1. A GYÓGYSZER NEVE

Altargo 10 mg/g kenőcs

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

10 mg retapamulin 1 gramm kenőcsben (1% m/m). t

n

Ismert hatású segédanyag(ok): ű Legfeljebb 20 mikrogramm butil-hidroxitoluol (E321) 1 gramm kenőcsben. z A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. s

g

e

3. GYÓGYSZERFORMA m

Kenőcs. e

Lágy, törtfehér kenőcs. é

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK g

n

4 e

.1 Terápiás javallatok i

l

Az alábbi szuperficiális bőrfertőzések rövidtávú kezelése fetlnaőtteknél, serdülőknél, csecsemőknél és gyermekeknél (kilenc hónapos kortól) (lásd 5.1 pont): a

z

• Impetigo. o
• Elfertőződött kisebb laceratiók, abrasióak vagy varrt sebek.

A retapamulin különböző típusú Staphmylococcus aureus törzsekkel szembeni klinikai hatékonyságáról további fontos információk a 4.4 éso 5.1 pontban találhatók.

l

Figyelembe kell venni az antgibakteriális gyógyszerek megfelelő használatára vonatkozó hivatalos irányelveket is. r

4.2 Adagolás és arlk almazás

e

Adagolás z

s

Felnőttek y(18-65 év között), serdülők (12-17 év között), gyermekek (kilenc hónapos kortól 11 éves korig) g

A ykenőcsöt napi két alkalommal, vékony rétegben kell felvinni az érintett területre, öt napon keresztül. gA kezelt területet steril pólyával vagy gézlappal lehet lefedni.

A biztonságosságot és hatásosságot az alábbi esetekben nem vizsgálták: 2

• Impetigoszerű léziók, melyek száma több mint 10, teljes területük pedig meghaladja a 100 cm -t.

• Elfertőződött léziók, amelyek hossza meghaladja a 10 cm-t, vagy teljes felületük több mint

2 100 cm.

18 év alatti betegeknél a kezelt teljes felület nem haladhatja meg a testfelszín 2%-át. A két-három napon belül klinikai javulást nem mutató betegeket újra meg kell vizsgálni, és számukra alternatív terápiát kell megfontolni (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok

t

Idősek (65 éves és idősebb betegek) n

Nincs szükség dózismódosításra. z

s

Vesekárosodás g

e

Nincs szükség dózismódosításra. Lásd 5.3 pont. m Májkárosodás e

N y

incs szükség dózismódosításra. Lásd 5.3 pont. l

Gyermekek d

e

A retapamulin kenőcs biztonságosságát és hatásosságát kilenc hónaposngál fiatalabb gyermekek

e n

setében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírásea az 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. i

l

Az alkalmazás módja ta

a

A retapamulin kizárólag testfelszínen alkalmazható. z

o

4.3 Ellenjavallatok h

a

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pobntban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. m

o

4.4 Különleges figyelmeztetéselkés az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

a

Szenzitizáció és súlyos helyrig irritáció

A retapamulin kenőcrs alkalmazásából eredő érzékenység vagy súlyos helyi irritáció esetén a kezelést fel kell függesztenei, a kenőcsöt óvatosan le kell törölni a felületről, majd az infekció kezelésére megfelelő alterznatív terápiát kell kezdeni.

s

Szem és nyálkahártyák

g

A retóapamulin kenőcs nem kerülhet a szembe és a nyálkahártyákra. Az Altargo orrnyálkahártyán törytént alkalmazásakor orrvérzésről számoltak be.

g

A Lenyelés Mindenképpen el kell kerülni a készítmény lenyelését. A kezelés felülvizsgálata Ha 2-3 napon belül nem következik be javulás a fertőzött területen, vagy ha a tünetek rosszabbodnak, megfontolandó alternatív terápia alkalmazása.

