Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Amvuttra 25 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
25 mg vutrisziránnak megfelelő vutriszirán-nátriumot tartalmaz 0,5 ml oldatban előretöltött fecskendőnként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen vagy sárga színű oldat (pH körülbelül 7; ozmolalitás 210-390 mOsm/kg).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Amvuttra a herediter, 1-es vagy 2-es stádiumú polyneuropathiával járó örökletes transztiretinamyloidosis (hATTR-PN) kezelésére javallott felnőtteknél. Az Amvuttra cardiomyopathiában szenvedő felnőtt betegek vad típusú vagy örökletes transztiretinamyloidosisának (ATTR-CM) kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést az amyloidosis kezelésében gyakorlott orvos felügyeletével kell megkezdeni. A kezelést a betegség folyamán a lehető legkorábban meg kell kezdeni a funkciókiesés megelőzése érdekében. Adagolás Az Amvuttra ajánlott dózisa 3 havonta egyszer 25 mg, subcutan injekció formájában. Az Amvuttra-val kezelt betegeknél A-vitamin-pótlás javasolt, naponta legfeljebb körülbelül 2500– 3000 NE dózisban (lásd 4.4 pont). 3-as stádiumú polyneuropathiára progrediáló betegek kezelésének folytatásáról való döntés a kezelőorvos mérlegelésén múlik az átfogó előny-kockázat értékelés alapján. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vutrisziránnal kapcsolatban a New York Heart Association (NYHA) szerinti IV. osztályba tartozó szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, valamint az egyidejűleg a NYHA szerinti III. osztályba és a National Amyloidosis Center (NAC) szerinti III. stádiumba tartozó betegeknél. Ha azonban a vutrisziránnal kezelt betegek ezekbe a stádiumokba progrediálnak, ezek az adatok arra utalnak, hogy a betegek továbbra is részesülhetnek kezelésben.
Kimaradt dózis Ha kimaradt egy dózis, az Amvuttra-t a lehető leghamarabb be kell adni, majd folytatni kell a 3 havonta történő adagolást, a legutóbb alkalmazott dózistól számítva. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves vagy annál idősebb betegek esetében dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (összbilirubin ≤ 1 × ULN [ULN – upper limit of normal, normálérték felső határa] és glutamátoxálacetát transzamináz [GOT] > 1 × ULN, vagy összbilirubin > 1,0–1,5 × ULN és bármely GOTérték) vagy közepes fokú májkárosodásban (összbilirubin > 1,5-3 × ULN és bármely GOT-érték) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A vutrisziránt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták, és az alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél, kivéve, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] 2 ≥ 30 – < 90 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A vutrisziránt súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták, és az alkalmazása nem javasolt ezeknél a betegeknél, kivéve, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Amvuttra biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Amvuttra kizárólag subcutan alkalmazható. Az Amvuttra-t egészségügyi szakember, a beteg vagy gondozó adhatja be. A betegek vagy gondozóik az után adhatják be az Amvuttra-t, hogy egészségügyi szakember útmutatást adott a megfelelő subcutan injekciós technikáról. Ez a gyógyszer használatra kész, és kizárólag egyszer használatos. Szemrevételezéssel vizsgálja meg az oldatot, nincsenek-e benne részecskék és elszíneződés. Ne alkalmazza, ha elszíneződött, vagy ha részecskék láthatók benne. Alkalmazás előtt, ha hűtve tárolták, az előretöltött fecskendőt hagyni kell felmelegedni, a dobozt körülbelül 30 percig szobahőmérsékleten hagyva.
- A subcutan injekciót a hasfal, a comb vagy a felkar bőrébe kell beadni. Ha a felkarba adják be,
az injekciót egészségügyi szakembernek vagy gondozónak kell beadnia. Az Amvuttra nem adható be hegszövetbe vagy kipirosodott, gyulladt vagy duzzadt bőrterületre.
- A hasfal bőrébe fecskendezés esetén a köldök körüli terület kerülendő.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxia).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A-vitamin-hiány Azáltal, hogy csökkenti a transztiretin (TTR) protein szérumszintjét, az Amvuttra-kezelés csökkenti a szérumban mért A-vitamin- (retinol) szintet (lásd 5.1 pont). Ezért a normálérték alatti A-vitaminszérumszintet korrigálni kell, illetve az Amvuttra-kezelés megkezdése előtt ki kell vizsgálni az A-vitamin-hiánnyal összefüggő szemtüneteket és jeleket. Az Amvuttra-kezelésben részesülő betegeknek legfeljebb körülbelül napi 2500–3000 NE orális A-vitamin-pótlást kell alkalmazni az A-vitamin-hiány okozta szemtünetek lehetséges kockázatának csökkentéséhez. Szemészeti vizsgálat ajánlott, amennyiben A-vitamin-hiánnyal összefüggő szemtünetek jelentkeznek, beleértve a csökkent szürkületi látást vagy szürkületi vakságot, tartós szemszárazságot, szemgyulladást, szaruhártya-gyulladást vagy -fekélyesedést, szaruhártya-vastagodást vagy szaruhártya-perforációt. A terhesség első 60 napja alatt, a túl magas és a túl alacsony A-vitamin-szint is kapcsolatban állhat a magzati rendellenességek megnövekedett kockázatával. Ezért az Amvuttra-kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét, és a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Ha egy nőbeteg teherbe kíván esni, a terhesség előtt az Amvuttrakezelést és az A-vitamin-pótlást meg kell szakítani, a szérum A-vitamin-szintjét monitorozni kell, és annak a teherbe esés megkísérlése előtt vissza kell állnia a normális szintre. Az A-vitamin szérumszintje az Amvuttra utolsó dózisa után több mint 12 