1. A GYÓGYSZER NEVE
Amversio 1 g belsőleges por
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1 g vízmentes betaint tartalmaz 1 g porban
3. GYÓGYSZERFORMA
Belsőleges por Szabadon folyó fehér kristályos por
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Amversio az alábbi hiányállapotok, illetve defektusok következtében fennálló homociszteinuria kiegészítő kezelésére javallott:
| • | cisztationin-béta-szintáz-(CBS) hiány, |
| • | 5,10-metilén-tetrahidrofolát-reduktáz-(MTHFR) hiány, |
| • | kobalamin (cbl) kofaktor metabolizmus. |
Az Amversio kiegészítő kezelésként alkalmazható egyéb terápiák, például B6-vitamin (piridoxin), B12-vitamin (kobalamin) és folát adásakor, illetve specifikus étrend mellett.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Amversio-kezelést homociszteinuriás betegek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell végezni. Adagolás Gyermekek és felnőttek A készítmény ajánlott teljes napi adagja 100 mg/ttkg/nap, napi 2 adagban beadva. A dózist azonban egyénre szabva kell beállítani a homocisztein és a metionin plazmaszintje alapján. Néhány betegeknél 200 mg/ttkg/nap mennyiséget meghaladó adag volt szükség a terápiás cél eléréséhez. CBS-hiányban szenvedő betegek esetén dózisnöveléskor fokozott óvatossággal kell eljárni a hipermetioninémia kockázata miatt. Ezeknél a betegeknél a metioninszintet gondosan monitorozni kell. Különleges populációk Máj- és vesekárosodás Veseelégtelenségben vagy nem alkoholos steatosis hepatisban szenvedő betegeknél a vízmentes betain alkalmazása során szerzett tapasztalatok nem indokolják az Amversio adagolási rendjének módosítását. A terápia monitorozása A kezelés célja a plazma összhomocisztein szintjének 15 µmol/l alatti vagy a lehető legalacsonyabb szinten tartása. Az egyensúlyi koncentrációra adott válasz általában egy hónapon belül következik be. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazás
Kinyitás előtt a tartályt óvatosan fel kell rázni. A mellékelt három adagolókanál 100 mg, 150 mg illetve 1 g vízmentes betain por kimérésére szolgál. A kiméréshez a tartályból vegyünk ki egy púpozott adagolókanálnyi port, majd a felesleg eltávolításához az adagolókanál felszínén húzzunk végig egy lapos tárgyat, például egy késpengét. Ezzel a következő adagokat kapjuk: zöld adagolókanál: 100 mg, kék adagolókanál: 150 mg és lila adagolókanál: 1 g vízmentes betain por. A port vízhez, gyümölcsléhez, tejhez, babatápszerhez vagy ételhez keverve kell bevenni, a teljes feloldódás után azonnal.
4.3 Ellenjavallatok
Hatóanyaggal szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
CBS-hiányban szenvedő betegeknél a vízmentes betain-terápia során hipermetioninémiával járó súlyos agyi ödéma nem gyakori eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A kezelés megszakítását követően teljes gyógyulás következett be.
- A metionin plazmakoncentrációját 1000 µmol/l alatt kell tartani. Ehhez a metionin plazmaszintjét
a kezelés kezdetén, majd azt követően nagyjából évente, kétévente ajánlott mérni. Ha a metionin koncentrációja a 700 µmol/l-es első biztonsági küszöbérték fölé emelkedik, a beteget gyakrabban kell monitorozni, és ellenőrizni kell, hogy az előírt étrendet betartja -e. A metioninszint csökkentése érdekében mind az étrendbeli változtatásokat, mind az Amversio adagjának csökkentését vagy az Amversio-kezelés időszakos megszakítását is mérlegelni kell.
- Agyi ödémára utaló tünetek fellépése esetén (pl. hányással és/vagy látászavarral kísért reggeli
fejfájás) ellenőrizni kell a metionin plazmaszintjét és az előírt étrend betartását, és az Amversiokezelést meg kell szakítani.
