1. A GYÓGYSZER NEVE
Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg filmtabletta Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg filmtabletta Amlodipine/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg filmtabletta 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 80 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként. Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg filmtabletta 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként. Amlodipine/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg filmtabletta 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) és 160 mg valzartánt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg filmtabletta Világossárga, kerek, kb. 9 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „AV1”, másik oldalán „M” bevéséssel. Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg filmtabletta Sárga, ovális, kb. 15,6 mm × 7,8 mm-es, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „AV2”, másik oldalán „M” bevéséssel. Amlodipine/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg filmtabletta Világosbarna, ovális, kb. 15,6 mm × 7,8 mm-es, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „AV3”, másik oldalán „M” bevéséssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Esszenciális hypertonia kezelése. Az Amlodipine/Valsartan Mylan olyan felnőttek kezelésére javasolt, akiknek a vérnyomását amlodipin vagy valzartán monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az Amlodipine/Valsartan Mylan javasolt dózisa napi egy tabletta. Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg filmtabletta Az Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg alkalmazható olyan betegek kezelésére, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipin vagy 80 mg valzartán monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani. Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg filmtabletta Az Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg alkalmazható olyan betegek kezelésére, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipin vagy 160 mg valzartán monoterápiával nem lehet megfelelően beállítani. Amlodipine/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg filmtabletta Az Amlodipine/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg alkalmazható olyan betegek kezelésére, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipin vagy 160 mg valzartán monoterápiával vagy Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg filmtablettával nem lehet megfelelően beállítani. Az összetevők (amlodipin és valzartán) egyéni adagjainak titrálása a fix dózisú kombinációra történő váltás előtt javasolt. Amennyiben klinikailag indokolt, megfontolható a monoterápiáról közvetlenül a fix dózisú kombinációra történő váltás. A valzartánt és amlodipint külön tablettában/kapszulában kapó betegek kényelmi megfontolásból átállíthatóak olyan Amlodipine/Valsartan Mylan filmtablettára, amely a korábbi dózisoknak megfelelő mennyiségben tartalmazza az összetevőket. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott. Májkárosodás Amlodipin/valzartán alkalmazása ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Májkárosodás, illetve epeút-elzáródás esetén az amlodipin/valzartán óvatosan alkalmazandó (lásd 4.4 pont). Kolesztázissal nem járó, enyhe-, közepesen súlyos májkárosodás esetén a valzartán legmagasabb javasolt dózisa 80 mg. Enyhe-, közepes súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin adagolásának javaslatát nem állapították meg. Májkárosodásban szenvedő hypertoniás betegek (lásd 4.1 pont) amlodipin- vagy amlodipin/valzartán-kezelésre történő átállításakor, a legkisebb rendelkezésre álló dózisú amlodipin-monoterápiát vagy a legkisebb dózisú amlodipin összetevőt tartalmazó amlodipin/valzartán-készítményt kell alkalmazni. Idősek (65 éves és idősebb) Idős betegeknél a dózis emelésekor elővigyázatosság szükséges. Hypertóniás idős betegek (lásd 4.1 pont) amlodipinr-vagy amlodipin/valzartán-kezelésre történő átállításakor a legkisebb rendelkezésre álló dózisú amlodipin-monoterápiát vagy a legkisebb dózisú amlodipin összetevőt tartalmazó amlodipin/valzartán-készítményt kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők Az amlodipin/valzartán biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Amlodipine/Valsartan Mylan-t vízzel javasolt bevenni. A gyógyszer étkezéssel egy időben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagaival, dihidropiridin-származékokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt
bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis vagy kolesztázis.
- Az Amlodipine/Valsartan Mylan egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel
ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél 2 (GFR <60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
| • | A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). |
| • | Súlyos hypotonia. |
| • | Sokk (a kardiogén sokkot is beleértve). |
| • | Balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (pl. obstruktív hypertrofiás cardiomiopathia és |
szignifikáns aorta stenosis).
- Akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Terhesség Angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Nátrium- és/vagy volumenhiányos betegek A placebokontrollos vizsgálatokban az amlodipin/valzartán-kezelésben részesülő, szövődménymentes hypertoniás betegek 0,4%-ánál észleltek túlzott hypotoniát. A renin-angiotenzin rendszer fokozott aktivációja esetén (pl. volumen- vagy nátriumdepléció a nagy dózisú vízhajtóval kezelt betegeknél), ha a beteg angiotenzin-receptor-blokkolót kap, tünetekkel kísért hypotonia léphet fel. Az amlodipin/valzartán alkalmazása előtt ezen állapot rendezése, vagy a kezelés megkezdésekor szoros orvosi felügyelet javasolt. Amennyiben amlodipin/valzartán-kezelés mellett hypotonia alakul ki, a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén nátrium-klorid oldatot kell adni intravénás infúzióban. A vérnyomás stabilizálódása után a kezelés folytatható. Hyperkalaemia Káliumpótló készítmények, káliummegtakarító vízhajtók, káliumtartalmú sópótlók, vagy a káliumszintet potenciálisan megemelő egyéb gyógyszerek (heparin stb.) egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel, a káliumszintek gyakori monitorozásával. A veseartéria szűkülete Az amlodipin/valzartán óvatosan alkalmazandó egy- vagy kétoldali veseartéria-szűkületben, illetve egy működő vese esetén egyoldali veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél, mivel a vér karbamidszintje és a szérum kreatininszint az ilyen betegeknél emelkedett lehet.