hónapig alacsony maradhat. Nem tervezett terhesség esetén az Amvuttra-kezelést le kell állítani (lásd 4.6 pont). Nem adható ajánlás arra vonatkozóan, hogy az A-vitamin-pótlást folytatni kell-e vagy le kell-e állítani egy nem tervezett terhesség első trimeszterében. Ha az A-vitamin-pótlást folytatják, a napi dózis nem lépheti túl a napi 3000 NE-t, mivel nem állnak rendelkezésre a magasabb dózist alátámasztó adatok. Amennyiben a második és a harmadik trimeszterben az A-vitamin-szint nem tért vissza a normális tartományba, napi 2500-3000 NE A-vitamin-pótlást kell újraindítani a harmadik trimeszterben jelentkező A-vitamin-hiány fokozott kockázata miatt. Nem ismert, hogy az A-vitamin-pótlás terhesség alatt elegendő-e az A-vitamin-hiány megelőzésére, ha a terhes nő továbbra is kapja az Amvuttra-t. Az Amvuttra hatásmechanizmusa miatt nem valószínű, hogy A-vitamin-pótlás napi 3000 NE fölé emelése terhesség alatt korrigálná a plazmaretinol-szintet, viszont ártalmas lehet az anyára és a magzatra. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Klinikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A vutriszirán várhatóan nem okoz kölcsönhatásokat és nem hatnak rá a citokróm P450 enzim inhibitorai és induktorai, és nem módosítja a transzporterek hatását. A vutrisziránnak ezért várhatóan nincsenek klinikailag jelentős kölcsönhatásai más gyógyszerekkel.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Az Amvuttra-kezelés csökkenti a szérum A-vitamin-szintjét. A túl magas és a túl alacsony A-vitaminszint is kapcsolatban állhat a magzati rendellenességek megnövekedett kockázatával. Ezért a kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét, fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ha egy nőbeteg teherbe kíván esni, a terhesség előtt az Amvuttra-
és az A-vitamin-kezelést le kell állítani, a szérum A-vitamin-szintet monitorozni kell, és annak a teherbe esés megkísérlése előtt vissza kell állnia a normális szintre (lásd 4.4 pont). Az A-vitaminszérumszintje a kezelés utolsó dózisa után több mint 12 hónapig alacsony maradhat. Terhesség Az Amvuttra terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a reprodukciós toxicitás megítéléséhez (lásd 5.3 pont). Mivel a nem kiegyensúlyozott A-vitamin-szint potenciális teratogén kockázatot jelent, így az Amvuttra terhesség alatti alkalmazása nem javasolt. Elővigyázatossági intézkedésként az A-vitamin (lásd 4.4 pont) és a thyreoideastimuláló hormon (TSH) szintjének mérése szükséges a terhesség korai szakaszában. A magzatot szorosan kell monitorozni, különösen az első trimeszter alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a vutriszirán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A vutriszirán állatok tejébe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ (lásd 5.3 pont). Az Amvuttra alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az Amvuttra termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletek során nem figyeltek meg a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Amvuttra nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A mellékhatások táblázatos felsorolása Az Amvuttra biztonságossági profilját randomizált-kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatok adatai alapján jellemezték. A HELIOS-A és HELIOS -B vizsgálatok összesített adatkészletében jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat mutatja be. A mellékhatások a MedDRA rendszer szerinti szervrendszeri kategóriánként csoportosítva kerülnek felsorolásra a MedDRA szerinti meghatározások alapján. A mellékhatások gyakorisága az alábbi kategória alapján került kifejezésre: Gyakori (≥ 1/100
- < 1/10).
1. táblázat: Az Amvuttra esetében jelentett mellékhatások
Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság
Általános tünetek, az alkalmazás Az injekció beadási helyén kialakuló Gyakori a helyén fellépő reakciók reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Emelkedett glutamát-piruvát- Gyakori eredményei transzamináz-szint Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a Gyakori vérben a A közölt tünetek között szerepelt: véraláfutás, erythema, fájdalom, viszketés és melegség. Az injekció beadási helyén kialakuló reakciók enyhék, átmenetiek voltak, és nem vezettek a kezelés leállításához.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése Májfunkciós vizsgálatok A HELIOS-B vizsgálatban 97 Amvuttra-val kezelt beteg (30%) és 78 placebóval kezelt beteg (24%) glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) szintje enyhén az ULN fölé emelkedett, de legfeljebb az ULN 3-szorosát érte el. Minden Amvuttra-val kezelt, enyhe GPT-emelkedést tapasztaló beteg tünetmentes volt, és a többségüknél a GPT-szint normalizálódott a folyamatos adagolás mellett. Immunogenitás A HELIOS-A vizsgálatban 4 (3,3%), a HELIOS-B vizsgálatban 1 (0,3%) Amvuttra-val kezelt betegnél alakultak ki gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibodies, ADA). Az ADA titerek mindkét vizsgálatban alacsonyak és átmenetiek voltak, a vutriszirán klinikai hatásosságára, biztonságosságára, farmakokinetikai vagy farmakodinámiás profiljára gyakorolt bizonyított hatás nélkül. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén javasolt a beteg orvosilag indokolt mértékű monitorozása a mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, továbbá a megfelelő tüneti kezelés alkalmazása.