Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmtabletta Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmtabletta 50 mg deutivakaftort (deutivacaftor), 20 mg tezakaftort (tezacaftor) és 4 mg vanzakaftort (vanzacaftor) tartalmaz vanzakaftor-kalcium-dihidrát formájában filmtablettánként. Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmtabletta 125 mg deutivakaftort (deutivacaftor), 50 mg tezakaftort (tezacaftor) és 10 mg vanzakaftort (vanzacaftor) tartalmaz vanzakaftor-kalcium-dihidrát formájában filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmtabletta Lila, kerek tabletta, egyik oldalán „V4” mélynyomású jelöléssel, a másik oldala sima (átmérője 7,35 mm). Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmtabletta Lila, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán „V10” mélynyomású jelöléssel, a másik oldala sima (15 mm × 7 mm).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Alyftrek tabletta olyan, legalább 6 éves, cysticus fibrosisban (CF) szenvedő betegek kezelésére javallott, akik legalább egy nem I. osztályú mutációt hordoznak a cysticus fibrosis transzmembrán konduktancia regulátor (CFTR) génen (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Alyftrek-et kizárólag a CF kezelésében jártas egészségügyi szakemberek rendelhetik. Ha a CF-ban szenvedő személy genotípusa nem ismert, akkor pontos és validált genotipizálási módszert kell alkalmazni legalább egy, klinikai és/vagy in vitro adatok (genotipizálási vizsgálat) alapján a gyógyszeres kezelésre reagáló CFTR mutáció jelenlétének igazolására (lásd 5.1 pont).

Az Alyftrek kizárólag azoknál a betegeknél alkalmazható, akiknél CF-t diagnosztizáltak. A CF diagnózisát a diagnosztikai irányelvek és a klinikai kép alapján kell felállítani. Kevés olyan CF-os beteg van, aki olyan, a 4. táblázatban nem szereplő mutációkat hordoz, amelyek reagálhatnak a kezelésre. Ezeknél a betegeknél, megfontolható a kezelés, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a kezelés szoros orvosi felügyelet alatt történik. Ez a két I. osztályú (null) mutációt (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) hordozó CF-os betegekre nem vonatkozik, mivel ők várhatóan nem reagálnak a modulátor terápiára (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás A transzaminázok [GPT (ALAT) és GOT (ASAT)] és az összbilirubin szintjeinek monitorozása minden betegnél javasolt a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd azt követően évente. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében májkárosodás vagy transzaminázszint-emelkedés szerepel, megfontolandó a gyakoribb monitorozás (lásd 4.4 pont). Felnőtteknél, legalább 6 éves gyermekeknél és serdülőknél az 1. táblázatban foglaltak szerint kell meghatározni a dózist.

1. táblázat: Ajánlott adagolás legalább 6 éves, CF-ban szenvedő betegek számára

Életkor Testtömeg Napi dózis (naponta egyszer)

Három darab 50 mg deutivakaftort, 20 mg tezakaftort és 4 mg < 40 kg vanzakaftort tartalmazó filmtabletta ≥ 6 év Két darab 125 mg deutivakaftort, 50 mg tezakaftort és 10 mg vanzakaftort ≥ 40 kg tartalmazó filmtabletta Minden dózist teljes egészében zsírtartalmú étellel kell bevenni, naponta egyszer, minden nap körülbelül ugyanabban az időben (lásd Az alkalmazás módja). Kihagyott dózis Ha a kihagyott dózis óta legfeljebb 6 óra telt el, a kihagyott dózist a lehető leghamarabb be kell venni, és a következő napon folytatni kell az eredeti adagolási rend szerinti kezelést. Ha a kihagyott dózis óta több mint 6 óra telt el, a kihagyott dózist nem szabad bevenni, és a következő napon folytatni kell az eredeti adagolási rend szerinti kezelést. CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal (például flukonazol, eritromicin, verapamil) vagy erős CYP3A-inhibitorokkal (például ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin vagy klaritromicin) történő együttes alkalmazás esetén a 2. táblázatban foglaltak szerint kell csökkenteni a dózist (lásd 4.4 és 4.5 pont).

2. táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra

vonatkozó adagolási ajánlások

Életkor Testtömeg Közepesen erős CYP3A-inhibitorok Erős CYP3A-inhibitorok

Két darab 50 mg deutivakaftort, Két darab 50 mg deutivakaftort, 20 mg tezakaftort és 4 mg 20 mg tezakaftort és 4 mg ≥ 6 év < 40 kg vanzakaftort tartalmazó filmtabletta vanzakaftort tartalmazó filmtabletta másnaponta hetente egyszer

2. táblázat: A közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal együtt történő alkalmazásra

vonatkozó adagolási ajánlások

Életkor Testtömeg Közepesen erős CYP3A-inhibitorok Erős CYP3A-inhibitorok

Egy darab 125 mg deutivakaftort, Egy darab 125 mg deutivakaftort, 50 mg tezakaftort és 10 mg 50 mg tezakaftort és 10 mg ≥ 40 kg vanzakaftort tartalmazó filmtabletta vanzakaftort tartalmazó filmtabletta másnaponta hetente egyszer Különleges betegcsoportok Idősek Az idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodás (Child-Pugh A stádium) Dózismódosítás nem szükséges. A májfunkciós értékeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Közepesen súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh B stádium) Alkalmazása nem javasolt. A deutivakaftor/ tezakaftor/vanzakaftor (D-IVA/TEZ/VNZ) alkalmazása csak akkor jöhet szóba, ha az orvosi szempontból egyértelműen szükséges, és az előny meghaladja a kockázatot. Alkalmazása esetén nincs javaslat a dózismódosításra. A májfunkciós értékeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont). Súlyos fokú májkárosodás (Child-Pugh C stádium) Nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő CF-os betegeknél nincs javaslat a dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nincs tapasztalat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A D-IVA/TEZ/VNZ biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatok. A D-IVA/TEZ/VNZ 1 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható, mivel a tezakaftorral fiatal patkányokon végzett vizsgálatok során biztonságossági aggályok merültek fel (lásd 5.3 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A CF-ban szenvedő betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettát egészben nyeljék le. A tablettát lenyelés előtt nem szabad szétrágni, összezúzni vagy eltörni, mert jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek az egyéb alkalmazási módokat alátámasztanák. A tablettákat zsírtartalmú étel fogyasztása közben kell bevenni. Ilyen ételek például a vajjal vagy különböző olajokkal készült ételek, vagy a tojást, sajtféléket, dióféléket, teljes tejet vagy húst tartalmazó ételek (lásd 5.2 pont).

Grépfrútot tartalmazó ételek illetve italok fogyasztása a kezelés alatt kerülendő (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emelkedett transzaminázszintek és májkárosodás Transzplantációhoz vezető májelégtelenség eseteit jelentették a kezelés első 6 hónapjában olyan előrehaladott májbetegségben szenvedő és abban nem szenvedő betegeknél, akik elexakaftort, tezakaftort és ivakaftort tartalmazó gyógyszert szedtek, amely egy, az Alyftrek-ben található hatóanyagot (tezakaftor) és egy, a készítményben lévőhöz hasonló (ivakaftor) hatóanyagot tartalmaz. CF-ban szenvedő betegeknél gyakori a transzaminázszintek megemelkedése, amit néhány D-IVA/TEZ/VNZ-ral kezelt CF-ban szenvedő betegnél is megfigyeltek (lásd 4.8 pont). Az ivakaftor/tezakaftor/elexakaftor (IVA/TEZ/ELX) és IVA kombinációval kezelt betegeknél a transzaminázszintek emelkedése néhányszor az összbilirubinszint egyidejű megemelkedésével járt együtt. Minden CF-ban szenvedő betegnél javasolt a transzaminázok [GPT (ALAT) és GOT (ASAT)] és az összbilirubin meghatározása a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első évében 3 havonta, majd azt követően évente. Azoknál a CF-ban szenvedő betegeknél, akiknek a kórelőzményében májkárosodás vagy transzaminázszint-emelkedés szerepel, megfontolandó a gyakoribb monitorozás. Ha a betegnél májkárosodásra utaló klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek (például sárgaság és/vagy sötét vizelet, megmagyarázhatatlan hányinger vagy hányás, jobb felső negyedre lokalizálódó hasi fájdalom vagy anorexia), akkor a kezelést meg kell szakítani, és azonnal meg kell határozni a szérum transzamináz és az összbilirubin szintjét. A normálérték felső határának (ULN) 5-szörösénél magasabb GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) érték esetén, valamint az ULN 2-szeresénél magasabb bilirubinszint és az ULN 3-szorosánál magasabb GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) érték esetén a kezelést meg kell szakítani. A kóros értékek rendeződéséig gyakran kell laborvizsgálatokat végezni. Az emelkedett értékek rendeződése után mérlegelni kell a kezelés újrakezdésének előnyeit és kockázatait (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akik a kezelés megszakítása után újrakezdik a kezelést, szoros megfigyelés alatt kell tartani. Előrehaladott májbetegségben (pl. cirrhosis, portalis hypertensio) szenvedő CF-os betegeknél a D-IVA/TEZ/VNZ-t elővigyázatossággal kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Ilyen betegeknél történő alkalmazás esetén a kezelés megkezdése után a beteget szorosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Betegek, akik mellékhatások miatt hagyták abba vagy szakították meg a tezakaftor- vagy ivakaftortartalmú gyógyszer szedését A D-IVA/TEZ/VNZ alkalmazásának biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegeknél, akik korábban mellékhatások miatt hagytak abba vagy szakítottak meg tezakaftort vagy ivakaftort tartalmazó gyógyszerrel végzett kezelést. A D-IVA/TEZ/VNZ alkalmazása előtt az előnyöket és kockázatokat ezeknél a betegeknél mérlegelni kell. Ha a D-IVA/TEZ/VNZ-t ezeknél a betegeknél alkalmazzák, akkor a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, ahogy az klinikailag indokolt. Májkárosodás Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelése nem javasolt. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban és CF-ban szenvedő betegeknél a D-IVA/TEZ/VNZ alkalmazása csak akkor jöhet szóba, ha arra orvosi szempontból egyértelműen szükség van, és az előnyök várhatóan meghaladják a kockázatokat. Alkalmazása esetén a dózis módosítására nincs szükség.

