Anzupgo 20 mg/g krém alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Anzupgo 20 mg/g krém

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A krém 20 mg delgocitinibet tartalmaz grammonként. Ismert hatású segédanyagok A krém 10 mg benzil-alkoholt (E 1519), 0,2 mg butilhidroxianizolt (E 320) és 72 mg cetil-sztearilalkoholt tartalmaz grammonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Krém Fehér vagy enyhén barna krém.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Anzupgo a közepesen súlyos vagy súlyos krónikus kézekcéma (chronic hand eczema, CHE) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a topicalis kortikoszteroidok nem elégségesek vagy nem megfelelőek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Anzupgo-kezelést a krónikus kézekcéma diagnózisában és kezelésében jártas orvosoknak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Az Anzupgo-t vékony rétegben kell a kéz és a csukló érintett bőrén alkalmazni naponta kétszer addig, amíg a bőr tünetmentes vagy majdnem tünetmentes nem lesz (lásd 5.1 pont). A krémet rendszeres, körülbelül 12 órás időközönként ajánlott alkalmazni. A krónikus kézekcéma jeleinek és tüneteinek kiújulásakor (fellángolás) szükség esetén újra kell kezdeni az érintett területek naponta kétszeri kezelését. A kezelést abba kell hagyni, ha 12 hetes folyamatos kezelést követően nem tapasztalható javulás.

Kihagyott dózis Ha egy alkalmazás kimaradt, a krémet a lehető leghamarabb alkalmazni kell. Ezt követően az alkalmazást a szokásos tervezett időben kell folytatni. Különleges betegcsoportok Idősek Nem javasolt dózismódosítás időseknél. Máj- és vesekárosodás Az Anzupgo-val nem végeztek vizsgálatokat súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegekkel. Mindazonáltal a dózis módosítása nem javasolt a topicalisan alkalmazott delgocitinib minimális szisztémás expozíciója miatt (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Anzupgo biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Anzupgo kizárólag külsőleges alkalmazásra való. Az Anzupgo-t vékony rétegben kell alkalmazni a kéz és a csukló érintett területeinek tiszta és száraz bőrén. Kerülni kell más topicalis készítmények alkalmazását közvetlenül az Anzupgo alkalmazása előtt és után (lásd 4.5 pont). A delgocitinib alkalmazása előtti és utáni 2 órán belüli, emolliensekkel (bőrpuhítókkal) történő együttes alkalmazást nem vizsgálták. Ha valaki más alkalmazza a krémet a betegnél, utasítani kell, hogy a krém alkalmazása után mosson kezet. A krém szemmel, szájjal vagy más nyálkahártyával való érintkezése kerülendő. Nyálkahártyával való érintkezés esetén vízzel alaposan le kell öblíteni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nem melanoma típusú bőrrák Topicalisan alkalmazott JAK-inhibitorokkal kezelt betegeknél nem melanoma típusú bőrrákot (nonmelanoma skin cancer, NMSC), túlnyomórészt bazálsejtes carcinomát jelentettek. Rendszeres bőrvizsgálat javasolt minden betegnél, különösen azoknál, akiknél a bőrrák kockázati tényezői állnak fenn. Ismert hatású segédanyagok Benzil-alkohol Ez a gyógyszer 10 mg benzil-alkoholt (E 1519) tartalmaz grammonként. A benzil-alkohol allergiás reakciót vagy enyhe helyi irritációt okozhat. Butilhidroxianizol A butilhidroxianizol (E 320) helyi bőrreakciót (például kontakt dermatitist) vagy szem- és nyálkahártya-irritációt okozhat.

Cetil-sztearil-alkohol A cetil-sztearil-alkohol helyi bőrreakciót (például kontakt dermatitist) okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek klinikai interakciós vizsgálatokat topicalisan vagy szisztémásan alkalmazott delgocitinibbel (lásd 5.2 pont, in vitro interakciós vizsgálatok). Tekintettel a delgocitinib korlátozott metabolizmusára, arra, hogy az alkalmazás korlátozott testfelületen (kéz és csukló) történik, illetve a topicalisan alkalmazott delgocitinib minimális szisztémás expozíciójára, kicsi a lehetősége a szisztémás kezelésekkel való interakciónak. A delgocitinib más, topicalisan alkalmazandó gyógyszerekkel kombinációban történő alkalmazását nem vizsgálták, és az ugyanazon bőrfelületen történő együttes alkalmazás nem javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A delgocitinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Anzupgo alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. Szoptatás Mivel az anya szisztémás delgocitinib-expozíciója elhanyagolható mértékű, a kezelt anya tejével táplált újszülöttnél/csecsemőnél nem várható hatás (lásd 5.3 pont). Az Anzupgo a szoptatás időszakában is alkalmazható. Az Anzupgo szoptatás alatt történő alkalmazása esetén ügyelni kell a mellbimbóval és a környező területekkel való közvetlen érintkezés kerülésére a krém kézen és/vagy csuklón való alkalmazását követően. Óvintézkedésként kerülni kell a csecsemő bőrével való közvetlen érintkezést, amikor a csecsemőt közvetlenül az Anzupgo kézen és/vagy csuklón történő alkalmazását követően gondozza. Termékenység Nincsenek humán adatok a delgocitinib termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan. Nőstény patkányoknál kapott eredmények alapján a delgocitinib szájon át történő alkalmazása csökkent termékenységet okozott a humán expozíciót jóval meghaladó expozíció mellett (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek nem mutatnak a hím termékenységre vonatkozó hatásokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Anzupgo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások az alkalmazás helyén fellépő reakciók voltak (1,0%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatásokat sorolja fel. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság alapján vannak felsorolva, a következő kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).