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az idegrendszer egyéb gyógyszerei; ATC kód: N07XX18 Hatásmechanizmus Az Amvuttra vutrisziránt tartalmaz, egy vegyileg stabilizált, kettős szálú, rövid, interferáló ribonukleinsavat (siRNS), amely specifikusan célozza a variáns és/vagy vad típusú transztiretin (TTR) messenger RNS-t (mRNS), és kovalensen kötődik egy ligandhoz, amely három N-acetil-galaktózamin (GalNAc) maradványt tartalmaz, az siRNS májsejtekhez való szállításának lehetővé tétele érdekében. Az RNS interferenciának (RNSi) nevezett természetes folyamattal a vutriszirán a TTR mRNS katalitikus lebomlását okozza a májban, ami a variáns és vad típusú amyloidogén TTR-fehérje szérumszintek csökkenését eredményezi, ez által csökkentve a TTR amyloid lerakódását a szövetekben. Farmakodinámiás hatások A HELIOS-A vizsgálatban az átlagos szérum TTR már a 22. napra gyorsan csökkent, a nyugalmi állapotúhoz közeli átlagos 73%-os TTR-csökkenéssel a 6. hétre. A háromhavonta egyszer ismételt 25 mg-os dózis mellett a szérum TTR átlagos csökkenése a kezelés 9. és 18. hónapja után 83%, ill. 88% volt. Hasonló TTR-csökkenést figyeltek meg a genotípustól (V30M vagy nem-V30M), a korábbi TTR-stabilizátor alkalmazástól, a testtömegtől, a nemtől, az életkortól vagy a rassztól függetlenül. A HELIOS-B vizsgálatban az átlagos szérum TTR csökkenési profil összhangban volt a HELIOS-A vizsgálatban megfigyeltekkel, és hasonló volt az összes vizsgált alcsoportban (életkor, nem, rassz,
testtömeg, gyógyszerellenes antitest [ADA] státusz, ATTR betegség típusa [vad típusú vagy örökletes], NYHA osztály és kiindulási tafamidisz használat). A szérum TTR a retinolkötő fehérje 4 (RBP4) hordozója, amely az A-vitamin elsődleges hordozója a vérben. A HELIOS-A vizsgálatban az Amvuttra 70%-os átlagos nyugalmi csúcsértékkel és 63%-os mélyponti csökkenéssel csökkentette az A-vitamin szérumszintjét (lásd 4.4 és 4.5 pont). A HELIOS-B vizsgálatban a szérum A-vitamin csökkenése összhangban volt a HELIOS-A vizsgálatban megfigyeltekkel. A HELIOS-B vizsgálatban az NT-proBNP és a troponin I, a szívelégtelenséggel összefüggő kardiális biomarkerek relatív stabilitást mutattak az Amvuttra-val kezelt betegeknél a kiindulási értéktől a
- hónapig tartó medián változás tekintetében a teljes populációban (NT-proBNP: 9%-os növekedés;
troponin I: 10%-os csökkenés), míg a placebóval kezelt betegek szintjei romlottak (NT-proBNP: 52%os növekedés; troponin I: 22%-os növekedés). A monoterápiás populációban konzisztens tendenciákat figyeltek meg. A HELIOS-B vizsgálatban a központilag értékelt echokardiogramok az Amvuttra-nak kedvező csökkenést mutattak a placebóhoz képest a bal kamrai falvastagság (LS átlagos különbség: -0,4 mm [95%-os CI -0,8; -0,0]) és a longitudinális strain (LS átlagos különbség: -1,23% [95%-os CI -1,73; - 0,73]) tekintetében a teljes populációban. A monoterápiás populáció eredményei konzisztensek voltak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Polyneuropathiával járó hATTR amyloidosis Az Amvuttra hatásosságát egy globális, randomizált, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (HELIOS-A) vizsgálták hATTR-PN-nel diagnosztizált felnőtt betegek körében. A betegeket 3:1 arányban randomizálták 25 mg Amvuttra (N=122) 3 havonta történő, subcutan adására vagy 0,3 mg/ttkg patizirán (N=42) 3 hetente történő intravénás adására. A vizsgálat kezelési időszakát 18 hónap alatt végezték, két elemzéssel a 9. és a 18. hónapban. Az Amvuttra-val kezelt betegek kilencvenhét százaléka (97%) teljesített legalább 18 hónapot a hozzájuk rendelt kezelésből (vutriszirán vagy patizirán). A hatásossági értékelések alapja a vizsgálat vutriszirán karjának összehasonlítása volt egy külső placebocsoporttal (az APOLLO 3. fázisú vizsgálat placebokarjával), amely hATTR-PN-nel diagnosztizált betegek hasonló csoportjából állt. A szérum TTR-csökkenés non-inferioritásának értékelését a vutriszirán karnak a vizsgálaton belüli patizirán-karral való összehasonlítására alapozták. Az Amvuttra-t kapó betegek medián életkora a kiinduláskor 60 év volt (tartomány: 34–80 év), 38%-uk volt 65 éves vagy idősebb, és 65%-uk volt férfi. Huszonkét (22) különböző TTR-variánst képviseltek: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) és egyéb (18%). A betegek húsz százalékának (20%) volt V30M genotípusa és korán (50 éves kor előtt) jelentkező tünetei. Kiinduláskor a betegek 69%-ánál volt jelen az 1. stádiumú megbetegedés (nem romlott járóképesség, főleg enyhe fokú szenzoros, motoros és autonóm neuropathia az alsó végtagokban), 31%-nál volt jelen 2. stádiumú betegség (segítségre szorultak a járás során, közepesen súlyos károsodás az alsó végtagokban, a felső végtagokban és a törzs esetén). 3. stádiumú betegség nem volt a betegek között. A betegek hatvanegy százaléka (61%) kapott korábban TTR tetramer stabilizátorokkal kezelést. A szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) besorolása szerint a betegek 9%-ának volt I. stádiumú és 35%-ának volt II. stádiumú szívelégtelensége. A betegek harminchárom százaléka (33%) felelt meg a cardialis érintettség előre meghatározott kritériumainak (kiindulási bal kamrai falvastagság ≥ 13 mm a kórtörténetben nem szereplő hypertonia vagy aortabillentyű-betegség mellett). Az elsődleges hatásossági végpont a módosított Neuropathy Impairment Score +7 (mNIS+7) pontszámban bekövetkező változás a kiindulástól kezdve a 18. hónapig. A végpont a motoros, szenzoros és autonóm neuropathia összetett mérését jelenti, beleértve a motoros erő és a reflexek értékelését, a kvantitatív szenzoros vizsgálatot, az idegvezetési vizsgálatokat és a poszturális vérnyomást, 0 és 304 pont közötti pontszámmal, ahol a növekvő pontszám a károsodás súlyosbodását jelzi.
