Apremilast Accord 20 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Apremilast Accord 10 mg filmtabletta Apremilast Accord 20 mg filmtabletta Apremilast Accord 30 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Apremilast Accord 10 mg filmtabletta 10 mg apremilasztot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 67 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában). Apremilast Accord 20 mg filmtabletta 20 mg apremilasztot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 133 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában). Apremilast Accord 30 mg filmtabletta 30 mg apremilasztot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 200 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Apremilast Accord 10 mg filmtabletta Rózsaszín, rombusz alakú, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta egyik oldalán „A1” bevéséssel, a másik oldala sima. A tabletta mérete körülbelül 8 × 5 mm. Apremilast Accord 20 mg filmtabletta Barna, rombusz alakú, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta egyik oldalán „A2” bevéséssel, a másik oldala sima. A tabletta mérete körülbelül 10 × 6 mm. Apremilast Accord 30 mg filmtabletta Bézs színű, rombusz alakú, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta egyik oldalán „A3” bevéséssel, a másik oldala sima. A tabletta mérete körülbelül 12 × 6 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Arthritis psoriatica Az Apremilast Accord önmagában vagy a betegséglefolyást módosító antireumatikus gyógyszerekkel (Disease Modifying Anthirheumatic Drugs – DMARDs) kombinációban, aktív arthritis psoriatica (PsA) kezelésére javallott olyan felnőtt betegek számára, akik a korábbi DMARD-terápiára nem reagáltak kellő mértékben, vagy nem tolerálták azt (lásd 5.1 pont). Psoriasis Az Apremilast Accord középsúlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban (PSOR) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik az egyéb szisztémás terápiára, köztük ciklosporinra, metotrexátra vagy pszoralénre és ultraibolya-A fényre (PUVA) nem reagáltak, illetve akiknél ezekkel szemben ellenjavallat vagy intolerancia áll fenn. Gyermekkori psoriasis Az Apremilast Accord közepesen súlyos, illetve súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott 6 éves kortól a legalább 20 kg testtömegű, szisztémás terápiára alkalmas gyermekek és serdülők esetében. Behçet-kór Az Apremilast Accord a Behçet-kór (Behçet disease – BD) miatt kialakult szájfekélyben szenvedő, szisztémás terápiára alkalmas felnőtt betegek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Apremilast Accord-kezelést csak a psoriasis, az arthritis psoriatica vagy a Behçet-kór diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdheti meg. Adagolás Arthritis psoriaticában, psoriasisban vagy Behçet-kórban szenvedő felnőttek Felnőttek esetében az apremilaszt ajánlott adagja naponta kétszer 30 mg szájon át bevéve. Szükséges egy kezdeti dózistitrálási rend, amelyet az alábbi 1. táblázat mutat be.

1. táblázat: Dózistitrálási rend felnőtteknek

1. nap 2. nap 3. nap 4. nap 5. nap 6. nap és azt

követően Reggel Reggel Este Reggel Este Reggel Este Reggel Este Reggel Este 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg Közepesen súlyos, illetve súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők 6 éves korú vagy annál idősebb, közepesen súlyos, illetve súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők esetében az apremilaszt ajánlott dózisa a testtömegtől függ. Az apremilaszt ajánlott dózisa 20 mg naponta kétszer, szájon át alkalmazva a legalább 20 kg, de kevesebb, mint 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, illetve 30 mg naponta kétszer, szájon át alkalmazva a legalább 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, az alábbi 2. táblázatban jelzett kezdeti dózistitrálási rend szerint.

2. táblázat: Dózistitrálási rend gyermekeknek és serdülőknek

1. nap
2. nap 2. nap 3. nap 4. nap 5. nap

Testtömeg és azt követően

Reggel Reggel Este Reggel Este Reggel Este Reggel Este Reggel Este

Legalább 20 kg, de 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg kevesebb, mint 50 kg

50 kg vagy 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg annál több

Minden javallatban (psoriasisban szenvedő felnőtteknél és gyermekeknél, arthritis psoriaticában, Behçet-kórban) A kezdeti dózistitrálást követően nincs szükség újratitrálásra. Az apremilaszt ajánlott dózisát naponta kétszer, körülbelül 12 órás eltéréssel (reggel és este), étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni. Amennyiben a betegek kihagynak egy adagot, a lehető leghamarabb be kell venniük a következő adagot. Ha ez közel van a következő adag időpontjához, akkor a kimaradt adagot nem szabad bevenniük, és a következő adagot a szokásos időpontban kell bevenniük. Kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok során a legnagyobb javulást a PsA és a PSOR esetében a kezelés első 24 hetében, a BD esetében a kezelés első 12 hetében figyelték meg. Amennyiben a betegnél ezen időszak elteltével nem tapasztalhatók terápiás előny jelei, a kezelést újra kell értékelni. A betegnél rendszeres időközönként értékelni kell a kezelésre adott választ. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs szükség dózismódosításra ebben a betegcsoportban (lásd 4.8 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Arthritis psoriaticában, psoriasisban vagy Behçet-kórban szenvedő felnőttek Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőttek esetében nem szükséges a dózismódosítás. Súlyos vesekárosodásban szenvedő (a kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault-egyenlet alapján meghatározva kevesebb mint 30 ml/perc) felnőttek esetében az apremilaszt adagját napi egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni. Ebben a csoportban az apremilaszt kezdeti titrálását az

1. táblázatban szereplő dózistitrálási rendből csak a reggeli adagok alkalmazásával javasolt végezni, és

az esti adagokat ki kell hagyni (lásd 5.2 pont). Közepesen súlyos, illetve súlyos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, 6 éves korú vagy annál idősebb, gyermekek és serdülők esetében nem szükséges a dózismódosítás. Súlyos vesekárosodásban (a Cockcroft–Gault-egyenlet alapján meghatározott kreatinin-clearance kevesebb mint 30 ml/perc) szenvedő, 6 éves korú vagy annál idősebb gyermekek és serdülők esetében a dózismódosítás javasolt. Az apremilaszt dózisát naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni a legalább 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, illetve naponta egyszer 20 mg-ra kell csökkenteni a legalább 20 kg, de 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetében. Ezekben a csoportokban az apremilaszt kezdeti titrálását a fenti 2. táblázatban szereplő dózistitrálási rendből csak a megfelelő testtömeg-kategóriára vonatkozóan, a reggeli adagok alkalmazásával javasolt végezni, és az esti adagokat ki kell hagyni.

Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges a dózismódosítás (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az apremilaszt biztonságosságát és hatásosságát közepesen súlyos, illetve súlyos plakkos psoriasisban szenvedő, 6 évesnél fiatalabb vagy 20 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetében, illetve más gyermekgyógyászati javallatokban nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Apremilast Accord szájon át alkalmazandó. A filmtablettát egészben kell lenyelni, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Terhesség (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hasmenés, hányinger és hányás A forgalomba hozatalt követően beszámoltak az apremilaszt alkalmazásához társuló súlyos hasmenésről, hányingerről és hányásról. Az események többsége a kezelés első néhány hetében fordult elő. Néhány esetben a betegek kórházi ellátásra szorultak. A 65 éves vagy idősebb betegeknél magasabb lehet a szövődmények kockázata. Ha a betegnél súlyos hasmenés, hányinger vagy hányás lép fel, az apremilaszt-kezelés leállítása válhat szükségessé. Pszichiátriai kórképek Az apremilaszt alkalmazásához pszichiátriai kórképek – például insomnia, szorongás, megváltozott hangulat és depressio – fokozott kockázata társul. A forgalomba hozatalt követően öngyilkossági gondolatokat és magatartást – beleértve a befejezett öngyilkosságot – figyeltek meg betegeknél, függetlenül attól, hogy a kórelőzményükben szerepelt-e depressio (lásd 4.8 pont). Az apremilasztkezelés megkezdésével, illetve folytatásával járó kockázatokat és előnyöket gondosan mérlegelni kell, ha a betegnél korábban már előfordultak vagy jelenleg is előfordulnak pszichiátriai tünetek, vagy ha egyidejűleg egyéb, olyan gyógyszerekkel is terveznek kezelést, amelyek valószínűleg szintén pszichiátriai eseményeket okozhatnak. A betegeket és gondozóikat fel kell szólítani arra, hogy minden viselkedés- vagy hangulatváltozás vagy bármilyen öngyilkossági gondolat esetén értesítsék a gyógyszert felíró orvost. Ha a betegnél új pszichiátriai tünetek lépnek fel vagy meglévő tünetek súlyosbodnak, illetve ha öngyilkossági gondolatokat vagy öngyilkossági kísérletet azonosítanak, akkor javasolt abbahagyni az apremilaszt-kezelést. Súlyos vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőttek esetében az Apremilast Accord adagját naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 és 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő, 6 éves korú vagy annál idősebb gyermekek és serdülők esetében az apremilaszt dózisát naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni a legalább 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, illetve naponta egyszer 20 mg-ra kell csökkenteni a legalább 20 kg, de kevesebb, mint 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Normálnál kisebb testtömegű betegek A kezelés kezdetén a normálnál kisebb testtömegű betegeknek és azoknak a gyermekeknek és serdülőknek, akiknek a testtömegindexe az alsó határértéken van, rendszeresen ellenőriztetniük kell a testtömegüket. Tisztázatlan és klinikailag jelentős fogyás esetén a beteg orvosi kivizsgálása szükséges, és megfontolandó a kezelés abbahagyása. Segédanyagokra vonatkozó figyelmeztetés: Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az erős citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim induktor rifampicin apremilaszttal együtt történő alkalmazása az apremilaszt szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezte, ami az apremilaszt hatásosságának csökkenését idézheti elő. Ezért erős CYP3A4 enziminduktorok (például rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin, fenitoin, illetve közönséges orbáncfű) apremilaszttal együtt történő alkalmazása nem javasolt. Az apremilaszt és rifampicin ismételt adagjainak együttadása az apremilaszt plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC) kb. 72%-os és maximális plazmakoncentrációjának (cmax) kb. 43%-os csökkenését eredményezte. Erős CYP3A4-induktorokkal (például rifampicinnel) egyidejűleg alkalmazva csökken az apremilaszt-expozíció, és ez mérsékeltebb klinikai választ eredményezhet. Klinikai vizsgálatokban az apremilasztot lokális terápiával (például kortikoszteroidokkal, kőszénkátrány tartalmú samponnal és a fejbőrön alkalmazandó szalicilsavas készítményekkel) és UVB fényterápiával egyidejűleg alkalmazták. A ketokonazol és az apremilaszt között nem volt klinikailag jelentős kölcsönhatás. Az apremilaszt adható erős CYP3A4-gátlóval, például ketokonazollal együtt. Arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél nem volt farmakokinetikai kölcsönhatás az apremilaszt és a metotrexát között. Az apremilaszt adható metotrexáttal együtt. Az apremilaszt és az etinilösztradiol és norgesztimát tartalmú oralis fogamzásgátlók között nem volt farmakokinetikai kölcsönhatás. Az apremilaszt adható oralis fogamzásgátlókkal együtt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A kezelés elkezdése előtt a terhességet ki kell zárni. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt bekövetkező terhesség megelőzése érdekében. Terhesség Az apremilaszt terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az apremilaszt terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A jelenleg ajánlott legmagasabb humán dózis feletti adagokban alkalmazva az apremilaszt terhességre gyakorolt hatásai közé tartozott az embriofötális veszteség egereknél és majmoknál, valamint a csökkent magzati testtömeg és elhúzódó

