1. A GYÓGYSZER NEVE

A

6 g

Alofisel 5×10 sejt/myl diszperziós injekció.

ó

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

2.1 Általános leírás rk

é

A s

z Alofisel (darvadstrocel) expandált humán zallogén mesenchymalis felnőtt őssejtekből áll, amelyeket

z ít

sírszövetből vonnak ki (expandált adipocyta őssejmtek – eASC).

é

2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel n

y

6

3 f 6 0×10 sejtet (eASC) tartalmaz 6 ml diszperzióban egy injekcióso üveg, ami 5×10 sejt/ml koncentrációnak felel meg. rg

a

A lo

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. m

a

3. GYÓGYSZERFORMA h

D z

iszperziós injekció (injekció). a

A sejtek leülepedhetnek az injekciós üveg aljára, és üledéket hozhatnak létre. Az enyhe li reszuszpendálás után a termék egy fehér-sárgás homogén diszperzió. e

n

g

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK é

ly

4 e

.1 Terápiás javallatok

m

A e

z Alofisel a komplex perianalis fistulák kezelésére javallott, inaktív/kismértékben aktív g intraluminális Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél, ha a fistulák nem reagáltak sz megfelelően legalább egy konvencionális vagy biológiai terápiára. Az Alofisel csak a fistula ű előkészítése után alkalmazható (lásd 4.2 pont). n

t

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Alofisel beadását csak olyan szakorvos végezheti, aki tapasztalt azon betegségek diagnosztizálásában és kezelésében, amelyek esetében az Alofisel javallott. Adagolás 6 A darvadstrocel egyszeri dózisa 120×10 sejtet tartalmaz, amelyek 4 injekciós üvegbe vannak 6 kiszerelve. Mindegyik injekciós üveg 30×10 sejtet tartalmaz 6 ml diszperzióban. A 4 injekciós üveg teljes tartalmát alkalmazni kell legfeljebb két belső nyílás és legfeljebb három külső nyílás kezelésére. 6 Ez azt jelenti, hogy a 120×10 sejtet tartalmazó dózissal legfeljebb három, a perianalis területre nyíló sipolyjárat kezelését lehet elvégezni. Az Alofisel ismételt adagolásának hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták. Különleges betegcsoportok Idősek A darvadstrocel idős populációban való felhasználásáról korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre, azonban a darvadstrocel sejt alapú természete és helyi alkalmazási módja miatt

várhatóan a darvadstrocel előny/kockázat-profilja idős betegeknél nem lesz eltérő a nem idős

b A

etegeknél megfig yelttől. Ennek megfelelően nincs szükség dózismódosításra idős betegeknél.

g

M y

ájkárosodás ó

N g

em állnak rendelkezésre a dyarvadstrocel májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazására vonatkozó adatok. Azonban a dsarzvadstrocel sejt alapú természete és helyi alkalmazási módja miatt várhatóan a darvadstrocel előny/koeckázat-profilja májkárosodásban szenvedő betegeknél nem lesz eltérő a májkárosodásban nem szenverdkő betegeknél megfigyeltektől. Ezért a májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózisméódosításra.

sz

V ít

esekárosodás m Nem állnak rendelkezésre a darvadstrocel vesekárosodéásban szenvedő betegeknél való alkalmazására vonatkozó adatok. Azonban a darvadstrocel sejt alapú ternmészetéből és helyi alkalmazási módja miatt

v y

árhatóan a darvadstrocel előny/kockázat-profilja vesekárosod ásban szenvedő betegeknél nem lesz

e f

ltérő a vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél megfigyelteoktől. Ezért a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. rg

a

G lo

yermekek és serdülők m A darvadstrocel biztonságosságát és hatásosságát 0–17 éves gyermekeknél és serbdülőknél még nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. a