Hosszú időtartamú kezelés és rezisztens mikroorganizmusok elszaporodása A retapamulin hosszú időtartamú alkalmazása rezisztens mikroorganizmusok, köztük a gombák elszaporodásához vezethet. Ha rezisztens kórokozókkal való felülfertőzés gyanúja merül fel, a kezelést klinikai vagy mikrobiológiai felülvizsgálatok alapján kell végezni. Tályogok t

n

A retapamulin nem használható tályogok kezelésére. ű

z

Meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) s

g

A retapamulin nem használható olyan fertőzések kezelésére, amelyet feltehetően vagy bizonyoesan MRSA okozott (lásd 5.1 pont). m Másodlagosan fertőzött, nyílt sebeket tanulmányozó klinikai vizsgálatok során, a retapam ulin hatékonysága nem volt megfelelő azoknál a betegeknél, akiknek a fertőzését meticilline-rezisztens

S y

taphylococcus aureus (MRSA) okozta. Az ilyen betegeknél tapasztalt, csökkent klinikai hatékonyság oka nem ismert. é

Butil-hidroxitoluol e

g

A retapamulin kenőcs butil-hidroxitoluolt tartalmaz, amely helyi bőrrneakciót (pl. kontakt dermatitist)

v e

agy a szem és a nyálkahártyák irritációját idézheti elő. i

l

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók ta

a

A retapamulin és egyéb helyi hatású gyógyszerek ugyaznazon bőrfelületen történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, így ez nem is javasolto.

Az emberi máj mikroszómáiban a retapamulian a CYP3A4 erős inhibitorának bizonyult. Azonban, mivel lokális alkalmazás során alacsony rebtapamulin plazmakoncentrációk alakultak ki (lásd 5.2 pont), nem várható, hogy CYP3A4 szubsztrámtok egyidejű szisztémás alkalmazása esetén a retapamulin klinikailag jelentős mértékben gátoolja azok metabolizmusát.

l

Az egyidejűleg naponta kétszera, per os adagolt 200 mg ketokonazol a 10 mg/g-os retapamulin kenőcs AUC( és C középértékeginek 81%-os növekedését idézte elő egészséges, felnőtt férfiak 0-24) max r bőrhorzsolásainak lokálios kezelését követően. Mindazonáltal, a megfigyelt legmagasabb plazmakoncentrációk aflacsonyak voltak (< 10,5 ng/ml ketokonazol nélkül és < 17 ng/ml ketokonazol jelenlétében). r

e

F z

elnőttek, vaslamint 2 éves és idősebb gyermekek esetében a 10 mg/g-os kenőcs lokális alkalmazását követően aylacsony volt a retapamulin szisztémás expozíciója (maximális plazmakoncentráció < 20 ngg/ml). Ezért a retapamulin plazmakoncentráció klinikailag jelentős emelkedésére nem kell számóítani 2 éves és annál idősebb, CYP3A4-inhibitorokat is kapó betegeknél.

y

gGyermekek

Gyermekeknél, 9 hónapos kortól 2 éves korig a 10 mg/g-os retapamulin kenőccsel történő kezeléskor néha magasabb plazmaszintek is kialakulhatnak, mint az idősebb gyermekek és felnőttek esetében. Ezért óvatosság szükséges, ha ilyen életkorú gyermekeket 10 mg/g-os retapamulin kenőccsel kezelnek, és azok egyidejűleg CYP3A4 inhibitorokat is kapnak, mivel a CYP3A4 gátlása miatt tovább növekedhet a retapamulin szisztémás expozíciója. A különböző korcsoportokba tartozó betegeknél megfigyelt retapamulin plazmakoncentrációkkal

kapcsolatban lásd az 5.2 pontot.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhesség alatti expozícióról nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletekben orális adagolást követően reprodukciós toxicitást mutattak ki, de nincs elegendő adat a szülésre, illetve foetalis/postnatalis t fejlődésre gyakorolt hatására vonatkozóan (lásd 5.3 pont). n