csontosodás egereknél. Nem figyeltek meg ilyen hatásokat, amikor az állatot érő expozíció a klinikai expozíció 1,3-szerese volt (lásd 5.3 pont). Szoptatás Az apremilasztot kimutatták szoptató egerek tejében (lásd 5.3 pont). Nem ismert, hogy az apremilaszt vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A szoptatott gyermekre vonatkozó kockázat nem zárható ki, ezért az apremilaszt szoptatás alatt nem alkalmazható. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán termékenységi adatok. Egereken végzett állatkísérletekben nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt hatásokat hímek esetében a klinikai expozíció 3-szorosának megfelelő, nőstények esetében pedig a klinikai expozícióval egyenértékű expozíció mellett. A preklinikai termékenységi adatokat illetően lásd az 5.3 pontot.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az apremilaszt nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A PsA-ban és PSOR-ban szenvedő felnőtteknél az apremilaszttal kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások gastrointestinalis (GI) rendellenességek, köztük hasmenés (15,7%) és hányinger (13,9%). A leggyakrabban jelentett egyéb mellékhatások közé tartoztak a felső légúti fertőzések (8,4%), a fejfájás (7,9%) és a tenziós fejfájás (7,2%), amelyek többnyire enyhe-közepes súlyosságúak. A BD-ben szenvedő felnőttek kezelésére alkalmazott apremilaszt esetében leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (41,3%), hányinger (19,2%), fejfájás (14,4%), felső légúti fertőzés (11,5%), gyomortáji fájdalom (8,7%), hányás (8,7%) és a hátfájás (7,7%) voltak, és többnyire enyhe-mérsékelt súlyosságúak voltak. A gyomor-bélrendszeri mellékhatások általában a kezelés első 2 hetében fordultak elő, és általában 4 héten belül rendeződtek. Túlérzékenységi reakciók „nem gyakori” gyakorisággal fordultak elő (lásd 4.3 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az apremilaszttal kezelt felnőtteknél észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra, minden mellékhatás esetében szervrendszer és gyakoriság szerint. Az egyes szervrendszereken és gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A felnőttekre vonatkozó gyógyszermellékhatásokat az apremilaszt klinikai fejlesztési programjából és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó adatok alapján határozták meg. A gyógyszermellékhatások gyakoriságai azoknak a gyakoriságoknak felelnek meg, amelyeket az apremilaszt-karon jelentettek a négy III. fázisú, arthritis psoriaticában (PsA) (n = 1945), vagy a két III. fázisú, psoriasisban (PSOR) (n = 1184) és a III. fázisú, Behçet-kórban (BD) (n = 207) végzett vizsgálatok során. Bármely adathalmazból származó legmagasabb gyakoriságot a 3. táblázat mutatja be. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat: Az arthritis psoriaticában (PsA), psoriasisban (PSOR) és Behçet-kórban (BD)

tapasztalt mellékhatások összefoglalása

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

a Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés Fertőző betegségek és Bronchitis parazitafertőzések Gyakori Nasopharyngitis* Immunrendszeri Nem gyakori Túlérzékenység betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Csökkent étvágy* betegségek és tünetek Insomnia Gyakori Depressio Pszichiátriai kórképek Suicid gondolatok és magatartás Nem gyakori Szorongás Megváltozott hangulat

, a Nagyon gyakori Fejfájás* Idegrendszeri Migrén* betegségek és tünetek Gyakori Tenziós fejfájás* Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Köhögés mediastinalis betegségek és tünetek Hasmenés* Nagyon gyakori Hányinger* Hányás* Dyspepsia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gyakori székletürítés Gyomortáji fájdalom* Gastrooesophagealis reflux betegség Gastrointestinalis vérzés Nem gyakori Kiütés A bőr és a bőr alatti Nem gyakori Urticaria szövet betegségei és tünetei Nem ismert Angiooedema A csont- és izomrendszer, Gyakori Hátfájás* valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén Gyakori Kimerültség fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Nem gyakori Testtömegcsökkenés eredményei *Ezen mellékhatások közül legalább egyet súlyosként jelentettek a A PsA és PSOR esetében gyakori előfordulással jelentett

