Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Alhemo 15 mg/1,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Alhemo 60 mg/1,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Alhemo 150 mg/1,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Alhemo 300 mg/3 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Alhemo 15 mg/1,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 10 mg koncizumabot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 15 mg koncizumabot tartalmaz 1,5 ml oldatban (10 mg/ml) előretöltött injekciós tollanként. Alhemo 60 mg/1,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 40 mg koncizumabot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 60 mg koncizumabot tartalmaz 1,5 ml oldatban (40 mg/ml) előretöltött injekciós tollanként. Alhemo 150 mg/1,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 100 mg koncizumabot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 150 mg koncizumabot tartalmaz 1,5 ml oldatban (100 mg/ml) előretöltött injekciós tollanként. Alhemo 300 mg/3 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 100 mg koncizumabot* tartalmaz milliliterenként az oldat. 300 mg koncizumabot tartalmaz 3 ml oldatban (100 mg/ml) előretöltött injekciós tollanként. *A koncizumab humanizált IgG4 monoklonális antitest, amelyet rekombináns DNS-technológiával kínai hörcsögök petefészek-sejtjeiben (Chinese Hamster Ovary, CHO) állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy enyhén sárgás folyadék, amely gyakorlatilag mentes látható részecskéktől, ami tartalmazhat áttetsző vagy fehér fehérjerészecskéket. Izotóniás oldat, pH-értéke kb. 6-os. Ozmolalitása 316–387 mOsmol/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Alhemo, legalább 12 éves betegeknél, a vérzés rutinszerű profilaxisára javallott:
- A-típusú hemofíliában (a VIII-as véralvadási faktor veleszületett hiányában) szenvedő
betegeknél, a VIII-as véralvadási faktor elleni inhibitorok jelenléte esetén;
- súlyos A-típusú hemofíliában (a VIII-as véralvadási faktor veleszületett hiányában, VIII-as
véralvadási faktor < 1%), amennyiben a betegnél nincs jelen VIII-as véralvadási faktor elleni inhibitor;
- B-típusú hemofíliában (a IX-es véralvadási faktor veleszületett hiányában) szenvedő betegeknél,
a IX-es véralvadási faktor elleni inhibitorok jelenléte esetén;
- közepesen súlyos/súlyos B-típusú hemofíliában (a IX-es véralvadási faktor veleszületett
hiányában, IX-es véralvadási faktor ≤ 2%), amennyiben a betegnél nincs jelen a IX-es véralvadási faktor elleni inhibitor.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a hemofília és/vagy a vérzési rendellenességek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett szabad megkezdeni. Adagolás A kezelést akkor kell megkezdeni, amikor a beteg nem vérzik. Az aktivált rekombináns VII-es véralvadási faktorral végzett kezelést a koncizumab-terápia megkezdése előtt legalább 12 órával, az aktivált protrombinkomplex-koncentrátum- (aPCC) kezelést pedig legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. A VIII-as véralvadási faktort vagy a IX-es véralvadási faktort tartalmazó készítmények profilaktikus alkalmazását a koncizumab-profilaxis megkezdése előtt legalább 2 felezési idővel korábban abba kell hagyni. Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai vizsgálati adatok, amelyek útmutatást nyújtanának nem a véralvadási faktor pótlásával végzett egyéb kezeléséről koncizumabra való átállítással kapcsolatban. Mielőtt a koncizumabprofilaxist megkezdik, a korábbi kezelés 5 felezési idejének megfelelő kimosási periódus beiktatása megfontolható, az adott készítmény alkalmazási előírásában megadott felezési idő alapján. Szükségessé válhat a véralvadás támogatása véralvadási faktort tartalmazó készítményekkel vagy bypassing szerekkel, a betegek nem véralvadási faktor alapú készítményről történő átállítása során. Az ajánlott adagolási rend a következő:
- 1. nap: egyszer 1 mg/ttkg telítő dózis;
- 2. nap, továbbá az egyéni fenntartó dózis beállításáig (lásd alább): 0,20 mg/ttkg naponta
egyszer;
- a kezelés megkezdése után 4 héttel: a koncizumab plazmakoncentrációjának megmérése a soron
következő beütemezett dózis beadása előtt. A mérést validált in vitro diagnosztikai teszttel kell elvégezni.
- Amikor rendelkezésre áll a koncizumab plazmakoncentrációjának eredménye: az egyéni
fenntartó dózist egyszer határozzák meg a koncizumab plazmakoncentrációja alapján, az alábbi,
- táblázatban megadottak szerint.
1. táblázat Egyéni fenntartó dózis a koncizumab plazmakoncentrációja alapján
| Koncizumab plazmakoncentrációja | Az Alhemo napi egyszeri dózisa |
| < 200 ng/ml | 0,25 mg/ttkg |
| 200–4000 ng/ml | 0,20 mg/ttkg |
| > 4000 ng/ml | 0,15 mg/ttkg |
Amikor rendelkezésre áll a koncizumab plazmakoncentrációjának értéke, az egyéni fenntartó dózis beállítását a lehető leghamarabb el kell végezni, és javasolt, hogy ez a kezelés megkezdése után legkésőbb 8 héttel megtörténjen. Miután a beteg ugyanazt a fenntartó dózist kapta legalább 8 hétig,
egészségi állapota függvényében a koncizumab plazmakoncentrációjának további mérése(i) is végezhető(k). Például az ismételt mérést fontolóra kell venni, ha a betegnél a vérzés gyakorisága nő, jelentősen változik a testtömege, a fenntartó dózis beállítása előtt nem kapott meg dózisokat, vagy ha más olyan társbetegség is fellép, ami az általános thromboemboliás kockázat növekedéséhez vezethet. Mivel a koncizumabot testtömegkilogrammonként adagolják (mg/ttkg), fontos, hogy a testtömeg változása esetén újra kiszámolják a dózist (mg). A dózis kiszámítása A dózist (mg-ban) a következőképpen kell kiszámítani: A beteg testtömege (ttkg) × dózis (1; 0,15; 0,20 vagy 0,25 mg/ttkg) = a koncizumab teljes alkalmazandó mennyisége (mg). A dózist a következő beosztásonként lehet beállítani:
| • | 0,1 mg-onként a 15 mg/1,5 ml-es előretöltött injekciós tollon (kék); |
| • | 0,4 mg-onként a 60 mg/1,5 ml-es előretöltött injekciós tollon (barna); és |
| • | 1,0 mg-onként a 150 mg/1,5 ml-es és a 300 mg/3 ml-es (arany) előretöltött injekciós tollon. |
A kiszámított dózist a legközelebbi, a tollal beadható dózisra kell kerekíteni. Az orvosnak vagy a beteg gondozását végző egészségügyi szakembernek segítenie kell a betegnek a kerekítésben és a tollal beadható megfelelő dózis meghatározásában. Ideális esetben a betegnek olyan tollat kell felírni és olyan tollat kell alkalmazni, amellyel egy injekcióban beadható a szükséges napi fenntartó dózis. A legközelebbi beadható dózis a tollon lévő adagbeállító forgatásával azonosítható vagy a következőképpen számítható ki: A mg-ban megadott teljes adagot ossza el az adott injekciós toll beosztásának értékével. Az eredményt kerekítse a legközelebbi egész számra. Ezt szorozza meg az injekciós toll beosztásának értékével. Példák: A beteg testtömege 42 kg, és 0,15 mg/ttkg fenntartó dózist alkalmaz.
- nap, 1 mg/ttkg telítő dózis alkalmazásával:
- 42 kg × 1 mg/ttkg = 42 mg koncizumab.
- naptól az egyéni fenntartó dózis beállításáig 0,20 mg/ttkg dózist alkalmazva:
- 42 kg × 0,20 mg/ttkg = 8,4 mg koncizumab.
Fenntartó dózis:
- 42 kg × 0,15 mg/ttkg = 6,3 mg koncizumab.
A betegnek 6,3 mg koncizumabot kell kapnia egy 60 mg/1,5 ml-es előretöltött injekciós tollból, hogy a beteg testtömegéhez viszonyítva a leghosszabb ideig (napokig) álljon rendelkezésre a gyógyszer ugyanabból az injekciós tollból. A legközelebbi beadható dózis meghatározása:
| • | 6,3 mg osztva 0,4 mg/beosztás = 15,75 beosztás; |
| • | a 15,75 beosztást 16 beosztásra kerekítjük; |
| • | 16 szorozva 0,4 mg/beosztással = 6,4 mg. |
A 6,4 mg az a dózis, ami beállítható a 60 mg/1,5 ml-es előretöltött injekciós tollon és ez a 6,3 mg-hoz legközelebb eső beadható adag. A beteg testtömege 67 kg, és 0,20 mg/ttkg fenntartó dózist alkalmaz.