Másodlagos végpontként a Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN) összpontszám kiindulástól a 18. hónapig való változását értékelték. A (betegek beszámolóján alapuló) Norfolk QoL-DN kérdőív kiterjed a vékony rostra, a vastag rostra és az autonóm idegi funkcióra, a polyneuropathia tüneteire, a mindennapi élet tevékenységeire, ahol a teljes pontszám −4-től 136-ig terjed, és ahol a növekvő pontszám az életminőség romlását jelzi. Egyéb másodlagos végpontok többek között a járási sebesség (10 méteres járáspróba), a tápláltsági állapot (mBMI) és a beteg beszámolója a mindennapi élet tevékenységeinek elvégzésére és a társas eseményekben történő részvételre való képességről (Rasch–Built Overall Disability Scale [R-ODS]). Az Amvuttra-val végzett kezelés a HELIOS-A vizsgálatban statisztikailag szignifikáns javulást mutatott minden végpontban (2. táblázat és 1. ábra), a kiindulástól a 9. és a 18. hónapig mérve, összehasonlítva a külső – az APOLLO vizsgálatban szereplő – placebocsoporttal (p<0,0001 minden mutatóra). Az időátlagolt mélyponti TTR százalékos csökkenése a 18. hónapig 84,7% volt a vutriszirán és 80,6% a patizirán esetén. A szérum TTR-szint százalékos csökkenése a vutriszirán-karon (előre megszabott kritériumok alapján) non-inferior volt a vizsgálaton belüli patizirán-karhoz képest a 18 hónap során, 5,3%-os medián különbséggel (95%-os CI 1,2%, 9,3%).
2. táblázat: A HELIOS-A vizsgálatból származó klinikai hatásossági eredmények összefoglalója
Kiindulástól számított Amvuttra–
Kiindulás, átlag (SD) b
változás, LS átlag (SEM) Placebo
a Kezelési
Végpont b p-érték
Amvuttra Placebo b különbség,
Amvuttra Placebo
N=122 N=77 LS átlag
(95%-os CI)
- hónap
c 74,6 −17,0 mNIS+7 60,6 (36,0) −2,2 (1,4) 14,8 (2,0) p<0,0001 (37,0) −21,8 (−12,2) Norfolk 55,5 −16,2 c 47,1 (26,3) −3,3 (1,7) 12,9 (2,2) p<0,0001 QoL-DN (24,3) (−21,7, −10,8) 10 méteres 0,79 0,13 járáspróba 1,01 (0,39) 0 (0,02) −0,13 (0,03) p<0,0001 d (0,32) (0,07, 0,19) (m/s)
- hónap
c 74,6 −28,5 mNIS+7 60,6 (36,0) −0,5 (1,6) 28,1 (2,3) p<0,0001 (37,0) (−34,0, −23,1) Norfolk 55,5 −21,0 c 47,1 (26,3) −1,2 (1,8) 19,8 (2,6) p<0,0001 QoL-DN (24,3) (−27,1, −14,9) 10 méteres 0,79 0,24 járáspróba 1,01 (0,39) −0,02 (0,03) −0,26 (0,04) p<0,0001 d (0,32) (0,15, 0,33) (m/s) e 1057,5 989,9 140,7 mBMI 25,0 (9,5) −115,7 (13,4) p<0,0001 (233,8) (214,2) (108,4, 172,9) f 29,8 8,4 R-ODS 34,1 (11,0) −1,5 (0,6) −9,9 (0,8) p<0,0001 (10,8) (6,5, 10,4) Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; LS átlag=legkisebb négyzetek átlaga; mBMI=módosított testtömegindex; mNIS=módosított Neuropathy Impairment Score (neuropathiás károsodás pontszám); QoL-DN=Quality of Life - Diabetic Neuropathy (életminőség – diabeteses neuropathia); SD=szórás; SEM=az átlag standard hibája a Az összes 9. havi végpontot a többszörös imputálással (multiple imputation, MI) végzett kovarianciaanalízis (ANCOVA) módszerrel, az összes 18. havi végpontot az ismételt mérésekre alkalmazott vegyes modell (mixed model for repeated measures, MMRM) segítségével elemezték b Külső placebocsoport az APOLLO randomizált kontrollos vizsgálatból c Az alacsonyabb szám kisebb károsodást/kevesebb tünetet jelez d A magasabb szám kisebb funkciókiesést/kisebb károsodást jelez e 2 mBMI: testtömegindex (BMI; kg/m ) szorozva a szérum albumin (g/l) szinttel; a magasabb szám jobb tápláltsági állapotot jelez f A magasabb szám kisebb funkciókiesést/kisebb károsodást jelez
1. ábra: Az mNIS+7 változása a kiindulástól (9. hónap és 18. hónap)
LS átlag (SE) mNIS+7 változása
28,1 (2,3)
| Placeboa | |||||||||||
| (95%-os | 14,8 (2,0) Δ −17,0 CI: −21,8, −12,2) p = 3,5 × 10−12 | (95%-os | Δ −28,5 CI: −34,0, p = 6,5 × | −23,1) 10−20 | |||||||
| Amvuttra | |||||||||||
| −2,2 (1,4) | −0,5 (1,6) | ||||||||||
| Kiindulás | 9. hónap | 18. hónap | |||||||||
| Kiértékelhető | N | ||||||||||
| Placeboa | |||||||||||
| Amvuttr |
Az mNIS+7 csökkenése javulást jelez A ∆ csoportok közötti kezelési különbséget jelez, az AMVUTTRA – külső placebo közti LS átlag különbségként (95%-os CI) mutatva Az összes 9. havi végpontot a többszörös imputálással (multiple imputation, MI) végzett kovarianciaanalízis (ANCOVA) módszerrel, az összes 18. havi végpontot az ismételt mérésekre alkalmazott vegyes modell (mixed model for repeated measures, MMRM) segítségével elemezték a Külső placebocsoport az APOLLO randomizált kontrollos vizsgálatból Az Amvuttra-t kapó betegek hasonló előnyöket tapasztaltak a placebóhoz képest az mNIS+7 és Norfolk QoL-DN összpontszámban a 9. hónapban és a 18. hónapban, az összes alcsoportban, ideértve az életkor, a nem, a rassz, a régió, a NIS pontszám, a V30M genotípus státusz, a korábbi TTR stabilizátor alkalmazás, a betegségstádium szerinti, illetve a cardialis érintettség előre meghatározott kritériumait mutató vagy nem mutató betegek alcsoportját. Az N-terminális prohormon–B-típusú natriuretikus peptid (NT-proBNP) a cardialis diszfunkció prognosztikai biomarkere. Az NT-proBNP kiindulási értéke (geometriai átlag) 273 ng/l volt az Amvuttra-val, illetve 531 ng/l a placebóval kezelt betegeknél. A 18. hónapban az NT-proBNP szintek geometriai átlaga 6%-kal csökkent az Amvuttra-t kapó betegeknél, míg a placebót kapó betegeknél 96%-os emelkedés volt. A központilag értékelt echocardiogramok a bal kamrai falvastagság (LS átlag különbsége: −0,18 mm [95%-os CI −0,74, 0,38]) és a longitudinális strain (LS átlag különbsége: −0,4 % [95%-os CI −1,2, 0,4]) változását mutatták az Amvuttra-kezelés mellett a placebóhoz képest. Cardiomyopathiával járó wtATTR vagy hATTR amyloidosis