Az alkalmazás módja o

P t

erilesionalis alkalmazás. a

li

A fistulajárat szöveteibe műtéti körülmények között, anaesthesia mellett (általános vagy regionalis e

n

(lásd 4.4 pont)) való injektálásra az alábbi leírásnak megfelelően. g

e

A komplex perianalis fistulák szokásos kezelésének megfelelően a kezelés előtt a beteg fistuláinak é

f ly

elmérése szükséges. Legalább 2-3 héttel a beadási nap előtt ajánlott előkészítő sebészeti beavatkozás e végzése (anesztéziában), amely magába foglalja a fisztula anatómia feltérképezését (meglévő fistulák

é m

s nyílások száma), topográfiát (kiterjedés és kapcsolat a sphincterekkel és más kismedencei

i e

zmokkal), lehetséges társult szövődményeinek (mint pl. tályogok) ismeretét, illetve hogy a helyi g nyálkahártyabetegség enyhe vagy inaktív. Minden fistulatraktus erőteljes küretje ajánlott, különös sz hangsúlyt fektetve a belső nyílásokra, fémes küret használatával. Tályog esetén incisiót kell végezni, ű és azokat ki kell üríteni, valamint fonal draint (seton) kell behelyezni, ha szükséges, a szokásos n

s t

ebészeti eljárásnak megfelelően. A darvadstrocel adagolásának ütemezése előtt a sebésznek meg kell bizonyosodnia arról, hogy nincsenek tályogok. Közvetlenül az Alofisel alkalmazása előtt a fistulajáratot az alábbiak szerint elő kell készíteni:

1. Ha drainek vannak behelyezve, azokat el kell távolítani.
2. A belső nyílások helyének azonosítása. Ennek érdekében 9 mg/ml-es (0,9%-os)

nátriumklorid-oldat befecskendezése ajánlott a külső nyílásokon keresztül mindaddig, amíg az oldat meg nem jelenik a belső nyílásokban. Bármilyen más anyag, például hidrogén-peroxid-, metilénkék-, jódoldat vagy hypertoniás glukóz-oldat befecskendezése a fistulajáratokba tilos, mivel ezek a szerek károsítják a befecskendezni kívánt sejtek életképességét (lásd 4.4 és 4.5 pont).

1. Egy fém Volkmann-kanállal erőteljesen ki kell kaparni az összes fistulajáratot, különösen a

belső nyílások területén.

1. A belső nyílásokat varrattal kell lezárni.

A fistulajáratok előkészítése után az Alofisel alkalmazását az alábbi két lépésben kell elvégezni: 1. Előkészítés

1. Bizonyosságot kell nyerni az Alofisel lejárati idejéről. Ezután az injekciós

üvegeket ki kell venni a külső csomagolásból.

1. Az injekciós üvegek aljának finom ütögetésével reszuszpendálja a sejteket, amíg

homogén diszperziót nem kap. Kerülje a légbuborékok képződését!

Reszuszpendálás után az injekciós üveg tartalmát azonnal fel kell használni, hogy

A m

egelőzze a sejtek ismételt leülepedését.

1. gVegye le az injekciós üveg kupakját, óvatosan fordítsa fel az injekciós üveget, és

óy

vatóosan szívja ki a teljes tartalmát egy fecskendőre helyezett, 22G-nél nem

v g

ékonyabyb, hagyományos tűvel (lásd 4.4 pont).

1. Annak érdeskézben, hogy elérje a célterületeket, cserélje ki a tűt hosszabbra, ami

ugyancsak ne leegyen vékonyabb 22G-nél. Például egy körülbelül 90 mm hosszú, lumbalis anesthesiráhkoz használatos tű szükséges.

1. Mindegyik injekciós üéveg esetében ismételje meg a (b), (c) és (d) lépéseket, miután

a s

z egy-egy injekciós üvegbzen levő sejteket beinjekciózta.

2 ít

. Injekció m Az injekciós üvegek közül kettőt a belső néyílásoknál, a maradék kettőt pedig a fistulatraktus falainál történő injekciózáshozn (külső nyílásokon keresztül) használjon fel.

A y

tű hegyének az injekció beadásának kívánt hel yére való beszúrása után azonnal

v f

égezzen egy enyhe szívást, hogy elkerülje az intraovascularis alkalmazást.

