Apixaban Accord 2,5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Apixaban Accord 2,5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5 mg apixabant tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 51,97 mg laktózt tartalmaz 2,5 mg-os filmtablettánként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Sárga, kerek, körülbelül 6,00 mm átmérőjű, bikonvex filmtabletta, egyik oldalán „IU1” mélynyomással, másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek Vénás thromboemboliás események (VTE) megelőzése elektív csípő- vagy térdprotézisműtéten átesett felnőtteknél. A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél, amilyen például a korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA), a 75 év vagy afeletti életkor, a hypertonia, a diabetes mellitus, valamint a tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II). A mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeket lásd a 4.4 pontban). Gyermekek és serdülők Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól 18 éves életkorig.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A vénás thromboembolia megelőzése (VTEp): elektív csípő- vagy térdprotézisműtét felnőtteknél

Az apixaban ajánlott adagja naponta kétszer 2,5 mg szájon át. Az első adagot a műtét után 12-24 órával kell bevenni. Az orvosok mérlegelhetik a korábbi véralvadásgátlásnak a VTE profilaxisában mutatott lehetséges előnyeit, valamint a műtét utáni vérzés kockázatát, amikor döntenek a kezelésnek az ebben a terápiás időablakon belüli alkalmazásáról. Csípőprotézis-műtéten áteső betegek A kezelés javasolt időtartama 32-38 nap. Térdprotézisműtéten áteső betegek A kezelés javasolt időtartama 10-14 nap. A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő felnőtt betegeknél Az apixaban javasolt adagja naponta kétszer 5 mg, szájon át szedve. Dóziscsökkentés Az olyan, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább 2 megtalálható, az apixaban javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át bevéve: életkor ≥ 80 év, testtömeg ≤ 60 kg vagy a szérumkreatinin-szint ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni. Az MVT kezelése, a PE kezelése és az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTEt) felnőtteknél Az apixaban javasolt adagja akut mélyvénás thrombosis kezelésére és pulmonalis embolia kezelésére az első 7 nap naponta kétszer 10 mg szájon át bevéve, majd azt követően naponta kétszer 5 mg szájon át bevéve. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú terápiának (legalább 3 hónap) az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia. Az ismételt MVT és a PE megelőzése esetén az apixaban javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át bevéve. Amikor az MVT és a PE kiújulásának megelőzése javallott, akkor a naponta kétszer 2,5 mg-os dózist a 6 hónapig tartó, naponta kétszer 5 mg apixabannal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még 5.1 pont).

1. táblázat: Ajánlott adagolás (VTEt)

Adagolási rend Maximális napi adag

MVT vagy PE kezelése naponta kétszer 10 mg az első 7 nap 20 mg

utána naponta kétszer 5 mg 10 mg

Az ismételt MVT és/vagy PE naponta kétszer 2,5 mg 5 mg megelőzése az MVT vagy a PE 6 hónapig tartó kezelésének befejezése után

A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának egymással szembeni, gondos mérlegelését követően egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont). A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél Az apixaban-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) legalább 5 napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni (lásd 5.1 pont). Az apixaban-kezelés adagolását gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján kell meghatározni. Az apixaban javasolt adagját ≥ 35 kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 2. táblázat mutatja be

2. táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥ 35 kg-os

gyermekeknél és serdülőknél (a kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után)

1–7. nap 8. napon és azután Testtömeg Adagolási rend Maximális napi Adagolási rend Maximális napi (kg) adag adag ≥ 35 naponta 20 mg naponta 2 × 5 mg 10 mg 2 × 10 mg < 35 kg-os gyermekek és serdülők esetén lásd az apixaban granulátum felnyitásra szánt kapszulában és az apixaban bevont granulátum tasakban alkalmazási előírását. A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően, egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Kihagyott adag felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is. A kihagyott esti adagot csak ugyanazon az estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést. Átállítás A kezelésnek parenterális antikoagulánsokról történő átállítása Apixaban Accord-ra (és fordítva) megtörténhet a következő előírt adag időpontjában (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni. Átállítás K-vitaminantagonista-kezelésről Apixaban Accord-ra Amikor a betegeket K-vitaminantagonista-kezelésről Apixaban Accord-ra állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más K-vitaminantagonista-kezelést, és az Apixaban Accord-ot akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) < 2. Átállítás Apixaban Accord-ról K-vitaminantagonista-kezelésre Amikor a betegeket Apixaban Accord-ról K-vitaminantagonista-kezelésre állítják át, akkor a K-vitaminantagonista-kezelés elkezdése után legalább 2 napig folytatni kell az Apixaban Accord adását. Az Apixaban Accord- és a K-vitaminantagonista-kezelés 2 napos egyidejű alkalmazása után az Apixaban Accord következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR-értéket. Az Apixaban Accord- és K-vitaminantagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR ≥ 2.

Gyermekek és serdülők esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek VTEp és VTEt esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nem billentyű eredetű pitvarfibrilláció esetén a dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején). Vesekárosodás Felnőttek Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

vénás thromboembolia megelőzéséhez elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén (VTEp),

valamint az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára az olyan betegeknél, akik nem billentyű eredetű

pitvarfibrillációban szenvednek, és a szérumkreatinin-szintjük ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), mely ≥ 80 éves életkorral vagy ≤ 60 kg-os testtömeggel társul, a fentiekben leírtaknak megfelelő módon az adag csökkentésére van szükség (lásd fentebb a Dóziscsökkentés alcímnél). Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont):

vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén (VTEp), valamint

az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabant óvatosan kell alkalmazni;

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh A vagy B stádium) óvatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt, a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, angolszász nyelvterületen alanin-aminotranszferáz [ALAT])/glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az Apixaban Accord-ot ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Apixaban Accord-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Az apixabant nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Testtömeg VTEp és VTEt A dózis módosítása nem szükséges felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Nem billentyű eredetű pitvarfibrilláció esetén a dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején). Az apixaban gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózison alapul (lásd 4.2 pont). Nem A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Katéteres ablációban részesülő betegek (NVAF) Az apixaban-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Kardioverzióban részesülő betegek Az apixaban-kezelés megkezdhető vagy folytatható azoknál a felnőtt NVAF betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség. A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél – kivéve a bal pitvari thrombussal rendelkező betegeknél – meg kell fontolni egy képalkotó megközelítés (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfiás [CT] képalkotás) alkalmazását kardioverzió előtt, összhangban a megalapozott egészségügyi irányelvekkel. Az apixaban-kezelést kezdő betegeknek naponta kétszer 5 mg-ot kell adni legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) a kardioverzió előtt, hogy biztosított legyen a megfelelő mértékű antikoagulálás (lásd 5.1 pont). Az adagolást napi kétszeri 2,5 mg apixabanra kell csökkenteni, és azt legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). Ha az előtt van szükség kardioverzióra, hogy a beteg 5 adag apixabant kaphatott, 10 mg feltöltő dózist kell kapnia, majd naponta kétszer 5 mg-ot. Az adagolást le kell csökkenteni 5 mg feltöltő dózisra, majd naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti

Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont). A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabant. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegek antikoagulációs kezelésének megalapozott irányelveinek ajánlásait. NVAF betegek akut coronaria szindrómával (ACS) és/vagy perkután coronaria intervencióval (PCI) Korlátozottak a rendelkezésre álló tapasztalatok az apixaban NVAF betegek kezelésében ajánlott dózisáról olyan esetben, amikor thrombocyta-aggregáció gátló szerekkel együttesen alkalmazzák ACS-ben szenvedő betegeknél és/vagy PCI-n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Az Apixaban Accord biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1 pont). Ezért az Apixaban Accord alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásának megelőzésétől eltérő indikációban. Az Apixaban Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél Szájon át történő alkalmazásra. Az Apixaban Accord-ot étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni. Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a filmtablettát egészben, az Apixaban Accord filmtablettát porrá lehet törni, és szuszpendálni lehet vízben, glükóz 5%-os vizes oldatában, almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont). Másik megoldásként az Apixaban Accord filmtablettát porrá lehet törni és szuszpendálni 60 ml vízben vagy 5%-os glükózoldatban, majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2 pont). A porrá tört Apixaban Accord filmtabletta vízben, 5%-os glükózoldatban, almalében és almapürében legfeljebb 4 órán keresztül stabil.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

•	Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
•	Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont).
•	Lézió vagy olyan állapot, mely a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthető. Ide

tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok fennállása, friss agyi vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés,

ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), kis

molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin származékokkal (fondaparinux stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán-etexilát stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják, illetve amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzésveszély Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabant szedő betegeknél gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Óvatos alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixaban alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9 pont). Bár az apixaban-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixaban-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor assay hasznos lehet (lásd 5.1 pont). Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixaban farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4 faktoros PCC-készítmények alkalmazásával a vérzés megszüntetésére vonatkozóan apixabant kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél. Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az apixaban és a thrombocyta-aggregáció gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotonin-visszavételt gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavételt gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is. A műtét után más thrombocyta-aggregáció gátlók apixabannal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A pitvarfibrillációban és olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél ez egy- vagy kétféle hatóanyagból álló kombinált thrombocyta-aggregáció gátló kezelést tesz indokolttá, ennek a kezelésnek az apixabannal történő kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabant kapó betegeknél az évenkénti 1,8%-ról évenként 3,4%-ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél az évenkénti 2,7%-ról évenként 4,6%-ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott kettős thrombocyta-aggregáció gátló kezelés alkalmazása korlátozott volt (2,1%) (lásd 5.1 pont). Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI-n estek át, és tervezetten P2Y12-gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixaban vagy K-vitaminantagonista) 6 hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-ról évente 33,1%-ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabannal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). Egy nagy kockázatú poszt akut coronaria szindrómás betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixaban esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente). A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabannal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval. Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére Az apixabant kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelése esetén nagyon korlátozott a tapasztalat a thrombolyticus szerek alkalmazásával (lásd 4.5 pont). Billentyűprotézises betegek Az apixaban biztonságosságát és hatásosságát billentyűprotézises, pitvarfibrilláló vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixaban alkalmazása ebben az esetben nem javasolt. Az apixabant nem vizsgálták billentyű-protézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixaban alkalmazása náluk nem javasolt. Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük az apixaban, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest. Műtét és invazív beavatkozások Elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixaban adását legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet. Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixaban adását legalább 24 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus, és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben. Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixaban-kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot). Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixaban-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont). A kezelés átmeneti felfüggesztése Az antikoagulánsok, köztük az apixaban adásának felfüggesztése aktív vérzés esetén, illetve elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor fokozott thrombosis-kockázatot jelent. A terápiás tévedéseket kerülni kell, és ha az apixabannal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg fel kell függeszteni, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni. Spinalis/epiduralis anaesthesia vagy punctio Neuraxialis anaesthesia (spinalis/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixaban első adagja előtt legalább 5 órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbal punctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló jeleket és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, bél- vagy húgyhólyag dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben. Nincs az apixaban alkalmazásával a tartós intrathecalis vagy epiduralis katétert viselő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixaban általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30 órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixaban utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixaban következő adagját legkorábban 5 órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabant neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban apixabant kapó gyermekeknél és serdülőknél. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixaban-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú parenterális antikoaguláns alkalmazását.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixaban nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixaban biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták. Aktív tumoros betegek Aktív tumoros betegek esetében magas lehet mind a vénás thromboembolia, mind a vérzéses események kockázata. Ha az MVT vagy a PE kezelésére apixaban alkalmazását tervezik tumoros betegeknél, az előnyöket és kockázatokat körültekintően kell mérlegelni (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Felnőttek A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixaban plazmakoncentrációja megemelkedett a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc), ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabant óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc), és azoknak a betegeknek, akiknek a szérumkreatinin-szintje ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) és az ≥ 80 éves életkorral vagy ≤ 60 kg-os testtömeggel társul, kisebb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixaban dózist kell kapniuk (lásd 4.2 pont). Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearance-e < 15 ml/perc, vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért az apixaban ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az apixabant nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegek nem kaphatnak apixabant (lásd 4.2 és 5.2 pont). Idősek Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2 pont). Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixaban és acetilszalicilsav kombinációját óvatosan kell alkalmazni. Testtömeg Felnőtteknél a kis testtömeg (< 60 kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az apixaban ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh A vagy B stádium) óvatosan kell alkamazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (GPT/GOT 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa), vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az apixabant ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Az apixaban-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Az apixabant nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Kölcsönhatás a citokróm P4503A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal Az apixaban alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azoltípusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIVproteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixaban expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5 pont). Továbbá egyéb, olyan tényezők jelenlétében sem javasolt az Apixaban Accord alkalmazása, amelyek az apixaban-expozíciót ennél is nagyobbra növelik (pl. súlyos vesekárosodás). Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatás a CYP3A4-re és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal Az apixaban egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktoraival [pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] az apixaban-expozíció közel 50%-os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabanhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabant a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták. Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5 pont):

vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén, a stroke és a

szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére az apixabant óvatosan kell alkalmazni;

az MVT kezelésére és a pulmonalis embolia kezelésére az apixaban alkalmazása nem javasolt,

mivel a hatásosság romolhat. Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Csípőtáji törés műtéti kezelése Az apixaban hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai vizsgálatokat csípőtáji törés miatt műtéten áteső betegeknél nem végeztek, ezért ezeknél a betegeknél az apixaban alkalmazása nem javasolt.