Az Amvuttra hatásosságát egy globális, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (HELIOS-B) igazolták ATTR-CM-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A betegeket 1:1 arányban randomizálták 3 havonta egyszer subcutan alkalmazott 25 mg Amvuttra-kezelésre vagy ennek megfelelő placebóra. Kiinduláskor a betegek 40%-a kapott tafamidisz-kezelést. A kezelési besorolást a kiindulási tafamidisz-használat, az ATTR-betegség típusa (wtATTR vagy hATTR amyloidosis), valamint a betegség kiindulási súlyossága és életkor (NYHA I. vagy II. stádium és 75 év alatti életkor versus az összes többi) szerint rétegezték.
A vizsgálat megkezdésekor az Amvuttra-val kezelt betegek medián életkora 77 év volt (tartomány: 45- 85 év), és 92%-uk férfi volt. A betegek nyolcvanöt százaléka (85%) kaukázusi, 7%-a fekete vagy afroamerikai, 6%-a ázsiai volt. A betegek nyolcvankilenc százalékának (89%) volt wtATTR amyloidosisa és 11%-ának volt hATTR amyloidosisa. A NYHA szívelégtelenség (HF) osztályozása szerint a betegek 15%-a I. stádiumú, 77%-a II stádiumú és 8%-a III. stádiumú volt, és az ATTR-betegség NAC osztályozása szerint 1. vagy 2. stádiumú volt. A betegek demográfiai jellemzői és a betegség kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. Az elsődleges hatásossági végpont a bármilyen okból bekövetkezett halálozás és a visszatérő kardiovaszkuláris események (kardiovaszkuláris hospitalizáció és sürgős szívelégtelenséggel [UHF] összefüggő vizitek) összetett kimenetele volt a legfeljebb 36 hónapos kettős vak kezelési időszak alatt, amelyet a teljes populációban és a monoterápiás populációban értékeltek (definíció szerint azok a betegek, akik a vizsgálat kiindulásakor nem kaptak tafamidiszt). Az Amvuttra a placebóhoz képest szignifikánsan, 28,2%-kal, illetve 32,8%-kal csökkentette a bármilyen okból bekövetkező halálozás és az ismétlődő CV események kockázatát mind a teljes, mind a monoterápiás populációban (3. táblázat). A HELIOS-B vizsgálatban bekövetkezett összes haláleset hozzávetőlegesen 77%-a volt kardiovaszkuláris eredetű. A kardiovaszkuláris és a nem kardiovaszkuláris eredetű halálozás aránya egyaránt alacsonyabb volt az Amvuttra-val kezelt betegeknél, mint a placebocsoportban. Az összes kardiovaszkuláris esemény 87,9%-a kardiovaszkuláris hospitalizáció, 12,1%-a UHF vizit volt. A 2. ábrán látható egy Kaplan–Meier-görbe, amely az első CV-eseményig vagy a bármilyen okból bekövetkezett halálozásig eltelt időt mutatja. Az elsődleges összetett végpont mindkét összetevője egyénileg hozzájárult a kezelési hatáshoz a teljes populációban és a monoterápiás populációban (3. táblázat). A 42. hónapig terjedő, a kettős vak időszakot és további 6 hónapos túlélési adatokat is magában foglaló, minden betegre kiterjedő, bármilyen okból bekövetkezett halálozás másodlagos végpont-analízisében az Amvuttra a teljes populációban 35,5%-kal csökkentette a halálozási kockázatot a placebóhoz képest (relatív hazárd: 0,645; 95%-os CI: 0,463; 0,898; p=0,0098), a monoterápiás populációban pedig 34,5%kal (relatív hazárd: 0,655; 95%-os CI: 0,440; 0,973; p=0,0454).
3. táblázat: Elsődleges összetett végpont és egyedi összetevői a HELIOS-B vizsgálatban
Végpont Teljes populáció Monoterápiás populáció
Amvuttra Placebo Amvuttra Placebo
(N=326) (N=328) (N=196) (N=199)
Elsődleges összetett b
Relatív hazárd (95%-os CI) 0,718 (0,555; 0,929) 0,672 (0,487; 0,929) a b végpont p-érték 0,0118 0,0162
Az elsődleges összetett végpont összetevői
Bármilyen okból
c bekövetkezett Relatív hazárd (95%-os CI) 0,694 (0,490; 0,982) 0,705 (0,467; 1,064)
halálozás
CV hospitalizációk
Relatív arányhányados (95%-os és UHF vizitek d 0,733 (0,610; 0,882) 0,676 (0,533; 0,857) CI) Rövidítések: CI= konfidenciaintervallum; CV= kardiovaszkuláris; UHF=sürgős szívelégtelenség A szívátültetést és a bal kamrai segédeszköz elhelyezését halálként kezelik. A vizsgálat abbahagyása utáni halálesetek szerepelnek a bármilyen okból bekövetkezett halálozás komponens elemzésében. a Elsődleges összetett végpont meghatározása: a bármilyen okból bekövetkezett halálozás és az ismétlődő kardiovaszkuláris események összetett kimenetele. Az elsődleges elemzés magában foglalta az összes beteg legalább 33 hónapos (és legfeljebb 36 hónapos) utánkövetését. b A relatív hazárd (95%-os CI) és a p-érték módosított Andersen-Gill modellen alapul. c A relatív hazárd (95%-os CI) Cox-féle arányos kockázati modellen alapul. d A relatív arányhányados (95%-os CI) Poisson-féle regressziós modellen alapul.
