Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Alpivab 200 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A koncentrátum 20 ml-es injekciós üvegenként 200 mg peramivirt tartalmaz. Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum milliliterenként 10 mg peramivirt (bázisanhidrid) tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok: t

n

A koncentrátum milliliterenként 0,154 millimol (mmol) nátriumot tartalmaz, ami z3,54 mg nátriumot

s

jelent. g

e

m

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

3 e

. GYÓGYSZERFORMA g

n

e

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. li

Á ta

tlátszó, színtelen oldat. a

z

4. KLINIKAI JELLEMZŐK a

m

4 lo

.1 Terápiás javallatok

a

Az Alpivab a szövődménymentes ifnofluenza kezelésére javallott felnőtteknél és gyermekeknél 2 éves kortól (lásd 4.4 és 5.1 pont). e

z

s

4.2 Adagolás és alkalmyazás

g

Adagolás g

A

Az Alpivab egyszeri intravénás dózisként alkalmazandó az influenza tüneteinek jelentkezésétől számított 48 órán belül.

A peramivir ajánlott, egyszeri intravénás dózisa az életkortól és a testsúlytól függ, az 1. táblázat szerint.

1.táblázat: A peramivir életkoron és testsúlyon alapuló dózisa

Életkor és testsúly Ajánlott egyszeri adag

50 kg alatti testsúlyú gyermekek, 2 éves kortól	12 mg/kg
Legalább 50 kg-os testsúlyú gyermekek, 2 éves kortól	600 mg
Felnőttek és serdülők (13 éves kortól):	600 mg

2

Idősek Az életkor alapján a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A dózist 50 ml/perc alatti abszolút glomeruláris filtrációs rátájú (GFR) felnőttek és serdülők esetében a

1. táblázat szerint kell csökkenteni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

2. táblázat: A peramivir dózisa felnőtteknél és serdülőknél (13 éves kortól és 50 kg-tól) az

abszolút GFR alapján

Abszolút glomeruláris filtrációs ráta

Ajánlott egyszeri adag

(GFR)*

≥ 50	600 mg
30–49	300 mg
10–29	200 mg

*Az abszolút GFR nincs a testfelületre korrigálva A hemodializált, krónikus veseelégtelenségben szenvedő felnőttek és serdülők esetébetn (13 éves

n

kortól és 50 kg-tól) a peramivirt a dialízis után kell beadni, a vesefunkciónak megfeűlelően módosított

z

dózisban (2. táblázat). s

g

e

A 13 évesnél fiatalabb vagy 50 kg alatti testsúlyú, vesekárosodásban szen vmedő gyermekekről és

s e

erdülőkről nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű klinikai adat alyhhoz, hogy bármilyen dózis ajánlható legyen. é

e

M g

ájkárosodás n

M e

ájkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dólziis módosítására (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők a

z

A peramivir biztonságosságát és hatásosságát 2 éveosnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. a

A m

z alkalmazás módja lo a Az Alpivab beadása 15–30 perces inotravénás infúzióval történik.

A f

gyógyszer alkalmazás előtti hígrítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

e

z

4.3 Ellenjavallatok s

g

A készítmény hatóanyyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

g

túlérzékenység. A

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Súlyos túlérzékenységi reakciók A peramivir alkalmazásakor anafilaxiás reakciókat és súlyos bőrreakciókat (ezen belül erythema multiformét, toxicus epidermalis necrolysist és Stevens-Johnson-szindrómát) jelentettek (lásd 4.8 pont). Ha a peramivir infúziója során bármilyen túlérzékenységi reakció jelentkezik, az infúziót azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Neuropszichiátriai események A peramivirrel kezelt, influenzás betegeknél delíriumot, hallucinációkat és szokatlan viselkedést jelentettek. Ezeket az eseményeket főként gyermekeknél és serdülőknél jelentették, és gyakran hirtelen jelentkeztek és gyorsan megszűntek. Nem igazolták, hogy a peramivir szerepet játszott ezekben az eseményekben. Az influenzás betegeknél gondosan figyelni kell a szokatlan viselkedés jeleit.