Laboratóriumi paraméterek A véralvadási vizsgálatokat – pl. prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) – az apixaban a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1 pont). Segédanyagokra vonatkozó információ Az Apixaban Accord laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy a glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4- és P-gp-inhibitorok Az apixaban együttes adása naponta egyszer 400 mg ketokonazollal, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős inhibitora, az apixaban átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixaban átlagos Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. Az apixaban alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azoltípusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIVproteáz-gátlók (pl. ritonavir) (lásd 4.4 pont). Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixaban plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixaban dózismódosítására a CYP3A4 és a P-gp nem erős induktoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), mely a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az apixaban átlagos AUC-értékének 1,4-szeres és a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, egyszeri 500 mg-os dózisban az apixaban átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, a Cmax-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixaban átlagos AUC-értékének 1,6-szeres, a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését idézte elő. CYP3A4- és P-gp-induktorok Az apixaban egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős induktora, az apixaban átlagos AUC-értékének 54%-os és a Cmax-értékének 42%-os csökkenését okozta. Az apixaban együttes alkalmazása más erős CYP3A4- és P-gp-induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] szintén az apixaban plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixaban dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabant óvatosan kell alkalmazni a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixaban nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsok, thrombocyta-aggregatio gátlók, SSRI-k, SNRI-k és nem-szteroid gyulladáscsökkentők A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, illetve amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont). Az enoxaparin (40 mg egyszeri adag) apixabannal (5 mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa faktor aktivitására gyakorolt additív hatást figyeltek meg. Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval való együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások. Az apixabannal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg) vagy a 75 mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162 mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) kombinációja az I. fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő vagy a thrombocyta-aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocyta-aggregációt gátló szerek apixaban nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és a PTT) csak az apixaban hatásaival voltak összhangban. A P-gp-t gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixaban átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, illetve Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixaban esetében. Az apixaban és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást anaproxén arachidonsav indukálta thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható. A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocyta-aggregáció gátló gyógyszer és apixaban együttes adása esetén. Az apixabant óvatosan kell alkalmazni, ha SSRI-kel vagy SNRI-kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocyta-aggregáció gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabannal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabannal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Az apixaban atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. 10 mg apixaban 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixaban farmakokinetikai

jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixaban átlagos AUC-értéke 15%-kal, a Cmax-értéke 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. 10 mg apixaban 40 mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixaban AUC- és Cmax-értékeire. Az apixaban hatása más gyógyszerekre In vitro vizsgálatokban az apixaban a betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 > 45 μM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 > 20 μM) enzim aktivitására. Az apixaban 20 μM-os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixaban megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixaban nem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t. Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixaban nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját. Digoxin Naponta egyszer 20 mg apixaban és naponta egyszer 0,25 mg digoxin (P-gp-szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixaban nem gátolja a P-gp mediálta szubsztráttranszportot. Naproxén Az apixaban (egyszeri 10 mg-os dózis) és egy gyakran alkalmazott NSAID, a naproxén (egyszeri 500 mg-os dózis) együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC-, illetve Cmax-értékére. Atenolol Az apixaban (egyszeri 10 mg-os dózis) és egy gyakran alkalmazott béta-blokkoló, az atenolol (egyszeri 100 mg-os dózis) együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját. Aktivált szén Az aktivált szén adása csökkenti az apixaban-expozíciót (lásd 4.9 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél. A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Nem ismert, hogy az apixaban vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixaban anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, vagy tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Apixabannal kezelt állatokon végzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Apixaban Accord nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az apixaban biztonságosságát felnőtteknél 7 III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21 000 beteg vett részt: több mint 5000 beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11 000 beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000 beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 20 napos, 1,7 éves és 221 napos összexpozícióval (lásd 5.1 pont). Gyakori mellékhatás volt a vérzés, suffusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban). A VTEp vizsgálatokban a naponta kétszer 2,5 mg apixabannal kezelt betegek összesen 11%-a tapasztalt mellékhatásokat. A vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága az apixaban esetén 10% volt az apixabant enoxaparinnal összehasonlító vizsgálatokban. Az NVPF vizsgálatokban az apixaban mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabant warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabant acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixaban vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, illetve a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixaban mellett 0,76%/év volt. Az ISTH-szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixaban mellett 0,18%/év volt. A VTEt vizsgálatokban az apixaban mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabant enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabant placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), sorrendben a VTEp, az NVPF és a

VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és VTE kiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig). A 3. táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a mellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabant a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri VTE prevenciója A stroke és a Az MVT és a VTE kezelése

kategóriák elektív csípő- vagy szisztémás PE kezelése, és a VTE

térdprotézisműtéten embolizáció valamint az kiújulásának

átesett felnőtt megelőzése MVT és a PE megelőzése

betegeknél (VTEp) NVPF-ben kiújulásának gyermekeknél

szenvedő, egy vagy megelőzése és serdülőknél

több kockázati (VTEt) felnőtt (28 napos

tényezővel betegeknél kortól betöltött

rendelkező felnőtt 18 éves életkorig)

betegeknél

(NVPF)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Thrombocytopenia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek

‡ Túlérzékenység, allergiás Ritka Nem gyakori Nem gyakori Gyakori oedema és anaphylaxia Pruritus Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori* Gyakori Angiooedema Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek

† Agyvérzés Nem ismert Nem gyakori Ritka Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a Ritka Gyakori Nem gyakori Nem ismert conjunctivális vérzést is) Érbetegségek és tünetek

Vérzés, haematoma Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Hypotensio (beleértve a Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Gyakori beavatkozás okozta hypotensiót is) Intraabdominalis vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem ismert Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Epistaxis Nem gyakori Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Haemoptoe Ritka Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Légúti vérzés Nem ismert Ritka Ritka Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis vérzés Nem gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Aranyeres vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert

Szervrendszeri VTE prevenciója A stroke és a Az MVT és a VTE kezelése

kategóriák elektív csípő- vagy szisztémás PE kezelése, és a VTE

térdprotézisműtéten embolizáció valamint az kiújulásának

átesett felnőtt megelőzése MVT és a PE megelőzése

betegeknél (VTEp) NVPF-ben kiújulásának gyermekeknél

szenvedő, egy vagy megelőzése és serdülőknél

több kockázati (VTEt) felnőtt (28 napos

tényezővel betegeknél kortól betöltött

rendelkező felnőtt 18 éves életkorig)

betegeknél

(NVPF)

Szájüregi vérzés Nem ismert Nem gyakori Gyakori Nem ismert Haematochezia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Rectalis vérzés, ínyvérzés Ritka Gyakori Gyakori Gyakori Retroperitonealis vérzés Nem ismert Ritka Nem ismert Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Kóros májfunkciós Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori vizsgálati eredmények, emelkedett glutamátoxálacetát-transzaminázszint, emelkedett szérumalkalikusfoszfatázszint, emelkedett szérumbilirubin-szint Emelkedett Nem gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert gamma-glutamiltranszferáz-szint Emelkedett glutamát- Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Gyakori piruvát-transzaminázszint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Bőrkiütés Nem ismert Nem gyakori Gyakori Gyakori Alopecia Ritka Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Erythema multiforme Nem ismert Nagyon ritka Nem ismert Nem ismert Cutan vasculitis Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Izomvérzés Ritka Ritka Nem gyakori Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Haematuria Nem gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Antikoagulánssal Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert kapcsolatos nephropathia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

§ Kóros hüvelyi vérzés, Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori urogenitalis vérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Szervrendszeri VTE prevenciója A stroke és a Az MVT és a VTE kezelése

kategóriák elektív csípő- vagy szisztémás PE kezelése, és a VTE

térdprotézisműtéten embolizáció valamint az kiújulásának

átesett felnőtt megelőzése MVT és a PE megelőzése

betegeknél (VTEp) NVPF-ben kiújulásának gyermekeknél

szenvedő, egy vagy megelőzése és serdülőknél

több kockázati (VTEt) felnőtt (28 napos

tényezővel betegeknél kortól betöltött

rendelkező felnőtt 18 éves életkorig)

betegeknél

(NVPF)

Az alkalmazás helyén Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert jelentkező vérzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Pozitív occult vér teszt Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Suffusio Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori

Beavatkozás utáni vérzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés Traumás vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert

A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő

pruritus. † Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket). ‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet. § Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést. Az apixaban alkalmazása bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát eredményezhet. A jelek és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és nagyságától függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Az apixaban biztonságosságát 1, I. fázisú és 3, II/III. fázisú klinikai vizsgálatban, 970 beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568 beteg kapott egy vagy több dózis apixabant összesen átlagosan

1, 24, 331 és 80 nap expozícióval (lásd 5.1 pont). A betegek testtömeg alapján korrigált dózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabant. Összességében az apixaban biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban). Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabannal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó karra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzaminázszinteket – egy eset kivételével – olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűleg kemoterápiát kaptak malignus alapbetegség miatt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az apixaban túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy az Xa faktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását (lásd 4.4 pont). Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50 mg apixabant adtak szájon át 3-7 napig (25 mg naponta kétszer 7 napon át vagy naponta egyszer 50 mg 3 napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő. Egészséges felnőtt alanyoknál 2 órával egy 20 mg-os apixaban dózis bevétele után az aktivált szén adása az apixaban átlagos AUC-értékét 50%-kal, 6 órával a 20 mg-os apixaban dózis bevétele után 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax-ra. Az apixaban átlagos felezési ideje az önmagában adott apixaban esetén észlelt 13,4 óráról 5,3 órára csökkent, ha az aktivált szenet 2 órával az apixaban után adták, illetve 4,9 órára csökkent, ha az aktivált szenet 6 órával az apixaban után adták. Így az aktivált szén alkalmazása az apixaban túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet. Az apixaban egyszeri, 5 mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixaban AUC-értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixaban-túladagolás kezelésére.

Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer az Xa faktor-inhibitorok aktivitásának visszafordítására (andexanet-alfa) (lásd 4.4 pont). Prothrombin komplex koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixaban farmakodinámiás hatásainak visszafordulását figyelték meg az infúzió végén, amit a thrombinképződési tesztben beálló változások mutattak, és egy 4 faktorú PCC 30 perces infundálásának kezdetétől számított 4 órán belül álltak vissza a kiindulási értékek egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabannal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktorú PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabant szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása. Az apixaban farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidótumot (andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF02 Hatásmechanizmus Az apixaban a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzíbilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III-at. Az apixaban gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz-aktivitást. Az apixaban nincs közvetlen hatással a thrombocyta-aggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocyta-aggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixaban megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabannal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot. Farmakodinámiás hatások Az apixaban farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor gátlásának eredményeképpen az apixaban megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombin időt (PI), az INR-t és az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTI). Felnőtteknél a véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixaban farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixaban csökkentette az endogén thrombinpotenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója. Az apixaban Xa faktor-ellenes aktivitást is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa faktor-ellenes teszt esetén is jelentkezhet, bár az eredmények tesztenként változnak. A felnőtteknél végzett

® klinikai vizsgálatból származó adatok kizárólag a Rotachrom Heparin kromogén teszt esetén állnak rendelkezésre. A Xa faktor-ellenes aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixaban plazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixaban plazma csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixaban plazmakoncentrációja és Xa faktor-ellenes aktivitása közti összefüggés az apixaban széles dózistartományában megközelítőleg lineáris. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixaban koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közötti lineáris összefüggés konzisztens a felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixaban szelektív Xa faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.

Az alábbi 4. táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixaban-koncentrációt és Xa faktorellenes aktivitást mutatja felnőtteknél, az egyes indikációkban. Azoknál a betegeknél, akik az apixabant elektív csípő- vagy térdprotézisműtét utáni VTE megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb, mint 1,6-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabant a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb, mint 1,7-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a betegeknél, akik az apixabant az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának a megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb, mint 2,2-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között.

4. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixaban-koncentráció és Xa faktor-ellenes

aktivitás

apixaban apixaban az apixaban az apixaban

maximális Xa minimális Xa

Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml)

faktor-ellenes faktor-ellenes

aktivitása aktivitása

(NE/ml) (NE/ml)

medián [5; 95 percentilis]

VTE prevenciója: elektív csípő- vagy térdprotézisműtét

2,5 mg naponta 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] kétszer

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése: NVPF

2,5 mg naponta 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] kétszer*

5 mg naponta 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] kétszer

Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt)

2,5 mg naponta 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] kétszer

5 mg naponta 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] kétszer

10 mg naponta 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] kétszer

Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez

alapján dózismódosításban részesült betegek. Bár az apixaban-kezelés során nem szükséges az expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor teszt hasznos lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixaban-expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikai döntéshozatal során, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén. Gyermekek és serdülők Az apixaban gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálataiban az STA® Liquid Anti-Xa apixaban tesztet alkalmazták. Az ezen vizsgálatok eredményei szerint az apixaban koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás (AXA) közötti lineáris összefüggés konzisztens volt a felnőttek esetében korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixaban szelektív Xa faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát. A CV185155 vizsgálatban a 9 – ≥ 35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 27,1 (22,2) ng/ml és 71,9 (17,3) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 30,3 (22) ng/ml és Cmax,ss 80,8 (16,8) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 2,5 mg dózisú apixabannal értek el. A CV185362 vizsgálatban a 6 – ≥ 35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 67,1 (30,2) ng/ml és 213 (41,7) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 71,3 (61,3) ng/ml és Cmax,ss 230 (39,5) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabannal értek el. A CV185325 vizsgálatban a 6 – ≥ 35 kg testtömegcsoportokban az AXAmin és AXAmax mértani átlagértékeinek (%CV) tartománya 47,1 (57,2) ng/ml és 146 (40,2) ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss 50 (54,5) ng/ml és Cmax,ss 144 (36,9) ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5 mg dózisú apixabannal értek el. A gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatok dinamikus egyensúlyi állapotban várható expozíció és Xa faktor-ellenes aktivitás értéke alapján az apixaban koncentrációjának és az AXA-szinteknek a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek közötti fluktuációja körülbelül 3-szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban. Klinikai hatásosság és biztonságosság A vénás thromboembolia megelőzése (VTEp): elektív csípő- vagy térdprotézisműtét Az apixaban klinikai programot úgy tervezték meg, hogy a csípő-, illetve térdprotézisműtéten áteső betegek széles körében kimutassa az apixabannak a vénás thromboembolia megelőzése során mutatott hatásosságát és biztonságosságát. Két kulcsfontosságú (pivotális), kettős vak, több országra kiterjedő klinikai vizsgálatba összesen 8464 beteget randomizáltak, hogy összehasonlítsák a naponta kétszer, szájon át adott 2,5 mg apixabant (4236 beteg) és a naponta

egyszer adott 40 mg enoxaparint (4228 beteg). A vizsgálatban részt vevők között 1262 beteg (közülük 618 az apixaban-csoportban) volt 75 évnél idősebb, 1004 beteg (közülük 499 az apixaban-csoportban) alacsony testtömegű (≤ 60 kg), 1495 beteg (közülük 743 az 2 apixaban-csoportban) BMI-értéke volt ≥ 33 kg/m , és 415 betegnek (közülük 203 az apixaban-csoportban) volt közepesen súlyos vesekárosodása. Az ADVANCE-3 vizsgálatban 5407, elektív csípőprotézis-műtéten, míg az ADVANCE-2 vizsgálatban 3057, elektív térdprotézisműtéten áteső beteg vett részt. A betegek vagy naponta kétszer szájon át 2,5 mg apixabant vagy naponta egyszer 40 mg subcutan adott enoxaparint kaptak. Az első adag apixabant 12-24 órával a műtét után adták be, míg az enoxaparin-kezelést 9-15 órával a műtétet megelőzően kezdték meg. Mind az apixaban-, mind az enoxaparin-kezelés 32-38 napig tartott az ADVANCE-3 vizsgálatban, és 10-14 napig az ADVANCE-2 vizsgálatban. Az anamnézis alapján az ADVANCE-3 és az ADVANCE-2 vizsgálatokban részt vevő 8464 beteg 46%-ának volt magas vérnyomása, 10%-ának hyperlipidaemiája, 9%-ának diabetese és 8%-ának volt koszorúér-betegsége. Az apixaban statisztikailag jelentősebb redukciós hatást ért el az enoxaparinnal összehasonlítva az elsődleges kompozit végponton, (összes VTE/összhalálozás) és a súlyos VTE kompozit végponton (proximális lokalizációjú mélyvénás thrombosis, nem halálos pulmonalis embolia és VTE-val összefüggő halálozás), mind az elektív csípő-, mind a térdprotézisműtéten átesett betegek esetében (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Kulcsfontosságú (pivotális) III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó hatásossági

eredmények

Vizsgálat ADVANCE-3 (csípő) ADVANCE-2 (térd)

Kezelés Apixaban Enoxaparin p-érték Apixaban Enoxaparin p-érték Dózis 2,5 mg per 40 mg sc. 2,5 mg per 40 mg sc. os naponta os naponta naponta A kezelés naponta egyszer kétszer egyszer időtartama kétszer 35 ± 3 nap 12 ± 2 nap 12 ± 2 nap 35 ± 3 nap összes VTE/összhalálozás Események / 27/1949 74/1917 147/976 243/997 betegek száma Eseményráta 1,39% 3,86% < 0,000 15,06% 24,37% <0,000 Relatív kockázat 0,36 1 0,62 1 95%-os CI (0,22 – (0,51 – 0,54) 0,74) Súlyos VTE Események / 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199 betegek száma Eseményráta 0,45% 1,14% 1,09% 2,17% 0,0107 0,0373 Relatív kockázat 0,40 0,50 95%-os CI (0,15 – (0,26 – 0,80) 0,97) A biztonságossági végpont [a súlyos és a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés (clinically relevant non-major – CRNM), illetve az összes vérzés] hasonló arányt mutatott a 2,5 mg

apixabannal, illetve a 40 mg enoxaparinnal kezelt betegek adatainak összehasonlítása során (lásd 6. táblázat). Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést.