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Pszichiátriai kórképek Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően beszámoltak suicid gondolatok és magatartás nem gyakori eseteiről, míg a forgalomba hozatalt követően befejezett öngyilkosságról érkezett jelentés. A betegeket és gondozóikat fel kell szólítani arra, hogy értesítsék a gyógyszert felíró orvost, ha bármilyen suicid gondolat merül fel a betegnél (lásd 4.4 pont). Testtömegcsökkenés A betegek testtömegét rutinszerűen mérték a klinikai vizsgálatokban. A PsA-ban és a PSOR-ban szenvedő, apremilaszttal legfeljebb 52 héten át kezelt felnőtteknél megfigyelt átlagos testtömegcsökkenés 1,99 kg volt. Az apremilaszt-kezelésben részesülő betegek összesen 14,3%-ánál figyeltek meg 5-10% közötti testtömegcsökkenést, míg az apremilaszt-kezelésben részesülő betegek 5,7%-ánál az észlelt testtömegcsökkenés meghaladta a 10%-ot. Ezen betegek egyikénél sem jelentkezett a testtömegcsökkenésből eredő egyértelmű klinikai következmény. Az apremilaszttal kezelt betegek összesen 0,1%-a hagyta abba a kezelést a mellékhatásként jelentkező testtömegcsökkenés miatt. A BD-ben szenvedő, az apremilaszttal 52 héten át kezelt felnőtteknél megfigyelt átlagos testtömegcsökkenés 0,52 kg volt. Az apremilaszt-kezelésben részesülő betegek összesen 11,8%-ánál figyeltek meg 5-10% közötti testtömegcsökkenést, míg az apremilaszt-kezelésben részesülő betegek 3,8%-ánál az észlelt testtömegcsökkenés meghaladta a 10%-ot. Ezen betegek egyike sem mutatott nyilvánvaló klinikai következményeket a testtömegcsökkenés miatt. Egyetlen beteg sem hagyta abba a kezelést a mellékhatásként jelentkező testtömegcsökkenés miatt. A kezelés megkezdésekor a normálnál kisebb testtömegű betegekre vonatkozó további figyelmeztetést lásd a 4.4 pontban. Különleges betegcsoportok Idősek A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél magasabb lehet a súlyos hasmenés, a hányinger és a hányás kockázata (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Az apremilaszt biztonságosságát májkárosodásban, és arthritis psoriaticában, psoriasisban vagy BDben szenvedő betegek esetében nem értékelték. Vesekárosodásban szenvedő betegek A PsA, a PSOR vagy a BD klinikai vizsgálatokban az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a normál veseműködésű betegekéhez. Klinikai vizsgálatokban nem értékelték az apremilaszt biztonságosságát közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban és arthritis psoriaticában, psoriasisban vagy BD-ben szenvedő betegek esetében. Gyermekek és serdülők Az apremilaszt biztonságosságát egy 52 hetes klinikai vizsgálatban értékelték 6–17 év közötti, közepesen súlyos, illetve súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (SPROUT vizsgálat). Az apremilasztnak a vizsgálat során megfigyelt biztonságossági profilja megegyezett a közepesen súlyos, illetve súlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőtteknél korábban megállapított biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az apremilasztot egészséges egyéneknél 100 mg-os maximális napi összdózisban (napi kétszer 50 mg formájában), 4,5 napon át adva vizsgálták, melynek során dóziskorlátozó toxicitás nem igazolódott. Túladagolás esetén ajánlott monitorozni a betegeknél a mellékhatások bármilyen jelét és tünetét, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni. Túladagolás esetén tüneti és szupportív terápia alkalmazása javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, szelektív immunszuppresszív szerek, ATC kód: L04AA32 Hatásmechanizmus A szájon át alkalmazható, kismolekulájú foszfodiészteráz-4 (PDE4) inhibitor apremilaszt intracellulárisan fejti ki hatását a proinflammatórikus és antiinflammatórikus mediátorok rendszerének modulálásával. A PDE4 egy ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP)-specifikus PDE, amely gyulladásos sejtekben a domináns PDE. A PDE4-gátlás megemeli az intracelluláris cAMP-szintet, ami viszont a gyulladásos válasz down regulációját indítja el a TNF-alfa, IL-23, IL-17 és egyéb gyulladásos citokinek expressziójának modulálása útján. A ciklikus AMP is modulálja az antiinflammatórikus citokinek, például az IL-10 szintjét. Ezek a proinflammatórikus és antiinflammatórikus mediátorok szerepet játszanak az arthritis psoriaticában és a psoriasisban. Farmakodinámiás hatások Arthritis psoriaticában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az apremilaszt jelentősen módosította, de nem gátolta teljesen az IL-1-alfa, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1-béta, MMP-3 és TNF-alfa plazmafehérjék szintjét. Negyven hetes apremilaszt-kezelést követően csökkenés következett be az IL-17 és IL-23, és növekedés az IL-10 plazmafehérjék szintjében. Psoriasisban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban az apremilaszt csökkentette a laesiók területén a bőr epidermis rétegének vastagságát, a gyulladásos sejtinfiltrációt és a proinflammatórikus gének, köztük az indukálható nitrogén-monoxid szintáz (iNOS), az IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 és IL-8 expresszióját. A Behçet-kórban szenvedő, apremilaszttal kezelt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok során szignifikáns pozitív összefüggést tapasztaltak a plazma TNF-alfa változása és a klinikai hatásosság között, a szájfekélyek száma alapján mérve. A napi kétszer 50 mg-ig terjedő adagban alkalmazott apremilaszt egészséges egyéneknél nem nyújtotta meg a QT-intervallumot. Klinikai hatásosság és biztonságosság Arthritis psoriatica Az apremilaszt biztonságosságát és hatásosságát 3 hasonló felépítésű, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3 vizsgálatok) során értékelték olyan felnőtt betegek bevonásával, akiknél kis molekulájú vagy biológiai DMARD-dal végzett korábbi kezelés ellenére aktív PsA állt fenn (≥ 3 duzzadt ízület és ≥ 3 érzékeny ízület). Összesen 1493 beteget randomizáltak és kezeltek naponta kétszer, szájon át adott placebóval vagy 20 mg apremilaszttal vagy 30 mg apremilaszttal. Az ezekben a vizsgálatokban részt vevő betegeknél legalább 6 hónapja diagnosztizálták a PsA-t. A PALACE 3 vizsgálatban egy minősített psoriasisos bőrlaesio (legalább 2 cm átmérőjű) megléte is a részvétel feltétele volt. Az apremilasztot monoterápiában (34,8%) vagy stabil dózisban alkalmazott kis molekulájú DMARD-okkal kombinációban (65,2%) alkalmazták. A betegek a következő szerek

egyikével vagy közülük többel kombinációban kapták az apremilasztot: metotrexát (MTX, ≤ 25 mg/hét, 54,5%), szulfaszalazin (SSZ, ≤ 2 g/nap, 9,0%) és leflunomid (LEF; ≤ 20 mg/nap, 7,4%). A biológiai DMARD-okkal, köztük TNF-gátlókkal végzett egyidejű kezelés nem volt megengedett. A 3 vizsgálatba az arthritis psoriatica egyes altípusaiban, köztük szimmetrikus polyarthritisben (62,0%), aszimmetrikus oligoarthritisben (26,9%), distalis interphalangealis (DIP) arthritisben (6,2%), arthritis mutilansban (2,7%) és predomináns spondylitisben (2,1%) szenvedő betegeket vontak be. Eleve fennálló enthesopathiában (63%) vagy eleve fennálló dactylitisben (42%) szenvedő betegeket is bevontak. A betegek összesen 76,4%-át csak kis molekulájú DMARD-dal kezelték korábban, míg a betegek 22,4%-át biológiai DMARD-dal kezelték korábban, közülük 7,8%-nál sikertelen volt a biológiai DMARD-dal végzett korábbi kezelés. A PsA fennállásának medián időtartama 5 év volt. A vizsgálat felépítése alapján azokat a betegeket, akiknél nem javult legalább 20%-kal a fájdalmas és duzzadt ízületek száma, non-reszpondereknek tekintették a 16. heti értékeléskor. Azokat a placebóval kezelt betegeket, akiket non-reszpondernek ítéltek, 1:1 arányban, titkosított módon újrarandomizálták naponta kétszer 20 mg apremilaszt vagy naponta kétszer 30 mg apremilaszt alkalmazására. A