1. táblázat Mellékhatások

Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás

Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Az alkalmazás helyén fellépő reakciók* helyén fellépő reakciók *lásd A kiválasztott mellékhatások leírása A kiválasztott mellékhatások leírása Az alkalmazás helyén fellépő reakciók Három, 16 hétig tartó, vivőanyagkontrollos klinikai vizsgálat összesítésében 9, az alkalmazás helyén fellépő reakcióról (ideértve: fájdalom az alkalmazás helyén, paraesthesia az alkalmazás helyén, viszketés az alkalmazás helyén és erythema az alkalmazás helyén) számoltak be a delgocitinibkrémmel kezelt betegek 1,0%-ánál. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók közül 8 enyhe és 1 közepesen súlyos volt. A 9-ből 7 a kezelés első hetében jelentkezett. Az alkalmazás helyén fellépő reakciók egyike sem vezetett a kezelés megszakításához; a mellékhatás megszűnéséig eltelt átlagos időtartam 3 nap volt. A vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszában az alkalmazás helyén fellépő reakciók eseménysűrűsége (0,56 esemény 100 megfigyelt betegévre) alacsonyabb volt, mint a 16 hetes vivőanyagkontrollos klinikai vizsgálatokban (4,11 esemény 100 megfigyelt betegévre). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Anzupgo topicalis alkalmazását követően nem várhatók a túladagolás szisztémás jelei a delgocitinib minimális szisztémás abszorpciója miatt. Túl sok krém alkalmazása esetén a fölösleg letörölhető.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei, kortikoszteroidok kivételével, ATC kód: D11AH11

Hatásmechanizmus A delgocitinib pán-Janus-kináz- (Janus Associated Kinase – JAK) inhibitor, amely a JAK1, JAK2, JAK3 és a tirozin-kináz-2 (TYK2) enzimekből álló JAK enzimcsalád mind a négy tagjának aktivitását gátolja koncentrációfüggő módon. Humán sejtekben a JAK-STAT útvonal gátlása a delgocitinib által több gyulladásos citokin (ideértve az interleukin [IL]-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, a granulocita-makrofág-kolóniastimuláló faktor [Granulocyte-Macrophage-Colony-Stimulating Factor, GM-CSF] és az interferon [IFN]-α) jelátvitelét gátolja, „downregulálva” ezáltal az immun- és gyulladásos választ a krónikus kézekcéma patológiájában szerepet játszó sejtekben. Farmakodinámiás hatások Egy egészséges alanyokkal végzett mélyreható QT-vizsgálat nem mutatott QTc-szakaszt megnyújtó hatást az egyszeri, legfeljebb 12 mg-os dózisban szájon át alkalmazott delgocitinib (mintegy 200-szorosa a topicalis alkalmazást követő humán expozíciónak a Cmax alapján). Ezért az Anzupgo várhatóan nem befolyásolja a szívizom repolarizációját a klinikai alkalmazás körülményei között. Dermalis biztonságossági vizsgálatok Egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a delgocitinib-krém nem okoz fototoxikus bőrreakciókat vagy fotoallergén bőrreakciókat. Klinikai hatásosság és biztonságosság A delgocitinib-krém biztonságosságát és hatásosságát két, hasonló elrendezésű, kulcsfontosságú (pivotális), randomizált, kettős vak, vivőanyagkontrollos vizsgálatban (DELTA 1 és DELTA 2) értékelték. A krónikus kézekcéma meghatározása: több mint 3 hónapig fennálló vagy az elmúlt 12 hónapban kétszer vagy többször visszatérő ekcéma a kézen. A vizsgálatokba 960, 18 éves és idősebb beteget vontak be, akiknek közepesen súlyos vagy súlyos CHE-jük volt, amelynek meghatározása: A vizsgáló általános értékelése a krónikus kézekcémaról (Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema [IGA-CHE]) 3-as vagy 4-es pontszám (közepesen súlyos vagy súlyos) (lásd 2. táblázat), és a kiinduláskor ≥ 4 pont a Kézekcéma tünetnapló (Hand Eczema Symptom Diary, HESD) viszketés pontszámában. A vizsgálatba azon betegeket vonták be, akiknél korábban nem alakult ki elégséges terápiás válasz topicalis kortikoszteroidokra, vagy akiknél a topicalis kortikoszteroidok nem ajánlottak (például fontos mellékhatások vagy biztonságossági kockázatok miatt).

