Ammorro 10 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ammorro 5 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

Ammorro 10 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ammorro 5 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

5 mg ramiprilt és 1,5 mg indapamidot tartalmaz kapszulánként.

Ammorro 10 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

10 mg ramiprilt és 1,5 mg indapamidot tartalmaz kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok:

Ammorro 5 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

80,1 mg laktózt tartalmaz (84,3 mg laktóz-monohidrát formájában) kapszulánként.

Ammorro 10 mg/1.5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

80,1 mg laktózt tartalmaz (84,3 mg laktóz-monohidrát formájában) kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula (kapszula).

Ammorro 5 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula:

Jelölés nélküli, önzáró, 0-ás méretű módosított hatóanyag-leadású, halványsárga színű alsó és piros színű felső részű kemény zselatinkapszula, két tablettával töltve. A kapszula hossza körülbelül 21,7 mm. A ramipril tartalmú tabletta halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború, jelölés nélküli. A tabletta felületén fehér és sárgásbarna foltok lehetnek. Az indapamid tartalmú tabletta fehér vagy sárgásfehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán stilizált I jelöléssel, a másik oldalán jelölés nélkül.

Ammorro 10 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula:

Jelölés nélküli, önzáró, 0-ás méretű módosított hatóanyag-leadású, halványsárga színű alsó és vörösesbarna színű felső részű kemény zselatinkapszula, két tablettával töltve. A kapszula hossza körülbelül 21,7 mm. A ramipril tartalmú tabletta halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború, jelölés nélküli. A tabletta felületén fehér és sárgásbarna foltok lehetnek. Az indapamid tartalmú tabletta fehér vagy sárgásfehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán stilizált I jelöléssel, a másik oldalán jelölés nélkül.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ammorro esszenciális hipertónia kezelésére javallott helyettesítő (szubsztitúciós) terápiaként olyan felnőtt betegek kezelésére, akiknek a vérnyomása megfelelően be van állítva a fix dózisú kombinációval megegyező dózisban, de különálló készítményekben, egyidőben adott ramiprillel és indapamiddal.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A javasolt napi dózis 1 darab kapszula az adott hatáserősségből, a nap azonos időszakában, lehetőség szerint reggel bevéve. A napi dózis nem lehet több egy kapszulánál.

Az Ammorro nem alkalmas kezdeti terápiára.

Az Ammorro-ra való átállítás előtt a betegeknél a vérnyomásának megfelelően beállítottnak kell lennie a stabil dózisú, egyidejűleg szedett monokomponensekkel. Az Ammorro dózisát a monokomponensek átállítás előtt alkalmazott dózisai alapján kell meghatározni.

Ha dózismódosításra van szükség, a titrálást a monokomponensekkel kell elvégezni.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Időseknél az Ammorro-ra való áttérés akkor lehetséges, ha a monokomponensek titrálásával megállapították a megfelelő dózist, és figyelembe vették a vesefunkciót (lásd alább).

A ramipril titrálását fokozatosan kell végezni, mivel nagyobb a mellékhatások kialakulásának valószínűsége, különösen a nagyon idős és legyengült állapotú betegeknél. Időseknél a plazma kreatininszintjét az életkor, a testtömeg és a nem függvényében kell korrigálni. Idősek csak akkor kezelhetők Ammorro-val, ha vesefunkciójuk normális vagy csak enyhén károsodott (az indapamid komponens miatt, lásd a részleteket alább).

Vesekárosodás

Vesekárosodás esetében a napi dózist a kreatinin-clearance alapján kell meghatározni (lásd 5.2 pont). Súlyos fokú vesekárosodás (30 ml/perc alatti kreatinin-clearance) esetén a kezelés az indapamid komponens miatt ellenjavallt. Ha a kreatinin-clearance 30-60 ml/perc között van, csak az Ammorro 5 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula alkalmazható a monokomponensek megfelelő titrálása után (mivel a ramipril maximális napi dózisa 5 mg ezeknél a betegeknél).

Az Ammorro 10 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszulát tilos alkalmazni ezeknél a betegeknél.

Ha a kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc, a dózis módosítása nem szükséges.

Májkárosodás

Az Ammorro a súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek számára ellenjavallt az indapamid komponens miatt és nem alkalmas enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére, mivel ebben az esetben a ramipril maximális ajánlott napi dózisa 2,5 mg.

Gyermekek és serdülők

Az Ammorro biztonságossága és hatásossága gyermekek és serdülők esetében nem igazolt. Erre vonatkozóan nincs rendelkezésre álló adat.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az Ammorro étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Egészben, megfelelő mennyiségű folyadékkal kell bevenni. A lenyelés megkönnyítése érdekében ajánlott a lenyeléskor a fejet kissé előre dönteni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy bármely más ACE- (angiotenzinkonvertálóenzim-) gátlóval vagy szulfonamidokkal szembeni túlérzékenység.

A ramiprillel kapcsolatos ellenjavallatok

Korábbi angiooedema (örökletes, idiopathiás, illetve korábbi ACE-gátló vagy angiotenzin II‑receptor-antagonista (AIIRA) hatására kialakult angiooedema).

Szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Extrakorporális kezelések esetén, ha a vér negatív töltésű membránokkal érintkezik (lásd 4.5 pont).

Jelentős kétoldali arteria renalis stenosisban vagy az egyetlen működő vesét ellátó veseartéria szűkülete esetén (lásd 4.5 pont).

A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pontok).

A ramiprilt nem szabad alkalmazni hypotoniás vagy hemodinamikailag instabil állapotú beteg esetén.

A ramipril egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Az indapamiddal kapcsolatos ellenjavallatok

Súlyos vesekárosodás.

Hepaticus encephalopathia vagy súlyos májkárosodás.

Hypokalaemia.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A monokomponensekkel kapcsolatos összes figyelmeztetés és óvintézkedés vonatkozik az Ammorro-ra is.

A ramiprilre és indapamidra vonatkozó közös figyelmeztetések

Az ACE-gátlók és a diuretikumok együttadásakor jelentkező, jól ismert kölcsönhatások a kezelés megkezdésekor (lásd 4.5 és 5.1 pontok)

Fennáll a (hirtelen) vérnyomáscsökkenés és/vagy akut veseelégtelenség kockázata, ha az ACE-gátló-kezelést már fennálló nátriumhiány esetén kezdik meg (különösen veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél) (lásd 4.5 és 5.1 pontok).

Az Ammorro-ra történő átállítás előtt a betegek vérnyomásának megfelelően kontrolláltnak kell lennie a stabil dózisú, egyidejűleg szedett monokomponensekkel.

