1. A GYÓGYSZER NEVE

Angiox 250 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

250 mg bivalirudin injekciós üvegenként. Feloldás után 1 ml 50 mg bivalirudint tartalmaz. Hígítás után 1 ml 5 mg bivalirudint tartalmaz. t

n

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. ű

z

s

3 g

. GYÓGYSZERFORMA e

m

Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz) .

e

F ly

ehér, vagy csaknem fehér, liofilizált por

4 e

. KLINIKAI JELLEMZŐK g

n

4.1 Terápiás javallatok e

Az Angiox percutan coronaria interventión (PCI) áteső felntőatt betegek esetén antikoagulánsként javallott, beleértve az ST-szakasz elevációval járó myocaardialis infarctusos (STEMI), primer PCI-n áteső betegeket is. z

Az Angiox javallott továbbá instabil anginában, ShT-elevációval nem járó myocardialis infarctusban (UA/NSTEMI) szenvedő, tervezett sürgős vaagy korai beavatkozás előtt álló felnőtt betegek kezelésére.

Az Angioxot acetilszalicilsavval és klompidogrellel kell adni.

4.2 Adagolás és alkalmazás a

g

Az Angioxot az akut koszorúrér-betegség kezelésében vagy a coronaria-interventiós eljárásokban járatos orvosnak kell beadfnoia.

Adagolás e

z

P s

CI-n áteső byetegek, beleértve a primer PCI-n áteső, ST-szakasz elevációval járó myocardialis infarctusbagn (STEMI-ben) szenvedő betegeket

ó

A bivaylirudin javasolt adagja PCI-n áteső betegek számára 0,75 mg/testtömeg-kilogramm intravénás bo lugsban, amit azonnal 1,75 mg/testtömeg-kilogramm/óra sebességű intravénás infúzió követ, Alegalább a beavatkozás időtartama alatt. A PCI-t követően az infúzió legfeljebb 4 órán keresztül folytatható 1,75 mg/ttkg/óra sebességgel, majd csökkentett 0,25 mg/ttkg/óra dózisban, további 4-12 órán keresztül, amennyiben ez klinikailag indokolt. A STEMI-ben szenvedő betegeknél az 1,75 mg/ttkg/óra sebességű infúzió legfeljebb 4 órán keresztül alkalmazható a PCI-t követően, majd 0,25 mg/ttkg/órás csökkentett adagban folytatható, további 4-12 órán át, amint azt a klinikai helyzet megkívánja (lásd 4.4 pont). A primer PCI után a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a myocardialis ischaemiára utaló panaszokat és tüneteket.

Instabil anginában/ST-elevációval nem járó myocardialis infarctusban (UA/NSTEMI) szenvedő betegek A bivalirudin ajánlott kezdő adagja akut coronaria szindrómában (ACS) szenvedő, gyógyszeresen kezelt betegek számára 0,1 mg/ttkg intravénás bolusban, majd 0,25 mg/ttkg/óra infúzióban. A gyógyszeres kezelésre kijelölt betegek — legfeljebb 72 órán keresztül — továbbra is kaphatják az infúziót 0,25 mg/ttkg/óra adagban. Ha a gyógyszeresen kezelt betegnél PCI elvégzésére kerül sor, akkor bolus injekcióban további 0,5 mg/ttkg bivalirudint kell alkalmazni az eljárás előtt, az infúzió dózisát pedig 1,75 mg/ttkg/óra adagra kell emelni az eljárás időtartamára. A PCI eljárást követően 0,25 mg/ttkg/órás csökkentett t adagban folytatható az infúzió 4-12 órán át, amint azt a klinikai helyzet megkívánja. n

ű

A z

zon betegek esetében, akik szívmotor nélküli coronaria-arteria bypass graft (CABG) műtéten essnek át, a műtétig folytatni kell az intravénás (iv.) bivalirudin infúzió adását. Közvetlenül a műtét eglőtt 0,5 mg/ttkg bolus dózist, ill. ezt követően a műtét ideje alatt 1,75 mg/ttkg/óra intravénás infeúziót kell adni. m Szívmotoros CABG műtét előtt álló betegeknél a bivalirudin intravénás infúziót minedaddig folytatni

k ly

ell, amíg már csak 1 óra van hátra a műtétig – ekkor az infúziót abba kell hagyni és a beteget nem-frakcionált heparinnal (UFH) kell kezelni. é

A e

bivalirudin megfelelő beadása érdekében a teljesen feloldott, elkészígtett és hígított készítményt beadás előtt alaposan össze kell keverni (lásd 6.6 pont). A bolus dóznist gyorsan kell intravénásan befecskendezni annak biztosítására, hogy a beteg a teljes bolust m egkapja az eljárás elkezdése előtt.

Az intravénás infúziós szerelékeket fel kell tölteni bivalirudtiannal, hogy a bolus beadása után a gyógyszerinfúzió folyamatossága biztosítva legyen. a

z

A bolus dózis beadása után azonnal el kell indítani oaz infúziós dózist, hogy a beteg megkapja az eljárás elkezdése előtt, és megszakítás nélkül fo lyhtatni kell az eljárás teljes időtartama alatt. A bivalirudin bolus dózis biztonságosságát és haatásosságát a beadását követő infúzió alkalmazása nélkül nem vizsgálták, ezért ez nem javasolt még brövid időtartamúra tervezett PCI eljárás esetén sem.

m

Az aktivált alvadási idő (ACT) meglnoyúlása vehető figyelembe annak jelzésére, hogy a beteg megkapta a bivalirudint. a

g

Az ACT 5 perccel a bivalirudrin bolus beadását követően átlagosan 365 ± 100 másodperc. Ha az 5-perces ACT rövidebb 2f2o5 másodpercnél, akkor újabb 0,3 mg/testtömeg-kilogramm bolust kell adni.

Ha az ACT hosszabeb 225 másodpercnél, akkor nincs szükség további monitorozásra, amennyiben az 1,75 mg/testtömegz-kilogramm/óra infúziós dózist megfelelően adják be.

s

y

Amennyibgen az ACT észlelt emelkedésének mértéke nem megfelelő,meg kell fontolni a gyógyszóerelési hiba – például az Angiox nem megfelelő összekeverése vagy az intravénás szerelék meghiybásodása – lehetőségét.

g

Az artériás kanül 2 órával a bivalirudin infúzió leállítása után az antikoagulációs hatás monitorozása nélkül eltávolítható. Alkalmazás egyéb antikoaguláns-kezeléssel együtt Azoknál a STEMI betegeknél, akiknél elsődleges PCI elvégzésére kerül sor, a kórházi kezelést megelőző standard kiegészítő terápiának tartalmaznia kell klopidogrélt, és meg lehet kezdeni a korai UFH-kezelést is (lásd 5.1 pont). Az intravénásan adott nem frakcionált heparin adagolásának befejezése után 30 perccel, vagy a bőr alá adott alacsony molekulatömegű heparin beadása után 8 órával lehet megkezdeni a beteg

Angiox-kezelését, egy GP IIb/IIIa inhibitorral együtt. A bivalirudin GP IIb/IIIa inhibitorral együtt, vagy anélküli alkalmazásával kapcsolatos további információt az 5.1 pont tartalmazza. Veseelégtelenség Az Angiox ellenjavallt súlyos veseelégtelenségben szenvedő (GFR <30 ml/perc), valamint dialízisre szoruló betegek számára (lásd 4.3 pont). Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ACS-ban alkalmazandó dózist (0,1 mg/ttkg bolusban / 0,25 mg/ttkg/óra infúzióban) nem szabad módosítani. Közepes fokú vesekárosodásban (GFR 30-59 ml/perc) szenvedő, PCI előtt álló betegeknek az infúziót t lassabban, 1,4 mg/ttkg/óra sebességgel kell beadni (akár kezelték őket bivalirudinnal ACS miatt, akár n nem). A bolus dózisát nem szabad megváltoztatni az előbbiekben ACS-re vagy PCI-re vonatkozóan ű

e z

lőírt adagoláshoz képest. s

g

Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a PCI eljárás alatt gondosan monitorozni kell a veérzés klinikai jeleit, mivel a bivalidurin clearance-e csökkent mértékű ezeknél a betegnél (lásdm 5.2 pont). Amennyiben az 5. percben mért ACT rövidebb 225 másodpercnél, akkor újabb 0,3 mg /ttkg bolus adandó, és az ACT-t a második bolus beadása után 5 perccel ismét ellenőrizni kell. e