1. A fistulajáratok belső nyílásai köré való injektárlás: vezesse be a tűt a

végbélnyíláson keresztül, és járjon el az alábbiak szaerint:

- lo

Ha egyetlen belső nyílás van, fecskendezze be az első kétm injekciós üveg tartalmát (egymás után) kis depókban az egyetlen belső nyílást körülvebvő szövetekbe.

• Ha két belső nyílás van, fecskendezze be az első injekciós üvega tartalmát kis

depókban az egyik belső nyílás körüli szövetekbe. Majd fecskende zhze be a második injekciós üveg tartalmát kis depókban a másik nyílás körüli sozövetekbe.

b z

) A fistulajárat falai mentén való injektálás: Vezesse be a tűt a külső nyílásoakon és a

f t

istula lumene felől: a

• Ha csak egyetlen külső nyílás van, külön-külön fecskendezze be a fennmaradó kléit

injekciós üveg tartalmát felületesen a szövetek által alkotott falba a fistulajárat e

n

mentén, és képezzen kis depókat a sejtdiszperzióból. g

• H e

a kettő vagy három külső fistulanyílás van, fecskendezze be a fennmaradó két d injekciós üveg tartalmát egyenlően elosztva a társult járatok között. é

A ly

fistulajáratok fala mentén való injektálási eljárást a fistula járatok anatómiájának e és topográfiájának előzetes ismeretében kell végezni a fistula vizsgálata során

m m

egállapított információk szerint. A sejtek kiszivárgásának elkerülése érdekében

g e

ondoskodjon arról, hogy a sejtek befecskendezése ne a fistula lumenébe történjen. g A külső nyílások körüli bőrfelületet masszírozza puhán 20–30 másodpercig, és fedje le a külső sz nyílásokat steril kötéssel. ű

n

4 t

.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a szarvasmarha szérummal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A sejtterápiás gyógyszerekre vonatkozó nyomonkövethetőségi követelményeket kell alkalmazni. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a készítmény nevét, a gyártási tételszámát és a kezelt beteg nevét a készítmény lejárati idejét követően 30 évig meg kell őrizni. Általános Az Alofisel nyomokban vagy gentamicint és sztreptomicint vagy benzil-penicillint és sztreptomicint tartalmazhat. Ezt figyelembe kell venni olyan betegeknél, akiknél ismert túlérzékenység áll fenn ezen osztályba tartozó antibiotikumokkal szemben. A helyi érzéstelenítés nem ajánlott, mivel a helyi érzéstelenítő befecskendezett sejtekre gyakorolt hatása nem ismert (lásd 4.2 pont).

A A

z Alofisel injekc ió előtt, közben vagy után a 9 mg/ml (0,9%-os) nátriumklorid-oldattól eltérő anyag (hidrogén-peroxid-g, metilénkék-, jódoldatok vagy hypertóniás glukóz-oldatok) (lásd 4.2 és 4.5 pont)

b y

efecskendezése a fistulóajáratokba tilos, mivel ezek a szerek csökkentik a befecskendezni kívánt sejtek

é g

letképességét, ezáltal befolyyásolhatják a kezelés hatásosságát.

sz

Az Alofisel nem adható be 22G-néle vékonyabb tűvel. A vékonyabb tűk az injektálás alatt a sejtek sérülését okozhatják, és károsíthatják ra kbefecskendezni kívánt sejtek életképességét és ezáltal befolyásolhatják a kezelés hatásosságát. é

sz

F ít

ertőző ágens átvitele m

é

Mivel az Alofisel egy élő őssejteket tartalmazó kezelés, nnem sterilizálható, fennáll a fertőző ágensek

á y

tvitelének lehetősége, annak ellenére, hogy a kockázat alacso nynak tekinthető és a gyártási folyamat

s f

orán ellenőrzött. Ezért a darvadstrocelt beadó egészségügyi szakoembereknek a kezelést követően figyelemmel kell kísérniük a fertőzés jeleit és tüneteit, és amennyibregn szükséges, megfelelő kezelést kell biztosítaniuk. a

A m

z előkészítéshez társuló reakciók b

a

A fistulák előkészítése során végbélfájdalom és eljáráshoz társuló fájdalom fordult elő h(lásd 4.8 pont).