6. táblázat: Kulcsfontosságú (pivotális) III. fázisú vizsgálatok vérzésekre vonatkozó eredményei*

ADVANCE-3 ADVANCE-2

Apixaban Enoxaparin Apixaban Enoxaparin 2,5 mg per os 40 mg sc. 2,5 mg per os 40 mg sc.

naponta	naponta	naponta	naponta
kétszer	egyszer	kétszer	egyszer
35 ± 3 nap	35 ± 3 nap	12 ± 2 nap	12 ± 2 nap

Kezeltek száma n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508 1

Kezelési időszak

Súlyos 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Halálos 0 0 0 0 Súlyos + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) Összes 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) 2

Műtét utáni kezelési időszak

Súlyos 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Halálos 0 0 0 0 Súlyos + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) Összes 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést.

1 Az első dózis enoxaparin (műtét előtt) beadását követő események. 2 Az első dózis apixaban (műtét után) beadását követő események. A vérzés, az anaemia és a transzamináz-eltérések (pl. GPT-szint) összesített előfordulási gyakorisága számszerűen alacsonyabb volt az apixabannal kezelt betegeknél, mint a II. fázisú és III. fázisú vizsgálatokban enoxaparinnal kezelt, elektív csípő- és térdprotézisműtéten átesett betegeknél. A térdprotézisműtét vizsgálatban a tervezett kezelési időszak alatt az apixaban-karon 4 pulmonalis emboliát diagnosztizáltak, míg az enoxaparin-karon egyetlen esetet sem észleltek. A pulmonalis emboliának erre a magasabb számára nem adható magyarázat. A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél Összesen 23 799 felnőtt beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA), közülük 11 927 beteget randomizáltak apixabanra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixaban hatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén az olyan nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknek egy vagy több további kockázati tényezőjük is van, mint például:

•	korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA),
•	életkor ≥ 75 év,
•	hypertonia,
•	diabetes mellitus,
•	tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

warfarinnal (cél INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kettős vak kezelésre, és a betegek a vizsgált hatóanyagot átlagosan 20 hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja. A vizsgálatban az apixaban a warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke prevenció (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció elsődleges végpontban (lásd

táblázat).

7. táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban

Apixaban Warfarin Relatív hazárd

N = 9120 N = 9081 (95%-os CI) p-érték

n (%/év) n (%/év)

Stroke vagy szisztémás embolizáció 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66 – 0,95) 0,0114 Stroke Ischaemiás vagy nem meghatározott 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74 – 1,13) Haemorrhagiás 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35 – 0,75) Szisztémás embolizáció 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44 – 1,75) A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2-3) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) 66% volt. Az apixaban a warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR legmagasabb kvartilisában az apixaban vs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%-os CI: 0,38 – 1,40). A vizsgálatban előforduló általános 1-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és összmortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és összmortalitás, mint legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeket értek el (lásd

táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixaban warfarinhoz viszonyított, az

összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.

8. táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban

Apixaban Warfarin Relatív hazárd p-érték

N = 9,088 N = 9,052 (95%-os CI)

n (%/év) n (%/év)

Vérzéses végpontok Nagyfokú* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60 – 0,80) <0,0001 Végzetes 10 (0,06) 37 (0,24) kimenetelű Intracranialis 52 (0,33) 122 (0,80) Nagyfokú + 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61 – 0,75) <0,0001

† CRNM Összes 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68 – 0,75) <0,0001 Egyéb végpontok

† Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés Az ARISTOTLE-vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,8% volt az apixaban és 2,6% volt a warfarin esetén. Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel. Az ISTH definíciója szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága 0,76%/év volt az apixaban és 0,86%/év volt a warfarin mellett. Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a nagyfokú vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel. AVERROES-vizsgálat Az AVERROES-vizsgálatban összesen 5598 olyan felnőtt beteget, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K-vitaminantagonista-kezelésre, naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [6,4%], lásd 4.2 pont) apixaban- vagy acetilszalicilsav-kezelésre randomizáltak. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint naponta egyszeri 81 mg-os (64%), 162 mg-os (26,9%), 243 mg-os (2,1%) vagy 324 mg-os (6,6%) adagban adták. A betegek átlagosan 14 hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,0 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja. Az AVERROES-vizsgálatban a K-vitaminantagonista-kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásának képtelensége vagy annak valószínűtlensége (42,6%), az, hogy a beteg visszautasította a K-vitamin-antagonistával végzett kezelést (37,4%), a CHADS2-pontszám = 1 és az orvos nem javasolta a K-vitaminantagonista-kezelést (21,3%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K-vitamin-antagonista mellé kapott gyógyszerekre vonatkozó utasításokat (15,0%), valamint az, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%). A független Adatfigyelő Bizottság ajánlása alapján az AVERROES-vizsgálatot idő előtt leállították, mert egy elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére. Az AVERROES-vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,5% volt az apixaban és 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén. A vizsgálatban az apixaban az acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenció elsődleges végpontban (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az

AVERROES-vizsgálatban

Apixaban Acetilszalicilsav Relatív hazárd

N = 2,807 N = 2,791 (95%-os CI) p-érték

n (%/év) n (%/év)

Szisztémás embolizáció 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03 – 0,68) Stroke, szisztémás 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53 – 0,003 embolizáció, MI vagy 0,83) † vascularis eredetű halál* Myocardialis infarctus 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50 – 1,48) Vascularis eredetű halál 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65 – 1,17)

† Összmortalitás 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62 – 0,068 1,02)

A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális

vizsgálati stratégia szerint értékelték. † Másodlagos végpont. A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixaban és az acetilszalicilsav között (lásd 10. táblázat).

10. táblázat: Vérzéses események pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES-vizsgálatban

Apixaban Acetilszalicilsav Relatív hazárd p-érték

N = 2,798 N = 2,780 (95%-os CI)

n (%/év) n (%/év)

Nagyfokú* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96 – 2,45) 0,0716 Végzetes 5 (0,16) 5 (0,16) kimenetelű, n Intracranialis, n 11 (0,34) 11 (0,35) Nagyfokú + 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07 – 1,78) 0,0144 CRNM† Összes 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10 – 1,53) 0,0017 *A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták. † Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés NVAF betegek ACS-sel és/vagy PCI beavatkozással Az AUGUSTUS egy nyílt, randomizált, kontrollos, 2×2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 4614 felnőtt NVAF beteget vontak be, akik ACS-ben szenvedtek (43%) és/vagy akiknél PCI-t

végeztek (56%). Minden beteg háttérkezelésként P2Y12-gátló kezelésben (klopidogrel: 90,3%) részesült a helyi szokásos ellátásnak megfelelően. A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14 nappal randomizálták napi kétszer 5 mg apixabanra (vagy naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 4,2% kapott alacsonyabb dózist) vagy K-vitamin-antagonistára, valamint acetilszalicilsavra (napi egyszer 81 mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9 év volt, a randomizált betegek 94%-ánál a CHA2DS2-VASc pontszám > 2 volt és 47%-ánál a HAS-BLED pontszám > 3 volt. A K-vitaminantagonistára randomizált betegek esetében a terápiás tartományban (INR 2–3) eltöltött időtartam 56% volt, a TTR alatti idő 32% és a TTR feletti idő 12% volt. Az AUGUSTUS vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság felmérése volt, és az elsődleges végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés volt. Az apixaban és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában az elsődleges biztonságossági végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés a 6. hónapra 241 (10,5%) betegnél következett be az apixaban-karon, illetve 332 (14,7%) betegnél a K-vitamin-antagonista karon (relatív hazárd 0,69, 95%-os CI: 0,58 – 0,82; 2 oldalas p < 0,0001 a non-inferioritás és p < 0,0001 a szuperioritás tekintetében). A K-vitamin-antagonista esetén a TTR szerinti alcsoportok azt mutatták, hogy a legmagasabb vérzési arány a TTR legalacsonyabb kvartilisére volt jellemző. A vérzés aránya hasonló volt apixaban és a TTR legmagasabb kvartilise esetében. Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a 6. hónapban az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés elsődleges biztonságossági végpontja 367 (16,1%) betegnél következett be az acetilszalicilsav-karon és 204 (9,0%) betegnél a placebokaron (relatív hazárd 1,88, 95%-os CI: 1,58 – 2,23; 2 oldalas p < 0,0001). Számszerűen, az apixabannal kezelt betegek közül 157-nél (13,7%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 84 (7,4%) betegnél a placebokaron. A K-vitamin-antagonistával kezelt betegek közül 208-nál (18,5%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 122 (10,8%) betegnél a placebokaron. Az egyéb kezelési hatásokat a vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal. Az apixaban és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabannal kezelt betegek közül 541-nél (23,5%), míg a K-vitaminantagonistával kezeltek közül 632-nél (27,4%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabannal kezelt betegek közül 170-nél (7,4%), míg a K-vitamin-antagonistával kezeltek közül 182-nél (7,9%) fordult elő. Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604-nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569-nél (24,7%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163-nál (7,1%), míg az placebóval kezeltek közül 189-nél (8,2%) fordult elő. Kardioverzióban részesülő betegek

Az EMANATE egy nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500 felnőtt beteget vontak be, akik nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48 órája kaptak előkezelést, és akiket NVAF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1 : 1 arányban randomizálták apixabanra vagy a heparinra és/vagy K-vitamin-antagonistára a cardiovascularis események megelőzése érdekében. Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5 adag, naponta kétszeri 5 mg-os apixaban után (vagy naponta kétszeri 2,5 mg után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), illetve legalább 2 órával egy 10 mg-os feltöltő dózist követően (vagy 5 mg feltöltő dózis után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), amennyiben hamarabb szükség volt a kardioverzió elvégzésére. Az apixaban-csoportban 342 beteg kapott feltöltő dózist (331 beteg kapott 10 mg-os adagot és 11 beteg kapott 5 mg-os adagot). Nem fordult elő stroke (0%) az apixaban-csoportban (n = 753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin- és/vagy K-vitaminantagonista-csoportban (n = 747; relatív kockázat 0,00, 95%-os CI: 0,00 – 0,64). Valamely okból elhalálozás az apixaban-csoportban 2 betegnél (0,27%) fordult elő, a heparinés/vagy K-vitaminantagonista-csoportban pedig 1 betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás embóliás eseményt. Az apixaban-csoportban 3 betegnél (0,41%) fordult elő súlyos vérzés, és 11 betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem súlyos vérzési esemény, a heparin- és/vagy K-vitaminantagonista-csoportban pedig ezek sorrendben 6 betegnél (0,83%), illetve 13 betegnél (1,80%) fordultak elő. Ez a feltáró vizsgálat összemérhető hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixaban és a heparin- és/vagy K-vitaminantagonista-csoportban a kardioverzió esetén. Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) A felnőttek körében végzett klinikai programot (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixaban hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6-12 hónapig tartó antikoaguláns kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY-EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, nemzetközi vizsgálat volt, amit tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó pulmonalis emboliás betegek bevonásával végeztek. Az összes fontosabb biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bíráló bizottság, a kapott kezelést nem ismerve ítélte meg. AMPLIFY vizsgálat Az AMPLIFY vizsgálatba összesen 5395 felnőtt beteget randomizáltak 7 napig tartó, naponta kétszer 10 mg per os apixaban kezelésre, amit 6 hónapig naponta kétszer 5 mg per os apixaban követett, vagy pedig legalább 5 napig tartó (amíg az INR  2), naponta kétszer 1 mg/ttkg subcutan enoxaparinnal és 6 hónapig tartó per os warfarinnal (elérendő INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kezelésre. Az átlagéletkor 56,9 év volt, és a randomizált betegek 89,8%-ának volt ok nélküli VTE eseménye. A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0-3,0) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabannal a vizsgálati centrumra jellemző, különböző TTR-szintektől függetlenül csökkent a szimptomatikus VTE események kiújulása és a VTE-vel összefüggő halálozás. A centrumnak megfelelő legfelső TTR kvartilisben az apixabannal 0,79 (95%-os CI: 0,39 – 1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin-kezeléshez képest.

A vizsgálatban kimutatták, hogy az apixaban non-inferior volt az enoxaparin/warfarin-kezeléshez képest a kombinált elsődleges végpontban, melynek összetevői: az igazolt, recidív szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) és a VTE-vel összefüggő halálozás (lásd 11. táblázat).

11. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat hatásossági eredményei

Apixaban Enoxaparin/warfarin Relatív kockázat

N = 2609 N = 2635 (95%-os CI)

n (%) n (%)

VTE vagy VTE-vel 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60 – 1,18)* összefüggő halálozás

MVT	20 (0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
VTE-vel	12 (0,4)	15 (0,6)

összefüggő halálozás

VTE vagy 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61 – 1,08) összmortalitás

VTE vagy CV 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57 – 1,11) eredetű halálozás

VTE, VTE-vel 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47 – 0,83) összefüggő halálozás vagy nagyfokú vérzés

Non-inferior az enoxaparin/warfarin-kezeléshez képest (p-érték < 0,0001)

Az apixabannak a VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága egybehangzó volt a PE [relatív kockázat 0,9; 95%-os CI (0,5 – 1,6)] vagy MVT [relatív kockázat 0,8; 95%-os CI (0,5 – 1,3)] miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatott hatásossága – így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, a kezelt PE-index nagysága, a mélyvénás thrombosist okozó thrombus lokalizációja vagy a korábbi parenterális heparin-kezelés szerint –általában konzekvens volt. Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixaban statisztikailag jobbnak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban, mint az enoxaparin/warfarin [relatív kockázat 0,31; 95%-os konfidencia intervallum (0,17 – 0,55), p-érték < 0,0001] (lásd 12. táblázat).