- nap, 1 mg/ttkg telítő dózis alkalmazásával:
- 67 kg × 1 mg/ttkg = 67 mg koncizumab.
- naptól az egyéni fenntartó adag beállításáig 0,20 mg/ttkg dózist alkalmazva:
- 67 kg × 0,20 mg/ttkg = 13,4 mg koncizumab.
Fenntartó dózis:
- 67 kg × 0,20 mg/ttkg = 13,4 mg koncizumab.
A betegnek 13,4 mg koncizumabot kell kapnia egy 300 mg/3 ml-es előretöltött injekciós tollból, hogy a beteg testtömegéhez viszonyítva a leghosszabb ideig (napokig) álljon rendelkezésre a gyógyszer ugyanabból az injekciós tollból. A legközelebbi beadható adag meghatározása:
| • | 13,4 mg osztva 1,0 mg/beosztás = 13,4 beosztás; |
| • | a 13,4 beosztást 13 beosztásra kerekítjük; |
| • | 13 szorozva 1,0 mg/beosztással = 13,0 mg. |
A 13,0 mg az a dózis, ami beállítható a 300 mg/3 ml-es előretöltött injekciós tollon és ez a 13,4 mghoz legközelebb eső beadható adag. A hatáserősség és a térfogat kiválasztása Technikai jellemzők alapján az Alhemo előretöltött injekciós tollak a következő testtömegtartományoknak megfelelően alkalmazhatók: Napi 0,15 mg/ttkg dózist kapó betegeknél
A készítmény Testtömeg Lépésköz Az egy
hatáserőssége injekcióban
beadható
maximális dózis
| 15 mg/1,5 ml | 5–53 kg | 0,1 mg | 8 mg |
| 60 mg/1,5 ml | 19–213 kg | 0,4 mg | 32 mg |
| 150 mg/1,5 ml | ≥ 47 kg | 1,0 mg | 80 mg |
| 300 mg/3 ml | ≥ 73 kg | 1,0 mg | 80 mg |
Napi 0,20 mg/ttkg dózist kapó betegeknél
A készítmény Testtömeg Lépésköz Az egy
hatáserőssége injekcióban
beadható
maximális dózis
| 15 mg/1,5 ml | 4–40 kg | 0,1 mg | 8 mg |
| 60 mg/1,5 ml | 14–160 kg | 0,4 mg | 32 mg |
| 150 mg/1,5 ml | ≥ 35 kg | 1,0 mg | 80 mg |
| 300 mg/3 ml | ≥ 55 kg | 1,0 mg | 80 mg |
Napi 0,25 mg/ttkg dózist kapó betegeknél
A készítmény Testtömeg Lépésköz Az egy
hatáserőssége injekcióban
beadható
maximális dózis
| 15 mg/1,5 ml | 3–32 kg | 0,1 mg | 8 mg |
| 60 mg/1,5 ml | 11–128 kg | 0,4 mg | 32 mg |
| 150 mg/1,5 ml | ≥ 28 kg | 1,0 mg | 80 mg |
| 300 mg/3 ml | ≥ 44 kg | 1,0 mg | 80 mg |
Ha a testtömeg-tartományok alapján egynél több Alhemo injekciós tollra van szükség, akkor a legnagyobb hatáserősségű tollat kell választani. A nagyobb hatáserősségű toll több beadható dózist tartalmaz, így ugyanaz az injekciós toll több napig alkalmazható. A kezelés időtartama Az Alhemo hosszú távú profilaktikus kezelésre szolgál. Kihagyott adag A koncizumab a nap folyamán bármikor beadható. Fontos, hogy a beteg betartsa a számára előírt napi adagolást. Az adherencia különösen fontos az első 4 hétben, annak érdekében, hogy pontosan meg lehessen állapítani a helyes fenntartó dózist a 4. heti koncizumab-plazmakoncentráció alapján (az adagolással kapcsolatban lásd 4.2 pont). Azok a betegek, akik a fenntartó dózisuk megállapítása előtt nem alkalmaznak egy vagy több dózist, a lehető leghamarabb folytassák a kezelést a kezdeti 0,2 mg/ttkg napi dózissal, és tájékoztassák az őket ellátó egészségügyi szakembert. Kihagyott dózis(ok) a fenntartó dózis beállítása után A következő adagolási irányelvek CSAK akkor alkalmazandók, ha a beteg elfelejtette beadni a napi egyszeri fenntartó dózist vagy figyelmen kívül hagyta, hogy be kell azt adnia.
- 1 kihagyott napi dózis esetén: A beteg további kiegészítő dózis beadása nélkül folytassa a
napi fenntartó dózis beadását.
- 2–6 egymást követően kihagyott napi dózis esetén: A beteg kétszer alkalmazza a napi
dózist (két külön injekcióként, amelyek mindegyike egy-egy napi dózisnak feleljen meg), majd a rákövetkező napon a napi fenntartó dózis alkalmazásával folytassa.
- 7 vagy több egymást követően kihagyott napi dózis esetén: A beteg azonnal lépjen
kapcsolatba az őt ellátó egészségügyi szakemberrel. Előfordulhat, hogy a klinikai kép gondos mérlegelése után a betegnek új telítő dózist kell kapnia, mielőtt a napi fenntartó dózissal a rákövetkező napon folytatná az adagolást. Kétség esetén a beteg forduljon az őt ellátó egészségügyi szakemberhez. Áttöréses vérzések kezelése Áttöréses vérzés esetén nem szabad az Alhemo dózisát módosítani. Az orvos beszélje meg a beteggel és/vagy a gondozóval a bypassing szerek dózisát és az adagolásuk ütemezését, ha ezekre szükség van a koncizumab profilaktikus alkalmazása során. Áttöréses vérzés esetén VIII-as vagy IX-es véralvadási faktort tartalmazó készítményekkel vagy bypassing szerekkel (például aktivált rekombináns VII-es véralvadási faktor (rFVIIa) vagy aPCC) végzett kezelés alkalmazható; a dózis és az időtartam a vérzés helyétől és súlyosságától függ. Enyhe vagy közepes fokú vérzés esetén, ami VIII-as vagy IX-es véralvadási faktort tartalmazó készítményekkel vagy bypassing szerekkel (például rFVIIa vagy aPCC) való kiegészítő kezelést igényel, a jóváhagyott alkalmazási előírásban megadott adagolási időközzel a legkisebb engedélyezett dózis alkalmazása ajánlott. Emellett az aPCC esetében a 100 E/ttkg maximális dózis alkalmazása javasolt 24 órán belül. Súlyos vérzés esetén az adott készítmény jóváhagyott alkalmazási előírásában megadott adagolási rend követése javasolt, a kezelőorvos klinikai megítélése alapján. Kezelés perioperatív helyzetben Kisműtétek esetén nincs szükség az Alhemo dózisának módosítására.