2. táblázat A vizsgáló általános értékelése a krónikus kézekcémáról (Investigator’s Global

Assessment for chronic hand eczema, IGA-CHE)

IGA-CHE IGA-CHE- Jel és súlyosság mértéke

súlyossági pontszám

foka

Tünetmentes 0 Nincs jele erythemának, hámlásnak, hyperkeratosisnak/lichenificatiónak, hólyagképződésnek, oedemának vagy fissuráknak Majdnem 1 Alig észlelhető erythema tünetmentes Nincs jele hámlásnak, hyperkeratosisnak/lichenificatiónak, hólyagképződésnek, oedemának vagy fissuráknak Enyhe 2 Az alábbiak legalább egyike:

• Enyhe, de határozott erythema (rózsaszín)
• Enyhe, de határozott hámlás (főként finom hámlás)
• Enyhe, de határozott hyperkeratosis/lichenificatio

valamint az alábbiak legalább egyike:

• Elszórt hólyagok, erosio nélkül
• Alig tapintható oedema
• Felületi fissurák

Közepesen 3 Az alábbiak legalább egyike: súlyos • Egyértelműen észlelhető erythema (tompa vörös)

• Egyértelműen észlelhető hámlás (durva hámlás)
• Egyértelműen észlelhető hyperkeratosis/lichenificatio

valamint az alábbiak legalább egyike:

• Csoportokban elhelyezkedő hólyagok, látható erosio nélkül
• Egyértelmű oedema
• Egyértelmű fissurák

Súlyos 4 Az alábbiak legalább egyike:

• Kifejezett erythema (sötét- vagy élénkvörös)
• Kifejezett és vastag rétegű hámlás
• Kifejezett hyperkeratosis/lichenificatio

valamint az alábbiak legalább egyike:

• Sűrűn elhelyezkedő hólyagok erosiókkal
• Kifejezett oedema
• Egy vagy több mély fissura

A DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatokban a betegek 16 hétig 20 mg/g-os delgocitinib-krémet vagy vivőanyagkrémet alkalmaztak naponta kétszer a kéz és a csukló érintett területein. Minden beteg, aki befejezte a két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatot, alkalmas volt arra, hogy belépjen a DELTA 3 hosszú távú kiterjesztési szakaszba. Végpontok A DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatokban az elsődleges végpont az IGA-CHE sikeres kezelést (IGA-CHE treatment success, IGA-CHE TS) elérő betegek aránya volt, amelynek meghatározása: 0 (tünetmentes) vagy 1 (majdnem tünetmentes: csak alig észlelhető erythema) IGA-CHE-pontszám, a kiindulástól a 16. hétig legalább 2 fokozat javulással. Az IGA-CHE a betegség általános súlyosságának felmérésére való kérdőív, és egy 0-tól (tünetmentes) 4-ig (súlyos) terjedő 5 pontos skálán alapul. A további hatásossági kimenetelek közé tartozott a Kézekcéma súlyossági index (Hand Eczema Severity Index, HECSI) és a HESD különböző időpontokban. A HECSI hat klinikai jel (erythema, infiltratio/papulatio, hólyagok, fissurák, hámlás és oedema) súlyosságát és a kéz öt területén (ujjhegyek, ujjak, tenyér, kézhát és csukló) megjelenő laesiók kiterjedését értékeli. A HESD 6 tételes, beteg által jelentett kimenetelt (patient-reported outcome, PRO) vizsgáló, naponta kitöltendő kérdőív, amely a CHE jelei és tünetei (viszketés, fájdalom, repedezés, vörösség, szárazság és hámlás) legrosszabb súlyosságának 11 pontos numerikus értékelő skála segítségével történő értékelésére való.