V z

éradás, szerv-, szövet- és sejtadományozás a

Az Alofisellel kezelt betegek nem adhatnak vért, transzplantációs céllal nem adományozhatnak li szerveket, szövetet vagy sejteket. e

n

g

4 e

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók d

é

I ly

n vivo interakciós vizsgálatokat nem végeztek. e

A m

z in vitro interakciós vizsgálatok azt mutatták, hogy az Alofisel-ben található sejtek életképességét és

a e

zok immunmoduláló funkcióját nem befolyásolják a Crohn-betegség konvencionális kezelése során g klinikailag jelentős koncentrációban alkalmazott szerek (infliximab, metotrexát és azatioprin). sz

ű

A 9 mg/ml (0,9%-os) nátriumklorid-oldattól eltérő anyag (hidrogén-peroxid-, metilénkék-, jódoldatok n

v t

agy hypertóniás glukóz-oldatok) (lásd 4.2 és 4.4 pont) befecskendezése a fistulajáratokon keresztül, és helyi érzéstelenítés alkalmazása nem ajánlott, mivel hatásuk a befecskendezett sejtekre nem ismert (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A darvadstrocel terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. A reproduktív toxicitás tekintetében nem végeztek állatkísérleteket (lásd 5.3 pont). A darvadstrocel alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a darvadstrocel kiválasztódik-e az anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az Alofisel alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

T A

ermékenység

g

N y

incsenek rendelkezésróe álló adatok.

g

y

4.7 A készítmény hatásai a gézpjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

e

A darvadstrocel nem befolyásolja a gérpkjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. é

sz

4 ít

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások m

é

A biztonságossági profil összefoglalása n

y

f

A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő adatok aloapján a kezelés során fellépő leggyakoribb mellékhatások az analis abscessus, a proctalgia és az rangalis fistula voltak, ezek közül is a leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások az analis abscessus és az aanalis fistula voltak.

A m

mellékhatások táblázatos összefoglalása b

a

A mellékhatások alábbi felsorolása a klinikai vizsgálati és forgalomba hozatalt követő htapasztalaton alapul, és szervrendszerek szerint van csoportosítva. A mellékhatások előfordulási gyakoroiságának

m z

eghatározása a klinikai vizsgálatokból szerzett tapasztalatok alapján, az alábbi egyezmény sazerint

t t

örténik: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100); ritaka (≥1/10 000 – <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló li adatokból nem állapítható meg). e

n

g

1 e

. táblázat: Nemkívánatos reakciók d

Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos reakciók é

F ly

ertőző betegségek és Gyakori Analis abscessus* e parazitafertőzések m ,† Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Proctalgia* e tünetek Gyakori Analis fistula* g S † s érülés, mérgezés és a Gyakori Beavatkozás okozta fájdalom z beavatkozással kapcsolatos ű

s n

zövődmények t *Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok is. † Az előkészítéssel kapcsolatos reakciók, amelyek legfeljebb hét nappal a fistulának a kezelés alkalmazása érdekében végzett előkészítése után jelentkeznek. Kiválasztott mellékhatások leírása A következő mellékhatásokat az ADMIRE-CD multicentrikus, pivotális klinikai vizsgálatban azonosították. Analis abscessus Legfeljebb az 52. hétig, 20 (19,4%) és 14 (13,7%) betegnél jelent meg 21 és 19 analis abscessus az Alofisel csoportban, illetve a kontrollcsoportban, amelyből 4, illetve 5 analis abscessus az adott csoportokban (a betegek 3,9%-a mindkét csoportban) súlyos volt. Kezeléssel összefüggő analis abscessusról számoltak be az Alofisel csoportban 8 (7,8%), illetve a kontrollcsoportban 9 (8,8%) beteg esetében. Legfeljebb a 104. hétig, 15 (14,6%) és 8 (7,8%) betegnél jelent meg 15 és 9 súlyos analis abscessus az Alofisel csoportban, illetve a kontrollcsoportban. Proctalgia Legfeljebb az 52 hétig, 15 (14,6%) és 12 (11,8%) betegnél jelent meg 20 és 17 proctalgia az Alofisel csoportban és kontrollcsoportban, és ezek egyike sem volt súlyos a 104. hétig. Kezeléssel összefüggő proctalgiáról számoltak be az Alofisel csoportban 5 (4,9%), illetve a kontrollcsoportban 8 (7,8%)

