Apexelsin 5 mg/ml por diszperziós infúzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Apexelsin 5 mg/ml por diszperziós infúzióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg paklitaxelt tartalmaz injekciós üvegenként, albuminhoz kötött nanorészecskés formulában. Feloldás után a diszperzió milliliterenként 5 mg paklitaxelt tartalmaz albuminhoz kötött nanorészecskés formulában. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por diszperziós infúzióhoz. Az elkészített diszperzió pH-ja 6.0-7.5, ozmolalitása pedig 300-360 mOsm/kg. A termék fehér vagy sárga liofilizált korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Apexelsin -monoterápia a metasztatikus emlőrák kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a metasztatikus betegség elsővonalbeli kezelése nem volt eredményes, és akiknek a standard antraciklin tartalmú kezelés nem javallt (lásd 4.4 pont). Az Apexelsin gemcitabinnal kombinációban alkalmazva metastaticus pancreas adenocarcinomában szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott. Az Apexelsin karboplatinnal kombinációban alkalmazva nem kissejtes tüdőrák elsővonalbeli kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél potenciálisan kuratív műtét és/vagy sugárterápia nem végezhető.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Apexelsin kizárólag szakképzett onkológus felügyelete mellett, citotoxikus szerek adására specializálódott osztályokon adható. Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett. Adagolás Emlőrák 2 Az Apexelsin javasolt adagja 260 mg/m intravénásan adva 30 percen keresztül, háromhetente ismételve. A dózis módosítása az emlőrák kezelése során 3 Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos neutropenia (neutrofilszám < 500 sejt/mm egy hétig vagy tovább) vagy súlyos szenzoros neuropathia alakul ki az Apexelsin -terápia alatt, az adagot 2 220 mg/m -re kell csökkenteni a következő ciklusokban. A súlyos neutropenia vagy súlyos szenzoros 2 neuropathia visszatérése esetén az adagot tovább kell csökkenteni 180 mg/m -re. Az Apexelsin nem 3 adható addig, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm -t. Harmadfokú szenzoros

neuropathia esetén a kezelést le kell állítani addig, amíg annak súlyossága első- vagy másodfokúra enyhül, és a következő ciklusokban csökkentett dózist kell alkalmazni. Pancreas adenocarcinoma 2 A gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Apexelsin javasolt dózisa 125 mg/m minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 30 perc alatt, intravénásan beadva. Az egyidejűleg alkalmazott gemcitabin 2 javasolt dózisa 1000 mg/m minden 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, közvetlenül az Apexelsin beadásának befejeződése után 30 perc alatt, intravénásan beadva. Dózismódosítások a pancreas adenocarcinoma kezelése során

1. táblázat: Dózisszint csökkentés pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél

2 2

Dózisszint Apexelsin dózis (mg/m ) Gemcitabin dózis (mg/m )

Teljes dózis	125	1000
1. dózsiszint csökkentés	100	800
2. dózsiszint csökkentés	75	600

Ha további dóziscsökkentésre van A kezelést le kell állítani A kezelést le kell állítani szükség

2. táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél neutropenia és/vagy

thrombocytopenia esetén szükséges dózismódosítások a ciklus kezdetén vagy a ciklus során

A ciklus ANC (sejt/mm ) Thrombocytaszám Apexelsin Gemcitabin

napja (sejt/mm ) dózis dózis

A dózist el kell halasztani a vérkép

nap < 1500 VAGY < 100 000

rendeződéséig A dózist csökkenteni kell egy

nap ≥ 500 de < 1000 VAGY ≥ 50 000 de < 75 000

dózisszinttel < 500 VAGY < 50 000 A dózisokat vissza kell tartani

15. nap: Ha a 8. napi dózisokat módosítás nélkül beadták:

A kezelést a 8. napi dózisszinttel kell végezni, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.

nap ≥ 500 de < 1000 VAGY ≥ 50 000 de < 75 000

VAGY A 8. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell az adagot. < 500 VAGY < 50 000 A dózisokat vissza kell tartani

15. nap: Ha a 8. napi dózisokat csökkentették:

Vissza kell térni az 1. napi dózisszintre, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell

nap ≥ 1000 ÉS ≥ 75 000 alkalmazni.

VAGY A 8. napi dózissal megegyező dózist kell alkalmazni. A kezelést a 8. napi dózisszinttel kell végezni, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. ≥ 500 de < 1000 VAGY ≥ 50 000 de < 75 000 VAGY A 8. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell az adagot. < 500 VAGY < 50 000 A dózisokat vissza kell tartani

A ciklus ANC (sejt/mm ) Thrombocytaszám Apexelsin Gemcitabin

napja (sejt/mm ) dózis dózis

15. nap: Ha a 8. napi dózisokat visszatartották:

Vissza kell térni az 1. napi dózisszintre, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni.

nap ≥ 1000 ÉS ≥ 75 000

VAGY A 1. napi dózisszinthez képest egy dózisszinttel csökkenteni kell az adagot. Csökkenteni kell az adagot egy dózisszinttel, majd fehérvérsejt növekedési faktorokat kell alkalmazni. ≥ 500 de < 1000 VAGY ≥ 50 000 de < 75 000 VAGY A 1. napi dózisszinthez képest két dózisszinttel csökkenteni kell az adagot. < 500 VAGY < 50 000 A dózisokat vissza kell tartani Rövidítések: ANC = abszolút neutrofilszám (ANC = Absolute Neutrophil Count); FVS = fehérvérsejt (WBC = White Blood Cell)

3. táblázat: Gyógyszermellékhatások miatt szükséges dózismódosítások pancreas

adenocarcinomában szenvedő betegeknél

Gyógyszermellékhatás Apexelsin dózis Gemcitabin dózis

Lázas neutropenia: A dózist vissza kell tartani, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az

vagy 4. súlyossági ANC legalább 1500 nem lesz, majd az eggyel alacsonyabb

a fokú dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelést Vissza kell tartani a dózist, amíg legalább 1. súlyossági fokúra nem

Perifériás neuropathia:

csökken; A kezelés változatlan dózissal

vagy 4. súlyossági

az eggyel alacsonyabb végzendő fokú dózisszinttel lehet újrakezdeni a a kezelést a Cutan toxicitás: Az adag az eggyel alacsonyabb dózisszintre csökkentendő

vagy 3. súlyossági amennyiben a gyógyszermellékhatás továbbra is fennáll, abba kell

fokú hagyni a kezelést

Emésztőrendszeri

toxicitás: Vissza kell tartani a dózist, amíg legalább 1. súlyossági fokúra nem

súlyossági fokú csökken;

a mucositis vagy az eggyel alacsonyabb dózisszinttel lehet újrakezdeni a kezelést hasmenés a A dóziscsökkentésekre vonatkozóan lásd az 1. táblázatot Nem kissejtes tüdőrák: 2 Az Apexelsin ajánlott adagja 100 mg/m , amelyet 30 perces intravénás infúzió formájában kell beadni minden egyes 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatin ajánlott adagja AUC = 6 mg•perc/ml minden egyes 21 napos ciklus 1 napján, melynek beadását közvetlenül az Apexelsin beadásának befejezése után kell megkezdeni. Dózismódosítások nem kissejtes tüdőrák kezelése során: Az Apexelsin nem adható be a ciklus 1. napján, amíg az abszolút neutrophilszám (absolute neutrophil 3 count – ANC) el nem éri legalább az 1500 sejt/mm , a thrombocytaszám pedig legalább a 3 100 000 sejt/mm értéket. Az Apexelsin minden további heti adagjának beadásához a beteg ANC 3 3 értékének el kell érnie legalább az 500 sejt/mm értéket, a thrombocytaszámnak pedig 50 000 sejt/mm felett kell lennie, vagy az adagot el kell halasztani az értékek rendeződéséig. Az értékek

rendeződésekor a következő héten folytatni kell az adagolást a 4. táblázatban szereplő kritériumok szerint. A következő adagot csak abban az esetben kell csökkenteni, ha a 4. táblázatban szereplő kritériumok teljesülnek.

4. táblázat: Dóziscsökkentések nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező

hematológiai toxicitás esetén

Haematológiai toxicitás Fellépés Apexelsin -dózis Karboplatin-dózis

2 1 1

(mg/m ) (AUC mg•perc/ml)

3 ANC nadír 500/mm alatt, 38 °C feletti Első 75 4,5 neutropeniás lázzal Második 50 3,0 VAGY Harmadik Le kell állítani a kezelést A következő ciklus elhalasztása perzisztáló 2 3 neutropenia miatt (ANC nadír 1500/mm alatt) VAGY 3 ANC nadír 500/mm alatt több mint 1 héten át 3 Thrombocytaszám nadírja 50 000/mm alatt Első 75 4,5 Második Le kell állítani a kezelést 1 A 21 napos ciklus 1. napján az Apexelsin és a karboplatin adagját egyszerre kell csökkenteni. A 21 napos ciklus 8. vagy

napján az Apexelsin adagját kell csökkenteni, a karboplatin adagja a következő ciklusban csökkenthető.

2 A következő ciklus ütemezett 1. napjától számított legfeljebb 7 napig.

vagy 3. súlyossági fokú cutan toxicitás, 3. súlyossági fokú hasmenés vagy 3. súlyossági fokú

mucositis esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a toxicitás 1. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Legalább

súlyossági fokú perifériás neuropathia esetén le kell állítani kezelést, amíg a perifériás neuropathia
súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken. A kezelés a további ciklusokban a következő

alacsonyabb dózisszinttel folytatható, az 5. táblázatban szereplő irányelvek szerint. Bármilyen egyéb

vagy 4. súlyossági fokú, nem hematológiai toxicitás esetén meg kell szakítani a kezelést, amíg a

toxicitás 2. súlyossági fokúra vagy enyhébbre nem csökken, majd újra kell kezdeni a kezelést az 5 táblázatban szereplő irányelvek szerint.