3

Csökkent vesefunkció

A peramivirrel kezelt, influenzás betegeknél akut veseelégtelenséget, veseelégtelenséget, prerenális elégtelenséget, veseműködési zavart, anuriát, nephritist és a vérben magas kreatininszintet jelentettek. Az események túlnyomó része idős betegeknél jelentkezett, akiknél kísérő betegségek álltak fenn és több gyógyszert alkalmaztak egyidejűleg. Nem igazolták, hogy a peramivir szerepet játszott ezekben az eseményekben. Az influenzás és eleve fennálló betegségben szenvedő betegeknél gondosan figyelni kell a vesefunkciót.

A klinikai adatok korlátai

Az egyszeri dózisú kezelésként alkalmazott peramivir szövődménymentes influenza esetén mutatott hatásosságát egyetlen placebokontrollos vizsgálatban igazolták, amelyet a 2007/2008-as influenzaszezonban, 300 felnőtt beteg részvételével végzetek Japánban. Az ajánlott, 600 mg-os egyszeri intravénás dózis 21 órával rövidítette le a tünetek enyhüléséig eltelt idő mediánját (lásd 5.1 pont). t

n

A rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá azt a következtetést, hogy a peramzivir hatásos a B

s

típusú influenzában vagy szövődményekkel járó influenzában szenvedő betegegknél.

e

m

Peramivir elleni rezisztencia e

A H275Y mutációval rendelkező A/H1N1 influenzavírusok csökkednt érzékenységet mutatnak a

e

peramivirre és az oszeltamivirre. Egy klinikai vizsgálatban a pergamivirnek a placebóhoz képest nem

n

volt igazolható, statisztikailag szignifikáns, kedvező klinika ie hatása a H275Y mutációval rendelkező

A li

/H1N1 influenzavírussal fertőzött betegeknél. Az influeanza elleni gyógyszerekkel szembeni

é t

rzékenységére vonatkozóan rendelkezésre álló informaációt figyelembe kell venni a peramivir

h z

asználatára vonatkozó döntés meghozatalakor (lásod 5.1 pont).

a

Bakteriális fertőzések kockázata b

m

Nincs bizonyíték arra, hogy a peramivira nem influenzavírusok által előidézett bármely betegség esetén

h g

atásos lenne. A súlyos bakteriális fertőzések influenzaszerű tünetekkel indulhatnak, vagy az

i fo

nfluenzás megbetegedés során eg yidejűleg vagy szövődményként felléphetnek. Nem igazolták, hogy a peramivir megelőzi az ilyen sezövődményeket.

z

s

S y

egédanyagok g

E g

z a gyógyszer 3 injekciós üvegenként 212,4 mg nátriumot tartalmaz, ami az Egészségügyi

V A

ilágszervezet (WHO) által felnőttek esetében ajánlott napi 2 g nátriumbevitelnek a 10,6%-a.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A peramivir ismert eliminációs útja miatt a peramivir más gyógyszerekkel való interakciós potenciálja kicsi.

Az Alpivab beadása után 48 órán át nem ajánlott élő, attenuált influenzavakcinák beadása, mivel elméletileg fennáll a kockázata, hogy a peramivir csökkentheti a vakcina immunogenitását.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A peramivir terhes nők esetén történő alkalmazásáról korlátozottan vagy egyáltalán nem áll rendelkezésre információ (300-nál kevesebb terhesség kimenetele).

4

Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A peramivir alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás és toxikológiai adatok igazolták, hogy a peramivir kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A peramivir alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

T t

ermékenység n

z

A s

peramivir termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre humán gadat. A peramivir az állatkísérletekben nem volt hatással sem a párzásra, sem a termékenységre (láesd 5.3 pont).

m

e

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezellyéséhez szükséges képességekre

A peramivir nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásoelja a gépjárművezetéshez és a gépek

g

kezeléséhez szükséges képességeket. n

e

4 a

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások t

a

z

A o

biztonságossági profil összefoglalása h

a

A b

peramivirrel összefüggő, legfontosabb súlmyos mellékhatás az anaphylaxia és a bőrreakciók, ezen belül az erythema multiforme és a Stevens-Johlnoson szindróma.

A a

klinikai vizsgálatokban a szövődmégnymentes influenzában szenvedő, peramivir egyszeri, intravénás

d r

ózisával kezelt 467 felnőtt betegnféol a leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a neutrophilszám

c

sökkenése (3,2%) és a hányinger (2,4%) volt.

e

z

s

A mellékhatások táblázatosy listája

g

A y

gyakorisági kateg ógriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 A– < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).