1. héten a placebóval kezelt összes többi beteget átállították naponta kétszer 20 mg vagy 30 mg

apremilasztra. A betegek 52 hetes kezelés után a PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3 vizsgálatok hosszú távú kiterjesztett szakaszaiban nyílt elrendezésben folytathatták a 20 mg vagy 30 mg apremilaszttal végzett kezelést összesen legfeljebb 5 éves (260 hét) kezelési időtartam eléréséig. Az elsődleges végpont az Amerikai Reumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology – ACR) ACR 20 kritériumai alapján a 16. hétre terápiás választ elérő betegek százalékos aránya volt. Az apremilaszttal végzett kezelés az ACR 20 kritériumok alapján a PsA okozta jelek és tünetek szignifikáns javulását eredményezte a placebóhoz viszonyítva a 16. hétre. A naponta kétszer 30 mg apremilaszt alkalmazása mellett a 16. héten az ACR 20/50/70 kritériumok szerint terápiás választ mutató betegek arányai (a PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3 vizsgálatban észlelt terápiás válaszok, valamint a PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3 vizsgálatok összesített adatai) a

1. táblázatban szerepelnek. Az ACR 20/50/70 kritériumok szerinti terápiás válaszok a 24. héten is

tapasztalhatóak voltak. A kezdetben napi kétszeri 30 mg apremilaszt-kezelésre randomizált betegek között az ACR 20/50/70 kritériumok szerinti válaszarányok a PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3 vizsgálatok összesített eredményei alapján az 52. hétig fennmaradtak (1. ábra).

4. táblázat: Az ACR szerint reszponder betegek aránya a PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3

vizsgálatokban és a vizsgálatok összesített adatai alapján a 16. héten.

PALACE 1 PALACE 2 PALACE 3 ÖSSZESÍTVE

Placebo Apremilaszt Placebo Apremilaszt Placebo Apremilaszt Placebo Apremilaszt

+/- 30 mg naponta +/- 30 mg +/- 30 mg +/- 30 mg

DMARD- kétszer DMAR naponta DMARD naponta DMARD- naponta

ok +/- D-ok kétszer -ok kétszer ok kétszer

N = 168 DMARD-ok N = 159 +/- N = 169 +/- +/-

a

N N = 168 DMARD-ok DMARD-ok N = 496 DMARD-

N = 162 N = 167 ok

N = 497

ACR

a

20

1. hét 19,0% 38,1%** 18,9% 32,1%* 18,3% 40,7%** 18,8% 37,0%**

ACR

50

1. hét 6,0% 16,1%* 5,0% 10,5% 8,3% 15,0% 6,5% 13,9%**

ACR

70

1. hét 1,2% 4,2% 0,6% 1,2% 2,4% 3,6% 1,4% 3,0%

*p ≤ 0,01 apremilaszt vs. placebo összehasonlításakor

**p ≤ 0,001 apremilaszt vs. placebo összehasonlításakor a N a randomizált és kezelt betegek száma

1. ábra Az ACR 20/50/70 reszponderek aránya az 52. hétig a PALACE 1, PALACE 2 és

PALACE 3 vizsgálatok összesített elemzésében (NRI*) Válaszarány +/- SE (%)

50

40

30

20

10

0

0

n /m

16 (%)

n/m

24 (%)

Vizsgálat hetei

n/m

40 (%)

n/m

(%)

52

184/497 69/497 15/497

(37,0) 196/497 (13,9) 93/497 (3,0) 33/497

(39,4) 222/497 (18,7) 102/497 (6,6) 44/497

(44,7) 209/497 (20,5) 90/497 (8,9) 38/497

(42,1) (18,1) (7,6)

Végpont

ACR 20

ACR 50 ACR 70

*NRI: Non-reszponder imputáció. Azokat a vizsgálati alanyokat, akik az adott időpont előtt abbahagyták a vizsgálatot, illetve azokat, akiknél a reszponder státusz meghatározásához nem állt rendelkezésre elegendő adat az adott időpontban, a non-reszponderek közé számították. A kezdetben napi kétszer 30 mg apremilaszt-kezelésre randomizált 497 beteg közül az 52. héten 375 (75%) beteg még mindig ezt a kezelést kapta. Ezeknél a betegeknél az ACR 20/50/70 kritériumok szerinti válasz az 52. héten sorrendben 57%, 25% és 11% volt. A kezdetben napi kétszeri 30 mg apremilasztra randomizált 497 beteg közül 375 beteg (75%) lépett be a hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatokba, és közülük 221 beteg (59%) alkalmazta ezt a kezelést még a 260. héten is. Az ACR kritériumok szerinti válasz a hosszú távú, nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatokban akár 5 éven keresztül is fennmaradt. Az apremilaszttal kezelt csoportban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak a DMARD-okkal, köztük metotrexáttal végzett egyidejű kezelésben részesülő, illetve nem részesülő betegek esetében. Azok az előzetesen DMARD-okkal vagy biológiai szerekkel kezelt betegek, akik apremilasztot kaptak, nagyobb ACR 20 választ értek el a 16. hétre, mint a placebót szedő betegek. A PsA különböző altípusaiban – beleértve a distalis interphalangealis arthritist is – szenvedő betegek esetében hasonló ACR válaszokat figyeltek meg. Az arthritis mutilans és predomináns spondylitis altípusban szenvedő betegek száma túl alacsony volt ahhoz, hogy érdemi értékelést lehessen végezni. A PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3 vizsgálatban a DAS28 betegségaktivitási skála (Disease Activity Scale) C-reaktív protein (CRP) elemében, valamint azon betegek arányában, akiknél teljesültek a módosított PsA válaszkritériumok (PsARC) az apremilaszt-csoportban a 16. heti értékeléskor nagyobb mértékű volt a javulás a placebocsoporthoz képest (névleges p-érték: p ≤ 0,0004, illetve p-érték ≤ 0,0017, ebben a sorrendben). Ez a javulás a 24. héten is fennállt. Azoknál a betegeknél, akik azt az apremilaszt-kezelést folytatták, amelyre a vizsgálat kezdetén randomizálták őket, a DAS28 (CRP) pontszám és a PsARC válasz az 52. hétig fennmaradt. Az arthritis psoriaticát jellemző perifériás aktivitási paraméterekben (például duzzadt ízületek száma, fájdalmas/érzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesitis) és a psoriasis bőrtüneteiben javulás volt