5. táblázat: Dóziscsökkentések nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél jelentkező nem

hematológiai toxicitás esetén

Nem haematológiai toxicitás Fellépés Apexelsin -dózis Karboplatin-dózis

2 1 1

(mg/m ) (AUC mg•perc/ml)

vagy 3. súlyossági fokú cutan toxicitás Első 75 4,5
súlyossági fokú hasmenés
súlyossági fokú mucositis Második 50 3,0

Legalább 3. súlyossági fokú perifériás Harmadik A kezelést le kell állítani neuropathia Bármilyen egyéb, 3. vagy 4. fokú nem hematológiai toxicitás

súlyossági fokú cutan toxicitás, Első A kezelést le kell állítani

hasmenés vagy mucositis 1 A 21 napos ciklus 1. napján az Apexelsin és a karboplatin adagját egyszerre kell csökkenteni. A 21 napos ciklus 8. vagy

napján az Apexelsin adagját kell csökkenteni, a karboplatin adagja a következő ciklusban csökkenthető.

Különleges betegcsoportok Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek (összbilirubin a normálérték felső határának > 1-szerese és ≤ 1,5-szerese között, valamint az glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT (ASAT)] a normálérték felső határának ≤ 10-szerese) esetén nem szükséges dózismódosítás, a javallattól függetlenül. A kezelést a normál májműködésű betegekével megegyező adagokkal kell végezni. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban (összbilirubin a normálérték felső határának > 1,5-szerese és

≤ 5-szöröse között, valamint az glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT (ASAT)] a normálérték felső határának ≤ 10-szerese) szenvedő, metasztatikus emlőrákos, illetve nem kissejtes tüdőrákos betegeknél 20%-os dóziscsökkentés javasolt. A csökkentett dózis a normál veseműködésű betegeknél alkalmazott dózisra növelhető, amennyiben a beteg legalább két cikluson át tolerálja a kezelést (lásd 4.4 és 5.2 pont). Olyan betegek esetében, akik a metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepes-súlyos fokú májkárosodásban is szenvednek nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlás t lehessen tenni. (lásd 4.4 és 5.2 pont). A normálérték felső határának ötszörösét meghaladó bilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó GOT (ASAT)-szinttel rendelkező betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy lehetővé tegye az adagolásra vonatkozó ajánlás adását (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Az Apexelsin kezdő dózisának módosítása enyhe-közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (számított kreatinin-clearance ≥ 30 és < 90 ml/perc között) nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú veseelégtelenségben (számított kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegek esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy az Apexelsin adagolásának módosítása javasolható legyen (lásd 5.2 pont). Idősek A 65 éves és idősebb betegek esetében az összes betegre vonatkozó dózismódosításokon kívül nincs további dóziscsökkentési javaslat. A randomizált vizsgálat során emlőrák miatt humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske monoterápiában részesült 229 betegnek 13%-a volt legalább 65 éves, és kevesebb mint 2%-a volt 75 éves és idősebb. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-kezelésben részesült, legalább 65 éves betegek körében nem volt észrevehetően gyakrabban előforduló toxikus reakció. Ugyanakkor egy későbbi elemzés – melynek során 981, metasztatikus emlőrákra humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske -monoterápiában részesülő beteg adatait értékelték, akiknek 15%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 2%-a volt 75 éves vagy idősebb – az orrvérzés, a hasmenés, a kiszáradás, a fáradtság és a perifériás oedema magasabb incidenciáját mutatta a 65 éves és idősebb betegeknél. A randomizált vizsgálat során gemcitabinnal kombinációban adott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt, pancreas adenocarcinomában szenvedő 421 beteg 41%-a volt 65 éves és idősebb, és 10%-a volt 75 éves és idősebb. A 75 éves és idősebb, humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske- és gemcitabin-kezelésben részesült betegeknél gyakrabban alakultak ki a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások és súlyos mellékhatások (lásd 4.4 pont). A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeket a kezelés mérlegelése előtt gondosan ki kell vizsgálni (lásd 4.4 pont). A randomizált vizsgálatban azon 514, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő beteg közül, akik humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket kaptak karboplatinnal kombinációban, 31% volt a 65 éves vagy idősebb, és 3,5% volt a 75 éves vagy idősebb betegek aránya. A myelosuppressio, a perifériás neuropathia és az arthralgia előfordulása gyakoribb volt a 65 éves és idősebb betegek között, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. 75 éves és ennél idősebb betegek esetében korlátozott tapasztalat áll rendelkezése humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske /karboplatin alkalmazásával kapcsolatban. Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés, amelyet előrehaladott szolid tumorban szenvedő 125 betegtől származó adatok felhasználásával végeztek, azt mutatja, hogy a 65 éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során. Gyermekek és serdülők A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék biztonságosságát és hatásosságát a 0. évtől a

évet még be nem töltött korú gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg

rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéknek gyermekek esetén metasztatikus emlőrák, illetve pancreas adenocarcinoma vagy nem kissejtes tüdőrák javallatra nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Apexelsin intravénás alkalmazásra való. Az elkészített Apexelsin diszperziót intravénásan, 15 µm-es szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. A beadást követően, a teljes adag beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) NaCl oldatos injekcióval átmosni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont). 3 Olyan betegek, akiknek neutrofilszáma a kiinduláskor: < 1500 sejt/mm .

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Apexelsin egy olyan nanorészecskéket tartalmazó gyógyszerforma, amelyben a paklitaxel albuminhoz kötve található, és ezáltal a farmakológiai tulajdonságai jelentősen különbözhetnek más paklitaxelt tartalmazó gyógyszerformáktól (lásd 5.1 és 5.2 pont). Nem helyettesíthető a paklitaxel más gyógyszerformáival, és nem alkalmazható a paklitaxel más gyógyszerformái helyett. Túlérzékenység Súlyos túlérzékenységi reakciók ritka, köztük végzetes kimenetelű anaphylaxiás reakciók nagyon ritka eseményeinek megjelenéséről számoltak be. Ha egy túlérzékenységi reakció alakul ki, a gyógyszer alkalmazását azonnal meg kell szakítani, meg kell kezdeni a tüneti kezelést, és a beteg a továbbiakban nem kaphat paklitaxelt. Hematológia A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazása mellett gyakran alakul ki csontvelő szupresszió (elsődleges neutropenia). A neutropenia egy dózisfüggő és dóziskorlátozó toxikus reakció. Az Apexelsin-kezelés alatt a vérképet gyakran ellenőrizni kell. A betegek addig nem kaphatnak ismét 3 Apexelsin-t, amíg a neutrofilszám meg nem haladja az 1500 sejt/mm -t a thrombocytaszám pedig a 3 100 000 sejt/mm -t (lásd 4.2 pont). Neuropathia A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske alkalmazása során gyakran alakul ki szenzoros neuropathia, bár a súlyos tünetek megjelenése kevésbé gyakori. Az első- és másodfokú szenzoros neuropathia esetén általában nincs szükség a dózis csökkentésére. Ha az Apexelsin-monoterápiában történő alkalmazása mellett harmadfokú szenzoros neuropathia alakul ki, a kezelést meg kell szakítani, amíg a probléma első- vagy másodfokúra enyhül, és ezt követően az Apexelsin-t csökkentett adagban ajánlott adni (lásd 4.2 pont). Ha az Apexelsin gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett harmadfokú vagy nagyobb súlyossági fokú perifériás neuropathia alakul ki, az Apexelsin-t vissza kell tartani; a gemcitabint pedig változatlan dózisban kell tovább alkalmazni. Az Apexelsin-kezelést akkor lehet – csökkentett adaggal – újrakezdeni, ha a perifériás neuropathia 0. vagy

súlyossági fokúra rendeződött (lásd 4.2 pont). Amennyiben az Apexelsin és a karboplatin kombinált

alkalmazásakor 3. súlyossági fokú vagy súlyosabb perifériás neuropathia alakul ki, a kezelést le kell állítani, amíg a neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra nem csökken, majd az Apexelsin és karboplatin kombinációval végzett összes további kúra során dóziscsökkentés szükséges (lásd 4.2 pont).

Sepsis 5%-os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik az Apexelsin-t gemcitabinnal kombinációban kapták. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén vissza kell tartani az Apexelsin- és 3 gemcitabin-adagot, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 sejt/mm értékre nem csökken, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont). Pneumonitis Pneumonitis a betegek 1%-ánál alakult ki, amikor a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéke-t monoterápiában alkalmazták, és a betegek 4%-ánál, amikor az Apexelsin -t gemcitabinnal kombinációban alkalmazták. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket. A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani az Apexelsin-nal és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Mivel májkárosodás esetén fokozott lehet a paklitaxel toxicitása, ezért májkárosodásban szenvedő betegeknek az Apexelsin óvatosan adható. Májkárosodás esetén fokozódhat a toxicitás, különösen a nagymértékű csontvelő szupresszió kockázata, ezeket a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem alakul-e ki náluk csontvelő szupresszió. Az Apexelsin nem ajánlott a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó bilirubinszinttel vagy a normálérték felső határának tízszeresét meghaladó GOT (ASAT)-szinttel rendelkező betegeknél. Az Apexelsin nem javasolt olyan betegek számára, aki a metasztatikus pancreas adenocarcinoma mellett közepes-súlyos fokú májkárosodásban is szenvednek. (lásd 5.2 pont). Kardiotoxicitás Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéke-t kapó betegek körében ritka esetekben pangásos szívelégtelenségről és bal kamrai funkciózavarról számoltak be. A betegek többsége korábban kardiotoxikus gyógyszerek, például antraciklinek hatásának volt kitéve, vagy anamnézisében kardiális alapbetegség szerepelt. Ezért az Apexelsin-kezelésben részesülő betegeket az orvosnak nagyon szigorú ellenőrzés alatt kell tartania, és figyelnie kell a kardiális események előfordulását. Központi idegrendszeri metasztázisok A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék hatékonysága és biztonságossága központi idegrendszeri áttétek esetén nem igazolt. A központi idegrendszeri áttétek általában nem kontrollálhatók megfelelően szisztémás kemoterápiával. Gastrointestinalis tünetek Ha a betegnél az Apexelsin beadása után hányinger, hányás vagy hasmenés alakul ki, akkor a beteg általánosan alkalmazott hányáscsillapítókkal és hasmenés elleni készítményekkel kezelhető. Szembetegségek és szemészeti tünetek Apexelsin-nal kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, az Apexelsin-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát kell elkezdeni (lásd 4.8 pont). 75 éves és idősebb betegek A 75 éves és idősebb betegeknél nem igazolták a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék és gemcitabin kombinációs kezelés előnyét a gemcitabin monoterápiával szemben. Azoknál a nagyon idős (≥ 75 éves) betegeknél, akik Apexelsin-t és gemcitabint kaptak, magasabb volt a kezelés abbahagyásához vezető súlyos mellékhatások és mellékhatások, köztük a hematológiai toxicitások, perifériás neuropathia, csökkent étvágy és dehydratio előfordulási gyakorisága. A 75 éves és idősebb, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell, hogy mennyire tolerálják