Vesetranszplantáció Ez ideig nem állnak rendelkezésre adatok az amlodipin/valzartán biztonságos alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknél a közelmúltban vesetranszplantáció történt. Májkárosodás A valzartán nagyrészt változatlan formában az epével ürül. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak. Adagolási javaslatot nem állapítottak meg. Enyhe- és közepesen súlyos májkárosodásban, vagy epeútelzáródásban szenvedő betegek amlodipin/valzartán-kezelése különös óvatosságot igényel. Kolesztázissal nem járó, enyhe- és közepesen súlyos májkárosodás esetén a valzartán legmagasabb javasolt dózisa 80 mg. Vesekárosodás 2 Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén (GFR >30 ml/perc/1,73 m ) nem szükséges módosítani az amlodipin/valzartán dózisát. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a kálium- és a kreatininszint monitorozása ajánlott. Primer hyperaldosteronismus Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek nem kezelhetők az angiotenzin-II antagonista valzartánnal, mivel az alapbetegség érinti a renin-angiotenzin rendszert. Angiooedema A valzartánnal kezelt betegeknél angiooedemáról, köztük légúti obstrukciót okozó gége- és glottisoedemáról és/vagy az arc, az ajkak, a garat és/vagy a nyelv ödémájáról számoltak be. Ezen betegek közül néhány tapasztalt korábban angiooedemát egyéb gyógyszerek, köztük az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók (ACE-gátlók) alkalmazásakor. Az amlodipin/valzartán adását azonnal abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél angiooedema alakul ki, és azt nem szabad újra alkalmazni. Intestinalis angiooedema Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval [többek között a valzartánnal] kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a valzartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.. Szívelégtelenség/myocardialis infarctus utáni állapot A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlásának következtében az arra érzékeny betegeknél a vesefunkció megváltozása várható. Olyan súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akik vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függhet, az ACE-gátlókkal, illetve angiotenzin receptor blokkolókkal történő kezelés oliguriát és/vagy progresszív azotaemiát okozott, valamint (ritkán) akut veseelégtelenséget és/vagy halált. Valzartán-kezelés kapcsán hasonló következményekről számoltak be. A szívelégtelenségben szenvedő vagy myocardialis infarctus utáni állapotban lévő betegek vizsgálata mindig ki kell terjedjen a vesefunkció értékelésére is. Nem iszkémiás kóreredetű NYHA (New York Heart Association osztályozás) III. vagy IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) az amlodipin-kezelés kapcsán gyakrabban számoltak be tüdőödémáról,
annak ellenére, hogy a placebóhoz viszonyítva nem volt lényeges különbség a szívelégtelenség súlyosbodásának előfordulása szempontjából. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli kardiovaszkuláris események kockázatát valamint a mortalitást. Aorta- és mitrális billentyűszűkület Egyéb értágítók alkalmazásához hasonlóan, rendkívüli óvatosság szükséges mitrális billentyűszűkület, illetve nem magas fokú, szignifikáns aorta sztenózis esetén. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és ARB-k egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt. Az amlodipin/valzartán hatásait eddig nem tanulmányozták hypertoniás betegeken kívül egyéb betegcsoportokban.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A kombináció alkalmazása kapcsán felmerülő interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek A gyakran alkalmazott vérnyomáscsökkentők (pl. alfa-blokkolók, vízhajtók), illetve más gyógyszerek, melyek mellékhatásaként vérnyomáscsökkenés léphet fel (pl. triciklusos antidepresszánsok, benignus prostata hyperplasia kezelésére alkalmazott alfa-blokkolók) fokozhatják a gyógyszerkombináció vérnyomáscsökkentő hatását. Az amlodipinnel összefüggő interakciók Egyidejű alkalmazása nem javasolt Grépfrút vagy grépfrútlé Az amlodipin grépfrúttal vagy grépfrútlével történő alkalmazása nem javasolt, mivel bizonyos betegeknél fokozódhat a biohasznosulás, ami a vérnyomáscsökkentő hatások növekedését eredményezi.
Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges CYP3A4 gátlók Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (proteáz inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok mint az eritromicin vagy klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása jelentősen megemelheti az amlodipin expozíciót. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért klinikai ellenőrzésre és a dózis módosítására lehet szükség. A CYP3A4-induktorai (antikonvulzívumok [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, foszfenitoin, primidon], rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) A CYP3A4 enzim ismert induktorainak egyidejű alkalmazása esetén az amlodipin plazmakoncentrációja változó lehet. Ezért a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni kell és dózismódosítás mérlegelendő, különösen erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) egyidejű alkalmazása során és azt követően. Szimvasztatin A szimvasztatin önmagában történő adásához képest a 10 mg amlodipin többszöri dózisainak 80 mg szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása a szimvasztatin-expozíció 77%-os növekedését eredményezte. Az amlodipint kapó betegeknél a szimvasztatin dózisát javasolt napi 20 mg-ra korlátozni. Dantrolén (infúzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegeknél, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatornablokkolók, mint az amlodipin, alkalmazását kerülni kell. Takrolimusz A takrolimusz-vérszint megemelkedésének kockázata áll fenn, ha amlodipinnel együtt adják. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében, a takrolimusszal kezelt betegeknél az amlodipin adagolásakor a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és szükség esetén a takrolimusz dózisát módosítani kell. Egyidejű alkalmazás esetén figyelembe kell venni Egyéb Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, digoxin, warfarin vagy ciklosporin farmakokinetikáját. A valzartánnal összefüggő interakciók Egyidejű alkalmazás nem javasolt Lítium Angiotenzin-konvertáló enzim gátlók vagy angiotenzin-II-receptor antagonisták, köztük a valzartán és lítium egyidejű alkalmazása kapcsán beszámoltak a szérum lítiumkoncentrációjának reverzibilis emelkedéséről és toxicitás kialakulásáról. Ezért egyidejű alkalmazás esetén a szérum lítiumszintjének szoros monitorozása javasolt. Ha vízhajtót is alkalmaznak az amlodipin/valzartán-kezelés mellett, a lítium-toxicitás kialakulásának kockázata feltehetően tovább növekedhet. Káliummegtakarító vízhajtók, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók és egyéb hatóanyagok, amelyek megemelhetik a kálium koncentrációját Amennyiben valzartán-kezeléssel egyidejűleg káliumszintet befolyásoló gyógyszert rendelnek a betegnek, a plazma káliumszintjének monitorozása javasolt.
Egyidejű alkalmazás esetén óvatosság szükséges Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID), beleértve a szeletív COX-2 gátlókat, acetilszalicilsavat (>3 g/nap) és a nem szelektív NSAID készítményeket Angiotenzin-II antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása kapcsán előfordulhat a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülése. Az angiotenzin-II antagonisták és NSAID-ok egyidejű alkalmazása ezenkívül fokozhatja a vesefunkció romlásának és a szérumkáliumszint emelkedésének kockázatát. Ennek megfelelően a kezelés elején javasolt a vesefunkció monitorozása, valamint a beteg megfelelő hidrálása. Uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir) Egy humán májszövettel végzett in vitro vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a valzartán a hepaticus uptake-transzporter OATP1B1 és a hepaticus efflux-transzporter MRP2 szubsztrátja. Az uptake-transzporter inhibitorok (rifampicin, ciklosporin) vagy efflux-transzporter inhibitorok (ritonavir) egyidejű alkalmazása növelheti a valzartán szisztémás expozícióját. A RAAS kettős blokádja ARB-kel, ACE-gátlókkal és aliszkirénnel A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS-nak ACE-gátlók, ARB-k vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Egyéb Valzartán monoterápia kapcsán nem figyeltek meg klinkailag jelentős interakciókat az alábbi hatóanyagokkal: cimetidin, warfarin, furoszemid, digoxin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Amlodipin Terhes nőknél az amlodipin biztonságosságát nem bizonyították. Állatkísérletekben nagy dózisok esetében reprodukciós toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Alkalmazása a terhesség ideje alatt csak akkor javasolt, ha nincs biztonságosabb alternatíva és a betegség önmagában nagyobb kockázatot jelent az anya és a magzat számára. Valzartán Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az ATII-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan, nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek terhesség alatti alkalmazására vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést el kell kezdeni. Az angiotenzin-II-receptor antagonista-kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (vesekárosodás, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont).
Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Az amlodipin kiválasztódik a humán anyatejbe. Becslések szerint a csecsemő által felvett dózis az anyai dózis 3-7%-os interkvartilis tartományában található, de legfeljebb 15%. Az amlodipin hatásai a csecsemőre nem ismertek. Az amlodipin/valzartan csecsemőkre gyakorolt hatása nem ismert. Nem állnak rendelkezésre adatok az amlodipin/valzartán szoptatás ideje alatt történő alkalmazásával kapcsolatban, ezért az Amlodipin/Valzartan Mylan alkalmazása nem javasolt, és olyan másik kezelést kell előnyben részesíteni, melynek a szoptatás idejére vonatkozó biztonságossági profilja jobban ismert, különösen az újszülöttek vagy koraszülöttek szoptatása esetén. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatok az amlodipin/valzartánnal. Valzartán A valzartánnak hím és nőstény patkányok esetén 200 mg/ttkg/nap-os per os dózisig nincs a 2 reproduktív teljesítményre gyakorolt mellékhatása. Ez a dózis a mg/m alapon számított maximális javasolt humán dózis 6-szorosa (a számítások napi 320 mg-os per os dózist és egy 60 kg-os beteget tételeznek fel). Amlodipin Kalciumcsatorna-blokkolókkal kezelt néhány beteg esetében a spermatozoa feji végének reverzibilis biokémiai változásait figyelték meg. Az amlodipinnek a termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról nincs elegendő klinikai adat. Egy patkányokkal végzett kísérletekben a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást tapasztaltak (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az amlodipin/valzartánt szedő és gépjárműveket vezető vagy gépeket kezelő betegeknél figyelembe kell venni azt, hogy időnként szédülés vagy fáradtság léphet fel. Az amlodipin kis- vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha az amlodipint szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az amlodipin/valzartán biztonságosságát 5, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, összesen 5175 beteg bevonásával, akik közül 2613-an kaptak valzartán/amlodipin kombinációt. A következő mellékhatásokat találták a leggyakrabban előfordulónak, a legjelentősebbnek vagy súlyosnak: nasopharyngitis, influenza, túlérzékenység, fejfájás, ájulás, orthostaticus hypotonia, oedema, ujjbenyomatot tartó oedema, arcoedema, perifériás oedema, fáradtság, kipirulás, aszténia és hőhullám.
A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezmény szerint osztályoztuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
MedDRA Mellékhatások Gyakoriság
szervrendszeri Amlodipin/ Amlodipin Valzartán
kategória Valzartán
Fertőző betegségek és Nasopharyngitis Gyakori -- -parazitafertőzések Influenza Gyakori -- -- Vérképzőszervi és Haemoglobinszint és -- -- Nem ismert nyirokrendszeri haematokritérték betegségek és tünetek csökkenése Leukopenia -- Nagyon ritka -- Neutropenia -- -- Nem ismert Thrombocytopenia, -- Nagyon ritka Nem ismert néha purpurával Immunrendszeri Túlérzékenység Ritka Nagyon ritka Nem ismert betegségek és tünetek Anyagcsere- és Hyperglykaemia -- Nagyon ritka -táplálkozási Hyponatraemia Nem gyakori betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Depresszió -- Nem gyakori -- Szorongás Ritka -- -- Insomnia/alvászavar -- Nem gyakori -- Hangulatingadozás -- Nem gyakori -- Zavartság -- Ritka -- Idegrendszeri Koordinációs zavar Nem gyakori -- -betegségek és tünetek Szédülés Nem gyakori Gyakori -- Posturalis szédülés Nem gyakori -- -- Dysgeusia -- Nem gyakori -- Extrapyramidalis -- Nem ismert -zavar Fejfájás Gyakori Gyakori -- Hypertonia -- Nagyon ritka -- Paraesthesia Nem gyakori Nem gyakori -- Perifériás -- Nagyon ritka -neuropathia, neuropathia Somnolencia Nem gyakori Gyakori --
| Eszméletvesztés | -- | Nem gyakori | -- |
| Tremor | -- | Nem gyakori | -- |
| Hypaesthesia | -- | Nem gyakori | -- |
Szembetegségek és Látászavar Ritka Nem gyakori -szemészeti tünetek Látásromlás Nem gyakori Nem gyakori -- A fül és az egyensúly- Tinnitus Ritka Nem gyakori -érzékelő szerv Vertigo Nem gyakori -- Nem gyakori betegségei és tünetei
MedDRA Mellékhatások Gyakoriság
szervrendszeri Amlodipin/ Amlodipin Valzartán
kategória Valzartán
Szívbetegségek és a Palpitációk Nem gyakori Gyakori -szívvel kapcsolatos Eszméletvesztés Ritka -- -tünetek Tachycardia Nem gyakori -- -- Arrhythmiák -- Nagyon ritka -- (beleértve a bradycardiát, ventricularis tachycardiát és a pitvarfibrillációt) Myocardialis -- Nagyon ritka -infarctus Érbetegségek és Kipirulás -- Gyakori -tünetek Hypotonia Ritka Nem gyakori -- Orthostaticus Nem gyakori -- -hypotonia Vasculitis -- Nagyon ritka Nem ismert Légzőrendszeri, Köhögés Nem gyakori Nagyon ritka Nem gyakori mellkasi és Dyspnoe -- Nem gyakori -mediastinalis Pharyngolaryngealis Nem gyakori -- -betegségek és tünetek fájdalom Rhinitis -- Nem gyakori -- Emésztőrendszeri Hasi diszkomfort Nem gyakori Gyakori Nem gyakori betegségek és tünetek érzés, gyomortáji fájdalom Székelési szokások -- Nem gyakori -változása Székrekedés Nem gyakori -- -- Hasmenés Nem gyakori Nem gyakori -- Szájszárazság Nem gyakori Nem gyakori --
| Dyspepsia | -- | Nem gyakori | -- |
| Gastritis | -- | Nagyon ritka | -- |
| Gingiva hyperplasia | -- | Nagyon ritka | -- |
Intestinalis -- -- Nagyon ritka angiooedema Hányinger Nem gyakori Gyakori -- Pancreatitis -- Nagyon ritka -- Hányás -- Nem gyakori -- Máj- és Kóros májfunkciós -- Nagyon ritka* Nem ismert epebetegségek, illetve vizsgálati tünetek eredmények, beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is Hepatitis -- Nagyon ritka -- Intrahepaticus -- Nagyon ritka -cholestasis, icterus
MedDRA Mellékhatások Gyakoriság
szervrendszeri Amlodipin/ Amlodipin Valzartán
kategória Valzartán