Vesekárosodás

Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt) és jelentős kétoldali veseartéria-szűkület vagy az egyetlen működő vesét ellátó veseartéria szűkülete esetén az Ammorro-kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

A ramipril hatása a vesefunkcióra

A kezelés megkezdése előtt és alatt, főként a kezelés első heteiben a veseműködést ellenőrizni és a dózist módosítani kell. Különösen gondos megfigyelés szükséges vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A vesekárosodás kockázata áll fenn, különösen pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél vagy vesetranszplantáció után.

Az indapamid hatása a vesefunkcióra

A tiazid és rokon diuretikumok akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális, vagy csak minimálisan károsodott (ha a plazma kreatininszintje felnőttnél 25 mg/l, azaz 220 mikromol/l alatti). Idősek esetében a plazma kreatininszinteket a kor, a testtömeg és a nem függvényében korrigálni kell.

A kezelés kezdetén, a diuretikum által okozott víz- és nátriumvesztés másodlagos hypovolaemiához vezet és ez a glomerulus filtráció csökkenését idézi elő. Ennek következtében emelkedhet a vér karbamid- és a plazma kreatininszintje. Ez az átmeneti funkciókárosodás normál veseműködésű egyének esetén nem jár következményekkel, de súlyosbíthatja a már korábban fennálló vesekárosodást.

Plazmakáliumszint

A plazma káliumszintjének rendszeres ellenőrzése szükséges a kezelés alatt.

Ramipril és a plazmakáliumszint – Hyperkalaemia

ACE-gátlókkal, beleértve a ramiprilt is, kezelt egyes betegeknél hyperkalaemia fordult elő. A hyperkalaemia kialakulásának kockázata veseelégtelenségben, időseknél (≥ 70 éves), kontrollálatlan diabetes mellitusban szenvedőknél, a káliumsókat, káliummegtakarító diuretikumokat és egyéb, a szérumkáliumszintet emelő hatóanyagokat szedőknél, vagy olyan állapotokban, mint a dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis jelentkezik. Amennyiben szükséges a fenti szerek egyidejű alkalmazása, javasolt a szérumkáliumszint rendszeres ellenőrzése (lásd 4.5 pont).

Indapamid és a plazmakáliumszint

A káliumszint csökkenése és a hypokalaemia a tiazid és rokon diuretikumok fő kockázata. A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis esetekről számoltak be, főként súlyos hypokalaemiaval összefüggésben. A hypokalaemia (≤ 3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni bizonyos magas kockázatú betegcsoportok esetében, mint például: idősek, alultápláltak és/vagy több gyógyszert szedők, májcirrózisos betegek ödémával és ascitesszel, koszorúér-betegek és szívelégtelenségben szenvedők. Ezekben az esetekben a hypokalaemia fokozza a digitálisz-készítmények kardiotoxicitását és az arrhythmiák előfordulásának a kockázatát.

A hosszú QT-intervallummal rendelkező egyéneknél is fennáll a kockázat, függetlenül attól, hogy az veleszületett vagy iatrogén eredetű. A hypokalaemia is, a bradycardia is prediszponáló tényező a súlyos arrhythmiákra, különösen a potenciálisan fatális torsade de pointes arrhythmia kialakulására.

A fent említett összes esetben a plazma káliumszintjének gyakoribb ellenőrzése szükséges a kezelés alatt.

A plazmakáliumszint első mérését a kezelés megkezdését követő első héten kell elvégezni.

A hypokalaemia kimutatását követően annak korrekciója szükséges. Az alacsony szérum-magnéziumszinttel összefüggésben észlelt hypokalaemia kezelésre rezisztens lehet, ha a szérum-magnéziumszintet nem korrigálják.

Plazmanátriumszint

A plazma nátriumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt. Időseknél és más, hyponatraemia kockázatának kitett betegeknél még gyakrabban kell ellenőrizni.

Ramipril és a plazmanátriumszint - Hyponatraemia

A ramiprillel kezelt betegeknél néhány esetben nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréciós szindrómát (SIADH) és ennek következtében kialakuló hyponatraemiát figyeltek meg. A szérum nátriumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt időseknél és olyan betegek esetében, akiknél fennáll a hyponatraemia kockázata.

Indapamid és a plazmanátriumszint

A plazma nátriumszintjét a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeresen meg kell mérni. A plazma nátriumszintjének csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés alapvetően szükséges. Idős vagy májcirrózisban szenvedő beteg esetében még gyakrabban kell ellenőrizni a plazma nátriumszintjét (lásd 4.8 és 4.9 pontok). Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, néha nagyon súlyos következményekkel. A hypovolaemiával járó hyponatraemia dehidrációhoz és orthostaticus hypotoniához vezethet. Az egyidejű kloridion-vesztés másodlagosan kompenzatórikus metabolikus alkalózist eredményezhet, ennek incidenciája alacsony és nem súlyos.

A monokomponensekkel kapcsolatos következő figyelmeztetések és óvintézkedések az Ammorro-ra is vonatkoznak.

A ramiprilre vonatkozó figyelmeztetések

Terhesség

ACE-gátlókkal, mint például a ramipril, vagy angiotenzin II-receptor-antagonistákkal (AIIRA) történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval/AIIRA-val történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló/AIIRA-kezelést azonnal le kell állítani, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén másik kezelést kell megkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pontok).

Hypotonia kockázatának kitett betegek

Erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek

Az erősen aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerrel rendelkező betegek az ACE-gátlás következtében hirtelen jelentkező, jelentős vérnyomásesés és vesefunkció-károsodás kockázatának vannak kitéve, különösen az ACE-gátló vagy az együtt adott diuretikum első dózisának alkalmazásakor vagy a dózis első emelésekor. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentős aktiválódására lehet számítani és orvosi felügyelet, beleértve a vérnyomás ellenőrzését is, szükséges a következő esetekben:

súlyos hypertoniában szenvedő betegek;

dekompenzált pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek;

hemodinamikailag jelentős balkamra-beáramlási vagy -kiáramlási nehezítettségben (például az aorta- vagy mitrális billentyű stenosisa) szenvedő betegek;

működő második vese esetén egyoldali arteria renalis stenosisban szenvedő betegek;

folyadék- és sóhiány fennállásakor vagy ha ezek kialakulhatnak (a diuretikumokkal kezelt betegeket is ideértve);

májcirrózisban és/vagy ascitesben szenvedő betegek;

nagy sebészeti beavatkozások vagy az altatás során hypotoniát kiváltó gyógyszerek alkalmazása esetén.

Általában ajánlott a dehidrációt, hypovolaemiát vagy a sóhiányt a kezelés megkezdése előtt korrigálni (szívelégtelenségben szenvedő betegek esetén a korrektív kezelést azonban alaposan mérlegelni kell a volumenterhelés kockázatával szemben).