A ly

mennyiben az ACT észlelt emelkedésének mértéke nem megfelelő, meg kell fontolni a gyógyszerelési hiba – például az Angiox nem megfelelő összekeverése vagy aéz intravénás szerelék

m d

eghibásodása – lehetőségét. e

g

Májkárosodás n Nem szükséges a dózist módosítani. Farmakokinetikai vizsgálato ke alapján, a bivalirudin máj-metabolizmusa csekély, ezért a bivalirudin biztonságosságláit és hatásosságát nem vizsgálták külön, májkárosodott betegeken. ta

a

Időskorú populáció z Idős betegeknél a vesefunkció korral összefüggő csoökkenése következtében a vérzések magas kockázata miatt körültekintően kell eljárni. Ebb enh a korcsoportban a dózis módosításának a vesefunkció alapján kell történnie. a

Gyermekek és serdülők m Az Angioxnak 18 évesnél fiatalabbl goyermekek esetén jelenleg nincs javallata, és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. A jelenleg reandelkezésre álló adatok leírása az 5.1 és 5.2 pontban található.

g

Az alkalmazás módja r

A

z Angiox intravénásarn alkalmazandó.

e

Az Angioxot elsőször fel kell oldani úgy, hogy a 50 mg/ml-es bivalirudin-oldat keletkezzen. A feloldott anyagot továbybkell hígítani, hogy összesen 50 ml, 5 mg/ml-es bivalirudin-oldat keletkezzen.

g

A feloldóott és hígított készítményt az alkalmazás előtt alaposan össze kell keverni.

y

A ggyógyszer alkalmazása előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat a 6.6 pont tartalmazza.

A

4.3 Ellenjavallatok

Az Angiox ellenjavallt:  a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy hirudinokkal szembeni túlérzékenység esetén;  aktív vérzés, a haemostasis zavarai miatt fennálló fokozott vérzési kockázat és/vagy irreverzibilis véralvadási rendellenességek esetén;  súlyos, kezeletlen magasvérnyomás-betegség esetén

 subacut bakteriális endocarditis esetén;  súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc) és dialízisre szoruló betegek számára.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Angiox nem intramuscularis használatra készült. Ne alkalmazzuk intramuscularisan. Vérzés A betegeket a kezelés alatt alaposan meg kell figyelni, hogy nem jelentkeznek-e rajtuk vérzés jelei és tünetei, különösen akkor, amikor a bivalirudint egy másik antikoagulánssal kombinálják (lásd t 4.5 pont). Bár a bivalirudin alkalmazása során fellépő vérzések zöme PCI-vel kezelt betegeknél, az n

a ű

rtéria-punkció helyén következik be, a kezelés ideje alatt bárhol jelentkezhet vérzés. A haematoritz- és a hemoglobinszintek, vagy a vérnyomás ismeretlen okú csökkenése vérzést jelezhet. Vérzés észlselése, vagy gyanúja esetén abba kell hagyni a kezelést. g

e

A bivalirudinnak nincs ismert ellenszere, azonban a hatása gyorsan megszűnik (T½ = 25m ± 12 perc).

A e

PCI-t követően, ajánlott dózisban adagolt bivalirudin infúziók hosszabb ideig töyrténő alkalmazása mellett a vérzések gyakorisága nem nőtt (lásd 4.2 pont). l

V d

érlemezke-gátlókkal vagy antikoagulánsokkal történő egyidejű alkalmaezás

g

Az antikoaguláns gyógyszerek egyidejű alkalmazása várhatóan növenli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont). A bivalirudin thrombocyta-gátlóval vagy antikoagulán se gyógyszerrel történő együttes alkalmazása esetén a haemostasis klinikai és biológiai paramétleireit rendszeresen ellenőrizni kell.

ta

Warfarint szedő, bivalirudinnal kezelt betegek esetén méarlegelni kell a nemzetközi normalizált arány (INR) ellenőrizését annak biztosítása érdekében, hogyz a bivalirudin-kezelés megszakítása után a kezelés előtti szintre térjen vissza. o

Túlérzékenység a

Klinikai vizsgálatok során ritkán allergmiás típusú túlérzékenységi reakciókról számoltak be (≥ 1/1000 – ≤ 1/100). Ezeknek a kezelésére meglfoelelően fel kell készülni. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenyégi reakciók korai tünaeteiről (csalánkiütés, testszerte kialakuló urticaria, mellkasi szorítás-érzés, zihálás, alacsongy vérnyomás és anaphylaxia). Sokk esetén az annak kezelésére jelenleg érvényes therápiás előírásokart kell alkalmazni. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak nagyon

r o

itkán (≤ 1/10 000) előfo rfduló anaphylaxiáról, beleértve a halálos kimenetelű anaphylaxiás sokkot is (lásd 4.8 pont). r

e

A z

kezelés idejes alatt ritkán képződnek pozitív bivalirudin antitestek, ezek jelenléte nem társult allergiás vagyy anaphylaxiás reakciók klinikai tüneteivel. Körültekintően kell kezelni azokat a betegeket, gakik korábban lepirudin-kezelést kaptak, és akikben lepirudin elleni antitestek termelődtek.

ó

Akut sytent thrombosis

g

Akut stent thrombosist (<24 óra) figyeltek meg, primer PCI-n áteső, STEMI-ban szenvedő betegeknél, amit a célér revascularisatiójával (TVR) kezeltek (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az esetek többsége nem volt halálos kimenetelű. Az akut stent thrombosis fokozott kockázata az eljárás befejezését követő első 4 órában volt megfigyelhető olyan betegek körében, akik vagy abbahagyták a bivalirudin infúziót az eljárás végeztével, vagy folyamatos infúzióban részesültek csökkentett, 0,25 mg/ttkg/óra adagban (lásd 4.2 pont). A betegeknek legalább 24 órán át az ischaemiás szövődmények kezelésére felkészült intézményben kell maradniuk, és a primer PCI után gondosan ellenőrizni kell náluk a myocardialis ischaemiára utaló panaszokat és tüneteket.

Brachyterápia Angioxszal együtt alkalmazott gamma brachyterápia során, a beavatkozás ideje alatt thrombus kialakulását figyelték meg. Béta brachyterápiás kezelések alatt körültekintően kell alkalmazni az Angioxot. Segédanyag Az Angiox kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. t

n

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók ű

z

I s

nterakciós vizsgálatokat végeztek thrombocyta-gátlókkal, pl. acetilszalicilsavval, tiklopidinnegl, klopidogréllel, abciximabbal, eptifibatiddel és tirofibánnal. A vizsgálati eredmények nem utealnak arra, hogy ezekkel a gyógyszerkészítményekkel farmakodinámiás kölcsönhatások lépnének fmel. Hatásmechanizmusuk ismeretében, az antikoagulánsok (heparin, warfarin, thromboleyticumok és

t ly

hrombocyta-aggregáció gátlók) kombinált alkalmazása várhatóan növeli a vérzés kockázatát.

