaszarány, PFS (progression free survival) = progressziómentes túlélés, RE (response evaluable) = értékelhető válasz
a 16 olyan beteg volt, akiknek az IRC szerint a betegsége a vizsgálat megkezdésekor nem volt mérhető, és nem kerültek bele az IRC által értékelt, értékelhető választ mutató populációba.
b 20 olyan beteg volt, akiknek az IRC szerint a betegsége a vizsgálat megkezdésekor nem volt mérhető, és nem kerültek bele az IRC által értékelt, értékelhető választ mutató populációba. Az NP28673 és az NP28761 vizsgálatok ORR eredményei összhangban voltak a betegek kiindulási jellemzői, mint például az életkor, nem, rassz, ECOG teljesítménypontszám, CNS-metasztázis és korábbi kemoterápiás kezelés alapján képzett alcsoportokban, különösen, ha tekintetbe vesszük néhány alcsoport alacsony betegszámát.
7. táblázat Az NP28673 és NP28761 vizsgálatok összesített elemzésének összefoglalása a központi
idegrendszeri (CNS) végpontokra vonatkozóan
CNS paraméterek (NP28673 és NP28761) 600 mg Alecensa naponta kétszer
A vizsgálat kezdetén mérhető CNS lézióval rendelkező n = 50
betegek
CNS ORR (IRC) Válaszadók (%) 32 (64,0 %) [95%-os CI] [49,2%; 77,1%] Teljes válasz 11 (22,0%) Részleges válasz 21 (42,0%) CNS DOR (IRC) n = 32 Eseményt mutató betegek száma (%) 18 (56,3%) Medián (hónapokban) 11,1 [95%-os CI] [7,6; NE]
CI = konfidenciaintervallum, DOR (duration of response) = terápiás válasz időtartama, IRC (independent review committee) = független értékelő bizottság, ORR (objective response rate) = objektív válaszarány, NE = nem becsülhető Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Alecensa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől pulmonalis carcinoma (kissejtes és nem kissejtes carcinoma) indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az alektinib és fő aktív metabolitja (M4) farmakokinetikai paramétereit ALK-pozitív nem kissejtes tüdőrákos (NSCLC) betegeknél és egészséges vizsgálati alanyoknál is jellemezték. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az alektinib dinamikus egyensúlyi állapotban elért Cmax-, Cmin- és AUC0-12h-értékek mértani átlaga (variációs együttható, %) sorrendben körülbelül 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%), illetve 7430 ng×h/ml (45,7%) volt. Az M4 dinamikus egyensúlyi állapotban elért Cmax-, Cmin- és AUC0-12h-értékek mértani átlaga sorrendben körülbelül 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) és 2810 ng×h/ml (45,9%) volt. Felszívódás ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknek orálisan, napi kétszer 600 mg dózisban alkalmazva az alektinib étkezés utáni állapotban felszívódott, és körülbelül 4-6 óra elteltével elérte a Tmax-értéket. Az alektinib az egyensúlyi állapotot 7 napon belül éri el folyamatos, napi kétszer 600 mg adagolással. Az akkumulációs ráta a napi kétszer 600 mg-os adagolási sémára körülbelül 6-szoros volt. A populációs farmakokinetikai (PK) elemezések alátámasztják az alektinib dózisarányosságát 300-900 mg közötti dózistartományban, étkezés utáni állapotban. Az alektinib kapszulák abszolút biohasznosulása egészséges vizsgálati alanyoknál 36,9% (90%-os CI: 33,9%; 40,3%) volt étkezés utáni állapotban. Egyszeri 600 mg-os orális dózisban, magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel együtt történő alkalmazást követően az alektinib és M4-expozíció körülbelül a háromszorosára nőtt az éhgyomri állapotban történő alkalmazáshoz képest (lásd 4.2 pont).