Nagyobb műtét előtt egy, a hemofília és/vagy vérzési rendellenességek kezelésében jártas egészségügyi szakember tanácsát ki kell kérni. Mivel a koncizumab nagyműtétek során történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre, általában a koncizumabkezelés szüneteltetése javasolt legalább 4 nappal az elektív nagyműtét előtt. A koncizumab-kezelés, a beteg általános klinikai állapotának figyelembevételével, a műtét után 10–14 nappal indítható újra, újabb telítő dózis alkalmazása nélkül, a korábbi fenntartó dózis alkalmazásával. A nagyműtét kritériumát teljesíti minden olyan invazív műtéti eljárás, amely ≥ 3 adag bypassing terápiás szert igényel és/vagy amely esetében az alábbiak közül egy vagy több előfordul:
| - | testüreg megnyitásával járó műtét; |
| - | mesenchyma-határ (pl. pleura, peritoneum vagy dura mater) megnyitása; |
| - | fascia átvágásával járó műtét; |
| - | szerv eltávolítása; |
| - | a rendes anatómia műtéti megváltoztatása. |
Immuntolerancia-indukció (ITI) A koncizumab egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták, az inhibitorok eradikatiója érdekében alkalmazott deszenzitivizációs stratégiaként, aktuálisan immuntolerancia-indukciós terápiában részesülő betegeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Gondosan értékelni kell a potenciális előnyöket és kockázatokat, amennyiben fontolóra veszik a koncizumab-kezelés folytatását vagy megkezdését ITI alatt. Idősek Nincs javaslat a dózis módosítására a 65 éves és idősebb betegek esetében (az egyéni fenntartó dózis meghatározásán kívül). 65 éves és idősebb betegekre vonatkozóan korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. További információért lásd 5.2 pont. Vesekárosodás Nincs javaslat a dózis módosítására a vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (az egyéni fenntartó dózis meghatározásán kívül). Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozottan vagy nem állnak rendelkezésre adatok, lásd 5.2 pont. Májkárosodás Nincs javaslat a dózis módosítására a májkárosodásban szenvedő betegek esetében (az egyéni fenntartó dózis meghatározásán kívül). Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozottan vagy nem állnak rendelkezésre adatok, lásd 5.2 pont. Gyermekek és serdülők Az Alhemo biztonságosságát és hatásosságát 12 év alatti gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Alhemo kizárólag subcutan alkalmazható. A koncizumab beadásra kész, előretöltött injekciós tollban kerül forgalomba. A csomagolás tűt nem tartalmaz, lásd 6.5 pont. A koncizumab-injekciót naponta kell alkalmazni, a nap bármely időpontjában, nem feltétlenül minden nap ugyanabban az időpontban. A beteg illetve a gondozó is beadhatja a koncizumab-injekciót, miután az egészségügyi szakember megfelelően megtanította neki a beadás lépéseit, és elolvasta a használati utasítást.
A koncizumab-injekciót subcutan injekcióként kell beadni a hasba vagy a combba, az injekció beadási helyének napról napra történő váltogatásával. Subcutan injekció nem adható be olyan területekre, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, bőrpír vagy keménység észlelhető, vagy ahol anyajegy vagy heg van. Mindig, minden egyes injekció beadásához új tűt kell használni. Az Alhemo előretöltött injekciós toll kizárólag egyetlen betegnél alkalmazható. Az Alhemo előretöltött injekciós tollat tilos több betegnél alkalmazni, még akkor is, ha a tűt kicserélik. A készítmény alkalmazására vonatkozó, mindenre kiterjedő utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenységi reakciók Allergiás típusú túlérzékenységi reakciók fordultak elő a koncizumab-kezelés első heteiben, beleértve a kórházi kezelés szükségességét és a terápia végleges leállítását. A betegeket tájékoztatni kell az akut túlérzékenységi reakciók jeleiről. Ha túlérzékenységi tünetek jelentkeznek, a beteget figyelmeztetni kell arra, hogy hagyja abba az Alhemo alkalmazását és lépjen kapcsolatba a kezelőorvossal, aki gondoskodni fog a megfelelő kezelésről. Immunogenitás Néhány betegnél koncizumab elleni neutralizáló antitestek megjelenését figyelték meg, ami nem vezetett hatástalansághoz (lásd 5.1 pont). Azonban azoknál a betegeknél, akiknél a hatástalanság klinikai jeleit észlelik (például az áttöréses vérzéses események számának növekedése) ki kell vizsgálni az etiológiát és mérlegelni kell más terápiás lehetőségeket is, amennyiben koncizumab elleni neutralizáló antitestek kialakulásának gyanúja merül fel. Thromboembóliás események A koncizumab klinikai vizsgálatai során nem halálos kimenetelű artériás és vénás thromboembóliás eseményeket jelentettek. Ezek az esetek olyan betegeknél fordultak elő, akik több rizikófaktorral rendelkeztek, beleértve a nagy dózisú vagy gyakran végzett kezelést áttöréses vérzés miatt (lásd 4.8 pont). A koncizumabbal kezelt betegeket tájékoztatni kell a thromboembóliás események előfordulásának jeleiről és tüneteiről, és állapotukat ezeknek az észlelése érdekében monitorozni kell. Thromboembóliás esemény gyanúja esetén a koncizumab-terápiát le kell állítani, további kivizsgálást kell végezni, és megfelelő gyógyszeres kezelést kell megkezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél magas a thromboembóliás események kockázata, gondosan mérlegelni kell, hogy a koncizumabkezelés lehetséges előnyei meghaladják-e a potenciális kockázatot. Ennek mérlegelését rendszeresen újra el kell végezni.
Azokban az állapotokban, amelyekben a szöveti faktor túlzott mértékben kifejeződik (például előrehaladott atheroscleroticus betegség, zúzódásos sérülés, rosszindulatú betegség vagy septicaemia), fennállhat a thromboembóliás események vagy a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) kockázata. Ezekben a helyzetekben a koncizumab-kezelés lehetséges előnyeit ezeknek a szövődményeknek a kockázatával szemben kell mérlegelni. A koncizumab véralvadási vizsgálatokra gyakorolt hatásai A koncizumab-terápia nem okoz klinikailag jelentős változást véralvadás standard méréseiben, beleértve az aktivált parciális tromboplasztinidőt (aPTT) és a protrombinidőt (PT). Segédanyagok Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer 0,25 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. A poliszorbát allergiás reakciókat okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokkal kapcsolatban nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Egy gyógyszerek közötti interakciós toxicitási vizsgálatot végeztek aktivált rekombináns VII-es véralvadási faktorral (rFVIIa) és koncizumab-terápiával kezelt makákókkal. Nem figyeltek meg thrombosisra vagy más nemkívánatos eseményre utaló jelet normális véralvadással rendelkező majmoknál, amikor dinamikus egyensúlyi állapotú koncizumab-kezelésen felül még három egymást követő, legfeljebb 1 mg/ttkg rFVIIa-dózist adtak be, lásd 5.3 pont. In vitro és ex vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat végeztek rFVIIa, aPCC, rFVIII és rFIX készítményekkel olyan hemofíliás betegek vérével, akik profilaktikus koncizumab-kezelést kaptak. Ezek a vizsgálatok nem utaltak klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatásra. Azoknak a hemofíliás betegeknek a plazmájában, akik profilaktikus koncizumab-kezelést kaptak és szervezetükben egyidejűleg rFVIII vagy rFIX vagy bypassing szer (például rFVIIa vagy aPCC) volt jelen, trombinszint-csúcs értékében – amit trombintermelési (trombingenerációs) vizsgálattal számszerűsítettek – additív és néha szinergista növekedést figyeltek meg. A koncizumab és a haemostaticus készítmény koncentrációjától függően a trombinszint-csúcsra kifejtett hatás mindegyik haemostaticus készítménynél additívnak bizonyult, majd ehhez képest az rFVIIa esetében további 40%-os, az aPCC esetében további 33%-os, az rFVIII esetében további 22%-os, míg az rFIX esetében kevesebb mint 13%-os további hatásig terjedt. Szekvenciaazonos emicizumab-analógot tartalmazó plazmához koncizumab adása 33%-os szinergista hatást eredményezett, anélkül, hogy megerősítette volna a szekveciaazonos emicizumab-analóg és az aPCC közötti ismert pozitív kölcsönhatást vagy a szekveciaazonos emicizumab-analóg és az rFVIII közötti negatív kölcsönhatást. A koncizumab és az rFVIIa közötti gyógyszerkölcsönhatás fennmaradt, amikor ezeket szekveciaazonos emicizumab-analóggal kombinációban alkalmazták. A koncizumab-profilaxisban részesülő betegeknél jelentkező áttöréses vérzéses epizódok kezelésére alkalmazott bypassing szerekre vonatkozó útmutatást lásd a 4.2 pontban.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A koncizumab-kezelésben részesülő fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a koncizumab-kezelés alatt és a kezelés vége után még 7 hétig. A kezelőorvosnak értékelnie kell az alkalmazott fogamzásgátló típusok előnyeit és thromboembóliás kockázatait.