2. ábra: Az első CV-eseményig vagy a bármilyen okból bekövetkezett halálozásig eltelt idő
(teljes populáció)
CV eseménPyerokb vaabgilyit ymoofrCtaVli tEávse hnitásnoyráMnaokr tvaaliltóysFzríneeű s(%ég)e (%)
100
90
80
70
AAMMVVUUTTTRTAR A 60
50 Placebo Placebo
40
30
20
10
0 HR:0.,716 (0.,66,; 0.,905), p-érték:0.,0062 HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.0062
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
HMónonatph
Kockázatnak kitett betegek száma (Események kumulatív száma) No. at Risk (Cumulative No. of Events)
Placebo 328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) 237 (84) 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) 0 (159) Placebo AMVUTTRA 326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) 254 (65) 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) 0 (125) AMVUTTRA
Rövidítések: CI= konfidenciaintervallum; CV= kardiovaszkuláris; HR = relatív hazárd. A szívátültetést és a bal kamrai segédeszköz elhelyezését halálként kezelik. A Kaplan–Meier-görbéket a betegség kiindulási jellemzőire korrigálják a kezelés inverz valószínűségi súlyozási módszerével. A relatív hazárd és a 95%-os CI a Cox-féle arányos kockázati modellen, a p-érték pedig lograng-próbán alapul. Az elsődleges összetett végpontra vonatkozó alcsoport-elemzés eredményei az Amvuttra-t részesítették előnyben a teljes populáció és a monoterápiás populáció összes előre meghatározott alcsoportjában. A tafamidisz háttérterápiát kapó betegek alcsoportjában az Amvuttra a placebóhoz képest számszerűleg 21,5%-kal csökkentette a bármilyen okból bekövetkezett halálozás és az ismétlődő CV-események kockázatát (relatív hazárd: 0,785; 95%-os CI: 0,511; 1,207) (3. ábra).
3. ábra: Az elsődleges összetett végpont alcsoport-analízisei (teljes populáció)
HHR 95% CI
R 95%-os CI
| Overall (N=654) Összes (N=654) TTaaffaammididiissz uhsaes aznt áblasteal ian e | 0..7,71188 | |||||||||||||||||||
| kiinNdou l(áNs=k3o9r5 ) | 0.,6.67722 | |||||||||||||||||||
| NemY e(sN(=N3=925)9 ) IgAegne ( aNt= b2a5s9e)l ine | 00.,7.78855 | |||||||||||||||||||
| Élet<k7o5r ( Na =k2i5in7d)uláskor <75 (N=257) | 0.,5.54455 0,.806 | |||||||||||||||||||
| ≥75 (N=397) ≥75 (N=397) ATTR disease type ATTR-betegség típusa | 0.806 | |||||||||||||||||||
| hATTR (N=76) hATTR (N=76) | 00..9,92222 0.,674 | |||||||||||||||||||
| wtATTR (N=578) wATTR (N=578) NYHA class at baseline NYHA osztály a | 0.674 | |||||||||||||||||||
| = I/II (N 592) kiinduláskor | 0.,727 0.727 0.,681 | |||||||||||||||||||
| III (N=62) I/II (N=592) IINI T(N-p=r6o2-)B NP at baseline | 0.681 0.,525 | |||||||||||||||||||
| NT-≤p2r0o0 0B (NP= 3a4 2) | 0.525 0.,798 | |||||||||||||||||||
| kiin>d2u0l0á0s k(No=r 3 12) ≤2000 (N=342) | 0.798 | |||||||||||||||||||
| >2000 (N=312) | 0,5 0.5 | 1 | 2 | |||||||||||||||||
| AmFavvuotturras- | nAamk | vkuetdtvreaző | FPalavcoeubrósn | Pakla | kcebdvoező |
Rövidítések: ATTR = transztiretin amyloidosis; CI = konfidenciaintervallum; hATTR = örökletes transztiretin amyloidosis; HR = relatív hazárd; NT-proBNP = N terminális prohormon–B típusú natriuretikus peptid; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = vad típusú transztiretin amyloidosis. A relatív hazárd és a 95%-os CI módosított Andersen-Gill modellelemzéseken alapul. Az Amvuttra-kezelésnek a funkcionális kapacitásra, a beteg által jelentett egészségi állapotra és életminőségre, valamint a szívelégtelenség tüneteinek súlyosságára gyakorolt hatását a kiindulás és a
- hónap között a 6 perces sétateszt (6-MWT), a Kansas City Cardiomyopathia Questionnaire-Overall
Summary (KCCQ-OS) pontszám és a NYHA osztályozás változása alapján értékelték. A KCCQ-OS négy területből áll, beleértve az összes tünetet (tüneti gyakoriság és tüneti teher), a fizikai korlátozást, az életminőséget és a társadalmi korlátozást. Az összesített összpontszám és a domain pontszámok 0 és 100 között mozognak, a magasabb pontszámok jobb egészségi állapotot jelentenek. Az Amvuttra-nak kedvező, statisztikailag szignifikáns terápiás hatást figyeltek meg a 6-MWT távolság, a KCCQ-OS pontszám és a stabil vagy javulást mutató NYHA stádium tekintetében mind a teljes populációban, mind a monoterápiás populációban (4. táblázat), és az eredmények konzisztensek voltak az összes vizsgált alcsoportban. A kezelésnek a KCCQ-OS pontszámra gyakorolt hatása mind a négy domain pontszámban konzisztens volt.