Kiindulási jellemzők A DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatok valamennyi kezelési csoportjában az átlagéletkor 44,1 év volt, a betegek 7,6%-a volt 65 éves vagy idősebb, 64,4%-a nő, 90,4%-a fehér bőrű, 3,5%-a ázsiai és 0,7%-a fekete bőrű. A CHE fő altípusainak előfordulási gyakorisága a következő volt: atopiás kézekcéma: 35,9%, hyperkeratoticus ekcéma: 21,5%, irritatív kontakt dermatitis: 19,6%, allergiás kontakt dermatitis: 13,9%, hólyagos kézekcéma (pompholyx): 9,1% és kontakt urticaria / protein kontakt dermatitis: 0,1%. A DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatokban a betegek 71,6%-ánál volt a kiindulási IGA-CHE-pontszám 3 (közepesen súlyos CHE) és a betegek 28,4%-ánál volt a kiindulási IGA-CHEpontszám 4 (súlyos CHE). Az átlagos kiindulási pontszám a dermatológiai életminőségi index (Dermatology Life Quality Index, DLQI) esetében 12,5, a HECSI esetében 71,6, a HESD esetében pedig 7,1 volt. A HESD átlagos viszketési pontszáma 7,1, a fájdalmat értékelő pontszáma 6,7 volt. Klinikai válasz DELTA 1 és DELTA 2 A DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatban a delgocitinib-krémre randomizált betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb aránya érte el az IGA-CHE TS elsődleges végpontot a 16. hétre a vivőanyaggal összehasonlítva. Az elsődleges és a legfontosabb, multiplicitásra kontrollált másodlagos végpontok eredményeit a 3. táblázat mutatja be. Az 1. ábra azoknak a betegeknek az arányát mutatja, akik a DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálatban idővel elérték a HESD viszketés ≥ 4 pontos javulását és a HESD fájdalom ≥ 4 pontos javulását.

3. táblázat A delgocitinib-krém hatásossági eredményei a DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálat

16. hetén

DELTA 1 DELTA 2

Delgocitinib Vivőanyag Delgocitinib Vivőanyag

(N = 325) (N = 162) (N = 313) (N = 159)

a # § IGA-CHE TS, reagálók (%) 19,7 9,9 29,1 6,9 a, b § § HECSI-90, reagálók (%) 29,5 12,3 31,0 8,8 a, c § § HECSI-75, reagálók (%) 49,2 23,5 49,5 18,2 § § HECSI, LS átlag % változás a -56,5 -21,2 -58,9 -13,4 d kiinduláshoz képest (± SE) (± 3,4) (± 4,8) (± 3,2) (± 4,5) § § HESD viszketés ≥ 4 pontos javulás, 47,1 23,0 47,2 19,9 a, e reagálók (%) (152/323) (37/161) (146/309) (31/156) § § HESD fájdalom ≥ 4 pontos javulás, 49,1 27,5 48,6 22,7 a, e reagálók (%) (143/291) (41/149) (143/294) (32/141) § § HESD ≥ 4 pontos javulás, reagálók 47,2 24,4 44,5 20,9 a, e (%) (146/309) (38/156) (137/308) (32/153) # p < 0,01, § p <0,001 Valamennyi p-érték statisztikailag szignifikáns volt a vivőanyaghoz képest a multiplicitásra való korrekció mellett. Rövidítések: LS = legkisebb négyzetek elve; N = betegek száma a teljes elemzési csoportban (minden randomizált beteg, aki kapott dózist); SE = standard hiba

1. A mentő kezelés elkezdése vagy a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem

reagálásnak tekintették.

1. A HECSI-90 reagálók azok a betegek voltak, akiknél a HECSI a kiinduláshoz képest ≥ 90%-os javulást

mutatott.

1. A HECSI-75 reagálók azok a betegek voltak, akiknél a HECSI a kiinduláshoz képest ≥ 75%-os javulást

mutatott.

1. A mentő kezelés elkezdése, a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem

reagálásnak tekintették a legrosszabb megfigyelés továbbvitelével.

1. Azon betegek száma alapján, akiknél a kiindulási érték ≥ 4 volt (0-tól 10-ig terjedő skálán).

Mind a DELTA 1, mind a DELTA 2 vizsgálatban a vivőanyaggal összehasonlítva a delgocitinibbel kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb aránya érte el az IGA-CHE TS-t és a HESD ≥ 4 pontos javulását már a 4. hétre. A delgocitinib-krémmel kezelt betegek statisztikailag

szignifikánsan nagyobb aránya érte el a HECSI-75 eredményt a 8. hétre a vivőanyaggal összehasonlítva. Reagálók (%) (95%-os CI)