Terhesség A koncizumab terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. A koncizumabbal nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Nem ismert, hogy a koncizumab okozhat-e magzati károsodást, ha terhes nőnek adják be, vagy hogy befolyásolja-e a fogamzóképességet. A koncizumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a lehetséges előny az anya szempontjából meghaladja a magzatot fenyegető potenciális kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a koncizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG-kről ismert, hogy a szülést követő első néhány napban kiválasztódnak az anyatejbe, majd szintjük röviddel ezután alacsony koncentrációra csökken. Következésképp, az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot ebben a rövid időszakban nem lehet kizárni. Ezt követően a koncizumab alkalmazható szoptatás alatt, ha az klinikailag szükséges. Termékenység Állatkísérletek nem mutattak ki közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a termékenységre nézve, lásd 5.3 pont. Nem állnak rendelkezésre humán termékenységi adatok. Ezért a koncizumab férfi és női termékenységre gyakorolt hatása nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Alhemo nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A koncizumab általános biztonságossági profilja klinikai vizsgálatok adatain alapul. A koncizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban a legsúlyosabb mellékhatások a thromboembóliás események (0,9%) és a túlérzékenység (0,3%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatások a forgalomba hozatalt követő felügyeleti rendszerből és az Ib. fázisú NN7415-4159, a II. fázisú NN7415-4310, a II. fázisú NN7415-4255, a III. fázisú NN7415-4311 és a III. fázisú NN7415-4307 klinikai vizsgálatok összesített adatain alapulnak, amelyek során összesen 320, A-típusú hemofíliában – inhibitorok jelenlétében vagy anélkül – szenvedő, továbbá B-típusú hemofíliában – inhibitorok jelenlétében vagy anélkül – szenvedő férfi beteg kapott legalább egy dózis koncizumabot rutin profilaxisként. Klinikai vizsgálatokban a betegek összexpozíciója 475 expozíciós évet tett ki. Az alábbi 2. táblázat a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint épül fel (a szervrendszeri kategória és a preferált kifejezés szintje). Az előfordulási gyakoriságokat a következő egyezmény szerint értékelték: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
2. táblázat A koncizumabbal végzett klinikai vizsgálatok összesítéséből származó mellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság
Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység Gyakori tünetek Érbetegségek és tünetek Thromboembóliás események Nem gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás Az injekció beadásának helyén fellépő Nagyon gyakori helyén fellépő reakciók reakciók
Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A többadagos klinikai vizsgálatok mindegyikében beszámoltak az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról. A leggyakrabban jelentett tünetek: az injekció beadásának helyén fellépő erythema (5,9%), az injekció beadásának helyén fellépő véraláfutás (4,4%), és az injekció beadásának helyén fellépő haematoma (4,1%) voltak. Ezek a mellékhatások a beszámolók szerint a legtöbb esetben enyhék voltak. Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálati résztvevők közül 78 volt gyermekkorú vagy serdülőkorú (≥ 12 – < 18 éves). A biztonságossági profil a gyermekkorú vagy serdülőkorú és a felnőtt betegek körében hasonló és a korcsoport esetében vártnak megfelelő volt. A koncizumab biztonságosságát és hatásosságát 12 év alatti gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A koncizumab túladagolásával kapcsolatban tapasztalatok csak korlátozott mértékben állnak rendelkezésre. Beszámoltak a beadni szándékozott dózis legfeljebb 5-szörösét alkalmazó esetekről, amelyek nem jártak klinikai következményekkel. Véletlen túladagolás a vér alvadóképességének fokozódását okozhatja és a betegnek a kezelőorvosához kell fordulnia, hogy állapotát monitorozhassák.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vérzésellenes szerek, egyéb szisztémás haemostaticumok, ATC-kód: B02BX10
Hatásmechanizmus A koncizumab szövetifaktorútvonal-inhibitor elleni antitest (anti-tissue factor pathway inhibitor – anti- TFPI). A TFPI az Xa faktor (FXa) inhibitora. A koncizumab a TFPI-hez kötődve megakadályozza a FXa TFPI általi gátlását. A megnövekedett FXa-aktivitás meghosszabbítja a véralvadás beindító fázisát és megfelelő trombinképződést tesz lehetővé a hatékony haemostasis eléréséhez. A koncizumab a FVIII-tól és a FIX-től függetlenül fejti ki hatását. Farmakodinámiás hatások Az NN7415-4311 és az NN7415-4307 klinikai vizsgálatokban a szabad TFPI (koncizumabhoz nem kötött TFPI a plazmában) átlagos értéke a koncizumab-profilaxisban részesülő betegeknél 87%-kal (NN7415-4311), valamint 86%-kal (NN7415-4307) csökkent a koncizumab telítő dózisának beadását követő 24 órán belül, és ez az idő múlásával stabil maradt. A koncizumab helyreállította a trombintermelési kapacitást, amit a normál plazmatartományon (26–147 nM) belüli átlagos trombinszint-csúcs tükrözött, és a trombinszint csúcsértékei a betegek 94%-ánál a normál plazmatartományon belül voltak az 56. heti lezárásnál, mindkét klinikai vizsgálatban. Átmenetileg a trombinszint csúcsértékeinek közepes mértékű emelkedéséről számoltak be a betegek 37,6%-ánál az NN7415-4311, és a betegek 22,1%-ánál az NN7415-4307 klinikai vizsgálatokban, anélkül, hogy ezzel kapcsolatban biztonságossági aggályok merültek volna fel. A többadagos vizsgálatok során a fibrin D-dimer és az 1.2-es protrombin fragment emelkedett szintjéről számoltak be. A koncizumab plazmakoncentrációja pozitív korrelációt mutat a fibrin Ddimer és az 1.2-es protrombin fragment szintjével, ami a koncizumab haemostaticus hatását jelzi. A fibrinogénszint, antitrombinszint és vérlemezkeszám tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat. Klinikai hatásosság és biztonságosság Inhibitorok jelenlétével járó A- és B-típusú hemofíliában szenvedő (Haemophilia A with inhibitors – HAwI és Haemophilia B with inhibitors – HBwI), legalább 12 éves betegek (NN7415-4311) Az NN7415-4311 vizsgálat egy nemzetközi, több centrumban végzett, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálat volt a koncizumab hatásosságának és biztonságosságának tanulmányozására vérzéses epizódok profilaxisában 91 felnőtt (58 HAwI és 33 HBwI) és 42 gyermek- és serdülőkorú (22 HAwI és 20 HBwI), inhibitorok jelenlétével járó A- vagy B-típusú hemofíliában szenvedő férfi beteg részvételével. A vizsgálat 4 karból állt, köztük két nem randomizált karral:
- 1. és 2. kar: 52, korábban szükség esetén kezelt beteget randomizáltak profilaxis nélküli
kezelésre (szükség szerinti kezelés bypassing szerekkel; 1. kar) vagy koncizumab-profilaxisra (2. kar), ≥ 6 kezelt vérzéssel az elmúlt 24 hétben vagy ≥ 12 kezelt vérzéssel a szűrést megelőző utolsó 52 hétben, vagy akiket áthelyeztek a NN7415-4322 vizsgálatból.
- 3. és 4. kar: 81, koncizumab-profilaxissal kezelt további beteg (53 HAwI és 28 HBwI).
A betegek legalább 12 évesek és 25 kg-nál nagyobb testtömegűek voltak, bármilyen súlyosságú, veleszületett A- vagy B-típusú hemofíliában szenvedtek, anamnézisükben inhibitor (≥ 0,6 BE) jelenlétének dokumentált esete szerepelt, és számukra a szűrést megelőző 24 hétben bypassing szerrel történő kezelést rendeltek, vagy ilyen gyógyszerrel történő kezelésre szorultak. A betegeknél az alkalmazási előírás ajánlásainak megfelelő adagolási rendet alkalmazták. A vizsgálat elsődleges célja volt a koncizumab-profilaxis hatásának összehasonlítása a profilaxis nélküli (szükség szerint bypassing szerrel történő) kezeléssel a vérzéses epizódok számának csökkentésében A- vagy B-típusú hemofíliában – inhibitorok jelenlétével –szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegeknél (lásd a 3. táblázatot). Negatív binomiális modell alkalmazásával az évesített vérzési gyakoriság (ABR) arányát 0,14-re becsülték (p < 0,001), ami az ABR 86%-os csökkenésének felel meg, azoknál a betegeknél, akik koncizumab-profilaxisban részesültek, a profilaxist nem kapó
betegekkel szemben. Egy további, az ITT (intention-to-treat, beválasztás szerint) elvet követő és az összes rendelkezésre álló információt feldolgozó elemzés azt mutatta, hogy a becsült ABR-arány 0,20 (95%-os CI [0,09; 0,45], p < 0,001). Ezenkívül, kiszámították azoknak a betegeknek a számát, akiknél nem jelentkezett vérzés. A medián ABR értékek és a vérzést el nem szenvedett betegek száma a 3. táblázatban látható. A hatásosságot értékelték akkor is, amikor a 2., a 3. és a 4. vizsgálati karon lévő összes beteg befejezte a legalább 56 hétig tartó kezelést, az eredmények összhangban voltak a 3. táblázatban bemutatott eredményekkel.