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Bizonyított, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is), ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél.

Myocardialis infarctust (MI) követő átmeneti vagy tartós szívelégtelenség

Akut vérnyomásesés következtében kialakuló cardialis vagy cerebralis ischaemia kockázatának kitett betegek

A kezelés kezdetén fokozott orvosi ellenőrzés szükséges.

Idősek

Lásd 4.2 pont.

Sebészeti beavatkozások

Javasolt az angiotenzinkonvertálóenzim-gátlóval végzett kezelést, így a ramipril-kezelést is, ahol lehetséges, a beavatkozás előtt egy nappal megszakítani.

Angiooedema

ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél angiooedemát jelentettek (lásd 4.8 pont). Az angiooedema (például a légutak vagy a nyelv duzzanata, légzési nehezítettséggel vagy anélkül) kialakulásának kockázata fokozódhat azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek angiooedemát okozhatnak, mint az mTOR- (mammalian target of rapamycin) gátlók (például temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz), vildagliptin vagy neprilizin- (NEP) gátlók (például racekadotril).

Az angiooedema fokozott kockázata miatt a ramipril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Angioedema esetén az Ammorro-kezelést meg kell szakítani.

Azonnal sürgősségi ellátást kell kezdeni. A beteget legalább 1224 órán át meg kell figyelni és csak a tünetek teljes megszűnése után bocsátható el.

Intestinalis angiooedemát jelentettek ACE-gátlókkal – beleértve a ramiprilt is – kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél hasi fájdalom (hányingerrel vagy hányással, vagy a nélkül) jelentkezett).

Deszenzibilizáló kezelés során kialakuló anaphylaxiás reakciók

Az ACE-gátlás alatt végzett − rovarmérgekkel és más allergénekkel szembeni − deszenzibilizáló kezelés során fokozott az anaphylaxiás és anaphylactoid reakciók valószínűsége és súlyossága. Megfontolandó az Ammorro-kezelés átmeneti felfüggesztése a deszenzibilizáló kezelés megkezdése előtt.

Neutropenia/agranulocytosis

Ritkán tapasztalható neutropenia/agranulocytosis, valamint thrombocytopenia és anaemia, emellett beszámoltak csontvelő-depresszióról is. Javasolt a fehérvérsejtszám rendszeres ellenőrzése a lehetséges leukopenia felismerése érdekében. Gyakoribb ellenőrzés szükséges a kezelés kezdeti időszakában, vesekárosodásban, egyidejű kollagénbetegségben (például lupus erythematosus, scleroderma) szenvedő betegeknél és mindazoknál, akik a vérképet esetlegesen befolyásoló egyéb gyógyszert szednek (lásd 4.5 és 4.8 pontok).

Etnikai különbségek

Az ACE-gátlók nagyobb gyakorisággal okoznak angiooedemát a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegeknél.

Más ACE-gátlókhoz hasonlóan előfordulhat, hogy a ramipril kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrű betegeknél, mint a nem fekete bőrű betegeknél, feltehetően azért, mert a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakrabban fordul elő az alacsony reninszinttel jelentkező magas vérnyomás.

Köhögés

Köhögést jelentettek az ACE-gátlók szedésekor. A köhögés jellemzően nem produktív, hosszan tartó és a kezelés megszakítását követően megszűnik. Az ACE-gátlók által kiváltott köhögést, a köhögés differenciál-diagnózisakor figyelembe kell venni.

Az indapamidra vonatkozó figyelmeztetések

Különleges figyelmeztetések

Májkárosodás

Májkárosodás esetén a tiazidokkal rokon diuretikumok, különösen az elektrolit-háztartás zavara esetén, akár májkómáig progrediáló hepaticus encephalopathiát okozhatnak. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal le kell állítani.

Fényérzékenység

A tiazidok és rokon diuretikumok adásával kapcsolatban beszámoltak fényérzékenyég eseteinek kialakulásáról (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés során fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés felfüggesztése javasolt. Ha a diuretikum újbóli adása szükséges, a napfénynek, illetve a mesterséges UVA-sugárzásnak kitett területek fényvédelme javasolt.

Víz- és elektrolit-egyensúly

(Lásd még a plazma nátrium- és káliumszintjével kapcsolatos figyelmeztetéseket a fenti „A ramiprilre és indapamidra vonatkozó közös figyelmeztetések” című részben.)

Plazma-magnéziumszint

A tiazidok és rokon diuretikumok – többek között az indapamid – fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

Plazmakalciumszint

A tiazidok és rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, ezért a plazmakalciumszint enyhén és átmenetileg emelkedhet. A jelentős hypercalcaemia a korábban fel nem ismert hyperparathyreosis következménye lehet.

A kezelést a mellékpajzsmirigy működésének vizsgálata előtt fel kell függeszteni.

Vércukorszint

Diabeteses betegek esetében, különösen hypokalaemia esetén, fontos a vércukorszint rendszeres ellenőrzése.

Húgysav

Hyperuricaemiás betegeknél fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma

A szulfonamid vagy szulfonamid-típusú gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, amelyek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet.

Az elsődleges kezelés a gyógyszer adásának a lehető leggyorsabban történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése szükséges lehet, ha az intraocularis nyomás továbbra is kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat az anamnesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillinallergia.

Segédanyagok

Az Ammorro laktózt és nátriumot tartalmaz.

Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ACE-gátlók és a diuretikumok közötti jól ismert kölcsönhatások a kezelés megkezdésekor

Az Ammorro-ra történő átállítás előtt a betegek vérnyomásának az egyidejűleg szedett monokomponensek stabil dózisaival beállítottnak kell lennie.

A hirtelen vérnyomáscsökkenés és/vagy akut veseelégtelenség kockázata fennáll, ha az ACE-gátló-kezelést már fennálló nátriumhiány esetén kezdik meg (különösen veseartéria-szűkületben szenvedő betegeknél).

Hypertonia esetén, amikor a korábbi diuretikum-kezelés nátriumhiányt okozhatott, a következőket kell tenni:

vagy 3 nappal az ACE-gátló-kezelés előtt le kell állítani a diuretikum adását, majd ha szükséges, később újra lehet kezdeni egy káliumürítő diuretikum adását,

vagy kisebb kezdő dózissal kell indítani az ACE-gátló-kezelést, és a dózist fokozatosan szabad emelni.

Pangásos szívelégtelenség esetén igen kis dózisú ACE-gátlóval kell a kezelést elindítani, lehetőleg a káliumürítő diuretikum dózisának csökkentése után.