a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott Apexelsin-t, különös tekintettel a teljesítmény státuszra, a társbetegségekre és a fertőzések fokozott kockázatára (lásd 4.2 és 4.8 pont). Egyéb Bár a rendelkezésre álló adatok korlátozottak, az Apexelsin-nal és gemcitabinnal végzett kezelés megkezdése előtt normális CA 19-9 szinttel rendelkező, pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetében nem igazolódott egyértelmű előny a teljes túlélés meghosszabbítása tekintetében (lásd 5.1 pont). Erlotinib nem alkalmazható humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék és gemcitabin kombinációjával együtt (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A paklitaxel lebomlását részben a CYP2C8 és a CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek katalizálják (lásd 5.2 pont). Ezért, farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat hiányában, óvatosan kell eljárni, amikor a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. ketokonazol és egyéb imidazol-típusú gombaellenes szerek, eritromicin, fluoxetin, gemfibrozil, klopidogrel, cimetidin, ritonavir, szakvinavir, indinavir és nelfinavir), mert a magasabb paklitaxel-expozíció miatt növekedhet a paklitaxel toxicitása. Nem javasolt a paklitaxelt olyan gyógyszerekkel egyidejűleg adni, amelyekről ismert, hogy serkentik a CYP2C8 vagy a CYP3A4 működését (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin), mert az alacsonyabb paklitaxel-expozíció miatt csökkenhet a paklitaxel hatásossága. A paklitaxel és a gemcitabin metabolikus útja eltérő. A paklitaxel clearance-ét elsősorban a CYP2C8 és CYP3A4 által mediált metabolizmus, majd az epével történő kiválasztás határozza meg, míg a gemcitabint a citidin-deamináz inaktiválja, majd a vizelettel választódik ki. Az Apexelsin és a gemcitabin közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat emberben nem vizsgálták. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel és a karboplatinnal végeztek egy farmakokinetikai vizsgálatot nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek bevonásával. Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske és a karboplatin között. Az Apexelsin-monoterápiában emlőrák kezelésére, gemcitabinnal kombinációban pancreas adenocarcinoma kezelésére, karboplatinnal kombinációban pedig nem kissejtes tüdőrák kezelésére javallott (lásd 4.1 pont). Az Apexelsin más rákellenes szerekkel kombinálva nem alkalmazható. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az Apexelsin-kezelés alatt és legalább hat hónapig az Apexelsin utolsó dózisát követően. Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes női partnerük van, az Apexelsin-kezelés ideje alatt és legalább három hónapig az Apexelsin utolsó dózisát követően hatékony fogamzásgátlás alkalmazása ajánlott, és nem javasolt a gyermeknemzés. Terhesség A paklitaxel terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nagyon korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A paklitaxel feltehetőleg súlyos születési rendellenességeket okoz, ha a

terhesség alatt alkalmazzák. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes korban lévő nőknél terhességi tesztet kell végezni az Apexelsin-kezelés megkezdése előtt. Az Apexelsin nem alkalmazható terhesség idején, illetve olyan fogamzóképes nőknél, akik nem használnak hatékony fogamzásgátló módszert, kivéve, ha az anya klinikai állapota miatt feltétlenül szükséges a paklitaxel-kezelés. Szoptatás A paklitaxel és/vagy metabolitjai kiválasztódtak a szoptató patkányok tejébe (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy a paklitaxel kiválasztódik-e humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőt veszélyeztető súlyos mellékhatások miatt az Apexelsin alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt. A terápia alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék hím patkányokban meddőséget okozott (lásd 5.3 pont). Az állatoknál nyert adatok alapján a férfi és a női termékenység csökkenhet. A férfibetegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a sperma konzerválásával kapcsolatban, az Apexelsin-terápia lehetséges meddőséget okozó hatása miatt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Apexelsin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Apexelsin okozhat olyan mellékhatásokat, mint pl. a fáradtság (nagyon gyakori) és a szédülés (gyakori), amelyek befolyásolhatják a vezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha úgy érzik, hogy kimerültek vagy szédülnek, akkor ne vezessenek, illetve ne használjanak gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazásával járó leggyakoribb, klinikailag jelentős mellékhatások a neutropenia, a perifériás neuropathia, az arthralgia/myalgia és az emésztőrendszeri betegségek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 6. táblázat a klinikai vizsgálatokban monoterápiában alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék összes alkalmazott dózisa és összes indikációja esetén jelentkező mellékhatásokat (n= 789), a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék III. fázisú klinikai vizsgálatban (n= 421) gemcitabinnal kombinációban pancreas adenocarcinoma kezelésére történő alkalmazásával járó mellékhatásokat, a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék III. fázisú klinikai vizsgálatban (n = 514) karboplatinnal kombinációban nem kissejtes tüdőrák kezelésére történő alkalmazásával járó mellékhatásokat, valamint a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatásokat foglalja össze. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

6. táblázat: A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegeknél jelentett

mellékhatások

Monoterápia (n = 789) Gemcitabinnal Karboplatinnal

kombinált kezelés kombinált kezelés

(n = 421) (n = 514)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

fertőzés, húgyúti fertőzés, sepsis, pneumonia, Pneumonia, folliculitis, felső légúti fertőzés, oralis candidiasis bronchitis, felső Gyakori: candidiasis, sinusitis légúti fertőzés, húgyúti fertőzés 1 1 sepsis , neutropeniás sepsis , Sepsis, szájüregi pneumonia, orális candidiasis, candidiasis nasopharyngitis, cellulitis, herpes Nem gyakori: simplex, vírusfertőzés, herpes zoster, gombás fertőzés, katéter befertőződése, az injekció beadás helyén fellépő reakció

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

tumor necrosis, metasztatikus Nem gyakori: fájdalom

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

3 csontvelő szupresszió, neutropenia, neutropenia, neutropenia , 3 thrombocytopenia, anaemia, thrombocytopenia, thrombocytopenia , Nagyon gyakori: 3 leukopenia, lymphopenia anaemia anaemia , 3 leukopenia lázas neutropenia pancytopenia lázas neutropenia, Gyakori: lymphopenia thromboticus pancytopenia Nem gyakori: thrombocytopeniás purpura Ritka: pancytopenia

Immunrendszeri betegségek és tünetek

túlérzékenység gyógyszerrel szembeni Nem gyakori: túlérzékenység, túlérzékenység Ritka: súlyos túlérzékenység1

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: anorexia kiszáradás, csökkent csökkent étvágy étvágy, hypokalaemia kiszáradás, csökkent étvágy, dehydratio Gyakori: hypokalaemia hypophosphataemia, folyadék retenció, hypoalbuminaemia, Nem gyakori: polydipsia, hyperglykaemia, hypocalcaemia, hypoglykaemia, hyponatraemia 1 Nem ismert: tumor lysis szindróma

Pszichiátriai kórképek

Nagyon gyakori: depresszió, álmatlanság Gyakori: depresszió, álmatlanság, szorongás szorongás álmatlanság Nem gyakori: nyugtalanság

Monoterápia (n = 789) Gemcitabinnal Karboplatinnal

kombinált kezelés kombinált kezelés

(n = 421) (n = 514)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

perifériás neuropathia, neuropathia, perifériás perifériás neuropathia hypoaesthesia, paraesthesia neuropathia, Nagyon gyakori: szédülés, fejfájás, dysgeusia perifériás szenzoros neuropathia, szédülés, fejfájás, szédülés, perifériás motoros dysgeusia, Gyakori: neuropathia, ataxia, fejfájás, érzékelési zavar, aluszékonyság, dysgeusia polineuropathia, areflexia, syncope, A VII. agyideg poszturális szédülés, dyskinesia, paresise Nem gyakori: hyporeflexia, neuralgia, neuropathiás fájdalom, tremor, érzékelés kiesés 1 Nem ismert: többszörös agyidegbénulás

Szembetegségek és szemészeti tünetek

homályos látás, fokozott fokozott könnyezés homályos látás könnyezés, szemszárazság, Gyakori: keratoconjunctivitis sicca, madarosis csökkent látásélesség, rendellenes cystoid macularis látás, szemirritáció, szemfájdalom, oedema Nem gyakori: kötőhártya gyulladás, látászavar, szemviszketés, keratitis 1 Ritka: cystoid macularis oedema

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori: vertigo Nem gyakori: tinnitus, fülfájás

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

arrhythmia, tachycardia, pangásos Gyakori: supraventricularis tachycardia szívelégtelenség, tachycardia szívmegállás, pangásos szívelégtelenség, bal kamrai Ritka: funkciózavar, atrioventricularis 1 blokk , bradycardia

Érbetegségek és tünetek

hypertonia, lymphoedema, hypotonia, hypertonia hypotonia, hypertonia Gyakori: kivörösödés, hőhullámok hypotonia, orthostaticus hypotonia, kipirulás kipirulás Nem gyakori: hideg végtagok Ritka: thrombosis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: dyspnoe, epistaxis, dyspnoe köhögés 2 interstitialis pneumonitis , dyspnoe, pneumonitis, haemoptoe, epistaxis, epistaxis, pharyngolaryngealis orrdugulás köhögés Gyakori: fájdalom, köhögés, rhinitis, orrfolyás

Monoterápia (n = 789) Gemcitabinnal Karboplatinnal

kombinált kezelés kombinált kezelés

(n = 421) (n = 514)

tüdőembólia, tüdő a torok és az orr pneumonitis thromboembolia, mellűri szárazsága folyadékgyülem, fizikai erőkifejtésre jelentkező fulladás, Nem gyakori: arcüreg eldugulása, csökkent légzési hangok, produktív köhögés, allergiás rhinitis, rekedtség, orrdugulás, orr kiszáradása, sípoló, ziháló légzés („wheezing”)

