Anoro Ellipta 55 mikrogramm/22 mikrogramm adagolt inhalációs por alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

ANORO ELLIPTA 55 mikrogramm/22 mikrogramm adagolt inhalációs por

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

65 mikrogramm umeklidinium-bromidot (amely megfelel 55 mikrogramm umeklidiniumnak) és 22 mikrogramm vilanterolt (trifenatát formájában) tartalmaz kifújt adagonként (szájfeltétből kiáramló adag). Ez 74,2 mikrogramm umeklidinium-bromid (amely megfelel 62,5 mg umeklidiniumnak) és 25 mikrogramm vilanterol (trifenatát formájában) készülékben levő adagnak felel meg. Ismert hatású segédanyag Megközelítően 24 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz kifújt adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Adagolt inhalációs por (inhalációs por). Fehér por világosszürke színű inhalátorban (ELLIPTA), piros szájfeltét fedővel és adagszámlálóval.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ANORO ELLIPTA fenntartó bronchodilatator kezelésre javallott krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek tüneteinek enyhítése céljából.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az ajánlott és maximális adag egy belégzés naponta egyszer. Az ANORO ELLIPTA-t minden nap, a nap azonos időszakában kell alkalmazni a bronchodilatatio fenntartása céljából. Ha egy adag kimaradt, a soron következő adagot a következő napon, a szokásos időpontban kell belélegezni. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves életkor feletti betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Az ANORO ELLIPTA-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért óvatosság szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az ANORO ELLIPTA-nak (18 évesnél fiatalabb) gyermekek és serdülők esetében, COPD javallat esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Csak inhalációra alkalmazható. A 30 adagos inhalátor (30 napra elegendő adag) alábbiakban bemutatott használati útmutatója a 7 adagos inhalátorra (7 napra elegendő adag) is vonatkozik. Az ELLIPTA inhalátor előre kimért adagokat tartalmaz, és használatra kész. Az inhalátor egy tálcába van csomagolva, amely egy nedvszívó tasakot tartalmaz a nedvességtartalom csökkentése céljából. A nedvszívó tasakot ki kell dobni, és nem szabad kinyitni, tartalmát megenni vagy belélegezni. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne nyissa ki a tálcát mindaddig, amíg nem áll készen a gyógyszeradag belégzésére. A fóliafedéllel lezárt tálcából való első kivételét követően az inhalátor „zárt” állásban lesz. A „Megsemmisítés dátumát” fel kell írni az inhalátor címkéjén lévő területre. A „Megsemmisítés dátuma” a tálca felnyitásától számított 6 hét. Ezután az időpont után az inhalátor nem használható tovább. A tálca az első felnyitást követően eldobható. Ha az inhalátor fedelét kinyitja és bezárja a gyógyszer belégzése nélkül, akkor az adag elveszett. Az elveszett adag biztonságban az inhalátorban marad, de a továbbiakban már nem lesz belélegezhető. Nem lehetséges nagyobb adagok véletlenszerű alkalmazása vagy kétszeres adag egyszerre történő belégzése. Használati útmutató:

1. Egy adag előkészítése

Nyissa fel a fedelet, ha készen áll az adag belégzésére. Ne rázza fel az inhalátort! Húzza lefelé a fedelet addig, amíg egy kattanást hall. A gyógyszer most készen áll a belégzésre. Az adagszámláló 1-gyel kisebb számot mutat ennek jelzéseként. Ha az adagszámláló nem mutat 1-gyel kisebb számot, amikor a kattanó hang hallatszik, az inhalátor nem fogja kibocsátani az adagot. Vigye vissza a készüléket a gyógyszerészhez, és kérjen tanácsot.

1. Hogyan lélegezze be a gyógyszert

Tartsa az inhalátort távol a szájától, és lélegezzen ki kényelmesen. Ne fújja a levegőt az inhalátorba. Vegye a szájfeltétet az ajkai közé, majd szorosan zárja össze körülötte az ajkait. Ne zárja el ujjaival a légnyílást.

• Vegyen egy hosszú, egyenletes, mély lélegzetet. Tartsa vissza a lélegzetét, ameddig tudja (legalább

3-4 másodpercig).

• Vegye ki az inhalátort a szájából.

• Lassan és finoman fújja ki a levegőt.

Nem feltétlenül fogja érezni a gyógyszer ízét, illetve bejutását akkor sem, ha helyesen használja az inhalátort. Az inhalátor szájfeltétje a fedél lecsukása előtt száraz textíliával tisztítható.

1. Csukja be az inhalátort

Húzza felfelé a fedelet addig, amíg az el nem fedi a szájfeltétet.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Asthma Ez a gyógyszer nem alkalmazható asthmás betegeknél, mert ennél a betegcsoportnál nem vizsgálták. Paradox bronchospasmus Az umeklidinium/vilanterol alkalmazása paradox bronchospasmust okozhat, amely életveszélyes is lehet. Ha paradox bronchospasmus alakul ki, a kezelést azonnal abba kell hagyni és szükség esetén alternatív terápiát kell alkalmazni. Nem alkalmas akut alkalmazásra Az umeklidinium/vilanterol kombináció nem alkalmazható a bronchospasmus akut epizódjainak kezelésére. A betegség súlyosbodása A tünetek enyhítésére alkalmazott rövid hatástartamú bronchodilatatorok fokozódó alkalmazása a betegség feletti kontroll romlását jelzi. Amennyiben a COPD súlyosbodik az umeklidinium/vilanterol kombinációval való kezelés során, a beteg újbóli kivizsgálása és a COPD kezelési rendjének újraértékelése szükséges. Cardiovascularis hatások Cardiovascularis hatások, mint a szívritmuszavarok (pl. pitvarfibrillatio és tachycardia) észlelhetőek a muszkarinreceptor-antagonisták és szimpatomimetikumok alkalmazását követően, beleértve az umeklidinium/vilanterol kombinációt (lásd 4.8 pont). A klinikailag jelentős, nem kontrollált cardiovascularis betegségben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az umeklidinium/vilanterol kombinációt óvatosan kell adni súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknek. Antimuszkarin hatás Antimuszkarin hatása miatt az umeklidinium/vilanterol kombinációt óvatosan kell alkalmazni vizeletretenció, illetve szűk zugú glaucoma esetén. Hypokalaemia A béta2-adrenerg agonisták egyes betegeknél jelentős mértékű hypokalaemiát idézhetnek elő, amely cardiovascularis mellékhatásokat okozhat. A szérumkáliumszint csökkenése általában átmeneti, nem igényel pótlást.