1. ábra Azoknak a betegeknek az aránya, akik idővel elérték a HESD viszketés ≥ 4 pontos

javulását és a HESD fájdalom ≥ 4 pontos javulását – összesített adatok a DELTA 1

és a DELTA 2 vizsgálatból

a a

HESD viszketés ≥ 4 pontos javulás HESD fájdalom ≥ 4 pontos javulás

Reagálók (%) (95%-os CI) Hét Hét Delgocitinib 20 mg/g (N = 632) Delgocitinib 20 mg/g (N = 585) Vivőanyag (N = 317) Vivőanyag (N = 290) CI = konfidenciaintervallum

1. Azon betegek száma alapján, akiknél a kiindulási érték ≥ 4 volt (0-tól 10-ig terjedő skálán).

További életminőségi/beteg által jelentett kimenetelek Mind a DELTA 1, mind a DELTA 2 vizsgálatban a delgocitinib-krémmel kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást értek el a vivőanyaggal összehasonlítva a kiindulástól a

1. hétre a Kézekcéma hatásskálán (Hand Eczema Impact Scale, HEIS) (lásd 4. táblázat). A HEIS a

betegnek a mindennapi tevékenységeit (szappan/tisztítószerek használata, a kéz benedvesítésével járó házimunka, mosakodás, szégyenérzet, frusztráció, alvás, munka és tárgyak megfogására vagy megragadására való képesség) érintő, észlelt hatás értékelésére való kérdőív. 9 tétel ötpontos skálán – ahol 0 = „egyáltalán nem” és 4 = „rendkívüli mértékben – történő pontozását követően a HEIS pontszámot a 9 tétel átlagolásával számítják ki. A DELTA 1 és a DELTA 2 vizsgálatokban a DLQI segítségével mért egészséggel összefüggő életminőségben statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást figyeltek meg a delgocitinibbel kezelt betegeknél a vivőanyaggal összehasonlítva a 16. héten (lásd 4. táblázat).

4. táblázat A delgocitinib-krém életminőségi/beteg által jelentett kimeneteli vizsgálati

eredményei a DELTA 1 és DELTA 2 vizsgálat 16. hetén

DELTA 1 DELTA 2

Delgocitinib Vivőanyag Delgocitinib Vivőanyag

(N = 325) (N = 162) (N = 313) (N = 159)

§ § HEIS, LS átlagos változás a -1,46 -0,82 -1,45 -0,64 a kiinduláshoz képest (± SE) (± 0,05) (± 0,08) (± 0,06) (± 0,08) § § HEIS PDAL, LS átlagos változás a -1,46 -0,86 -1,48 -0,66 a, b kiinduláshoz képest (± SE) (± 0,06) (± 0,08) (± 0,06) (± 0,08) § § DLQI ≥ 4 pontos javulás, reagálók 74,4 50,0 72,2 45,8 c, d (%) (227/305) (74/148) (216/299) (70/153) § p < 0.001 Valamennyi p-érték statisztikailag szignifikáns volt a vivőanyaghoz képest a multiplicitásra való korrekció mellett Rövidítések: LS = legkisebb négyzetek elve; N = betegek száma a teljes elemzési csoportban (minden randomizált beteg, aki kapott dózist); PDAL = proximális napi tevékenységbeli korlátozások; SE = standard hiba

1. A mentő kezelés elkezdése, a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem

reagálásnak tekintették a legrosszabb megfigyelés továbbvitelével.

1. A HEIS PDAL a beteg szappan/tisztítószerek használatára, házimunka végzésére és mosakodásra való

képességét értékeli. A HEIS PDAL pontszámot a 3 tétel átlagaként számolják ki.

1. A mentő kezelés elkezdése vagy a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem

reagálásnak tekintették.