1 Nem ismert: hangszálbénulás

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

hasmenés, hányás, hányinger, hasmenés, hányás, hasmenés, hányás, székrekedés, stomatitis hányinger, hányinger, Nagyon gyakori: székrekedés, hasi székrekedés fájdalom, felhasi fájdalom Gyakori: gastrooesophagealis reflux bélelzáródás, colitis, stomatitis, dyspepsia, betegség, dyspepsia, hasi fájdalom, stomatitis, dysphagia, hasi hasfeszülés, felhasi fájdalom, orális szájszárazság fájdalom hypoaesthesia Nem gyakori: rectalis vérzés, dysphagia, flatulentia, glossodynia, szájszárazság, ínyfájdalom, laza széklet, oesophagitis, alhasi fájdalom, szájfekély, szájüregi fájdalom

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori: cholangitis hyperbilirubinaemia Nem gyakori: hepatomegalia

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Alopecia, bőrkiütés alopecia, bőrkiütés alopecia, bőrkiütés

pruritus, bőrszárazság, pruritus, pruritus, körömbetegség, erythema, a köröm bőrszárazság, körömelváltozások Gyakori: pigmentációja/elszíneződése, a bőr körömbetegség hiperpigmentációja, onycholysis, körömelváltozások

fényérzékenységi reakció, urticaria,	a bőr hámlása,
bőrfájdalom, generalizált pruritus,	allergiás dermatitis,
viszkető bőrkiütés, bőrbetegség,	urticaria

pigmentációs zavar, hyperhidrosis, onychomadesis, erythematosus kiütés, generalizált kiütések, Nem gyakori: dermatitis, éjszakai izzadás, maculo-papularis kiütés, vitiligo, hypotrichosis, körömágyérzékenység, kényelmetlen érzés a körmöknél, macularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, bőrelváltozás, az arc feldagadása

1 Stevens-Johnson-szindróma , Nagyon ritka: 1 toxicus epidermalis necrolysis

Monoterápia (n = 789) Gemcitabinnal Karboplatinnal

kombinált kezelés kombinált kezelés

(n = 421) (n = 514)

palmaris-plantaris 1, 4 Nem ismert: erythrodysaesthesiá szindróma , 2 scleroderma

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: arthralgia, myalgia arthralgia, myalgia, a arthralgia, myalgia végtagok fájdalma hátfájás, a végtagok fájdalma, izomgyengeség, hátfájás, csontfájdalom, izomgörcsök, csontfájdalom végtagfájdalom, Gyakori: végtagfájdalom csont- és izomrendszeri fájdalom

Mellkasfali fájdalom, izomgyengeség, nyakfájás, ágyéki fájdalom, izomgörcsök, mozgásszervi fájdalom, lágyéki Nem gyakori: fájdalom, kellemetlen érzés a végtagokban, izomgyengeség

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Gyakori: akut veseelégtelenség haematuria, dysuria, pollakiuria, Haemolyticus Nem gyakori: nocturia, polyuria, vizelet uraemiás szindróma inkontinencia

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: Emlőfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

fáradtság, asthenia, pyrexia fáradtság, asthenia, fáradékonyság, Nagyon gyakori: láz, perifériás asthenia, perifériás oedema, hidegrázás oedema rossz közérzet, letargia, gyengeség, az infúzió helyén láz, mellkasi perifériás oedema, nyálkahártya- fellépő reakciók fájdalom gyulladás, fájdalom, rigor, oedema, Gyakori: csökkent teljesítőképesség, mellkasi fájdalom, influenzaszerű betegség, hyperpyrexia

mellkasi diszkomfort, kóros	nyálkahártya-gyul-
testtartás, duzzanat, az injekció	ladás, extravasatio az
beadás helyén fellépő reakció	infúzió beadásának

Nem gyakori: helyén, bőrkiütés az infúzió beadásának helyén Ritka: Extravasatio

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

testtömeg-csökkenés, emelkedett glutamát- Nagyon gyakori: piruvát-transzamináz szint

Monoterápia (n = 789) Gemcitabinnal Karboplatinnal

kombinált kezelés kombinált kezelés

(n = 421) (n = 514)

testtömegcsökkenés, emelkedett emelkedett glutamát- csökkent testtömeg, oxálacetát- emelkedett glutamátglutamát-piruvát-transzamináztranszamináz-szint, piruvát-transzaminázszint, emelkedett glutamátemelkedett szérum szint, emelkedett oxálacetát-transzamináz-szint, Gyakori: bilirubinszint, glutamát-oxálacetátcsökkent hematokrit, csökkent emelkedett szérum transzamináz-szint, vörösvértestszám, emelkedett kreatininszint emelkedett testhőmérséklet, emelkedett alkalikus-foszfatázgamma-glutamil-transzferáz, szint a vérben emelkedett vér alkalikus foszfatáz vérnyomás emelkedés, hízás, emelkedett vér laktát-dehidrogenáz aktivitás, emelkedett kreatininszint, Nem gyakori: emelkedett vércukorszint, emelkedett foszforszint a vérben, csökkent káliumszint a vérben, emelkedett bilirubinszint

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Nem gyakori: zúzódás a besugárzott bőr túlérzékenysége Ritka: („radiation recall phenomenon”), sugárpneumonitis 1 A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék forgalomba hozatala utáni megfigyelés során érkezett jelentések alapján. 2 A pneumonitis gyakoriságának számítását 1310, klinikai vizsgálatok során emlőrák vagy egyéb javallat miatt humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápiában részesülő beteg összevont adatai alapján végezték az interstitialis tüdőbetegségre vonatkozó MedDRA SMQ alkalmazásával. Lásd 4.4 pont. 3 Laboratóriumi vizsgálatok alapján: maximális fokú myelosuppressio (kezelt populáció). 4 Azoknál a betegeknél, akik korábban kapecitabint kaptak. Kiválasztott mellékhatások leírása Ez a bekezdés a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kapcsolatban előfordult leggyakoribb és klinikailag jelentős mellékhatásokat tartalmazza. 2 A mellékhatásokat 229, metasztatikus emlőrákban szenvedő, háromhetente egyszer 260 mg/m humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt beteg esetében értékelték, akik pivotális, III. fázisú klinikai vizsgálatban vettek részt (humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske -monoterápia). A mellékhatásokat 421 metasztatikus hasnyálmirigyrákban szenvedő betegnél értékelték, akiket gemcitabinnel kombinációban adott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezeltek 2 (minden egyes 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján 1000 mg/m dózisban gemcitabinnal 2 kombinációban alkalmazott 125 mg/m humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske ), illetve 402 betegnél, akik gemcitabin-monoterápiában részesültek a metasztatikus pancreas adenocarcinoma elsővonalbeli szisztémás kezeléseként (humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/ gemcitabin). A mellékhatásokat 514 nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegnél értékelték, akiket karboplatinnal történő kombinációban alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezeltek 2 (100 mg/m Apexelsin-t kaptak minden 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, minden ciklus első napján karboplatinnal kombinálva) egy III. fázisú, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban (humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske /carboplatin). A rák elleni kezelés taxánra vonatkozó funkcionális értékelő kérdőívének (Functional Assessment of Cancer Therapy [FACT]-Taxane) 4 alskálája alapján felmérték a taxán okozta toxicitást a betegek beszámolói alapján. Az ismételt mérésekre vonatkozó elemzés alapján a 4 alskála közül 3 (perifériás neuropathia, kéz-/lábfájás és hallás) esetében a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék és karboplatin előnye volt tapasztalható (p ≤ 0,002). A másik alskála (oedema) tekintetében nem volt különbség a kezelési karok

között. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin Egy pancreas adenocarcinomában végzett vizsgálat során 5%-os gyakorisággal sepsisről számoltak be olyan neutropeniás, illetve nem neutropeniás betegeknél, akik a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket gemcitabinnal kombinációban kapták. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék és gemcitabin kombinációjával kezelt betegeknél jelentett 22 sepsises eset közül 5 fatális kimenetelű volt. A pancreas carcinoma alapbetegség okozta szövődményeket, különösen az epeúti elzáródást, illetve az epeúti sztent jelenlétét jelentős súlyosbító tényezőnek találták. Ha a beteg belázasodik (a neutrofilszámtól függetlenül), széles spektrumú antibiotikumos kezelést kell kezdeni. Lázas neutropenia esetén vissza kell tartani a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske- és 3 gemcitabin-adagot, amíg a láz meg nem szűnik, illetve az ANC legalább 1500 sejt/mm értékre nem csökken, ezután csökkentett dózisszinttel újra lehet kezdeni a kezelést (lásd 4.2 pont). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápia metasztatikus-emlőrákra Metasztatikus emlőrákos betegeknél a neutropenia volt a legfontosabb hematológiai toxicitás (a betegek 79%-ánál számoltak be róla), amely gyorsan rendeződött, és dózisfüggő volt; leukopeniáról a 3 betegek 71%-ánál számoltak be. Négyes súlyossági fokú neutropenia (< 500 sejt/mm ) a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek 9%-ánál fordult elő. Lázas neutropenia a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket szedő betegek közül négynél lépett fel. Anaemiát (Hgb < 10 g/dl) a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket szedő betegek 46%-ánál figyeltek meg, és ez három esetben volt súlyos (Hgb < 8 g/dl). Lymphopeniát a betegek 45%-ánál figyeltek meg. Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin A 7. táblázat a gemcitabinnal kombinációban alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-kezelésben vagy gemcitabin-kezelésben részesülő betegeknél laboratóriumi vizsgálatok során észlelt hematológiai eltérések gyakoriságát és súlyosságát mutatja be.

7. táblázat: A pancreas adenocarcinoma vizsgálatban laboratóriumi vizsgálatokkal észlelt

hematológiai eltérések

Humán szérum albumin-paklitaxel Gemcitabin

nanorészecskék (125 mg/m )/

gemcitabine

1-4. súlyossági fok 3-4. súlyossági fok 1-4. súlyossági fok 3-4. súlyossági fok

(%) (%) (%) (%)

a,b Anaemia 97 13 96 12 a,b Neutropenia 73 38 58 27 b, Thrombocytopenia 74 13 70 9 a A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 405 beteg b A gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 388 beteg c A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin-kezelésben részesülő csoportban értékelt 404 beteg Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék/karboplatin Anaemiáról és thrombocytopeniáról gyakrabban számoltak be a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske és karboplatin karon, mint a Taxol és karboplatin karon (anaemia esetében 54% versus 28%, thrombocytopenia esetében 45% versus 27%). Idegrendszeri betegségek és tünetek Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék-monoterápia metasztatikus emlőrákra A neurotoxicitás gyakorisága és súlyossága a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket szedő betegeknél általában dózisfüggő volt. Perifériás neuropathiát (leginkább 1. vagy 2. súlyossági fokú szenzoros neuropathiát) a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket szedő betegek 68%-ánál figyeltek meg, ebből 10% volt 3. súlyossági fokú, és egyik eset sem volt 4. súlyossági fokú.

Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin Gemcitabinnal kombinációban adott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegeknél a 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt medián időtartam 140 nap volt. A legalább 1 súlyossági fokot jelentő javulásig eltelt medián időtartam 21 nap, a

súlyossági fokú perifériás neuropathia 0. vagy 1. súlyossági fokúra történő javulásáig eltelt medián

időtartam pedig 29 nap volt. A kezelést perifériás neuropathia miatt a megszakító betegek 44%-ánál (31/70 beteg) csökkentett dózissal újra lehetett indítani a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-kezelést. A gemcitabinnal kombinációban adott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek között nem fordult elő 4. súlyossági fokú perifériás neuropathia. Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék/karboplatin Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel és karboplatinnal kezelt, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek esetében a kezelésből eredő, 3. súlyossági fokú perifériás neuropathia első megjelenéséig eltelt idő mediánja 121 nap volt, a kezelésből eredő perifériás neuropathia

súlyossági fokúról 1. súlyossági fokúra történt javulásáig eltelt idő mediánja pedig 38 nap volt. A

humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel és karboplatinnal kezelt betegek egyike sem tapasztalt 4. súlyossági fokú perifériás neuropathiát. Szembetegségek és szemészeti tünetek A forgalomba hozatal utáni megfigyelés során ritka esetekben beszámoltak a látásélesség cystoid macularis oedema okozta csökkenéséről a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel végzett kezelés során (lásd 4.4 pont). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék/gemcitabin A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék gemcitabinnal kombinációban történő alkalmazása mellett 4%-os gyakorisággal jelentettek pneumonitist. A gemcitabinnal kombinációban adott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-kezelésben részesülő betegeknél előfordult 17 pneumonitises eset közül 2 volt halálos kimenetelű. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a pneumonitis okozta panaszokat és tüneteket. A fertőzéses etiológia kizárása után, és a pneumonitis diagnózisának felállításakor végleg le kell állítani a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel és gemcitabinnal végzett kezelést, és azonnal megfelelő kezelést és szupportív intézkedéseket kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék-monoterápia metasztatikus emlőrákra Hányinger a betegek 29%-ánál, hasmenés pedig a betegek 25%-ánál fordult elő. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápia metasztatikus emlőrákra A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek kevesebb, mint 80%-ánál figyeltek meg alopeciát. Az alopeciás esetek többsége a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-kezelés megkezdését követő egy hónapon belül jelentkezett. Az alopeciát tapasztaló betegek többségénél kifejezett, legalább 50%-os hajhullásra lehet számítani. A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápia metasztatikus emlőrákra A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek 32%-ánál fordult elő arthralgia, amely az esetek 6%-ában volt súlyos. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt betegek 24%-ánál fordult elő myalgia, amely az esetek 7%-ában volt súlyos. A tünetek általában átmenetiek voltak, és jellemzően a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék beadása után három nappal jelentkeztek, majd egy héten belül megszűntek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-monoterápia metasztatikus emlőrákra Gyengeség/fáradtság előfordulásáról számoltak be a betegek 40%-ánál.

Gyermekek és serdülők A vizsgálatba 106 beteget választottak be, amelyek közül 104 fő volt 6 hónaposnál idősebb, de 18 év alatti gyermek és serdülőkorú beteg (lásd 5.1 pont). Minden betegnél legalább 1 mellékhatás jelentkezett. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a neutropenia, anaemia, leukopenia és a láz voltak. A következő súlyos mellékhatásokról több mint 2 beteg esetében számoltak be: láz, hátfájás, perifériás ödéma és hányás. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt korlátozott számú gyermekgyógyászati betegnél nem azonosítottak új biztonságossági szignált, és a biztonságossági profil megegyezett a felnőttekével. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A paklitaxel túladagolás esetén nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani. A kezelést a várható főbb toxicitási reakcióknak megfelelően kell alkalmazni, amelyek a következők: csontvelő szuppresszió, mucositis és perifériás neuropathia.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, taxánok, ATC kód: L01CD01 Hatásmechanizmus A paklitaxel egy mikrotubulus elleni hatóanyag, amely elősegíti a mikrotubulusok képződését a tubulin dimerekből, majd stabilizálja azokat, ezzel megelőzve a depolimerizációt. Ez a stabilizálódás gátolja a mikrotubulus hálózat normál dinamikus újjáalakulását, amely elengedhetetlen az interfázisban és a mitotikus osztódás során. Emellett a paklitaxel hatására abnormális mikrotubulus sorok vagy „kötegek” keletkeznek a sejtciklusban, valamint többszörös mikrotubulus aszterek a mitózis folyamán. Az Apexelsin körülbelül 130 nm méretű humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket tartalmaz, melyekben a paklitaxel nem kristályos, amorf állapotban található. Intravénás beadáskor a nanorészecskék gyorsan disszociálnak szolubilis, körülbelül 10 nm méretű, albuminhoz kötött paklitaxel komplexekké. Az albuminról ismert, hogy a plazma alkotórészeinek endotheliális caveolaris transcytosisát mediálja, és in vitro vizsgálatok szerint az albumin jelenléte Apexelsinben elősegíti a paklitaxel szállítódását az endothel sejteken keresztül. A feltételezés szerint ezt a fokozott transzendoteliális caveolaris transzportot a gp-60 albumin receptor mediálja, és a tumor területén az albumin-kötő fehérje ciszteinben gazdag savas fehérje szekrétum (secreted protein acidic rich in cysteine, SPARC) miatt fokozottan felhalmozódik a paklitaxel. Klinikai hatásosság és biztonságosság Emlőrák Két, összesen 106 beteggel elvégzett egykaros, nyílt vizsgálat, valamint egy 454 beteggel lefolytatott randomizált III. fázisú összehasonlító vizsgálat támasztja alá a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazását metasztatikus emlőrák esetén. Ezeket az adatokat az alábbiakban mutatjuk be. Egykaros, nyílt vizsgálatok Az egyik vizsgálatban a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket 30 perces infúzióban

2 adták be, 175 mg/m adagban összesen 43 metasztatikus emlőrákos betegnek. A második vizsgálatban 2 300 mg/m dózist adtak be 30 perces infúzióban 63 metasztatikus emlőrákos betegnek. A betegeket szteroid előkezelés, illetve tervezett G-CSF támogatás nélkül kezelték. A ciklusokat 3 hetes időközönként ismételték: A válaszok aránya minden beteg esetén 39,5% (95% CI: 24,9%-54,2%), illetve 47,6% volt (95% CI: 35,3%-60,0%). A betegség progressziójáig eltelt átlagos idő 5,3 hónap 2 2 (175 mg/m ; 95% CI: 4,6-6,2 hónap) és 6,1 hónap volt (300 mg/m ; 95% CI: 4,2-9,8 hónap). Randomizált összehasonlító vizsgálat Ezt a multicentrikus vizsgálatot metasztatikus emlőrákban szenvedő betegekkel végezték, akik háromhetente kaptak paklitaxelt monoterápiaként, vagy oldószeralapú paklitaxel formájában, 2 175 mg/m adagban, 3 órás infúzióban, a túlérzékenységi reakciót megelőző premedikációval együtt 2 (n = 225), vagy humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket kaptak, 260 mg/m adagban, 30 perces infúzióban, premedikáció nélkül (n = 229). A betegek 64%-a tapasztalt teljesítőképesség csökkenést (ECOG 1 vagy 2) a vizsgálatba való belépéskor; 79%-nak volt visceralis áttéte, és 76%-nak volt több mint 3 helyen áttéte. A betegek 14%-a korábban nem részesült kemoterápiás kezelésben; 27% kapott kizárólag adjuváns kezelésként, 40% metasztatikus kezelésként, 19% pedig adjuváns és metasztatikus kezelésként kemoterápiát. Ötvenkilenc százalék kapta a vizsgálati gyógyszerkészítményt másod- vagy többedvonalbeli terápiaként. A betegek 77%-a kapott korábban antraciklineket. Az alábbi táblázat mutatja be az összesített válaszarányt, a betegség progressziójáig eltelt időt, a progressziómentes túlélést, és a túlélést többedvonalbeli terápiában részesült betegek esetében.

8. táblázat: Az összesített válaszarány, a betegség progressziójáig eltelt medián idő és a vizsgáló

által megállapított progressziómentes túlélés

Hatásossági változó Humán szérum albumin- Oldószeralapú paklitaxel p-érték

paklitaxel nanorészecsk (175 mg/m )

(260 mg/m )

Válaszarány [95% CI] (%) a többedvonalbeli 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) 0,006 kezelés *A betegség progressziójáig eltelt medián időtartam [95% CI] (hét) b többedvonalbeli 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) 0,011 kezelés *Medián progressziómentes túlélés [95% CI] (hét) b többedvonalbeli 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) 0,010 kezelés *Túlélés [95% CI] (hét) b többedvonalbeli 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) 0,020 kezelés

* Ezek az adatok a Klinikai vizsgálati jelentésen alapulnak: CA012-0 Kiegészítés dátuma, Végleges (2005. március 23.) a Chi-négyzet próba b Log-rank próba A randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatban 229, humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel kezelt beteg biztonságossági kiértékelése történt meg. A paklitaxel neurotoxicitásának kiértékelése a harmadfokú perifériás neuropathiával rendelkező betegek neuropathiájának a kezelés ideje alatt bármikor egy fokkal történő javulásán keresztül történt. A 6 ciklusnál tovább tartó kezelés alatt mutatott kumulatív humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-toxicitás okozta perifériás neuropathia alapállapotra történő visszatérésének természetes menetét nem vizsgálták, ezért az továbbra is ismeretlen. Pancreas adenocarcinoma Egy többközpontú, multinacionális, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 861 beteggel a metasztatikus pancreas adenocarcinomára elsővonalbeli kezelésként alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin és a gemcitabin-monoterápia összehasonlítása