3. táblázat Évesített vérzési gyakoriság (ABR) koncizumab-profilaxis mellett, illetve profilaxis
nélkül ≥ 12 éves, inhibitorok jelenlétével járó A-típusú hemofíliás, illetve inhibitorok
jelenlétével járó B-típusú hemofíliás, betegeknél (NN7415-4311, 1. és 2. vizsgálati
kar)
HAwI és HBwI HAwI és HBwI ABR-arány
koncizumab- profilaxis nélkül [95%-os CI]
profilaxis mellett N = 19
N = 33
Kezelt spontán és traumás vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 2,1 14,8 0,14 [1,32; 3,46] [8,96; 24,35] [0,07; 0,29] Az ABR medián értéke (min; max) 0,00 9,76 (0,0; 66,4) (0,0; 94,7) 24 hetes kezelésben részesült 17 1 betegek száma, akiknél nem (51,5%) (5,3%) jelentkezett vérzés (%) 24 hetes kezelést be nem fejező 4 1 betegek száma, akiknél nem (12,1%) (5,3%) jelentkezett vérzés (%)
Kezelt ízületi vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 1,7 11,4 0,15 [1,00; 2,97]] [6,60; 19,68] [0,07; 0,32]
Kezelt célízületi vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 1,4 6,8 0,21 [0,40; 4,80] [2,00; 22,87] [0,04; 1,17]
Kezelt és nem kezelt vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 5,2 15,8 0,33 [3,43; 8,02] [9,59; 26,10] [0,17; 0,64] HAwI – inhibitorok jelenlétével járó A-típusú hemofília; HBwI – inhibitorok jelenlétével járó B-típusú hemofília; ABR – évesített vérzési gyakoriság; Vérzés definíciója – a Hemofília Világszövetség kritériumai szerint. A hatásosságot az inhibitorok jelenlétével járó A- és inhibitorok jelenlétével járó B-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél akkor értékelték, amikor az 1. és a 2. kezelési karban részt vevő összes beteg befejezte a vizsgálat fő szakaszát (legalább 24, illetve legalább 32 hét után), úgy, hogy a kezelt vérzéses epizódok számát összehasonlították a koncizumab-profilaxisban részesült (2. kar), illetve a profilaxisban nem részesült (1. kar) betegeknél. A becsült átlagos ABR-ek és a kapcsolódó ABR-arányok negatív binomiális regresszión alapulnak, ahol a beteg vérzéseinek száma a randomizált kezelési rend, a hemofília típusa (HAwI vagy HBwI) és a vérzés gyakorisága (< 9 vagy ≥ 9 vérzéses epizód a szűrés előtti 24 hétben) függvényében kerül elemzésre, a megfigyelési időszak időtartamának logaritmusát pedig a modell kiegyensúlyozásként (offset) tartalmazza. A becsült átlagos ABR értékek marginális becslések, amelyek a vizsgálati populációban jelenlévő magyarázó változó (kovariáns) eloszlásán alapulnak. A modell az összes randomizált betegen alapul, és figyelembe veszi a kiegészítő terápia alkalmazását is. A kezelt célízületi vérzéseknél alkalmazott statisztikai modell csak a kiinduláskor célízületekkel rendelkező betegekre alkalmazható.
A- és B-típusú hemofíliában szenvedő (Haemophilia A – HA és Haemophilia B – HB), legalább 12 éves betegek (NN7415-4307) Az NN7415-4307 vizsgálat egy nemzetközi, több centrumban végzett, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálat volt a koncizumab hatásosságának és biztonságosságának tanulmányozására vérzéses epizódok profilaktikus kezelésében 118 felnőtt (67 HA és 51 HB) és 38 gyermek- és serdülőkorú (23 HA és 15 HB), inhibitor jelenléte nélküli A- vagy B-típusú hemofíliában szenvedő férfi beteg részvételével. A vizsgálat 4 karból állt, köztük két nem randomizált karral:
- 1. és 2. kar: 63 (27 HA és 36 HB), korábban szükség esetén kezelt beteget randomizáltak
profilaxis nélküli kezelésre (szükség szerinti kezelés VIII-as vagy IX-es véralvadási faktorral;
- kar) vagy koncizumab-profilaxisra (2. kar), ahol a betegeket a hemofília típusa és a megelőző
24 hét vérzési gyakorisága (< 9 vagy ≥ 9) szerint rétegezték.
- 3. és 4. kar: 93, koncizumab-profilaxissal kezelt további beteg (63 HA és 30 HB), akik között
o az egyes betegeknél bekövetkező változás értékelése érdekében olyan 29 A- és 22 Btípusú hemofíliás beteg volt, aki korábban az NN7415-4322 beavatkozással nem járó klinikai vizsgálatban – melyben a betegeket a klinikai gyakorlatnak megfelelően rutinszerűen kezelték – véralvadási faktorral profilaktikus kezelést kapott; o 34 A-típusú hemofíliás és 8 B-típusú hemofíliás, koncizumab-profilaxisra besorolt beteg volt. A betegek legalább 12 évesek és 25 kg-nál nagyobb testtömegűek voltak, veleszületett súlyos A- (FVIII < 1%) vagy közepesen súlyos/súlyos B-típusú (FIX ≤ 2%) hemofíliában szenvedtek, és számukra a szűrést megelőző 24 hétben véralvadási faktort tartalmazó készítménnyel történő kezelést rendeltek, vagy ilyen gyógyszerrel történő kezelésre szorultak. A betegeknél az alkalmazási előírás ajánlásainak megfelelő adagolási rendet alkalmazták. A vizsgálat elsődleges célja volt a koncizumab-profilaxis hatásának összehasonlítása a profilaxis nélküli (szükség szerinti, VIII-as vagy IX-es véralvadási faktorral történő) kezeléssel a vérzéses epizódok számának csökkentésében súlyos A- vagy közepesen súlyos/súlyos B-típusú hemofíliás felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél (lásd a 4. és az 5. táblázatot). A hatásosságot külön értékelték azon A-típusú és B-típusú hemofíliás betegeknél, akiknél nem voltak jelen inhibitorok, amikor az 1., a 2. és a 4. vizsgálati karon lévő összes beteg befejezte a vizsgálat fő szakaszát (24 hét után az 1. karon, legalább 32 hét után a 2. és a 4. karon.). A koncizumab-profilaxis szuperioritása igazolódott a profilaxis nélküli kezeléssel szemben, amikor összehasonlították a vérzéses epizódok számának csökkenését az 1. karon és a 2. karon, HA-ban vagy HB-ben szenvedő felnőtt valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél. A-típusú hemofíliás betegeknél, negatív binomiális modell alkalmazásával az évesített vérzési gyakoriság (ABR) arányát 0,14-re becsülték (p < 0,001) – ami az ABR 86%-os csökkenésének felel meg – azoknál a betegeknél, akik koncizumab-profilaxisban részesültek, a profilaxist nem kapó betegekkel szemben. B-típusú hemofíliás betegeknél, ugyanezen modell alkalmazásával az ABR arányát 0,21-re becsülték (p < 0,001) – ami az ABR 79%-os csökkenésének felel meg – azoknál a betegeknél, akik koncizumabprofilaxisban részesültek, a profilaxist nem kapó betegekkel szemben.