Minden esetben szükséges a vesefunkció (a szérum kreatininszintjének) monitorozása az ACE-gátló-kezelés első heteiben.

Ellenjavallt kombinációk (a ramipril komponenssel összefüggésben)

Aliszkirén

A ramipril és az aliszkirén-tartalmú gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt cukorbetegségben vagy vesekárosodásban (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

Szakubitril/valzartán

Az ACE-gátlók és a szakubitril/valzartán együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel ez fokozza az angiooedema kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 és 4.4 pont). A ramipril-kezelés nem kezdhető el a szakubitril/valzartán utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. A szakubitril/valzartán-kezelés nem kezdhető el az Ammorro utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül.

Nagy áteresztőképességű membránok

Extrakorporális kezelések, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, mint például nagy áteresztőképességű dializáló vagy hemofiltrációs membránok (például poliakrilonitril membránok) és dextrán‑szulfáttal végzett alacsony denzitású lipoprotein-aferezis, a súlyos anaphylactoid reakciók fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelés szükséges, megfontolandó más típusú dializáló membrán vagy egy másik csoportba tartozó vérnyomáscsökkentő szer alkalmazása.

A ramipril és indapamid közös interakciói

Lítium

Az ACE-gátlók csökkentik a lítium kiválasztását ami növelheti a lítium toxicitását.

Emelkedett plazmalítiumszint alakulhat ki túladagolási jelekkel indapamid alkalmazása kapcsán, mint a sómentes diéta kapcsán (csökkent a lítium kiválasztása a vizeletben). Ezért a lítiummal való kombinált alkalmazás nem ajánlott. Ha azonban ha diuretikum alkalmazása szükséges, akkor a lítium plazmaszintjét gondosan monitorozni kell, és a dózist annak megfelelően kell módosítani.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID), ideértve a szelektív COX-2-inhibitorokat és az acetilszalicilsavat

Az Ammorro és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttes alkalmazása ronthatja a vesefunkciót, és csökkentheti a vérnyomáscsökkentő hatást.

Ramiprillel kapcsolatos: a ramipril antihipertenzív hatásának csökkenése várható. Továbbá az ACE-gátlók és a nem-szteroid gyulladásgátlók együttadása növeli a vesefunkció károsodásának kockázatát és a kalaemia fokozódását.

Indapamiddal kapcsolatos: az indapamid antihipertenzív hatása csökkenhet.

Dehidrált betegeknél fennáll az akut veseelégtelenség kockázata (csökkent glomerularis filtráció). A kezelés elején a beteg folyadékháztartását normalizálni kell és a kezelés során a vesefunkciók ellenőrzése szükséges.

Antihipertenzív gyógyszerek és egyéb hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a vérnyomást (például más diuretikumok, nitrátok, triciklusos antidepresszánsok, általános érzéstelenítők, akut alkoholfogyasztás, alfuzozin, doxazozin, prazozin, tamszulozin, terazozin, neuroleptikumok): óvatosan kombinálhatók az Ammorro-val. A hypotonia kockázatának fokozódása várható.

Baklofén

Fokozott antihipertenzív hatás jelentkezhet. A beteg folyadékháztartását normalizálni kell; a vesefunkciót a kezelés megkezdésekor ellenőrizni kell.

A ramiprilre vonatkozó további interakciók

Elővigyázatosan alkalmazandó

Káliumsók, heparin, káliummegtakarító diuretikumok, és egyéb szérumkáliumszintet emelő hatóanyagok (beleértve az angiotenzin II-receptor-antagonisták, trimetoprim önmagában vagy fix dózisú kombinációban szulfametoxazollal, takrolimusz, ciklosporin)

Előfordulhat hyperkalaemia, ezért a szérum káliumszintjének szoros monitorozása szükséges.

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Klinikai vizsgálati adatok kimutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenséget is) gyakoribb előfordulásával jár, mint egyetlen RAAS-ra ható szer alkalmazásakor (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).

Vazopresszor szimpatomimetikumok és egyéb gyógyszerek (például izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) amelyek csökkenthetik a ramipril vérnyomáscsökkentő hatását: ajánlott a vérnyomás ellenőrzése.

Allopurinol, immunszuppresszív szerek, kortikoszteroidok, prokainamid, citosztatikumok és egyéb olyan hatóanyagok, amelyek a vérsejtek számát befolyásolhatják: a hematológiai reakciók valószínűsége fokozott (lásd 4.4 pont).

Antidiabetikumok, ideértve az inzulint is: előfordulhatnak hypoglykaemiás reakciók. Ajánlott a vércukorszint ellenőrzése.

mTOR-gátlók vagy vildagliptin: Az angiooedema fokozott kockázata lehetséges azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg alkalmazott mTOR-gátlókkal (például temszirolimusz, everolimusz, szirolimusz) vagy vildagliptinnel kezelnek. Óvatosan kell eljárni a kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont).

Neprilizin- (NEP) gátlók: Az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatát jelentették ACE-gátlók és NEP-gátlók, mint például a racekadotril, együttes alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozó további interakciók

Fokozott óvatosságot igénylő kombinációk

Gyógyszerek, amelyek torsade de pointes-t okozhatnak, mint például, de nem kizárólagosan:

Ia. osztályú antiaritmiás gyógyszerek (például kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);

III. osztályú antiaritmiás gyógyszerek: (például amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid, bretilium);

bizonyos antipszichotikumok:

fenotiazinok (például klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin);

benzamidok (például amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid);

butirofenonok (például droperidol, haloperidol);

egyéb antipszichotikumok (például pimozid);

- egyéb hatóanyagok: például bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, sparfloxacin, moxifloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin.

Ezen esetekben fokozott a hajlam ventricularis arrhythmiára, különösen torsade de pointes-ra (a hypokalaemia is kockázati tényező).

A plazma káliumszintjét ezen kombinációk alkalmazásának elkezdése előtt ellenőrizni, és a hypokalaemiát korrigálni kell. A beteg klinikai ellenőrzése, a plazma elektrolitszintjeinek ellenőrzése és az EKG-monitorozás ajánlott.

Hypokalaemia esetén olyan gyógyszereket kell adni, amelyek nem okozhatnak torsade de pointes-t.

Hypokalaemiát okozó egyéb készítmények: amfotericin B (iv.) szisztémásan alkalmazott glüko- és mineralokortikoidok, tetrakozaktid, bélfalizgató hatású laxativumok

Ezekben az esetekben a hypokalaemia fokozott kockázata (additív hatás) áll fenn. Ezért a plazma káliumszintjét ellenőrizni, szükség esetén korrigálni kell. Ez különösen fontos, ha egyidejűleg digitálisz-kezelést is alkalmazunk. Nem bélfalizgató hatású laxatívumok adása javasolt.