Az umeklidinium/vilanterol kombinációval klinikai vizsgálatokban, az ajánlott terápiás adag mellett nem figyeltek meg klinikailag jelentős hypokalaemiát. Óvatosság szükséges olyan esetekben, amikor az umeklidinium/vilanterol kombinációt olyan gyógyszerekkel alkalmazzák egyidejűleg, amelyek szintén képesek hypokalaemia kiváltására (lásd 4.5 pont). Hyperglykaemia A béta2-adrenerg agonisták egyes betegeknél átmeneti hyperglykaemiát okozhatnak. Az umeklidinium/vilanterol kombinációval klinikai vizsgálatokban, az ajánlott terápiás adag mellett nem figyeltek meg a plazma glükózszintre gyakorolt klinikailag jelentős hatást. Az umeklidinium/vilanterol kombinációval végzett kezelés kezdetén cukorbetegeknél gyakrabban kell ellenőrizni a plazma glükózszintet. Egyidejűleg fennálló kórképek Az umeklidinium/vilanterol kombinációt óvatosan kell alkalmazni konvulzióval járó betegségekben vagy thyreotoxicosisban, valamint olyan betegeknél, akik szokatlanul erős módon reagálnak a béta2-adrenerg agonistákra. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem alkalmazható.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az umeklidinium/vilanterol kombináció klinikai dózisai mellett nem valószínű a klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások kialakulása a belélegzett dózisokat követő alacsony plazmakoncentráció miatt. Béta-blokkolók A béta2-adrenerg blokkolók csökkenthetik vagy antagonizálhatják a béta2-adrenerg agonisták, pl. a vilanterol hatását. A nem-szelektív vagy a szelektív béta-adrenerg blokkolók egyidejű alkalmazását kerülni kell, hacsak nincs meggyőző érv az alkalmazásukra. Metabolikus és transzporter-alapú kölcsönhatások A vilanterol a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim szubsztrátja. Az erős CYP3A4-gátlók (pl. ketokonazol, klaritromicin, itrakonazol, ritonavir, telitromicin) egyidejű alkalmazása gátolhatja a vilanterol metabolizmusát és fokozza szisztémás expozícióját. A ketokonazol (400 mg) egyidejű alkalmazása egészséges önkéntesekben 65%-kal növelte a vilanterol AUC(0-1) átlagértékét és 22%-kal a Cmax-ot. A vilanterol-expozíció növekedése nem mutatott összefüggést a béta-adrenerg agonistákhoz köthető szisztémás hatások növekedésével a szívfrekvenciára, a szérum káliumszintjére, illetve a QT-intervallumra (a Friderica-módszer alkalmazásával korrigálva). Óvatosság szükséges az umeklidinium/vilanterol kombináció ketokonazollal és más erős CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása esetén, mert fennáll a vilanterol fokozott szisztémás expozíciójának a lehetősége, amely a mellékhatások kockázatának fokozódásához vezethet. A verapamil, amely közepesen erős CYP3A4-gátló, nem befolyásolta jelentős mértékben a vilanterol farmakokinetikáját. Az umeklidinium a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) szubsztrátja. Az umeklidinium dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját olyan egészséges önkénteseknél vizsgálták, akiknek hiányzott CYP2D6 enzimje (gyenge metabolizálók). Nyolcszor nagyobb adagnál nem észleltek az umeklidinium AUC-, illetve Cmaxértékre gyakorolt hatást. Az umeklidinium AUC kb. 1,3-szeres emelkedését figyelték meg 16-szor magasabb adag mellett, de az umeklidinium Cmax-értéke nem változott. Ezen változások nagyságát figyelembe véve nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás, ha az umeklidinium/vilanterol kombinációt CYP2D6-gátlókkal egyidejűleg alkalmazzák, vagy ha genetikailag CYP2D6 aktivitás hiányos betegeknek (gyenge metabolizálóknak) adják.