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek nem kaphatnak D-IVA/TEZ/VNZ-kezelést (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Depresszió és egyéb pszichiátriai zavarok A D-IVA/TEZ/VNZ-kombinációval kezelt betegeknél depresszió és szorongás előfordulásáról számoltak be. Egyes esetekben a tünetek javulását jelentették kezelés felfüggesztése után. A betegeket (és a gondozóikat) figyelmeztetni kell arra, hogy figyelniük kell a beteg állapotát a depressziós hangulat, az öngyilkossági gondolatok, az insomnia, a szorongás vagy a szokatlan viselkedésbeli változások észlelése érdekében, és értesíteniük kell kezelőorvost, ha ezek a tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben és CF-ban szenvedő betegek esetében D-IVA/TEZ/VNZ alkalmazásával kapcsolatban nincs tapasztalat, ezért ebben a betegcsoportban óvatosság ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). Modulátorterápiára várhatóan nem reagáló mutációk Azok a betegek, akiknek a genotípusa két olyan CFTR mutációt tartalmaz, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR-fehérjét (azaz két I. osztályú mutációt), várhatóan nem reagálnak a kezelésre. A D-IVA/TEZ/VNZ-kezelést a TEZ/IVA- vagy az IVA-kezeléssel összehasonlító klinikai vizsgálatok Az F508del variánsokat nem hordozó betegek körében nem végeztek a D-IVA/TEZ/VNZ-kezelést a TEZ/IVA-kezeléssel vagy az IVA-kezeléssel közvetlenül összehasonlító klinikai vizsgálatot. Szervtranszplantáción átesett betegek A D-IVA/TEZ/VNZ alkalmazását szervátültetésen átesett CF-os betegeknél nem vizsgálták. Ezért transzplantált betegeknél nem javasolt az alkalmazása. Amennyiben ilyen betegeknél alkalmazzák, a gyakran alkalmazott immunszuppresszánsokkal kialakuló kölcsönhatásokat illetően lásd a 4.5 pontot. Bőrkiütések A bőrkiütések gyakorisága nőknél nagyobb volt, mint férfiaknál, különösen hormonális fogamzásgátlókat szedő nőknél. A bőrkiütések előfordulásában nem zárható ki a hormonális fogamzásgátlók szerepe. Azoknál a hormonális fogamzásgátlót szedő, CF-ban szenvedő betegeknél, akiknél bőrkiütés jelentkezik, meg kell fontolni a D-IVA/TEZ/VNZ és a hormonális fogamzásgátlók egyidejű adásának felfüggesztését. A bőrkiütés megszűnését követően megfontolandó, hogy a D-IVA/TEZ/VNZ-kezelés hormonális fogamzásgátlók nélküli újrakezdése indokolt-e. Ha a bőrkiütés nem tér vissza, a hormonális fogamzásgátlók alkalmazásának újrakezdése is megfontolható (lásd 4.5 és 4.8 pont). Idősek A D-IVA/TEZ/VNZ kombinációval végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 éves és idősebb, CF-ban szenvedő beteg ahhoz, hogy meg lehessen határozni, különbözik-e a terápiás válasz ezeknél a betegeknél a fiatalabb felnőttekhez képest. A dózisajánlások a farmakokinetikai profilon és az ivakaftorral (IVA) kombinációban alkalmazott tezakaftorral/ivakaftorral (TEZ/IVA) valamint az ivakaftor-monoterápiával (IVA) végzett vizsgálatokból származó ismereteken alapulnak (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Gyógyszerkölcsönhatások CYP3A-induktorok Közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazáskor várhatóan csökken a vanzakaftor- (VNZ), tezakaftor- (TEZ) és deutivakaftor- (D-IVA) expozíció, ezáltal csökkenthet a D-IVA/TEZ/VNZ hatásossága; ezért közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). CYP3A-inhibitorok Közepesen erős vagy erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor megnő a VNZ, TEZ és D-IVA expozíciója. Ezért erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazáskor a dózist csökkenteni kell (lásd 4.2 és 4.5 pont). Szürkehályog A látást nem befolyásoló, nem congenitalis lencsehomály eseteiről számoltak be 18 évesnél fiatalabb, ivakaftort (IVA) tartalmazó kezelést kapó, CF-ban szenvedő betegeknél. Bár néhány esetben egyéb kockázati tényezők voltak jelen (például kortikoszteroidok alkalmazása, sugárexpozíció), az IVA-kezelésnek tulajdonítható potenciális kockázat nem zárható ki. Mivel a D-IVA az IVA deuterált izotopológja, a D-IVA/TEZ/VNZ-kezelést megkezdő, CF-ban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb betegeknél javasolt a kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálatot, majd azt követően szemészeti kontrollvizsgálatokat végezni (lásd 5.3 pont). Ismert hatású segédanyagok Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A D-IVA/TEZ/VNZ farmakokinetikáját befolyásoló gyógyszerek CYP3A-induktorok A VNZ, a TEZ és a D-IVA a CYP3A szubsztrátjai. A VNZ és a D-IVA a CYP3A érzékeny szubsztrátjai. A CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás csökkent expozíciókat okozhat, ezáltal mérsékelheti a D-IVA/TEZ/VNZ hatásosságát. Közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorokkal történő együttadás nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Közepesen erős vagy erős CYP3A-induktorok például:

• rifampicin, rifabutin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin, közönséges orbáncfű (Hypericum

perforatum) és efavirenz. CYP3A-inhibitorok Az erős CYP3A-inhibitor itrakonazollal történő együttes alkalmazás 10,5-szeresére növelte a VNZ, 4,0-4,5-szeresére a TEZ és 11,1-szeresére a D-IVA AUC-értékét. Erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásakor csökkenteni kell a D-IVA/TEZ/VNZ dózisát (lásd 4.2 és 4.4 pont). Erős CYP3A-inhibitorok például:

• ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol és vorikonazol;
• telitromicin és klaritromicin.

Szimulációk arra utalnak, hogy a közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás 2,4-3,9-szeresére növelheti a VNZ, 2,1-szeresére a TEZ és 2,9-4,8-szeresére a D-IVA AUC-értékét. Közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal történő együttes alkalmazás esetén csökkenteni kell a D-IVA/TEZ/VNZ dózisát (lásd 4.2 és 4.4 pont). Közepesen erős CYP3A-inhibitorok például:

•	flukonazol;
•	eritromicin;
•	verapamil.