érdekében. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskét a betegeknek (N = 431) minden egyes 2 28 napos ciklus 1., 8. és 15. napján, 30-40 perces intravénás infúzió formájában, 125 mg/m dózisban 2 adták, melyet 30-40 perces intravénás infúzió formájában, 1000 mg/m dózisban alkalmazott gemcitabin követett. A komparátor kezelési karon gemcitabin-monoterápiát alkalmaztak a betegeknél (N = 430) a javasolt dózis és adagolási rend szerint. A kezelést a betegség progressziójáig, illetve nem várt toxicitás kialakulásáig folytatták. A gemcitabinnal kombinációban adott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék alkalmazására randomizált 431, pancreas adenocarcinomában szenvedő beteg közül a többség (93%) fehér volt, míg 4%-uk fekete, 2%-uk pedig ázsiai. A Karnofsky-féle teljesítmény státusz (Karnofsky Performance Status – KPS) a betegek 16%-ánál volt 100 pontos; 42%-ánál 90 pontos; 35%-ánál 80 pontos, 7%-ánál 70 pontos; és a betegek kevesebb mint 1%-a ért el 70 alatti KFS-pontszámot. A nagy cardiovascularis kockázattal rendelkező betegeket, valamint azokat a betegeket, akiknek az anamnézisében perifériás verőérbetegség és/vagy kötőszöveti rendellenesség és/vagy interstitialis tüdőbetegség szerepelt, kizárták a vizsgálatból. A betegek kezelésének medián időtartama a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin karon 3,9 hónap, a gemcitabin karon pedig 2,8 hónap volt. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin karon a betegek 32%-a részesült 6 hónapig vagy tovább tartó kezelésben, a gemcitabin karon kezelt betegek 15%-os arányával szemben. A kezelt populációban a gemcitabin medián relatív dózisintenzitása 75% volt a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin karon, és 85% a gemcitabin karon. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék medián relatív dózisintenzitása 81% volt. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin-karon a gemcitabin magasabb medián kumulatív dózisát 2 2 (11 400 mg/m ) adták a gemcitabin-karon alkalmazotthoz (9000 mg/m ) képest. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival - OS) volt. A fő másodlagos hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival - PFS) és az összesített válaszarány (overall response rate - ORR) volt, mindkettő a RECIST irányelvek (1.0-ás verzió) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai vizsgálattal értékelve.

9. táblázat: Pancreas adenocarcinomában szenvedő betegekkel végzett randomizált

vizsgálatokból származó hatásossági eredmények (kezelésbe bevont - „intent-to-treat”

populáció)

Humán szérum albumin- Gemcitabin

paklitaxel nanorészecskék (n = 430)

(125 mg/m )/ gemcitabin

Összesített túlélés

Halálesetek száma (%) 333 (77) 359 (83) Medián teljes túlélés, hónapok 8,5 (7,89; 9,53) 6,7 (6,01; 7,23) (95% -os CI) HRA+G/G (95%-os CI)a 0,72 (0,617; 0,835) b P-érték < 0,0001 Túlélési arány (%) (95%-os CI) 1 év elteltével 35% (29,7; 39,5) 22% (18,1; 26,7) 2 év elteltével 9% (6,2; 13,1) 4% (2,3; 7,2) Teljes túlélés 75. percentilise 14,8 11,4 (hónapok)

Progressziómentes túlélés

Elhalálozás vagy progresszió, n 277 (64) 265 (62) (%) Medián progressziómentes 5,5 (4,47; 5,95) 3,7 (3,61; 4,04) túlélés, hónapok (95% -os CI) a HRA+G/G (95%-os CI) 0,69 (0,581; 0,821) b P -érték < 0,0001

Összesített válaszarány

Igazolt teljes vagy részleges 99 (23) 31 (7) összesített válasz, n (%) 95%-os CI 19,1; 27,2 5,0; 10,1 pA+G/pG (95%-os CI) 3,19 (2,178; 4,662) P-érték (khi-négyzet-próba) < 0,0001 CI = konfidencia-intervallum, HRA+G/G = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske+gemcitabin/gemcitabin relatív hazárdja, pA+G/pG = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske+gemcitabin/gemcitabin válaszarány hányadosa a rétegzett Cox-féle proporcionális kockázati modell b rétegzett lograng-próba, földrajzi régió szerint rétegezve (Észak-Amerika a többihez képest), KPS (70-80 vs. 90-100), valamint májmetastasis fennálllása (igen vs. nem). A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a teljes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin-kezelésben részesülő betegekhez képest, a medián OS 1,8 hónappal nőt, a halálozási kockázat 28%-kal csökkent, az 1 éves túlélési arány 59%-kal javult, a 2 éves túlélési arány pedig 125%-kal javult.

A kezelés teljes túlélésre gyakorolt hatása a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin karon volt kedvezőbb az előre meghatározott alcsoportok többségében (köztük a nem, KPS, földrajzi régió, a pancreas carcinoma elsődleges lokalizációja, stádium a diagnózis felállításakor, májmetastasis fennállása, peritonealis carcinomatosis fennállása, korábbi Whipple-műtét, epeúti sztent jelenléte a vizsgálat megkezdésekor, tüdőmetastasis jelenléte, illetve a metastasicus gócok száma). A 75 éves és idősebb betegek esetében a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin- és gemcitabin-karon a túlélés relatív hazárdja (Hazard Ratio – HR) 1,08 volt (95%-os CI 0,653; 1,797). A normál kiindulási CA 19-9 szinttel rendelkező betegeknél a túlélés relatív hazárdja 1,7 volt (95%-os CI 0,692; 1,661). A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/gemcitabin kombinációval kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a progressziómentes túlélés tekintetében az önmagában alkalmazott gemcitabin-kezelésben részesülő betegekhez képest a medián PFS 1,8 hónapos növekedésével. Nem kissejtes tüdőrák Egy multicentrikus, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek 1052, IIIb/IV. stádiumú nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, kemoterápiában még nem részesült beteg bevonásával. A vizsgálat során a karboplatinnal kombinációban alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket hasonlították össze a karboplatinnal kombinációban alkalmazott oldószeralapú paklitaxelhez képest, előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegek elsővonalbeli kezeléseként adva. A betegek több mint 99%-ának 0 vagy 1 volt az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény státusza. Azokat a betegeket, akiknél már eleve 2. súlyossági fokú vagy súlyosabb neuropathia vagy bármely fő szervrendszert érintő súlyos egészségügyi kockázati tényezők álltak fenn, kizárták a vizsgálatból. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskéket 30 perces 2 intravénás infúzióban, 100 mg/m -es adagban, szteroid premedikáció nélkül és granulocyta-kolóniastimuláló faktor profilaxis nélkül adták a betegeknek (N = 521) mindegyik 21 napos ciklus 1., 8. és 15. napján. A karboplatint mindegyik 21 napos ciklus 1. napján, intravénásan adták AUC = 6 mg•perc/ml adagban, közvetlenül a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék

2 beadásának befejeződése után. Az oldószeralapú paklitaxelt 200 mg/m -es adagban, 3 órás intravénás infúzió formájában adták a betegeknek (N = 531) a szokásos premedikációval, közvetlenül az AUC = 6 mg•perc/ml adagban, intravénásan alkalmazott karboplatin után. Mindegyik gyógyszert az egyes 21 napos ciklusok 1. napján adták. A kezelést mindkét vizsgálati karon a betegség progressziójáig vagy tűrhetetlen toxicitás kialakulásáig alkalmazták. A betegeknél alkalmazott kezelési ciklusok számának mediánja mindkét vizsgálati karon 6 volt. Az elsődleges hatásossági végpont az összesített válaszarány volt, amely meghatározás szerint azon betegek százalékos arányát jelentette, akiknél a RECIST-kritériumok (1.0-ás változat) alkalmazásával végzett független, központi, maszkolt radiológiai értékelés alapján objektív, igazolt teljes választ vagy részleges választ sikerült elérni. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin-kar betegeinél szignifikánsan magasabb volt az összesített válaszarány a kontroll-kar betegeihez képest: 33% versus 25%, p = 0,005 (10. táblázat). Az összesített válaszarány jelentős eltérést mutatott a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin kar és a kontroll kar összehasonlításakor a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében (N = 450, 41% versus 24%, p < 0,001), de ez a különbség nem jelent meg a PFS vagy az OS eltérésben. A kezelési karok között az ORR vonatkozásában nem volt különbség nem laphámsejtes szövettani eredményű betegek esetében (N = 602, 26% versus 25%, p = 0,808).

10. táblázat: Összesített válaszarány nem kissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban

(kezelésbe bevont - „intent-to-treat” populáció)

Humán szérum Oldószeralapú

albumin-paklitaxel paklitaxel 200 mg/m

nanorészecskék minden 3. héten +

(100 mg/m /hét) karboplatin

+ karboplatin (n = 531)

Hatásossági parameter (n = 521)

Összesített válaszarány (független értékelés)

Igazolt teljes vagy részleges összesített válasz, 170 (33%) 132 (25%) n (%) 95%-os CI (%) 28,6, 36,7 21,2, 28,5 pA/pT (95,1%-os CI) 1,313 (1,082, 1,593) P-értéka 0,005 CI = konfidencia-intervallum; HRA/T = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin kombináció mellett tapasztalt relatív hazárd az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest; pA/pT = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin kombináció mellett tapasztalt válaszarány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest. a A p-érték a khí-négyzet próbán alapul. A két kezelés kar között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a progressziómentes túlélésben (radiológusok által végzett maszkolt értékelés alapján) és az összesített túlélésben. Végeztek egy non-inferioritási elemzést a PFS-t és az OS-t illetően, melynek során a non-inferioritás előre meghatározott küszöbe 15% volt. A non-inferioritási kritérium a PFS és az OS esetében egyaránt teljesült, a vonatkozó relatív hazárdok tekintetében a 95%-os konfidencia-intervallum felső határa 1,176-nél alacsonyabb volt (11. táblázat).