beteg esetében. Az Alofisel csoportban nem voltak súlyos proctalgiás betegek és a kontrollcsoportban

4 A

ilyen proctalgia fordult elő a betegek 3,9%-ánál.

g

A y

nalis fistula ó

L g

egfeljebb az 52. hétig, 11 (1y0,7%) és 8 (7,8%) betegnél jelent meg 12 és 8 analis fistula az Alofisel csoportban és kontrollcsoportbasnz, és ezek egyike sem volt súlyos. Kezeléssel összefüggő analis fistuláról számoltak be az Alofisel cesoportban 3 (2,9%), illetve a kontrollcsoportban 3 (2,9%) beteg esetében. Legfeljebb a 104. hétig, 5 (4r,9k%) és 1 (<1,0%) betegnél jelent meg 5 és 1 súlyos analis fistula az Alofisel csoportban, illetve a koéntrollcsoportban.

sz

F ít

eltételezett mellékhatások bejelentése m

é

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételnezett mellékhatások bejelentése, mert ez

f y

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profi lját folyamatosan figyelemmel lehessen

k f

ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék boe a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyrigkén keresztül.

a

4 lo

.9 Túladagolás m

Az Alofisel túladagolását illetően nem állnak rendelkezésre adatok. a

5 z

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK a

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok li

e

n

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok, ATC-kód: g

L e

04AX08. d

é

H ly

atásmechanizmus e

A m

darvadstrocel kiterjesztett zsírszöveti őssejteket (eASC) tartalmaz, amelyek immunmodulációs és

g e

yulladáscsökkentő hatást fejtenek ki a gyulladásos területeken. g

sz

A végbélsipolyok általában a bél lumenébe és a végbélnyílás körüli bőrfelületbe hatoló fissurákként ű jelentkeznek, és helyi gyulladás jellemzi azokat, amit bakteriális fertőzések és széklettel történő n

k t

ontamináció súlyosbít. A gyulladt területet aktivált limfociták infiltrálják, és gyulladásos citokinek szabadulnak fel benne. Az aktivált immunsejtek (vagyis limfociták) által felszabadított citokinek, különösen az IFN-γ, aktiválják az eASC-t. Aktiválás után, az eASC gátolja az aktivált limfociták szaporodását, és csökkenti a gyulladást létrehozó citokinek felszabadítását. Ez az immunszabályozó tevékenység csökkenti a gyulladást, ami lehetővé teheti a fistulajárat körüli szövetek gyógyulását. Farmakodinámiás hatások Az ADMIRE-CD vizsgálatban az eASC-vel kezelt 103 betegből 63-at elemeztek donorspecifikus antitestek meglétére a kiindulási és a 12. héten. A 12. héten a 63-ból 23 (36%) mutatott antidonor antitesttermelést. A 12. héten donorspecifikus antitestekkel (DSA) rendelkező 23 betegből 7-nél (36%) a donorspecifikus antitestek az 52. hétre kiürültek. A 12. és 52. hét között a de novo donorspecifikus antitesttermelés hiánya volt megfigyelhető. A vizsgált alcsoportban nem volt összefüggés a DSA-eredmények és a biztonságosság vagy hatékonyság között az 52. hétig. Klinikai hatásosság Az Alofisel hatásosságát az ADMIRE-CD vizsgálatban értékelték. Ez egy randomizált, kettős -vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálat volt, ami az Alofisel komplex

perianalis fistula kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát értékelte Crohn-betegségben

s A

zenvedő betegek nél.