M d

indannyiszor, ha a bivalirudint thrombocyta-gátlókkal vagy antikoaguláens gyógyszerrel kombinálják, a haemostasis klinikai és biológiai paramétereit rendszeregsen ellenőrizni kell.

n

4.6 Terhesség és szoptatás e

Terhesség ta

a

A bivalirudin terhes nőknél történő alkalmazására vonzatkozó információ nem, illetve korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre. Az állatkísérletek osorán nyert eredmények elégtelenek a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a sz ühlés utáni fejlődés megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). a

Az Angiox alkalmazása nem javallt termhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a bivalirudinnal történő kezelést. lo

a

Szoptatás g

Nem ismert, hogy a bivalfiroudin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az Angioxot szoptató anyákon

ó

vatosan kell alkalmazrni.

e

4.7 A készítmézny hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

s

A y

z Angioxg nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséóhez szükséges képességeket.

y

4.8 gNemkívánatos hatások, mellékhatások

A

A biztonságossági profil összefoglalása  A leggyakoribb súlyos és halálos mellékhatás a súlyos vérzés (a beavatkozás helyén és attól távol kialakuló vérzés, beleértve az intracranialis vérzést is) és a túlérzékenység, beleértve az anaphylaxiás sokkot is. Ritkán jelentették az arteria coronaria thrombosisát és a coronaria stent thrombosisát miokardiális infarktussal együtt, valamint katéter-thrombosist. A gyógyszerelési hibák halálos thrombosist okozhatnak.  A warfarinnal is kezelt betegeknél az INR megemelkedik a bivalirudin beadását követően.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A bivalirudin HORIZONS, ACUITY és REPLACE-2 vizsgálatokban észlelt, illetve a forgalomba hozatalt követő időszak alatt jelentett mellékhatásait szervrendszerek szerint az 1. táblázat mutatja be.

1. táblázat. A bivalirudin HORIZONS, ACUITY és REPLACE-2 vizsgálatokban észlelt,

illetve a forgalomba hozatalt követő időszak alatt jelentett mellékhatásai

Nagyon Ritka

gyakori Gyakori (≥1/100 Nem gyakori (≥1/10 000 – Nagyon ritka

Szervrendszer (≥1/10) – <1/10) (≥1/1000 – ≤1/100) <1/1000) (<1/10 000) t

Vérképzőszervi és Csökkent Thrombocytopenia n nyirokrendszeri haemoglobin Anaemia ű betegségek és szint z tünetek s Immunrendszeri Túlérzékenység, g azon belül e betegségek anaphylaxiás reakció m és sokk, a halálos e kimenetelű y eseményeket l beleértve é Idegrendszeri Fejfájás Intradcranialis betegségek véerzés

S g

zembetegségek n Intraoculáris e vérzés Fűl és az li Fülvérzés egyensúlyérzékelő a szerv betegségei t Szívbetegségek és a Szívtamponád, a szívvel z Pericardialis

k o

apcsolatos h vérzés, tünetek Myocardialis a infarctus, b Coronaria m thrombosis, o Bradycardia, l Kamrai a tachycardia, rg Angina pectoris, o Mellkasi f fájdalom Érrendszeri Bárhrol Bárhol kialakuló Hematoma, Coronaria stent Kompartmentb e a,b etegségek zkialakuló jelentős vérzés, a hipotenzió thrombosis, a szindróma s kisebb halálos halálos y vérzés kimenetelű kimenetelű g eseményeket eseteket c ó beleértve beleértve y Thrombosis, a g halálos A kimenetelű eseményeket c beleértve Arteriovenosus fistula, katéter-thrombosi s, vascularis pseudoaneurizma

Nagyon Ritka

gyakori Gyakori (≥1/100 Nem gyakori (≥1/10 000 – Nagyon ritka

Szervrendszer (≥1/10) – <1/10) (≥1/1000 – ≤1/100) <1/1000) (<1/10 000)

Légzőszervi, Epistaxis, Tüdővérzés a mellkasi és Haemoptysis, Dyspnoe mediastinális Pharyngealis vérzés betegségek

Emésztőrendszeri	Gastrointestinalis,	Peritonealis
betegségek és	vérzés (pl.	vérzés,
tünetek	haematemesis,	Retroperitonealis

melaena, haematoma, oesophagealis vérzés, Hányás t végbélvérzés), n Retroperitonealis ű vérzés, z

G s

ingivalis vérzés, g Hányinger e Bőr és a Ecchymosis Kiütés, urticaria szubkután m szövetek e betegségei ly Vázizomrendszeri Hátfájáés, lágyéki és kötőszöveti fájdadlom betegségek e Vese és húgyutak Haematuria g betegségei és n tünetek e Általános tünetek, A behatolás li Reakciók az az alkalmazás helyén kialakult a injekció beadása helyén fellépő vérzés, t helyén reakciók Az ér szúrása a (Kellemetlen helyén kialakult z érzés az injekció haematoma o beadása helyén,

> h

5 cm, fájdalom az

Az ér szúrása a	injekció beadása
helyén kialabkult	helyén, reakció
haematomma	az injekció
< 5 cmo	beadása helyén) d

Laboratóriumi és l Emelkedett INR egyéb vizsgálatok a eredményei rg Sérülés, mérgezés fo Reperfúziós és a beavatkozás károsodás szövődményei r (csökkent vagy e megszűnt

z v

s isszaáramlás), y Véraláfutás

g

1. A forgóalomba hozatalt követő időszak alatt azonosított gyógyszer-mellékhatások
2. A koympartment-szindrómát a forgalomba hozatalt követő időszak alatt, a bivalirudin radialis kanülön

ke regsztüli beadását követő alkar-haematoma szövődményeként jelentették. Ac. Az acut stent thrombosist illetően további részletek találhatók a 4.8 pontban: A HORIZONS-vizsgálat (STEMI-t elszenvedett, primer PCI-n áteső betegek). Az akut stent thrombosis monitorozására vonatkozó utasításokat lásd a 4.4 pont tartalmazza.

1. A bivalirudin-warfarin együttes alkalmazásakor az INR-monitorozással kapcsolatos részletes

óvintézkedéseket a 4.4 pont tartalmazza.

Az egyes mellékhatások leírása Vérzés A vérzésekre vonatkozó adatokat az összes klinikai vizsgálat során külön gyűjtötték a gyógyszer-mellékhatásoktól, és azokat az egyes vizsgálatokban a vérzésekre alkalmazott definíciókkal együtt a 6. táblázat mutatja be. A HORIZONS-vizsgálat (STEMI-t elszenvedett, primer PCI-n áteső betegek) Thrombocyták, vérzés és véralvadás

t

A HORIZONS-vizsgálatban a súlyos és kisebb vérzések egyaránt gyakran (1/100  <1/10) fordultak n elő. A súlyos és kisebb vérzések lényegesen kisebb incidenciával fordultak elő a bivalirudinnal kezelűt

b z

etegeknél, mint a heparin és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációjával kezelteknél. A súlyos vérzéssek incidenciáját a 6. táblázat mutatja be. Súlyos vérzések leggyakrabban a bevezetőhüvely („sheagth”) beszúrásának helyén alakultak ki. A leggyakoribb esemény az 5 cm alatti méretű haematomea kialakulása volt a szúrás helyén. m

A e

HORIZONS-vizsgálatban 26, bivalirudinnal kezelt betegnél (1,6%) és 67, hepayrin és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációjával kezelt betegnél (3,9%) számoltak be thrombocytopeniláról. Ezek a

b é

ivalirudinnal kezelt betegek kivétel nélkül egyidejű acetilszalicilsav-kezelédsben is részesültek, egy beteg kivételével mindenki kapott klopidogrélt, és tizenöten GP IIb/IIIa inehibitort is.

g

Az ACUITY-vizsgálat (instabil anginában/ST-elevációval nem járón myocardialis infarctusban (UA/NSTEMI) szenvedő betegek) e

A következő adatok egy, 13 819 ACS betegen bivalirudinntal elvégzett klinikai vizsgálat eredményein alapulnak. A vizsgálat során random besorolás alapján 4a612 beteget csak bivalirudinnal, 4604 beteget bivalirudinnal + GP IIb/IIIa inhibitorral és 4603 betegzet nem-frakcionált heparinnal vagy enoxaparinnal + GP IIb/IIIa inhibítorral kezeltek. Moind a bivalirudinnal, mind a heparinnal kezelt referencia csoportokban gyakrabban jelentkezte kh mellékhatások nőkön és 65 évesnél idősebb betegeken, mint férfiakon, ill. fiatalabb betegaeken.