Eloszlás Az alektinib és fő metabolitja, az M4 erősen kötődik a humán plazmafehérjékhez (>99%), a hatóanyag koncentrációjától függetlenül. Az alektinib és az M4 in vitro vér-plazma koncentráció arányának átlagértéke klinikailag releváns koncentrációkban rendre 2,64, illetve 2,50. Intravénás beadást követően, egyensúlyi állapotban, az alektinib átlagos eloszlási térfogata (Vss) 475 l volt, ami a szövetekben történő nagymértékű eloszlásra utal. In vitro adatok alapján, az alektinib nem P-gp-szubsztrát. Az alektinib és az M4 nem BCRP vagy organikus anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1/B3-szubsztrátok. Biotranszformáció In vitro metabolizmus vizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP3A4 az a fő CYP izoenzim, amely mediálja az alektinib és fő metabolitjának, az M4-nek a metabolizációját, és becslések szerint 40-50%-ban járul hozzá az alektinib metabolizmusához. Humán tömegegyensúly vizsgálat eredményei igazolták, hogy az alektinib és az M4 voltak a plazma fő keringő komponensei, és a plazma teljes radioaktivitásának körülbelül 76%-áért voltak felelősek. Egyensúlyi állapotban a metabolit/alapvegyület arányának mértani átlaga 0,399. Az M1b metabolit, mint kisebb jelentőségű metabolit volt kimutatható in vitro és egészséges egyének humán plazmájában is, Az M1b metabolitnak, és kisebb jelentőségű izomerjének, az M1a-nak a képződését valószínűleg a CYP izoenzimek kombinációja (beleértve a CYP3A-tól eltérő izoenzimeket) és az aldehid-dehidrogenáz (ALDH) enzim katalizálja. In vitro vizsgálatok szerint sem az alektinib, sem fő metabolitja (M4) klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 enzimeket. Az alektinib in vitro nem gátolja az OATP1B1/OATP1B3, OAT1, OAT3, illetve OAT2-t klinikailag releváns koncentrációkban. Elimináció 14 C-vel jelölt alektinib egészséges önkénteseknek történő egyszeri orális adagolását követően a radioaktivitás nagy része kiválasztódott a széklettel (átlagos visszanyerés: 97,8%), és egy minimális mennyiség a vizelettel (átlag visszanyerés: 0,46%). A székletben változatlan formában ürült az alektinib, illetve az M4 bevitt dózisának 84%-a, illetve 5,8%-a. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az alektinib látszólagos clearanc-e (CL/F) 81,9 l/óra volt. Az egyéni eliminációs felezési idő mértani átlaga az alektinib esetén becslés szerint 32,5 óra volt. Az M4 esetén ugyanez a két érték 217 l/óra, illetve 30,7 óra volt. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Vesekárosodás Elhanyagolható mennyiségű alektinib és M4 aktív metabolit ürül változatlanul a vizelettel (a dózis < 0,2%-a). Populációs farmakokinetikai elemezés alapján az alektinib és az M4 expozíciók hasonlóak voltak az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint a normál vesefunkciójú betegeknél. Az alektinib farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás Mivel az alektinib eliminációja főleg hepaticus metabolizációval megy végbe, a májkárosodás növelheti az alektinib és/vagy fő metabolitja, az M4 plazmakoncentrációját. Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az alektinib és az M4 expozíciók hasonlóak voltak az enyhe májkárosodásban szenvedő és a normál májfunkciójú betegeknél. 300 mg alektinib egyszeri oralis dózisának súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C) szenvedő betegeknél történő alkalmazását követően az alektinib Cmax-értéke változatlan volt, az AUCinf értéke 2,2-szeresére emelkedett, összehasonlítva a hozzájuk párosított egészséges alanyok értékeivel. Az M4 Cmax- és AUCinf-értékei 39%-kal, illetve 34%-kal voltak alacsonyabbak, melynek eredményeképp az alektinib és az M4 összesített expozíciójának (AUCinf) értéke súlyos májkárosodásban szenvedő
betegeknél 1,8-szorosára emelkedett, összehasonlítva a hozzájuk párosított egészséges alanyok értékeivel. A májkárosodást tanulmányozó klinikai vizsgálat egy közepesen súlyos (Child–Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegcsoportot is tartalmazott. Ebben a csoportban mérsékelten magasabb alektinib-expozíció volt megfigyelhető, összehasonlítva a hozzájuk párosított egészséges alanyok értékeivel. A Child–Pugh B csoportban lévő betegeknek általában nem volt kóros bilirubin-, albuminszintjük, vagy kóros protrombin idő értékük, amely azt mutatja, hogy nem reprezentálhatják teljes mértékben a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, csökkent metabolikus kapacitású betegeket. Az életkor, a testtömeg, a rassz, illetve a nemi különbségek hatása Az életkornak, a testtömegnek, a rassz, illetve nemi különbségeknek