4. táblázat Évesített vérzési gyakoriság (ABR) koncizumab-profilaxis mellett, illetve profilaxis
nélkül azon ≥ 12 éves, A-típusú hemofíliás betegeknél, akiknél nem voltak jelen
inhibitorok (NN7415-4307, 1. és 2. vizsgálati kar)
HA HA ABR-arány
koncizumab- profilaxis nélkül [95%-os CI]
profilaxis mellett N = 9
N = 18
Kezelt spontán és traumás vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 3,5 24,5 0,14 [2,18; 5,54] [14,50; 41,48] [0,07; 0,29]
HA HA ABR-arány
koncizumab- profilaxis nélkül [95%-os CI]
profilaxis mellett N = 9
N = 18
Az ABR medián értéke (min; max) 2,92 19,57 (0,0; 29,5) (3,3; 71,7) 24 hetes kezelésben részesült 6 0 betegek száma, akiknél nem (33,3%) (0,0%) jelentkezett vérzés (%)
24 hetes kezelést be nem fejező 0 0 betegek száma, akiknél nem (0,0%) (0,0%) jelentkezett vérzés (%)
Kezelt ízületi vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 2,8 17,6 0,16 [1,71; 4,56] [10,19; 30,39] [0,08; 0,33]
Kezelt célízületi vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 2,0 8,8 0,23 [1,19; 3,47] [4,84; 15,91] [0,11; 0,48]
Kezelt és nem kezelt vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 6,2 26,8 0,23 [4,03; 9,48] [15,37; 46,72] [0,11; 0,47] HA – A-típusú hemofília; ABR – évesített vérzési gyakoriság; Vérzés definíciója – a Hemofília Világszövetség kritériumai szerint. A hatásosságot az A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél akkor értékelték, amikor az 1. és a 2. kezelési karban részt vevő összes beteg befejezte a vizsgálat fő szakaszát (legalább 24, illetve legalább 32 hét után), úgy, hogy a kezelt vérzéses epizódok számát összehasonlították a koncizumab-profilaxisban részesült (2. kar), illetve a profilaxisban nem részesült (1. kar) betegeknél. A becsült átlagos ABR-ek és a kapcsolódó ABR-arányok negatív binomiális regresszión alapulnak, ahol a beteg vérzéseinek száma a randomizált kezelési rend és a vérzés gyakorisága (< 9 vagy ≥ 9 vérzéses epizód a szűrés előtti 24 hétben) függvényében kerül elemzésre, a megfigyelési időszak időtartamának logaritmusát pedig a modell kiegyensúlyozásként (offset) tartalmazza. A becsült átlagos ABR értékek marginális becslések, amelyek a vizsgálati populációban jelenlévő magyarázó változó (kovariáns) eloszlásán alapulnak. A modell az összes randomizált betegen alapul, és figyelembe veszi a kiegészítő terápia alkalmazását is. A kezelt célízületi vérzéseknél alkalmazott statisztikai modell csak a kiinduláskor célízületekkel rendelkező betegekre alkalmazható.
5. táblázat Évesített vérzési gyakoriság (ABR) koncizumab-profilaxis mellett, illetve profilaxis
nélkül azon ≥ 12 éves, B-típusú hemofíliás betegeknél, akiknél nem voltak jelen
inhibitorok (NN7415-4307, 1. és 2. vizsgálati kar)
HB HB ABR-arány
koncizumab- profilaxis nélkül [95%-os CI]
profilaxis mellett N = 12
N = 24
Kezelt spontán és traumás vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 3,2 15,4 0,21 [2,00; 5,22] [8,55; 27,78] [0,10; 0,45] Az ABR medián értéke (min; max) 1,62 14,92 (0,0; 11,9) (0,0; 50,9) 24 hetes kezelésben részesült 10 1 betegek száma, akiknél nem (41,7%) (8,3%) jelentkezett vérzés (%)
24 hetes kezelést be nem fejező 1 0 betegek száma, akiknél nem (4,2%) (0,0%) jelentkezett vérzés (%)
Kezelt ízületi vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 2,7 13,1 0,21 [1,58; 4,72] [6,63; 26,01] [0,09; 0,50]
Kezelt célízületi vérzések
HB HB ABR-arány
koncizumab- profilaxis nélkül [95%-os CI]
profilaxis mellett N = 12
N = 24
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 1,9 5,4 0,34 [0,95; 3,67] [2,22; 13,21] [0,11; 1,06]
Kezelt és nem kezelt vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 4,2 20,2 0,21 [2,71; 6,37] [11,90; 34,17] [0,10; 0,41] HB – B-típusú hemofília; ABR – évesített vérzési gyakoriság; Vérzés definíciója – a Hemofília Világszövetség kritériumai szerint. A hatásosságot az A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél akkor értékelték, amikor az 1. és a 2. kezelési karban részt vevő összes beteg befejezte a vizsgálat fő szakaszát (legalább 24, illetve legalább 32 hét után), úgy, hogy a kezelt vérzéses epizódok számát összehasonlították a koncizumab-profilaxisban részesült (2. kar), illetve a profilaxisban nem részesült (1. kar) betegeknél. A becsült átlagos ABR-ek és a kapcsolódó ABR-arányok negatív binomiális regresszión alapulnak, ahol a beteg vérzéseinek száma a randomizált kezelési rend és a vérzés gyakorisága (< 9 vagy ≥ 9 vérzéses epizód a szűrés előtti 24 hétben) függvényében kerül elemzésre, a megfigyelési időszak időtartamának logaritmusát pedig a modell kiegyensúlyozásként (offset) tartalmazza. A becsült átlagos ABR értékek marginális becslések, amelyek a vizsgálati populációban jelenlévő magyarázó változó (kovariáns) eloszlásán alapulnak. A modell az összes randomizált betegen alapul, és figyelembe veszi a kiegészítő terápia alkalmazását is. A kezelt célízületi vérzéseknél alkalmazott statisztikai modell csak a kiinduláskor célízületekkel rendelkező betegekre alkalmazható. A vizsgálat másodlagos célja volt a koncizumab-profilaxis hatásának összehasonlítása a beteg – standard vagy elnyújtott felezési idejű, VIII-as vagy IX-es véralvadási faktort tartalmazó készítménnyel végzett – korábbi profilaktikus kezelésével, a vérzéses epizódok számának csökkentésében, olyan A- vagy B-típusú hemofíliás felnőtt, valamint gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél nem voltak jelen inhibitorok (lásd a 6. és az 7. táblázatot). Az ABR esetében a becsült relatív kockázat (95%-os CI) 1,39 (0,73; 2,63) volt A-típusú hemofília és 1,75 (0,81; 3,78) Btípusú hemofília esetén.
6. táblázat Az évesített vérzési gyakoriság (ABR) egyes betegeknél bekövetkező változásának
összehasonlítása koncizumab-profilaxis, illetve a korábbi, VIII-as véralvadási
faktorral végzett profilaxis mellett, olyan ≥ 12 éves, A-típusú hemofíliás betegeknél,
akiknél nem voltak jelen inhibitorok (NN7415-4307 vizsgálat 4. kar vs. NN7415-
4322)
HA HA ABR-arány
koncizumab- korábbi FVIII- [95%-os CI]
profilaxis profilaxis
N = 29 N = 29
Kezelt spontán és traumás vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 5,1 3,7 1,39 [2,71; 9,65] [2,51; 5,42] [0,73; 2,63] Az ABR medián értéke (min; max) 2,33 2,17 (0,0; 46,7) (0,0; 13,5) 24 hetes stabil kezelésben részesült 11 10 betegek száma, akiknél nem (37,9%) (34,5%) jelentkezett vérzés (%) 24 hetes stabil kezelést be nem 0 fejező betegek száma, akiknél nem (0,0%) jelentkezett vérzés (%)
Kezelt ízületi vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 3,9 2,6 1,50 [1,35; 7,58] [1,80; 3,72] [0,69; 3,28]
Kezelt és nem kezelt vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 5,5 3,9 1,43 [3,13; 9,79] [2,68; 5,57] [0,80; 2,55] HA – A-típusú hemofília; ABR – évesített vérzési gyakoriság; Vérzés definíciója – a Hemofília Világszövetség kritériumai szerint.
A hatásosságot az A-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél akkor értékelték, amikor az 1. és a 2. kezelési karban részt vevő összes beteg befejezte a vizsgálat fő szakaszát (legalább 24, illetve legalább 32 hét után), úgy, hogy a kezelt vérzéses epizódok számát összehasonlították a koncizumab-profilaxisban részesült (4. kar), illetve a korábbi profilaxisban részesült (NN7415-4322) betegeknél. A becsült átlagos ABR-ek és a kapcsolódó ABR-arányok negatív binomiális regresszión alapulnak, ahol a beteg vérzéseinek száma a randomizált kezelési rend függvényében kerül elemzésre, a megfigyelési időszak időtartamának logaritmusát pedig a modell kiegyensúlyozásként (offset) tartalmazza, az egyes betegeknél ismételt méréseket nem strukturált kovariancia-mátrix segítségével építették be az elemzésbe. A modell az összes randomizált betegen alapul, és figyelembe veszi a kiegészítő terápia alkalmazását is. A non-inferioritás igazolódott, ha az ABR-arány 95%-os konfidencia-intervallumának felső határértéke 2,0 alatt volt.