A bivalirudint kapott betegek kb. 23,3%m-án fordult elő legalább egy mellékhatás, és 2,1%-ban nemkívánatos hatás lépett fel. A bivlaolirudin mellékhatásainak szervrendszerek szerinti felsorolását az

1. táblázat tartalmazza. a

g

Thrombocyták, vérzés és vérarlvadás

A

z ACUITY-vizsgálatrban a vérzéssel kapcsolatos adatokat a mellékhatásoktól elkülönítve gyűjtötték.

e

A z

vizsgálatban s„súlyos vérzésként” definiálták a következők bármelyikét: intracranialis, retroperitoneaylis, intraocularis vérzés; a beavatkozás helyének radiológiai vagy sebészeti ellátást igénylő bevgérzése; ≥5 cm átmérőjű haematoma a beszúrás helyén; ≥4 g/dl-es haemoglóobin-koncentráció-csökkenés azonosított vérzésforrás nélkül; ≥3 g/dl-es haemoyglobin-koncentráció-csökkenés azonosított vérzésforrással; reoperáció vérzés miatt; bármilyen

v g

é rkészítmény transzfúziója. „Kisebb vérzésként” definiáltak, minden olyan megfigyelt vérzést, ami Anem felelt meg a „súlyos vérzés” kritériumainak. Kisebb vérzés nagyon gyakran (1/10), súlyos vérzések gyakran (1/100 – 1/10) fordultak elő. A súlyos vérzések gyakoriságát a 6. táblázat mutatja a beválogatás szerinti („intention to treat” – ITT), illetve a 7. táblázat a protokoll szerinti („per protocol”), klopidogrélt és acetilszalicilsavat kapó betegekből álló) populáció esetében. Mind a kisebb, mind a súlyos vérzések gyakorisága jelentősen alacsonyabb volt bivalirudin monoterápia esetén, mint a heparin + GP IIb/IIIa inhibitorral és a bivalirudin + GP IIb/IIIa inhibitorral kezelt csoportban. A vérzések hasonló csökkenését figyelték meg azokban a betegekben, akiket heparinról bivalirudinra állítottak át (N = 2078).

Súlyos vérzés leggyakrabban a kanül beszúrási helyén keletkezett. A vérzés további, kisebb, de 0,1%-nál nagyobb (nem gyakori) gyakorisággal megfigyelt előfordulási helyei a következők voltak: „egyéb” tűszúrások helye, retroperitoneum, tápcsatorna, fül, orr vagy garat. Az ACUITY-vizsgálatban 10 bivalirudin-kezelt betegen észleltek thrombocytopeniát (0,1%). E betegek többsége acetilszalicilsavat és klopidogrelt is kapott egyidejűleg, továbbá a 10 beteg közül 6 GP IIb/IIIa inhibitort is szedett. Ezek között a betegek között nem fordult elő halálozás. A REPLACE-2-vizsgálat (PCI-n áteső betegek) A következő adatok egy, a bivalirudint 6000, PCI-val kezelt betegen értékelő vizsgálaton alapulnak, melynek során a betegek felét kezelték bivalirudinnal (REPLACE-2). Mind a bivalirudinnal, mind a t heparinnal kezelt referencia csoportokban gyakrabban jelentkeztek mellékhatások nőkön és 65 évesnél n idősebb betegeken, mint férfiakon, ill. fiatalabb betegeken. ű

z

A s

bivalirudint kapott betegek kb. 30%-ánál fordult elő legalább egy nemkívánatos esemény, égs 3%-ánál lépett fel mellékhatás. A bilvalirudin mellékhatásainak szervrendszerek szerinti felesorolását az 1. táblázat tartalmazza. m Thrombocyták, vérzés és véralvadás e

A REPLACE-2-vizsgálatban a vérzéssel kapcsolatos adatokat a mellékhatásokétól elkülönítve

g d

yűjtötték. A beválogatás szerinti (intent to treat) vizsgálati populációbane a súlyos vérzések gyakoriságát a 6. táblázat mutatja. g

n

A következők bármelyikének kialakulását súlyos vérzésként defi neiálták: intracranialis vérzés, retroperitonealis vérzés, legalább két egység teljes vér vagy völriösvértest koncentrátum transzfúzióját szükségessé tevő vérveszteség vagy olyan vérzés, amely a thaemoglobin szintjének több mint 3 g/dl-es csökkenését eredményezi, vagy a hemoglobin szintje töbab mint 4 g/dl-rel (a hematokrit 12%-kal) csökken a vérzés helyének pontos ismerete nélkül. A kzisebb vérzést úgy definiálták, hogy az nem meríti ki a súlyos vérzés kritériumait. Kisebb vérzéso nagyon gyakran (1/10), súlyosabb vérzések gyakran (1/100 – 1/10) fordultak elő. h

a

Mind a kisebb, mind a súlyos vérzések gyabkorisága lényegesen alacsonyabb volt bivalirudinnal kezelteknél, mint a heparinnal és GP IImb/IIIa inhibitorral kezelt csoportban. Súlyos vérzés leggyakrabban a kanül beszúrási hellyoén keletkezett. A vérzés további, kisebb, de 0,1%-nál nagyobb (nem gyakori) gyakorisággal megafigyelt előfordulási helyei a következők voltak: „egyéb tűszúrások helyei”, retroperitoneum, tápcsgatorna, fül, orr vagy garat.

A o

REPLACE-2-vizsgála tfban a bivalirudinnal kezeltek közül 20 betegnél (0,7%) alakult ki thrombocytopenia. E bretegek többsége egyidejű acetilszalicilsav- és klopidogrél-kezelést kapott, és 20 beteg közül 10 GeP IIb/IIIa inhibitort is kapott. Ezek között a betegek között nem fordult elő

h z

alálozás. s

y

Akut kardiáglis történés

ó

A HOyRIZONS-vizsgálat (STEMI-t elszenvedett, primer PCI-n áteső betegek)

g

A következő adatok a bivalirudin klinikai vizsgálatán alapulnak, melybe STEMI-t elszenvedett, primer PCI-n áteső betegeket vontak be. Ezernyolcszáz beteget randomizáltak csak bivalirudin monoterápiára, és 1800 beteget randomizáltak heparinra és GP IIb/IIIa inhibitor-kezelésre. Gyakrabban számoltak be súlyos mellékhatásokról a heparin és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációjával kezelt csoportban, mint a bivalirudinnal kezeltek csoportjában. A bivalirudin-terápiában részesülő betegek összesen 55,1%-a tapasztalt legalább egy nemkívánatos eseményt, és 8,7%-uk észlelt gyógyszer-mellékhatást. A bivalirudin alkalmazása mellett tapasztalt gyógyszer-mellékhatások szervrendszerek szerinti felsorolása az 1. táblázatban található. Az első 24 órán belül a stent thrombosis incidenciája 1,5% volt a bivalirudinnal kezelt betegeknél, szemben az

UFH és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációját kapó betegek 0,3%-os incidenciájával (p = 0,0002). Két haláleset történt akut stent thrombosist követően, mindkét vizsgálati karon egy-egy. A 24 óra és 30 nap közötti időszakban fellépett stent thrombosis incidenciája 1,2% volt a bivalirudinnal kezelt betegeknél, szemben az UFH és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációját kapó betegek 1,9%-os incidenciájával (p = 0,1553). Subakut stent thrombosist követően összesen 17 haláleset történt, 3 a bivalirudin-karon, és 14 az UFH és GP IIb/IIIa inhibitor kombinációs karon. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két kezelési kar között a stent thrombosis arányokban a 30. napon (p = 0,3257) és 1 év után (p = 0,7754). Feltételezett mellékhatások bejelentése

t

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez n fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessenű

k z

ísérni. s Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatgóság részére az alábbi elérhetőségen keresztül:V. függelékben található elérhetőségek valamelyikeén keresztül. m

4.9 Túladagolás e

Az ajánlott dózis legfeljebb tízszeresének megfelelő túladagolásról számoltak ébe a klinikai vizsgálatok

s d

orán. e A bivalrudin legfeljebb 7,5 mg/kg dózisban, egyszeri bolusban történt gbeadásáról is beszámoltak. A túladagolásról szóló jelentések közül néhányban vérzésről számolntak be.