Digitálisz készítmények

A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz-toxicitás kialakulására. A plazma kálium- és magnéziumszintjét és az EKG-t monitorozni kell, és ha szükséges, a kezelést módosítani kell.

Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Allopurinol

Indapamiddal történő egyidejű kezelés fokozhatja az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók előfordulását.

Egyéb megfontolandó kombinációk

Káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren)

Jóllehet a racionális kombinációk hasznosak bizonyos betegek esetében, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) mégis előfordulhat. A plazma káliumszintjét és az EKG-t ellenőrizni kell, szükség esetén a terápiát felül kell vizsgálni.

Metformin

Diuretikum, elsősorban kacsdiuretikum alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin által kiváltott laktátacidózis kockázata. A metformin alkalmazása kerülendő, ha a plazma kreatininszintje meghaladja a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) a férfiaknál és a 12 mg/l-t (110 mikromol/l) a nőknél.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

Diuretikumok okozta dehidráció esetében fokozott az akut veseelégtelenség kockázata, főleg olyankor, ha nagy dózisú jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidráció szükséges.

Kalcium (sók)

Csökken a kalcium vizelettel történő kiválasztása, ezért fennáll a hypercalcaemia kockázata.

Ciklosporin, takrolimusz

A plazma kreatininszintje emelkedhet – a keringő ciklosporinszint változása nélkül – még akkor is, ha nem áll fenn víz-/nátriumdepléció.

Kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémásan adagolva)

Csökken az antihipertenzív hatás (víz-/nátriumretenció a kortikoszteroid hatása következtében).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A monokomponensekről rendelkezésre álló adatok alapján az Ammorro nem ajánlott a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont), és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

A ramiprilre vonatkozóan

A ramipril alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont) és ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont).

Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem egyértelmű, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amelynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelésre kell átállni.

Ismert, hogy ACE-gátlók/angiotenzin II-receptor-antagonisták (AIIRA) második és harmadik trimeszterben történő szedése embernél magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, a koponya csontosodásának visszamaradása) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ACE-gátló szedése a terhesség második trimeszterétől történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt.

Az ACE-gátlót szedő anyák újszülöttjeit fokozottan meg kell figyelni hypotonia, oliguria és hyperkalaemia észlelése érdekében (lásd még 4.3 és 4.4 pont).

Az indapamidra vonatkozóan

Az indapamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs, vagy csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhesség esetében) áll rendelkezésre. A terhesség harmadik trimesztere alatt alkalmazott elhúzódó tiazid-expozíció csökkentheti az anyai plazmavolument és az uteroplacentaris vérellátást, ami foetoplacentaris ischaemiát idézhet elő, és ezáltal károsíthatja a magzati fejlődést. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból az indapamid alkalmazása terhesség során kerülendő.

Szoptatás

Az Ammorro alkalmazása nem javasolt szoptatás alatt.

A ramiprilre vonatkozóan

Tekintettel arra, hogy nem áll rendelkezésre elegendő adat a szoptatás alatt alkalmazott ramiprillel kapcsolatosan (lásd 5.2 pont), a ramipril-kezelés nem javasolt; előnyösebbek az olyan kezelési alternatívák, amelyeknek a szoptatás időszakára vonatkozó biztonságossági profilja jobban megalapozott, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

Az indapamidra vonatkozóan

Az indapamid, illetve az indapamid metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ.

Szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység és hypokalaemia is felléphet. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

Az indapamid a tiazid-típusú diuretikumokkal rokon vegyület, melyekről ismert, hogy hatásukra a laktáció csökkenhet vagy megszűnhet. Szoptatás alatt az indapamid alkalmazása nem javasolt.

Termékenység

A ramipril és a kombinált készítmény esetében nem ismertek humán adatok a termékenységre vonatkozóan (lásd 5.3 pont).

Az indapamidra vonatkozóan

A reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak ki hatást a nőstény és hím patkányok termékenységére (lásd 5.3 pont). A humán termékenységre gyakorolt hatások nem várhatók.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egyes mellékhatások (például vérnyomáscsökkenés tünetei, mint a szédülés) ronthatják a beteg koncentrálóképességét és reakcióképességét, különösen a kezelés kezdetén vagy ha egy további vérnyomáscsökkentő szert is alkalmaznak. Ezért kockázatot jelentenek olyan helyzetekben, ahol ezek a képességek különösen fontosak (például gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor).

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása:

A ramipril biztonságossági profiljába a tartós, száraz köhögés és a hypotonia okozta reakciók tartoznak. A súlyos mellékhatások közé az angiooedema, hyperkalaemia, vese- vagy májkárosodás, pancreatitis, súlyos bőrreakciók és a neutropenia/agranulocytosis tartoznak.

Az indapamiddal kapcsolatosan leggyakrabban jelentett mellékhatások a hypokalaemia, főként bőrgyógyászati jellegű túlérzékenységi reakciók allergiára és asztmás reakciókra és maculopapulosus kiütésekre hajlamos személyeknél.

A mellékhatások táblázatos felsorolása:

Az alábbiakban felsorolt mellékhatások szervrendszeri kategóriák (SOC - system organ class) és az alábbi gyakorisági kategóriák szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (> 1/10); gyakori (> 1/100−< 1/10); nem gyakori (> 1/1000−< 1/100); ritka (> 1/10 000−< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A ramipril/indapamid kombinációra vonatkozóan:

A mellékhatások elemzése (AEs) a ramipril/indapamid kombinációra vonatkozóan

Esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél végzett prospektív, nyílt elrendezésű, multicentrikus IV. fázisú vizsgálatban értékelték az indapamid nyújtott hatóanyag-leadású (SR) készítmény és a ramipril együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát a vérnyomás csökkentésében olyan enyhe vagy közepes fokú hipertóniában szenvedő betegeknél, akiknek a vérnyomását (BP) monoterápiában adott 5 mg ramipril, 10 mg ramipril vagy 1,5 mg indapamid SR készítménnyel nem sikerült beállítani. A kombinált kezelés 10 hétig tartott, 194 beteg alkotta a biztonságossági populációt, és legalább egy dózis kombinációs terápiát kaptak.

A vizsgálat során összesen 102 nemkívánatos eseményt jelentettek, függetlenül attól, hogy azok összefüggésben álltak-e a vizsgálati kezeléssel a biztonságossági populációba tartozó egyéneknél.