A D-IVA/TEZ/VNZ és az egy vagy több, CYP3A-t közepes mértékben gátló összetevőt tartalmazó grépfrútlé egyidejű fogyasztása növelheti a VNZ-, TEZ- és D-IVA-expozíciót. Grépfrútot tartalmazó ételek, illetve italok fogyasztása a kezelés alatt kerülendő (lásd 4.2 pont). Ciprofloxacin A D-IVA/TEZ/VNZ ciprofloxacinnal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. A ciprofloxacinnak azonban nem volt klinikailag jelentős hatása a TEZ vagy IVA expozíciójára, és sem várható hogy klinikailag jelentős hatása legyen a VNZ vagy a D-IVA expozíciójára. Ezért a D-IVA/TEZ/VNZ ciprofloxacinnal történő egyidejű alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra. A VNZ, TEZ és D-IVA által befolyásolt gyógyszerek CYP2C9-szubsztrátok A D-IVA gátolhatja a CYP2C9-et; ezért a D-IVA/TEZ/VNZ warfarinnal történő egyidejű alkalmazása alatt az INR (nemzetközi normalizált arány, international normalized ratio) monitorozása javasolt. A glimepirid és a glipizid is azok közé az egyéb gyógyszerek közé tartozik, amelyeknek a D-IVA/TEZ/VNZ növelheti az expozícióját, ezért ezek a gyógyszerek elővigyázatossággal alkalmazandók. A transzporterekkel való kölcsönhatások lehetősége A D-IVA/TEZ/VNZ kombinációt P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátokkal történő együttes alkalmazás szempontjából nem értékelték. A tezakaftor/ivakaftor (TEZ/IVA) digoxinnal, egy érzékeny P-gp szubsztráttal történő együttadása azonban 1,3-szorosára növelte a digoxin AUC-értékét. A D-IVA/TEZ/VNZ növelheti a szenzitív P-gp-szubsztrát gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja, illetve megnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Digoxinnal vagy egyéb szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátokkal, például ciklosporinnal, everolimusszal, szirolimusszal és takrolimusszal történő egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság és a beteg állapotának megfelelő monitorozása szükséges. In vitro adatok alapján a VNZ, a TEZ és a D-IVA alacsony potenciállal gátolja az OATP1B1 aktivitását klinikailag releváns koncentrációkban. A D-IVA hasonló potenciállal gátolja az OATP1B1 aktivitását, mint az IVA in vitro. A TEZ/IVA és egy OATP1B1-szubsztrát, a pitavasztatin együttes alkalmazása nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a pitavasztatin expozícióját. Emlőrák rezisztencia protein (Breast Cancer Resistance Protein – BCRP) szubsztrátok A VNZ és a D-IVA a BCRP inhibitorai in vitro. A D-IVA/TEZ/VNZ BCRP-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti ezen szubsztrátok expozícióját, azonban ezt klinikailag nem vizsgálták. BCRP-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazás esetén elővigyázatosság és megfelelő monitorozás szükséges.

Hormonális fogamzásgátlók A D-IVA/TEZ/VNZ orális fogamzásgátlókkal történő egyidejű alkalmazását nem vizsgálták. A TEZ-t IVA-ral kombinálva, illetve az önmagában alkalmazott IVA-t etinilösztradiollal/noretindronnal vizsgálták, és ennek során nem figyeltek meg a hormonális fogamzásgátló expozíciójára gyakorolt klinikailag releváns hatást. A VNZ, TEZ és D-IVA in vitro alacsony potenciállal indukálja, illetve gátolja a CYP3A aktivitását. A D-IVA/TEZ/VNZ várhatóan nem befolyásolja a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A D-IVA/TEZ/VNZ terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Alyftrek alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló korlátozott adatok szerint a TEZ kiválasztódik az anyatejbe és kimutatták a kezelt anyák anyatejjel táplált újszülöttjeinek/csecsemőinek plazmájában. A VNZ kiválasztódik a szoptató nőstény patkányok tejébe. A D-IVA hatását nem értékelték, azonban korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy az IVA kiválasztódik az anyatejbe és kimutatták a kezelt anyák anyatejjel táplált újszülöttjeinek/csecsemőinek plazmájában. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az Alyftrek alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A VNZ, a TEZ és a D-IVA termékenységre gyakorolt hatásáról humán adatok nem állnak rendelkezésre. A D-IVA termékenységre gyakorolt hatásait patkányoknál nem értékelték; azonban az IVA hatással volt a nőstény és hím patkányok termékenységére. A VNZ és a TEZ a hím és nőstény patkányok termékenységét, illetve reprodukciós teljesítménymutatóit nem befolyásolta (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A D-IVA/TEZ/VNZ kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA-kezelésben, valamint IVA-monoterápiában részesülő, CF-ban szenvedő betegeknél szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szédülést tapasztaló betegeknek azt kell javasolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, amíg a tünetek nem enyhülnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az Alyftrek-kel kezelt, legalább 12 éves, CF-ban szenvedő betegeknél a leggyakrabban tapasztalt mellékhatások a fejfájás (15,8%) és a hasmenés (12,1%). A klinikai vizsgálatokban a kezelés mellékhatások miatti abbahagyásának gyakorisága 3,8% volt. A kezelés abbahagyásához vezető

leggyakoribb mellékhatások a glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkedése (1,5%) és glutamátoxálacetát-transzamináz-szint emelkedése (1,3%) voltak. Az Alyftrek leggyakoribb súlyos mellékhatásai a GPT-szint emelkedése (0,4%) és a GOT-szint emelkedése (0,4%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat a D-IVA/TEZ/VNZ, az IVA-ral kombinációban alkalmazott TEZ/IVA és az IVAmonoterápia mellett megfigyelt mellékhatásokat tartalmazza. A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: Mellékhatások preferált kifejezései, incidencia és gyakoriság szerint

Szervrendszeri kategória	Mellékhatások	Gyakoriság
Fertőző betegségek és	felső légúti fertőzés	nagyon gyakori
parazitafertőzések	nasopharyngitis	nagyon gyakori

influenza* nagyon gyakori rhinitis gyakori Pszichiátriai kórképek depresszió gyakori szorongás* gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás* nagyon gyakori szédülés nagyon gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv fülfájás gyakori betegségei és tünetei diszkomfortérzés a fülben gyakori

tinnitus	gyakori
dobhártya hyperaemia	gyakori
vestibularis rendellenesség	gyakori
pangó váladék a fülben	nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és oropharyngealis fájdalom nagyon gyakori mediastinalis betegségek és tünetek orrdugulás nagyon gyakori

váladékpangás a sinusokban gyakori pharyngealis erythema gyakori Emésztőrendszeri betegségek és hasi fájdalom nagyon gyakori tünetek hasmenés* nagyon gyakori nausea gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett transzamináz-szintek nagyon gyakori

glutamát-piruvát-transzamináz-szint gyakori * emelkedése glutamát-oxálacetát-transzamináz- gyakori * szint emelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei bőrkiütés* gyakori és tünetei A nemi szervekkel és az emlőkkel csomó az emlőben gyakori kapcsolatos betegségek és tünetek emlőgyulladás nem gyakori

gynaecomastia	nem gyakori
mamilla rendellenesség	nem gyakori
mamilla fájdalom	nem gyakori

3. táblázat: Mellékhatások preferált kifejezései, incidencia és gyakoriság szerint

Szervrendszeri kategória	Mellékhatások	Gyakoriság
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok	baktériumok jelenléte a köpetben	nagyon gyakori
eredményei	emelkedett kreatin-foszfokináz-	gyakori

* szint a vérben * A deutivakaftor/tezakaftor/vanzakaftor kombinációval végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Emelkedett transzamináz-szintek A 121-102. és 121-103. vizsgálatokban az ULN nyolcszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága 1,3%, az ULN ötszörösét meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szintek előfordulási gyakorisága 2,5%, az ULN háromszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szintek előfordulási gyakorisága pedig 6,0% volt a D-IVA/TEZ/VNZ mellett. A transzaminázszint-emelkedéssel járó mellékhatások előfordulási gyakorisága 9,0% volt a D-IVA/TEZ/VNZ esetében. A D-IVA/TEZ/VNZ-ral kezelt résztvevők 1,5%-a hagyta abba a kezelést a megemelkedett transzamináz-szint miatt. A 121-105. vizsgálat B1 kohorszában a 6 és 12 év közötti, CF-ben szenvedő betegeknél az ULN nyolcszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága 0%, az ULN ötszörösét meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága 1,3%, az ULN háromszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága pedig 3,8% volt. Bőrkiütések A 121-102. és 121-103. vizsgálatokban a bőrkiütéses események (pl. bőrkiütés, viszkető bőrkiütés) előfordulási gyakorisága 11,0% volt a D-IVA/TEZ/VNZ-karon. A bőrkiütések általában enyhe-közepes súlyosságúak voltak. A bőrkiütéses események előfordulási gyakorisága 9,4% volt a férfiaknál, és 13,0% a nőknél (lásd 4.4 és 4.5 pont). Emelkedett kreatin-foszfokináz-szint A 121-102. és 121-103. vizsgálatokban a normál érték felső határának ötszörösét meghaladó maximális kreatinin-foszfokináz-szint előfordulási gyakorisága 7,9% volt a D-IVA/TEZ/VNZ esetében. A D-IVA/TEZ/VNZ-ral kezelt résztvevők 0,2%-a hagyta abba a kezelést a kreatinfoszfokináz-szint megemelkedése miatt. Gyermekek és serdülők A D-IVA/TEZ/VNZ biztonságosságára vonatkozó adatokat a 121-105. vizsgálat B1 kohorszában 78, 6 és <12 év közötti, CF-ban szenvedő betegnél értékelték. A 121-102. és a 121-103. vizsgálatokban a D-IVA/TEZ/VNZ biztonságosságára vonatkozó adatokat 67, 12 és <18 év közötti, CF-ban szenvedő betegnél értékelték. A gyermekeknél és serdülőknél, valamint a felnőtt betegeknél tapasztalt biztonságossági profil alapvetően megegyezik. Emelkedett transzamináz-szintek A 121-105. vizsgálat B1 kohorszában a 6 és <12 év közötti, CF-ben szenvedő betegeknél az ULN nyolcszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szintek előfordulási gyakorisága 0,0%, az ULN ötszörösét meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága 1,3%, az ULN háromszorosát meghaladó maximális transzamináz (GPT vagy GOT) szint előfordulási gyakorisága pedig 3,8% volt. Az Alyftrek-kel kezelt betegek közül egynél sem fordult elő a normálérték felső határának kétszeresét meghaladó összbilirubin-szint emelkedéssel együtt járó, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó transzamináz-szint emelkedés vagy a kezelés transzaminázszint-emelkedés miatti megszakítása (lásd 4.4 pont).