A retapamulin kenőcs terhesség alatt kizárólag akkor alkalmazható, ha a lokális antibakteriális kezelész egyértelműen javasolt, és ha a retapamulin alkalmazása előnyösebbnek tűnik, mint valamilyen s szisztémás antibakteriális gyógyszeré. g

e

Szoptatás m Nem ismert, hogy a retapamulin kiválasztódik-e az anyatejbe. Felnőttekben minimális eszisztémás

e y

xpozíciót figyeltek meg, ezért az anyatejjel táplált csecsemő expozíciója valószínűlleg elhanyagolható. A retapamulin anyatejbe történő kiválasztódását állatkísérletekbéen nem tanulmányozták. Arról hogy a szoptatás, illetve az Altargo alkalmazása közül dmelyiket kell felfüggeszteni vagy folytatni, kizárólag annak alapján lehet dönteni, ha figyelembe veszik a szoptatás előnyeit a gyermek, illetve az Altargo-kezelés előnyeit az anya szempongtjából.

n

T e

ermékenység i

l

Nincs adat a retapamulin humán termékenységre gyakorolt thatásáról. Állatkísérletekben nem észleltek a hímek vagy a nőstények termékenységére gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

z

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetésheoz és a gépek üzemeltetéséhez szükséges

képességekre h

a

Az Altargo nem vagy csak elhanyagolhatbó mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. m . o

4.8 Nemkívánatos hatások, melllékhatások

a

A biztonságossági profil ösrszgefoglalása

o

Klinikai vizsgálatokba nf, amelyekben 2150, felületes bőrfertőzésben szenvedő beteget kezeltek Altargo-val, a leggyrakrabban jelzett mellékhatás az alkalmazás helyén fellépő bőrirritáció volt, ami a betegek kb. 1%-áet érintette.

z

A s

mellékhyatások táblázatos felsorolása

g

A gyóakoriság osztályozására az alábbi konvenció szerint került sor: nagyon gyakori (≥1/10), gyyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon gritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Immunrendszeri Túlérzékenység, betegségek és tünetek beleértve az angiooedemát is t A bőr és bőr alatti Contact dermatitis n szövet betegségei és ű tünetei z

s

Általános tünetek, az Az alkalmazás helyén Az alkalmazás helyén Az alkalmazás g alkalmazás helyén fellépő reakciók fellépő reakciók helyén fellépő e fellépő reakciók irritáció (beleé rmtve Irritáció Fájdalom az égő érzéset is) Pruritus y Erythema l

Gyermekek d

e

A g

gyermekeknél jelentkező mellékhatások gyakorisága, típusai és súlnyossága megegyezik a felnőttekével. e

Feltételezett mellékhatások bejelentése a A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltétetlezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázaat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. z Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentosék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetősége kh valamelyikén keresztül.

a

4.9 Túladagolás b

m

Akár lokális alkalmazás, akár véletloen lenyelés okozza azt, a túladagolás valamennyi jelét vagy tünetét tünetileg kell kezelni. l Specifikus antidotum nem ismeart.

5. FARMAKOLrÓ GIAI TULAJDONSÁGOK

e

5.1 Farmakzodinámiás tulajdonságok

s

Farmakoteyrápiás csoport: Antibiotikumok és kemoterapeutikumok bőrgyógyászati használatra. Antibiogtikumok helyi használatra., ATC kód: D06AX13

Haytásmechanizmus

g

A A retapamulin a pleuromutilin molekula félszintetikus származéka, amelyet a Clitopilus passeckerianus-ból (régebbi nevén Pleurotus passeckerianus) fermentációval izolálnak. A retapamulin a bakteriális riboszóma 50S alegységén lévő egyedi kötődési helyen beavatkozva, szelektív módon gátolja a bakteriális proteinszintézist. Ez a kötődési hely elkülönül a riboszómával kölcsönhatásba lépő más, nem-pleuromutilin alapú antibakteriális szerek által használt kötődési helytől.