12. táblázat: Az AMPLIFYvizsgálat vérzési eredményei

Apixaban Enoxaparin/ Relatív kockázat

N = 2676 warfarin (95%-os CI)

n (%) N = 2689

n (%)

Nagyfokú 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17 – 0,55)

Nagyfokú + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36 – 0,55)

Kisfokú 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54 – 0,70)

Apixaban Enoxaparin/ Relatív kockázat

N = 2676 warfarin (95%-os CI)

n (%) N = 2689

n (%)

Összes 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53 – 0,66) A bármilyen anatómiai lokalizációjú, igazolt nagyfokú vérzés és a klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM) vérzés általában alacsonyabb volt az apixaban-csoportban, mint az enoxaparin/warfarin-csoportban. Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés az apixabannal kezelt betegek közül 6-nál (0,2%), az enoxaparinnal/warfarinnal kezelt betegek közül 17-nél (0,6%) fordult elő. AMPLIFY-EXT vizsgálat Az AMPLIFY-EXT vizsgálatba összesen 2482 felnőtt beteget randomizáltak 12 hónapig tartó, naponta kétszer 2,5 mg per os apixaban-kezelésre, naponta kétszer 5 mg per os apixaban-kezelésre vagy placebóra, a 6-12 hónapig tartó, kezdeti antikoaguláns kezelés befejezése után. Közülük 836 beteg (33,7%) vett részt az AMPLIFY vizsgálatban az AMPLIFY-EXT vizsgálatba történő beválogatás előtt. Az átlagéletkor 56,7 év volt, és a randomizált betegek 91,7%-ának volt ok nélküli VTE eseménye. A vizsgálatban az apixaban mindkét dózisa statisztikailag jobb volt a placebónál az elsődleges végpontban, melynek összetevői: az ismételt szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) vagy az összmortalitás (lásd 13. táblázat).

13. táblázat: Az AMPLIFY-EXT-vizsgálat hatásossági eredményei

Apixaban Apixaban Placebo Relatív kockázat (95%-os CI)

2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg

(N = 840) (N = 813) (N = 829) vs. placebo vs. placebo

n (%)

Ismételt VTE 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 vagy ¥ ¥ (0,15 –,40) (0,11 – 0,33) összmortalitás

* MVT 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

* PE 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Összmorta 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) litás

Ismételt VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 vagy VTE-vel (0,11 – 0,33) (0,11 – 0,34) összefüggő halálozás

Ismételt VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 vagy CV (0,10 – 0,32) (0,11 – 0,33) eredetű

Apixaban Apixaban Placebo Relatív kockázat (95%-os CI)

2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg

(N = 840) (N = 813) (N = 829) vs. placebo vs. placebo

halálozás

Nem halálos 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 † MVT (0,05 – 0,26) (0,07 – 0,32)

Nem halálos 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 † PE (0,22 – 1,21) (0,09 – 0,80)

VTE-vel 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 összefüggő (0,06 – 1,37) (0,12 – 1,71) halálozás ¥ p-érték < 0,0001

Azoknál a betegeknél, akiknél az összetett végponthoz számított események közül több is előfordult,

csak az első eseményt jelentették (ha például egy betegnél MVT, majd egy PE is előfordult, akkor csak az MVT-t jelentették). † Az egyes betegeknél több esemény is bekövetkezhetett, ezért mindkét kategóriába be lehetett sorolni őket. Az apixaban megtartotta a kiújuló VTE prevenciójában mutatott hatásosságát az egyes alcsoportokban

így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI) vagy a vesefunkció szerinti alcsoportokban.

Az elsődleges biztonságossági végpont a kezelési időszak alatti nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban a nagyfokú vérzés előfordulási gyakorisága egyik apixaban dózis esetén sem különbözött statisztikailag a placebo esetén észlelttől. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nagyfokú + klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM), továbbá a kisfokú és az összes vérzés előfordulási gyakorisága között a naponta kétszer 2,5 mg apixaban és a placebo terápiás csoportok között (lásd 14. táblázat).

14. táblázat: Az AMPLIFY-EXT vizsgálat vérzési eredményei

Apixaban Apixaban Placebo Relatív kockázat (95%-os CI)

2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg

(N = 840) (N = 811) (N = 826) vs. placebo vs. placebo

n (%)

Nagyfokú 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 (0,09 – 2,64) (0,03 – 2,24)

Nagyfokú + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 CRNM (0,69 – 2,10) (0,96 – 2,73)

Kisfokú 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 (0,91 – 1,75) (1,25 – 2,31)

Összes 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65 (0,93 – 1,65) (1,26 – 2,16)

Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés a naponta kétszer 5 mg apixabannal kezelt betegek közül 1-nél (0,1%), a naponta kétszer 2,5 mg apixabannal kezelt betegek közül egynél sem, a placebóval kezelt betegek közül pedig 1-nél (0,1%) fordult elő. Gyermekek és serdülők A vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) A CV185325 az apixaban randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálata volt a VTE kezelésére gyermekeknél és serdülőknél. Ebbe a leíró hatásossági és biztonságossági vizsgálatba 217 gyermeket és serdülőt vontak be, akik véralvadásgátló kezelést igényeltek VTE kezelése vagy a VTE kiújulásának megelőzése céljából; 137 beteg az 1. korcsoportba (12 – < 18 év), 44 beteg a 2. korcsoportba (2 – < 12 év), 32 beteg a 3. korcsoportba (28 nap – < 2 év) és 4 beteg a

korcsoportba (születés – < 28 nap) tartozott. A beválasztást indokló VTE-t képalkotással igazolták

és függetlenül értékelték. A randomizálás előtt a betegeket a szokásos ellátás szerinti véralvadásgátló kezelésben részesítették legfeljebb 14 napig (a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt, a szokásos antikoaguláns-kezelés átlagos időtartama (SD) 4,8 (2,5) nap volt, és a betegek 92,3%-a kezdte meg a kezelést ≤ 7 napon belül). A betegeket 2:1 arányban randomizálták, és az életkornak megfelelő gyógyszerformában kaptak apixabant (testtömeg alapján korrigált dózisban, ami megfelelt a felnőtteknél alkalmazott napi kétszer 10 mg feltöltő dózisnak 7 napig, amit napi kétszer 5 mg követett) vagy a szokásos ellátás szerinti kezelést. A 2 – < 18 éves betegeknél a szokásos ellátás szerinti kezelés kis molekulatömegű heparinokból (LMWH), nem frakcionált heparinokból (UFH) vagy K-vitamin-antagonistákból (VKA) állt. A 28 napos – < 2 éves betegeknél a szokásos ellátás csak heparinokból állt (UFH vagy LMWH). A fő kezelési időszak 42–84 napig tartott a < 2 éves betegeknél, és 84 napig a > 2 éves betegeknél. A 28 napos – < 18 éves, apixaban-kezelésre randomizált betegeknek lehetőségük volt az apixaban-kezelést további 6–12 hétig folytatni a kiterjesztett vizsgálati szakaszban. Az elsődleges hatásossági végpont a képalkotással megerősített és elbírált összes tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulása és VTE-vel összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő VTE-vel összefüggő halálozás egy betegnél sem. Összesen 4 (2,8%) beteg az apixaban-csoportban és 2 (2,8%) beteg a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban tapasztalt legalább 1 elbírált, tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulás eseményt. Az expozíció medián időtartama az apixaban-karon kezelt 143 betegnél 84,0 nap volt. Az expozíció 67 (46,9%) betegnél haladta meg a 84 napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a major és a CRNM vérzést 2 (1,4%) betegnél tapasztalták az apixaban-karon és 1 (1,4%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99 volt (95%-os CI: 0,1; 10,8). Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Minor vérzést 51 (35,7%) betegnél jelentettek az apixaban-csoportban és 21 (29,6%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban; a relatív kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8). Major vérzést olyan vérzésként határoztak meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (1) halálos vérzés; (2) klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb-szint legalább 20 g/l-es (2 g/dl) csökkenésével jár 24 órás időszak alatt; (3) retroperitoneális, pulmonális, intrakraniális vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (4) műtőben végzett sebészi beavatkozást (beleértve az intervenciós radiológiát) igénylő vérzés. A CRNM vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok egyikének vagy mind a kettőnek megfelel: (1) nyilvánvaló vérzés, amelynek kezelésére vérkészítményt adnak be, és

amely nem közvetlenül az alany alapbetegségének tulajdonítható, valamint (2) olyan nem műtét során jelentkező vérzés, amely a vérzéscsillapításhoz orvosi vagy sebészi beavatkozást igényel. Minor vérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka, amely nem felel meg sem a súlyos, sem a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést minor vérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős, nem major vérzésnek. Az 53 azon beteg esetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixaban-kezelést kapott, nem jelentkezett tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulása esemény és nem jelentettek VTE-vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett súlyos vagy CRNM vérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban 8 (8/53; 15,1%) beteg tapasztalt minor vérzéses eseményeket. Az apixaban-csoportban 3 halálozás és a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó csoportban 1 halálozás fordult elő, melyek mindegyikét a kezeléssel nem összefüggőnek ítélte meg a vizsgáló. A független eseményértékelő bizottság megítélése szerint ezen halálesetek egyike sem a VTE vagy vérzéses esemény miatt következett be. Az apixaban gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, amit a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálat egészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyetlen dózist vizsgáló CV185118 vizsgálat. 970 gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568 beteg kapott apixabant. Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat VTE elsődleges profilaxisában. A VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512, ≥ 1 és < 18 év közötti életkorú, ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiát kapó beteget randomizáltak 1:1 arányban, nyílt elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabannal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelés nélkül). Az apixabant fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 2,5 mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 15. táblázat). A vizsgálatban 2,5 mg-os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixaban-karon 25 nap volt.

15. táblázat: Az apixaban adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban

Testtömegtartomány Adagolási rend

6 – < 10,5 kg 0,5 mg naponta kétszer

10,5 – < 18 kg 1 mg naponta kétszer

18 – < 25 kg 1,5 mg naponta kétszer

25 – < 35 kg 2 mg naponta kétszer

≥ 35 kg 2,5 mg naponta kétszer

Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt, tünetekkel járó és tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia, cerebralis vénás sinusthrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31 (12,1%) volt az apixaban-karon és 45 (17,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem ért el szignifikáns szintet. A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a nagyfokú vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%-ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11 betegnél jelentkezett (4,3%) az apixaban-karon és 3 betegnél (1,2%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény enyhe vagy mérsékelt intenzitású epistaxis volt. Kisfokú vérzéses események 37 betegnél fordultak elő az apixaban-karon (14,5%) és 20 betegnél (7,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületett vagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél A SAXOPHONE egy 2:1 arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, összehasonlító vizsgálat volt 28 nap – betöltött 18 év közötti életkorú, veleszületett vagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabant vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K-vitamin-antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal. Az apixabant fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 5 mg-os adagot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 16. táblázat). A vizsgálatban 5 mg-os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama az apixaban-karon 331 nap volt.

16. táblázat: Az apixaban adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban

Testtömegtartomány Adagolási rend

6 – < 9 kg 1 mg naponta kétszer

9 – < 12 kg 1,5 mg naponta kétszer

12 – < 18 kg	2 mg naponta kétszer
18 – < 25 kg	3 mg naponta kétszer
25 – < 35 kg	4 mg naponta kétszer

≥ 35 kg 5 mg naponta kétszer Az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH által meghatározott, igazolt súlyos és CRNM vérzés összetett végpontja 126 beteg közül 1-nél (0,8%) fordult elő az apixaban-karon és 62 beteg közül 3-nál (4,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A másodlagos biztonságossági végpontokat jelentő igazolt súlyos, CRNM és összes vérzéses események incidenciája hasonló volt a két kezelési karon. A nemkívánatos esemény, intolerancia vagy vérzés miatti kezelésleállítás másodlagos biztonságossági végpontot 7 alanynál (5,6%) jelentették az apixaban-karon és 1 alanynál (1,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. Egyik kar egyik betege sem tapasztalt thromboemboliás eseményt. Egyik kezelési karon sem fordult elő halálozás. Ezt a vizsgálatot prospektíven tervezték meg a leíró hatásosság és biztonságosság tekintetében, mivel ebben a populációban a TE és vérzéses események incidenciája várhatóan alacsony. A TE események

vizsgálatban megfigyelt alacsony incidenciája miatt végső előny/kockázat elemzést nem lehetett végezni. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez az apixaban vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vénás thromboembolia kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az apixaban abszolút biohasznosulása felnőtteknél, 10 mg-os dózisig körülbelül 50%. Az apixaban gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3–4 órával a tabletta bevétele után éri el. Az étellel együtt történő bevétel 10 mg-os dózis mellett nem befolyásolja az apixaban AUC- vagy Cmax-értékeket. Az apixaban étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Az apixaban naponta 10 mg-ig növekvő, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, lineáris farmakokinetikát mutat. A 25 mg-os vagy annál nagyobb adagokban az apixaban az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixaban-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás kb. 21%-os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb. 30%-os variációs együtthatója jelez. 10 mg apixaban 2 db porrá tört, 30 ml vízben szuszpendált 5 mg-os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció összemérhető volt 2 db 5 mg-os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozícióval. 10 mg apixaban 2 db porrá tört, 30 g almapüréhez kevert 5 mg-os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax 21%-kal, az AUC pedig 16%-kal alacsonyabb volt, mint amit 2 db egészben bevett 5 mg-os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek. Egy porrá tört, 60 ml 5%-os glükózoldatban szuszpendált 5 mg-os apixaban tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan, más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5 mg-os apixaban tablettát kaptak szájon át. Az apixaban előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények alacsonyabb apixaban dózisokra is érvényesek. Gyermekek és serdülők Az apixaban felszívódása gyors, egyetlen adag alkalmazása után körülbelül 2 órával éri el a csúcskoncentrációját (Cmax). Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél hozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21 liter. Nem állnak rendelkezésre az apixaban plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Biotranszformáció és elimináció

Az apixaban több útvonalon keresztül eliminálódik. Felnőtteknél a bejuttatott apixaban dózis mintegy 25%-a volt visszanyerhető metabolitok formájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixaban renális kiválasztódása felnőtteknél a teljes clearance körülbelül 27%-át teszi ki. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek. Felnőtteknél az apixaban teljes clearance-e 3,3 l/óra, felezési ideje körülbelül 12 óra. Gyermekeknél és serdülőknél az apixaban teljes látszólagos clearance-e körülbelül 3,0 l/h. A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3-oxopiperidinil csoport O-demetilációja és hidroxilációja. Az apixaban főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixaban a legfontosabb, hatóanyaggal összefüggő vegyület a humán plazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixaban szubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P-gp-nek és az emlő carcinoma rezisztencia proteinnek (BCRP). Idősek Idős betegeknél (65 év felett) magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, mint a fiatal betegeknél, az átlagos AUC-értékek körülbelül 32%-kal voltak magasabbak és nem volt különbség a Cmax-ban. Vesekárosodás A vesekárosodás nem volt hatással az apixaban csúcskoncentrációjára. A vesefunkció kreatinin-clearance-szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixaban-expozíciót figyeltek meg. A normál kreatinin-clearance-ű betegekhez képest az apixaban plazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) esetén 16%-os, közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) esetén 29%-os, súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) esetén pedig 44%-os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixaban plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közti összefüggésre. Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixaban AUC-értéke a normál veseműködésű egyéneknél megfigyeltekhez képest 36%-kal nőtt, amikor közvetlenül haemodialysis után egyszeri 5 mg apixaban adagot alkalmaztak. Az apixaban egyszeri, 5 mg-os adagjának alkalmazása után két órával megkezdett haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixaban AUC-értékét ezeknél a végstádiumú vesebetegeknél, ami az apixaban esetében 18 ml/perc dialysis-clearance-nek felel meg. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixaban-túladagolás kezelésére. 2 A ≥ 2 éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos vesekárosodást 30 ml/perc/1,73 m testfelület (BSA) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. A CV185325 vizsgálatban a 2 évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább a 17. táblázatban található; mind egyenértékű a ≥ 2 éves korúak 2 eGFR < 30 ml/perc/1,73 m BSA értékével.