Bőrkiütés A 6 és <12 év közötti betegek körében végzett 121-105. vizsgálat során 4 betegnél (5,1%) fordult elő legalább 1 kiütéses esemény. A kiütéses események enyhék voltak. Ezek a kiütések nem vezettek a kezelés megszakításához vagy felfüggesztéséhez. Lencsehomály A 6 és <12 év közötti betegek körében végzett 121-105. vizsgálat során 1 (1,3%) CF-ban szenvedő betegnél észleltek lencsehomályt. Egyéb különleges betegcsoportok A D-IVA/TEZ/VNZ biztonságossági profilja általában hasonló volt a betegek minden alcsoportjában, beleértve az életkor, a nem, a várt érték százalékában kifejezett, kiindulási, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat FEV1 (ppFEV1) és a földrajzi régiók szerinti elemzést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Alyftrek túladagolása esetén nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. A túladagolás kezelése általános szupportív beavatkozásokból áll, amelyekbe beletartozik az életjelek monitorozása és a beteg klinikai állapotának megfigyelése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: A légzőrendszerre ható egyéb készítmények, ATC kód: R07AX33 Hatásmechanizmus A VNZ és a TEZ CFTR korrektorok, amelyek a CFTR-fehérje különböző pontjaihoz kötődnek, és additív hatással elősegítik a CFTR bizonyos mutáns formáinak (például F508del-CFTR) sejtben belüli feldolgozását és transzportját, növelve ezzel a sejt felszínére kijutó CFTR-fehérje mennyiségét. A D-IVA fokozza a sejtfelszíni CFTR-fehérje csatornanyitási (vagy kapuzási) valószínűségét. A VNZ, a TEZ és a D-IVA együttes hatására növekszik a sejtfelszíni CFTR mennyisége és fokozódik annak működése, ami kimutatható mind a CFTR által mediált kloridtranszport in vitro vizsgálatával, mind a verejték kloridszintjének (sweat chloride – SwCl) mérése alapján CF-ban szenvedő személyeknél. CFTR kloridtranszport assay mutáns CFTR-t expresszáló Fischer patkány pajzsmirigy (Fischer Rat Thyroid – FRT) sejtekben A mutáns CFTR-fehérje D-IVA/TEZ/VNZ-re adott, kloridtranszportban észlelhető válaszát Ussing-kamrás elektrofiziológiai vizsgálatokban határozták meg, egyedi CFTR mutációkkal transzfektált FRT sejtvonalak paneljének felhasználásával. A D-IVA/TEZ/VNZ fokozta a kloridtranszportot a szelektív CFTR mutációkat expresszáló FRT sejtekben.

A CFTR kloridtranszportra adott in vitro válaszküszöbét a kiindulási értékhez képest legalább 10%-os nettó növekedésében határozták meg, mivel ez előre jelzi vagy ésszerűen várható, hogy előrejelzi a klinikai választ. Az egyes mutációk esetében a CFTR-mediált kloridtranszportban a kiindulási értékhez képest in vitro bekövetkezett nettó változás mértéke nem arányos a klinikai válasz mértékével. CF-ban egy D-IVA/TEZ/VNZ-kezelésre reagáló CFTR mutáció jelenléte az FRT sejteken végzett in vitro vizsgálatokból származó adatok alapján valószínűleg klinikai választ eredményez. A 4. táblázat az Alyftrek-kezelés javallatának megfelelő CFTR-mutációkat sorolja fel. Az ebben a táblázatban felsorolt CFTR-mutációk előfordulása nem alkalmazható a cisztás fibrózis diagnózisa helyett, sem egyedüli meghatározott tényezőként a gyógyszer felírásához.

4. táblázat: A klinikai és/vagy in vitro adatok alapján a D-IVA/TEZ/VNZ-re reagálóként azonosított

CFTR-mutációk

1140-1151dup E116Q H147del N1088D S1118F 1461insGAT E1221V H147P N1195T ⁎ S1159F # 1507_1515del9 E1228K H199Q N1303I S1159P ¶ 2055del9 E1409K H199R N1303K S1188L 2183A→G E1433K H199Y N186K ⁎ S1251N † #

2789+5G→A	E193K	H609L	N187K	S1255P
2851A/G	E217G	H609R	N396Y	S13F
293A→G	E264V	H620P	N418S	S13P
3007del6	E282D	H620Q	N900K	S158N

# 3131del15 E292K H939R P1013H S182R ‡ 3132T→G E384K H939R;H949L P1013L S18I #

3141del9	E403D	H954P	P1021L	S18N
3143del9	E474K	I1023R	P1021T	S308P
314del9	E527G	I105N	P111L	S341P

# # 3195del6 E56K I1139V P1372T S364P # 3199del6 E588V I1203V P140S S434P † # # 3272-26A→G E60K I1234L P205S S492F # 3331del6 E822K I1234Vdel6aa P439S S50P † 3410T→C E831X I125T P499A S519G # # 3523A→G E92K I1269N P574H S531P # # # 3601A→C F1016S I1366N P5L S549I # # 3761T→G F1052V I1366T P67L ⁎ S549N # 3791C/T F1074L I1398S P750L ⁎ S549R † 3849+10kbC→T F1078S I148L P798S S557F # 3850G→A F1099L I148N P988R S589I ‡ 3978G→C F1107L I148T;H609R P99L # S589N # # 4193T→G F191V I175V Q1012P S624R # 546insCTA F200I I331N Q1100P S686Y # ⁎ 548insTAC F311del I336K Q1209P # S737F † # 711+3A→G F311L I336L Q1291H S821G # # A1006E F312del I444S Q1291R S898R A1025D F433L I497S Q1313K # S912L ‡ # ⁎ A1067P F508C;S1251N I502T Q1352H S912L;G1244 # ⁎ A1067T F508del I506L Q151K ‡ V ‡ A1067V F508del;R1438W I506T Q179K S912T # # A107G F575Y I506V Q237E ⁎ S945L ‡ # A1081V F587I I506V;D1168G Q237H S955P A1087P F587L I521S Q237P # S977F # A120T F693L(TTG) I530N Q30P S977F;R1438 ‡ A1319E F87L I556V Q359K/T360K ‡ W # A1374D F932S I586V Q359R # T1036N

4. táblázat: A klinikai és/vagy in vitro adatok alapján a D-IVA/TEZ/VNZ-re reagálóként azonosított