e

Túladagolás esetén a bivalirudin-kezelést azonnal be kell szüntleitni, és gondosan megfigyelni a beteget, hogy jelentkeznek-e rajta vérzés jelei. ta

a

Súlyos vérzés esetén a bivalirudin-kezelést azonnal abzba kell hagyni. A bivalirudinnak nincs ismert ellenszere; mindazonáltal, a bivalirudin hemodializáolható.

a

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONbSÁGOK

m

5.1 Farmakodinámiás tulajdonlsoágok

a

Farmakoterápiás csoport: antitghromboticus szerek, direkt thrombin inhibitorok, ATC kód: B01AE06

Hatásmechanizmus fo

Az Angiox bivalirudeint, közvetlen és szelektív hatású thrombin inhibitort tartalmaz, amely a folyékony fázisú és az alvadzékhoz kötött thrombinnak mind a katalitikus helyéhez, mind a felszíni anion-kötő

h s

elyéhez kapycsolódik.

g

A thromóbin a véralvadás folyamatában központi szerepet játszik. A fibrinogént fibrin monomerekre hasítjay, valamint aktiválja a XIII-as faktort, melynek következtében XIIIa faktor képződik. Ez lehetővé tes zgi, hogy a fibrinből kovalens keresztkötésű szerkezet alakuljon ki, ami stabilizálja az alvadékot. A Athrombin aktiválja még az V-ös és VIII-as faktort is, miáltal további thrombin képződését segíti elő, valamint aktiválja a vérlemezkéket is, aggregációjuk, ill. granulumaik ürítésének serkentésével. A bivalirudin ezen thrombinhatások mindegyikét gátolja. A bivalirudin kötődése a thrombinhoz – és ezáltal a hatása is – reverzibilis, mivel a thrombin lassan hasítja a bivalirudint az Arg3 –Pro4 kötésnél, aminek az eredményeként helyreáll a thrombin aktív helyének működése. Így a bivalirudin kezdetben teljes, nem-kompetitív thrombin inhibitorként hat, azonban idővel átalakul kompetitív inhibitorrá. Ezáltal lehetővé válik, hogy a kezdetben gátolt thrombin molekulák reakcióba lépjenek más véralvadási faktorokkal, illetve, ha szükséges, ismét aktiválják a véralvadást.

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a bivalirudin gátolja mind az oldható (szabad), mind pedig az alvadékhoz kötődött thrombint. A bivalirudin aktív marad, és nem semlegesítik a vérlemezkék aktiválódása során felszabaduló termékek sem. In vitro vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a bivalirudin koncentrációfüggően meghosszabbítja a normál humán plazma aktivált parciális thromboplastin idejét (aPTI), a thrombin-időt (TI) és a prothrombin-időt (PI), valamint, hogy a bivalirudin nem okoz thrombocyta-aggregációs reakciót azon betegek szérumában, akik anamnézisében heparin indukálta thrombocytopenia/thrombosis szindróma (HIT/HITTS) szerepel. Egészséges önkéntesek és betegek esetében, a bivalirudin dózis- és koncentráció-függő antikoaguláns t hatást fejt ki, amint ezt az ACT, aPTI, PI, INR és TI megnyúlása bizonyítja. A bivalirudin intravénás n alkalmazását követően perceken belül mérhető antikoaguláns hatás jelentkezik. ű

z

F s

armakodinámiás hatások g

e

A bivalirudin farmakodinámiás hatásai az antikoaguláció paraméterei, pl. ACT alapján émrtékelhetők. Az ACT pozitív összefüggésben áll a beadott bivalirudin mennyiségével, ill. plazma-koncentrációjával. 366 beteg adatai alapján, az ACT-t az egyidejű GP IIb/IIIea inhibitor kezelés

s ly

em befolyásolja.

K d

linikai hatásosság és biztonságosság e

g

Klinikai vizsgálatokkal bizonyították, hogy a bivalirudin megfelelő anntikoagulációs hatást fejt ki a PCI során. e

A HORIZONS-vizsgálat (STEMI –t elszenvedett, primer PtCaI-n áteső betegek)

a

A HORIZONS-vizsgálat prospektív, kétkarú, egyszerezsen vak, randomizált, multicentrikus vizsgálat volt, amelyet a bivalirudin biztonságosságának és hoatásosságának meghatározására végeztek olyan STEMI–t elszenvedett betegek esetében, akikne kh a primer PCI alatt vagy lassú ütemben paklitaxelt kibocsátó stentet (TAXUS™) vagy – ezzel egayébként azonos – de bevonat nélküli, csupasz fémstentet (Express2™) ültettek be. Összesen 3602 bebteget randomizáltak a bivalirudinnal (1800 beteg) vagy a nem frakcionált heparin és GP IIb/IIIa minhibitor kombinációjával (1802 beteg) kezeltek csoportjába. Az összes beteg kapott acetilszalicillsoavat és klopidogrélt, és kétszer annyi beteg (körülbelül 64%) kapott a klopidogrélből 600 mg-oas telítő dózist, mint 300 mg-os telítő dózist. A betegek körülbelül 66%-a részesült nem frakcionáglt heparinnal végzett előkezelésben.

A HORIZONS-vizsgálatbfaon alkalmazott bivalirudin-adag megegyezett a REPLACE -2-vizsgálat során

a

lkalmazott adaggal (0r,75 mg/kg bolusban, majd 1,75 mg/testtömeg-kilogramm/óra infúzióban). Összesen a kezelt betegek 92,9%-a esett át elsődleges kezelési stratégia keretében végzett primer PCI-n. z

s

A y

HORIZOgNS-vizsgálat teljes (ITT) populációjára vonatkozó, 30. napos elemzését és eredményeit a

1. táblázóat mutatja. Az egyéves eredmények összhangban voltak a 30. napos eredményekkel.

y

A HgORIZONS-vizsgálatban a vérzésekre alkalmazott definíciókat és a vizsgálat eredményeit a A6. táblázat mutatja.

2. táblázat. A HORIZONS-vizsgálat 30 napos vizsgálati eredményei (beválogatás szerinti

populáció)

Végpont Bivalirudin Nem frakcionált Relatív kockázat p-érték*

(%) heparin + [95%-os CI]

GP IIb/IIIa inhibitor

(%) N = 1800 N = 1802

30 napos összetett

1 MACE 5,4 5, 0,98 0,8901 [0,75, 1,29] S 2 t úlyos vérzés 5,1 8, 0,58 <0,0001 n [0,45, 0,74] ű

Ischaemiás komponensek z

Bármilyen okból 2,1 3,1 0,66 0,04s65 bekövetkező halálozás [0,44, 1,0] g Reinfarctus 1,9 1,8 1,06 e0,8003 [0,66, 1,72] m Ischaemiás célér 2,5 1,9 1,29 [0,83,1,99] 0,2561 revascularisatio e Stroke 0,8 0,7 1,17 ly 0,6917 [0,54, 2é,52]

1 e *Előnyösebb hatást mutató p-érték Súlyos nemkívánatos cardialis/ischgaemiás eseménynek (Major Adverse Cardiac/Ischaemic Events – MACE) tekintették a követ2kezőnk bármelyikének fellépését:

h e

alál, reinfarctus, stroke vagy ischaemiás célér revascularisatio.i A súlyos vérzéseket az ACUITY vérzési kritériumok alapján definiálták. l

ta

Az ACUITY-vizsgálat (instabil anginában/ST-elevációval nem járó myocardialis infarctusban (UA/NSTEMI) szenvedő betegek) z

A h

prospektív, randomizált, nyílt rendszerű ACU ITY-vizsgálat során bivalirudinnal és GP IIb/IIIa inhibitorral vagy anélkül (B kar, illetve C kara) kezelt betegcsoportokat hasonlítottak össze a

n b

em-frakcionált heparinnal (UFH) vagy enoxaparinnal és GP IIb/IIIa inhibitorral kezelt betegekkel (A vizsgálati kar). A vizsgálatba 13 819 mmagas rizikójú ACS beteget vontak be.