A bőr és a bőr alatti Alopecia -- Nem gyakori -szövet betegségei és Angiooedema -- Nagyon ritka Nem ismert tünetei Dermatitis bullosa -- -- Nem ismert Erythema Nem gyakori -- -- Erythema multiforme -- Nagyon ritka -- Exanthema Ritka Nem gyakori -- Hyperhidrosis Ritka Nem gyakori -- Fényérzékenységi - Nem gyakori -reakció Pruritus Ritka Nem gyakori Nem ismert Purpura -- Nem gyakori -- Bőrkiütés Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert A bőr elszíneződése -- Nem gyakori -- Urticaria és egyéb -- Nagyon ritka -típusú kiütések Exfoliatív dermatitis -- Nagyon ritka -- Stevens–Johnson- -- Nagyon ritka -szindróma toxikus epidermális Nem ismert nekrolízis Quincke-oedema -- Nagyon ritka -- A csont- és Arthralgia Nem gyakori Nem gyakori -izomrendszer, Hátfájás Nem gyakori Nem gyakori -valamint a kötőszövet Ízületi duzzanat Nem gyakori -- -betegségei és tünetei Izomgörcs Ritka Nem gyakori -- Myalgia -- Nem gyakori Nem ismert Bokaduzzanat -- Gyakori -- Elnehezült végtagok Ritka -- -- Vese- és húgyúti Emelkedett -- -- Nem ismert betegségek és tünetek kreatininszint a vérben Vizelési zavar -- Nem gyakori -- Nocturia -- Nem gyakori -- Pollakisuria Ritka Nem gyakori -- Polyuria Ritka -- -- Veseelégtelenség és -- -- Nem ismert vesekárosodás A nemi szervekkel és Impotencia -- Nem gyakori -az emlőkkel Erectilis dysfunctio Ritka -- -kapcsolatos Gynaecomastia -- Nem gyakori -betegségek és tünetek
MedDRA Mellékhatások Gyakoriság
szervrendszeri Amlodipin/ Amlodipin Valzartán
kategória Valzartán
Általános tünetek, az Gyengeség Gyakori Nem gyakori -alkalmazás helyén Diszkomfort, rossz -- Nem gyakori -fellépő reakciók közérzet Fáradtság Gyakori Gyakori Nem gyakori Arcoedema Gyakori -- -- Kipirulás, hőhullám Gyakori -- -- Nem szív eredetű -- Nem gyakori -mellkasi fájdalom Oedema Gyakori Gyakori -- Perifériás oedema Gyakori -- -- Fájdalom -- Nem gyakori -- Hámló oedema Gyakori -- -- Laboratóriumi és Emelkedett -- -- Nem ismert egyéb vizsgálatok káliumszint a vérben eredményei Testtömeg-növekedés -- Nem gyakori -- Testtömegcsökkenés -- Nem gyakori --
- Az esetek többségében cholestasissal
A kombinációval kapcsolatos további információk A perifériás oedema az amlodipin ismert mellékhatása, amely általában kisebb gyakorisággal fordul elő az amlodipin/valzartán kombinációt szedő betegek esetében, mint az amlodipint önmagában kapóknál. Kettős vak, aktív kontrollos klinikai vizsgálatokban a perifériás oedema előfordulási gyakoriságai a következők voltak:
A perifériás oedemát tapasztaló Valzartán (mg) betegek aránya (%) 0 40 80 160 320 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9
Amlodipin
5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4
(mg)
nem nem 10 10,3 9,0 9,5 releváns releváns A perifériás oedema előfordulási gyakoriságának átlaga mindegyik dózis esetében egyenlő mértékben 5,1% volt az amlodipin/valzartán kombináció mellett. További információk az egyes összetevőkről Az összetevők valamelyikének (amlodipin vagy valzartán) alkalmazása kapcsán korábban jelentett mellékhatások az amlodipin/valzartán kombináció potenciális mellékhatásainak is minősülhetnek abban az esetben is, ha azokat nem figyelték meg az ezen készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő időszakban.
Amlodipin Gyakori Aluszékonyság, szédülés, palpitáció, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat. Nem gyakori Insomnia, hangulati változások (beleértve a szorongást), depresszió, tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, látászavarok (kettőslátás), tinnitus, hypotonia, nehézlégzés, rhinitis, hányás, dyspepsia, alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, exanthema, myalgia, izomgörcsök, fájdalom, vizeletürítési zavarok, gyakoribb vizeletürítés, impotencia, gynaecomastia, mellkasi fájdalom, rossz közérzet, testtömeg-növekedés ill. -csökkenés. Ritka Zavartság. Nagyon ritka Leukocytopenia, thrombocytopenia, allergiás reakciók, hyperglykaemia, izomhypertonia, perifériás neuropathia, myocardialis infarctus, arrythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció), vasculitis, pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia, hepatitis, sárgaság, májenzimszintek emelkedése*, angiooedema, erythema multiforme, csalánkiütés, exfoliatív dermatitis, Stevens–Johnsonszindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység. Nem ismert Toxikus epidermalis necrolysis
- az esetek többségében cholestasissal
Extrapyramidális szindróma kivételes eseteit jelentették. Valzartán Nem ismert Hemoglobinszint-csökkenés, hematokritérték-csökkenés, neutropenia, thrombocytopenia, szérumkáliumszint-emelkedés, májfunkciós laborértékek emelkedése, beleértve a szérumbilirubin-szint emelkedését, veseelégtelenség és károsodás, szérumkreatininszint-emelkedés, angiooedema, myalgia, vasculitis, túlérzékenység, beleértve a szérumbetegséget. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek Nem állnak rendelkezésre tapasztalatok az amlodipin/valzartán túladagolásáról. A valzartán túladagolása esetén az elsődleges tünet a szédüléssel járó kifejezett hypotonia lehet. Az amlodipin túladagolása túlzott perifériás értágulatot, és esetleg reflexes tachycardiát eredményezhet. Amlodipin túladagolása kapcsán beszámoltak kifejezett és potenciálisan elhúzódó szisztémás hypotoniáról, előfordult halálos kimenetelű sokk is. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipintúladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24–48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadéktúlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés Amennyiben a gyógyszer bevétele után kevés idő telt el, hánytatás és gyomormosás megfontolandó. Egészséges önkénteseknél az amlodipin bevitele után közvetlenül, vagy legfeljebb két órával adott aktív szén jelentősen csökkentette az amlodipin felszívódását. Az amlodipin/valzartán túladagolás következtében fellépő, klinikailag jelentős hypotonia olyan kardiovaszkuláris rendszert támogató intézkedéseket igényel, mint pl. a szívműködés és légzés gyakori monitorozása, a végtagok megemelése, a keringő folyadéktérfogat és az ürített vizelet mennyiségének szoros megfigyelése.