1. Azon betegek száma alapján, akiknél a kiindulási érték ≥ 4 volt.

Kiterjesztési szakasz (DELTA 3) Azon betegeket, akik befejezték akár az DELTA 1, akár a DELTA 2 vizsgálatot, bevonhatták egy 36 hetes nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszba (DELTA 3). A DELTA 3 vizsgálatban a szükség esetén alkalmazott delgocitinib-kezelés hosszú távú biztonságosságát és hatásosságát értékelték 801 betegnél. A betegek akkor kezdték el a delgocitinib-krém napi kétszeri alkalmazását az érintett területeken, amikor az IGA-CHE-pontszám ≥ 2 (enyhe vagy rosszabb) volt, és akkor hagyták abba a kezelést, amikor elérték a 0 vagy 1 (tünetmentes vagy majdnemnem tünetmentes) IGA-CHEpontszámot. A 0 vagy 1 IGA-CHE-pontszámmal a DELTA 3 vizsgálatba belépő betegek a terápiás válasz megszűnéséig (IGA-CHE-pontszám ≥ 2) nem alkalmazták a kezelést. Az IGA-CHE 0 vagy 1 pontszámot, a HECSI-75-et, HECSI-90-et, HESD viszketés ≥ 4 pontos javulását és a HESD fájdalom ≥ 4 pontos javulását a delgocitinib-krémmel végzett első 16 hetes kezelési időszakot követően elérő betegek aránya fennmaradt 52 hétig a szükség esetén alkalmazott kezelés során. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban (DELTA 1 és DELTA 2) delgocitinibkrémmel végzett kezelésre randomizált 560 beteg közül a DELTA 3 vizsgálatba belépő betegeknél a kezelési időszakok átlagos száma 1,5 volt (tartomány: 0–6), a kezelési időszak átlagos időtartama 123 nap, a terápiás válasz napjainak (0 vagy 1 IGA-CHE-pontszámú napok a 36 hetes kezelési időszakban) átlagos kumulatív száma 46 volt. A terápiás válasz napjainak átlagos kumulatív száma 111 volt azoknál a betegeknél, akik elérték az IGA-CHE TS-t a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok

1. hetére.

A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban delgocitinib-krémre randomizált azon betegek közül, akik a 16. hétre elérték az IGA-CHE TS-t, a terápiás válasz medián időtartama – úgy, hogy nem alkalmazták a kezelést – 4 hét volt, és 28,3%-uk legalább 8 hétig fenntartotta a választ. A kezelés újrakezdését követően a 0 vagy 1 IGA-CHE-pontszám újbóli elérésének medián ideje 8 hét volt. Azon betegek közül, akik a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban 16 hetes delgocitinib-kezelés alatt nem érték el az IGA-CHE TS-t, 48% elérte a 0 vagy 1 IGA-CHE pontszámot a DELTA 3 vizsgálatban folytatódó delgocitinib-kezeléssel.

1. fázisú aktívkomparátor-kontrollos vizsgálat alitretinoinnal szemben (DELTA FORCE)

A delgocitinib-krém hatásosságát és biztonságosságát alitretinoinnal összehasonlítva egy randomizált, a vizsgáló számára ismeretlen elrendezésű, 24 hetes vizsgálatban értékelték 513, 18 éves vagy idősebb, az IGA-CHE pontszám alapján 4. súlyossági fokú krónikus kézekcémában (CHE) szenvedő beteg bevonásával. A vizsgálatba azon betegeket vonták be, akiknél korábban nem alakult ki elégséges

terápiás válasz topicalis kortikoszteroidokra, vagy akiknél a topicalis kortikoszteroidok nem ajánlottak. A betegeket randomizálták 16 héten át napi kétszer alkalmazott 20 mg/g-os delgocitinibkrémmel vagy 12 héten át napi egyszer alkalmazott 30 mg-os alitretinoin-kapszulával (a dózis opcionálisan csökkenthető volt napi 10 mg-ra) történő kezelésre. A kezelést legfeljebb 24 hétig lehetett folytatni. Az alitretinoinnal kezelt betegeknél sokkal gyakoribb volt a kezelés végleges leállítása (35,9% az alitretinoin és 13,4% a delgocitinib esetében) és a mentő kezelés gyógyszereinek (rescue medication) alkalmazása (8,1% az alitretinoin és 4,7% a delgocitinib esetében), mint a delgocitinibbel kezelt betegeknél. A delgocitinib-krémmel szignifikánsan nagyobb javulást figyeltek meg az elsődleges végpont – a HECSI-pontszám változása kiindulástól a 12. hétig – tekintetében, mint az alitretinoin esetében. Emellett statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást figyeltek meg a delgocitinib-krémmel kezelt betegeknél a HECSI-90 és az IGA-CHE TS értékekben is. Az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontokra vonatkozó eredményeket az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat A DELTA FORCE vizsgálat hatásossági eredményei a 12. héten: delgocitinib-

krém vs. alitretinoin

DELTA FORCE

Delgocitinib Alitretinoin

(N=250) (N=253)

a § HECSI, LS átlag % változás a kiinduláshoz képest (± SE) -67.6 -51,5 (± 3,37) (± 3,36) b, c # HECSI-90, reagálók (%) 38,6 26,0 (96/249) (65/250) b, d, e * HECSI-75, reagálók (%) 55,4 46,0 (138/249) (115/250) b # IGA-CHE TS, reagálók (%) 27,2 16,6 *p < 0,05, #p < 0,01, §p < 0,001 Az összes p-érték statisztikailag szignifikáns volt az alitretinoinnal szemben a multiplicitásra való korrekció mellett, kivéve a HECSI-75 reagálók arányát, amely multiplicitásra nem korrigált végpont volt. Rövidítések: LS = legkisebb négyzetek elve; N = betegek száma a teljes elemzési csoportban; SE = standard hiba

1. A mentő kezelés elkezdése, a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem

reagálásnak tekintették a legrosszabb megfigyelés továbbvitelével.