CFTR-mutációk

#

A141D	G1047D	I601F	Q372H	T1057R
A1466S	G1047R	I601T	Q452P	T1086A
A155P	G1061R	I618N	Q493L	T1086I

# # # A234D G1069R I618T Q493R T1246I A234V G1123R I86M Q552P T1299I # A238V G1173S I980K Q98P T1299K # # A309D G1237V K1060T Q98R T164P # ⁎ # A349V G1244E K162E R1048G T338I A357T G1244R K464E R1066C T351I ⁎ K464N R1066G T351S A455E G1247R ⁎ ‡ A455V G1249E K522E R1066H T351S;R851L # A457T G1249R K522Q R1066L T388M A462P G1265V K951E R1066M T465I # A46D G126D L1011S R1070P T465N # A534E G1298V L102R R1070Q T501A # # ‡ # A554E G1349D L102R;F1016S R1070W T582S A559T G149R L1065P R1162Q T604I A559V G149R;G576A;R6 L1065R R117C T908N ‡ ⁎ ‡ A561E 68C L1077P R117C;G576A;R668C T990I # # A566D G178E L1227S R117G V1008D # # A613T G178R L1324P R117H V1010D # # # # A62P G194R L1335P R117L V1153E # ‡ A72D G194V L137P R117L;L997F V11I # # A872E G213E L137R R117P V1240G ‡ # c.1367_1369dupTTG G213E;R668C L1388P R1239S V1293G # C225R G213V L1480P R1283G V1293I # C491R G226R L159S R1283M V1415F # # # C590Y G239R L15P R1283S V201M ‡ C866Y G253R L15P;L1253F R1438W V232A # # D110E G27E L165S R248K V232D # # D110H G27R L167R R258G V317A # ⁎ D110N G314E L206W R297Q V322M # D1152A G314R L210P R31L V392G ⁎ # D1152H G424S L293P R334L V456A # # D1270N G437D L327P R334Q V456F # D1270Y G451V L32P R347H V520F # D1312G G461R L333F R347L V520I G461V ⁎ V562I;A1006E D1377H L333H R347P # ‡ D1445N G463V L346P ⁎ R352Q # # V562L D192G G480C L441P R352W D192N G480D L453S R516G V591A D373N G480S L467F R516S V603F G500D # V920L D426N L558F R553Q # V920M D443Y G545R L594P R555G ‡ # V93D D443Y;G576A;R668C G551A L610S R560S ⁎ ⁎ D513G G551D L619S R560T W1098C D529G G551R L633P R600S W1282G # ⁎ D565G G551S L636P R709Q W1282R ‡ # # D567N G576A;R668C L88S R74Q W202C ‡ ‡ D572N G576A;S1359Y L927P R74Q;R297Q W361R # # ‡ D579G G622D L967F;L1096R R74Q;V201M;D1270N W496R ‡ # D58H G622V L973F Y1014C ⁎ # # D58V G628A M1101K R74W Y1032C # ‡# D614G G628R M1101R R74W;D1270N Y1032N D651H ⁎ Y1073C G85E M1137R

4. táblázat: A klinikai és/vagy in vitro adatok alapján a D-IVA/TEZ/VNZ-re reagálóként azonosított

CFTR-mutációk

D651N G85V M1137V R74W;R1070W;D1270 Y1092H ‡ D806G G91R M1210K N Y109C # ‡ D924N G930E M150K R74W;S945L Y109H # ‡# # D979A G970D M150R R74W;V201M Y109N # D979V G970S M152L R74W;V201M;D1270 Y122C # ‡# D985H G970V M152V N Y1381H ⁎ # ‡ D985Y H1054D M265R R74W;V201M;L997F Y161C # D993A H1079P M348K R751L Y161D # D993G H1085P M394L R75L Y161S ‡ D993Y H1085R M469V R75Q;L1065P Y301C ‡ E1104K H1375N M498I R75Q;N1088D Y517C # # ‡ ⁎ E1104V H1375P M952I R75Q;S549N Y563N # # E1126K H139L M952T R792G Y569C # E116K H139R M961L R792Q Y89C H146R R810G Y913C R851L Y913S # R933G Y919C S1045Y S108F Vannak olyan CF-ben szenvedő betegek, akik a 4. táblázatban nem szereplő, két ritka, nem F508del CFTR mutációt hordoznak. Feltéve, hogy nem hordoznak két I. osztályú (null) mutációt (olyan mutációk, amelyekről ismert, hogy nem termelnek CFTR fehérjét) (lásd 4.1 pont), lehetséges, hogy reagálni fognak a kezelésre. Ezekben az esetekben az Alyftrek alkalmazása mérlegelhető, ha az orvos úgy ítéli meg, hogy a lehetséges előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a beteg szoros orvosi felügyelet alatt áll. Az egyéneknél a CF diagnózisának a diagnosztikai iránymutatásokon és a klinikai megítélésen kell alapulnia, mivel a fenotípusban jelentős variabilitás áll fenn az azonos genotípussal rendelkező betegek esetében. ⁎ Klinikai adatokkal alátámasztott mutációk. † Nem kanonikus splice mutációk, ahol a hatásosságra egyéb CFTR-modulátorok klinikai adataiból következtettek, mivel ezek a mutációk nem alkalmasak FRT tesztre. ‡ Komplex/összetett mutációk, ahol a CFTR gén egyetlen allélje többszörös mutációval rendelkezik; ezek a másik allélen lévő mutációk jelenlététől függetlenül léteznek. ¶ Az N1303K mutációra vonatkozó következtetések az IVA/TEZ/ELX kombinációs kezelés klinikai adataiból származnak, amelyeket a humán bronchialis epitélium (HBE) sejtvonalakon végzett vizsgálatok is alátámasztanak. # A mutációkat a TEZ/IVA vagy IVA-monoterápia FRT-adataiból extrapolálták, amelyben a pozitív válasz klinikai választ jelez. A nem jelölt mutációk a D-IVA/TEZ/VNZ FRT-tesztje alapján szerepelnek, amelyben a pozitív válasz klinikai választ jelez. Farmakodinámiás hatások A verejték kloridszintjére gyakorolt hatások A 121-102. vizsgálatban (CF-ban szenvedő betegek, akik heterozigóták az F508del és egy CFTR-mutációra nézve, amely azt jelzi, hogy vagy nem termelődik CFTR fehérje, vagy a kloridtranszportra alkalmatlan CFTR fehérje termelődik, és nem reagál egyéb CFTR-modulátorokra (IVA-ra és TEZ/IVA-ra [in vitro]) a D-IVA/TEZ/VNZ- és az IVA/TEZ/ELX-kezelések közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkezett átlagos, abszolút változás tekintetében -8,4 mmol/l volt (95%-os CI: -10,5, -6,3; p < 0,0001). A 121-103. vizsgálatban (CF-ban szenvedő betegek, akik homozigóták az F508del mutációra, heterozigóták az F508del mutációra és vagy egy kapuzási vagy egy reziduális mutációra, vagy

legalább egy IVA/TEZ/ELX-re reagáló mutációra F508del mutáció nélkül) a D-IVA/TEZ/VNZ- és az IVA/TEZ/ELX-kezelések közötti különbség a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a

1. hétig bekövetkezett átlagos, abszolút változás tekintetében -2,8 mmol/l volt (95%-os CI: -4,7, -0,9;

p = 0,0034). A 121-105. vizsgálat B1 kohorszában (6 és 12 év közötti, CF-ban szenvedő betegek, akiknek legalább egy, IVA/TEZ/ELX-kezelésre reagáló mutációja van) a verejték kloridszintjében a vizsgálat kezdetétől a 24. hétig bekövetkezett átlagos, abszolút változás -8,6 mmol/l volt (95%-os CI: -11,0, -6,3). Cardiovascularis hatások A QT-intervallumra gyakorolt hatás A VNZ maximális ajánlott dózisának legfeljebb 6-szorosának megfelelő expozíciónál, valamint a TEZ és a D-IVA maximális ajánlott dózisának legfeljebb 3-szorosánál a QT/QTc-intervallum egészséges egyéneknél nem nyúlt meg klinikailag releváns mértékben. Klinikai hatásosság és biztonságosság A D-IVA/TEZ/VNZ hatásosságát 12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeknél két III. fázisú, randomizált, kettős vak, IVA/TEZ/ELX-kontrollos vizsgálatban értékelték (121-102. és 121-103. vizsgálat). A D-IVA/TEZ/VNZ farmakokinetikai profilját, biztonságosságát és hatásosságát 6 és 12 év közötti, CF-ban szenvedő betegeknél, 12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokból (121-102. és 121-103. vizsgálat), valamint egy nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatból (121-105. vizsgálat, B1 kohorsz) származó további adatok támasztják alá. A 121-102. és a 121-103. vizsgálat A 121-102. vizsgálat egy 52 hetes, randomizált, kettős vak, IVA/TEZ/ELX-kontrollos vizsgálat volt olyan CF-ban szenvedő betegek bevonásával, akik heterozigóták az F508del és egy CFTR-mutációra nézve, amely azt jelzi, hogy vagy nem termelődik CFTR fehérje, vagy a kloridtranszportra alkalmatlan CFTR fehérje termelődik, és nem reagál egyéb CFTR modulátorokra (IVA-ra és TEZ/IVA-ra) in vitro. Összesen 398, 12 éves vagy idősebb, CF-ban szenvedő beteg kapott IVA/TEZ/ELX-et egy 4 hetes bevezető időszak alatt, majd az 52 hetes kezelési időszakra a D-IVA/TEZ/VNZ vagy az IVA/TEZ/ELX kezelési csoportba randomizálták őket. Az átlagéletkor 30,8 év volt (tartomány: 12,2 év – 71,6 év; 14,3% 18 év alatti), és 41% volt nő, illetve 59% férfi. A 4 hetes bevezető időszak után az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor 67,1 százalékpont volt (tartomány: 28,0, 108,6), az átlagos CFQ-R RD pontszám a kiinduláskor 84,4 volt (tartomány: 22,2; 100), és az átlagos SwCl a kiinduláskor 53,9 mmol/l volt (tartomány: 10,0 mmol/l, 113,5 mmol/l). A 121-103. vizsgálat egy 52 hetes, randomizált, kettős vak, IVA/TEZ/ELX-kontrollos vizsgálat volt olyan CF-ban szenvedő betegek bevonásával, akik a következő genotípusok valamelyikével rendelkeztek: homozigóta az F508del mutációra nézve, heterozigóta az F508del és vagy kapuzási vagy reziduális funkció mutációkra nézve, vagy legalább egy IVA/TEZ/ELX-kezelésre reagáló mutációval rendelkezik F508del mutáció nélkül. Összesen 573, 12 éves vagy idősebb, CF-ban szenvedő beteg kapott IVA/TEZ/ELX-et egy 4 hetes bevezető időszak alatt, majd az 52 hetes kezelési időszakra a D-IVA/TEZ/VNZ vagy az IVA/TEZ/ELX kezelési csoportba randomizálták őket. Az átlagéletkor 33,7 év volt (tartomány: 12,2 év – 71,2 év; 13,8% 18 év alatti), és 48,9% volt nő, illetve 51,1% férfi. A 4 hetes bevezető időszak után az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor 66,8 százalékpont volt (tartomány: 36,4, 112,5), az átlagos CFQ-R RD pontszám a kiinduláskor 85,7 volt (tartomány: 27,8, 100), és a verejték átlagos kloridszintje a kiinduláskor 42,8 mmol/l volt (tartomány: 10,0 mmol/l, 113,3 mmol/l). Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a ppFEV1 kiinduláshoz viszonyított átlagos abszolút változásának non-inferioritását értékelte a 24. hét végéig. A fő másodlagos végpont a verejték kloridszint átlagos abszolút változásának szuperioritását értékelte a kiinduláshoz képest a 24. hét végéig.