Érszűkítő hatású készítmény alkalmazása, amennyiben az nem ellenjavallt, hasznos lehet az értónus és a vérnyomás helyreállítására. Kalcium-glükonát intravénás alkalmazása előnyös lehet a kalciumcsatorna-blokkolók hatásának semlegesítésére. Hemodialízissel valószínűleg sem a valzartán, sem az amlodipin nem távolítható el a szervezetből.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, angiotenzin-II-receptor blokkolók (ARB-k) kombinációi; angiotenzin-II-receptor blokkolók (ARB-k) és kalciumcsatornablokkolók, ATC kód: C09DB01 Az Amlodipine/Valsartan Mylan két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentő vegyületet tartalmazó kombináció, esszenciális hypertoniás betegek vérnyomásának rendezésére: az amlodipin a kalciumantagonisták csoportjába, míg a valzartán az angiotenzin-II antagonisták csoportjába tartozik. Ezen vegyületek kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, így nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint bármelyik összetevő önmagában. Amlodipin/valzartán Az amlodipin és valzartán kombinációja a teljes terápiás dózistartományban dózisfüggő, additív vérnyomáscsökkenést eredményez. A kombináció egyetlen dózisának antihipertenzív hatása 24 órán keresztül fennmaradt. Placebokontrollos vizsgálatok Két placebokontrollos vizsgálatban több mint 1400 hypertoniás beteg kapott naponta egyszer amlodipin/valzartánt. A vizsgálatba enyhe-, középsúlyos, szövődménymentes, esszenciális hypertoniában szenvedő felnőtteket vontak be (átlagos diasztolés vérnyomás ülő helyzetben ≥95 és <110 Hgmm). A vizsgálatból kizárták az olyan betegeket, akiknél fokozott volt a kardiovaszkuláris kockázat (szívelégtelenség, 1-es típusú vagy rosszul kontrollált 2-es típusú cukorbetegség és egy éven belül lezajlott szívizominfarktus vagy stroke az anamnézisben). Olyan betegekkel végzett aktív kontrollos vizsgálatok, akik nem reagáltak a monoterápiára Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat a vérnyomás normalizálódását mutatta (a vizsgálat végén ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás maradékértéke – a soron következő gyógyszeradag bevétele előtt mért érték – 90 Hgmm alatti volt) a 160 mg valzartánnal nem megfelelően kontrollált állapotú betegeknél: a 10 mg/160 mg-os amlodipin/valzartán-kezelésben részesülő betegek 75%-ánál, az 5 mg/160 mg-os amlodipin/valzartánkezelésben részesülő betegek 62%-ánál, szemben a továbbra is 160 mg valzartánnal kezelt betegek 53%-ával. A kezelés 10 mg vagy 5 mg amlodipinnel történő kiegészítése a szisztolés/diasztolés vérnyomást további 6,0/4,8 Hgmm-rel, illetve 3,9/2,9 Hgmm-rel csökkentette a továbbra is 160 mg valzartánnal kezelt betegekhez viszonyítva. Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, párhuzamos csoportú klinikai vizsgálat a vérnyomás normalizálódását mutatta (a vizsgálat végén ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás maradékértéke – a soron következő gyógyszeradag bevétele előtt mért érték – 90 Hgmm alatti volt) a 10 mg amlodipinnel nem megfelelően kontrollált betegeknél: a 10 mg/160 mg-os amlodipin/valzartánkezelésben részesülő betegek 78%-ánál, szemben a továbbra is 10 mg amlodipinnel kezelt betegek 67%-ával. A kezelés 160 mg valzartánnal történő kiegészítése a szisztolés/diasztolés vérnyomást további 2,9/2,1 Hgmm-rel csökkentette a továbbra is 10 mg amlodipinnel kezelt betegekhez viszonyítva. Az amlodipin/valzartán hatását vizsgálták továbbá egy aktív kontrollos vizsgálatban, amelybe 130 olyan hypertoniás beteget vontak be, akiknek az ülő testhelyzetben mért átlagos diasztolés vérnyomása
≥110 Hgmm és <120 Hgmm volt. Ebben a vizsgálatban (kiindulási vérnyomás 171/113 Hgmm) az amlodipin/valzartán dózisát 5 mg/160 mg-ról 10 mg/160 mg-ra emelték, és ennek hatására az ülő helyzetben mért vérnyomás értéke 36/29 Hgmm-rel csökkent, a 10 mg/12,5 mg-ról 20 mg/12,5 mg-ra emelt dózisú lizinopril/hidroklorotiazid-kezelés mellett látott 32/28 Hgmm csökkenéshez viszonyítva. Két hosszú távú, követéses vizsgálatban az amlodipin/valzartán hatása egy éven túl is fennmaradt. Az amlodipin/valzartán-kezelés hirtelen felfüggesztése nem járt a vérnyomás hirtelen emelkedésével. 2 2 Az életkor, nem, rassz vagy testtömeg-index (≥30 kg/m , <30 kg/m ) nem befolyásolta az amlodipin/valzartán-kezelésre adott választ. Az amlodipin/valzartán hatásait eddig csak hypertoniás betegcsoportokban tanulmányozták. A valzartánt vizsgálták szívinfarktuson átesett és szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az amlodipint vizsgálták krónikus stabil angina pectorisban, vasospastikus anginában és angiográfiával kimutatott koszorúér-betegségben szenvedő betegeknél. Amlodipin Az Amlodipine/Valsartan Mylan amlodipin összetevője gátolja a kalciumionok membránon keresztül történő bejutását a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása az erek simaizomzatára gyakorolt közvetlen relaxáló hatás következménye, ami a perifériás vaszkuláris rezisztencia és a vérnyomás csökkenését eredményezi. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy az amlodipin mind a dihidropiridin, mind a nem dihidropiridin receptorokhoz kötődik. A szívizomsejtek és az erek simaizomsejtjeinek összehúzódása függ az extracelluláris kalcium ezen sejtekbe való, specifikus ioncsatornákon keresztül történő bejutásától. Hypertoniás betegeknél terápiás dózisok alkalmazása után az amlodipin vazodilatációt okoz, melynek eredményeként csökken a fekve és az állva mért vérnyomás. Tartós adagolás esetén a vérnyomás csökkenését nem kíséri a szívfrekvencia vagy a plazma katekolaminszintek számottevő változása. A plazmakoncentráció és a gyógyszerhatás között mind fiatal, mind idős betegeknél korreláció mutatható ki. Normális vesefunkciójú hypertoniás betegeknél az amlodipin terápiás dózisainak hatására csökkent a renális vaszkuláris rezisztencia, és nőtt a glomeruláris filtrációs ráta, valamint az effektív renális plazma-átáramlás, a filtrációs frakció változása, illetve proteinuria jelentkezése nélkül. Más kalciumcsatorna-blokkolókhoz hasonlóan, amlodipinnel kezelt egészséges kamrafunkciójú betegeknél a szívműködés hemodinamikai mérései nyugalomban és terhelésre (vagy pacemakeringerlésre) általában azt mutatták, hogy kismértékben nő a szívindex, a dP/dt-re, a bal kamrai végdiasztolés nyomásra vagy térfogatra gyakorolt jelentős hatás nélkül. Hemodinamikai vizsgálatokban az egészséges állatoknak, illetve embereknek terápiás dózisban adott amlodipin alkalmazásához nem társult negatív inotrop hatás, még akkor sem, ha embereknél béta-blokkolókkal egyidejűleg alkalmazták. Egészséges állatoknál és embereknél az amlodipin nem befolyásolja a sinus csomó működését, illetve az atrioventrikuláris átvezetést. Azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben egyidejűleg alkalmaztak amlodipint és béta-blokkolókat hypertoniás vagy anginás betegeknél, nem észleltek az elektrokardiográfiás paraméterekre gyakorolt nemkívánatos hatásokat. Alkalmazása hypertoniás betegeknél Az Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT – a szívroham megelőzése érdekében végzett vérnyomás- és lipidszint-csökkentő kezelés) elnevezésű, randomizált, kettős vak, morbiditási-mortalitási vizsgálatot azért végezték, hogy összehasonlítsák az újabb kezeléseket: enyhe, közepesen súlyos hypertoniában a tiazid diuretikum, napi 12,5-25 mg klórtalidon mellé elsővonalbeli kezelésként adott, napi 2,5-10 mg amlodipint (kalciumcsatornablokkoló) vagy a napi 10-40 mg lizinoprilt (ACE-gátló).
Összesen 33 357, 55 éves vagy idősebb hypertoniás beteget randomizáltak és követtek átlagosan 4,9 évig. A betegeknek legalább még egy, koszorúér-betegséghez vezető kockázati tényezőjük volt, köztük: korábbi myocardialis infarctus vagy stroke (>6 hónappal a vizsgálatba történő bevonás előtt) vagy egyéb, igazolt atheroscleroticus eredetű kardiovaszkuláris betegség (összesen 51,5%), 2-es típusú diabetes (36,1%), nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterinszint <35 mg/dl vagy <0,906 mmol/l (11,6%), elektrokardiogrammal vagy echocardiographiával diagnosztizált balkamra hypertrophia (20,9%), aktuális dohányzás (21,9%). Az elsődleges kompozit végpontot a halálos koszorúér-betegség vagy a nem halálos myocardialis infarctus alkotta. Az elsődleges végpontban nem mutatkozott lényeges különbség az amlodipin-alapú és a klórtalidon-alapú terápiák között: kockázati arány (RR): 0,98; 95%-os CI: (0,90-1,07); p=0,65. A másodlagos végpontok között, a szívelégtelenség előfordulási gyakorisága (egy kompozit kombinált kardiovaszkuláris végpont összetevője) szignifikánsan nagyobb volt az amlodipin-csoportban, mint a klórtalidon-csoportban (10,2%, vs 7,7%; RR: 1,38; 95%-os CI: [1,25-1,52]; p<0,001). Ugyanakkor az bármilyen okú mortalitásban nem volt szignifikáns különbség az amlodipin-alapú kezelés és a klórtalidon-alapú kezelés között: RR: 0,96; 95%-os CI: [0,89-1,02] p=0,20. Valzartán A valzartán szájon át alkalmazva aktív, hatásos, specifikus angiotenzin-II-receptor antagonista. Szelektíven hat az AT1 altípusú receptorra, amely felelős az angiotenzin-II ismert hatásaiért. Valzartán által kiváltott AT1-receptor blokádot követően az angiotenzin-II plazmaszintjének megnövekedése stimulálhatja a nem gátolt AT2 altípusú receptorokat, amely úgy tűnik, hogy ellensúlyozza az AT1-receptorok hatását. A valzartán nem rendelkezik parciális AT1-receptor agonista hatással és sokkal (körülbelül 20 000-szer) nagyobb affinitással kötődik az AT1-receptoroz, mint az AT2-receptorhoz. A valzartán nem gátolja az ACE-t, melyet más néven kinináz-II-nek is hívnak, és amely az angiotenzin-I-et alakítja át angiotenzin-II-vé, és amely lebontja a bradikinint. Mivel az angiotenzin-II antagonisták az ACE-ra nem gyakorolnak hatást, és nem potencírozzák a bradikinin vagy a substance-P hatásait, alkalmazásuk kapcsán csekély valószínűséggel jelentkezik köhögés. A valzartánt egy ACE-gátlóval összehasonlító klinikai vizsgálatokban a száraz köhögés incidenciája szignifikánsan alacsonyabb volt (p<0,05) a valzartán-kezelésben részesülő betegeknél, mint az ACE-gátlóval kezelt betegeknél (2,6% vs 7,9%). Egy klinikai vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél korábban ACE-gátló kezelés mellett száraz köhögés alakult ki. A valzartánt kapó betegek 19,5%-ánál és a tiazid diuretikumot kapó betegek 19,0%-ánál jelentkezett száraz köhögés, szemben az ACE-gátlóval kezelt betegek 68,5%-ával (p<0,05). A valzartán nem kötődik vagy gátol más, a kardiovaszkuláris szabályozásban ismerten fontos szerepet játszó hormonreceptorokat vagy ioncsatornákat. A hypertoniás betegeknek adott valzartán hatására a pulzusszám változása nélkül leesik a vérnyomás. A legtöbb betegnél, egyetlen szájon át bevitt dózis alkalmazása után a vérnyomáscsökkentő hatás 2 órán belül jelentkezik, és a vérnyomáscsökkenés 4-6 órán belül éri el maximumát. Az antihipertenzív hatás a bevétel után 24 órán keresztül fennmarad. Ismételt alkalmazás során, a maximális vérnyomáscsökkenés bármely dózis esetén általában 2-4 héten belül jelentkezik, és hosszú távú kezelés során fennmarad. A valzartán hirtelen megvonása nem járt együtt rebound (visszacsapásos) hypertonia kialakulásával, vagy más nemkívánatos klinikai eseménnyel. Egyéb: a RAAS kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és az ARB kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A
VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és ARB-k esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és ARB-k egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy ARB kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Linearitás Az amlodipin és valzartán farmakokinetikai jellemzői lineárisak. Amlodipin/valzartán Az amlodipin/valzartán szájon át történő alkalmazását követően a valzartán plazma csúcskoncentrációja 3, az amlodipin plazma csúcskoncentrációja 6-8 órán belül alakul ki. Az amlodipin/valzartán felszívódásának üteme és mértéke megfelel a külön tablettában adott valzartán és amlodipin biohasznosulásának. Amlodipin Felszívódás Az amlodipin (önmagában) terápiás dózisainak szájon át történő alkalmazása után az amlodipin csúcskoncentrációja a plazmában 6-12 órán belül alakul ki. Az abszolút biohasznosulás számított értéke 64-80% közé esik. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés. Eloszlás Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. Az amlodipinnel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a keringő gyógyszer körülbelül 97,5%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká. Elimináció Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 30-50 óra. Az egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos adagolás után alakulnak ki. Az eredetileg bevitt amlodipin 10%-a változatlanul, míg a metabolitok 60%-a ürül a vizelettel.
Valzartán Felszívódás A valzartán (önmagában) terápiás adagjainak szájon át történő alkalmazása után a plazmában a valzartán csúcskoncentrációja 2-4 órán belül alakul ki. Az átlagos abszolút biohasznosulás 23%. A táplálék körülbelül 40%-kal csökkenti a valzartán expozíciót (AUC mérés alapján) és körülbelül 50%-kal csökkenti a plazma csúcskoncentrációt (Cmax), annak ellenére, hogy az adagolás után 8 órával a valzartán koncentrációja a plazmában azonos volt táplálékkal, illetve éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC-érték ezen csökkenését azonban nem kísérte a terápiás hatás csökkenése, így a valzartán étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Eloszlás Intravénás beadást követően a valzartán dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata körülbelül 17 liter, ami arra utal, hogy a valzartán nem oszlik meg nagymértékben a szövetekben. A valzartán nagymértékben (94-97%) kötődik a szérumfehérjékhez, elsősorban a szérumalbuminhoz. Biotranszformáció A valzartán nem alakul át nagymértékben, mivel a bevitt dózisnak csak körülbelül 20%-a nyerhető vissza metabolitok formájában. A hidroxi-metabolitot alacsony koncentrációban (a valzartán AUC kevesebb mint 10%-a) kimutatták a plazmában. Ez a metabolit farmakológiailag inaktív. Elimináció A valzartán multiexponenciális bomlási kinetikát mutat (t½alfa<1 óra és t½béta körülbelül 9 óra). A valzartán elsősorban a széklettel (a bevitt dózis körülbelül 85%-a) és a vizelettel (a bevitt dózis körülbelül 13%-a) ürül, főként változatlan formában. Intravénás bevitelt követően a valzartán plazma clearance-ének értéke körülbelül 2 l/óra, míg a renális clearance 0,62 l/óra (a teljes clearance körülbelül 30%-a). A valzartán felezési ideje 6 óra. Különleges betegcsoportok Gyermek és serdülők (18 évesnél fiatalabb) Nem állnak rendelkezésre gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok. Idősek (65 éves vagy idősebb) Az amlodipin plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő hasonló volt fiatal és idős betegeknél. Idős betegeknél az amlodipin clearance csökkenő tendenciát mutat, ami a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és az eliminációs felezési idő növekedését eredményezi. A valzartán szisztémás AUC-értéke 70%-kal magasabb idős betegeknél, mint fiataloknál, ezért dózisemeléskor óvatosság szükséges. Vesekárosodás Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja számottevő mértékben a vesekárosodás. Amint az várható egy olyan vegyület esetében, amelynél a renális clearance a teljes plazma clearance-nek csak 30%-át teszi ki, nem láttak korrelációt a vesefunkció és a szisztémás valzartán-expozíció között. Májkárosodás Az amlodipin májkárosodásban szenvedő betegnél történő alkalmazásáról nagyon kevés klinikai adat áll rendelkezésre. A májkárosodásban szenvedő betegeknél az amlodipin csökkent clearance-e az AUC megközelítőleg 40-60%-os növekedését eredményezi. Enyhe-, középsúlyos krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél a valzartán-expozíció (melyet az AUC-értéke alapján mérnek) átlagosan kétszerese az életkorra, nemre és testsúlyra korrigált, egészséges önkénteseknél mértnek. Májbetegségben szenvedő betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Amlodipin/Valzartán Az állatkísérletekben megfigyelt mellékhatások közül az alábbiaknak lehet klinikai relevanciája: Hím patkányokban a gyomor mirigyeinek gyulladásos jeleit figyelték meg a klinikumban alkalmazott dózisok (160 mg valzartán, illetve 10 mg amlodipin) körülbelül 1,9-szeresének (valzartán), illetve 2,6-szorosának (amlodipin) megfelelő expozíció esetén. Magasabb expozíció esetén fekélyképződést és a gyomornyálkahártya erózióját figyelték meg hím és nőstény állatokban is. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os dózisa esetén kialakuló expozíció 8,5-11,0-szerese mellett). A klinikumban alkalmazott dózisok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció 8-13-szorosa (valzartán), illetve 7-8-szorosa (amlodipin) esetén a renális tubuláris bazofília/hialinizáció incidenciája és súlyossága fokozódott, tágulatokat és cilindereket, valamint intersticiális limfocitás gyulladást és az arteriolák media-hypertrophiáját figyelték meg. Hasonló elváltozásokat figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os dózisa esetén kialakuló expozíció 8,5-11,0-szerese mellett). Egy patkányokon végzett, az embrio-foetalis fejlődést tanulmányozó vizsgálatban a klinikumban alkalmazott dózisok (160 mg valzartán és 10 mg amlodipin) melletti expozíció körülbelül 12-szerese (valzartán), illetve 10-szerese (amlodipin) esetén tágult uretereket, szegycsontfejlődési rendellenességeket, és a