- Amennyiben a kezelés visszaállítása után az agyi ödémára utaló tünetek újra jelentkeznek, a
vízmentes betain-kezelést véglegesen fel kell függeszteni. Az esetleges gyógyszerkölcsönhatások veszélyének a minimálisra csökkentése érdekében a vízmentes betain és az aminosav-keverékek és/vagy a vigabatrint vagy GABA-analógokat tartalmazó gyógyszerek bevétele között (lásd 4.5 pont) 30 perces szünetet kell beiktatni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az in vitro vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a vízmentes betain kölcsönhatásba léphet az aminosav-keverékekkel és a vigabatrint vagy GABA-analógokat tartalmazó gyógyszerekkel.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A korlátozott számban rendelkezésre álló adatok nem utalnak a vízmentes betainnak a terhességre vagy a magzat/újszülött egészségére gyakorolt káros hatására. Egyéb releváns epidemiológiai adat jelenleg nem áll rendelkezésre. Állatokkal nem végeztek reprodukciós vizsgálatokat. Terhesség alatt a vízmentes betain piridoxinnal, foláttal és antikoagulánsokkal történő együttadása, megfelelő étrend kíséretében és a plazma homocisztein-szint szoros monitorozása mellett, nem befolyásolja a terhesség kedvező kimenetelét az anya és a magzat számára. Ennek ellenére az Amversiot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha egyértelműen szükséges. Szoptatás Nem ismert, hogy a vízmentes betain kiválasztódik-e a humán anyatejbe (bár metabolikus prekurzora, a kolin, magas koncentrációkban van jelen az anyatejben). Adatok hiányában óvatosan kell eljárni, ha az Amversiot szoptató nőknek írják fel.
Termékenység Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Amversio nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A vízmentes betain-kezelés mellett tapasztalt, főként az emésztőrendszert érintő mellékhatások általában véve nem tekinthetők súlyosnak. Az emésztőrendszeri panaszok, például hasmenés, glossitis, hányinger, gyomortáji diszkomfortérzés, hányás és fogproblémák előfordulása nem gyakori. A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatás a vér metionin szintjének emelkedése. A kezelés megszakítását követően teljes gyógyulás következett be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A bejelentett nemkívánatos hatások szervrendszerek szerint, a gyakorisági kategóriákon belül kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és Nem gyakori: étvágytalanság tünetek Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: agitáció, ingerlékenység Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: agyi ödéma* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: hasmenés, glossitis, hányinger, gyomorpanasz, hányás
| A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és | Nem gyakori: hajhullás, csalánkiütés, a bőr |
| tünetei | rendellenes szaga |
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Nem gyakori: húgyúti inkontinencia |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok | Nagyon gyakori: emelkedett vér-metioninszint* |
eredményei Kiválasztott mellékhatások leírása
- CBS-hiányban szenvedő betegeknél a vízmentes betain-terápia megkezdését követő 2. hét–6. hónap
közötti időszakban fellépő súlyos agyi ödéma és hipermetioninémia nem gyakori eseteiről számoltak be; a kezelés megszakítását követően teljes gyógyulás követetkezett be. Az agyi ödéma tünetei közé tartozik a hányással és/vagy látászavarral kísért reggeli fejfájás. Az érintett betegeknél jelentősen emelkedett, 1000 és 3000 µmol/l közötti plazma metioninszintet mértek. Mivel agyi ödémát hipermetioninémiás betegeknél is jelentettek, feltételezhető, hogy a vízmentes betainterápia következtében fellépő másodlagos hipermetioninémia egy lehetséges hatásmechanizmust képez. A konkrét javaslatokat lásd a 4.4 pontban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolásról nem számoltak be.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb tápcsatorna és anyagcsere gyógyszerek, aminosavak és azok származékai, ATC kód: A16A A06. Hatásmechanizmus Kimutatták, hogy a vízmentes betain a homociszteinuria három típusa, nevezetesen CBS-hiány, MTHFR-hiány és kobalamin-defektus esetén csökkenti a homocisztein plazmaszintjét. Ennek a hatásnak a mértéke a hiperhomociszteinémia abszolút súlyossági fokától függött, és súlyos hiperhomociszteinémia esetén magasabb volt. Farmakodinámiás hatások A vízmentes betain metilcsoport-donorként vesz részt a remetilációban, melynek a homociszteinuriás betegeknél a homocisztein metioninná alakul át, így a kezelés eredményeként a homocisztein plazmaszintjének a kezelés előtti szint 20-30 %-ára kell csökkennie. Azt is kimutatták, hogy MTHFR-hiányos és kobalamin-defektusos betegeknél a vízmentes betain növeli a plazma metionin és S-adenozil-metionin (SAM) szintjét. Azoknál a CBS-hiányos betegeknél, akik nem követtek korlátozott metionin-tartalmú étrendet, túlzott metionin-felhalmozódást észleltek. Kimutatták, hogy a vízmentes betain-pótlás javította a homocisztinuriás betegek liquorában észlelhető anyagcsere-rendellenességeket. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az emelkedett plazma homociszteinszint kardiovaszkuláris eseményekkel társulnak, (mint például a trombózis) valamint osteoporosissal, csontrendszeri rendellenességekkel és a szemlencse elmozdulásával. Obszervációs vizsgálatokban a vízmentes betainnal kezelt betegek kezelőorvosai mintegy 75 %-ban jelentettek kardiovaszkuláris és idegrendszeri fejlődésre gyakorolt klinikai javulást. Ezeknek a betegeknek a többsége egyéb kezelést is kapott, például B6-vitamint (piridoxint), B12vitamint (kobalamint) és folátot, változó biokémiai válaszreakciókkal. A terápia vízmentes betainnal történő kiegészítése az esetek többségében tovább csökkentette a homocisztein plazmaszintjét. Valószínű, hogy ezeknél a betegeknél, a terápia összetett jellegénél fogva (étrend, gyógyszerterápia, szupportív terápia) a vízmentes betain-kezelés klinikai hatásait némileg túlbecsülték. A homocisztinuria késői diagnosztizálása tünetekkel rendelkező betegeknél a kötőszövetek (szemszövetek, csontszövetek) állandósult, további kezeléssel nem gyógyítható károsodásához, és ily módon maradványbetegséghez vezet. A rendelkezésre álló klinikai adatok nem teszik lehetővé az adagolás és klinikai hatékonyság közötti összefüggés megállapítását. Tolerancia kialakulása nem bizonyított. Néhány esetben a metionin plazmaszintjének emelkedése agyi ödémával társult (lásd 4.4 és 4.8 pont). A homocisztein plazmaszintjének monitorozása kimutatta, hogy a vízmentes betain néhány napon belül kezd hatni, és az egyensúlyi koncentrációra adott válasz egy hónapon belül következik be. Gyermekek és serdülők A 10. életévüket be nem töltött gyermekek esetén a szokásos hatékony adagolási rend: 100 mg/ttkg/nap, napi 2 adagban beadva, a naponta kétszerinél gyakoribb adagolás és/vagy a 150 mg/ttkg/nap feletti adagok nem fokozzák a gyógyszer homocisztein-csökkentő hatását. A betain plazmakoncentrációja és a citoszolban zajló, betain homocisztein-metil-transzferáz útvonalon
keresztül történő áramlás között nem mutatható ki közvetlen összefüggés, így a plazma betainkoncentráció monitorozása nem segíti a kezelés hatékonyságának meghatározását.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A tartós betain pótlásban részesülő homociszteinuriás betegek farmakokinetikai adatai nagyon hasonlítanak az egészséges önkéntesekéhez. Ez azt bizonyítja, hogy a betain kinetikájában észlelt eltérések minden valószínűség szerint a kezeletlen homociszteinuriában fellépő betain-depléciónak tulajdoníthatók, és csak a kezdeti kezelés során bírnak jelentőséggel. Felszívódás A vízmentes betain abszolút biohasznosulását nem határozták meg. Egészséges, 21–49 év közötti felnőtt önkénteseknél az egyszeri oralis vízmentes betain adag (50 mg/ttkg) beadását követően gyors felszívódást észleltek (tmax = 0,9 ± 0,3 óra és Cmax = 0,9 ± 0,2 mM). Egy 5 napon át ismételten alkalmazott 100 mg/ttkg/nap adagolási rend mellett a felszívódás kinetikája nem változott. Eloszlás A vízmentes betain gyorsan eloszlott, viszonylag magas térfogatban (V/F = 1,3 l/kg). Egy 5 napon át ismételten alkalmazott 100 mg/ttkg/nap adagolási rend mellett a megoszlási felezési idő jelentősen megnyúlt (maximum 36 óráig), ami telíthető transzport- és újraeloszlási folyamatokra utal. Biotranszformáció A vízmentes betain metilcsoport-donor. Elimináció A lassú eliminációs sebesség mellett (átlagos felezési idő = 14 óra, átlagos teljes test clearance (CL/F) = 84 ml/óra/ttkg) a vese-clearance elhanyagolható (a teljes szisztémás clearance 5 %-a), 100 %-os biohasznosulást feltételezve.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Patkányoknál a nagy adagokban alkalmazott betain a központi idegrendszer depresszióját és a gyomorbélrendszer irritációját okozta. Vízmentes betainnal nem végeztek hosszú távú karcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat. Egy standard genotoxicitási vizsgálatsorozat azt igazolta, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nincsenek.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan tartály: 3 év. A felbontást követően: 3 hónap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Eredeti csomagolásban tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tatályt jól lezárva kell tartani. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Indukciós fóliaforrasztással lezárt polipropilén gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott átlátszatlan fehér HDPE tartály. Dobozonként 1 db, 180 g port tartalmazó tartály és három adagolókanál. A zöld adagolókanál 100 mg, a kék adagolókanál 150 mg, a lila adagolókanál 1 g vízmentes betain por kimérésére alkalmas.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
SERB S.A. Avenue Louise 480 1050 Brussels Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1640/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. május 05.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.eu) található.