Az első csoportban (5 mg ramipril) 1 betegnél (89 betegből 1,1%-nál) 4 nemkívánatos eseményt jelentettek. A második csoportban (10 mg ramipril) 3 betegnél (83 betegből 3,5%-nál) 5 nemkívánatos eseményt jelentettek, míg a harmadik csoportban (indapamid SR készítmény) 1 betegnél (22 betegből 4,5%-nál) jelentettek nemkívánatos eseményt. Az összes kezelési csoportban (összesen 194 beteg) összesen 10 nemkívánatos esemény fordult elő 5 betegnél (194 betegből 2,6%-nál).

Ezek a nemkívánatos események a következők voltak:

szívbetegségek: tachycardia, 1 nemkívánatos esemény (a betegek 0,5%-a);

általános tünetek és az alkalmazás helyén jelentkező reakciók: asthenia és mellkasi diszkomfortérzés, 1-1 nemkívánatos esemény (a betegek 0,5%-a), összesen 2 nemkívánatos esemény (a betegek 1,0%-a);

immunrendszeri betegségek és tünetek: túlérzékenység, 1 nemkívánatos esemény (a betegek 0,5%-a);

idegrendszeri betegségek és tünetek: szédülés, 1 nemkívánatos esemény (a betegek 0,5%-a);

pszichiátriai kórképek: álmosság, 1 nemkívánatos esemény (a betegek 0,5%-a);

légzőszervi, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek: köhögés és oropharyngealis fájdalom, 1-1 nemkívánatos esemény (a betegek 0,5%-a), összesen 2 nemkívánatos esemény (a betegek 1,0%-a);

bőr és bőr alatti szöveti betegségei és tünetei: viszketés és bőrkiütés, 1-1 nemkívánatos esemény (a betegek 0,5%-a), összesen 2 nemkívánatos esemény (a betegek 1,0%-a).

A százalékokat a következő adatok alapján számították ki: nemkívánatos eseményt mutató alanyok száma/teljes vizsgálati populáció létszáma (összesen 194 fő, N = 194= 89+83+22 fő).

Az Ammorro-val kapcsolatban jelentett mellékhatások összhangban voltak a monoterápiában alkalmazott ramipril és az indapamid mellékhatásprofiljával.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Ammorro túladagolásáról embernél nincs információ.

Tünetek

A ramiprillel kapcsolatban

Az ACE-gátló-túladagolással összefüggő tünetek közé tartozhatnak a nagymértékű perifériás vazodilatáció (kifejezett hypotoniával, shockkal) bradycardia, elektrolitzavarok és veseelégtelenség.

Az indapamiddal kapcsolatban

Az indapamid a terápiás dózis 27-szereséig (40 mg) nem okozott toxicitást.

Az akut mérgezés tünetei főként a víz- és elektrolit-egyensúly zavarából erednek (hyponatraemia, hypokalaemia). Klinikai tünetként jelentkezhet hányinger, hányás, hypotensio, izomgörcsök, vertigo, álmosság, zavartság, polyuria vagy oliguria, ami anuriáig fokozódhat (a hypovolaemia miatt).

Kezelés

A beteg szoros orvosi ellenőrzése szükséges, valamint tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. A javasolt beavatkozások közé tartozik az elsődleges detoxikálás (gyomormosás, adszorbensek adása), valamint a hemodinamikai stabilitás és a víz- és elektroliháztartás egyensúlyának helyreállítását célzó kezelések speciális egészségügyi intézményben, ideértve az alfa‑1-adrenerg-agonisták, vagy angiotenzin II (angiotenzinamid) alkalmazását is. A ramiprilát, a ramipril aktív metabolitja, kevéssé távolítható el hemodialízissel a keringésből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: a renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, ACE-gátlók és diuretikumok; ATC-kód: C09BA05

Hatásmechanizmus

A ramipril és indapamid kombinációra vonatkozó közös jellemzők

A ramipril és az indapamid additív szinergista hatása látható a vérnyomáscsökkentő hatásban.

A ramiprilre jellemző

A ramiprilát, a ramipril (prodrug) aktív metabolitja gátolja a dipeptidil-karboxi-peptidáz-I enzim (szinonimái: angiotenzinkonvertáló-enzim; kinináz II) működését. Ez az enzim katalizálja a plazmában és a szövetekben az angiotenzin I átalakulását az aktív érszűkítő hatású angiotenzin II-vé, valamint gátolja az értágító hatású bradikinin lebontását. Az angiotenzin II csökkent mértékű képződése és a bradikinin lebomlásának gátlása vazodilatációt okoz.

Mivel az angiotenzin II stimulálja az aldoszteron felszabadulását is, a ramiprilát csökkenti az aldoszteron szekrécióját. Monoterápiában alkalmazva az ACE-gátlókra adott átlagos terápiás válasz kisebb volt a feketebőrű (afro-karibi) hypertoniás betegek esetén (általában alacsony reninszintű hypertoniás populáció), mint a nem fekete bőrűeknél.

Az indapamidra jellemző

Az indapamid egy indolgyűrűt tartalmazó szulfonamid-származék – a tiazid diuretikumokkal farmakológiailag rokon vegyület –, amely a nátrium-reabszorpció gátlása révén, a vesekéreg dilúciós szegmentumában hat.

Fokozza a nátrium és a klorid vizelettel történő kiválasztását, kisebb mértékben a kálium és magnézium kiválasztását is, növelve ezzel a vizelet mennyiségét, ezáltal antihipertenzív hatást vált ki.

Farmakodinámiás hatások

A ramiprilre jellemző

Vérnyomáscsökkentő tulajdonságok

A ramipril kifejezetten csökkenti a perifériás artériás rezisztenciát. Általában nem okoz nagy változást a vese plazma-átáramlásában és a glomeruláris filtrációs rátában. Hypertoniás betegeknél történő alkalmazás esetén a ramipril a fekvő és álló helyzetben mért vérnyomás csökkenését okozza a szívfrekvencia kompenzatórikus emelkedése nélkül.

A legtöbb betegnél a vérnyomáscsökkentő hatás az egyszeri, szájon át történő adagolást követően 12 órával jelentkezik. A szájon át történő egyszeri adagolás után a csúcshatás 36 óra múlva alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás általában 24 órán át tart.

A maximális vérnyomáscsökkentő hatás folyamatos ramipril-kezelés esetén 34 hét után érzékelhető. Kimutatták, hogy a vérnyomáscsökkentő hatás fennmarad hosszan tartó, 2 éves kezelés alatt is.

A ramipril-kezelés hirtelen megszakítása nem vált ki hirtelen és nagy kiugrást a vérnyomásban.

Az indapamidra jellemző

A II. és III. fázisú vizsgálatok azt mutatták, hogy monoterápiaként alkalmazva az antihipertenzív hatás 24 óráig tart. Ez már gyenge diuretikus hatású dózisok esetén is kimutatható volt.