A 121-102. és a 121-103. vizsgálatok legfontosabb hatásossági eredményeinek összefoglalását lásd az

1. táblázatban.

5. táblázat: A 121-102. és a 121-103. vizsgálatok hatásossági elemzései

121-102. vizsgálat 121-103. vizsgálat

* Statisztikai D-IVA/TEZ/ D-IVA/TEZ

Elemzés IVA/TEZ/ELX IVA/TEZ/ELX

paraméter VNZ /VNZ

n = 202 n = 289

n = 196 n = 284

Elsődleges

Kiindulási ppFEV1 Átlag (SD) 67,0 (15,3) 67,2 (14,6) 67,2 (14,6) 66,4 (14,9) (százalékpont) ppFEV1 abszolút n 187 193 268 276 változása a LS átlag (SE) 0,5 (0,3) 0,3 (0,3) 0,2 (0,3) 0,0 (0,2) kiindulástól a LS átlagos különbség,

1. hét végéig 0,2 (-0,7; 1,1) 0,2 (-0,5; 0,9)

95%-os CI (százalékpont) p-érték (egyoldalú) † < 0,0001 < 0,0001 non-inferioritáshoz

Fő másodlagos

Kiindulási SwCl Átlag (SD) 53,6 (17,0) 54,3 (18,2) 43,4 (18,5) 42,1 (17,9) (mmol/l) SwCl abszolút n 185 194 270 276 változása a LS átlag (SE) -7,5 (0,8) 0,9 (0,8) -5,1 (0,7) -2,3 (0,7) kiindulástól a LS átlagos különbség, -8,4 (-10,5; -6,3) -2,8 (-4,7; -0,9)

1. hét végéig 95%-os CI

(mmol/l) p-érték (kétoldalú) < 0,0001 0,0034

Egyéb másodlagos§

Az 52. hét végéig Események száma 67 90 86 79 bekövetkezett Éves eseményráta 0,32 0,42 0,29 0,26 pulmonalis Kezelések közötti -0,10 (-0,24; 0,04) 0,03 (-0,07; 0,13) exacerbatiók száma különbség, 95%-os CI A CFQ-R RD n 186 192 268 270 pontszám abszolút LS átlag (SE) 0,5 (1,1) -1,7 (1,0) -1,2 (0,8) -1,2 (0,8) változása a kiinduláshoz LS átlagos különbség, 2,3 (-0,6; 5,2) -0,1 (-2,3; 2,1) képest a 24. hét 95%-os CI végéig (pont) ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; CI: konfidenciaintervallum; SE: standard hiba; CFQ-R RD: átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív (légzőrendszeri domén); SwCl: verejték kloridszintje Megjegyzés: Az elemzések a teljes elemzési halmazon (FAS) alapultak. A meghatározás szerint a FAS-ba minden olyan randomizált alany beletartozik, aki hordozza a kívánt CFTR allél mutációt, és legalább 1 dózist kapott a vizsgálati kezelésből. * egy 4 hetes IVA/TEZ/ELX bevezető időszakot végeztek a kezelés kiindulási értékeinek meghatározására. † Az előre meghatározott non-inferioritási határ -3,0 százalékpont volt. § Multiplicitáskontroll nélkül. A 121-102. és a 121-103. vizsgálatokban a ppFEV1 átlagos abszolút változása a kiinduláshoz képest és a verejték kloridszintjének abszolút változása a kiinduláshoz képest a 24. hét végéig fennmaradt egészen az 52. hét végéig. 121-105. vizsgálat A 121-105. vizsgálat egy nyílt elrendezésű vizsgálat volt olyan CF-ban szenvedő betegek körében, akiknek legalább egy, IVA/TEZ/ELX-kezelésre reagáló mutációja volt. A B1 kohorszban a D-IVA/TEZ/VNZ biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát értékelték összesen 78, 6 és 12 év közötti (átlagos életkor 9,1 év [tartomány: 6,2 év és 12,0 év között], 43,6% lány, 56,4% fiú), CF-ban szenvedő betegnél egy 24 hetes kezelési időszak alatt. A B1 kohorszban minden résztvevő IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesült a kiinduláskor. Az átlagos ppFEV1 a kiinduláskor az IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegeknél 99,7 százalékpont volt (tartomány: 29,3, 146,0), az

átlagos CFQ-R RD pontszám a kiinduláskor az IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegeknél 84,8 volt (tartomány: 16,7, 100), és az átlagos verejték kloridszint a kiinduláskor az IVA/TEZ/ELX-kezelésben részesülő betegeknél 40,4 mmol/l volt (tartomány: 11,5 mmol/l, 109,5 mmol/l). A 121-105. vizsgálatban az elsődleges végpontok a B1 kohorsz biztonságossága és tolerálhatósága voltak. A hatásossági végpontok közé tartozott a ppFEV1 abszolút változása, a SwCl abszolút változása, a CFQ-R légzőszervi domén pontszám abszolút változása, és a pulmonális exacerbációk (PEx) száma a 24. hét végéig. A hatásossági mutatók összefoglalását lásd a 6. táblázatban.

6. táblázat: Hatásossági elemzések, 121-105. vizsgálat (B1 kohorsz)

D-IVA/TEZ/VNZ

Elemzés Statisztikai paraméter

n = 78

Másodlagos hatásossági

Kiindulási ppFEV1 Átlag (SD) 99,7 (15,1)

Kiindulási SwCl Átlag (SD) 40,4 (20,9)

ppFEV1 abszolút változása a kiindulástól a LS átlag (95%-os CI) 0,0 (-2,0; 1,9)

1. hét végéig (százalékpont)

SwCl abszolút változása a kiindulástól a LS átlag (95%-os CI) -8,6 (-11,0; -6,3)

1. hét végéig (mmol/l)

CFQ-R légzőrendszeri domén abszolút változása a kiindulástól a 24. hét végéig LS átlag (95%-os CI) 3,9 (1,5; 6,3) (pont) a 24. hét végéig bekövetkezett pulmonalis Éves eseményráta 0,15 exacerbatiók száma

CI: Konfidenciaintervallum; ppFEV1: a várt érték százalékában kifejezett, egy másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat; SD: szórás; CFQ-R: Átdolgozott cysticus fibrosis kérdőív

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a D-IVA/TEZ/VNZ vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A VNZ, a TEZ és a D-IVA farmakokinetikája egészséges felnőtteknél és CF-ban szenvedő betegeknél hasonló. A D-IVA/TEZ/VNZ napi egyszeri adagolásának megkezdését követően a VNZ 20 napon belül, a TEZ 8 napon belül és a D-IVA szintén 8 napon belül éri el a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt. A D-IVA/TEZ/VNZ dinamikus egyensúlyi állapotig történő adagolásakor az AUC-érték alapján az akkumuláció aránya körülbelül 6,09 a VNZ, 1,92 a TEZ és 1,74 a D-IVA esetében. A D-IVA/TEZ/VNZ kulcsfontosságú farmakokinetikai paramétereit dinamikus egyensúlyi állapotban a CF-ban szenvedő, 12 éves és idősebb betegeknél a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat: A VNZ, a TEZ és a D-IVA átlagos (SD) farmakokinetikai paraméterei dinamikus

egyensúlyi állapotban 12 éves és idősebb, CF-ban szenvedő betegeknél

Dózis Hatóanyag Cmax (µg/ml) AUC0-24h (µg×óra/ml)