Az umeklidinium és a vilanterol egyaránt szubsztrátja a P-glikoprotein transzporternek (P-gp). Egészséges önkénteseken vizsgálták a közepesen erős P-gp-gátló (napi egyszer 240 mg) verapamilnak az umeklidinium és a vilanterol dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára gyakorolt hatását. A verapamil nem gyakorolt hatást az umeklidinium, illetve a vilanterol Cmax-értékére. Az umeklidinium AUC kb. 1,4-szeres emelkedését figyelték meg, míg a vilanterol AUC nem változott. E változások nagyságát figyelembe véve nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás, mikor az umeklidinium/vilanterol kombinációt P-gp-gátlókkal egyidejűleg alkalmazzák. Egyéb antimuszkarin gyógyszerek és szimpatomimetikumok Az umeklidinium/vilanterol kombináció egyidejű alkalmazását nem vizsgálták más, hosszú hatástartamú muszkarinantagonistákkal, hosszú hatástartamú béta2-adrenerg agonistákkal vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek ilyen típusú hatóanyagok valamelyikét tartalmazzák. Az egyidejű alkalmazás nem ajánlott, mert potencírozhatja az inhalációs muszkarinantagonisták vagy béta2-adrenerg agonisták mellékhatásait (lásd 4.4 és 4.9 pontok). Hypokalaemia A metilxantin-származékokkal, szteroidokkal vagy nem káliumspóroló diuretikumokkal végzett egyidejű, hypokalaemiát okozó kezelés potencírozhatja a béta2-adrenerg agonisták hypokalaemiás hatásait, így alkalmazásuk esetén óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Egyéb COPD-ben alkalmazott gyógyszerek Bár nem végeztek formális in vivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat, alkalmaztak egyidejűleg inhalált umeklidinium/vilanterol kombinációt más COPD-ben adott gyógyszerekkel, köztük rövid hatástartamú szimpatomimetikus bronchodilatatorokkal és inhalációs kortikoszteroidokkal, gyógyszerkölcsönhatások klinikai bizonyítéka nélkül.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az umeklidinium/vilanterol kombináció terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során, a vilanterol klinikailag nem releváns expozíciós szinteken történő alkalmazását követően reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az umeklidinium/vilanterol kombináció csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az anyánál várható terápiás előnyök igazolják a potenciális magzati kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy az umeklidinium, illetve a vilanterol kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Azonban más béta2-adrenerg agonistákat kimutattak az anyatejben. Az újszülöttekre/csecsemőkre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják umeklidinium/vilanterol kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincs adat az umeklidinium/vilanterol kombináció emberi termékenységre gyakorolt hatásairól. Az állatkísérletek nem jeleztek termékenységre gyakorolt hatásokat az umeklidinium/vilanterol kombinációval.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az umeklidinium/vilanterol kombináció nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az umeklidinium/vilanterol kombinációval leggyakrabban jelentett mellékhatás a nasopharyngitis (9%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az ANORO ELLIPTA biztonságossági profilja az umeklidinium/vilanterol kombinációval, valamint az egyes összetevőkkel a 6855 COPD-s beteget magában foglaló klinikai fejlesztési program során szerzett biztonságossági tapasztalatokon és spontán mellékhatásjelentéseken alapul. A klinikai fejlesztési program magában foglalt 2354 olyan beteget, akik 24 hetes vagy hosszabb III. fázisú klinikai vizsgálatokban naponta egyszer részesültek umeklidinium/vilanterol kezelésben; közülük 1296 beteg az ajánlott 55/22 mikrogramm adagot kapta 24 hetes vizsgálatokban, 832 beteg egy 113/22 mikrogrammos nagyobb adagot kapott 24 hetes vizsgálatokban, és 226 beteg 113/22 mikrogrammos adagot kapott egy 12 hónapos vizsgálatban. Az alábbi táblázatban megadott mellékhatásokhoz rendelt gyakorisági adatok nyers incidencia arányokat tartalmaznak, amelyeket összegzett módon öt 24 hetes vizsgálatban és a 12 hónapos biztonságossági vizsgálatban figyeltek meg. A gyakorisági adatok csoportosítására az alábbi kategóriákat alkalmazták: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és	húgyúti fertőzések	Gyakori
parazitafertőzések	sinusitis	Gyakori

nasopharyngitis	Gyakori
pharyngitis	Gyakori
felső légúti fertőzés	Gyakori

Immunrendszeri betegségek túlérzékenységi reakciók, köztük: és tünetek bőrkiütés Nem gyakori anaphylaxia, angiooedema és csalánkiütés Ritka Idegrendszeri betegségek és fejfájás Gyakori tünetek tremor Nem gyakori ízérzészavar Nem gyakori szédülés Nem ismert Szembetegségek és homályos látás Ritka szemészeti tünetek glaucoma Ritka emelkedett intraocularis nyomás Ritka szemfájdalom Ritka Szívbetegségek és szívvel pitvarfibrillatio Nem gyakori kapcsolatos tünetek supraventricularis tachycardia Nem gyakori

idioventricularis ritmus	Nem gyakori
tachycardia	Nem gyakori
supraventricularis extrasystolék	Nem gyakori
palpitatio	Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és	köhögés	Gyakori
mediastinalis betegségek és	oropharyngealis fájdalom	Gyakori
tünetek	dysphonia	Nem gyakori

paradox bronchospasmus Ritka Emésztőrendszeri betegségek székrekedés Gyakori és tünetek szájszárazság Gyakori A csont- és izomrendszer, izomgörcsök Nem gyakori valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Vese- és húgyúti betegségek	vizeletretenció	Ritka
és tünetek	dysuria	Ritka

húgyhólyagkimeneti obstructio Ritka Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az umeklidinium/vilanterol kombináció túladagolása valószínűleg az egyes hatóanyagok hatásainak megfelelő panaszokat és tüneteket vált ki, amelyek megfelelnek az ismert inhalációs muszkarinantagonista mellékhatásoknak (pl. szájszárazság, vizuális accomodatiós zavarok és tachycardia), illetve azoknak, amelyeket más béta2-adrenerg-agonisták túladagolása vált ki (pl. szívritmuszavarok, remegés, fejfájás, palpitatiók, émelygés, hyperglykaemia és hypokalaemia). Ha túladagolás fordul elő, a beteget tüneti kezelésben kell részesíteni, szükség szerinti megfelelő monitorozás mellett.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, adrenerg és antikolinerg szerek kombinációja, beleértve a kortikoszteroidok hármas kombinációját. ATC kód: R03AL03 Hatásmechanizmus Az umeklidinium/vilanterol egy inhalációs, hosszú hatástartamú muszkarinreceptor-antagonista és hosszú hatástartamú béta2-adrenerg agonista (LAMA/LABA) kombinációja. Per os inhalálást követően mindkét hatóanyag helyileg fejti ki hatását a légutakban, ahol különböző mechanizmusokkal bronchodilatatiót idéz elő. Umeklidinium Az umeklidinium hosszú hatástartamú muszkarinreceptor-antagonista (antikolinergnek is nevezik). Ez a hatóanyag egy kvinuklidin-származék, amely aktivitást mutat számos muszkarinreceptor-altípuson. Az umeklidinium azáltal fejt ki bronchodilatator hatást, hogy kompetitíven gátolja az acetilkolin kötődését a muszkarinreceptorokhoz a légutak simaizomzatában. Az umeklidinium in vitro lassú reverzíbilitást mutatott a humán M3 muszkarinreceptor-altípuson, míg in vivo hosszú időtartamú hatást, amikor preklinikai modellekben közvetlenül a tüdőbe adagolták. Vilanterol A vilanterol egy szelektív, hosszú hatástartamú béta2-adrenerg receptor agonista (LABA). A béta2-adrenoreceptor agonista gyógyszerek, köztük a vilanterol farmakológiai hatásai legalább részben az intracelluláris adenilát-cikláz stimulálására vezethetők vissza, amely enzim az adenozin-trifoszfát (ATP) ciklikus-3’, 5’-adenozin-monofoszfáttá (ciklikus AMP) való átalakulását katalizálja. A megnövekedett ciklikus AMP-szint ellazítja a hörgő simaizomzatát és gátolja az azonnali túlérzékenységi reakció mediátorainak felszabadulását a sejtekből, különösen a hízósejtekből. Farmakodinámiás hatások