7. táblázat Az évesített vérzési gyakoriság (ABR) egyes betegeknél bekövetkező változásának
összehasonlítása koncizumab-profilaxis, illetve a korábbi, IX-es véralvadási
faktorral végzett profilaxis mellett, olyan ≥ 12 éves, B-típusú hemofíliás betegeknél,
akiknél nem voltak jelen inhibitorok (NN7415-4307 vizsgálat 4. kar vs. NN7415-
4322)
HB HB ABR-arány
koncizumab-profilaxis korábbi FIX- [95%-os CI]
N = 22 profilaxis
N = 22
Kezelt spontán és traumás vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 5,4 3,1 1,75 [2,27; 12,91] [2,07; 4,62] [0,81; 3,78] Az ABR medián értéke (min; max) 1,44 2,07 (0,0; 50,6) (0,0; 10,6) 24 hetes stabil kezelésben részesült 9 7 betegek száma, akiknél nem (40,9%) (31,8%) jelentkezett vérzés (%) 24 hetes stabil kezelést be nem 1 fejező betegek száma, akiknél nem (4,5%) jelentkezett vérzés (%)
Kezelt ízületi vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 4,2 2,6 1,58 [1,94; 8,95] [1,69; 4,13] [0,80; 3,11]
Kezelt és nem kezelt vérzések
Becsült átlagos ABR [95%-os CI] 6,4 3,4 1,89 [2,94; 13,68] [2,22; 5,10] [0,90; 3,95] HB – B-típusú hemofília; ABR – évesített vérzési gyakoriság; Vérzés definíciója – a Hemofília Világszövetség kritériumai szerint. A hatásosságot a B-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél akkor értékelték, amikor az 1. és a 2. kezelési karban részt vevő összes beteg befejezte a vizsgálat fő szakaszát (legalább 24, illetve legalább 32 hét után), úgy, hogy a kezelt vérzéses epizódok számát összehasonlították a koncizumab-profilaxisban részesült (4. kar), illetve a korábbi profilaxisban részesült (NN7415-4322) betegeknél. A becsült átlagos ABR-ek és a kapcsolódó ABR-arányok negatív binomiális regresszión alapulnak, ahol a beteg vérzéseinek száma a randomizált kezelési rend függvényében kerül elemzésre, a megfigyelési időszak időtartamának logaritmusát pedig a modell kiegyensúlyozásként (offset) tartalmazza, az egyes betegeknél ismételt méréseket nem strukturált kovariancia-mátrix segítségével építették be az elemzésbe. A non-inferioritás igazolódott, ha az ABR-arány 95%-os konfidencia-intervallumának felső határértéke 2,0 alatt volt. A klinikai vizsgálatban A- és B-típusú hemofíliás – inhibitor jelenléte nélküli – betegeknél értékelték a koncizumab-profilaxis hatásosságát a kezelt spontán vérzések, a kezelt ízületi vérzések, a kezelt célízületi vérzések és az összes (kezelt és nem kezelt) vérzés számának csökkenésére vonatkozóan is. Az ABR-ek mediánértékei és azoknak a betegeknek a száma, akiknél nem jelentkezett vérzés, a 4. és az 5. táblázatban látható (randomizált 1. és 2. kar), valamint a 6. és a 7. táblázatban található (az egyes betegeknél bekövetkező változások összehasonlítása a 4. karon). A hatásosságot értékelték akkor is, amikor a 2., a 3. és a 4. vizsgálati karon lévő összes beteg befejezte a legalább 56 hétig tartó kezelést: az eredmények összhangban voltak a 4. és az 5. táblázatban bemutatott eredményekkel.
Áttöréses vérzések kezelése klinikai vizsgálatokban A koncizumab 4.2 pontban található adagolási rendjével és áttöréses vérzés kezelésére vonatkozó útmutató alkalmazásával a vérzéseket hatékonyan és biztonságosan kezelték, thromboembóliás eseményeket nem figyeltek meg. A profilaktikus koncizumab-adagolási rend és az áttöréses vérzés kezeléseinek egyidejű alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az NN7415-4311 és az NN7415-4307 vizsgálat megerősítette (≥ 56 hét a koncizumab kezelési karon). Összesen 408 vérzést kezeltek az NN7415-4311 klinikai vizsgálatban rFVIIa (a legtöbb esetben) és FEIBA alkalmazásával, míg összesen 662 vérzéses epizódot kezeltek VIII-as vagy IX-es véralvadási faktorral az NN7415- 4307 klinikai vizsgálatban. Immunogenitás Az NN7415-4159 (11 hét), az NN7415-4310 és NN7415-4255 (≥ 76 hét), az NN7415-4311 (≥ 56 hét a koncizumab kezelési kar esetében) és az NN7415-4307 (≥ 56 hét a koncizumab kezelési kar esetében) vizsgálatok kezelési időszakaiban a 320 koncizumabbal kezelt beteg közül 71-nél (22,2%) pozitív vizsgálati eredmény született koncizumab-antitestekre, akik közül 18 betegnél (5,6%) született pozitív vizsgálati eredmény in vitro neutralizáló antitestekre. A 71, koncizumab-antitestekre pozitív eredményt mutató beteg közül 2-nél (2,8%) az in vitro neutralizáló antitestek a szabad TFPI-szintek helyreállásával egyidejűleg fordultak elő. A fennmaradó 69 betegnél (97,2%) nem állapítottak meg antitestek által kifejtett, klinikailag jelentős hatást a koncizumab farmakokinetikájára, farmakodinámiájára, biztonságosságára vagy hatásosságára. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a koncizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az inhibitorok jelenlétével járó és az inhibitor jelenléte nélküli, veleszületett az A-típusú hemofília valamint az inhibitorok jelenlétével járó és az inhibitor jelenléte nélküli, veleszületett B-típusú hemofília kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a koncizumab AUC és Cmax értékekkel mért szisztémás expozíciója dózisnöveléskor a dózisarányos mértéket meghaladó mértékben növekedett. Ezt a nem lineáris farmakokinetikai viselkedést a célmediált gyógyszerdiszpozíció (target-mediated drug disposition – TMDD) okozza, ami akkor fordul elő, amikor a koncizumab az endothelsejtek által megkötött TFPI-hez kötődik, ami után eliminálásra kerül a gyógyszer-cél-komplex. Ez telíthető folyamat, és a TMDD által okozott koncizumab-elimináció mértékét az endothelsejtek által megkötött TFPI mennyisége határozza meg. Ez gyors eliminációt / magas clearance-t eredményez kisebb koncizumab-koncentrációknál (ahol a nem lineáris útvonal domináns) és lassabb eliminációt / alacsonyabb clearance-t nagyobb koncizumab-koncentrációknál (ahol a lineáris útvonal domináns). A koncizumab-expozíció hasonló volt az inhibitorok jelenlétével járó és az inhibitor jelenléte nélküli A- és B-típusú hemofília esetén. A dinamikus egyensúlyi állapotú koncizumab-koncentrációk 24. héten mért mértani átlagát a
- táblázat mutatja. Az adagolás előtti (mélyponti) plazmakoncentrációk stabilak maradtak a kezelés
56 hete alatt.