11. táblázat: A progressziómentes túlélés és az összesített túlélés non-inferioritási elemzései nem

kissejtes tüdőrákban végzett randomizált vizsgálatban (kezelésbe bevont - „intent-to-treat”

populáció)

Humán szérum albumin- Oldószeralapú paklitaxel

paklitaxel nanorészecskék 200 mg/m minden

Hatásossági paraméter (100 mg/m /hét) 3. héten + karboplatin

+ karboplatin (n = 531)

(n = 521)

a

Progressziómentes túlélés (független értékelés)

Halálozás vagy progresszió, n (%) 429 (82%) 442 (83%) Medián PFS (95%-os CI) (hónap) 6,8 (5,7, 7,7) 6,5 (5,7, 6,9) HRA/T (95%-os CI) 0,949 (0,830, 1,086)

Összesített túlélés

Halálesetek száma, n (%) 360 (69%) 384 (72%) Medián OS (95%-os CI) (hónap) 12,1 (10,8, 12,9) 11,2 (10,3, 12,6) HRA/T (95,1%-os CI) 0,922 (0,797, 1,066) CI = konfidencia-intervallum; HRA/T = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin kombináció mellett tapasztalt hazárd arány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz képest; pA/pT = a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske/karboplatin kombináció mellett tapasztalt válaszarány az oldószeralapú paklitaxel/karboplatin kombinációhoz. a Az EMA által a PFS végpont tekintetében megfogalmazott módszertani megfontolások alapján hiányzó adatok vagy a későbbiekben alkalmazott új terápia alapján nem végeztek kizárást. Gyermekek és serdülők A biztonságosságot és hatásosságot gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták (lásd 4.2 pont). Az ABI-007-PST-001 számú, I/II. fázisú multicentrikus, nyílt elrendezésű, dóziskereső vizsgálatba, amelyet a hetente alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék biztonságosságának, tolerálhatóságának és előzetes hatásosságának értékelésére végeztek visszatérő vagy refrakter szolid daganatban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, összesen 106 beteget választottak be, akiknek életkora ≥ 6 hónap és ≤ 24 év közötti volt. A vizsgálat I. fázisába összesen 64, hat hónapnál idősebb és 18 évnél fialatabb beteget választottak be, 2 és a maximális tolerálható dózist (MTD) 240 mg/m dózisban határozták meg, az egyes 28 napos ciklusok 1., 8. és 15. napján, intravénás infúzióban 30 perc alatt beadva. A II. fázisba a Simon-féle kétlépcsős minimax elrendezéssel összesen 42, hat hónapnál idősebb, de legfeljebb 24 éves életkorú rekurrens vagy refrakter Ewing-szarkómában, neuroblastomában vagy rhabdomyosarcomában szenvedő beteget vontak be az általános válaszarány (ORR) alapján mért tumorellenes aktivitás értékelésére. A 42 beteg közül 1 beteg < 2 éves, 27 beteg ≥ 2 - < 12 éves, 12 beteg ≥ 12 - < 18 éves és 2 beteg felnőttkorú ≥ 18 - 24 év közötti volt. A betegeket átlagosan 2 cikluson keresztül kezelték az MTD dózissal. Az 1. fázis hatásossági értékelésére alkalmas 41 beteg közül a rhabdomyosarcoma csoport (N = 14) egyik betege megerősített részleges választ adott, amelynek következtében a teljes válaszarány-érték 7,1% volt (95% CI: 0,2, 33,9). Sem a Ewing-szarkómás csoportban (N = 13), sem a neuroblastoma csoportban (N = 14) nem jelentkezett igazolt teljes válasz vagy részleges válasz. Egyik vizsgálati kar sem lépett át a 2. fázisba, mivel nem teljesült az a protokollban meghatározott követelmény, hogy ≥ 2 beteg megerősített választ adjon a kezelésre. Az átlagos túlélési eredmények, beleértve az 1 éves utánkövetési periódust is, az alábbiak voltak: 32,1 hét (95% CI: 21,4, 72,9) az Ewing-szarkóma, 32,0 hét (95% CI: 12, nincs meghatározva) a neuroblastoma és 19,6 hét (95% CI: 4, 25,7) a rhabdomyosarcoma csoportban. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék általános biztonságossági profilja pediátriai betegek esetében megegyezett a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék felnőtteknél megismert biztonságossági profiljával (lásd 4.8 pont). Az eredmények alapján az a következtetés vonható le, hogy a monoterápiaként alkalmazott humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék

nem rendelkeznek klinikailag jelentős hatással vagy túlélési előnnyel, amely igazolná a gyermekkorú betegek körében történő további fejlesztést.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A klinikai vizsgálatokban meghatározták az összes paklitaxel farmakokinetikai tulajdonságait 30 és 2 180 perces 80-375 mg/m dózisú humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske infúzió beadását 2 követően. A paklitaxel expozíció (AUC) lineárisan nőtt 2653-16 736 ng óra/ml között 80-300 mg/m dózis beadása után. Egy előrehaladott szolid tumoros betegekkel elvégzett vizsgálatban a paklitaxel farmakokinetikai 2 jellemzőit hasonlították össze az intravénásan, 30 perces infúzióban alkalmazott 260 mg/m humán 2 szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék beadása után, és a 3 óra alatt 175 mg/m adagban beadott oldószeralapú paklitaxel injekció beadása után. Non-kompartmentális farmakokinetikai elemzés alapján a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékben lévő paklitaxel plazmaclearance-e nagyobb volt (43%), mint az oldószeralapú paklitaxel injekcióé, és a megoszlási térfogata is nagyobb volt (53%). Egy 12 beteg bevonásával végzett ismételt dózisú vizsgálatban, ahol a betegek a humán szérum 2 albumin-paklitaxel nanorészecskéket 260 mg/m adagban, intravénásan kapták, az AUC intraindividuális variabilitása 19% volt (tartomány = 3,21%-37,70%). Többszöri kúrát követően a paklitaxel akkumulációjára utaló bizonyíték nem volt. Eloszlás A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék szolid tumorokban szenvedő betegeknek történő beadása után a paklitaxel egyenletesen eloszlik a vérsejtekbe és a plazmába, és erősen kötődik plazmafehérjékhez (94%). Humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék adása után a paklitaxel fehérjekötődését ultrafiltrációval vizsgálták egy intraindividuális összehasonlító vizsgálat során. A szabad paklitaxel frakció szignifikánsan nagyobb volt humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék adása után (6,2%), mint oldószer alapú paklitaxel esetében (2,3%). Ez humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék esetében az oldószer alapú paklitaxelhez képest szignifikánsan nagyobb expozíciót eredményezett a nem kötődő paklitaxel tekintetében, bár az össz-expozíció hasonló volt. Ez talán annak köszönhető, hogy a paklitaxelt – az oldószer alapú paklitaxellel ellentétben – nem fogják be a Cremophor EL micellák. A publikált szakirodalom alapján a 0,1 és 50 µg/ml közötti koncentrációjú paklitaxel humán szérumfehérjéhez való kötődését tanulmányozó in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy cimetidin, ranitidin, dexametazon vagy difenhidramin jelenléte nem befolyásolja a paklitaxel fehérjekötődését. Populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a teljes eloszlási térfogat körülbelül 1741 l, a nagy eloszlási térfogat a paklitaxel nagymértékű extravascularis eloszlását és/vagy szöveti kötődését jelzi. Biotranszformáció és elimináció A publikált szakirodalom alapján a humán máj mikroszómákkal és szöveti metszetekkel végzett in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a paklitaxel elsősorban 6α-hidroxi-paklitaxellé, és két kisebb jelentőségű metabolittá a 3’-p-hidroxi-paklitaxellé és a 6α-3’-p-hidroxi-paklitaxellé metabolizálódik. Ezeknek a hidroxilezett metabolitoknak a képződését a 6α-hidroxi-paklitaxel esetében a CYP2C8, a 3’-p-hidroxi-paklitaxel esetében a CYP3A4, a 6α-3’-p-hidroxi-paklitaxel esetében pedig mindkét izoenzim katalizálja. 2 Metasztatikus emlőrákos betegeknél a 30 perces 260 mg/m humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske infúzió beadása után a változatlan hatóanyag kumulatív, vizelettel történő ürülésének átlagértéke a teljes bevitt adag 4%-a volt, és kevesebb, mint 1% volt a 6α-hidroxi-paklitaxel és a 3'-p-hidroxi-paklitaxel metabolitok aránya, amely kiterjedt nem renális clearance-re utal. A paklitaxel főként májmetabolizmus és az epével való kiválasztódás útján ürül ki a szervezetből. 2 A 80-tól 300 mg/m -ig terjedő klinikai dózistartományban a paklitaxel átlagos plazmaclearance-e