Az indapamid antihipertenzív aktivitása összefügg az artériás compliance javulásával és az arterioláris és teljes perifériás rezisztencia csökkenésével. Az indapamid csökkenti a balkamra-hypertrophiát.

A tiazidoknak és rokon diuretikumoknak egy bizonyos dózisnál maximális a hatása, ezen túlmenően a dózis növelésekor a mellékhatások tovább fokozódnak. A kezelés hatástalansága esetén a dózis nem növelhető.

Rövid-, közép- és hosszútávú vizsgálatok igazolták, hogy az indapamid nem befolyásolja a lipidanyagcserét: trigliceridek, LDL- és HDL-koleszterin szintjét, továbbá nem befolyásolja a szénhidrát-anyagcserét még diabeteses hypertoniás betegeknél sem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A ramipril és indapamid kombinációra vonatkozó közös jellemzők

Prospektív, nyílt elrendezésű, multicentrikus, IV. fázisú vizsgálatot végeztek esszenciális hypertoniában szenvedő betegeknél. Az indapamid SR készítmény és a ramipril együttes alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták a vérnyomás csökkentése szempontjából olyan enyhe vagy közepes fokú hypertoniában szenvedő betegeknél, akiknek vérnyomása (BP) nem volt beállítható monoterápiában alkalmazott 5 mg ramiprillel, 10 mg ramiprillel vagy 1,5 mg indapamidot tartalmazó SR készítménnyel.

Az elsődleges végpont a 10 hetes kezelés utáni átlagos szisztolés vérnyomás (SBP) csökkenése volt, összehasonlítva a ramipril és az SR indapamid-készítmény egyidejű adagolása előtti utolsó szisztolés vérnyomással (SBP). A másodlagos végpontok a 10. és 6. hét után a diasztolés vérnyomás (DBP) csökkenése, a 6. hét után a SBP csökkenése, a vérnyomáskontrollt elérő betegek százalékos aránya, a nemkívánatos események (AE) száma és a biztonságosság vizsgálata voltak.

Összesen 194 beteg kapott legalább egy dózis kombinációs terápiát, közülük 190 szerepelt az mITT (modified Intent-To-Treat - módosított beválasztás szerinti) populációban. A 10 hetes kombinációs terápia után szignifikáns szisztolés vérnyomáscsökkenést mértek azoknál a betegeknél, akiket korábban 5 mg ramiprillel (2. csoport) vagy 10 mg ramiprillel (3. csoport) kezeltek, és a kiinduláskor 1,5 mg indapamidot tartalmazó SR készítményt adtak hozzá. Az SBP 17,7 Hgmm-rel (± 8,52, p< 0,0001, N = 89) csökkent a 2. csoportban és 14,0 Hgmm-rel (± 6,30, p< 0,0001, N = 81) a 3. csoportban a kiindulási értékhez képest. Az SBP szignifikánsan, 16,3 Hgmm-rel (± 7,93, p< 0,0001, N = 190) csökkent a teljes vizsgálati populációban, függetlenül a kezelési csoporttól. A vizsgálat végén (EoS) mért diasztolés vérnyomás a kiindulási értékhez képest a 2. csoportban 6,6 Hgmm-rel (± 7,38), a 3. csoportban 6,4 Hgmm-rel (± 5,22), a teljes vizsgálati populációban pedig 6,6 Hmm-rel (± 6,79) csökkent.

Az SR indapamid-készítményt kapó csoportot nem értékelték statisztikai szignifikancia szempontjából, mivel a betegek száma ebben a csoportban nem érte el a 30-at.

A ramiprilre jellemző

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS)

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotensio kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotensio és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Gyermekek és serdülők (lásd 4.2 pont)

Az Ammorro biztonságossága és hatékonysága gyermekek és serdülők esetében nem bizonyított. Erre vonatkozóan nincs rendelkezésre álló adat.

A ramiprilre jellemző

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet 244, 616 év közötti magas vérnyomásban szenvedő (73%-nál primer hypertonia) gyermek és serdülő bevonásával végeztek, a betegek alacsony, közepes, vagy nagy dózisban kaptak ramiprilt oly módon, hogy a ramiprilát plazmakoncentrációja a testtömegük alapján az 1,25 mg, 5 mg és 20 mg felnőtt dózistartománynak feleljen meg. 4 hét elmúltával a ramipril a szisztolés vérnyomás csökkentése végpontban hatástalannak bizonyult, ugyanakkor a legnagyobb dózisban alkalmazva csökkentette a diasztolés vérnyomást. Magas vérnyomással diagnosztizált gyermekeknél a ramipril közepes, illetve nagy dózisokban egyaránt szignifikánsan csökkentette a szisztolés és a diasztolés vérnyomást.

Ezt a hatást nem tapasztalták egy 4 hetes, dózisemeléses, randomizált, kettős vak, megvonásos vizsgálatban, amelyben 218, 616 év közötti (75%-uk primer hypertoniában szenvedő) gyermek és serdülő vett részt. A ramipril testtömegen alapuló, mindhárom vizsgált dózisszintje esetében (alacsony dózis: 0,625 mg–2,5 mg, közepes dózis: 2,5 mg–10 mg; nagy dózis: 5 mg–20 mg) a diasztolés és a szisztolés vérnyomás egyaránt mutatott mérsékelt rebound hatást, de nem volt statisztikailag szignifikáns mértékben visszatérés a kiindulási értékhez. A vizsgált gyermekeknél és serdülőknél a ramiprilnek nem volt a dózissal arányos terápiás válasza.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A ramiprillel kapcsolatos információk

Felszívódás

A ramipril a szájon át történő alkalmazást követően gyorsan felszívódik a gyomor-bélrendszerből: a ramipril csúcskoncentrációja 1 órán belül alakul ki. Vizeletből történt visszamérések alapján a felszívódás mértéke legalább 56% és a felszívódást a gyomor-béltraktusban lévő táplálék nem befolyásolja szignifikánsan. Szájon át történő alkalmazást követően az aktív metabolit, a ramiprilát biohasznosulása 2,5 mg és 5 mg ramipril esetén 45%.

A ramipril egyedüli aktív metabolitjának, a ramiprilátnak a csúcskoncentrációja a ramipril bevételét követően 24 óra után alakul ki. A dinamikus egyensúlyi ramiprilát plazmakoncentráció a szokásos dózisok napi egyszeri alkalmazása esetén nagyjából a kezelés negyedik napjára alakul ki.

Eloszlás

A szérumban a ramipril fehérjekötődése kb. 73%, ami a ramiprilát esetén kb. 56%.

Biotranszformáció

A ramipril majdnem teljesen ramipriláttá, és diketo-piperazin-észterré, diketo-piperazinsavvá, valamint ramipril- és ramiprilát-glükuroniddá metabolizálódik.