Az ACUITY-vizsgálat B és C kaarjában a bivalirudin ajánlott, kezdő dózisa a randomizálás után 0,1 mg/ttkg volt intravénás brolgusban, amit 0,25 mg/ttkg/óra folyamatos intravénás infúzió követett az angiográfia ideje alatt, vagoy amíg klinikailag indolt volt.

f

A PCI-vel kezelt betegreknek ezen kívül további 0,5 mg/ttkg bivalirudint adtak intravénás bolusban és

a e

zt követő intravéznás infúzió sebességét 1,75 mg/ttkg/órára növelték.

s

Az ACUITY-yvizsgálat „A” karjában a nem-frakcionált heparint vagy enoxaparint az ACS-ben szenvedő bgetegek (UA és NSTEMI) számára előírt protokoll szerint adagolták. Az „A” és „B”

ó I

karokbyan a betegeket úgyszintén random válogatással sorolták be a GP Ib/IIIa inhibitorral az anggiográfia előtt, vagy a PCI során végzett kezelésre. A „C” karba random válogatással besorolt, ös szesen 356 (7,7%) beteg úgyszintén GP IIb/IIIa inhibitort kapott.

A

Az ACUITY-vizsgálat populációjában kiegyensúlyozott volt a nagy rizikójú, 72 órán belül angiográfiára szoruló betegek eloszlása a 3 vizsgálati karban. Kb. a betegek 77%-a kiújult ischaemiában szenvedett, kb. 70%-ában dinamikus EKG-elváltozásokat vagy a kardiális bio-markerek szintjeinek emelkedését észlelték, kb. 28%-a cukorbeteg volt és kb. 99%-án 72 órán belül angiográfiát végeztek. Az angiográfia után a betegeket 3 csoportba osztották: vagy gyógyszeres kezelésben (33%) részesültek, vagy PCI-val (56%), ill. CABG-val (11%) kezelték őket. A klinikai vizsgálat során kiegészítő thrombocyta-gátló kezeléskét acetilszalicilsavat és klopidogrelt alkalmaztak.

Az ACUITY-vizsgálat teljes (ITT) populációja, valamint az angiográfia előtt vagy a PCI során per protocol acetilszalicilsavval vagy klopidogrellel kezelt betegek adatainak a 30 napon, ill. 1 év elteltével elvégzett primer elemzését és annak eredményeit a 3. és a 4. táblázatok összegezik.

3. táblázat. Az összetett ischaemiás végpont és összetevői tekintetében 30 nap, ill. 1 év alatt

mutatkozó rizikó-különbség az ACUITY-vizsgálat teljes (ITT) populációjában

Teljes (ITT) populáció

A kar B kar

C kar

UFH/enox bivalirud B – A C – A

bivalirud

+GPIIb/IIIa +GPIIb/IIIa Rizikó diff. Rizikó diff. t

i monoterápia n

nhibitor inhibitor (95% CI) (95% CI)

( (N=4612) ű

N=4603) (N=4604)

% % z

% s

30 nap g

Összetett 7,3 7, 0,48 7,8 e0,55 ischaemia (-0,60, 1,55) m(-0,53, 1,63) (CI)

e

Halálozás 1,3 1,5 0,17 1,6 y 0,26

( l

-0,31, 0,66) é (-0,23, 0,75) MI 4,9 5,0 0,04 5d,4 0,45 (-0,84, 0,93) e (-0,46, 1,35) Nem-tervezett 2,3 2,7 0,39 g 2,4 0,10 revascul. (-0,24, 1,03) n (-0,51, 0,72)

1 év e

Ö li

sszetett 15,3 15,9 0,65 16,0 0,71 ischaemia (-0,83t, a2,13) (-0,77, 2,19) (CI) a Halálozás 3,9 3,8 z0,04 3,7 -0,18

o(

h -0,83, 0,74) (-0,96, 0,60) MI 6,8 7,0 0,19 7,6 0,83 a (-0,84, 1,23) (-0,22, 1,89)

N b

em-tervezett 8 , 1 8, 0,78 8,4 0,37 revascul. m (-0,36, 1,92) (-0,75, 1,50)

a

e

z

s

y

g

ó

y

g

A

4. táblázat. Az összetett ischaemiás végpont és összetevői tekintetében 30 nap, ill. 1 év alatt

mutatkozó rizikó-különbség az ACUITY-vizsgálat protokoll szerint

acetilszalicilsavval és klopidogrellel kezelt populációjában*

A protokoll szerint acetilszalicilsavval és klopidogrellel kezelt populáció

A kar B kar

C kar

UFH/enox bivalirud B – A C – A

bivalirud

+GPIIb/IIIa +GPIIb/IIIa Rizikó diff. Rizikó diff.

monoterápia

inhibitor inhibitor (95% CI) (95% CI)

(N=2911)

(N=2842) (N=2924)

%

% % t

30 nap n

Ö ű

sszetett 7,4 7,4 0,03 7,0 -0,35 z ischaemia (-1,32, 1,38) (-1,68, 0s,99) (CI) g Halálozás 1,4 1,4 -0,00 1,2 e-0,14 (-0,60, 0,60) m(-0,72, 0,45) MI 4,8 4,9 0,04 4,7 e -0,08 (-1,07, 1,14) ly (-1,18, 1,02) 2,6 2,8 0,23 2, é -0,41 Nem-tervezett (-0,61, 1,08) d (-1,20, 0,39) revascul. e

1 év g

Összetett 16,1 16,8 0,68 n 15,8 -0,35 ischaemia (-1,24, 2,59) e (-2,24, 1,54)

( li

CI)

a

Halálozás 3,7 3,9 0,2t0 3, -0,36 (-0,a78, 1,19) (-1,31, 0,59) MI 6,7 7,3 z0,60 6,8 0,19

o(

h -0,71, 1,91) (-1,11, 1,48) Nem-tervezett 9,4 10,0 0,59 8,9 -0,53 revasc. a (-0,94, 2,12) (-2,02, 0,96)

* b

klopidogrel kezelés angiográfia vagy PCI előtt

m

A mind az ACUITY, mind a TIMI kloritériumainak megfelelő vérzések előfordulását a 30 napig tartó megfigyelési időszakban a beváloagatás szerinti („ITT”) populációra vonatkozóan a 6. táblázat mutatja. A mind az ACUITY, mind a rTgIMI kritériumoknak megfelelő vérzések incidenciáját a 30 napig tartó megfigyelési időszakban ao protokoll szerinti („per protocol”) populációra vonatkozóan a 7. táblázat

m f

utatja. A vérzések terki ntetében a bivalirudin előnye az UFH/enoxaparin és GPIIb/IIIa inhibitor kombinációval szemeben csak a bivalirudin monoterápiát értékelő vizsgálati karon volt megfigyelhető.

z

A REPLACE-2s-vizsgálat (PCI-n áteső betegek)

y

A több mingt 6000, PCI-n áteső beteg bevonásával végzett randomizált, kettős-vak vizsgálat

( ó

REPLyACE-2) 30 napos, négy, illetve három végponton alapuló eredményeit az 5. táblázat mutatja be. A RgEPLACE-2-vizsgálatban a vérzésekre alkalmazott definíciókat és az eredményeket a 6. táblázat

m

utatja be.