megfigyelhető az apremilaszttal kezelt betegeknél a 16. és a 24. héten. Azoknál a betegeknél, akik azt az apremilaszt-kezelést folytatták, amelyre a vizsgálat kezdetén randomizálták őket, ez a javulás az

1. hétig fennmaradt.

A klinikai válasz ugyanezen perifériás aktivitási paraméterek, valamint a psoriasis bőrtünetei tekintetében a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatokban is fennmaradt az akár 5 éves kezelés alatt. Fizikális funkció és az egészségfüggő életminőség Az apremilaszttal kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a fizikális funkcióban, amelyet az egészségfelmérő kérdőív rokkantsági indexében (HAQ-DI) a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás placebóval történő összehasonlítása alapján értékeltek a

1. héten a PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3 vizsgálatokban, valamint a vizsgálatok összesített

adatai alapján. A HAQ-DI pontszámban bekövetkezett javulás a 24. héten is fennmaradt. A PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3 vizsgálatok nyílt elrendezésű fázisának összesített adatelemzése alapján a napi kétszer 30 mg apremilaszttal kezeltek csoportjában a HAQ-DI pontszámban a kiindulási értékhez képest az 52. hétre bekövetkezett változás -0,333 volt azoknál a betegeknél, akiket kezdetben a napi kétszer 30 mg apremilaszttal végzett kezelésre randomizáltak. A PALACE 1, PALACE 2 és PALACE 3 vizsgálatban a 16. és 24. héten értékelve szignifikáns javulás mutatkozott az apremilaszttal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest az egészségfüggő életminőségben, amelyet az SF-36v2 (Short Form Health Survey version 2) fizikális funkció (Physical Functioning, PF) részpontszámában, valamint a FACIT-fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue – fáradtság) pontszámban a kiindulási értékekhez képest bekövetkezett változások alapján mértek. Azoknál a betegeknél, akik azt az apremilaszt-kezelést folytatták, amelyre a vizsgálat kezdetén randomizálták őket, a fizikális funkcióban és a FACIT-fatigue pontszámban bekövetkezett javulás az 52. hétig fennmaradt. A HAQ-DI pontszám és az SF36v2PF részpontszám alapján mérve a fizikális funkció javulása volt észlelhető, valamint a FACIT-fatigue pontszámok is fennmaradtak a nyílt elrendezésű kiterjesztett vizsgálatokban a legfeljebb 5 éves kezelés alatt. Felnőttkori psoriasis Az apremilaszt biztonságosságát és hatásosságát két multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (ESTEEM 1 és ESTEEM 2 vizsgálat) értékelték, melyekbe összesen 1257, a közepesen súlyostól a súlyosig terjedő plakkos psoriasisban szenvedő beteget vontak be, akiknek a testfelületük legalább 10%-a volt érintett, a PASI (Psoriasis Area and Severity Index) pontszámuk legalább 12, az sPGA (static Physician Global Assessment) pontszámuk pedig legalább 3 (közepesen súlyos vagy súlyos) volt, és akiknél fototerápiát vagy szisztémás terápiát terveztek. Ezek a vizsgálatok a 32. hétig hasonló felépítésűek voltak. A betegeket mindkét vizsgálatban 2:1 arányban randomizálták napi kétszer 30 mg apremilaszt vagy placebo 16 héten át történő alkalmazására (placebokontrollos fázis), a 16-32. héttől pedig minden beteg napi kétszer 30 mg apremilasztot kapott (fenntartó fázis). A randomizált kezelés-megvonási fázis során (32-52. hét) azokat az eredetileg apremilasztra randomizált betegeket, akik a PASI-pontszámban legalább 75%-os csökkenést (PASI-75) (ESTEEM 1) vagy a PASI-pontszámban legalább 50%-os csökkenést értek el (PASI-50) (ESTEEM 2), újrarandomizálták a 32. héten napi kétszer placebo vagy 30 mg apremilaszt alkalmazására. Azokat a betegeket, akiket placebóra randomizáltak újra, és akiknél megszűnt a PASI-75 válasz (ESTEEM 1) vagy megszűnt a PASI-pontszámban a kiindulási értékhez képest a

1. hétre elért javulás 50%-a (ESTEEM 2), ismételt kezelésben részesítették naponta kétszer 30 mg

apremilaszttal. Azok a betegek, akik nem érték el a tervezett PASI-választ a 32. hétre, illetve akiket kezdetben placebóra randomizáltak, az apremilaszt-kezelést folytatták az 52. hétig. A vizsgálatok során mindvégig megengedett volt kispotenciálú lokális kortikoszteroidok arcon, hónaljban és lágyéktájon történő alkalmazása, kőszénkátrányos sampon használata és/vagy fejbőrön alkalmazandó szalicilsavas készítmények alkalmazása. Ezenkívül a 32. héten azoknak a vizsgálati alanyoknak, akik nem érték el a PASI-75 választ az ESTEEM 1, vagy a PASI-50 választ az ESTEEM 2 vizsgálatban,