Az adatok alapján az L3 riboszómális fehérjét tartalmazó kötődési hely a riboszómális P hely, illetve a peptidil-transzferáz centrum régiójában található. Az ehhez a helyhez való kötődés előnye, hogy a pleuromutilinok gátolják a peptidil transzfert, részben blokkolják a P-hely interakciókat, és megakadályozzák az aktív 50S riboszómális alegységek normális képződését. Úgy tűnik tehát, hogy a pleuromutilinok többszörös mechanizmuson keresztül gátolják a bakteriális proteinszintézist. A retapamulin bakteriosztatikus hatását főleg a S. aureus és S. pyogenes ellen fejti ki. t

n

A rezisztencia mechanizmusa ű

z

Különleges hatásmódjának köszönhetően ritka a célspecifikus keresztrezisztencia más antibakteriális gyógyszercsoportokkal. g

e

In vitro három olyan mechanizmust azonosítottak, amelyek csökkentik a retapamulinnal szmembeni érzékenységet. Az első az L3 riboszómális proteinben bekövetkező mutációval, a másodi k egy nem specifikus efflux-mechanizmussal (ABC transzporter vgaAv) hozható összefüggésbe. Eez a nem

c y

élspecifikus efflux-mechanizmus kimutathatóan csökkentette a sztreptogramin A iln vitro aktivitását.

A Cfr rRNS metiltranszferáz is befolyásolhatja a pleuromutilinokkal szembendi érzékenységet, ami staphylococcusokban keresztrezisztenciát eredményez a fenikolokkal, linkoezamidokkal és a sztreptogramin A-val szemben. g

n

A e

fent említett efflux-mechanizmussal vagy cfr rezisztencia mecih anizmussal rendelkező S. aureus klinikai izolátumai esetén 2-64 µg/ml közötti retapamulin MIC-lértékeket jelentettek. Az L3 riboszómális proteinben laboratóriumi körülmények között tealőidézett mutációt mutató S. aureus izolátumok esetében a retapamulin MIC-értékei 0,25-4 µag/ml között voltak. Míg az S. aureus retapamulinra vonatkozó epidemiológiai határértéke 0z,5 µg/ml, az emelkedett retapamulin MIC-értékekkel rendelkező izolátumok klinikai jeleontősége nem ismert, tekintve, hogy a retapamulin képes helyileg magas koncentrációkat (20 000 µ gh/ml) elérni a bőrőn.

a

A retapamulin-kezelés folyamán a klinikabi vizsgálati programban nem volt megfigyelhető rezisztencia kialakulása, és a retapamulin < 2 µg/mml koncentrációban már minden klinikai izolátumban gátló hatást fejtett ki. o

l

Antibakteriális spektrum a

Egy adott fajnál a szerzeott rezisztencia prevalenciája a földrajzi körülményektől függően, továbbá az idő függvényében is v áfltozhat, ezért javasolt a helyi rezisztencia viszonyokkal kapcsolatos információkat besezerezni, főleg ha súlyos fertőzést kell kezelni. Szükség szerint szakember tanácsát is ki kell kérni akzkor, ha a helyi rezisztencia jelenléte legalább néhány típusú fertőzés esetében megkérdőjelsezheti a készítmény használhatóságát.

y

g

y

g

Általában érzékenységet mutató fajok $ Staphylococcus aureus* Streptococcus pyogenes* Streptococcus agalactiae

t

Eredendően rezisztens organizmusok n

Enterobacteriaceae z

s

Pseudomonas aeruginosa g

e

Enterococcus faecalis m e

$ y

I l n vitro, a retapamulin egyforma hatékonyságot mutatott a S. aureus meticillin-éérzékeny és meticillin-rezisztens törzseivel szemben. Az MRSA elleni klinikai hatékonysádgra vonatkozóan lásd még a 4.4 pont és az alábbiak. A tudottan vagy feltételezhetően MRSA áltael okozott fertőzések retapamulin-kezelése nem javasolt. g

n

• Klinikai vizsgálatokban megfelelően bizonyított hatékonyság. e

Klinikai hatásosság és biztonságosság a

t

Az impetigoban végzett vizsgálatok során nagyon kevés aMRSA-t izoláltak, és mindegyik kezelés klinikailag sikeres volt (100%: 8/8). z