A

5. táblázat. A REPLACE-2-vizsgálat eredményei: 30 napos időszak végpontjai

(beválogatás és protokoll szerinti populációk)

Beválogatás szerinti populáció Protokoll szerinti populáció

(„Intent-to-treat”) („Per-protocol”)

Végpont Heparin heparin

bivalirudin  GPIIb/IIIa bivaliruin  GPIIb/IIIa

inhibitor inhibitor

(n=2994) (n=3008) (n=2902) (n=2882)

% % % % Négy végpont 9,2 10,0 9,2 10,0 t Három végpont* 7,6 7,1 7,8 7,1 n

Ö ű

sszetevők: z Halál 0,2 0,4 0,2 0,4 s Myocardialis infarctus 7,0 6,2 7,1 6g,4 Súlyos vérzés** 2,4 4,1 2, e4,0 (Nem TIMI kritériumok m alapján – lásd a 4.8 pont) e Sürgős revascularisatio 1,2 1,4 1,2 ly 1,3

• nem tartozik bele a súlyos vérzés. **p0,001 d

e

6 g

. táblázat. A súlyos vérzések előfordulási gyakorisága a bnivalirudinnal végzett klinikai

vizsgálatokban a beválogatás szerinti („intenet-to-treat”) populációban 30 nap

a

latt megfigyelt végponti események alapljián

a 1

t

Bivalirudin (%) Baival + UFH/Enox + GP IIb/IIIa

zGP IIb/II inhibitor (%)

o Ia

h inhibitor

a (%)

REPLACE ACUITY HObRIZONS ACUITY REPLACE ACUITY HORIZONS -2 m -2 N = 2994 N = 461o2 N = 1800 N = 4604 N = 3008 N = 4603 N = 1802

l

A a protokollban 2,4 g3,0 5,1 5,3 4,1 5,7 8,

szereplő r

definíciónak fo

m

egfelelő r

súlyos vérzés e

A TIMI z

s 0

kritériumokny ,4 0,9 1,8 1,8 0,8 1,9 3,2

ak megfeleglő

súlyos ó

(nem yCAGB

er edgetű)

AVérzés

1 Az enoxaparint csak az ACUITY-vizsgálatban alkalmazták komparátorként.

7. táblázat. A 30. napig bekövetkezett vérzések az ACUITY-vizsgálat a protokoll szerint

acetilszalicilsavval és klopidogrellel kezelt populációban.*

UFH/enox + GP IIb/IIIa Bival + GP IIb/IIIa Bival

inhibitor (N= 2842) % inhibitor (N=2924) monoterápia

% (N=2911) %

Az ACUITY-vizsgálat 5,9 5,4 3,1 kritériumainak megfelelő súlyos vérzés A TIMI kritériumoknak 1,9 1,9 0,8 megfelelő súlyos vérzés t

n

* ű

klopidogrel kezelés angiográfia vagy PCI előtt z

s

A vérzések definíciói g

e

A REPLACE-2-vizsgálatban a vérzést súlyosnak definiálták, ha a következők bármelyikme fennállt: intracranialis vérzés, retroperitonealis vérzés, legalább két egység teljes vér vagy

v e

örösvértest-koncentrátum transzfúziójához vezető vérveszteség vagy a haemogloybin szintjében

3 l

g/dl-t meghaladó mértékű, illetve  azonosított vérzésforrás nélkül  4 g/dl-t (vagy a haematocrit 1 é 2%-át) meghaladó mértékű eséshez vezető vérzés.Az ACUITY-vizsgálatbdan a vérzést súlyosnak definiálták, ha a következők bármelyike fennállt: intracranialis, retroperiteonealis, vagy intraocularis vérzés; a radiológiai, vagy sebészeti beavatkozási helyének bevérzése; g≥5 cm átmérőjű haematoma a beszúrás helyén; ≥4 g/dl haemoglobin koncentráció-csökkenés azononsított vérzés-forrás nélkül; ≥3 g/dl haemoglobin koncentráció-csökke nés ismert vérzés-forrá sesal; reoperáció vérzés miatt;

b i

ármilyen vérkészítmény transzfúziója. A HORIZONS-vizslgálat során tapasztalt súlyos vérzéseket

az ACUITY-vizsgálat kritériumai alapján is meghatároztákt.a A TIMI kritériumok alapján súlyos vérzésnak minősült az intracranialis vérzés, vagy ha a haemoglobin koncentráció ≥5 g/dl-rel csökken.

z

Heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) és hepaorin indukálta thrombocytopenia – thrombosis

s h

zindróma (HIT/HITTS)

a

Egy kis számú betegcsoporton elvégzett klbinikai vizsgálat kevés információval szolgált az Angiox HIT/HITTS-ban szenvedő betegeken tömrténő alkalmazásáról.

Gyermekek és serdülők a

A TMC-BIV-07-01-es száomú klinikai vizsgálatban az ACT alapján mért farmakodinámiás válasz megfelelt a felnőtteknél vfégzett vizsgálatok során tapasztaltaknak. Az ACT az újszülötteknél, a nagyobb gyermekeknérl és a felnőtteknél egyaránt párhuzamosan nőtt a bivalirudin koncentrációk

e e

melkedésével. Az koncentráció függvényében vizsgált ACT adatok arra utalnak, hogy a koncentráció-váslasz görbe felnőtteknél alacsonyabb az idősebb (6-<16 éves) és fiatalabb (2-<6 éves) gyermekekheyz képest, illetve idősebb gyermekeknél a csecsemőkhöz (31 napos-<24 hónapos kor) és az újszülötgtekhez (születéstől 30 napos korig) képest. Farmakodinámiás modellek alapján a jelenség oka az úójszülöttek és csecsemők idősebb gyermekekhez képest magasabb kiindulási ACT-értéke.

U y

gyganakkor a maximális ACT-értékek az összes csoport (felnőttek és a gyermekek valamennyi ko rcsoportja) esetében hasonló, 400 másodperc körüli ACT-értékhez konvergálnak. Újszülötteknél és Agyermekeknél az ACT-érték a klinikai használat során korlátozottan értékelhető a kialakulóban lévő haematológiai státuszuk miatt. A vizsgálat során thromboticus (9/110, 8,2%) és súlyos vérzéses eseményeket (2/110, 1,8%) figyeltek meg. Az egyéb, gyakran jelentett nemkívánatos események a csökkent a lábon észlelhető csökkent pulzus, a katéter helyén jelentkező vérzés, a kóros pulzus és a hányinger volt (sorrendben 8,2%, 7,3%, 3 6,4% és 5,5%). Öt betegnél fordult elő a vizsgálat kezdetét követően 150 000 sejt/mm alatti mélyponti thrombocytaszám, ami a kiindulási thrombocytaszám legalább 50%-os csökkentését jelentette. Mind az öt esemény további, heparin alvadásgátló alkalmazásával végzett kardiológiai beavatkozás (n = 3) vagy fertőzés (n = 2) kapcsán lépett fel. A jelen vizsgálatok adatai alapján végzett populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzés, valamint egy expozíció és nemkívánatos

esemény értékelő modell segítségével megállapították, hogy gyermek- és serdülőkorú betegeknél a felnőtteknél elért plazmaszinteket eredményező felnőtt adagolás alkalmazása mellett a thromboticus események előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt, a vérzéses események előfordulási gyakorisága pedig nem változott (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A bivalirudin farmakokinetikai tulajdonságait percutan coronaria-intervencióval (PCI) kezelt és ACS betegeken vizsgálták és lineárisnak találták. Felszívódás t

n

Az intravénásan adott bivalirudin biohasznosulása teljes és azonnali. Folyamatos, 2,5 mg/ttkg/óra ű

i z

ntravénás infúziót követően, a bivalirudin átlagos egyensúlyi koncentrációja 12,4 g/ml. s

g

Eloszlás e

m

A bivalirudin gyorsan eloszlik a plazmában és az extracelluláris folyadéktérben. Az el oszlási térfogat

e e

gyensúlyi állapotban 0,1 l/kg. A bivalirudin nem kötődik plazmafehérjékhez (a thyrombint kivéve) vagy vörösvértestekhez. l

B d

iotranszformáció e

g

A bivalrudin peptid, ezért várhatóan aminosav összetevőire bomlik, nmelyek ezt követően bekerülnek a szervezet aminosav körforgásába. A bivalirudint proteáz enzime k e(pl. thrombin) metabolizálják. A thrombin az N-terminális szekvencia Arg -Pro kötését hasítja. iAz így létrejött elsődleges 3 4 l anyagcseretermék hatástalan, mert elveszíti affinitását a thrtoambin katalitikus aktív kötőhelyéhez. A bivalirudin kb. 20%-a változatlan formában a vizelettel üarül.

z

Elimináció o

Az intravénás beadást követő koncentráció – aidő profil jól leírható kétkompartmentes modell segítségével. Az elimináció elsőrendű reakbció normál vesefunkciójú betegek esetében, terminális felezési ideje 25 ±12 perc. Az ennek mmegfelelő clearance kb. 3,4  0,5 ml/perc/kg.