megengedték psoriasis elleni helyi terápiák és/vagy fototerápia alkalmazását a napi kétszeri 30 mg apremilaszttal végzett kezelésen felül. A betegek 52 hetes kezelés után az ESTEEM 1 és az ESTEEM 2 vizsgálatok hosszú távú kiterjesztett szakaszaiban nyílt elrendezésben folytathatták a 30 mg apremilaszttal végzett kezelést összesen legfeljebb 5 éves kezelési időtartam (260 hét) eléréséig. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban azoknak a betegeknek az aránya volt, akik elérték a PASI-75 választ a 16 hétre. A fő másodlagos végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akik laesiomentes (0) vagy majdnem laesiomentes (1) sPGA-pontszámot értek el a 16. hétre. Az átlagos kiindulási PASI-pontszám 19,07 volt (medián: 16,80), és a 3-as (közepes) kiindulási sPGA-pontszámmal rendelkező betegek aránya 70,0%, míg a 4-es (súlyos) kiindulási sPGA-pontszámmal rendelkezőké 29,8% volt, emellett a vizsgálat kezdetén a testfelszín átlagosan 25,19%-a volt érintett (medián 21,0%). A psoriasis kezelésére az összes betegnek kb. 30%-a részesült korábban fototerápiában, és 54%-a hagyományos szisztémás és/vagy biológiai terápiában (a sikertelen kezeléseket is beleszámítva), közülük 37% kapott korábban hagyományos szisztémás terápiát és 30% biológiai terápiát. A betegek körülbelül harmada nem részesült korábbi fototerápiában, hagyományos szisztémás vagy biológiai terápiában. A betegek összesen 18%-ának szerepelt a kórelőzményében arthritis psoriatica. A PASI-50, -75 és -90 választ, valamint a laesiomentes (0) vagy majdnem laesiomentes (1) sPGA-pontszámot elérő betegek arányát az 5. táblázat mutatja be alább. Az apremilaszttal (APR) végzett kezelés a placebóhoz viszonyítva szignifikáns javulást eredményezett a középsúlyos-súlyos plakkos psoriasisban, amit a 16. héten PASI-75 választ mutató betegek placebóhoz viszonyított aránya igazol. A sPGA, PASI-50 és PASI-90 válaszok alapján mérve is klinikai javulást igazoltak a 16. héten. Ezenkívül az apremilaszt terápiás előnyt mutatott a psoriasis több megnyilvánulási formája, köztük a viszketés, a körömbetegség, a fejbőrérintettség és az életminőséget mérő mutatók tekintetében.

a

5. táblázat: Klinikai válasz a 16. héten az ESTEEM 1 és ESTEEM 2 vizsgálatban (FAS ,

b

LOCF)

ESTEEM 1 ESTEEM 2

Placebo Napi kétszer Placebo Napi kétszer 30 mg

30 mg APR* APR*

N 282 562 137 274

c

PASI 75, n (%) 15 (5,3) 186 (33,1) 8 (5,8) 79 (28,8)

Laesiomentes vagy

majdnem laesiomentes 11 (3,9) 122 (21,7) 6 (4,4) 56 (20,4)

d

sPGA , n (%)

PASI 50, n (%) 48 (17,0) 330 (58,7) 27 (19,7) 152 (55,5) PASI 90, n (%) 1 (0,4) 55 (9,8) 2 (1,5) 24 (8,8)

e

A BSA százalékos

-6,9 -47,8 -6,1 -48,4

változása (%)

± 38,95 ± 38,48 ± 47,57 ± 40,78

átlag ± SD

f

A pruritus VAS változása -7,3 -31,5 -12,2 -33,5

(mm), átlag ± SD ± 27,08 ± 32,43 ± 30,94 ± 35,46

g

A DLQI változása, átlag -2,1 -6,6 -2,8 -6,7

± SD ± 5,69 ± 6,66 ± 7,22 ± 6,95

h

Az SF-36 MCS változása, -1,02 2,39 0,00 2,58

átlag ± SD ± 9,161 ± 9,504 ± 10,498 ± 10,129

• p < 0,0001 az apremilaszt vs. placebo összehasonlításakor, kivéve az ESTEEM 2 vizsgálatnál a PASI 90-et és

az SF-36 MCS változását, amelyeknél sorrendben p = 0,0042 és p = 0,0078. a FAS = teljes elemzési csoport (Full Analysis Set) b LOCF= hiányzó adat helyettesítése az utolsó mért adattal (Last Observation Carried Forward) c PASI = psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index) d sPGA = statikus általános értékelés az orvos által (Static Physician Global Assessment)

e BSA = testfelület (Body Surface Area) f VAS = vizuális analóg skála (Visual Analog Scale); 0 = a legjobb, 100 = a legrosszabb g DLQI = bőrgyógyászati életminőségi mutató (Dermatology Life Quality Index); 0 = a legjobb, 30 = a legrosszabb h SF-36 MCS = Egészségügyi kimenetelt vizsgáló, 36 kérdéses egészségfelmérő kérdőív rövidített változata, mentális komponens összefoglaló (Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary) Az apremilaszt klinikai előnyét a kiindulási demográfiai jellemzők és kiindulási klinikai betegségjellemzők alapján meghatározott számos alcsoportban igazolták (beleértve a psoriasis időtartamát és azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében arthritis psoriatica szerepel). Az apremilaszt klinikai előnyét a psoriasis elleni korábbi kezelések alkalmazásától és a psoriasis elleni korábbi kezelésekre adott választól függetlenül igazolták. Az összes testtömeg-tartományban hasonló válaszarányokat figyeltek meg. Az apremilasztra adott válasz gyors volt, és placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb javulást eredményezett a 2. hétre a psoriasis okozta jelekben és tünetekben, beleértve a PASI-t, a bőrben jelentkező diszkomfortérzést/fájdalmat és a viszketést. A betegek általában a 16. hétre értek el terápiás választ a PASI alapján, és ez fennmaradt a 32. hétig. A 32. héten apremilasztra újrarandomizált betegeknél mindkét vizsgálatban változatlanul fennmaradt a PASI-pontszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos százalékos javulás a randomizált kezelés-megvonási fázis során (6. táblázat).