VNZ 0,812 (0,344) 18,6 (8,08) 250 mg D-IVA /100 mg TEZ 6,77 (1,24) 89,5 (28,0) TEZ /20 mg VNZ D-IVA 2,33 (0,637) 39,0 (15,3) SD: standard deviáció (szórás); Cmax: megfigyelt maximális koncentráció; AUC0-24: a koncentráció-idő görbe alatti terület dinamikus egyensúlyi állapotban. Felszívódás A VNZ, felszívódásához és a maximális koncentráció (tmax) eléréséhez szükséges medián idő (tartomány) körülbelül 7,80 óra (3,70-11,9 óra), a TEZ esetén ez 1,60 óra (1,40-1,70 óra), illetve a D-IVA esetén 3,7 óra (2,7-11,4 óra). A VNZ expozíciója (AUC) körülbelül 4-6-szorosára növekszik zsíros étellel együtt bevéve, az éhgyomorra történt bevételhez képest. A D-IVA expozíciója körülbelül 3-4-szeresére növekszik zsíros étellel együtt bevéve, az éhgyomorra történt bevételhez képest, míg a TEZ expozíciójára a tápláléknak nincs szignifikáns hatása (lásd 4.2 pont). Eloszlás A VNZ és a D-IVA több mint 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez. A TEZ körülbelül 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A D-IVA/TEZ/VNZ szájon át történő alkalmazását követően a VNZ, átlagos (SD) látszólagos megoszlási térfogata 90,4 l (31,3), a TEZ esetén 123 l (43,2) és a D-IVA esetén 157 l (47,3) volt. Sem a VNZ, sem a TEZ, sem a D-IVA nem mutat eloszlási preferenciát a humán vörösvértestekbe. Biotranszformáció A VNZ embernél nagymértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4/5 által. A VNZ-nek nincsenek jelentős keringő metabolitjai. A TEZ embernél nagy mértékben metabolizálódik, főként a CYP3A4/5 által. Egészséges férfi 14 vizsgálati alanyoknál C-TEZ 100 mg-os egyszeri dózisának szájon át történő alkalmazása után embernél az M1-TEZ, M2-TEZ és M5-TEZ volt a TEZ három fő keringő metabolitja. Az M1-TEZ hatékonysága a TEZ-éhoz hasonló, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M2-TEZ farmakológiailag sokkal kevésbé aktív, mint a TEZ vagy az M1-TEZ, az M5-TEZ pedig nem tekinthető farmakológiailag aktívnak. Egy másik kisebb mennyiségben keringő metabolit, az M3-TEZ, a TEZ közvetlen glükuronidációja útján képződik. A D-IVA-t elsősorban a CYP3A4/5 metabolizálja. A két fő keringő metabolit, az M1-D-IVA és az M6-D-IVA. Az M1-D-IVA potenciálja körülbelül egyötöde a D-IVA potenciáljának, és farmakológiailag aktívnak tekinthető. Az M6-D-IVA nem tekinthető farmakológiailag aktívnak. Elimináció A D-IVA/TEZ/VNZ per os alkalmazását követően a VNZ, átlagos (SD) látszólagos clearance-értéke 1,18 (0,455) l/óra, a TEZ ezen értéke 0,937 (0,338) l/óra és a D-IVA ezen értéke 6,52 (2,77) l/óra volt. A fix dózisú D-IVA/TEZ/VNZ kombinációs tabletta alkalmazását követően a VNZ, átlagos (SD) terminális felezési ideje körülbelül 54,0 (10,1) óra, a TEZ ezen értéke 92,4 (23,1) óra, illetve a D-IVA ezen értéke 17,3 (2,67) óra volt. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fix dózisú D-IVA/TEZ/VNZ kombinált tabletta alkalmazását követően a VNZ, átlagos (SD) tényleges felezési

ideje körülbelül 92,8 (30,2) óra, a TEZ ezen értéke 22,5 (5,85) óra, valamint a D-IVA ezen értéke 19,2 (8,71) óra volt CF-ban szenvedő betegeknél. Kiválasztás 14 C-VNZ önmagában történő per os alkalmazása után a radioaktivitás nagyrészt (91,6%) a széklettel ürült, főként metabolitok formájában. 14 C-TEZ önmagában történő per os beadását követően a dózis túlnyomórészt (72%) a széklettel ürült (változatlan formában vagy M2-TEZ formájában), és körülbelül 14%-át lehetett visszanyerni a vizeletből (főként M2-TEZ formájában), így a dózis beadása utáni 26. napig az átlagosan visszanyert összmennyiség 86% volt. 14 A preklinikai adatok azt mutatják, hogy a C-D-IVA nagy része a széklettel ürül. A D-IVA fő kiválasztott metabolitjai az M1-D-IVA és az M6-D-IVA voltak. A D-IVA kiválasztása embernél várhatóan hasonló az IVA kiválasztásához, hasonló szerkezetük (deuterált izotopológok) és nem klinikai adatok alapján. 14 C-IVA önmagában történő per os alkalmazása után az IVA nagyrészt (87,8%) a széklettel ürült, metabolikus átalakulást követően. Az IVA és metabolitjai minimális mennyiségben ürültek a vizelettel (az IVA mindössze 6,6%-a volt visszanyerhető a vizeletből). Májkárosodás A D-IVA/TEZ/VNZ-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh „C” stádium) szenvedő betegeknél. A D-IVA/TEZ/VNZ egyszeri dózisát követően a közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél körülbelül 30%-kal alacsonyabb teljes VNZ-expozíciót, hasonló mértékű teljes TEZ-expozíciót, és 20%-kal alacsonyabb teljes D-IVA-expozíciót tapasztaltak, az azonos demográfiai jellemzőkkel rendelkező egészséges alanyokhoz képest. Vesekárosodás A VNZ, a TEZ és a D-IVA vizelettel történő kiválasztása elhanyagolható (lásd Elimináció). A VNZ-t önmagában vagy TEZ-zel és D-IVA-ral kombinációban nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban és CF-ben szenvedő betegeknél (eGFR kevesebb mint 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben és CF-ben szenvedő betegeknél. A populációs farmakokinetikai 2 elemzés alapján a VNZ-expozíció hasonló volt az enyhe (n = 126; eGFR 60- < 90 ml/perc/1,73 m ) és 2 a közepesen súlyos fokú (n = 2; eGFR 30- < 60 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő 2 betegeknél, mint a normál vesefunkciójú (n = 580; eGFR 90 ml/perc/1,73 m vagy nagyobb) betegeknél. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a TEZ-expozíció hasonló volt az enyhe fokú (n = 172; 2 2 eGFR 60- < 90 ml/perc/1,73 m ) és a közepesen súlyos fokú (n = 8; eGFR 30- < 60 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú (n = 637; eGFR 2 90 ml/perc/1,73 m vagy nagyobb) betegeknél. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a D-IVA-expozíció hasonló volt az enyhe fokú 2 (n = 132; eGFR 60- < 90 ml/perc/1,73 m ) és a közepesen súlyos fokú (n = 2; eGFR 2 30- < 60 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint a normál vesefunkciójú 2 (n = 577; eGFR 90 ml/perc/1,73 m vagy nagyobb) betegeknél (lásd 4.2 pont). Rassz Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a fehér bőrű (n = 664) és a nem fehér bőrű (n = 44) betegeknél a rassznak nem volt klinikailag számottevő hatása a VNZ expozíciójára. A nem fehér rasszokba 9 fekete bőrű vagy afroamerikai, 7 ázsiai, 7 többféle rasszba tartozó származású, 2 amerikai

indián vagy alaszkai őslakos, 2 egyéb etnikai származású, és 17 nem azonosított származású beteg tartozott. A nagyon korlátozott mennyiségű populációs farmakokinetikai adatok azt jelzik, hogy a fehér bőrű (n = 652) és a nem fehér bőrű (n = 8) betegeknél a TEZ-expozíció hasonló. A nem fehér bőrű betegek közül 5 beteg volt fekete bőrű vagy afroamerikai, 3 pedig Hawaii őslakos vagy más csendes-óceáni szigetekről származó. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a rassz nincs klinikailag jelentős hatással a D-IVA farmakokinetikájára fehéreknél (n = 670) és nem fehéreknél (n = 41). A nem fehér rasszokba 18 fekete vagy afroamerikai, 2 ázsiai, 3 többféle rasszba tartozó származású, 1 egyéb etnikai származású és 17 nem azonosított származású beteg tartozott. Nem A populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs klinikailag releváns különbség a VNZ (433 férfi, szemben a 275 nővel), a TEZ és a D-IVA expozíciójában a férfiak és a nők között. Idősek A D-IVA/TEZ/VNZ klinikai vizsgálataiba két, legalább 65 éves CF-ban szenvedő embert vontak be. Ez a betegszám nem elegendő annak megállapításához, hogy másképpen reagálnak-e, mint a CF-ban szenvedő fiatalabbak (lásd 4.2 és 4.4 pont). 6 és 18 év közötti, CF-ban szenvedő gyermekek és serdülők A III. fázisú vizsgálatokban megfigyelt, populációs PK-elemzéssel meghatározott VNZ-, TEZ- és D-IVA-expozíciók a 8. táblázatban szerepelnek korcsoportok szerint. A 6 és 18 éves kor közöttieknél a VNZ-, TEZ- és D-IVA-expozíció a CF-ban szenvedő felnőtteknél megfigyelt tartományon belül van.