A o

z impetigo vizsgálatokban, valamint két, másodhlagosan felülfertőzött nyílt sebek (SIOW= secondarily infected open wounds) kezelését ele mző vizsgálatban a retamapulin-kezelés klinikai eredményességi aránya magas volt olyan betaegeknél, akik mupirocin-rezisztens S. aureus-szal (100%: 11/11) vagy fuzidsav-rezisztens S. aureus-bszal (96,7%: 29/30) voltak fertőzöttek. Abban a két vizsgálatban azonban, ahol a SIOW okma MRSA-fertőzés volt, a retapamulin hatékonysága nem bizonyult megfelelőnek (75,7%). Alo retapamulin S. aureus elleni in vitro hatékonyságában nem észleltek különbséget, függetlenaül attól, hogy az izolátumok érzékenyek voltak-e meticillinre, vagy rezisztensek. g

A SIOW esetén MRSAf-voal szemben megfigyelt csökkent klinikai hatékonyságra nincs egyértelmű magyarázat, és ebbern egy specifikus MRSA-klón jelenléte is szerepet játszhatott. Abban az esetben, ha a S. aureus fertőzeésben sikertelen a kezelés, akkor további virulens faktorokkal (mint pl. a Panton- Valentine Leukzocidin) rendelkező törzsek jelenlétére kell gondolni.

s

y

g

y

g

S. aureus-szal fertőzött SIOW betegek követéséből származó klinikai hatékonysági ráták

Fenotípus/PFGE RETAPAMULIN Cefalexin típus n/N Hatékony- 95%-os n/N Hatékonysági ráta pontos CI sági ráta (%) (%)

1. aureus (összes) 337/379 88,9 (85,3, 91,9) 155/186 83,3

MRSA$ 28/37 75,7 (58,8, 88,2) 21/26 80,8 MSSA 309/342 90,4 (86,7, 93,3) 133/159 83,6 t CI: konfidencia intervallum. A pontos CI az F-disztribúciós módszerrel kerül n

k ű

$iszámításra. z : az MRSA-ra adott válaszarány a Panton-Valentine Leukocidin-pozitív MRSA-nsak köszönhetően 8/13 (62%) volt. g

e

Egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálatban a retapamulin kenőcs hatásosságámt hasonlították össze egy placebo kenőcsével SIOW kezelésében. A vizsgálatban nem siker ült teljesíteni az elsődleges végpontot, amely az ITT (intent-to-treat – kezelésbe bevont) klinikai popeuláció betegeiben a követési időszakban (12 .- 14. nap) megfigyelt klinikai hatékonysági rláyta volt (lásd az alábbi táblázatot). é

A követési időszakban (12.-14. nap) megfigyelt klinikai válasz az elemzett populációban

Retapamulin Placebo gA 95%-os CI Elemzett n/N Hatékonysági n/N Hatékonysángi hatékonysági (%) e ráták populáció ráta ráta i l különbsége ta (%) ITTC 184/246 74,8 75/113 a66,4 8,4 (-1,6, 18,4) PPC 170/215 79,1 72/97 z 74,2 4,8 (-5,2, 14,8) ITTB 139/182 76,4 54/84o 64,3 12,1 (0,6, 23,6) PPB 128/158 81,0 5 1h/69 73,9 7,1 (-4,4, 18,6) CI: konfidencia intervallum A konfidencia inatervallumot nem korrigálták a multiplicitásra. ITTC – kezelésbe bevont klinikai primer hbatásossági populáció (Inent to Treat Clinical Primary Efficacy Population); PPC – Protokollm szerinti klinikai primer hatásossági populáció (Per Protocol Clinical Primary Efficacy Populatiloon); ITTB – kezelésbe bevont, bakteriológiailag értékelhető, primer hatásossági populáció (Intent toa Treat Bacteriological evaluable, Primary Efficacy Population); PPB – Protokoll szerinti, bakteriológgiailag értékelhető, primer hatásossági populáció (Per Protocol Bacteriologically evaluabler, Primary Efficacy Population).