3. táblázat: A felnőtteknél a szövődménymentes influenza kezelésére alkalmazott peramivirt

tanulmányozó vizsgálatokban észlelt mellékhatások

Mellékhatások gyakoriság szerint*

Szervrendszer

Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

Vérképzőszervi és

nyirokrendszeri csökkent

betegségek és neutrophilszám

tünetek

allergiás

Immunrendszeri

reakciók*,

betegségek és

anaphylaxiás

tünetek

sokk*

5

Mellékhatások gyakoriság szerint*

Szervrendszer

Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

étvágytalanság, a vér csökkent albuminszintje, a vér emelkedett kloridszintje, csökkent Anyagcsere- és vércukorszint, a vér emelkedett laktáttáplálkozási csökkent laktátdehidrogenázszin betegségek és dehidrogenázszintje, a vér t a vérben tünetek emelkedett káliumszintje, a vér emelkedett nátriumszintje, a vér emelkedett húgysavszintje, magasabb összfehérje szokatlan

Pszichiátriai t

álmatlanság n viselkedés*,

kórképek ű

z delirium*

Idegrendszeri s

g

betegségek és hypoaesthesia, paraesthesia e

tünetek m

S e

zembetegségek és ly

homályos látás é

szemészeti tünetek d

Szívbetegségek és a e

megnyúlt QT-szagkasz az

szívvel kapcsolatos n

elektrokardiog eramon

tünetek li

E ta

mésztőrendszeri a

hányinger, felhasiz fájdalom, hasi

betegségek és

hányás diszkomfort, gastritis

tünetek h

a m

b ájbetegség*, m emelkedett

lo a

a lanin- Máj- és rg a gamma-glutamil- aminotranszferáz epebetegségek, fo transzferáz emelkedett szint* és illetve tünetek e szintje emelkedett z aszpartát-

s

y aminotranszferáz

g

ó szint* g dermatitis A bőr és a bőr aAlatti dermatitis, gyógyszer erythema exfoliativa*, szövet betegségei és okozta kiütés, eczema, multiforme Stevens-Johnsontünetei urticaria szindróma*

A csont- és

izomrendszer,	arthralgia, emelkedett
valamint a	kreatin-foszfokináz szint a
kötőszövet	vérben

betegségei és tünetei

a vér emelkedett karbamidszintje, véres akut Vese- és húgyúti vizelet, urobilin a vesekárosodás*, betegségek és vizeletben, a vér magas beszűkült tünetek kreatininszintje, a veseműködés* ketontestek emelkedett szintje a vizeletben

6

Mellékhatások gyakoriság szerint*

Szervrendszer

Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

Általános tünetek,

az alkalmazás mellkasi diszkomfort,

helyén fellépő kimerültség

reakciók

*A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett ilyen események az alkalmazási előírásban leírttól eltérő adagolás és adagolási rend alkalmazásakor jelentkeztek.

Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatba bevont, szövődménymentes influenzában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (2–17 évesek) a peramivir biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtteknél jelentetthez. A felnőtteknél nem jelentett, gyakori mellékhatások közé tartozott az injekció beadásának helyén jelentkező kiütés, a láz, a dobhártya vérbősége, a pszichomotoros hiperaktivitás és a viszketés.

F t

eltételezett mellékhatások bejelentése n

z

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejselentése, mert ez

g

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosaen figyelemmel lehessen

k m

ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltét elezett mellékhatásokat a

h e

atóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikélyn keresztül.

4.9 Túladagolás e

g

n

E e

mbereknél nincs tapasztalat a peramivir akut túladagolásáliról. Az túladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, beleértve az élettani paratmaéterek monitorozását és a beteg klinikai

á a

llapotának megfigyelését is. z

A peramivir a vesén keresztül választódik ki, ésa hemodialízissel eliminálható. A gyógyszer

t b

úladagolásának kezelésére nincs specifikus antidotum.

m

a

5. FARMAKOLÓGIAI TULAoJDONSÁGOK

f

5 e

.1 Farmakodinámiás tulazjdonságok

s

Farmakoterápiás csoport: gAntivirális szerek szisztémás alkalmazásra, neuraminidáz-inhibitorok ATCkód: J05AH03 y

g

A

Hatásmechanizmus

A peramivir gátolja az influenzavírus neuraminidázát, amely enzim szerepet játszik a vírusrészecskéknek a fertőzött sejtek plazmamembránján keresztül történő kibocsátásában, és fontos a vírusok nem fertőzött sejtekbe való bejutásához is, ami a fertőző vírus további terjedését okozza a szervezetben.