g

y 6

Összesen 212 beteget raóndomizáltak, és 205 beteg kapott helyi injekciót, amely vagy 120 × 10 sejtet

t g

artalmazó darvadstrocel vagyy placebo volt, 1:1 arányú elrendezésben. A betegeknek váladékozó, komplex perianalis fistuláik vosltazk, amelyek elégtelen választ adtak az alábbi kezelések legalább egyikére: antibiotikum, immunszuperesszív vagy anti-TNF szerek. Az immunszupresszív szerek (a betegek 18%-a) vagy anti-TNF szerekr (ka betegek 33%-a), vagy mindkettő (a betegek 28%-a) egyidejű alkalmazása engedélyezett volt a vizsgálaét alatt.

sz

A ít

z elsődleges végpont a kombinált remisszió volt ma vizsgálati kezelés utáni 24. héten, amelynek meghatározása: az összes kezelt fistula klinikai záródáésa (váladékozás hiánya enyhe nyomásra) és folyadékgyülem hiánya (>2 cm), amelyet a betegek és a knezelés adatait nem ismerő, központi MRI

v y

izsgálattal erősítettek meg. A kulcsfontosságú másodlagos vé gpontok az alábbiak voltak: klinikai

r f

emisszió (az összes kezelt fistula klinikai záródása) és válasz (aoz összes kezelt fistula legalább 50%-ának klinikai záródása) a 24. héten. Továbbá, hosszú távú kövregtést végeztek az 52. hétig.

a

Alofisel csoport Kontrmollcsoport P-érték (Alofisel+szokásos (Placebo+szbokásos ellátás*) ellátás*)a N=103 N=102 h Kombinált remisszió a o

1. héten (a betegek %-ában 52 35 0,019

k t

ifejezve) a

K li

ombinált remisszió az

5 e

1. héten (a betegek %-ában 56 38 0,009 n

kifejezve) g

* e

Beletartozik a tályogdrenázs, drénbehelyezés/eltávolítás, kaparás, a belső nyílások varrása és gyógyszeres kezelések d

é

A ly

legfontosabb másodlagos végpontok eredményei azt mutatják, hogy a 24. héten klinikai

r e

emisszióban levő betegek aránya 55% volt az Alofisel csoportban, és 42% a kontrollcsoportban

( m

p=0,052), és a válasz megfelelő értékei 69% és 55% voltak (p=0,039).

e

g

Az 52. héten klinikai remisszióban levő betegek aránya 59% volt az Alofisel csoportban, és 41% a sz kontrollcsoportban (p=0,012), és a válasz megfelelő értékei 66% és 55% voltak (p=0,114). A ű 104. hétig követett betegek kis csoportjában a 104. héten klinikai remisszióban levő betegek aránya n

5 t

6% volt az Alofisel csoportban, és 40% a kontrollcsoportban. Az Alofisel csoportban a 24. héten kombinált remisszióban levő, majd az 52. hétre analis abscessussal/analis fistulával diagnosztizált betegek aránya 2,9% (3/103) volt, miközben a 24. hétre kombinált remissziót el nem érő, majd az 52. hétre analis abscessussal/analis fistulával diagnosztizált betegek aránya 9,7% (10/103) volt. A kontrollcsoportban a 24. héten kombinált remisszióban levő, majd az 52. hétre analis abscessussal/analis fistulával diagnosztizált betegek aránya 4,9% (5/102) volt, miközben a 24. hétre kombinált remissziót el nem érő, majd az 52. hétre analis abscessussal/analis fistulával diagnosztizált betegek aránya 2,9% (3/102) volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál eltekint az Alofisel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a végbélsipoly kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A