Májelégtelenség a

g

A bivalirudin farmakokinetikráját májkárosodott betegeknél nem vizsgálták. Mindazonáltal, nem

v o

árható változás, mert a bfivalirudint nem máj-enzimek (pl. a citokróm P-450 izoenzimek) bontják le.

Veseelégtelenség e

z

A s

bivalirudiny szisztémás clearance-e a glomeruláris filtrációs rátával (GFR) párhuzamosan csökken. A bivaliruding clearance-e hasonló normál és enyhén károsodott vesefunkciójú betegek esetében. A clearancóe közepesen vagy súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél 20%-kal, míg a dialízisre szorulyó betegeknél 80%-kal csökken (8. táblázat).

g

A

8. táblázat. A bivalirudin farmakokinetikai paraméterei normál és károsodott

vesefunkciójú betegek esetében

Vesefunkció (GFR) Clearance Felezési idő (perc)

(ml/perc/kg)

Normál vesefunkció (≥90 ml/min)	3,4	25
Enyhe vesekárosodás (60-89 ml/min)	3,4	22
Közepes vesekárosodás (30-59 ml/min)	2,7	34
Súlyos vesekárosodás (10-29 ml/min)	2,8	57

Dialízisre szoruló betegek (dialízisek közötti időben 1,0 3,5 óra mérve) t

n

I ű

dőskorúak z

s

Időskorúak esetében a farmakokinetikai mutatókat egy renális farmakokinetikai vizsgálat részgeként értékelték. Az adagolást a vesefunkció alapján kell módosítani, lásd 4.2 pont. e

m

Nemek közötti különbségek e

A bivalirudin farmakokinetikáját a beteg neme nem befolyásolja. é

Gyermekek és serdülők e

g

A bivalirudin biztonságosságát, farmakokinetikáját és farmakodinámniás profilját egy klinikai vizsgálatban [TMC-BIV-07-01] értékelték, amelybe 110, percuta ne intravascularis beavatkozáson áteső

A i

gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be. testtömegre vonlatkoztatott, felnőttek számára engedélyezett 0,75 mg/kg-os intravénás bólusból, majd eztt kaövetően 1,75 mg/kg/óra adagban alkalmazott infúzióból álló adagot vizsgálták, és a farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzés során azt állapították meg, hogy a terápiás válasz a felnőttekzéhez hasonló, bár a testtömegre normalizált clearance (ml/perc/kg) újszülötteknél magasabb volot, mint idősebb gyermekeknél, és az életkor

e h

lőrehaladtával csökkent.

a

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgbálatok eredményei

m

A hagyományos – farmakológiai bilzotonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kiafejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a krégszítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. o

f

Az állatokban a készítmrény ismételt vagy folyamatos adásakor (1 naptól 4 héten keresztül, a klinikai egyensúlyi plazma-keoncentráció 10-szeresének megfelelő expozíció során) a toxicitás csak túlzott

f z

armakológiai hsatásokban nyilvánult meg. Az egyszeri és ismételt dózisokkal elvégzett vizsgálatok összehasonlítyásakor kiderült, hogy a toxicitás elsősorban az expozíció időtartamától függ. A készítményg túlzott farmakológiai aktivitásából eredő (elsődleges vagy másodlagos) mellékhatások mind revóerzibilisek voltak. A véralvadás egyensúlyzavarára adott válaszként fellépő, elhúzódó

f y

izigológiás stressz következtében létrejött nemkívánatos hatásokat a klinikai alkalmazáshoz hasonlóan rö vid expozíció után nem észleltek, még jelentősen nagyobb dózisok adása esetén sem.

A

A bivalirudint rövid távú alkalmazásra szánták, ezért nincsenek adatok hosszú távú alkalmazásának karcinogenitására vonatkozóan. Mindazonáltal, a bivalirudin standard vizsgálati módszerekkel nem bizonyult mutagén vagy klasztogén hatásúnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit Nátrium-hidroxid 2% (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

A következő gyógyszereket nem szabad a bivalirudin beadására használt infúziós szereléken keresztül beadni, mert az oldat fátyolossá válhat, mikrorészecskék képződhetnek, vagy durva kicsapódás léphet t fel: altepláz, amiodaron HCl, amfotericin B, klorpromazin hidroklorid (HCl), diazepám, n proklorperazin-edizilát, retepláz, sztreptokináz és vankomicin HCl. ű

z

A s

z alábbi hat gyógyszer bizonyos dózisokban inkompatibilis a bivalirudinnal. A 9. táblázat g összefoglalja ezeknek a vegyületeknek kompatibilitási és inkompatibilitási koncentrációit. Ae bivalirudinnal nagyobb koncentrációban inkompatiblis gyógyszerek a következők: m dobutamin-hidroklorid, famotidin, haloperidol-laktát, labetalol-hidroklorid, lorazepám és prometazin-HCl. e

9. táblázat. A bivalirudinnal dóziskoncentrációs inkompatibilitást méutató gyógyszerek

D e

óziskoncentrációs Kompatibilis koncentrációk gInkompatibilis koncentrációk

inkompatibilitást mutató n

gyógyszerek e

D li

obutamin HCl 4 mg/ml a 12,5 mg/ml Famotidin 2 mg/ml t 10 mg/ml

H a

aloperidol-laktát 0,2 mg/ml z 5 mg/ml Labetalol HCl 2 mg/ml o 5 mg/ml Lorazepám 0,5 mg/ml h 2 mg/ml Prometazin HCl 2 mg/mla 25 mg/ml

6.3 Felhasználhatósági időtartam m

4 év a

Elkészített oldat: Kémiai éos fizikai stabilitását – a felbontást követően – 2-8C hőmérsékleten 24 órán keresztül őrzi meg. Hűtő sfzekrényben (2°C-8°C hőmérsékleten) tárolandó. Nem fagyasztható!

H e

ígított oldat: Kézmiai és fizikai stabilitását – a felbontást követően – 25C hőmérsékleten 24 órán keresztül őrzi mseg. Legfeljebb 25°C hőmérsékleten tárolandó. Nem fagyasztható!

y

Mikrobiológgiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel

a ó

zonnyal, az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, 2–8 °C között a 24 órát ne halagdja meg – kivéve, ha a feloldás és hígítás kontrollált és validált, aszeptikus körülmények között tör tént.

A

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25C hőmérsékleten tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3. pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Angiox liofilizált por alakban, egyszer használatos (I-es típusú), butil gumidugóval és rollnizott alumínium kupakkal lezárt injekciós üvegben kerül forgalomba. Az Angiox kétféle kiszerelésben 10 db injekciós üveget tartalmazó egységekben kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Útmutató az elkészítéshez t

n

Az Angiox oldatot aszeptikus körülmények között kell elkészíteni és beadni. ű

z

A s

djon 5 ml steril injekcióhoz való vizet egy injekciós üveg Angiox-hoz, majd kíméletesen mogzgassa a tartalmát körkörösen, amíg az teljesen feloldódik és az oldat feltisztul. e

m

Vegyen ki 5 ml-t az injekciós üvegből és hígítsa tovább 50 ml-es végtérfogatig 5%-os glükóz oldattal vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldattal, ily módon a végső bivalirudin koncenetráció 5 mg/ml

l ly

esz.

A d

z elkészített/hígított oldatot megtekintéssel ellenőrizni kell, hogy tartalmeaz-e lebegő részecskéket, ill. észlelhető-e elszíneződés. Lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nemg szabad felhasználni.

n

A feloldott/hígított oldat tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vag ye enyhén sárga színű.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanytaag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. a

z

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGE hDÉLY JOGOSULTJA

a

The Medicines Company UK Ltd b 115L Milton Park m Abingdon lo Oxfordshire a OX14 4SA g Nagy-Britannia r

8. A FORGALOeMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

z

E s

U/1/04/289/y001

g

ó

9. yA FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

gMEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. szeptember 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.