III. fázisú, 6 hónapos vizsgálatokban az umeklidinium/vilanterol kombináció a légzésfunkció klinikailag jelentős javulását eredményezte a placebóhoz képest (az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat FEV1 formájában mérve) 24 órán át, napi egyszeri adagolást követően, amely az első adag beadásától * számított 15 perc múltán már észlelhető volt (a javulás a placebóhoz képest 112 ml (p<0,01 ) volt). A FEV1 * maximális javulásának átlagértéke az adagolást követő első 6 órában a 24. héten 224 ml (p<0,001 ), volt a placebóhoz képest. Nem volt bizonyíték az ANORO ELLIPTA tachyphylaxist okozó hatására az idő függvényében. A szív elektrofiziológiás jellemzőire gyakorolt hatás Az umeklidinium/vilanterol kombináció QT-szakaszra gyakorolt hatását egy placebo- és aktív (moxifloxacin) kontrollos QT-vizsgálatban tanulmányozták, amelyben naponta egyszer 113/22 mikrogramm, illetve 500/100 mikrogramm umeklidinium/vilanterol előre kimért adagot alkalmaztak (előre kimért adag, amelyben az umeklidinium mennyisége az ajánlott adag nyolcszorosa, míg a vilanterolé az ajánlott adag négyszerese) 10 napon át, 103 egészséges önkéntesnél. A QT-szakasz megnyúlásának maximális átlagkülönbsége (a Fridericia-módszer alkalmazásával korrigálva, QTcF) a placebóhoz képest a kiindulási időszakra végzett korrekciót követően 4,3 (90% CI = 2,2-6,4) ezredmásodperc volt 10 perccel az umeklidinium/vilanterol 113/2 mikrogramm alkalmazása és 8,2 (90% CI = 6,2-10,2) ezredmásodperc 30 perccel az umeklidinium/vilanterol 500/100 mikrogramm alkalmazása után. Ily módon az umeklidinium/vilanterol 113/22 mikrogramm esetében nem figyeltek meg a QT-szakasz megnyúlásával kapcsolatos, klinikailag releváns pro-arrhythmogén potenciált. A szívfrekvencia dózisfüggő emelkedését is megfigyelték. A szívfrekvencia maximális átlagkülönbsége a placebóhoz képest a kiindulási időszakra végzett korrekciót követően 8,4 ütés/perc (90% CI = 7,0-9,8) volt 10 perccel az umeklidinium/vilanterol 113/22 mikrogramm, és 20,3 ütés/perc (90% CI = 18,9-21,7) az 500/100 mikrogramm előre kimért adag alkalmazása után. Ezen felül nem figyeltek meg a szívritmusra gyakorolt, klinikailag jelentős hatásokat 53, COPD-ben szenvedő, egy 6 hónapos vizsgálatban naponta egyszer 55/22 mikrogramm umeklidinium/vilanterol kombinációval kezelt beteg, valamint egy másik 6 hónapos vizsgálatban további 55, naponta egyszer 113/22 mikrogramm adaggal kezelt beteg, és a 12 hónapos vizsgálatban résztvevő 226, naponta egyszer 113/22 mikrogramm adagot kapó beteg 24 órás Holter készülékkel végzett megfigyelése során. Klinikai hatásosság és biztonságosság A naponta egyszer alkalmazott umeklidinium/vilanterol kombináció klinikai hatásosságát és biztonságosságát nyolc III. fázisú klinikai vizsgálatban tanulmányozták 6835, olyan felnőtt betegnél, akiknél a klinikai diagnózis COPD volt: 5618 beteg öt 6 hónapos vizsgálatban (két placebokontrollos és három aktív tiotropium komparátor kontrollos), 655 beteg két 3 hónapos fizikai terhelés-toleranciát/légzésfunkciót vizsgáló, és 562 beteg a 12 hónapos támogató vizsgálatban vett részt. A légzésfunkcióra gyakorolt hatás Az ANORO ELLIPTA több vizsgálatban javulást idézett elő a légzésfunkcióban (definíció: az adagolási intervallum végén mért FEV1 kiindulási állapothoz képest mért értéke). Egy 6 hónapos III. fázisú vizsgálatban az ANORO ELLIPTA a placebóhoz és mindkét monoterápiás kezelési ághoz képest statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a 24. héten az adagolási intervallum végén mért FEV1 értékben (elsődleges végpont). Ezen felül az ANORO ELLIPTA klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást idézett elő az adagolási intervallum végén mért FEV1-ben a tiotropiumhoz képest a három 6 hónapos aktív komparátoros vizsgálat közül kettőben, és a tiotropiumnál numerikusan nagyobb