In viro aktivitás

A neuraminidáz gátlása in vitro a peramivir nagyon alacsony koncentrációja mellett bekövetkezett, az A és B influenzatörzsek ellen 0,13 nanomol (nM) és 0,99 nM közötti medián 50%-os gátló koncentráció (IC50) esetén.

7

Rezisztencia Egy klinikai vizsgálatban, amelyben a vizsgálat megkezdésekor 245 beteg fertőződött H275Y mutációval rendelkező A/H1N1 influenzával, a peramivir esetében 51,0 nM, az oszeltamivir esetében 487,6 nM, a zanamivir esetében pedig 0,95 nM volt a medián kiindulási IC50. A klinikai vizsgálatokban a H275Y volt az egyetlen, rezisztenciával összefüggő, kezelés során észlelt mutáció a neuraminidáz génben, amely egynél több, peramivirrel kezelt betegből izolált vírusban előfordult (a 481 A/H1N1 influenzavírussal fertőzött beteg közül 9-nél [1,9%]). Keresztrezisztencia A H275Y szubsztitúció összefüggést mutat a peramivirrel és oszeltamivirrel szemben csökkent fogékonysággal. Előfordulhat keresztrezisztencia a peramivir és az oszeltamivir, illetve a peramivir és a zanamivir között. Klinikai vizsgálatok Szövődménymentes influenza felnőtteknél t Egy Japánban végzett, randomizált, multicentrikus, kettős vak vizsgálatban egyszeri nalkalommal, 30 percen át, intravénásan beadott 300 mg vagy 600 mg peramivir, illetve placeboz alkalmazását

s

értékelték szövődménymentes influenzában szenvedő, 20–64 éves betegeknél. gA betegek akkor voltak

e

alkalmasak a részvételre, ha 38°C feletti lázuk volt, és az influenzavírus gymors antigéntesztje pozitív

v

olt, emellett pedig legalább kettő fennállt az alábbi tünetek közül: köhöegés, nasalis tünetek,

t ly

orokfájás, izomfájdalom, hidegrázás/verejtékezés, rossz közérzet, kiémerültség vagy fejfájás.

e

A vizsgálati kezelést a tünetek jelentkezésétől számítva 48 óráng belül megkezdték. A vizsgálatban

n

résztvevő betegeket megkérték, hogy naponta kétszer osztál yeozzák saját influenzás tüneteiket, az alábbi kategóriák szerint: „nincs”, „enyhe”, „közepes” vaagy „súlyos”. Az elsődleges végpont a tünetek

t

enyhüléséig eltelt idő volt, amelynek meghatározása: aa vizsgálati készítménnyel végzett kezelés

i z

ndításától annak a 24 órás időszaknak a kezdetéig eoltelt órák száma, amelyben az influenza mind a

7 h

tünetére (köhögés, torokfájás, orrdugulás, fejfaájás, láz, izomfájdalom és kimerültség) igaz, hogy vagy nincsenek jelen, vagy legalább 21,5 óránb át legfeljebb enyhe fokúak.

m

A kezelési szándék szerinti influenzás (IaTTI) populációban 296 beteg szerepelt, akiknél az influenzát

p rg

olimeráz láncreakcióval (PCR) igaozolták. A peramivir 600 mg-os dózisával kezelt csoportba bevont

9 f

7 beteg 99%-ánál influenza A vrír us (H1 altípus: 71%, H3 altípus: 26%), 1%-uknál pedig influenza B vírus okozta a fertőzést. A beváelasztáskor a 296 beteg 85%-ánál 15 alatt volt az influenzás tünetek

z

összetett pontszáma. A beválsasztáskor a testhőmérséklet átlaga 38,6°C volt (hónaljban mérve). A fő hatásossági eredményeketg a 4. táblázat ismerteti.

g

4 . táblázat: A 072A2T0621 számú vizsgálat fő hatásossági eredményei (ITTI populáció)