M fo

indazonáltal, ha a se bek kiindulási jellemzőire, köztük a kórokozóra, a seb méretére és súlyosságára korrigálták, a retaparmulin klinikai hatékonysági rátája a primer hatásossági végpont vonatkozásában meghaladta a pzlacebóét (p = 0,0336). A retapamulinnal kezelt betegek sérülései jobban és gyorsabban gyógyultak as kezelési időszak utolsó kontrollvizsgálatára (7.-9. nap), amikorra a sérülések mérete 77,3%-kaly csökkent, szemben a placebo-csoport betegeinél megfigyelt 43,5%-kal. Azonban kontrollgvizsgálat idejére ez a különbség kevésbé kifejezett volt (88,6% a retapamulinnal és 81% a placeóbóval kezelt betegeknél).

y

gA kezelésbe bevont, bakteriológiailag értékelhető populációban a retapamulin klinikai hatékonysági A rátája (76,4%; 139/182) statisztilailag meghaladta a placebónál megfigyelt értéket (64,3%; 54/84). Ennek a különbségnek az oka a placebóval kezelt betegekkel összehasonlításban elsősorban a

1. aureus-szal fertőzött, retapamulinnal kezelt betegeknél megfigyelt nagyobb hatékonysági ráta volt

(lásd alább a táblázatot). Mindazonáltal, a retapamulin nem mutatott előnyt a placebóhoz képest a

1. pyogenes által okozott SIOW-ban szenvedő betegeknél.

Klinikai hatékonysági ráták a követési időszakban a kezelésbe bevont, bakteriológiailag

értékelhető S. aureus és a S. pyogenes által okozott SIOW-ban szenvedő betegeknél

Kórokozó Retapamulin Placebo n/N Hatékonysági 95%-os pontos CI n/N Hatékonysági ráta (%) ráta (%)

1. aureus (összes) 117/147 79,6 72,2, 85,8 43/65 66,2

MRSA 15/24 62,5 40,6, 81,2 2/8 25,0 MSSA 102/123 82,9 75,1, 89,1 41/57 71,9 t

1. pyogenes 29/36 80,6 64,0, 91,8 12/15 80,0 n

CI: konfidencia intervallum. A pontos CI az F-disztribúciós módszerrel került kiszámításra. ű

z

5 s

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok g

e

Felszívódás

m

Egészséges felnőttek e

Egészséges felnőtt egyéneken végzett vizsgálat során 10 mg/g-os retapamulin keénőcsöt napi rendszerességgel alkalmaztak intakt és horzsolt bőrfelületre, legfeljebb 7 napodn keresztül, okkluzív kötés alatt. A retapamulin lokális alka2lmazását követően az intakt bőrön keeresztüli szisztémás expozíció igen alacsony volt. 200 cm horzsolt bőrfelületen történt alkalgmazás után a Cmax geometriai középérték a plazmában 9,75 ng/ml volt az első napon és 8,79 ng/ml an hetedik napon, míg a feljegyzett maximális egyéni szisztémás expozíció (Cmax) 22,1 ng/ml volt. e

2 évesnél idősebb betegek ta

a

Egyszeri plazmamintát vettek 516 felnőtt és gyermekgzyógyászati betegtől, akiket másodlagosan fertőzött traumás eredetű léziók miatt öt napon kereosztül, napi kétszeri alkalommal kezeltek 10 mg/gos retapamulin kenőccsel. A mintavételt a felnőtth betegeknél a dózis alkalmazása előtt végezték el a 3. vagy 4. napon, míg a gyermekgyógyászati beteg eknél az utolsó alkalmazást követő 0-12 óra múlva, a