* A tanulmányban használt step-down statisztikai eljárást egy olyan összehasonlítás keretein belül végezték, amely nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét. Ennek következtében erre az összehasonlításra nem lehet statisztikai szignifikanciát igazolni.

javulást észleltek a harmadik aktív komparátoros vizsgálatban (lásd 1. táblázat). A bronchodilatatiós hatás az idő függvényében nem gyengült. A tünetekre gyakorolt hatások Légszomj: Az ANORO ELLIPTA a légszomj statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenését eredményezte a 24. héten a TDI fokális pontszám emelkedése alapján (másodlagos végpont) a placebóhoz képest (lásd 1. táblázat). A TDI fokális pontszám javulása mindkét monokomponensű hatóanyaggal és a tiotropiummal összehasonlítva nem volt statisztikailag szignifikáns mértékű (lásd 1. táblázat). A legalább 1 TDI fokális pontértéknyi minimális klinikailag jelentős különbséget (minimum clinically important difference – MCID) mutató betegek aránya a 24. héten nagyobb volt az ANORO ELLIPTA esetében (58%), a placebóval (41%) és a monoterápiásan alkalmazott két hatóanyaggal (53% az umeklidiniummal és 51% a vilanterollal) összevetve. Egészséggel kapcsolatos életminőség Az ANORO ELLIPTA az egészséggel kapcsolatos életminőségben is javulást eredményezett a St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) alkalmazásával mérve, amint azt az SGRQ összpontszám 24. héten mért csökkenése mutatja a placebóhoz és mindkét monoterápiásan alkalmazott hatóanyaghoz képest (lásd

1. táblázat). Az ANORO ELLIPTA statisztikailag szignifikáns csökkenést idézett elő az SGRQ pontszámban

a tiotropiumhoz képest a három aktív komparátoros vizsgálat közül egyben (lásd 1. táblázat). Azon betegek aránya, akiknél legalább az MCID szintjén tapasztaltak terápiás választ az SGRQ pontszámban (definíció: 4 egységnyi csökkenés a kiindulási értékről) a 24. héten, az ANORO ELLIPTA alkalmazása esetén nagyobb (49%) volt a placebóhoz (34%), illetve mindkét monoterápiásan alkalmazott hatóanyaghoz képest (44% az umeklidinium és 48% a vilanterol esetében). Egy aktív komparátoros vizsgálatban az ANORO ELLIPTA-t kapó betegek százalékosan nagyobb aránya reagált az SGRO pontszám klinikailag jelentős javulásával a 24. héten (53%), a tiotropiummal összehasonlítva (46%). A másik két aktív komparátoros vizsgálatban hasonlóképpen a betegek nagyobb aránya érte el legalább az MCID értéket az ANORO ELLIPTA-val és a tiotropiummal; 49% az 55/22 mikrogrammos ANORO ELLIPTA-val és 55% a tiotropiummal. Sürgősségi gyógyszerek alkalmazása Az ANORO ELLIPTA a placebóhoz és az umeklidiniumhoz képest az 1.-24. héten csökkentette a szalbutamol sürgősségi gyógyszerként történő alkalmazását (lásd 1. táblázat), és a kiindulási értékhez képest növelte az olyan napok arányát, amikor nem volt szükség sürgősségi gyógyszerre (átlagban 11,1%), szemben a placebo esetében a kiindulási értékhez képest megfigyelt csökkenéssel (átlagban 0,9%). A három 6 hónapos aktív komparátor-kontrollos vizsgálatban az ANORO ELLIPTA tiotropiummal összehasonlítva csökkentette a szalbutamol sürgősségi gyógyszer használatát; két vizsgálatban statisztikailag szignifikáns csökkenést figyeltek meg (lásd 1. táblázat). Az ANORO ELLIPTA mindhárom vizsgálatban a kiindulási értékhez képest nagyobb mértékben növelte az olyan napok arányát, amikor nem volt szükség sürgősségi gyógyszerekre (átlagban a 17,6% - 21,5% tartományban) a tiotropiummal szemben (átlagban a 11,7%,- 13,4% tartományban).

1. táblázat: Légzésfunkció, tüneti és egészséggel kapcsolatos életminőség kimenetelek a 24. héten

1

A kezelési paraméterek Kezelési különbség (95%-os konfidencia intervallum, p-érték)

összehasonlítása az

Adagolási Sürgősségi

ANORO ELLIPTA TDI SGRQ

intervallum végén gyógyszerek

55/22 mcg-mal fokális pontszám összpontszám

3

mért FEV1 (ml) alkalmazása

ANORO ELLIPTA 167 1,2 -5,51 -0,8 (n = 413) (128, 207) (0,7;1,7) (-7,88; -3,13) (-1,3;-0,3) versus <0,001  * <0,001 <0,001 0,001 placebo (N = 280) ANORO ELLIPTA 52 (n = 413) (17, 87) 0,3 -0,82 -0,6 versus 0,004 (-0,2; 0,7) (-2,90; 1,27) (-1,0; -0,1) umeklidinium 55 mcg 0,244 0,441 0,014 (N = 418) ANORO ELLIPTA 95 (n = 413) (60, 130) 0,4 -0,32 0,1 versus <0,001 (-0,1; 0,8) (-2,41; 1,78) (-0,3; 0,5) vilanterol 22 mcg 0,117 0,767 0,675 (N = 421) ANORO ELLIPTA 112 (n= 454) (81, 144) -2,10 -0,5 versus <0,001 n/é (-3,61; -0,59) (-0,7; -0,2) tiotropium 18 mcg 0,006 <0,001 (n = 451) (ZEP117115 vizsgálat) ANORO ELLIPTA 90 (n = 207) (39, 141) 0,75 -0,7 versus <0,001 (-2,12; 3,63) (-1,2; -0,1) tiotropium 18 mcg 0,607 0,022 (N = 203) 2 0,1 (DB2113360 vizsgálat) (-0,4; 0,5) ANORO ELLIPTA 60 0,817 (n = 217) (10, 109)