4. táblázat A 6-MWT távolság, a KCCQ-OS pontszám és a NYHA osztály változása a
kiindulástól a 30. hónapig
Teljes populáció Monoterápiás populáció
Amvuttra Placebo Amvuttra Placebo
(N=326) (N=328) (N=196) (N=199)
6-MWT (méter)
Kiindulási átlag (SD) 372 (104) 377 (96) 363 (103) 373 (98) Változás a kiinduláshoz képest a a -45 (5) -72 (5) -60 (7) -92 (6)
- hónapra, LS átlag (SE)
Kezelési különbség a placebóhoz 26 (13, 40) 32 (14, 50) képest, LS átlag (95%-os CI) a,b p-érték <0,0001 0,0005
KCCQ-OS (pont)
Kiindulási átlag (SD) 73 (19) 72 (20) 70 (20) 70 (21) Változás a kiinduláshoz képest a a -10 (1) -15 (1) -11 (2) -19 (2)
- hónapra, LS átlag (SE)
Kezelési különbség a placebóhoz 6 (2, 9) 9 (4, 13) képest, LS átlag (95%-os CI) a,b p-érték 0,0008 0,0003
NYHA osztály
Stabil vagy javult NYHA stádiumú betegek százalékos 68 61 66 56 aránya a 30. hónapban Különbség a placebóhoz képest, 9 (1, 16) 13 (3, 22) c (%) (95%-os CI) c p-érték 0,0217 0,0121 Rövidítések: 6-MWT = 6 perces sétateszt; KCCQ-OS = Kansas City cardiomyopathia kérdőív, LS = legkisebb négyzetek; CI = konfidenciaintervallum; SD = standard deviáció; SE = standard hiba; NYHA = New York Heart Association a A haláleset miatt hiányzó értékeléshez (beleértve a szívátültetést és a bal kamrai segédeszköz elhelyezését), valamint az ATTR betegség progressziója miatt a járásképtelenséghez (csak a 6-MWT-re vonatkozik) az adatokat a megfigyelt változások legrosszabb 10%-ának ismételt mintavételezéséből számították be. b MMRM (mixed-effect model repeated measures) modell alapján becsülve. c A Cochran-Mantel-Haenszel módszer alapján. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a hATTR amyloidosisban szenvedő gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vutriszirán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, „Gyermekek és serdülők” című bekezdését).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az Amvuttra farmakokinetikai tulajdonságait a vutriszirán plazma- és vizeletkoncentrációinak mérésével jellemezték. Felszívódás Subcutan alkalmazást követően a vutriszirán gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentrációig (tmax) eltelt idő 3,0 óra (tartomány: 2,0–6,5 óra). A 3 havonta subcutan 25 mg javasolt adagolási rend mellett az átlagos (% variációs koefficiens [%CV]) egyensúlyi állapotú csúcskoncentráció (Cmax) 0,12 μg/ml (64,3%), a koncentráció–idő görbe alatti terület a 0. órától a 24. óráig (AUC0-24) 0,80 μg·óra/ml (35,0%) volt. Ismételt negyedéves adagolást követően nem tapasztalták a vutriszirán felgyűlését a plazmában.
Eloszlás A vutriszirán több mint 80%-ban kötődik a plazmafehérjékhez az embereknél a 3 havonta egyszer subcutan adott 25 mg-os dózis mellett megfigyelt koncentrációs tartományban. A vutriszirán plazmafehérje-kötődése koncentrációfüggő volt, és a vutriszirán koncentrációjának növekedésével csökkent (78% mellett 0,5 µg/ml-ről 19% mellett 50 µg/ml-re). A vutriszirán látszólagos központi kompartment eloszlási térfogatának (Vd/F) populációs becslése embereknél 10,2 l volt (% relatív standard hiba [RSE] = 5,71%). A vutriszirán elsősorban a májban oszlik el a subcutan adagolást követően. Biotranszformáció A vutrisziránt a májban az endo- és exonukleázok különböző méretű rövid nukleotid fragmentumokra metabolizálják. Embereknél nem voltak fő keringő metabolitok. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a vutrisziránt a CYP450 enzimek nem metabolizálják. Elimináció 25 mg egyszeri subcutan dózist követően a medián látszólagos plazma clearance 21,4 (tartomány: 19,8–30,0) l/óra volt. A vutriszirán medián terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) 5,23 (tartomány: 2,24–6,36) óra volt. 5–300 mg egyszeri subcutan dózist követően a vizeleten keresztül változatlan formában eliminált hatóanyag átlagos frakciója 15,4 és 25,4% között változott, az átlagos veseclearance 4,45 és 5,74 l/óra között változott a vutriszirán esetében. Linearitás/nonlinearitás Az 5–300 mg dózistartomány fölötti egyszeri subcutan dózist követően a vutriszirán Cmax a dózissal arányosnak mutatkozott, míg az adagolás időpontjától végtelenig extrapolált koncentráció–idő görbe alatti terület (AUCinf) és a koncentráció–idő görbe alatti terület az adagolás időpontjától az utolsó mérhető koncentrációig (AUClast) kissé meghaladta a dózisarányos értéket. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Egészséges alanyoknál és hATTR amyloidosissal (n=202) diagnosztizált betegeknél végzett populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzések dózisfüggő kapcsolatot mutattak az előrejelzett vutriszirán májbeli koncentrációk és a szérum TTR csökkenése között. A modell által előrejelzett medián egyensúlyi csúcs-, mélyponti és átlagos TTR-csökkenés rendre 88%, 86% és 87% volt, megerősítve a legmagasabbtól a legalacsonyabb szintig tartó minimális variabilitást a 3 hónapos adagolási intervallum során. A kovariáns-elemzés hasonló TTR-csökkenést jelzett enyhe és közepesen súlyos vesekárosodással, illetve enyhe májkárosodással élő betegeknél, illetve nem, rassz, TTRstabilizátorok korábbi használata, genotípus (V30M vagy nem-V30M), életkor és testtömeg szerint. Különleges betegcsoportok Nem és faji hovatartozás Klinikai vizsgálatok nem mutattak szignifikáns különbséget a nemi vagy a faji hovatartozás szerint az egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek vagy a TTR-csökkenés szempontjából. Idősek A HELIOS-A vizsgálatban 46 (38%), vutrisziránnal kezelt beteg volt 65 éves és idősebb, és e betegek közül 7 (5,7%) volt 75 éves és idősebb. A HELIOS-B vizsgálatban 299 (91,7%) vutrisziránnal kezelt beteg volt ≥ 65 éves, medián életkoruk 77,0 év volt, és közülük 203 (62,3%) volt ≥ 75 éves. Nem volt szignifikáns különbség az egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek vagy a TTR-csökkenés szempontjából.