1. vagy 4. napon. A minták többsége (89%b) a mennyiségi kimutathatóság alsó határa (0,5 ng/ml) alatt

volt. A mérhető koncentrációjú minták 90%-ában a retapamulin-koncentráció kevesebb volt, mint 2,5 ng/ml. A maximális mért retapamumlin plazmakoncentráció felnőttekben 10,7 ng/ml, míg a gyermekgyógyászati betegekben (l2o-17 éves kor között) 18,5 ng/ml volt.

a

2 hónapos – 24 hónapos korúg betegek

A 3. vagy a 4. napon töfrtoénő első alkalmazás után körülbelül 4-8 órával egyetlen plazmamintát vettek 2 hónapos – 2 éves kro rú gyermekektől, akiket impetigo vagy másodlagosan fertőzött traumás eredetű léziók vagy dermaetózisok miatt kezeltek (megjegyzendő, hogy a retapamulin nem javasolt másodlagosan fzertőzött dermatózisokban). A minták 46%-ában (36/79) a retapamulin-koncentrációk mérhetők vosltak (0,52 – 177,3 ng/ml tartományban), de e minták többsége (27/36; 75%) kevesebb mint 5,0 nyg/ml-t tartalmazott.

g

A y9 hónapos – 2 éves korú gyermekeknél a minták 32%-a (16/50) tartalmazott mérhető gretapamulin-koncentrációkat. Egy retapamulin-koncentráció (95,1 ng/ml) meghaladta a 2 - 17 éves korú betegeknél mért legmagasabb koncentrációt (18,5 ng/ml). Ezt a plazmakoncentrációt olyan A gyermeknél észlelték, akinek másodlagosan fertőzött dermatózisa volt, amelyben a retapamulin alkalmazása nem javallott. A retapamulin alkalmazása 9 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél nem ajánlott. A 2 hónapos – 9 hónapos korú gyermekeknél a minták 69%-ában (20/29) voltak mérhető retapamulin plazmakoncentrációk. Négy retapamulin plazmakoncentráció (26,9; 80,3; 174,3 és 177,3 ng/ml) meghaladta a 2 - 17 éves korú gyermekeknél mért legmagasabb koncentrációt (18,5 ng/ml).

Eloszlás A nagyon alacsony szisztémás expozíció miatt a retapamulin szöveti megoszlását emberekben nem vizsgálták. In vitro, a retapamulin a P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátjának és inhibitorának bizonyult. 2 Emberben azonban az 10 mg/g-os kenőcs 200 cm horzsolt bőrfelületre történő alkalmazását követően t a maximális egyéni szisztémás expozíció (Cmax= 22 ng/ml; AUC(0-24) = 238 ng∙h/ml) 660-szor kisebb n volt, mint a Pgp gátlásához szükséges retapamulin IC50. ű

z

Emberben a retapamulin mintegy 94%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. s

g

Biotranszformáció e

m

In vitro emberi máj mikroszómában a retapamulin oxidatív metabolizmusa elsődlegesen a CYP3A4 en keresztül zajlik, a CYP2C8 és CYP2D6 enzimek kismértékű részvételével (lásd 4.5e pont).