• -0,17 -0,6

versus 0,018 (-2,85; 2,52) (-1,2; 0,0) tiotropium 18 mcg 0,904 0,069 (n = 215) (DB2113374 vizsgálat) n= a beválasztás szerinti populáció betegszáma mcg = mikrogramm n/é = nem értékelték 1. Legkisebb négyzetek átlaga 2. Összesített adatok a DB2113360 és a DB2113374 vizsgálatból 3. Különbség a napi adagok (puffok) számának átlagértékében az 1.-24. héten Egy nagyobb (113/22 mikrogrammos) umeklidinium/vilanterol adagot szintén vizsgáltak a 24 hetes placebokontrollos klinikai vizsgálatban és a három 24 hetes aktív kontrollos vizsgálat közül kettőben. Az

 A vizsgálatban használt step-down statisztikai eljárást egy olyan összehasonlítás keretein belül végezték, amely nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét. Ennek következtében erre az összehasonlításra nem lehet statisztikai szignifikanciát igazolni.

eredmények hasonlóak voltak azokhoz, mint amiket az ANORO ELLIPTA dózissal kaptak, és további támogató bizonyítékot szolgáltattak az ANORO ELLIPTA hatásosságát illetően. COPD exacerbatiók A 24 hetes COPD-ben szenvedő betegekkel végzett placebo-kontrollos vizsgálat során az ANORO ELLIPTA a közepesen súlyos/súlyos COPD exacerbatiók kockázatát a placebóhoz képest 50%-kal (az első exacerbatióig eltelt időtartam analízise alapján: hazárd ráta (HR) 0,5; 95%-os CI: 0,3; 0,8; p = 0,004*), az umeklidiniumhoz képest 20%-kal (HR 0,8; 95%-os CI: 0,5; 1,3; p = 0,391), míg a vilanterolhoz képest 30%kal (HR 0,7; 95%-os CI: 0,4; 1,1; p = 0,121) csökkentette. A három, COPD-ben szenvedő betegen végzett aktív komparátoros vizsgálatból a közepesen súlyos/súlyos COPD exacerbatio kockázata a tiotropiumhoz képest az egyik vizsgálatban 50%-kal csökkent (HR 0,5; 95%-os CI:0,3; 1,0; p = 0,044). Két másik vizsgálatban a közepen súlyos vagy súlyos COPD exacerbatiók 20%-kal (HR 1,2; 95%-os CI:0,5; 2,6; p = 0,709), illetve 90%-kal (HR 1,9; 95%-os CI: 1,0; 3,6; p = 0,062) nőttek. Ezeket a vizsgálatokat nem tervezték célzottan a kezelések COPD exacerbatióra gyakorolt hatásának értékelésére, és a betegeket kihagyták a vizsgálatból, ha exacerbatio fordult elő. Támogató hatásossági vizsgálatok Egy randomizált, kettősvak, 52 hetes időtartamú vizsgálatban (CTT116855, IMPACT) 10 355 tünetes COPD-ben szenvedő és a megelőző 12 hónapban 1 vagy több közepesen súlyos/súlyos exacerbatión átesett beteget randmizáltak (1:2:2) az alábbi csoportok valamelyikébe: az umeklidinium/vilanterol (UMEC/VI 55/22 mikrogramm), a flutikazon-furoát/umeklidinium/vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramm) vagy a flutikazon-furoát/vilanterol (FF/VI 92/22 mikrogramm). A betegek a gyógyszert naponta egy alkalommal, egyszeri inhalálással kapták. Elsődleges végpontként a kezelés során kialakult közepesen súlyos és súlyos exacerbatiók szolgáltak az FF/UMC/VI kezelésben részesülőknél az FF/VI és az UMEC/VI kezeléssel összehasonlításban. Az exacerbatiók átlagos éves rátája 0,91 volt az FF/UMEC/VI csoportban, 1,07 az FF/VI csoportban, illetve 1,21 az UMEC/VI csoportban. Az FF/UMEC/VI csoport FF/VI csoporttal való összehasonlításban a közepesen súlyos/súlyos exacerbatiók statisztikailag szignifikáns, 14,8%-os csökkenését eredményezte (az első exacerbatióig eltelt időtartam elemzése alapján) (hazárd ráta: 0,85; 95%-os CI: 0,80; 0,91; p < 0,001), míg az FF/UMEC/VI csoport UMEC/VI csoporttal való összehasonlításában a közepesen súlyos/súlyos exacerbatiók statisztikailag szignifikáns, 16,0%-os csökkenést mutattak (az első exacerbatióig eltelt időtartam elemzése alapján) (hazárd ráta: 0,84; 95%-os CI: 0,78; 0,91; p < 0,001). Terhelés-tolerancia és tüdőtérfogat Az ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramm egy vizsgálatban a placebóhoz képest javította a terhelés-tolerancia időtartamát a terheléses fordulópontos járásteszttel (endurance shuttle walk test – ESWT) értékelve, továbbá két vizsgálatban placebóhoz képest a tüdőtérfogat vizsgálati értékét hyperinflált tüdejű COPD-s felnőtt betegnél (funkcionális reziduális kapacitás FRC >120%). Az első vizsgálatban az ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramm a placebóhoz képest a 12. héten statisztikailag szignifikáns és klinikailag releváns (a minimális klinikailag jelentős különbség (MCID) alapján a 45-85 másodperc között) javulást eredményezett a terhelés-tolerancia időtartamában (exercise endurance time – EET) 3 órával az adagolás után mérve, a 12. héten (69,4 másodperc, [p = 0,003]). A 2. napon az EET javulását észlelték a placebóhoz képest, amely fennmaradt a 6. és a 12. héten is. A második vizsgálatban az EET kezelési különbsége az ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramm és a placebo között 21,9 másodperc volt (p = 0,234) a 12. héten. Az első vizsgálatban az ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramm szintén statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a placebóval szemben a 12. héten az adagolási intervallum végén mért tüdőtérfogat kiindulási értékről történő változásában 3 órával az adagolás után és az adagolási időszak végén (belégzési kapacitás: 237 ml, illetve 316 ml a megadott sorrendben, reziduális térfogat: -466 ml, illetve -643 ml és funkcionális kapacitás: -351 ml, illetve -522 ml a megadott sorrendben; az összes p<0,001). A második vizsgálatban az ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramm a 12. héten a placebóhoz képest javulást mutatott az adagolási intervallum végén mért tüdőtérfogat értékében 3 órával az adagolást követően és az adagolási intervallum végén (belégzési kapacitás: 198 ml, illetve 238 ml a megadott sorrendben, reziduális térfogat: -295 ml,