8. táblázat A koncizumab dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációi a 24 órás
adagolási intervallum alatt a 24. héten
Paraméterek HA HB HAwI HBwI
N = 73* N = 54* N = 62* N = 37*
Cmax,ss (ng/ml), mértani 1028,7 (129%) 721,8 (164%) 1165,9 (147%) 1168,9 (103%) átlag (CV%) Cmélyponti,ss (ng/ml), 724,4 (153%) 554,9 (216%) 652,1 (256%) 689,6 (172%) mértani átlag (CV%) Cmax / Cmélyponti arány, 1,4 (0,4) 1,6 (0,6) 2,6 (6,6) 1,5 (0,5) átlag (szórás) Cmax,ss = maximális plazmakoncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban. Cmélyponti,ss = beadás előtti (mélyponti) plazmakoncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban. * A koncizumab adagolási rendje mellett. Felszívódás Egyszeri, 0,05–3 mg/ttkg koncizumab dózis egészséges és hemofíliás betegeknek történő subcutan beadását követően a koncizumab maximális plazmakoncentrációjáig (tmax) eltelt idő 8 óra és 99 óra (4,1 nap) között volt. Biotranszformáció A koncizumab egy antitest, és más nagy fehérjékhez hasonlóan főként lizoszomális proteolízis révén bomlik le aminosavakká, amelyeket a szervezet később kiválaszt vagy újra felhasznál. A koncizumab várhatóan ezt a katabolikus útvonalat követi mind a nem lineáris eliminációs útvonal esetében a TMDD-n keresztül, mind a lineáris eliminációs útvonal esetében az Fc-receptoros kötődésen keresztül, ami gyakori az antitestek esetében. Elimináció Mind a lineáris, mind a nem lineáris útvonalak hozzájárulnak a koncizumab eliminációjához. Egyszeri 0,25–3 mg/ttkg subcutan dózist kapott egészséges és hemofíliás betegeknél a terminális felezési időt a 39 óra (1,6 nap) és 195 óra (8,1 nap) közötti tartományban mérték. A dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző koncentrációk esetén, ahol a lineáris elimináció dominál, a teljes felezési idő hosszabb lehet. Különleges betegcsoportok Életkor Az életkor nem befolyásolta a koncizumab-expozíciót az inhibitorok jelenlétével járó vagy inhibitor jelenléte nélküli A- vagy B-típusú hemofíliában szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálati populáció a 12–68 év közötti korosztályba tartozott. Vesekárosodás Vesekárosodással kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A koncizumab adagolási rend szerint kezelt 256 beteg közül az NN7415-4311 és az NN7415-4307 vizsgálatban, 2 19 betegnél volt enyhe (eGFR 60–90 ml/perc/1,73 m ) és 1 betegnél volt közepesen súlyos 2 vesekárosodás (eGFR 60– 90 ml/perc/1,73 m ) a telítő dózis beadásakor. A koncizumab expozíciójára vonatkozó hatást nem figyeltek meg. Súlyos fokú vesekárosodásra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás Nincsenek vagy korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a májkárosodással kapcsolatban. A koncizumab adagolási rend szerint kezelt 256 beteg közül az NN7415-4311 és az NN7415-4307 vizsgálatban 9 betegnél volt emelkedett májenzimszint (GPT [ALAT] vagy GOT [ASAT] ≥ 1,5 × ULN [Upper Limit of Normal – a normáltartomány felső határértéke]) a telítő dózis beadásakor. Nem figyeltek meg hatást a koncizumab expozíciójára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy makákókkal végzett 52 hetes toxikológiai vizsgálatban farmakológiailag mediált thrombusképződést figyeltek meg ≥ 1 mg/ttkg/nap subcutan dózisok adagolása mellett (ami az AUC0-24h alapján a humán expozíció 300-szorosának felel meg). Karcinogenitás Nem végeztek állatkísérleteket a koncizumab karcinogén potenciáljának értékelésére, illetve a koncizumab genotoxicitásra gyakorolt hatásainak meghatározására. Termékenység Egy szexuálisan érett, hím és nőstény makákókon végzett 26 hetes toxicitási vizsgálatban, amelyben legfeljebb 9 mg/ttkg/nap koncizumabot adagoltak subcutan (ami az AUC0–24h alapján a humán expozíció 3400-szorosának felel meg), a koncizumab nem befolyásolta a termékenységet (hereméret, spermafunkció vagy a menstruációs ciklus időtartama) és nem okozott változást a hím vagy nőstény nemzőszervekben. Teratogenitás Nem állnak rendelkezésre adatok a koncizumabnak az embriofoetalis fejlődésre gyakorolt lehetséges mellékhatásairól. Gyógyszerkölcsönhatások Egy 28 napos gyógyszerkölcsönhatás-toxicitási vizsgálatban, amelyben makákóknál napi 1 mg/ttkg koncizumabot alkalmaztak dinamikus egyensúlyi állapot elérése érdekében, három egymást követő, legfeljebb 1 mg/ttkg rFVIIa intravénás dózist adtak be 2 órás időközönként a koncizumabot kapó állatoknak. Az AUC0–24h alapján a humán expozíció 200-szorosának megfelelő koncizumabexpozíciónál nem figyeltek meg nemkívánatos eredményeket.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
L-arginin-hidroklorid L-hisztidin nátrium-klorid szacharóz poliszorbát 80 (E 433) fenol sósav (a pH beállításához) (E 507) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E 524) injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Az első alkalmazás előtt 3 év Az első alkalmazás után Legfeljebb 4 hétig, legfeljebb 30 °C-on vagy hűtőszekrényben tárolandó. A felbontás utáni kémiai és fizikai stabilitást 30 °C-os hőmérsékleten vagy hűtőszekrényben való tárolás esetén 28 napig igazolták. Mikrobiológiai szempontból a felbontást követően a készítmény legfeljebb 28 napig tárolható 30 °C-on vagy hűtőszekrényben. A felbontás utáni más tárolási idők és feltételek a felhasználó felelőssége.
6.4 Különleges tárolási előírások
Az első alkalmazás előtt Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A hűtőszekrényben a hűtést biztosító alkatrészektől távol tartandó. Az első alkalmazás után Az oldat fénytől való védelme érdekében az injekciós tollat ráhelyezett kupakkal tárolja. Az injekciós tollat hozzácsatlakoztatott tű nélkül tárolja. Ez biztosítja a pontos adagolást és megelőzi a szennyeződést, fertőzést és szivárgást. Nem fagyasztható! A hűtőszekrényben a hűtést biztosító alkatrészektől távol tartandó. Az Alhemo injekciót hő- és a fényhatástól védeni kell, nem szabad közvetlen napfénynek kitéve tárolni. A felbontást követő tárolási körülményekkel kapcsolatban lásd 6.3 pont.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Az Alhemo hordozható, többadagos, eldobható előretöltött injekciós tollban kerül forgalomba, amely egy műanyag alkatrészekből és fém rugókból álló injekciós tollból, és egy ebbe beépített 1,5 ml-es vagy 3 ml-es üvegpatronból áll. A patron az alsó részén egy gumidugóval, a tetején pedig alumínium kupakkal lezárt laminált gumikoronggal van lezárva. A gumidugó és a gumikorong természetes latexgumi felhasználása nélkül készült. Az előretöltött injekciós tollat dobozba csomagolták. Az Alhemo adagológombja és az injekciós toll patrontartójának színkódja a hatáserősségnek megfelelő; a következő kiszerelésekben érhető el:
- 15 mg/1,5 ml (kék): 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás és 5 db
(5 doboz, dobozonként 1 db) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
- 60 mg/1,5 ml (barna): 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás és 5 db
(5 doboz, dobozonként 1 db) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
- 150 mg/1,5 ml (arany): 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás és 5 db
(5 doboz, dobozonként 1 db) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolás.
- 300 mg/3 ml (arany): 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A csomagolás injekciós tűt nem tartalmaz. Az Alhemo injekciót 32G vastagságú és 4 mm hosszúságú NovoFine Plus vagy NovoFine injekciós tűkkel történő beadásra tervezték. 4 mm-nél hosszabb injekciós tű használata esetén olyan injekciózási technikát kell alkalmazni, amely a lehető legkisebbre csökkenti az intramuscularis injekcióbeadás kockázatát, például enyhén összecsípett bőrredőbe kell beadni az injekciót.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az injekcióbeadás kellemessebbé tétele érdekében, a készítményt hagyni kell szobahőmérsékletre felmelegedni, ha hűtőszekrényben tárolták. Ehhez nem szabad mesterséges hőforrást felhasználni. Beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell az oldatot. Az Alhemo injekciónak az injekciós toll ablakában tisztának vagy enyhén opálosnak, színtelennek vagy enyhén sárgának és látható részecskéktől gyakorlatilag mentesnek kell lennie. Áttetsző vagy fehér fehérjerészecskék jelenléte elfogadható. Nem szabad beadni, ha a gyógyszer elszíneződött. A készítmény előkészítésére és alkalmazására vonatkozó, mindenre kiterjedő utasítások a Használati utasításban találhatóak. A gyermekeket és sovány betegeket meg kell tanítani arra, hogy olyan injekciózási technikát alkalmazzanak, amely a lehető legkisebbre csökkenti az injekció intramuscularis beadásának kockázatát, például enyhén összecsípett bőrredőbe kell beani az injekciót. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Novo Nordisk A/S Novo Alle 1 DK-2880 Bagsværd Dánia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/24/1881/001 EU/1/24/1881/002 EU/1/24/1881/003 EU/1/24/1881/004 EU/1/24/1881/005 EU/1/24/1881/006 EU/1/24/1881/007
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. december 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/).