mellső végtagok ujjperceinek csontosodási zavarait látták. Tágult uretereket figyeltek meg a csak valzartánt kapó csoportban is (a valzartán klinikumban alkalmazott 160 mg-os dózisa esetén kialakuló expozíció 12-szerese mellett). Ebben a vizsgálatban az anyai toxicitásra utaló jelek (a testsúly közepes mértékű csökkenése) csekélyek voltak. A fejlődési hatások szempontjából az AUC alapján számolt klinikai expozíció 3-szorosa (valzartán), illetve 4-szerese (amlodipin) volt az a szint, amely mellett még nem jelentkeztek megfigyelhető hatások. Az egyes hatóanyagok tekintetében nem észleltek mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékokat. Amlodipin Reprodukciós toxicitás Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva mg/ttkg-ra vonatkoztatva. Fertilitás károsodása 2 Legfeljebb 10 mg/ttkg/nap dózisú (ami a mg/m alapon számolt, maximálisan 10 mg javasolt humán dózis 8-szorosa*) amlodipinnel kezelt patkányoknál (hímek 64 napon át, nőstények 14 napon át párzás előtt) nem volt termékenységre gyakorolt hatás. Egy másik, patkányokkal végzett vizsgálatban, amiben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül, mg/ttkg-ra vonatkoztatva az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent a plazma folliculusstimulálóhormon- és tesztoszteronszintje, valamint a spermium denzitásának, az érett spermiumok számának és a Sertolli sejtek számának csökkenését tapasztalták. Karcinogenitás, mutagenitás Patkányok és egerek 2 éves táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító számított koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis 2 (egereknél hasonló, patkányoknál a kétszerese* a mg/m alapon javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek) megközelítette az egereknél mért maximális tolerálható adagot, patkányoknál azonban nem.
Mutagenitási vizsgálatok gyógyszerrel kapcsolatos hatást sem gén-, sem kromoszómaszinten nem mutattak.
- 50 kg-os testtömeget véve alapul.
Valzartán A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós és fejlődési toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkánynál az anyai toxikus dózis (600 mg/ttkg/nap), a terhesség utolsó napjaiban és a szoptatás alatt adva, csökkent túlélési arányt, kisebb testsúlygyarapodást és késleltetett fejlődést okozott az újszülötteknél (fülkagyló és hallójárat fejlődési zavara) (lásd 4.6 pont). A patkánynál alkalmazott dózis 2 (600 mg/ttkg/nap) mg/m alapon számítva megközelítőleg 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a nagy valzartán dózisok (200-600 mg/ttkg) patkányoknál a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, illetve a vese hemodinamikájának (enyhén emelkedett karbamidnitrogén-szint a vérben, illetve renalis tubularis hyperplasia és bazophilia a hímeknél) változását okozták. Ez, a patkánynál alkalmazott dózis 2 (200-600 mg/ttkg/nap) mg/m alapon számítva megközelítőleg 6- és 18-szorosa a javasolt maximális humán dózisnak (a számításokat 320 mg/nap dózist és 60 kg-os beteget feltételezve végezték). A selyemmajmoknál hasonló dózisoknál a változások hasonlóak, de súlyosabbak voltak, különösen a vese tekintetében, ahol a változások nephropathiához vezettek, beleértve az emelkedett karbamidnitrogén- és kreatininszintet a vérben. A renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját észlelték mindkét fajnál. Valamennyi változást a valzartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amely hosszabb ideig tartó hypotoniához vezet, különösen a selyemmajmoknál. Embernél a terápiás dózisok esetében a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiájának úgy tűnik, hogy nincs jelentősége.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/80 mg filmtabletta Tablettamag mikrokristályos cellulóz kroszpovidon magnézium-sztearát vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Bevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 8000 talkum sárga vas-oxid (E172) vanillin
Amlodipine/Valsartan Mylan 5 mg/160 mg filmtabletta Tablettamag mikrokristályos cellulóz kroszpovidon magnézium-sztearát vízmentes, kolloid szilícium-dioxid sárga vas-oxid Bevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 8000 talkum sárga vas-oxid (E172) vanillin Amlodipine/Valsartan Mylan 10 mg/160 mg filmtabletta Tablettamag mikrokristályos cellulóz kroszpovidon magnézium-sztearát vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Bevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 8000 talkum sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) vanillin
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év. Tartályos kiszerelés: Az első felbontás után 100 napig használható fel.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/PCTFE buborékcsomagolás: kiszerelések: 14, 28, 56, 98 filmtabletta és 14×1, 28×1, 30×1, 56×1, 90×1, 98×1 filmtabletta. Fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály fehér, átlátszatlan polipropilén kupakkal és indukciós zárású alumínium alátéttel: kiszerelések: 28, 56 vagy 98 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/16/1092/001 EU/1/16/1092/002 EU/1/16/1092/003 EU/1/16/1092/004 EU/1/16/1092/005 EU/1/16/1092/006 EU/1/16/1092/007 EU/1/16/1092/008 EU/1/16/1092/009 EU/1/16/1092/010 EU/1/16/1092/011 EU/1/16/1092/012 EU/1/16/1092/013 EU/1/16/1092/014 EU/1/16/1092/015 EU/1/16/1092/016 EU/1/16/1092/017 EU/1/16/1092/018 EU/1/16/1092/019 EU/1/16/1092/020 EU/1/16/1092/021 EU/1/16/1092/022 EU/1/16/1092/023 EU/1/16/1092/024 EU/1/16/1092/025 EU/1/16/1092/026 EU/1/16/1092/027 EU/1/16/1092/028 EU/1/16/1092/029
EU/1/16/1092/030 EU/1/16/1092/031 EU/1/16/1092/032 EU/1/16/1092/033 EU/1/16/1092/034 EU/1/16/1092/035 EU/1/16/1092/036 EU/1/16/1092/037 EU/1/16/1092/038 EU/1/16/1092/039
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. január 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.