1. A mentő kezelés elkezdése vagy a kezelés végleges leállítása utáni adatokat vagy a hiányzó adatokat nem

reagálásnak tekintették.

1. A HECSI-90 reagálók azok a betegek voltak, akiknél a HECSI a kiinduláshoz képest ≥ 90%-os javulást

mutatott.

1. A HECSI-75 reagálók azok a betegek voltak, akiknél a HECSI a kiinduláshoz képest ≥ 75%-os javulást

mutatott.

1. A HECSI-75 reagálók aránya multiplicitásra nem korrigált végpont volt.

A delgocitinib-krém esetében az alitretinoinnal összehasonlítva a HECSI pontszám átlagos változásával mért javulás már az 1. héten megfigyelhető volt, amely javulás a 24. hétig fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a delgocitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a krónikus kézekcéma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A delgocitinib-krém farmakokinetikáját egy 15 felnőtt – 22 és 69 éves életkor közötti –, közepesen súlyos vagy súlyos CHE-ben szenvedő beteg bevonásával végzett vizsgálatban értékelték. A betegek

átlagosan 0,87 g 20 mg/g delgocitinib-tartalmú krémet alkalmaztak a kéz és a csukló érintett területein naponta kétszer, 8 napig. A 8. napon a maximális plazmakoncentráció (Cmax) mértani átlaga (zárójelben a geometriai szórás, GSD) 0,46 ng/ml (1,74), a 0–12 óra közötti koncentráció–idő görbe alatti területé (AUC0–12) 3,7 ng×h/ml (1,74) volt. A dinamikus egyensúlyi állapotot a 8. napra érték el. A szisztémás expozíció (AUC és Cmax) az 1. nap és a 8. nap között hasonló volt. A DELTA 2 vizsgálatban a 20 mg/g-os delgocitinib-krém naponta kétszer történő alkalmazását követően a 113. napon az alkalmazást követően 2-6 órával megfigyelt plazmakoncentráció mértani átlaga (0,11 ng/ml) 48%-kal alacsonyabb volt, mint a 8. napon (0,21 ng/ml). A delgocitinib relatív biohasznosulása topicalis alkalmazást követően körülbelül 0,6% a szájon át alkalmazott tabletta alkalmazásával összehasonlítva. Eloszlás Egy in vitro vizsgálat alapján a delgocitinib 22–29%-ban plazmafehérjékhez kötődik. Biotranszformáció Mivel a delgocitinib nem metabolizálódik jelentős mértékben, a fő plazmakomponens a változatlan formájú delgocitinib. Szájon át történő alkalmazást követően négy (oxidációval és glükuronidkonjugációval létrejövő) metabolitot mutattak ki az változatlan formájú delgocitinib átlagos plazmakoncentrációjának < 2%-ának megfelelő koncentrációban. A delgocitinib korlátozott metabolizmusát elsősorban a CYP3A4/5 és kisebb mértékben a CYP1A1, CYP2C19 és CYP2D6 enzimek végzik. In vitro interakciós vizsgálatok In vitro adatok alapján a delgocitinib nem gátolja vagy indukálja a citokróm P450 enzimeket, és nem gátolja a transzporterrendszereket, mint például a szervesanion-transzportereket (OAT), a szervesanion-transzporter polipeptideket (OATP), a szerveskation-transzportereket (OCT), a P-glikoproteint (P-gp), az emlőrákrezisztencia-fehérjét (BCRP) vagy a multidrug- és toxinkiválasztó fehérjéket (MATE) klinikailag releváns koncentrációkban. A delgocitinib a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja és a humán szerveskation-transzporter 2 (OTC2) és a humán szervesanion-transzporter 3 (OAT3) gyenge szubsztrátja. Elimináció A delgocitinib elsősorban a vesén keresztül választódik ki, mivel szájon át történő alkalmazást követően a teljes dózis körülbelül 70-80%-át változatlan formában mutatták ki a vizeletben. A delgocitinib-krém ismételt topicalis alkalmazását követően a delgocitinib átlagos felezési idejét 20,3 órára becsülték. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Nem végeztek a delgocitinib-krémmel szabványos vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel. A topicalisan alkalmazott delgocitinib minimális szisztémás expozíciója és a delgocitinib korlátozott metabolizmusa miatt nem valószínű, hogy a májfunkció változása bármilyen hatást gyakorol a delgocitinib eliminációjára (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás A delgocitinib farmakokinetikai paramétereit 96, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban 2 (eGFR 30–89 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegnél elemezték a DELTA 2 vizsgálatban. A teljes vizsgálati populációval összehasonlítva nem figyeltek meg klinikailag releváns eltérést a farmakokinetikában