600 mg peramivir Placebo

n = 97 n = 100 A tünetek enyhüléséig eltelt idő medián (óra) 59,9 81,8 (95%-os CI) (54,4, 68,1) (68,0, 101,5) A testhőmérséklet normalizálódásáig eltelt idő mediánja (óra) 30,2 42,4 (95%-os CI) (25,9, 31,9) (32,9, 46,5) CI = konfidencia-intervallum Szövődménymentes influenza 2–17 éves gyermekeknél és serdülőknél A peramivir biztonságosságát egy randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben 110, szövődménymentes influenzában szenvedő beteg kapott nyílt módon kezelést peramivir egyszeri adagjával (13–17 éves betegek esetében 600 mg, 2–12 éves betegeknél pedig 12 mg/kg, 600 mg maximális adagig), vagy 5 napon át naponta kétszer, szájon át adott oszeltamivirrel. Az ITTI

8

populációban 84 beteg vett részt, akiknél PCR-rel igazolt influenza állt fenn. A peramivirrel kezelt csoportba bevont 93 beteg 43%-ánál influenza A vírus (H1 altípus: 54 %, H3 altípus: 46 %), 27%-uknál pedig influenza B vírus okozta a fertőzést. A randomizálást 4:1 arányban végezték (peramivir:oszeltamivir). A kezelést az influenza tüneteinek jelentkezését követő 48 órában alkalmazták vagy indították el. A hatásosság (a láz megszűnéséig eltelt idő; az influenzás tünetek megszűnéséig eltelt idő, vírusürítés, a vírus érzékenysége) volt az egyik másodlagos végpont.

A peramivirrel kezelt betegeknél az összesített influenzás tünetek enyhüléséig eltelt idő mediánja 79,0 óra, míg a testhőmérséklet normalizálódásáig (37°C alatti érték eléréséig) eltelt idő mediánja 40,0 óra volt.

Idős betegek A szövődménymentes influenzában szenvedő betegeknek egyszeri, intravénás dózisban beadott peramivir klinikai vizsgálataiban kevés olyan beteg vett részt, aki betöltötte a 65. életévét (n = 10).

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az influenza kezelése tekintetében az Alpivab vizsgálati eredményeinek benyújtási

k t

ötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó ninformációk).

z

5 s

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok g

e

F m

elszívódás e

A é

peramivir (az ajánlott dózis 0,17–2-szerese) intravénás (iv.) alkadlmazását követően észlelt farmakokinetikai paraméterek alapján lineáris összefüggés áll fenen a dózis és az expozíció paraméterei

g

(maximális szérumkoncentráció [Cm ] és görbe alatti terület [AnUC]) között. A peramivir egyszeri, ax e

i

600 mg-os dózisának 30 perces, intravénás beadását követlően a Cmaxaz infúzió végére kialakult.

E a

loszlás z

A peramivirnek in vitro kevesebb mint 30%-a kaötődik humán plazmafehérjékhez.

P b

opulációs farmakokinetikai elemzés alapjámn a centrális megoszlási térfogat 12,56 l volt.

B a

iotranszformáció g

A

peramivir embereknél nem mertabolizálódik jelentős mértékben.

e

z

E s

limináció y

g

A y

peramivir eliminácgiós felezési ideje 600 mg egészséges önkénteseknél végzett, egyszeri iv.

a

lkalmazását köveAtően körülbelül 20 óra. A peramivir döntően a vesén keresztül eliminálódik. A változatlan peramivir renalis clearance-e a teljes clearance körülbelül 90%-át teszi ki.

Különleges betegcsoportok

Rassz Egyszeri, 600 mg-os dózis szimulációi során a becsült AUC az ázsiaiak esetében (AUC0-24 88 800 ng•h/ml) valamivel magasabb volt, mint a nem ázsiaiaknál (AUC0-24 77 200 ng•h/ml).

Nem A peramivir 600 mg-os intramuszkuláris (im.) injekciót követően megfigyelt farmakokinetikája férfiak és nők esetében hasonló volt, 76 600 ng•h/ml, illetve 101 000 ng•h/ml AUC0-∞, valamint 27 760 ng/ml, illetve 34 710 ng/ml Cmax értékkel.