illetve -351 ml a megadott sorrendben, és funkcionális reziduális kapacitás: -238 ml, illetve -302 ml a * megadott sorrendben; összes p<0,001 ). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ANORO ELLIPTA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől COPD-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Amikor az umeklidiniumot és a vilanterolt kombinációban, inhalálva alkalmazták, mindkét hatóanyag farmakokinetikája hasonló volt ahhoz, mint amit a külön-külön alkalmazott hatóanyagok esetében észleltek. Farmakokinetikai szempontból mindkét hatóanyag különállóan kezelhető. Felszívódás Umeklidinium Az umeklidinium inhalációs alkalmazását követően egészséges önkénteseknél a Cmax 5-15 perc alatt alakult ki. Az inhalált umeklidinium abszolút biohasznosulása átlagban az adag 13%-a volt, amelyhez a per os felszívódás elhanyagolható mértékben járult hozzá. Az inhalált umeklidinium ismételt adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot 7-10 napon belül alakult ki, 1,5-1,8-szeres akkumulációval. Vilanterol A vilanterol inhalációs alkalmazását követően egészséges önkénteseknél a Cmax 5-15 perc alatt alakult ki. Az inhalált vilanterol abszolút biohasznosulásának az adag 27%-a volt, amelyhez a per os felszívódás elhanyagolható mértékben járult hozzá. Az inhalált vilanterol ismételt adagolását követően a dinamikus egyensúlyi állapot 6 napon belül alakult ki, 2,4-szeres akkumulációval. Eloszlás Umeklidinium Intravénás alkalmazást követően egészséges önkénteseknél a megoszlási térfogat átlagértéke 86 liter volt. In vitro a humán plazmában a fehérjekötődés átlagértéke 89% volt. Vilanterol Intravénás alkalmazást követően egészséges önkénteseknél a megoszlási térfogat átlagértéke 165 liter volt dinamikus egyensúlyi állapotban. A vilanterol kis mértékben kötődik a vörösvértestekhez. In vitro a humán plazmában a fehérjekötődés átlagértéke 94% volt. Biotranszformáció Umeklidinium In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az umeklidiniumot elsősorban a citokróm P450 2D6 (CYP2D6) enzim metabolizálja, és szubsztrátja a P-glikoprotein (P-gp)-transzporternek is. Az umeklidinium elsődleges lebomlási útja oxidatív jellegű (hidroxileződés, O-dealkileződés), amelyet konjugáció követ (glukuronidáció, stb.). Ez számos metabolitot eredményez vagy csökkent, vagy meg nem határozott farmakológiai aktivitással. A metabolitok szisztémás expozíciója alacsony. Vilanterol In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a vilanterolt elsősorban a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim metabolizálja, és szubsztrátja a P-gp-transzporternek is. A vilanterol elsődleges lebomlási útja az O-dealkileződés. Ez számos metabolitot eredményez jelentősen csökkent béta1- és béta2-adrenerg agonista hatással. A vilanterol per os adagolást követő plazma metabolikus profilja egy humán jelzett hatóanyagos vizsgálatban összhangban volt a first pass metabolizmussal. A metabolitok szisztémás expozíciója alacsony.

Elimináció Umeklidinium A plazma clearance érték intravénás alkalmazást követően 151 liter/óra volt. Intravénás alkalmazást követően az izotóppal jelzett beadott adag kb. 58%-a (illetve a visszanyert radioaktivitás 73%-a) az adagolást követő 192. óráig a székletbe választódott ki. Az izotóppal jelzett beadott adag 22%-a ürült a vizelettel az adagolást követő 168. óráig (a visszanyert radioaktivitás 27%-a). Az intravénás adagolást követően a gyógyszereredetű anyag székletbe való kiválasztódása az epébe történő ürülést jelezte. Per os alkalmazást követően egészséges férfi önkénteseknél az összradioaktivitás főként a széklettel választódott ki az adagolást követő 168. óráig (a beadott radioaktívan jelzett adag 92%-a, illetve a visszanyert radioaktivitás 99%-a). A per os beadott adag kevesebb, mint 1%-a (a visszanyert radioaktivitás 1%-a) választódott ki a vizelettel, amely a per os alkalmazást követő elhanyagolható felszívódásra utal. Az umeklidinium plazma eliminációs felezési ideje egészséges önkénteseknek 10 napon át történő inhalációs adagolást követően átlagban 19 óra volt, és dinamikus egyensúlyi állapotban 3-4%-a választódott ki változatlan formában. Vilanterol A vilanterol plazma clearance értéke intravénás alkalmazást követően 108 liter/óra volt. Izotóppal jelzett vilanterol per os beadását követően a tömeg-egyensúly vizsgálat 70%-os radioaktivitási arányt mutatott a vizeletben és 30%-osat a székletben. A vilanterol elsődleges eliminációs útja a metabolizmust követően a bomlástermékek vizelettel és széklettel történő kiürülése. A vilanterol plazma eliminációs felezési ideje 10 napon át történő inhalációs adagolást követően átlagban 11 óra volt. Különleges betegcsoportok Idősek Az idősek populációját elemző farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy az umeklidinium és a vilanterol farmakokinetikája hasonló volt a 65 éves és idősebb, illetve a 65 évesnél fiatalabb COPD-s betegeknél. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem észleltek bizonyítékot a szisztémás expozíció (Cmax és AUC) emelkedésére sem az umeklidinium, sem a vilanterol esetében az umeklidinium/vilanterol kombináció alkalmazását követően (amikor az umeklidiniumot az ajánlott adag kétszeresében, a vilanterolt pedig az ajánlott adagban adták), és nem volt bizonyíték a megváltozott fehérjekötődésre a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között. Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeknél nem észleltek bizonyítékot a szisztémás expozíció (Cmax és AUC) emelkedésére sem az umeklidinium, sem a vilanterol esetében az umeklidinium/vilanterol kombináció alkalmazását követően, amikor az umeklidiniumot az ajánlott adag kétszeresében, a vilanterolt pedig az ajánlott adagban adták, és nem volt bizonyíték a megváltozott fehérjekötődésre a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között. Az umeklidinium/vilanterol kombinációt nem értékelték súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egyéb különleges betegcsoportok Egy populációszintű farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy nem szükséges az adag módosítása az umeklidinium, illetve a vilanterol esetében az életkor, a rassz, a nem, az inhalációs kortikoszteroid-használat vagy a testtömeg függvényében. Egy CYP2D6 gyenge metabolizálókon végzett vizsgálat nem mutatott a CYP2D6 genetikai polimorfizmusnak az umeklidinium szisztémás expozíciójára gyakorolt, klinikailag jelentős hatására utaló bizonyítékot.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az umeklidiniumot és a vilanterolt önmagában, illetve kombinációban tanulmányozó nemklinikai vizsgálatokban észlelt megfigyelések jellemzően a muszkarinreceptor-antagonisták, illetve a béta2-adrenerg agonisták primer farmakológiájával álltak összefüggésben a megadott sorrendben, és/vagy a helyi irritáló