Elimináció

A metabolitok kiürülése elsődlegesen a vesén keresztül történik.

A ramiprilát plazmakoncentrációja polifázisos módon csökken. A ramiprilátnak az ACE-hoz történő erős, telíthető kötődése és az enzimről történő lassú leválása miatt a ramiprilát nyújtott terminális eliminációs fázist mutat alacsony plazmakoncentrációk mellett.

A ramipril ismételt napi egyszeri adagolása mellett, a ramiprilát-koncentráció hatékony felezési ideje 1317 óra között volt 510 mg-os dózisok esetén és a kisebb, 1,252,5 mg-os dózisok esetén ennél hosszabb volt. Ez a különbség az enzim telíthető ramiprilátkötő képességéből következik.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás (lásd 4.2 pont)

A ramiprilát veséken keresztül történő kiválasztása vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent és a ramiprilát vese-clearance-e arányos a kreatinin-clearance-szel. Ez emelkedett ramiprilát plazmakoncentrációt eredményez, ami lassabban csökken, mint ép veseműködésű betegeknél.

Májkárosodás (lásd 4.2 pont)

Májkárosodásban szenvedő betegek esetén késleltetett a ramipril átalakulása ramipriláttá a májban található észterázok csökkent aktivitása miatt, ennek következtében a plazma ramipril-szintek ilyen betegeknél megemelkednek. Ugyanakkor a ramiprilát csúcskoncentrációk ilyen betegeknél nem különböznek a normális májműködésű egyének esetén tapasztaltaktól.

Szoptatás

A ramipril egyszeri per os dózisát követően az anyatejben a ramipril és metabolitjának szintje nem érte el a mérhető szintet. A többszöri adagolás hatása nem ismert. Az Ammorro alkalmazása nem javasolt szoptatás alatt (lásd 4.6 pont).

Az indapamiddal kapcsolatos információk

A 1,5 mg indapamidot tartalmazó retard filmtabletta egy olyan mátrix rendszerű, nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerforma, amelyben a hatóanyag az elnyújtott felszabadulást lehetővé tévő módon került diszpergálásra.

Felszívódás

A felszabadult indapamid gyorsan és teljes mértékben felszívódik a gastrointestinalis traktusból.

Az étkezés kissé fokozza a felszívódás gyorsaságát, de nem befolyásolja a felszívódott gyógyszer mennyiségét. Egyszeri dózis alkalmazása után a szérum csúcskoncentráció 12 óra múlva alakul ki, az ismételt adagolások csökkentik a két dózis bevétele közötti szérumszint-ingadozásokat.

Egyénen belüli eltérések előfordulhatnak.

Eloszlás

Az indapamid 79%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Eliminációs felezési ideje 14‑24 óra (átlagosan 18 óra). A dinamikus egyensúlyi vérszintet 7 nap múlva éri el. Az ismételt adagolás során nem akkumulálódik.

Biotranszformáció

A kiválasztás főleg a vizelettel (a dózis kb. 70%-a) és széklettel (22%) történik, inaktív metabolitok formájában.

Vesekárosodás

Veseelégtelenség esetén a farmakokinetikai paraméterek nem változnak.

Gyermekek és serdülők

Az Ammorro alkalmazása a 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében nem ajánlott (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A ramiprillel kapcsolatos információk

Rágcsálóknál és a kutyáknál a szájon át alkalmazott ramipril nem fejt ki akut toxikus hatást.

Krónikus toxicitási vizsgálatokat ramiprillel patkányoknál, kutyáknál és majmoknál végeztek. Mindhárom fajnál a plazma elektrolitértékek eltolódására és vérkép-elváltozásra utaló jeleket találtak.

A ramipril farmakodinámiás hatásának kifejezéseként kutyánál és majomnál a juxtaglomerularis apparátus jelentős megnagyobbodását figyelték meg 250 mg/ttkg/nap dózisoktól. Patkányok káros hatás nélkül tolerálták a 2,0 mg/ttkg/nap dózisokat, kutyák a 2,5 mg/ttkg/nap dózisokat és majmok a 8 mg/ttkg/nap dózisokat. Nagyon fiatal patkányoknál a ramipril egyszeri adagolása után irreverzibilis vesekárosodást figyeltek meg.

A patkányoknál, nyulaknál és majmoknál elvégzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki bármiféle teratogén hatást.

A fertilitás nem károsodott sem a hím, sem a nőstény patkányoknál.

A vemhes és szoptató nőstény patkányoknak, a ramiprilt napi 50 mg/ttkg illetve nagyobb dózisokban adagolva irreverzibilis vesekárosodást (a vesemedence tágulatát) okozott az utódoknál.

A számos, többféle módszerrel elvégzett mutagenitási vizsgálat szerint a ramipril nem rendelkezik mutagén vagy genotoxikus tulajdonságokkal.

Az indapamiddal kapcsolatos információk

Az indapamid a vizsgálatok során nem mutatott mutagenitást vagy karcinogenitást.

Az indapamid legnagyobb per os dózisait (a terápiás dózis 40‑8000-szeresét) különböző állatfajoknál vizsgálva, a hatóanyag diuretikus hatásának fokozódását észlelték. Az akut toxicitási vizsgálatokban intravénás vagy intraperitoneális adagolásnál azt indapamid-mérgezés fő tünetei összefüggésben voltak a hatóanyag farmakológiai tulajdonságaival: bradypnoe, perifériás vazodilatáció.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak embriotoxikus vagy teratogén hatást.

A termékenységet nem rontotta sem hím, sem nőstény patkányoknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet:

laktóz-monohidrát;

mikrokristályos cellulóz;

kroszpovidon;

hipromellóz;

magnézium-sztearát;

nátrium-sztearil-fumarát;

hidrofób kolloid szilícium-dioxid;

vízmentes kolloid szilícium-dioxid;

sárga vas-oxid (E172).

Kapszulahéj:

zselatin;

sárga vas-oxid (E172);

vörös vas-oxid (E172);

titán-dioxid (E171).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

10 darab, 28 darab, 30 darab, 56 darab, 60 darab, 90 darab, 100 darab vagy 112 darab módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula (OPA/Al/PVC//Al) buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Egis Gyógyszergyár Zrt.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38.

Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ammorro 5 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

OGYI-T-24722/01 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24722/02 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24722/03 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24722/04 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24722/05 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Ammorro 10 mg/1,5 mg módosított hatóanyag-leadású kemény kapszula

OGYI-T-24722/06 10× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24722/07 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24722/08 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24722/09 90× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24722/10 100× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2026. március 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. március 26.