2 13 és 30 l/óra/m között, az átlagos terminális felezési idő pedig 13 és 27 óra között mozog. Májkárosodás A májkárosodásnak a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske populáció-farmakokinetikájára gyakorolt hatását előrehaladott szolid tumorokban szenvedő betegek esetében vizsgálták. Ebbe az elemzésbe normál májműködésű (n = 130), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n = 8), közepesen súlyos fokú (n = 7), illetve súlyos fokú (n = 5) májkárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az NCI Organ Dysfunction Working Group kritériumainak megfelelően). Az eredmények azt mutatják, hogy az enyhe májkárosodás (összbilirubin a normálérték felső határának > 1 és ≤ 1,5-szerese között) nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára. A közepes fokú (összbilirubin a normálérték felső határának > 1,5-szerese és ≤ 3-szorosa között) és súlyos fokú (összbilirubin a normálérték felső határának > 3-szorosa és ≤ 5-szöröse között) májkárosodás a normál májműködésű betegekhez képest 22-26%-os csökkenést idézett elő a paklitaxel maximális eliminációs sebességében, és körülbelül 20%-os növekedést okozott a paklitaxel átlagos AUC-értékében. A májkárosodás a paklitaxel átlagos Cmax-értékét nem befolyásolja. Ezenkívül a paklitaxel eliminációja fordított korrelációt mutat az összbilirubinszinttel, valamint pozitív korrelációt a szérum albuminszinttel. Farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés azt mutatja, hogy a humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecske-expozícióra elvégzett korrekciót követően nincs összefüggés a májműködés (a kiindulási albuminszint vagy összebilirubinszint alapján meghatározva) és a neutropenia között. A normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó összbilirubinszinttel rendelkező, illetve metasztatikus pancreas adenocarcinomában szenvedő betegek esetén nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A populáció-farmakokinetikai elemzésbe normális veseműködésű (n = 65), valamint eleve fennálló enyhe fokú (n = 61), közepes fokú (n = 23) vagy súlyos fokú (n = 1) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be (az FDA 2010-es útmutatójában foglalt kritériumnak megfelelően). Az enyhe-közepes fokú vesekárosodásnak (kreatinin-clearance ≥ 30 és < 90 ml/perc között) nincs klinikailag jelentős hatása a paklitaxel maximális eliminációs sebességére és szisztémás expozíciójára (AUC és Cmax). A farmakokinetikai adatok súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében elégtelenek, végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél pedig nem állnak rendelkezésre. Idősek A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék esetében a 24-85 év közötti betegek bevonásával végzett populáció-farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkor nem befolyásolja jelentős mértékben a paklitaxel maximális eliminációs sebességét és szisztémás expozícióját (AUC és Cmax). Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés, amelyet előrehaladott szolid tumorban szenvedő 125 betegtől származó adatok felhasználásával végeztek, azt mutatja, hogy a 65 éves és idősebb betegek hajlamosabbak lehetnek a neutropenia kialakulására az első kezelési ciklus során, bár az életkor nem befolyásolja a plazma paklitaxel-expozícióját. Gyermekek és serdülők 2 2 A paklitaxel farmakokinetikáját 30 perces intravénás alkalmazás után a 120 mg/m től 270 mg/m –ig terjedő dózistartományban határozták meg egy I/II. fázisú vizsgálat I. fázisában 64 (2 és ≤ 18 év közötti) rekurrrens vagy refrakter gyermekkori szolid daganatos betegnél. Az adagolás 120-ról 2 270 mg/m -re való növelése után a paklitaxel átlagos AUC(0-inf) értéke 8867 és 14361 ng*óra/ml közötti és Cmax értékei 3488 és 8078 ng/ml közötti volt. A dózisra normalizált csúcskoncentráció értékei összehasonlíthatók voltak a vizsgált dózis- tartományban; azonban a dózisra normalizált teljes gyógyszerexpozíciós értékek csak 2 2 120 mg/m és 240 mg/m között voltak összehasonlíthatók; az alacsonyabb dózisra normalizált AUC∞ 2 2 értékkel a 270 mg/m -es dózisszinten. 240 mg/m MTD érték mellett, az átlagos clearance 19,1 l/óra,

az átlagos terminális felezési idő 13,5 óra volt. Gyermek és serdülőkorú betegeknél a paklitaxel expozíció növekedett a dózisok emelésével, és a heti gyógyszerexpozíció magasabb volt, mint a felnőtt betegeknél. Egyéb intrinszik tényezők A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskék esetében populáció-farmakokinetikai elemzések azt jelzik, hogy a nem, a rassz (ázsiai vs. fehérbőrű), valamint a szolid tumor típusa nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a paklitaxel szisztémás expozíciójára (AUC és Cmax). 50 kg testtömegű betegeknél a paklitaxel AUC-értéke körülbelül 25%-kal alacsonyabb volt, mint 75 kg-os betegeknél. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége vitatott.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A paklitaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A publikált irodalom alapján azonban farmakodinámiás hatásmechanizmusa alapján a paklitaxel – klinikai adagokban alkalmazva – egy potenciálisan karcinogén és genotoxikus szer. A paklitaxel in vitro (kromoszóma aberrációk humán lymphocitákban) és in vivo (mikronukleusz teszt egerekben) vizsgálatokban klasztogénnek mutatkozott. A paklitaxel in vivo (mikronukleusz teszt egerekben) vizsgálatokban genotoxicitást mutatott, de nem volt mutagén hatású az Ames-teszt, illetve a kínai hörcsög petefészek/hipoxantin-guanin foszforibozil-transzferáz (CHO/HGPRT) génmutációs vizsgálatban. A paklitaxel a humán terápiás dózis alatti adagokban csökkent fertilitást eredményezett, amikor hím és nőstény patkányoknak párosodás előtt és alatt adták be, és magzati toxicitást okozott patkányokban. A humán szérum albumin-paklitaxel nanorészecskékkel végzett állatkísérletek klinikailag releváns expozíciós szintek mellett a férfi reproduktív szervekre gyakorolt irreverzibilis toxikus hatást igazoltak. A paklitaxel és/vagy metabolitjai kiválasztódtak a szoptató patkányok tejébe. Miután a radioaktívan jelzett paklitaxelt patkányoknak a szülés utáni 9–10. napon intravénásan adták be, a radioaktivitás koncentrációja nagyobb volt a tejben, mint a plazmában, és a plazmakoncentrációval párhuzamosan csökkent.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Humán albumin oldat (amely a következőket tartalmazza nátrium-kaprilát és N-acetil-L-triptofán).

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üvegek 3 év Az elkészített diszperzió stabilitása az injekciós üvegben Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 2 °C-8 °C-on, az eredeti dobozban, fénytől védetten tárolva 24 órán át bizonyítottan megőrzi. Az elkészített diszperzió stabilitása az infúziós zsákban Felbontás után kémiai és fizikai stabilitását 2 °C-8 °C-on 24 órán át, ezt követően 25 °C-on 4 órán át fénytől védetten tárolva bizonyítottan megőrzi.

Mikrobiológiai szempontból azonban a terméket rögtön az elkészítés és az infúziós zsákba történő áttöltés után fel kell használni, kivéve, ha az elkészítés és az infúziós zsákba történő áttöltés módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Ha nem használják fel azonnal, az elkészítés utáni tárolási időtartamokért és körülményekért a felhasználó a felelős. Az elkészített gyógyszer összesített tárolási időtartama az injekciós üvegben és az infúziós zsákban 24 óra, hűtőszekrényben és fénytől védetten tárolva. Ezt követően az infúziós zsákban legfeljebb 25 °C-on 4 órán át tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Felbontatlan injekciós üvegek A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. Sem a fagyasztás, sem a hűtés nem befolyásolja károsan a készítmény stabilitását. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. Elkészített diszperzió A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100 mg paklitaxelt albuminhoz kötött nanorészecskés formulában tartalmazó 50 ml-es injekciós üveg (1-es típusú üveg) 20 mm-es (brómbutil-gumi) dugóval és 20 mm-es lepattintható (alumínium) kupakkal lezárva. Kiszerelés: 1 injekciós üveg

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az elkészítésre és a beadásra vonatkozó óvintézkedések A paklitaxel egy citosztatikus daganatellenes szer és – más potenciálisan toxikus anyagokhoz hasonlóan – az Apexelsin-kezelés esetén is óvatosan kell eljárni. Védőkesztyű, védőszemüveg és védőruházat viselése ajánlott. Ha a diszperzió a bőrre kerül, azonnal alaposan le kell mosni szappannal és vízzel. Ha nyálkahártyára kerül, akkor a nyálkahártyát azonnal alaposan le kell öblíteni vízzel. Az Apexelsint kizárólag a citosztatikus gyógyszerek kezelésére megfelelően kiképzett személy készítheti el és adhatja be. Terhes munkatársak nem dolgozhatnak az Apexelsinnel. Tekintettel az extravasatio lehetőségére, az infúzió beadása során tanácsos gyakran ellenőrizni az infúzió beadásának helyén a lehetséges infiltráció kialakulását. Az Apexelsin-infúzió – utasításoknak megfelelően – 30 percre történő korlátozása csökkenti az infúzióval kapcsolatos reakciók valószínűségét. A készítmény feloldása és beadása Az Apexelsin steril liofilizált por, amelyet használat előtt fel kell oldani. Feloldás után a diszperzió milliliterenként 5 mg paklitaxelt tartalmaz albuminhoz kötött nanorészecskés formulában. Egy steril fecskendő segítségével lassan, legalább 1 perc alatt be kell fecskendezni 20 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót az Apexelsin injekciós üvegébe. Az oldatot az injekciós üveg belső fala felé kell irányítani. Az oldatot nem szabad közvetlenül a porra fecskendezni, mert az felhabzást okozhat. A hozzáadás után az injekciós üveget legalább 5 percig állni kell hagyni, hogy a szilárd anyag megfelelően átnedvesedjen. Ezután az injekciós üveget óvatosan és lassan körkörösen kell mozgatni

és/vagy legalább két percig fel-le kell fordítani, amíg a por teljesen diszpergálódik. Kerülni kell a habképződést. Ha a diszperzió felhabzik vagy becsomósodik, akkor az oldatnak legalább 15 percig állnia kell, amíg a habzás megszűnik. Az elkészített diszperziónak tejszerűnek és homogénnek kell lennie, látható csapadék nélkül. Az elkészített diszperziónál előfordulhat kismértékű üledékképződés. Ha csapadék vagy üledék látható, akkor az injekciós üveget használat előtt óvatosan újra fel-le kell forgatni a teljes szuszpendálódásig. Szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy az injekciós üvegben lévő diszperzióban látható-e szemcsés anyag. Az elkészített diszperzió nem adható be, amennyiben az injekciós üvegben szemcsés anyag észlelhető. Az adott beteg adagjához pontosan ki kell számítani, mekkora össztérfogatnyi, 5 mg/ml koncentrációjú diszperzióra van szükség, és be kell fecskendezni a feloldott Apexelsin megfelelő mennyiségét egy üres, steril, PVC vagy nem PVC típusú infúziós zsákba. Az Apexelsin feloldásához és beadásához kenőanyagként szilikonolajat tartalmazó orvostechnikai eszközök (vagyis fecskendők és iv. zsákok) használata fehérjeszálak képződését eredményezheti. A szálak bejutásának elkerülése érdekében az Apexelsint 15 µm-es szűrőt tartalmazó infúziós szerelék használatával kell beadni. 15 mikrométeres szűrő használatával eltávolíthatók a szálak, és a szűrő használata nem befolyásolja a feloldott készítmény fizikai vagy kémiai jellemzőit. 15 mikrométernél kisebb pórusméretű szűrők használata a szűrő eltömődését eredményezheti. Az Apexelsin infúzió elkészítéséhez illetve beadásához nem szükséges speciális di(2-etilhexil)ftalát (DEHP)-mentes tartályt vagy beadó szettet használni. A beadást követően, a teljes adag beadásának biztosítása érdekében ajánlott az infúziós szereléket 9 mg/ml koncentrációjú (0,9%-os) NaCl oldatos injekcióval átmosni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

WhiteOak Pharmaceutical B.V. Teleportboulevard 130, Amsterdam, 1043 EJ, Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1835/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. július 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.