Májkárosodás Klinikai vizsgálatok szerint, a normál májfunkciójú betegekhez viszonyítva az enyhe májkárosodás (összbilirubin ≤ 1 × ULN és GOT > 1 × ULN, vagy összbilirubin > 1,0–1,5 × ULN és bármely GOTérték) vagy közepes fokú májkárosodás (összbilirubin > 1,5-3 × ULN és bármely GOT-érték) nem volt hatással a vutriszirán-expozícióra vagy a TTR csökkenésére. A vutrisziránt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Vesekárosodás Klinikai vizsgálatok szerint a normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva az enyhe vagy közepes 2 fokú vesekárosodás (eGFR ≥ 30 – < 90 ml/perc/1,73 m ) nem volt hatással a vutriszirán-expozícióra vagy a TTR csökkenésére. A vutrisziránt súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Általános toxikológiai adatok A vutriszirán majmoknak ≥ 30 mg/kg dózisban történő ismételt, havonta egyszeri subcutan alkalmazása a keringő TTR (akár 99%-os) és az A-vitamin (akár 89%-os) várt, tartós csökkenését eredményezte bármilyen nyilvánvaló toxikológiai eredmény nélkül. Egyszeri havi ismételt adagolást követően patkányoknál legfeljebb 6 hónapig, majmoknál 9 hónapig az enyhe és következetes, nem káros szövettani változások a májban (májsejtek, Kupffer-sejtek), a vesében (vesetubulusok), a nyirokcsomókban és az injekció beadásának helyén (makrofágok) a vutriszirán elsődleges eloszlását és akkumulációját tükrözték. Nem azonosítottak azonban toxicitást a plazma AUC legfeljebb több mint 1000- és 3000-szeresénél, amikor a negyedéves dozírozáshoz normalizálták és összehasonlították a maximális ajánlott humán dózison előrejelzett expozícióval. Genotoxicitás/karcinogenitás A vutriszirán nem fejtett ki semmilyen genotoxikus potenciált in vitro és in vivo. A vutriszirán patkányoknál és hím egereknél nem volt karcinogén. A 3, 9 vagy 18 mg/ttkg vutrisziránnal havonta egyszer kezelt nőstény egerekben statisztikailag szignifikáns dózisfüggő tendenciát figyeltek meg a kombinált hepatocelluláris adenómák és karcinómák tekintetében, de ennek a hatásnak az emberre vonatkozó relevanciája nem ismert. A vutriszirán karcinogén potenciája alacsonynak tekinthető az összes toxicitási adatot figyelembe véve. Reproduktív toxicitás A vutriszirán nem aktív farmakológiailag patkányoknál és nyulaknál, ami korlátozza e vizsgálatok előrejelző jellegét. A vutriszirán egy patkányspecifikus ortológja azonban nem befolyásolta a termékenységet és a korai embrionális fejlődést egy patkányokkal végzett kombinált vizsgálatban. A vutriszirán hetente történő subcutan alkalmazása nem befolyásolta a termékenységet és a korai embrionális fejlődést a normalizált maximális ajánlott humán dózis több mint 300-szorosánál. Egy embriofoetalis vizsgálatban napi subcutan vutriszirán alkalmazása mellett vemhes patkányoknál megfigyelték az anya testtömegére, táplálkozására, a koraszülés és a beágyazódást követő magzatvesztés magasabb arányára gyakorolt mellékhatásokat, 10 mg/ttkg/nap anyai megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL) mellett, amely több mint 300-szorosa volt a 0,005 mg/ttkg/napi normalizált maximális ajánlott humán dózisnak. A magzati testtömeg ≥ 10 mg/ttkg/nap dózis melletti nemkívánatos csökkenése és a megnövekedett csontrendszeri eltérések alapján a vutriszirán magzati NOAEL szintje 3 mg/ttkg/nap volt, amely a normalizált maximális ajánlott humán dózis 97-szerese. Vemhes nyulakkal végzett embrio-foetalis fejlődési vizsgálatban nem figyeltek meg az embrio-foetalis fejlődésre gyakorolt mellékhatásokat ≤ 30 mg/ttkg/nap vutriszirán mellett, amely a normalizált maximális ajánlott humán dózis több mint 1900-szorosa.
Egy prenatalis-postnatalis fejlődési vizsgálatban a subcutan vutriszirán 6 naponta történő alkalmazása nem gyakorolt hatást az utódok növekedésére és fejlődésére 20 mg/ttkg NOAEL mellett, amely a normalizált maximális ajánlott humán dózis több mint 90-szerese volt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát dinátrium-foszfát-dihidrát nátrium-klorid injekcióhoz való víz nátrium-hidroxid (pH-érték beállítására) foszforsav (pH-érték beállítására)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Előretöltött fecskendő (I-es típusú üveg), tűvédővel ellátott 29G-s rozsdamentes acél tűvel. Az Amvuttra egy darab egyszer használatos, előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagban kerül forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/22/1681/001
9. AZ ELSŐ FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. szeptember 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.