8. táblázat: Átlagos (SD) vanzakaftor-, tezakaftor- és deutivakaftor-expozíció korcsoportonként

VNZ TEZ M1-TEZ D-IVA

Korcsoport Testtömeg Dózis AUC0-24 h AUC0-24 h AUC0-24 h, ss AUC0-24 h

(μg×óra/ml) (μg×óra/ml) (μg×óra/ml) (μg×óra/ml)

VNZ 12 mg qd/ < 40 kg TEZ 60 mg qd/ 13,0 (4,90) 69,1 (20,7) 163 (42,2) 30,2 (11,6) (n = 70) D-IVA 150 mg 6 és <12 év qd közötti VNZ 20 mg qd/ ≥ 40 kg TEZ 100 mg qd/ 18,6 (7,49) 101 (33,7) 162 (51,5) 48,5 (18,7) (n = 8) D-IVA 250 mg qd

12 és <18 - VNZ 20 mg qd/ 15,8 (6,52) 93,0 (32,5) 149 (41,2) 37,1 (15,3) év közötti (n = 66) TEZ 100 mg qd/ D-IVA 250 mg - ≥ 18 év qd 19,0 (8,22) 89,0 (27,2) 130 (35,2) 39,3 (15,3) (n = 414)

SD: standard deviáció; AUC0-24h: koncentráció-idő görbe alatti terület dinamikus egyensúlyi állapotban; qd: naponta egyszer.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Vanzakaftor A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Termékenység és vemhesség A VNZ nem volt teratogén patkányoknál 10 mg/ttkg/nap és nyulaknál 40 mg/ttkg/nap dózisban (a VNZ AUC-értékei alapján ez az ajánlott maximális humán dózis [maximum recommended human dose – MRHD] körülbelül 30-szorosa és 22-szerese). A VNZ nem volt hatással a termékenységre és a korai embrionális fejlődésre patkányoknál 12,5 mg/ttkg/nap per os dózisig hímeknél és 10 mg/ttkg/nap dózisig nőstényeknél (a vanzakaftor AUC-értéke alapján ez az MRHD körülbelül 19-szerese hímeknél, és körülbelül 30-szorosa nőstényeknél). Vemhes patkányoknál a VNZ placentán történő átjutását figyelték meg. Tezakaftor A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Vemhes patkányoknál a TEZ placentán történő átjutását figyelték meg. A 7-35. posztnatális napokon expozíciónak kitett patkányokkal végzett juvenilis toxicitási vizsgálatok során mortalitást és moribund állapotot észleltek, még kis dózisok mellett is. Az elváltozások dózisfüggőek voltak, és általában súlyosabbnak bizonyultak, ha a tezakaftor adagolását a posztnatális időszak korábbi szakaszában kezdték meg. A 21-49. posztnatális napokon történt expozíció patkányoknál nem okozott toxicitást a legnagyobb dózis mellett, amely körülbelül kétszerese volt a tervezett humán expozíciónak. A tezakaftor és metabolitja, az M1-TEZ, a P-glikoprotein szubsztrátja. Fiatalabb patkányoknál a P-glikoprotein aktivitásának alacsonyabb szintje az agyban a tezakaftor és az M1-TEZ magasabb agyi szintjét eredményezte. Ezek az eredmények valószínűleg nem relevánsak a javallatban szereplő 6 éves és idősebb gyermekek esetében, akiknél a P-glikoprotein expressziós szintek megegyeznek a felnőtteknél megfigyelt szintekkel. Termékenység és vemhesség A TEZ-nek nem volt hatása a termékenységre és a korai embrionális fejlődésre patkányoknál 200 mg/ttkg/nap per os dózisig hímeknél és 100 mg/ttkg/nap dózisig nőstényeknél (a tezakaftor AUC-értéke alapján ez az MRHD körülbelül 3-szorosa hímeknél és 3-szorosa nőstényeknél). Deutivakaftor A D-IVA az IVA deuterált izotopológja, amelyek toxikológiai profiljai közt hasonlóság van, amit egy 13 hetes patkányokon végzett toxikológiai vizsgálat során állapították meg. További toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek D-IVA-ral, mivel az IVA-ral kapcsolatos toxikológiai adatok elegendőek a D-IVA toxikológiai profiljának meghatározásához. Az IVA-hoz hasonlóan, a hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Termékenység és vemhesség (IVA) A termékenységgel kapcsolatosan észlelt eltérések esetében hím patkányoknál az a dózis, amely mellett nem figyeltek meg ártalmas hatásokat (no observed adverse effect level – NOAEL) 100 mg/ttkg/nap volt (az IVA és metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján az MHRD nyolcszorosa), nőstény patkányoknál pedig 100 mg/ttkg/nap (az IVA és metabolitjainak összesített AUC-értékei alapján az MHRD ötszöröse). A pre- és posztnatális vizsgálatban az IVA csökkenést idézett elő a túlélésben, valamint a laktációs mutatókban, továbbá a kölykök testtömegének csökkenését okozta. Az a dózis, amely mellett nem figyeltek meg ártalmas hatásokat (NOAEL) az utódok életképessége és növekedése tekintetében, olyan expozíciós szintet eredményez, ami az MRHD alkalmazása esetén egy felnőtt embernél kialakuló, az IVA és metabolitjai szisztémás expozíciójának kb. 5-szöröse. Vemhes patkányoknál és nyulaknál az IVA placentán történő átjutását figyelték meg. Fiatal állatok Cataracta előfordulását figyelték meg olyan fiatal patkányoknál, amelyeknél a 7. posztnatális naptól a

1. posztnatális napig az IVA dózisszintje 10 mg/ttkg/nap vagy magasabb volt (az IVA és

metabolitjainak szisztémás expozíciója alapján számítva az MRHD 0,3-szorosa). Ezt a rendellenességet nem figyelték meg a 7-17. vemhességi napon IVA-ral kezelt patkány anyaállatoktól származó magzatoknál, a születés utáni 20. napig a tejfogyasztás útján bizonyos mértékben IVA-nak kitett patkánykölyköknél, 7 hetes patkányoknál, vagy IVA-ral kezelt 3,5-5 hónapos kutyáknál. E megfigyelések potenciális jelentősége az emberre nézve nem ismert (lásd 4.4 pont). Deutivakaftor/tezakaftor/vanzakaftor A kombináció alkalmazásával patkányokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok – melyek során VNZ-t, TEZ-t és D-IVA-t adtak együtt az additív és/vagy szinergista toxicitás lehetőségének vizsgálata céljából – eredményei nem jeleztek váratlan toxicitást vagy kölcsönhatást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag kroszkarmellóz-nátrium (E468) hipromellóz (E464) hipromellóz-acetát-szukcinát magnézium-sztearát (E470b) mikrokristályos cellulóz (E460(i)) nátrium-laurilszulfát (E487) Filmbevonat kármin (E120) brilliantkék FCF alumínium lakk (E133) hidroxipropilcellulóz (E463) hipromellóz (E464) vörös vas-oxid (E172) talkum (E553b) titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmtabletta 3 év Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmtabletta 3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Hőformázott PVC [poli(vinil-klorid)] fóliára laminált PCTFE (poliklór-trifluor-etilén) fóliából készült buborékcsomagolás, buborékcsomagolás fedőfóliával (alumínium) lezárva. Kiszerelés Alyftrek 125 mg/50 mg/10 mg filmtabletta 56 db tablettát tartalmazó kiszerelés (4 db buborékcsomagolás, egyenként 14 db tablettával). Alyftrek 50 mg/20 mg/4 mg filmtabletta 84 db tablettát tartalmazó kiszerelés (4 db buborékcsomagolás, egyenként 21 db tablettával).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Írország Tel: +353 (0) 1 761 7299

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/25/1943/001 EU/1/25/1943/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA:

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. június 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/en).