az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A vesefunkció károsodása nem valószínű, hogy klinikailag jelentős változást okoz a delgocitinibexpozícióban, mert a topicalisan alkalmazott delgocitinib szisztémás expozíciója minimális (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, fototoxicitási, lokális tolerálhatósági, bőrszenzitizációs és juvenilis állatokkal végzett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során hatásokat csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozícióknál figyeltek meg a topicalis alkalmazást követően. Karcinogenitás Egy egerekkel végzett kétéves dermalis karcinogenitási vizsgálatban nem figyeltek meg a gyógyszerrel összefüggő helyi vagy szisztémás neoplasztikus eredményeket (az AUC alapján legfeljebb a humán expozíció körülbelül 600-szorosának megfelelő expozíció mellett). Termékenység és korai embryonalis fejlődés A szájon át alkalmazott delgocitinib nem gyakorolt hatást a termékenységre semmilyen dózisszinten, amelyet hím patkányoknál vizsgáltak (az expozíciók körülbelül a humán expozíció 1700-szeresének feleltek meg). Nőstény patkányoknál a szájon át alkalmazott delgocitinib hatással volt a nőstények termékenységére (alacsonyabb termékenységi index, kevesebb sárgatest és kevesebb beágyazódás) a humán expozíció körülbelül 5800-szorosánál. Beágyazódás utáni magzatvesztést figyeltek meg a humán expozíció körülbelül 432-szeresénél, és az élő embryók számának csökkenését figyelték meg a humán expozíció körülbelül 1000-szeresénél. Embryo-foetalis fejlődés A szájon át alkalmazott delgocitinib nem okozott a magzatot érintő mellékhatásokat patkányoknál a humán expozíció körülbelül 120-szorosánál és nyulaknál a humán expozíció 194-szeresénél. Nem figyeltek meg teratogén hatásokat semmilyen, patkányoknál vagy nyulaknál vizsgált dózis esetén (az expozíciók körülbelül a humán expozíció 1400-szerese, illetve 992-szerese voltak). Patkányoknál a magzati testtömeg csökkenését és skeletalis eltéréseket figyeltek meg a humán expozíció 512-szerese mellett, emellett a beágyazódást követő magzatvesztés gyakoribbá válásának tendenciáját figyelték meg a humán expozíció körülbelül 1400-szorosánál. Nyulaknál a beágyazódást követő magzatvesztés emelkedését, az élő magzatok számának csökkenését és a magzati testtömeg csökkenésének tendenciáját figyelték meg a humán expozíció körülbelül 992-szeresénél. Mivel a szisztémás delgocitinib-expozíció elhanyagolható mértékű, nem várható terhességre gyakorolt hatás. A delgocitinib alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt (lásd 4.6 pont). Pre- és postnatalis fejlődés A szájon át alkalmazott delgocitinib patkányoknál csökkent magzati életképességhez és az utódok alacsonyabb testtömegéhez vezetett a korai postnatalis időszakban a humán expozíció > 2000-szeresének megfelelő expozíció mellett. Nem tapasztaltak az utódok viselkedésére, tanulására, nemi érésére vagy reproduktív teljesítményére gyakorolt hatásokat egy vizsgált dózis mellett sem.

Szoptató patkányoknak szájon át történő adagolást követően a delgocitinib körülbelül a plazmabeli érték háromszorosának megfelelő koncentrációban választódott ki az anyatejbe. Nem várható a szoptatott újszülöttre/csecsemőre gyakorolt hatás, mivel a szoptató nő szisztémás delgocitinib-expozíciója elhanyagolható. A delgocitinib ezért alkalmazható szoptatás alatt (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

benzil-alkohol (E 1519) butilhidroxianizol (E 320) cetil-sztearil-alkohol citromsav-monohidrát (E 330) dinátrium-edetát sósav (E 507) (a pH beállításához) folyékony paraffin makrogol-cetil-sztearil-éter tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Az első felnyitást követően: 1 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Laminált tubus alumínium záróréteggel és alacsony sűrűségű polietilén belső réteggel, polipropilén lepattintható kupakkal. Kiszerelések:

• 1 db 15 g-os vagy 60 g-os tubus
• 3 db (2 db 15 g-os és 1 db 60 g-os tubust) tartalmazó gyűjtőcsomagolás

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

LEO Pharma A/S Industriparken 55 DK-2750 Ballerup Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1851/001 EU/1/24/1851/002 EU/1/24/1851/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.