Elimináció é

A retapamulin eliminációját emberekben nem vizsgálták. e

g

Speciális betegcsoportok n

e

N li

incsenek vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok. A megfigyelt alacsony szisztémás plazmaszintek alapján azontban nem várható biztonsági problémák előfordulása. a

z

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eoredményei

Ismételt dózistoxicitás a

A 14 napig tartó, patkányokon végzettm (50, 150 vagy 450 mg/kg) orális toxicitás vizsgálatok során adaptív máj- és pajzsmirigy-elváltoozásokat mutattak ki. Ezen eredmények egyikének sincs klinikai jelentősége. l

a

Majmokban 14 napig tartó rorgális adagolás mellett (50, 150 vagy 450 mg/kg) dózisfüggő emesist tapasztaltak. o

f

Karcinogenitás, mutragenitás, reprodukciós toxicitás Állatokon nem véegeztek a retapamulinnal a karcinogén potenciálra vonatkozó, hosszú távú

v z

izsgálatokast.

y

Egy géngmutációt és/vagy kromoszómahatásokat vizsgáló in vitro kísérletben nem volt genotoxicitásra utalóó bizonyíték sem egér-lymphoma sejt vizsgálat során, sem humán perifériás-vér lymphocyta kuyltúrában, sem akkor, amikor a kromoszómahatásokat in vivo patkány-micronucleus tesztekben gértékelték.

Sem hím, sem nőstény patkányokban nem találtak bizonyítékot a fertilitás csökkenésére, amikor orálisan 50, 150 vagy 450 mg/kg/nap adagokkal kezelték az állatokat. Az így elért expozíció a 2 legmagasabb becsült humán expozíció ötszöröse volt (lokális alkalmazás 200 cm lehorzsolt bőrfelületre: AUC 238 ng∙h/ml). Egy patkányokon végzett embriótoxicitási vizsgálat során fejlődési toxicitást (csökkent foetalis testtömeg és késleltetett csont ossificatio), illetve anyai toxicitást figyeltek meg, amikor az orális dózis

≥ 150 mg/kg/nap volt (ez a legmagasabb becsült humán expozíció több mint háromszorosának felel meg, lásd a fentiekben). Patkányokban nem fordult elő a kezeléssel kapcsolatos malformáció. A retapamulint folyamatos intravénás infúzióban adták terhes nyulaknak a vemheség 7-19 napja között. Anyai toxicitás akkor mutatkozott, ha a dózis meghaladta a 7,2 mg/kg/nap adagot, ami a legmagasabb becsült humán expozíció több mint nyolcszorosa (lásd a fentiekben). A kezelésből eredően nem volt tapasztalható az embrio-foetalis fejlődésre gyakorolt hatás.

t

A retapamulin pre-/postnatalis fejlődésre gyakorolt hatását nem vizsgálták, ennek ellenére nem volt n szisztémás hatás tapasztalható azoknál a fiatal patkányoknál, akiket lokálisan retapamulin kenőccsel ű kezeltek. z

s

g

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK e

m

6.1 Segédanyagok felsorolása

e

F y

ehér vazelin l Butil-hidroxitoluol (E321) é

6.2 Inkompatibilitások e

g

Nem értelmezhető. n

e

6 li

.3 Felhasználhatósági időtartam

ta

Bontatlan tubus és tasak: 2 év. a

z

Felbontott tubus: 7 nap. o

6.4 Különleges tárolási előírások a

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. m

o

6.5 Csomagolás típusa és kiszelrelése

a

0,5 g alumínium-fólia tasakr. gDobozonként 12 tasak.

o

5 g, 10 g és 15 g alum ínfium tubus, csavaros műanyag kupakkal. Dobozonként 1 tubus.

Nem feltétlenül meindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

z

6 s

.6 A myegsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

g

A keózelés végén a megmaradt kenőcsöt meg kell semmisíteni.

y

gBármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre A vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Glaxo Group Ltd 980 Great West Road Brentford

Middlesex TW8 9GS Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/390/001 EU/1/07/390/002 t EU/1/07/390/003 n EU/1/07/390/004 ű

z

s

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ g

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA e

m

A forgalomba hozatai engedély első kiadásának dátuma: 2007 május 24. A forgalomba hozatai engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012 április 20. e

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA d

e

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség ingternetes honlapján

( n

http://www.ema.europa.eu) található. e

i

l

ta

a

z

o

a

m

lo

a

e

z

s

y

g

y

g