17. táblázat: A CV185325 vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei

Születés utáni életkor (nem) GFR eGFR alkalmassági

referenciatartomány küszöbértéke*

(ml/perc/1,73 m )

1 hét (fiúk és lányok) 41 ± 15 ≥ 8 2–8 hét (fiúk és lányok) 66 ± 25 ≥ 12

> 8 hét – < 2 év (fiúk és lányok)	96 ± 22	≥ 22
2–12 év (fiúk és lányok)	133 ± 27	≥ 30
13–17 év (fiúk)	140 ± 30	≥ 30
13–17 év (lányok)	126 ± 22	≥ 30

*A CV185325 vizsgálatban való részvétel alkalmassági küszöbértéke, amelyben a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) az ágy melletti, frissített Schwartz-egyenlettel számították ki (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ez a protokoll szerinti küszöbérték megfelelt azon eGFR-nek, amely alatt a jelölt beteget „elégtelen vesefunkciójúnak” ítéltek, ami miatt nem vehetett részt a CV185325 vizsgálatban. Minden küszöbértéket eGFR < 30% értékeként adtak meg a kornak és nemnek megfelelő GFR referenciatartomány alatt 1 szórással (SD) lévő értékből számolva. A 2 < 2 éves korú betegek küszöbértékei egyenértékűek az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m értékkel, ami a súlyos vesekárosodás szokásos meghatározása 2 éves kor felett. ≤ 55 ml/perc/1,73 m2 glomerulusfiltrációs rátával rendelkező betegek nem vettek részt a CV185325 vizsgálatban, noha az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (eGFR ≥ 30 – < 60 ml/perc/1,73 m2 BSA) alapján alkalmasak lettek volna. A felnőttekre vonatkozó adatok, valamint az összes apixabannal kezelt gyermek és serdülő korlátozott mennyiségű adatai alapján nincs szükség dózismódosításra gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixaban nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Egy vizsgálat során, ami 8, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child Pugh A stádium, 5-ös pontszám [n = 6] és 6-os pontszám [n = 2]) és 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child Pugh B stádium, 7-es pontszám [n = 6] és 8-as pontszám [n = 2]) 16, egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5 mg apixaban farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xa faktor-ellenes aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt. Az apixabant nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülőknél. Nemek közötti különbségek A nőknél az apixaban expozíciója 18%-kal magasabb volt, mint férfiaknál. A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták nemenként a gyermekeknél és serdülőknél. Etnikai hovatartozás és rassz Az I. fázisú vizsgálatok eredményei nem mutattak észrevehető különbséget az apixaban farmakokinetikájában a fehérbőrű/kaukázusi, az ázsiai és a feketebőrű/afroamerikai alanyok között. Egy apixabant kapó betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei általánosságban azonosak voltak az I. fázisú vizsgálat eredményeivel. A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben a gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg A 65-85 kg testtömegű betegeknél tapasztalt apixaban-expozícióhoz képest, a 120 kg-nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%-kal alacsonyabb, míg az 50 kg-nál kisebb testtömeg körülbelül 30%-kal magasabb expozíciót eredményezett. Az apixaban gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott fix dózison alapul. A farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Az apixaban plazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD) végpontok (Xa faktor-ellenes aktivitás [AXA], INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggéseit széles tartományt felölelő adagok (0,5-50 mg) beadását követően vizsgálták felnőtteknél. Az apixaban plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitása közötti kapcsolat legjobban egy lineáris modellel írható le. A betegeknél észlelt FK/FD összefüggés az egészséges alanyoknál tapasztalttal azonos volt. Hasonlóképpen, a gyermekeknél és serdülőknél végzett FK/FD felmérés lineáris összefüggést mutatott az apixaban koncentrációja és az AXA között. Ez konzisztens a korábban felnőtteknél dokumentált összefüggéssel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és embrio-foetalis fejlődésre kifejtett és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt jelentősebb hatások az apixaban véralvadásgátlási paraméterekre gyakorolt farmakodinámiás hatásával voltak összefüggésben. A toxicitási vizsgálatokban a vérzési hajlam nem változott, vagy csak kis mértékben növekedett. Mivel ez a nem klinikai vizsgálatokhoz használt fajok emberekhez képest kisebb fokú érzékenységével magyarázható, ezt az eredményt az emberekre történő extrapoláláskor óvatosan kell interpretálni. Patkánytejben – feltehetően a tejbe történő aktív transzportnak köszönhetően – magas tej/maternális plazma arányt találtak (Cmax-érték kb. 8, AUC-érték kb. 30).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: laktóz mikorkristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát

Filmbevonat: hipromellóz laktóz-monohidrát titán-dioxid (E171) triacetin sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVdC-alumínium buborékcsomagolás 10, 14, 20, 28, 56, 60, 100, 112, 168 és 200 db filmtablettával. Adagonként perforált PVC/PVdC-alumínium buborékcsomagolás 10 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 100 × 1 és 168 × 1 db filmtablettával. HDPE tartály polipropilén gyermekzárral/folytonosan menetes lezárással, 60, 100, 168, 180, 200 és 1000 db filmtablettával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, a Edifici Est, 6 Planta, Barcelona, 08039 Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1458/001 EU/1/20/1458/003 EU/1/20/1458/004 EU/1/20/1458/006 EU/1/20/1458/008 EU/1/20/1458/010 EU/1/20/1458/012 EU/1/20/1458/014 EU/1/20/1458/041 EU/1/20/1458/043 EU/1/20/1458/002 EU/1/20/1458/005 EU/1/20/1458/007 EU/1/20/1458/009 EU/1/20/1458/011 EU/1/20/1458/013 EU/1/20/1458/042 EU/1/20/1458/015 EU/1/20/1458/016 EU/1/20/1458/017 EU/1/20/1458/018 EU/1/20/1458/019 EU/1/20/1458/020

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 23 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. április 23

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Apixaban Accord 5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg apixabant tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 103,95 mg laktózt tartalmaz 5 mg-os filmtablettánként (lásd 4.4 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Rózsaszín, ovális, körülbelül 9,8 mm hosszú és 5,2 mm széles, bikonvex filmtabletta, egyik oldalán „IU2” mélynyomással, másik oldala sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél, amilyen például a korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA), a 75 év vagy afeletti életkor, a hypertonia, a diabetes mellitus, valamint a tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II). A mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeket lásd a 4.4 pontban). Gyermekek és serdülők Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő felnőtt betegeknél Az apixaban javasolt adagja naponta kétszer 5 mg, szájon át szedve.

Dóziscsökkentés Az olyan, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább 2 megtalálható, az apixaban javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át bevéve: életkor ≥ 80 év, testtömeg ≤ 60 kg vagy a szérumkreatinin-szint ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l). A kezelést hosszú időn keresztül kell folytatni. Az MVT kezelése, a PE kezelése és az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTEt) felnőtteknél Az apixaban javasolt adagja akut mélyvénás thrombosis kezelésére és pulmonalis embolia kezelésére az első 7 nap naponta kétszer 10 mg szájon át bevéve, majd azt követően naponta kétszer 5 mg szájon át bevéve. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú terápiának (legalább 3 hónap) az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia. Az ismételt MVT és a PE megelőzése esetén az apixaban javasolt adagja naponta kétszer 2,5 mg, szájon át bevéve. Amikor az MVT és a PE kiújulásának megelőzése javallott, akkor a naponta kétszer 2,5 mg-os dózist a 6 hónapig tartó, naponta kétszer 5 mg apixabannal vagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1. táblázat mutatja (lásd még 5.1 pont).

1. táblázat: Ajánlott adagolás (VTEt)

Adagolási rend Maximális napi adag

MVT vagy PE kezelése naponta kétszer 10 mg az első 20 mg 7 nap utána naponta kétszer 5 mg 10 mg

Az ismételt MVT és/vagy PE naponta kétszer 2,5 mg 5 mg megelőzése az MVT vagy a PE 6 hónapig tartó kezelésének befejezése után A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának egymással szembeni, gondos mérlegelését követően egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont). A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél Az apixaban-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) legalább 5 napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni (lásd 5.1 pont). Az apixaban-kezelés adagolását gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg alapján kell meghatározni. Az apixaban javasolt adagját ≥ 35 kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥ 35 kg-os

gyermekeknél és serdülőknél (a kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után)

1–7. nap 8. napon és azután Testtömeg Adagolási rend Maximális napi Adagolási rend Maximális napi (kg) adag adag

≥ 35 naponta 20 mg naponta 2 × 5 mg 10 mg 2 × 10 mg < 35 kg-os gyermekek és serdülők esetén lásd az apixaban granulátum felnyitásra szánt kapszulában és az apixaban bevont granulátum tasakban alkalmazási előírását. A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően, egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4 pont). Kihagyott adag felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is. A kihagyott esti adagot csak ugyanazon az estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést. Átállítás A kezelésnek parenterális antikoagulánsokról történő átállítása Apixaban Accord-ra (és fordítva) megtörténhet a következő előírt adag időpontjában (lásd 4.5 pont). Ezeket a gyógyszereket nem szabad egyidejűleg alkalmazni. Átállítás K-vitaminantagonista-kezelésről Apixaban Accord-ra Amikor a betegeket K-vitaminantagonista-kezelésről Apixaban Accord-ra állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin- vagy más K-vitaminantagonista-kezelést, és az Apixaban Accord-ot akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) < 2. Átállítás Apixaban Accord-ról K-vitaminantagonista-kezelésre Amikor a betegeket Apixaban Accord-ról K-vitaminantagonista-kezelésre állítják át, akkor a K-vitaminantagonista-kezelés elkezdése után legalább 2 napig folytatni kell az Apixaban Accord adását. Az Apixaban Accord és a K-vitaminantagonista-kezelés 2 napos egyidejű alkalmazása után az Apixaban Accord következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR-értéket. Az Apixaban Accord- és K-vitaminantagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR ≥ 2,0. Gyermekek és serdülők esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek VTEt esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). NVPF esetén a dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején). Vesekárosodás Felnőttek Az enyhe, illetve közepes fokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt)

nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára az olyan betegeknél, akik nem billentyű eredetű

pitvarfibrillációban szenvednek és a szérumkreatinin-szintjük ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l), mely ≥ 80 éves életkorral vagy ≤ 60 kg-os testtömeggel társul, a fentiekben leírtaknak megfelelő módon az adag csökkentésére van szükség (lásd fentebb a Dóziscsökkentés alcímnél). Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2. pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4 és 5.2 pont):

az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az

apixabant óvatosan kell alkalmazni;

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban

szenvedő betegeknél a betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixaban-dózist kell kapniuk. Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearance-e < 15 ml/perc, vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért az apixaban ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A felnőttekre vonatkozó adatok és a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adatok (lásd 5.2 pont) alapján nincs szükség dózismódosításra a gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixaban alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Az Apixaban Accord ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh A vagy B stádium) óvatosan kell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt, a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, angolszász nyelvterületen alanin-aminotranszferáz [ALAT])/glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az Apixaban Accord-ot ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az Apixaban Accord elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Az apixabant nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Testtömeg

VTEt A dózis módosítása nem szükséges felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). NVPF esetén a dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a 4.2 pont elején). Az apixaban gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózison alapul (lásd 4.2 pont). Nem A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Katéteres ablációban részesülő betegek (NVAF) Az apixaban-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Kardioverzióban részesülő betegek Az apixaban-kezelés megkezdhető vagy folytatható azoknál a felnőtt NVAF betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség. A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél – kivéve a bal pitvari thrombussal rendelkező betegeknél – meg kell fontolni egy képalkotó megközelítés (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfiás [CT] képalkotás) alkalmazását kardioverzió előtt, összhangban a megalapozott egészségügyi irányelvekkel. Az apixaban-kezelést kezdő betegeknek naponta kétszer 5 mg-ot kell adni legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) a kardioverzió előtt, hogy biztosított legyen a megfelelő mértékű antikoagulálás (lásd 5.1 pont). Az adagolást napi kétszer 2,5 mg apixabanra kell csökkenteni és azt legalább 2,5 napon keresztül (5 egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). Ha az előtt van szükség kardioverzióra, hogy a beteg 5 adag apixabant kaphatott, 10 mg feltöltő dózist kell kapnia, majd naponta kétszer 5 mg-ot. Az adagolást le kell csökkenteni 5 mg feltöltő dózisra, majd naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont). A kardioverzióban részesülő összes betegnél a kardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabant. A kezelés megkezdésére és a kezelés időtartamára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegek antikoagulációs kezelésének megalapozott irányelveinek ajánlásait. NVAF betegek akut coronaria szindrómával (ACS) és/vagy perkután coronaria intervencióval (PCI) Korlátozottak a rendelkezésre álló tapasztalatok az apixaban NVAF betegek kezelésében ajánlott dózisáról olyan esetben, amikor thrombocyta-aggregáció gátló szerekkel együttesen alkalmazzák ACS-ben szenvedő betegeknél és/vagy PCI-n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Az Apixaban Accord biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és

egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1 pont). Ezért az Apixaban Accord alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásának megelőzésétől eltérő indikációban. Az Apixaban Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja felnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél Szájon át történő alkalmazásra. Az Apixaban Accord-ot étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni. Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a filmtablettát egészben, az Apixaban Accord filmtablettát porrá lehet törni, és szuszpendálni lehet vízben, glükóz 5%-os vizes oldatában, almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2 pont). Másik megoldásként az Apixaban Accord filmtablettát porrá lehet törni és szuszpendálni 60 ml vízben vagy 5%-os glükózoldatban, majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2 pont). A porrá tört Apixaban Accord filmtabletta vízben, 5%-os glükózoldatban, almalében és almapürében legfeljebb 4 órán keresztül stabilak.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

•	Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
•	Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2 pont).
•	Léziók vagy olyan állapotok, melyek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők.

Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok fennállása, friss agyi vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc- vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.

Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), kis

molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin, stb.), heparin származékokkal (fondaparinux stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatrán-etexilát stb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2 pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják, illetve amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bár az apixaban-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixaban-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor assay hasznos lehet (lásd 5.1 pont). Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixaban farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4 faktoros PCC-készítmények alkalmazásával a vérzés megszüntetésére vonatkozóan apixabant kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél. Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az apixaban és a thrombocyta-aggregáció gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotonin-visszavételt gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavételt gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is. A műtét után más thrombocyta-aggregáció gátlók apixabannal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A pitvarfibrillációban és olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél ez egy- vagy kétféle hatóanyagból álló kombinált thrombocyta-aggregáció gátló kezelést tesz indokolttá, ennek a kezelésnek az Apixaban Accord-dal történő kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben. Egy pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabant kapó betegeknél az évenkénti 1,8%-ról évenként 3,4%-ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél az évenkénti 2,7%-ról évenként 4,6%-ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott kettős thrombocyta-aggregáció gátló kezelés alkalmazása korlátozott volt (2,1%) (lásd 5.1 pont). Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI-n estek át, és tervezetten P2Y12-gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst (apixaban vagy K-vitaminantagonista) 6 hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-ról évente 33,1%-ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabannal kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont). Egy nagy kockázatú poszt akut coronaria szindrómás betegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés

kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixaban esetén (5,13% évente) a placebóhoz képest (2,04% évente). A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabannal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval. Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére Az apixabant kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelése esetén nagyon korlátozott a tapasztalat a thrombolyticus szerek alkalmazásával (lásd 4.5 pont). Billentyűprotézises betegek Az apixaban biztonságosságát és hatásosságát billentyűprotézises, pitvarfibrilláló, vagy nem pitvarfibrilláló betegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixaban alkalmazása ebben az esetben nem javasolt. Az apixabant nem vizsgálták billentyű-protézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixaban alkalmazása náluk nem javasolt. Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük az apixaban, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest. Műtét és invazív beavatkozások Elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixaban adását legalább 48 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet. Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixaban adását legalább 24 órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus és könnyen kontrollálható. Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben. Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixaban-kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2 pontot). Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixaban-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont). A kezelés átmeneti felfüggesztése Az antikoagulánsok, köztük az apixaban adásának felfüggesztése aktív vérzés esetén, illetve elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor fokozott thrombosis-kockázatot jelent. A terápiás

tévedéseket kerülni kell, és ha az apixabannal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg fel kell függeszteni, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni. Spinalis/epiduralis anaesthesia vagy punctio Neuraxialis anaesthesia (spinalis/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixaban első adagja előtt legalább 5 órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbal punctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló panaszokat és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, bél- vagy húgyhólyag dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben. Nincs az apixaban alkalmazásával a tartós intrathecalis vagy epiduralis katétert viselő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixaban általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30 órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixaban utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixaban következő adagját legkorábban 5 órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabant neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák. Nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban apixabant kapó gyermekeknél és serdülőknél. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixaban-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú parenterális antikoaguláns alkalmazását. Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixaban nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixaban biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták. Aktív tumoros betegek Aktív tumoros betegek esetében magas lehet mind a vénás thromboembolia, mind a vérzéses események kockázata. Ha az MVT vagy a PE kezelésére apixaban alkalmazását tervezik tumoros betegeknél, az előnyöket és kockázatokat körültekintően kell mérlegelni (lásd 4.3 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Felnőttek A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixaban plazmakoncentrációja megemelkedett a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc), ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy

térdprotézisműtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabant óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc), és azoknak a betegeknek, akiknek a szérumkreatinin-szintje ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromol/l) és az ≥ 80 éves életkorral vagy ≤ 60 kg-os testtömeggel társul, kisebb, naponta kétszer 2,5 mg-os apixaban dózist kell kapniuk (lásd 4.2 pont). Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearance-e < 15 ml/perc, vagy dialíziskezelés alatt állnak, ezért az apixaban ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az apixabant nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegek nem kaphatnak apixabant (lásd 4.2 és 5.2 pont). Idősek Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2 pont). Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixaban és acetilszalicilsav kombinációját óvatosan kell alkalmazni. Testtömeg Felnőtteknél a kis testtömeg (< 60 kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az apixaban ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child Pugh A vagy B stádium) óvatosan kell alkamazni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (GPT/GOT 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa), vagy az összbilirubin szintje ≥ 1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az apixabant ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). Az apixaban-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni. Az apixabant nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal Az apixaban alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azoltípusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIVproteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixaban expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5 pont). Továbbá egyéb, olyan tényezők jelenlétében sem javasolt az Apixaban Accord alkalmazása, amelyek az apixaban-expozíciót ennél is nagyobbra növelik (pl. súlyos vesekárosodás). Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a

CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Kölcsönhatás a CYP3A4-ra és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal Az apixaban egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktoraival [pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] az apixaban-expozíció közel 50%-os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabanhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabant a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták. Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5 pont):

vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén, a stroke és a

az MVT kezelésére és a pulmonalis embolia kezelésére az apixaban alkalmazása nem javasolt,

mivel a hatásosság romolhat. Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5 pont). Laboratóriumi paraméterek A véralvadási vizsgálatokat – pl. prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) – az apixaban a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1 pont). Segédanyagokra vonatkozó információ Az Apixaban Accord laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy a glükózgalaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixaban plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixaban dózismódosítására a CYP3A4 és a P-gp nem erős induktoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360 mg), mely a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az apixaban átlagos AUC-értékének 1,4-szeres és a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, egyszeri 500 mg-os dózisban az apixaban átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, a Cmax-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixaban átlagos AUC-értékének 1,6-szeres, a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését idézte elő. CYP3A4- és P-gp-induktorok Az apixaban egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős induktora, az apixaban átlagos AUC-értékének 54%-os és a Cmax-értékének 42%-os csökkenését okozta. Az apixaban együttes alkalmazása más erős CYP3A4- és P-gp-induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] szintén az apixaban plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixaban dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabant óvatosan kell alkalmazni a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő- vagy térdprotézisműtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére. Az apixaban nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4 pont). Antikoagulánsok thrombocyta-aggregatio gátlók, SSRI-k, SNRI-k és nem-szteroid gyulladáscsökkentők A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végezett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns kezelésről állítják át egy másikra, illetve amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.3 pont). Az enoxaparin (40 mg egyszeri adag) apixabannal (5 mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa faktor aktivitására gyakorolt additív hatást figyeltek meg. Naponta egyszeri 325 mg acetilszalicilsavval való együttes kezelés során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások. Az apixabannal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75 mg) vagy a 75 mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162 mg acetilszalicilsav vagy a prazugrél (60 mg, majd naponta egyszer 10 mg) kombinációja a I. fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő vagy a thrombocyta-aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocyta-aggregációt gátló szerek apixaban nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixaban hatásaival voltak összhangban. A P-gp-t gátló naproxén (500 mg) alkalmazása az apixaban átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, illetve Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixaban esetében. Az apixaban és naproxén együttes alkalmazása

esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható. A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocyta-aggregáció gátló gyógyszer és apixaban együttes adása esetén. Az apixabant óvatosan kell alkalmazni, ha SSRI-kel vagy SNRI-kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4 pont). Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocyta-aggregáció gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabannal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12 gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabannal és ≤ 165 mg/nap dózisú acetilszalicilsavval. Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések Az apixaban atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. 10 mg apixaban 100 mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixaban farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixaban átlagos AUC-értéke 15%-kal, a Cmax-értéke 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. 10 mg apixaban 40 mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixaban AUC- és Cmax-értékeire. Az apixaban hatása más gyógyszerekre In vitro vizsgálatokban az apixaban a betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50 > 45 μM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50 > 20 μM) enzim aktivitására. Az apixaban 20 μM-os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixaban megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixaban nem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t. Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixaban nem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját. Digoxin Naponta egyszer 20 mg apixaban és naponta egyszer 0,25 mg digoxin (P-gp szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixaban nem gátolja a P-gp mediálta szubsztrát transzportot. Naproxén Az apixaban (egyszeri 10 mg-os dózis) és egy gyakran alkalmazott NSAID, a naproxén (egyszeri 500 mg-os dózis) együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC-, illetve Cmax-értékére. Atenolol

Az apixaban (egyszeri 10 mg-os dózis) és egy gyakran alkalmazott béta-blokkoló, az atenolol (egyszeri 100 mg-os dózis) együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját. Aktivált szén Az aktivált szén adása csökkenti az apixaban-expozíciót (lásd 4.9 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekek és serdülőknél. A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4 pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az apixaban terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs adat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az apixaban alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az apixaban vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixaban anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, illetve tartózkodnak a kezeléstől – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Apixabannal kezelt állatokon végzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Apixaban Accord nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az apixaban biztonságosságát felnőtteknél 7, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21 000 beteg vett részt: több mint 5000 beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11 000 beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000 beteg a VTE-terápiás(VTEt) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 20 napos, 1,7 éves és 221 napos összexpozícióval (lásd 5.1 pont). Gyakori mellékhatás volt a vérzés, suffusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban). Az NVPF vizsgálatokban az apixaban mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabant warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az

apixabant acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixaban vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, illetve a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixaban mellett 0,76%/év volt. Az ISTH-szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixaban mellett 0,18%/év volt. A VTEt vizsgálatokban az apixaban mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabant enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabant placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakorisági szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) sorrendben az NVPF és a VTEp vagy VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és VTE kiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig). A 3. táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a mellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabant a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategóriák A stroke és a Az MVT és a A VTE kezelése

szisztémás PE kezelése, és a VTE

embolizáció valamint az kiújulásának

megelőzése NVPF-ben MVT és a PE megelőzése

gyermekeknél és

szenvedő, egy vagy kiújulásának

serdülőknél

több kockázati megelőzése

(28 napos kortól

tényezővel rendelkező (VTEt) felnőtt

betöltött 18 éves

felnőtt betegeknél betegeknél

életkorig)

(NVPF)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Anaemia Gyakori Gyakori Gyakori Thrombocytopenia Nem gyakori Gyakori Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység, allergiás Nem gyakori Nem gyakori Gyakori‡ oedema és anaphylaxia Pruritus Nem gyakori Nem gyakori* Gyakori Angiooedema Nem ismert Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek

† Agyvérzés Nem gyakori Ritka Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a Gyakori Nem gyakori Nem ismert conjunctivális vérzést is) Érbetegségek és tünetek

Vérzés, haematoma Gyakori Gyakori Gyakori

Szervrendszeri kategóriák A stroke és a Az MVT és a A VTE kezelése

szisztémás PE kezelése, és a VTE

embolizáció valamint az kiújulásának

megelőzése NVPF-ben MVT és a PE megelőzése

gyermekeknél és

szenvedő, egy vagy kiújulásának

serdülőknél

több kockázati megelőzése

(28 napos kortól

tényezővel rendelkező (VTEt) felnőtt

betöltött 18 éves

felnőtt betegeknél betegeknél

életkorig)

(NVPF)

Hypotensio (beleértve a Gyakori Nem gyakori Gyakori beavatkozás okozta hypotensiót is) Intraabdominalis vérzés Nem gyakori Nem ismert Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Haemoptoe Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Légúti vérzés Ritka Ritka Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis vérzés Gyakori Gyakori Nem ismert Aranyeres vérzés Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Szájüregi vérzés Nem gyakori Gyakori Nem ismert Haematochezia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Rectalis vérzés, ínyvérzés Gyakori Gyakori Gyakori Retroperitonealis vérzés Ritka Nem ismert Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati Nem gyakori Nem gyakori Gyakori eredmények, emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz-szint, emelkedett szérumalkalikusfoszfatáz-szint, emelkedett szérumbilirubinszint Emelkedett Gyakori Gyakori Nem ismert gamma-glutamiltranszferázszint Emelkedett glutamát-piruvát- Nem gyakori Gyakori Gyakori transzamináz-szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Bőrkiütés Nem gyakori Gyakori Gyakori Alopecia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Erythema multiforme Nagyon ritka Nem ismert Nem ismert Cutan vasculitis Nem ismert Nem ismert Nem ismert

Szervrendszeri kategóriák A stroke és a Az MVT és a A VTE kezelése

szisztémás PE kezelése, és a VTE

embolizáció valamint az kiújulásának

megelőzése NVPF-ben MVT és a PE megelőzése

gyermekeknél és

szenvedő, egy vagy kiújulásának

serdülőknél

több kockázati megelőzése

(28 napos kortól

tényezővel rendelkező (VTEt) felnőtt

betöltött 18 éves

felnőtt betegeknél betegeknél

életkorig)

(NVPF)

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomvérzés Ritka Nem gyakori Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Haematuria Gyakori Gyakori Gyakori Antikoagulánssal kapcsolatos Nem ismert Nem ismert Nem ismert nephropathia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Kóros hüvelyi vérzés, Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori§ urogenitalis vérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Az alkalmazás helyén Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert jelentkező vérzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Pozitív cccult vér teszt Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Suffusio Gyakori Gyakori Gyakori

Beavatkozás utáni vérzés Nem gyakori Nem gyakori Gyakori (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés Traumás vérzés Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert

A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő

Az apixaban alkalmazása bármilyen szövetből vagy szervből eredő occult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával társulhat, ami posthaemorrhagiás anaemiát eredményezhet. A jelek és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és nagyságától függően változhatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Az apixaban biztonságosságát 1, I. fázisú és 3, II/III. fázisú klinikai vizsgálatban, 970 beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568 beteg kapott egy vagy több dózis apixabant összesen átlagosan 1, 24, 331 és 80 nap expozícióval (lásd 5.1 pont). A betegek testtömeg alapján korrigált dózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabant. Összességében az apixaban biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban. Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3. táblázatban). Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabannal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó karra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzaminázszinteket – egy eset kivételével – olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűleg kemoterápiát kaptak malignus alapbetegség miatt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

adott apixaban esetén észlelt 13,4 óráról 5,3 órára csökkent, ha az aktivált szenet 2 órával az apixaban után adták, illetve 4,9 órára csökkent, ha az aktivált szenet 6 órával az apixaban után adták. Így az aktivált szén alkalmazása az apixaban túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet. Az apixaban egyszeri, 5 mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixaban AUC-értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixaban-túladagolás kezelésére. Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás reverziójára, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer az apixaban Xa faktor-ellenes aktivitásának visszafordítására (lásd 4.4 pont) (andexanet-alfa). Prothrombin komplex koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixaban farmakodinámiás hatásainak visszafordulását figyelték meg az infúzió végén, amit a thrombinképződési tesztben beálló változások mutattak, és egy 4 faktorú PCC 30 perces infundálásának kezdetétől számított 4 órán belül álltak vissza a kiindulási értékek egészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabannal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4 faktorú PCC készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabant szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása. Az apixaban farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidótumot (andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Az apixaban farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor gátlásának eredményeképpen az apixaban megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombin időt (PI), az INR-t és az aktivált parciálisthromboplastin időt (aPTI). Felnőtteknél a véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixaban farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixaban csökkentette az endogén thrombinpotenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója. Az apixaban Xa faktor-ellenes aktivitást is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa faktor-ellenes teszt esetén is jelentkezhet, bár az eredmények tesztenként változnak. A felnőtteknél végzett ® klinikai vizsgálatból származó adatok kizárólag a Rotachrom Heparin kromogén teszt esetén állnak rendelkezésre. A Xa faktor-ellenes aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixaban plazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixaban plazma csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixaban plazmakoncentrációja és Xa faktor-ellenes aktivitása közti összefüggés az apixaban széles dózistartományában megközelítőleg lineáris. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixaban koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közötti lineáris összefüggés konzisztens a felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixaban szelektív Xa faktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát. Az alábbi 4. táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban várható koncentrációt és Xa faktor-ellenes aktivitást mutatja a felnőtteknél, az egyes indikációkban. A nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabant a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb, mint 1,7-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a betegeknél, akik az apixabant az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának a megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb, mint 2,2-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között.

4. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixaban koncentráció és Xa faktor-ellenes

aktivitás

apixaban apixaban az apixaban az apixaban

maximális Xa minimális Xa

Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml)

faktor-ellenes faktor-ellenes

aktivitása aktivitása

(NE/ml) (NE/ml)

medián [5; 95 percentilis]

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése: NVPF

2,5 mg naponta 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] kétszer*

5 mg naponta 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] kétszer

Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt)

2,5 mg naponta 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] kétszer

4. táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixaban koncentráció és Xa faktor-ellenes

aktivitás

apixaban apixaban az apixaban az apixaban

maximális Xa minimális Xa

Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml)

faktor-ellenes faktor-ellenes

aktivitása aktivitása

(NE/ml) (NE/ml)

5 mg naponta 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] kétszer

10 mg naponta 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] kétszer

Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez

expozíció és Xa faktor-ellenes aktivitás értéke alapján az apixaban koncentrációjának és az AXA-szinteknek a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek közötti fluktuációja körülbelül 3-szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban. Klinikai hatásosság és biztonságosság A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél Összesen 23 799 felnőtt beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA), közülük 11 927 beteget randomizáltak apixabanra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixaban hatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén az olyan nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknek egy vagy több további kockázati tényezőjük is van, mint például:

•	korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA),
•	életkor ≥ 75 év,
•	hypertonia,
•	diabetes mellitus,
•	tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

ARISTOTLE-vizsgálat Az ARISTOTLE-vizsgálatban összesen 18 201 felnőtt beteget randomizáltak naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [4,7%], lásd 4.2 pont) apixabannal vagy warfarinnal (cél INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kettős vak kezelésre, és a betegek a vizsgált hatóanyagot átlagosan 20 hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,1 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja. A vizsgálatban az apixaban a warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke prevenció (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció elsődleges végpontban (lásd

táblázat).

5. táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban

Apixaban Warfarin Relatív hazárd

N = 9120 N = 9081 (95%-os CI) p-érték

n (%/év) n (%/év)

Stroke vagy szisztémás embolizáció 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,6 –; 0,95) 0,0114 Stroke Ischaemiás vagy nem meghatározott 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74 – 1,13) Haemorrhagiás 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35 – 0,75) Szisztémás embolizáció 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44 – 1,75) A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2-3) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) 66% volt. Az apixaban a warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR legmagasabb kvartilisában az apixaban vs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%-os CI: 0,38 – 1,40). A vizsgálatban előforduló általános 1-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és összmortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és összmortalitás, mint legfontosabb másodlagos

végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeket értek el (lásd

táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixaban warfarinhoz viszonyított, az

összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.

6. táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLE-vizsgálatban

Apixaban Warfarin Relatív hazárd p-érték

N = 9088 N = 9052 (95%-os CI)

n (%/év) n (%/év)

Összmortalitás 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80 – 1,00) 0,0465 Myocardialis 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66 – 1,17) infarctus *A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták. † Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés. Az ARISTOTLE-vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,8% volt az apixaban és 2,6% volt a warfarin esetén. Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel. Az ISTH definíciója szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága 0,76%/év volt az apixaban és 0,86%/év volt a warfarin mellett. Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a nagyfokú vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel. AVERROES-vizsgálat Az AVERROES-vizsgálatban összesen 5598 olyan felnőtt beteget, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K-vitaminantagonista-kezelésre, naponta kétszer 5 mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5 mg [6,4%], lásd 4.2 pont) apixaban- vagy acetilszalicilsav-kezelésre randomizáltak. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint napi egyszeri 81 mg-os (64%), 162 mg-os (26,9%), 243 mg-os (2,1%) vagy 324 mg-os (6,6%) adagban adták. A betegek átlagosan 14 hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9 év, az átlagos CHADS2 pontszám 2,0 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.

Az AVERROES-vizsgálatban a K-vitaminantagonista-kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásának képtelensége vagy annak valószínűtlensége (42,6%), az, hogy a beteg visszautasította a K-vitamin-antagonistával végzett kezelést (37,4%), a CHADS2-pontszám = 1 és az orvos nem javasolta a K-vitaminantagonista-kezelést (21,3%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K-vitamin-antagonista mellé kapott gyógyszerekre vonatkozó utasításokat (15,0%), valamint az, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%). A független Adatfigyelő Bizottság ajánlása alapján az AVERROES-vizsgálatot idő előtt leállították, mert egy elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére. Az AVERROES-vizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,5% volt az apixaban és 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén. A vizsgálatban az apixaban az acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenció elsődleges végpontban (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az

AVERROES-vizsgálatban

Apixaban Acetilszalicilsav Relatív hazárd

N = 2807 N = 2791 (95%-os CI) p-érték

n (%/év) n (%/év)

Stroke vagy szisztémás 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32 – <0,0001 embolizáció* 0,62) Stroke Ischaemiás vagy nem 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31 – meghatározott 0,63) Haemorrhagiás 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24 – 1,88) Szisztémás embolizáció 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03 – 0,68) Stroke, szisztémás 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53 – 0,003 embolizáció, MI vagy 0,83) † vascularis eredetű halál* Myocardialis infarctus 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50 – 1,48) Vascularis eredetű halál 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65 – 1,17)

† Összmortalitás 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62 – 0,068 1,02)

A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális

8. táblázat: Vérzéses események pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES-vizsgálatban

Apixaban Acetilszalicilsav Relatív hazárd p-érték

N = 2798 N = 2780 (95%-os CI)

n (%/év) n (%/év)

Összes 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10 – 1,53) 0,0017 *A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH – Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták. † Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés. NVAF betegek ACS-sel és/vagy PCI beavatkozással Az AUGUSTUS egy nyílt, randomizált, kontrollos, 2×2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 4614 felnőtt NVAF beteget vontak be, akik ACS-ben szenvedtek (43%) és/vagy akiknél PCI-t végeztek (56%). Minden beteg háttérkezelésként P2Y12-gátló kezelésben (klopidogrel: 90,3%) részesült a helyi szokásos ellátásnak megfelelően. A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14 nappal randomizálták napi kétszer 5 mg apixabanra (vagy naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 4,2% kapott alacsonyabb dózist) vagy K-vitamin-antagonistára, valamint acetilszalicilsavra (napi egyszer 81 mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9 év volt, a randomizált betegek 94%-ánál a CHA2DS2-VASc pontszám > 2 volt és 47%-ánál a HAS-BLED pontszám > 3 volt. A K-vitaminantagonistára randomizált betegek esetében a terápiás tartományban (INR 2–3) eltöltött időtartam 56% volt, a TTR alatti idő 32% és a TTR feletti idő 12% volt. Az AUGUSTUS vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság felmérése volt, és az elsődleges végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés volt. Az apixaban és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában az elsődleges biztonságossági végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés a 6. hónapra 241 (10,5%) betegnél következett be az apixaban-karon, illetve 332 (14,7%) betegnél a K-vitamin-antagonista karon (relatív hazárd 0,69, 95%-os CI: 0,58 – 0,82; 2 oldalas p < 0,0001 a non-inferioritás és p < 0,0001 a szuperioritás tekintetében). A K-vitamin-antagonista esetén a TTR szerinti alcsoportok azt mutatták, hogy a legmagasabb vérzési arány a TTR legalacsonyabb kvartilisére volt jellemző. A vérzés aránya hasonló volt apixaban és a TTR legmagasabb kvartilise esetében. Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a 6. hónapban az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés elsődleges biztonságossági végpontja 367 (16,1%) betegnél következett be az acetilszalicilsav-karon és 204 (9,0%) betegnél a placebokaron (relatív hazárd 1,88, 95%-os CI: 1,58 – 2,23; 2 oldalas p < 0,0001). Számszerűen, az apixabannal kezelt betegek közül 157-nél (13,7%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 84 (7,4%) betegnél a placebokaron. A K-vitamin-antagonistával kezelt betegek közül 208-nál (18,5%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 122 (10,8%) betegnél a placebokaron.

Az egyéb kezelési hatásokat a vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal. Az apixaban és a K-vitamin-antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabannal kezelt betegek közül 541-nél (23,5%), míg a K-vitaminantagonistával kezeltek közül 632-nél (27,4%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabannal kezelt betegek közül 170-nél (7,4%), míg a K-vitamin-antagonistával kezeltek közül 182-nél (7,9%) fordult elő. Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604-nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569-nél (24,7%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stent thrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163-nál (7,1%), míg az placebóval kezeltek közül 189-nél (8,2%) fordult elő. Kardioverzióban részesülő betegek Az EMANATE egy nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500 felnőtt beteget vontak be, akik nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48 órája kaptak előkezelést, és akiket NVAF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1 : 1 arányban randomizálták apixabanra vagy a heparinra és/vagy K-vitamin-antagonistára a cardiovascularis események megelőzése érdekében. Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5 adag, naponta kétszeri 5 mg-os apixaban után (vagy naponta kétszeri 2,5 mg után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), illetve legalább 2 órával egy 10 mg-os feltöltő dózist követően (vagy 5 mg feltöltő dózis után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), amennyiben hamarabb szükség volt a kardioverzió elvégzésére. Az apixaban-csoportban 342 beteg kapott feltöltő dózist (331 beteg kapott 10 mg-os adagot és 11 beteg kapott 5 mg-os adagot). Nem fordult elő stroke (0%) az apixaban-csoportban (n = 753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin- és/vagy K-vitaminantagonista-csoportban (n = 747; relatív kockázat 0,00, 95% os CI: 0,00 – 0,64). Valamely okból elhalálozás az apixaban csoportban 2 betegnél (0,27%) fordult elő, a heparinés/vagy K-vitaminantagonista-csoportban pedig 1 betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás embóliás eseményt. Az apixaban-csoportban 3 betegnél (0,41%) fordult elő súlyos vérzés és 11 betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem súlyos vérzési esemény, a heparin- és/vagy K-vitaminantagonista-csoportban pedig ezek sorrendben 6 betegnél (0,83%), illetve 13 betegnél (1,80%) fordultak elő. Ez a feltáró vizsgálat összemérhető hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixaban és a heparin- és/vagy K-vitaminantagonista-csoportban a kardioverzió esetén. Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) A felnőttek körében végzett klinikai programot (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixaban hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6-12 hónapig tartó antikoaguláns kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY-EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, nemzetközi vizsgálat volt, amit tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó pulmonalis emboliás betegek bevonásával végeztek. Az összes fontosabb biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bíráló bizottság, a kapott kezelést nem ismerve ítélte meg.

AMPLIFY VIZSGÁLAT Az AMPLIFY vizsgálatba összesen 5395 felnőtt beteget randomizáltak 7 napig tartó, naponta kétszer 10 mg per os apixaban kezelésre, amit 6 hónapig naponta kétszer 5 mg per os apixaban követett, vagy pedig legalább 5 napig tartó (amíg az INR  2), naponta kétszer 1 mg/ttkg subcutan enoxaparinnal és 6 hónapig tartó per os warfarinnal (elérendő INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kezelésre. Az átlagéletkor 56,9 év volt, és a randomizált betegek 89,8%-ának volt ok nélküli VTE eseménye. A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0-3,0) eltöltött időtartam (time in therapeutic range – TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabannal a vizsgálati centrumokra jellemző, különböző TTR-szintektől függetlenül csökkent a szimptomatikus VTE események kiújulása és a VTE-vel összefüggő halálozás.A centrumnak megfelelő legfelső TTR kvartilisben az apixabannal 0,79 (95%-os CI: 0,39 – 1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin-kezeléshez képest. A vizsgálatban kimutatták, hogy az apixaban non-inferior volt az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest a kombinált elsődleges végpontban, melynek összetevői: az igazolt, recidív szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) és a VTE-vel összefüggő halálozás (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat hatásossági eredményei

Apixaban Enoxaparin/Warfarin Relatív kockázat

N = 2609 N = 2635 (95%-os CI)

n (%) n (%)

VTE vagy VTE-vel 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60 – 1,18)* összefüggő halálozás

MVT	20 (0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
VTE-vel	12 (0,4)	15 (0,6)

összefüggő halálozás

VTE vagy 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61 – 1,08) összmortalitás

VTE vagy CV 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57 – 1,11) eredetű halálozás

VTE, VTE-vel 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47 – 0,83) összefüggő halálozás vagy nagyfokú vérzés

Non-inferior az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest (p-érték < 0,0001)

Az apixabannak a VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága egybehangzó volt a PE [relatív kockázat 0,9; 95%-os CI (0,5 – 1,6)] vagy MVT [relatív kockázat 0,8; 95%-os CI (0,5 – 1,3)] miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatott hatásossága – így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, a kezelt PE-index nagysága, a mélyvénás thrombosist okozó thrombus lokalizációja vagy a korábbi parenterális heparinkezelés szerint – általában konzekvens volt. Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixaban statisztikailag jobbnak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban, mint az

enoxaparin/warfarin [relatív kockázat 0,31; 95%-os konfidencia intervallum (0,17 – 0,55), p-érték < 0,0001] (lásd 10. táblázat).

10. táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat vérzési eredményei

Apixaban Enoxaparin/ Relatív kockázat

N = 2676 Warfarin (95%-os CI)

n (%) N = 2689

n (%)

Nagyfokú 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17 – 0,55)

Nagyfokú + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36 – 0,55)
Kisfokú	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54 – 0,70)
Összes	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53 – 0,66)

A bármilyen anatómiai lokalizációjú, igazolt nagyfokú vérzés és a klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM) vérzés általában alacsonyabb volt az apixaban-csoportban, mint az enoxaparin/warfarin-csoportban. Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés az apixabannal kezelt betegek közül 6-nál (0,2%), az enoxaparinnal/warfarinnal kezelt betegek közül 17-nél (0,6%) fordult elő. AMPLIFY-EXT VIZSGÁLAT Az AMPLIFY-EXT vizsgálatba összesen 2482 felnőtt beteget randomizáltak 12 hónapig tartó, naponta kétszer 2,5 mg per os apixaban kezelésre, naponta kétszer 5 mg per os apixaban-kezelésre vagy placebóra, a 6-12 hónapig tartó, kezdeti antikoaguláns kezelés befejezése után. Közülük 836 beteg (33,7%) vett részt az AMPLIFY vizsgálatban az AMPLIFY-EXT vizsgálatba történő beválogatás előtt. Az átlagéletkor 56,7 év volt, és a randomizált betegek 91,7%-ának volt ok nélküli VTE eseménye. A vizsgálatban az apixaban mindkét dózisa statisztikailag jobb volt a placebónál az elsődleges végpontban, melynek összetevői: az ismételt szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) vagy az összmortalitás (lásd 11. táblázat).

11. táblázat: Az AMPLIFY EXT-vizsgálat hatásossági eredményei

Apixaban Apixaban Placebo Relatív kockázat (95%-os CI)

2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg

(N = 840) (N = 813) (N = 829) vs. placebo vs. placebo

n (%)

Ismételt VTE 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 vagy ¥ ¥ (0,15 – 0,40) (0,11 – 0,33) összmortalitás

* MVT 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

* PE 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Összmorta 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) litás

Apixaban Apixaban Placebo Relatív kockázat (95%-os CI)

2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg

(N = 840) (N = 813) (N = 829) vs. placebo vs. placebo

n (%)

Ismételt VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 vagy VTE-vel (0,11 – 0,33) (0,11 – 0,34) összefüggő halálozás

Ismételt VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 vagy CV (0,10 – 0,32) (0,11 – 0,33) eredetű halálozás

Nem halálos 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 † MVT (0,05 – 0,26) (0,07 – 0,32)

Nem halálos 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 † PE (0,22 – 1,21) (0,09 – 0,80)

VTE-vel 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 összefüggő (0,06 – 1,37) (0,12 – 1,71) halálozás ¥ p-érték < 0,0001

Azoknál a betegeknél, akiknél az összetett végponthoz számított események közül több is előfordult,

így az életkor, a nem, a testtömegindex (BMI) vagy a vesefunkció szerinti alcsoportokban.