g

A darvadstrocel terméyszete és tervezett klinikai felhasználása következtében a konvencionális farmakokinetikai vizsgáólatok (felszívódás, eloszlás, biotranszformáció és elimináció) nem

v g

onatkoznak rá. y

sz

Preklinikai modelleken biológiai eleoszlási vizsgálatokat végeztek az eASC-nek az injekció beadási helyén való megmaradásának felmérérsékre, valamint annak értékelésére, hogy vándorol-e más szövetekbe vagy szervrendszerekbe. Huméán eASC perianalis és intrarectalis beadását követően

t s

hymus nélküli patkányoknál a sejtek jelen vozltak a végbélben és a jejunumban az injekció beadásának

h ít

elyén legalább 14 napig, és nem voltak észlelhetőmk 3 hónap után. eASC nem volt jelen 3 hónap vagy 6 hónap után a vizsgált szövetek egyikében sem. é

n

5 y

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredmény ei

fo

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és ismételt adagorlágsú dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogay a készítmény alkalmazásakor

h lo

umán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. m

A darvadstrocellel nem végeztek a reprodukcióra és a fejlődésre gyakorolt toxicitásai vizsgálatokat, mivel a preklinikai biológiai eloszlási vizsgálatok azt mutatták, hogy az eASC nem vá nhdorol, illetve nem épül be a szaporító szervekbe az eASC különböző módokon való alkalmazását követoően.

A t

sejtek genetikai stabilitásának ex vivo expanziós hatását in vitro értékelték, és nem találtak a karcinogenitásra utaló jeleket. li

e

n

g

6 e

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK d

é

6 ly

.1 Segédanyagok felsorolása e

D m

ulbecco módosított Eagle táptalaj (DMEM) (ami aminosavakat, vitaminokat, sókat és szénhidrátokat

t e

artalmaz). g Humán albumin. sz

ű

6.2 Inkompatibilitások n

t

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

72 óra

6.4 Különleges tárolási előírások

15 °C és 25 °C között tárolandó. Az előírt hőmérséklet megtartása, illetve a fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében a gyógyszert az alkalmazásig mindig tartsák a külső dobozban és a szállítótartályban. A tartályt tartsák távol közvetlen hő- és fényforrásoktól. Hűtőszekrényben nem tárolható és nem fagyasztható. Ne érje besugárzás vagy másféle sterilizálás.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése, valamint speciális eszköz(ök) a használathoz,

a A

lkalmazás hoz vagy az implantációhoz

g

I y

. típusú üvegből készülót injekciós üveg. Mindegyik injekciós üveg 6 ml eASC-diszperziót tartalmaz,

é g

s gumidugóval és lepattinthyató fedéllel van lezárva. Az injekciós üvegek kartondobozba vannak téve.

sz

Kiszerelés: 4 db injekciós üveg. e 1 dózis 4 darab 6 ml-es injekciós üvegrekt (összesen 24 ml) foglal magába.

é

6 s

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különlzeges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

k ít

ezelésével kapcsolatos információk m

é

Előkészítés az alkalmazás előtt n

y

f

Az Alofisel-t nem szabad szűrni, vagy a 22G-nél vékonyabb tűvoel befecskendezni (lásd 4.4 pont). Közvetlenül használat előtt az Alofisel-t újra kell szuszpendálni azr ingjekciós üveg fenekének óvatos ütögetésével, amíg homogén diszperziót nem kapunk, elkerülve a buboarék képződését. Az Alofisel

a lo

lkalmazására vonatkozó további információkat lásd a 4.2 pontban. m

A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozó óvintézkedések a

A fel nem használt gyógyszert és minden, az Alofisellel érintkezésbe került anyagot (sziláord és

f z

olyékony hulladékot) potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni, és ártalmatlanítani kell aa humán

e t

redetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően. a

li

e

n

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA g

e

Takeda Pharma A/S é

D ly

elta Park 45 e 2665 Vallensbaek Strand

D m

ánia

e

g

sz

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) ű

n

E t

U/1/17/1261/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. március 23. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. január 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.