hatással mutattak kapcsolatot. Az alábbi megállapítások az egyes hatóanyagokkal külön-külön végzett vizsgálatokból származnak. Genotoxicitás és karcinogenitás Az umeklidinium nem volt genotoxikus egy standard vizsgálatsorozatban és nem mutatott karcinogenitást élethosszig tartó inhalációs vizsgálatokban a 55 mikrogramm umeklidinium AUC-ben kifejezett humán klinikai expozíciójának ≥26-szorosánál egereken, illetve ≥22-szeresénél patkányokon. Genetikai toxicitási vizsgálatokban a vilanterol (alfa-fenilcinnamátként) és a trifenilecetsav nem volt genotoxikus, ami azt jelzi, hogy a vilanterol (trifenatát formájában) nem jelent humán genotoxikus kockázatot. Összhangban a más béta2-adrenerg agonistákon megfigyeltekkel, élethosszig tartó inhalációs vizsgálatokban a vilanterol-trifenatát proliferációs hatást idézett elő nőstény patkányok és egerek reproduktív szervrendszerében, valamint patkányok hypophysisében. A 22 mikrogramm vilanterol AUC-ben kifejezett humán klinikai expozíciójának 0,5-szeresénél patkányokon, illetve 13-szorosánál egereken nem növelte a tumor-incidenciát. Reproduktív toxicitás Az umeklidinium nem volt teratogén patkányban, illetve nyúlban. Egy pre- és postnatalis vizsgálatban az 180 mikrogramm/kg/nap umeklidinium adag (az 55 mikrogramm umeklidinium AUC-ben kifejezett humán klinikai expozíciójának kb. 80-szorosa) patkányoknál történő subcutan alkalmazása a nőstényeknél alacsonyabb anyai testtömeg-gyarapodást és táplálékfelvételt, valamint az elválasztás előtti utódállatoknál enyhén csökkent testtömeg értékeket eredményezett. A vilanterol patkányokon nem volt teratogén. Nyulakkal végzett inhalációs vizsgálatokban a vilanterol a más béta2-adrenerg agonistákkal megfigyeltekhez hasonló hatásokat okozott (szájpadhasadék, nyitott szemrés, a sternalis lécek kóros egyesülése és végtag flexio/malrotatio) az AUC-ben kifejezett humán klinikai expozíció 6-szorosánál. Subcutan adagolás esetén a 22 mikrogramm vilanterol AUC-ben kifejezett humán klinikai expozíciójának 36-szorosánál nem észleltek hatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év Felhasználhatósági időtartam a tálca felnyitását követően: 6 hét.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Hűtőszekrényben való tárolás esetén az inhalátort legalább egy órával az alkalmazása előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni. A nedvességtől való védelem érdekében az inhalátort tartsa a fóliával lezárt tálcában, és csak közvetlenül az első használat előtt vegye ki.

Írja fel az inhalátor megsemmisítésének dátumát a címkére, az erre a célra szolgáló területre. Az időpontot azonnal fel kell írni, amint az inhalátort eltávolítják a tálcából.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az ELLIPTA inhalátor világosszürke testből áll, piros szájfeltét fedéllel és egy adagszámlálóval ellátva, nedvszívó szilikagél tartalmú tasakkal ellátott laminált fólia tálcába csomagolva. A tálca egy lehúzható fóliafedéllel van lezárva. Az inhalátor egy több alkatrészből álló eszköz, amely polipropilénből, nagysűrűségű polietilénből, polioximetilénből, polibutilén-tereftalátból, akrilonitril-butadién-sztirolból, polikarbonátból és rozsdamentes acélból áll. Az inhalátor két (7 vagy 30 adagos) alumíniumfólia laminált buborékcsomagolást tartalmaz. Kiszerelések: 1 db 7, illetve 30 adagos inhalátor. 90 adagos gyűjtőcsomagolás (3 db 30 adagos inhalátor). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Írország D24 YK11

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/898/001 EU/1/14/898/002 EU/1/14/898/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. május 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. január 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.