12. táblázat: Az AMPLIFY-EXT vizsgálat vérzési eredményei

Apixaban Apixaban Placebo Relatív kockázat (95%-os CI)

2,5 mg 5,0 mg Apixaban 2,5 mg Apixaban 5,0 mg

(N = 840) (N = 811) (N = 826) vs. placebo vs. placebo

n (%)

Nagyfokú 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 (0,09 – 2,64) (0,03 – 2,24)

Nagyfokú + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 CRNM (0,69 – 2,10) (0,96 – 2,73)

Kisfokú 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 (0,91 – 1,75) (1,25 – 2,31)

Összes 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65 (0,93 – 1,65) (1,26 – 2,16) Igazolt, ISTH szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzés a naponta kétszer 5 mg apixabannal kezelt betegek közül 1-nél (0,1%), a naponta kétszer 2,5 mg apixabannal kezelt betegek közül egynél sem, a placebóval kezelt betegek közül pedig 1-nél (0,1%) fordult elő. Gyermekek és serdülők A vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28 napos kortól betöltött 18 éves életkorig) A CV185325 az apixaban randomizált, aktív kontrollos, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálata volt a VTE kezelésére gyermekeknél és serdülőknél. Ebbe a leíró hatásossági és biztonságossági vizsgálatba 217 gyermeket és serdülőt vontak be; akik véralvadásgátló kezelést igényeltek VTE kezelése vagy a VTE kiújulásának megelőzése céljából; 137 beteg az 1. korcsoportba (12 – < 18 év), 44 beteg a 2. korcsoportba (2 – < 12 év), 32 beteg a 3. korcsoportba (28 nap – < 2 év) és 4 beteg a

korcsoportba (születés – < 28 nap) tartozott. A beválasztást indokló VTE-t képalkotással igazolták

tapasztalt legalább 1 elbírált, tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulás eseményt. Az expozíció medián időtartama az apixaban-karon kezelt 143 betegnél 84,0 nap volt. Az expozíció 67 (46,9%) betegnél haladta meg a 84 napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a major és a CRNM vérzést 2 (1,4%) betegnél tapasztalták az apixaban-karon és 1 (1,4%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99 volt (95%-os CI: 0,1; 10,8). Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Minor vérzést 51 (35,7%) betegnél jelentettek az apixaban-csoportban és 21 (29,6%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban; a relatív kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8). Major vérzést olyan vérzésként határoztak meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (1) halálos vérzés; (2) klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb-szint legalább 20 g/l-es (2 g/dl) csökkenésével jár 24 órás időszak alatt; (3) retroperitoneális, pulmonális, intrakraniális vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (4) műtőben végzett sebészeti beavatkozást (beleértve az intervenciós radiológiát) igénylő vérzés. A CRNM vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok egyikének vagy mind a kettőnek megfelel: (1) nyilvánvaló vérzés, amelynek kezelésére vérkészítményt adnak be, és amely nem közvetlenül az alany alapbetegségének tulajdonítható, valamint (2) olyan nem műtét során jelentkező vérzés, amely a vérzéscsillapításhoz orvosi vagy sebészi beavatkozást igényel. Minor vérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka, amely nem felel meg sem a súlyos, sem a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést minor vérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős, nem major vérzésnek. Az 53 azon beteg esetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixaban-kezelést kapott, nem jelentkezett tünetet okozó vagy tünetmentes, VTE kiújulása esemény és nem jelentettek VTE-vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett súlyos vagy CRNM vérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban 8 (8/53; 15,1%) beteg tapasztalt minor vérzéses eseményeket. Az apixaban-csoportban 3 halálozás és a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó csoportban 1 halálozás fordult elő, melyek mindegyikét a kezeléssel nem összefüggőnek ítélte meg a vizsgáló. A független Eseményértékelő Bizottság megítélése szerint ezen halálesetek egyike sem a VTE vagy vérzéses esemény miatt következett be. Az apixaban gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, amit a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálat egészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyetlen dózist vizsgáló CV185118 vizsgálat. 970 gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568 beteg kapott apixabant. Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat VTE elsődleges profilaxisában. A VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512, ≥ 1 és < 18 év közötti életkorú, ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiát kapó beteget randomizáltak 1:1 arányban, nyílt

elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabannal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelés nélkül). Az apixabant fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 2,5 mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 13. táblázat). A vizsgálatban 2,5 mg-os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixaban-karon 25 nap volt.

13. táblázat: Az apixaban adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban

Testtömegtartomány Adagolási rend

6 – < 10,5 kg 0,5 mg naponta kétszer

10,5 – < 18 kg 1 mg naponta kétszer

18 – < 25 kg 1,5 mg naponta kétszer

25 – < 35 kg 2 mg naponta kétszer

≥ 35 kg 2,5 mg naponta kétszer Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt, tünetekkel járó és tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia, cerebralis vénás sinusthrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31 (12,1%) volt az apixaban-karon és 45 (17,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem ért el szignifikáns szintet. A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a nagyfokú vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%-ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11 betegnél jelentkezett (4,3%) az apixaban-karon és 3 betegnél (1,2%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény enyhe vagy mérsékelt intenzitású epistaxis volt. Kisfokú vérzéses események 37 betegnél fordultak elő az apixaban-karon (14,5%) és 20 betegnél (7,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületett vagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél A SAXOPHONE egy 2:1 arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, összehasonlító vizsgálat volt 28 nap – betöltött 18 év közötti életkorú, veleszületett vagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabant vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K-vitamin-antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal. Az apixabant fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 5 mg-os adagot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 14. táblázat). A vizsgálatban 5 mg-os és 0,5 mg-os tablettát vagy 0,4 mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama az apixaban-karon 331 nap volt.

14. táblázat: Az apixaban adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban

Testtömegtartomány Adagolási rend

6 – < 9 kg 1 mg naponta kétszer

9 – < 12 kg 1,5 mg naponta kétszer

Testtömegtartomány Adagolási rend

12 – < 18 kg	2 mg naponta kétszer
18 – < 25 kg	3 mg naponta kétszer
25 – < 35 kg	4 mg naponta kétszer

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az apixaban abszolút biohasznosulása felnőtteknél 10 mg-os dózisig körülbelül 50%. Az apixaban gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3 – 4 órával a tabletta bevétele után éri el. Az étellel együtt történő bevétel 10 mg-os dózis mellett nem befolyásolja az apixaban AUC- vagy Cmax-értékeket. Az apixaban étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Az apixaban naponta10 mg-ig növekvő, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, lineáris farmakokinetikát mutat. A 25 mg-os vagy annál nagyobb adagokban az apixaban az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixaban-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás kb. 21%-os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb. 30%-os variációs együtthatója jelez. 10 mg apixaban 2 db porrá tört, 30 ml vízben szuszpendált 5 mg-os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció összemérhető volt 2 db 5 mg-os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozícióval. 10 mg apixaban 2 db porrá tört, 30 g almapüréhez kevert 5 mg-os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax 21%-kal, az AUC pedig 16%-kal alacsonyabb volt, mint amit 2 db egészben bevett 5 mg-os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.

Egy porrá tört, 60 ml 5%-os glükózoldatban szuszpendált 5 mg-os apixaban tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5 mg-os apixaban tablettát kaptak szájon át. Az apixaban előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények alacsonyabb apixaban dózisokra is érvényesek. Gyermekek és serdülők Az apixaban felszívódása gyors, egyetlen adag alkalmazása után körülbelül 2 órával éri el a csúcskoncentrációját (Cmax). Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél hozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21 liter. Nem állnak rendelkezésre az apixaban plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Biotranszformáció és elimináció Az apixaban több útvonalon keresztül eliminálódik. Felnőtteknél a bejuttatott apixaban dózis mintegy 25%-a volt visszanyerhető metabolitok formájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixaban renális kiválasztódása felnőtteknél a teljes clearance körülbelül 27%-át teszi ki. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek. Felnőtteknél az apixaban teljes clearance-e 3,3 l/óra, felezési ideje körülbelül 12 óra. Gyermekeknél és serdülőknél az apixaban teljes látszólagos clearance-e körülbelül 3,0 l/h. A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3-oxopiperidinil csoport O-demetilációja és hidroxilációja. Az apixaban főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixaban a legfontosabb, gyógyszerrel összefüggő vegyület a humánplazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixaban szubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P-gp-nek és az emlő carcinoma rezisztencia proteinnek (BCRP). Idősek Idős betegeknél (65 év felett) magasabb plazmakoncentrációk fordultak elő, mint a fiatal betegeknél, az átlagos AUC-értékek körülbelül 32%-kal voltak magasabbak és nem volt különbség a Cmax-ban. Vesekárosodás A vesekárosodás nem volt hatással az apixaban csúcskoncentrációjára. A vesefunkció kreatinin-clearance-szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixaban-expozíciót figyeltek meg. A normál kreatinin-clearance-ű betegekhez képest az apixaban plazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance 51-80 ml/perc) esetén 16%-os, közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) esetén 29%-os, súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 15-29 ml/perc) esetén pedig 44%-os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixaban plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közti összefüggésre.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixaban AUC-értéke a normál veseműködésű alanyoknál megfigyeltekhez képest 36%-kal nőtt, amikor közvetlenül haemodialysis után egyszeri 5 mg apixaban adagot alkalmaztak. Az apixaban egyszeri, 5 mg-os adagjának alkalmazása után két órával megkezdett haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixaban AUC-értékét ezeknél a végstádiumú vesebetegeknél, ami az apixaban esetében 18 ml/perc diaysis-clearance-nek felel meg. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixaban-túladagolás kezelésére. 2 A ≥ 2 éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos vesekárosodást 30 ml/perc/1,73 m testfelület (BSA) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. Az CV185325 vizsgálatban a 2 évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább a 15. táblázatban található; mind egyenértékű a ≥ 2 éves korúak 2 eGFR < 30 ml/perc/1,73 m BSA értékével.

15. táblázat: A CV185325 vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei

Születés utáni életkor (nem) GFR eGFR alkalmassági

referenciatartomány küszöbértéke*

(ml/perc/1,73 m )

1 hét (fiúk és lányok)	41 ± 15	≥ 8
2–8 hét (fiúk és lányok)	66 ± 25	≥ 12
> 8 hét – < 2 év (fiúk és lányok)	96 ± 22	≥ 22
2–12 év (fiúk és lányok)	133 ± 27	≥ 30
13–17 év (fiúk)	140 ± 30	≥ 30
13–17 év (lányok)	126 ± 22	≥ 30

*A CV185325 vizsgálatban való részvétel alkalmassági küszöbértéke, amelyben a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) az ágy melletti, frissített Schwartz-egyenlettel számították ki (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ez a protokoll szerinti küszöbérték megfelelt azon eGFR-nek, amely alatt a jelölt beteget „elégtelen vesefunkciójúnak” ítéltek, ami miatt nem vehetett részt a CV185325 vizsgálatban. Minden küszöbértéket eGFR < 30% értékeként adtak meg a kornak és nemnek megfelelő GFR referenciatartomány alatt 1 szórással (SD) lévő értékből számolva. A 2 < 2 éves korú betegek küszöbértékei egyenértékűek az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m értékkel, ami a súlyos vesekárosodás szokásos meghatározása 2 éves kor felett. 2 ≤ 55 ml/perc/1,73 m glomerulusfiltrációs rátával rendelkező betegek nem vettek részt a CV185325 vizsgálatban, noha az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (eGFR ≥ 30 – < 60 ml/perc/1,73 m2 BSA) alapján alkalmasak lettek volna. A felnőttekre vonatkozó adatok, valamint az összes apixabannal kezelt gyermek és serdülő korlátozott mennyiségű adatai alapján nincs szükség dózismódosításra gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixaban nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Egy vizsgálat során, ami 8, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child Pugh A stádium, 5-ös pontszám [n = 6] és 6-os pontszám [n = 2]) és 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child Pugh B stádium, 7-es pontszám [n = 6] és 8-as pontszám [n = 2]) 16, egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5 mg apixaban farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xa faktor-ellenes aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt.

Az apixabant nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Nemek közötti különbségek A nőknél az apixaban expozíciója 18%-kal magasabb volt, mint férfiaknál. A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták nemenként a gyermekeknél és serdülőknél. Etnikai hovatartozás és rassz Az I. fázisú vizsgálatok eredményei nem mutattak észrevehető különbséget az apixaban farmakokinetikájában a fehérbőrű/kaukázusi, az ázsiai és a feketebőrű/afroamerikai alanyok között. Egy apixabant kapó betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei általánosságban azonosak voltak az I. fázisú vizsgálat eredményeivel. A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben a gyermekeknél és serdülőknél. Testtömeg A 65-85 kg testtömegű betegeknél tapasztalt apixaban-expozícióhoz képest, a 120 kg-nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%-kal alacsonyabb, míg az 50 kg-nál kisebb testtömeg körülbelül 30%-kal magasabb expozíciót eredményezett. Az apixaban gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózison alapul. A farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Az apixaban plazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD) végpontok (Xa faktor-ellenes aktivitás [AXA], INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggéseit széles tartományt felölelő adagok (0,5-50 mg) beadását követően vizsgálták felnőtteknél. Az apixaban plazmakoncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitása közötti kapcsolat legjobban egy lineáris modellel írható le. A betegeknél észlelt FK/FD összefüggés az egészséges alanyoknál tapasztalttal azonos volt. Hasonlóképpen, a gyermekeknél és serdülőknél végzett FK/FD felmérés lineáris összefüggést mutatott az apixaban koncentrációja és az AXA között. Ez konzisztens a korábban felnőtteknél dokumentált összefüggéssel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkánytejben – feltehetően a tejbe történő aktív transzportnak köszönhetően – magas tej/maternális plazma arányt találtak (Cmax-érték kb. 8, AUC-érték kb. 30).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: laktóz mikorkristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát Filmbevonat: hipromellóz laktóz-monohidrát titán-dioxid (E171) triacetin sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, a Edifici Est, 6 Planta, Barcelona, 08039 Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1458/021 EU/1/20/1458/023 EU/1/20/1458/024 EU/1/20/1458/026 EU/1/20/1458/028 EU/1/20/1458/030 EU/1/20/1458/032 EU/1/20/1458/034 EU/1/20/1458/044 EU/1/20/1458/046 EU/1/20/1458/022 EU/1/20/1458/025 EU/1/20/1458/027 EU/1/20/1458/029 EU/1/20/1458/031 EU/1/20/1458/033 EU/1/20/1458/045 EU/1/20/1458/035 EU/1/20/1458/036 EU/1/20/1458/037 EU/1/20/1458/038 EU/1/20/1458/039 EU/1/20/1458/040

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 23 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. április 23

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.