nem volt klinikailag jelentős hatása az alektinib és az M4 szisztémás expozíciójára. A klinikai vizsgálatokba bevont betegek testtömege 36,9 kg és 123 kg közötti tartományba esett. Nincsenek adatok extrém testtömeggel (>130 kg) rendelkező betegekre vonatkozóan (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitás Az alektinib karcinogenitásának megállapítására vonatkozó karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Mutagenitás Az Alektinib in vitro bakteriális reverz mutációs vizsgálatban (Ames-teszt) nem volt mutagén, azonban kínai hörcsög tüdősejteken végzett citogenetikus in vitro vizsgálatban metabolikus aktivációval kismértékben növelte a számbeli aberrációkat, patkány csontvelő mikronukleuszvizsgálatban pedig a mikronukleuszok számát. A mikronukleusz-indukció mechanizmusa kóros kromoszóma-szegregáció volt (aneugén hatás), nem pedig klasztogén hatás. Termékenység károsodása Nem végeztek az alektinib termékenységre gyakorolt hatásának értékelését célzó állatkísérleteket. Az általános toxikológiai vizsgálatok során nem figyeltek meg a férfi és női nemi szervekre gyakorolt nemkívánatos hatást. Ezeket a vizsgálatokat patkányokon és majmokon végezték, a humán expozíció 2,6-szeresével, illetve 0,5-szeresével azonos, vagy annál nagyobb expozíció mellett, amelyet az ajánlott napi kétszeri 600 mg dózis mellett mért görbe alatti terület (AUC) alapján határoztak meg. Teratogenitás Az alektinib embrionális-foetalis toxicitást okozott vemhes patkányoknál és nyulaknál. Vemhes patkányokban az alektinib teljes embrio-foetalis elhullást (vetélést) okozott a humán AUC-expozíció 4,5-szerese melletti expozíciónál, és kis magzat fejlődött, retardált csontképződéssel és kisebb szervi eltérésekkel, a humán AUC-expozíció 2,7-szerese mellett. Vemhes nyulaknál az alektinib embrio-foetalis elhullást okozott, kis magzat fejlődött és a csontrendszert érintő eltérések incidenciája megnövekedett az ajánlott dózis alkalmazása mellett kialakuló humán AUC-expozíció 2,9-szeresével azonos expozíció mellett. Egyéb Az alektinib 200-400 nm tartományban elnyeli az ultraibolya (UV) fényt, és fototoxikus potenciált mutatott egy in vitro fototoxicitás vizsgálatban, ahol tenyésztett murin fibroblasztot UVA sugárzásnak tettek ki. A patkányokon és majmokon végzett, ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatokban, klinikailag releváns expozíció mellett a célszervek többek között a vörösvértestképző rendszer, a gyomor- és bélrendszer, valamint a hepatobiliáris rendszer voltak. Abnormális vörösvértest-morfológiát figyeltek meg a humán expozíció 10–60%-ával megegyező, vagy annál nagyobb expozíciónál, az ajánlott dózis mellett mért AUC alapján. Mindkét fajnál
megfigyelték a proliferációs zóna kiterjedését a gyomor- és bélnyálkahártyában, a humán expozíció 20–120%-ával megegyező vagy annál nagyobb expozíciónál, az ajánlott dózis mellett mért AUC alapján. Patkányokban és/vagy majmokban a máj eredetű alkalikus foszfatáz (ALP) és a direkt bilirubin szintjének emelkedését, továbbá az epevezeték hámszövetében vakuolizációt/degenerációt/nekrózist, valamint a májsejtek megnagyobbodását/fokális nekrózisát figyelték meg a humán expozíció 20–30%-ával megegyező vagy annál nagyobb expozíciónál, az ajánlott dózis mellett mért AUC alapján. Majmoknál klinikailag releváns expozícióknál enyhe vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma laktóz-monohidrát hidroxipropilcellulóz nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát karmellóz-kalcium Kapszulahéj hipromellóz karragén kálium-klorid titán-dioxid (E171) kukoricakeményítő karnaubaviasz Jelölőfesték vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) indigókármin alumínium lakk ( E132) karnaubaviasz fehér sellak gliceril-monooleát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Buborékcsomagolás A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Tartály A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó és a tartályt jól lezárva kell tartani.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium/alumínium (PA/Alu/PVC/Alu) buborékcsomagolás, buborékcsomagolásonként 8 kemény kapszula. A csomagolás 224 db kemény kapszulát tartalmaz (4×56 db). Gyermekbiztonsági zárókupakkal és nedvességmegkötő betéttel ellátott HDPE tartály. A csomagolás 240 kemény kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/16/1169/001 EU/1/16/1169/002
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. február 16. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. július 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.