Gyermekek és serdülők A peramivir farmakokinetikáját egy 2–17 éves, szövődménymentes influenzában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban értékelték. A vizsgálatban a farmakokinetikai

9

mintavétel a peramivir beadását követő körülbelül 3 órára korlátozódott. A peramivir farmakokinetikája 2–17 éves résztvevők (életkor és testsúly alapján 12 mg/kg vagy 600 mg dózist kaptak) és egészséges felnőttek (600 mg-ot kaptak) esetében hasonló volt (5. táblázat).

5.táblázat: Farmakokinetikai paraméterek gyermekeknél és serdülőknél

Korcsoport N Cmax (ng/ml) AUClast (ng•h/ml)

Átlag (SD) 28 53 600 (26 200) 74 000 (30 000)

2 hónap – < 7 év Mértani átlag 47 400 68 100

%CV 48,9 40,6 Átlag (SD) 39 66 800 (35 400) 87 000 (40 800)

7 hónap – < 13 év Mértani átlag 61 200 81 000

%CV 53,0 46,8

Átlag (SD) 20 54 300 (17 900) 72 400 (20 000)

t

1 n

3 év – < 18 év M ű

értani átlag 51 500 z 69 500

s

%CV 33,0 g 27,6

e

Átlag (SD) 87 59 700 (29 700) m 79 500 (34 000)

e

2 év – < 18 év Mértani átlag 54 200 ly 74 000

%CV 49,8d 42,7

e

S g

D = szórás; CV = variációs együttható n

e

Idősek ta A peramivir farmakokinetikáját 20 idős (65 év feletti) abetegnél vizsgálták a peramivir egyszeri,

z

4 mg/kg-os iv. dózisa után. A bevont idős betegek éoletkora 65–79 év, átlagéletkoruk pedig 70,1 év volt, kreatinin-clearance-ük (Cockcroft-Gault kaéplettel számítva, CrClcg)82,8 ml/perc és 197,9 ml/perc között változott. A farmakokinetika az idős bebtegeknél a nem idős betegeknél észlelthez hasonló volt.

A m

peramivir átlagos csúcskoncentrációja eogyszeri dózis beadását követően idős betegeknél körülbelül

l

10%-kal magasabb, mint fiatal felnőttekanél (22 647, illetve 20 490 ng/ml). A peramivir expozíciója

) rg

(AUC0-12 egyszeri dózis után körülbelül 33%-kal magasabb volt az idős betegeknél, mint fiatal felnőtteknél (61 334, illetve 46 20r 0 ng•h/ml).

e

z

Vesekárosodás s Egy különböző fokú vesegkárosodásban szenvedő és egészséges vesefunkciójú betegek részvételével

v ó

égzett vizsgálatban a yperamivir egyszeri, 2 mg/kg-os iv. adagját alkalmazták. A kreatinin-clearance

k g

iszámításához a sAzérum kreatininszintet alkalmazták (Cockcroft-Gault-képlet). Az átlagos AUC0- az 50-79, 30-49 és 10-29 ml/perc kreatinin-clearance-ű betegeknél sorrendben 28%-os, 302%-os és 412%-os növekedést mutatott. A beadás után 2 órával megkezdett hemodialízis 73–81%-kal csökkentette a peramivir szisztémás expozícióját.

Májkárosodás A peramivir farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A peramivir eliminációjának módja alapján a májkárosodásban szenvedő betegeknél nem várható a peramivir farmakokinetikájának klinikailag jelentős megváltozása.

10

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A peramivir az embrionális/magzati fejlődést tanulmányozó vizsgálatokban patkányoknál és nyulaknál nem volt teratogén, és patkányoknál legfeljebb 600 mg/kg/nap dózisig semmilyen hatást nem gyakorolt a párosodásra és a termékenységre, ami a klinikailag ajánlott dózis mellett embereknél megfigyelthez képest körülbelül 8-szoros expozíciót jelent. A patkányokkal végzett, embrionális/magzati fejlődést tanulmányozó vizsgálatokban azonban, amelyekben az anyaállatok a vemhesség 6-17 napján folyamatos infúzióval 50, 400 vagy 1000 mg/kg/nap dózisban kaptak peramivirt, a vesepapillák csökkenésével és a húgyvezetők tágulatával járó események gyakoriságának dózisfüggő növekedését észlelték. E megállapítások teratológiai jelentősége nem tisztázott.

Nem végeztek olyan karcinogenitási vizsgálatokat, amelyekben a peramivirt intravénás injekcióval alkalmazták.

A peramivir in vitro és in vivo vizsgálatsorozatokkal nem bizonyult sem mutagénnek, sem klasztogénnek.

L t

egalább 200 mg/kg-os dózisok mellett nyulaknál akut vesenecrosist észleltek, a mengfigyelhető káros

h ű

atást nem okozó koncentráció (NOAEL) pedig több vizsgálat szerint egyértelműzen 100 mg/kg/nap.

s

g

Kéthetes oralis toxicitási vizsgálatokat fiatal patkányokkal és nyulakkal, egy enégyhetes iv. toxicitási

v m

izsgálatot pedig fiatal patkányokkal végeztek el. Összességében nyulaknál észleltek nefrotoxicitást,

e

váratlan toxicitás előfordulása nélkül, és fiatal állatoknál semmilyen mlyás célszervi toxicitást nem azonosítottak. é

e

g

n

6 e

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK li

6 a

.1 Segédanyagok felsorolása z

Nátrium-klorid a

I b

njekcióhoz való víz m Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) lo Sósav (a pH beállításához) a

6.2 Inkompatibilitások r

e

z

E s

z a gyógyszer kizárólag a y6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

g

6.3 Felhasználhatóysági időtartam

g

A

Bontatlan injekciós üveg

5 év

Hígítás után

Felhasználásra kész állapotban kémiai és fizikai stabilitása 5°C – 25ºC között 72 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt hígítás után azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználás előtt a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős, és ez rendes esetben 2°C és 8°C között nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

11

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszó üvegből készült injekciós üveg (I. típus) bevont brómbutil gumidugóval, rollnizott alumínium kupakkal és lepattintható védőlappal.

3 darab egyszer használatos injekciós üveg csomagolásonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Alpivab elkészítése során a véletlen mikrobiális szennyeződés elkerülése érdekében aszeptikus technikát kell alkalmazni.

A peramivir hígított oldatának elkészítéséhez az alábbi lépéseket kell követni:  Ellenőrizze mindegyik injekciós üveg kupakját! Ne használja fel, ha a kupak felnyitható része

s t

érült vagy hiányzik! n

 ű

Nézze meg a peramivir 10 mg/ml koncentrátumot! Színtelennek kell lenniez, és nem tartalmazhat

r s

észecskéket. g

 e

Ha a beteg 600 mg peramivirt kap, a peramivir koncentrátum szükséges mennyisége 60 ml

m

(3 db, egyenként 20 ml-es injekciós üveg). A peramivir 300 mg-oes dózisa esetén 30 ml (1½ injekciós üveg) peramivir koncentrátum szükséges, a 200 mlyg-os dózishoz pedig csak 20 ml

( é

1 injekciós üveg). Előfordulhat, hogy a dózis megfelelő beádllításához 50 kg alatti testsúlyú

g e

yermekeknél az injekciós üveg tartalmának csak egy résgzét kell felhasználni.  A n peramivir koncentrátum kimért mennyiségét adja aze infúziós tartályhoz.

 li

Hígítsa 100 ml-re a peramivirkoncentrátum előírt adagját 9 mg/ml (0,9%-os) vagy 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval, 5%a-os dextróz vagy Ringer-laktát oldattal.  A hígított oldatot 15–30 perces intravénás infúzzióval adja be.  A hígított peramivir oldatot az elkészítését khövetően azonnal be kell adni, vagy legfeljebb

2 a

4 órán át hűtőben (2°C – 8°C) kell tároblni. Hűtés esetén a hígított peramivir oldatot hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni, majmd azonnal be kell adni.

 lo

Az esetleg fel nem használt, hígítaott peramivir oldatot 24 óra elteltével ki kell dobni.

B o

ármilyen fel nem használt gyógy sfzer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

v r

onatkozó előírások szerint kelle végrehajtani.

z

s

g

7 ó

. A FORGALOMyBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

g

B A

ioCryst Ireland Limited Atlantic Avenue Westpark Business Campus Shannon V14 YX01 Írország Tel.: +353 1223 3541 E-mail: safety@biocryst.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1269/001

12

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

13/04/2018

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található.

t

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

a

m

a

e

z

s

g

g

A

13