6. táblázat: A hatás tartóssága a 0. héten napi kétszeri 30 mg APR-kezelésre randomizált és a

32-52. héten napi kétszeri 30 mg APR-kezelésre újrarandomizált vizsgálati alanyok

esetében

ESTEEM 1 ESTEEM 2

Betegek, akik elérték a

Betegek, akik elérték a

Időpont PASI-50 választ a

PASI-75 választ a 32. hétre

32. hétre

A PASI 16. hét -77,7 ± 20,30 -69,7 ± 24,23 százalékos 32. hét -88 ± 8,30 -76,7 ± 13,42

változása a

kiindulási

1. hét -80,5 ± 12,60 -74,4 ± 18,91

értékhez képest,

a

átlag (%) ± SD

A DLQI 16. hét -8,3 ± 6,26 -7,8 ± 6,41 változása a 32. hét -8,9 ± 6,68 -7,7 ± 5,92

kiindulási

értékhez képest, 52. hét -7,8 ± 5,75 -7,5 ± 6,27

a

átlag ± SD

A fejbőrt érintő 16. hét 40/48 (83,3) 21/37 (56,8) psoriasis 32. hét 39/48 (81,3) 27/37 (73,0)

tekintetében 0-ás

vagy 1-es PGA

(ScPGA)

pontszámmal

1. hét 35/48 (72,9) 20/37 (54,1)

rendelkező

vizsgálati

alanyok aránya,

b

n/N (%)

a Beletartoznak a 32. héten napi kétszer 30 mg APR-kezelésre újrarandomizált vizsgálati alanyok, akiknél rendelkezésre állt egy kiindulási érték és egy kiindulás utáni érték az értékelt vizsgálati héten. b Az N azokon, a vizsgálat megkezdésekor közepesen súlyos vagy súlyosabb fejbőr-psoriasisban szenvedő vizsgálati alanyokon alapul, akiket a 32. héten újrarandomizáltak napi kétszer 30 mg APR-kezelésre. Azokat a vizsgálati alanyokat, akiknél hiányoztak adatok, a non-reszponderek közé számították.

Az ESTEEM 1 vizsgálatban a 32. héten apremilasztra újrarandomizált betegek körülbelül 61%-ánál volt tapasztalható PASI-75 válasz az 52. héten. A legalább PASI-75 választ mutató azon betegek közül, akiket a 32. héten placebóra randomizáltak újra, a randomizált kezelés-megvonási fázis során, 11,7% volt PASI-75-reszponder az 52. héten. A PASI-75 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam a placebóra újrarandomizált betegek esetében 5,1 hét volt. Az ESTEEM 2 vizsgálatban a 32. héten apremilasztra újrarandomizált betegek körülbelül 80,3%-ánál volt tapasztalható PASI-50 válasz az 52. héten. A legalább PASI-50 választ mutató azon betegek közül, akiket a 32. héten placebóra randomizáltak újra, 24,2% volt PASI-50-reszponder az 52. héten. A PASI-pontszámban a 32. hétre bekövetkezett javulás 50%-ának megszűnéséig eltelt medián időtartam 12,4 hét volt. A 32. héten végzett randomizált kezelés-megvonás után az ESTEEM 1 vizsgálatban a betegek körülbelül 70%-a, az ESTEEM 2 vizsgálatban pedig a betegek 65,6%-a nyerte vissza a PASI-75 (ESTEEM 1) vagy PASI-50 (ESTEEM 2) választ az apremilaszt-kezelés újraindítását követően. A vizsgálat felépítéséből eredően az ismételt kezelés időtartama változó volt, és a 2,6–22,1 hetes tartományban mozgott. Az ESTEEM 1 vizsgálatban a vizsgálat kezdetén apremilaszt-kezelésre randomizált azon betegeknek, akik a 32. hétre nem értek el PASI-75 választ, megengedték lokális kezelések és/vagy UVB fototerápia egyidejű alkalmazását a 32. és az 52. hét között. Ezen betegek 12%-a ért el PASI-75 választ az 52. hétre apremilaszt, valamint lokális kezelés és/vagy fototerápia alkalmazása mellett. Az ESTEEM 1 és ESTEEM 2 vizsgálatokban a körömpsoriasis súlyossági indexben (Nail Psoriasis Severity Index - NAPSI) a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos százalékos változás alapján mérve a 16. héten jelentős javulást (csökkenést) figyeltek meg a körömpsoriasisban az apremilaszt-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest (p < 0,0001, illetve p = 0,0052, ebben a sorrendben). A körömpsoriasisban további javulást figyeltek meg a 32. héten a folyamatosan apremilaszttal kezelt betegek esetében. Az ESTEEM 1 és ESTEEM 2 vizsgálatokban a fejbőr-psoriasis orvos általi általános értékelésén (Scalp Psoriasis Physician’s Global Assessment – ScPGA) a 16. hétre legalább laesiomentes (0) vagy minimális laesio (1) eredményt elérő betegek aránya alapján mérve szignifikáns javulást figyeltek meg a legalább középsúlyos (≥ 3) fejbőr-psoriasisban az apremilaszt-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest (p < 0,0001 mindkét vizsgálat esetében). A javulás általában megmaradt azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket a 32. héttől az 52. hétig apremilaszt-kezelésre randomizáltak újra (6. táblázat). Az ESTEEM 1 és ESTEEM 2 vizsgálatokban a bőrgyógyászati életminőségi mutató (Dermatology Life Quality Index - DLQI) és az SF-36v2MCS alapján mérve szignifikáns javulást igazoltak az apremilaszt-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval kezeltekhez képest (5. táblázat). A DLQI-pontszámban bekövetkezett javulás fennmaradt az 52. hétig azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket a 32. héten újra apremilaszt-kezelésre randomizáltak (6. táblázat). Ezenkívül az ESTEEM 1 vizsgálatban az apremilaszt-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval kezeltekhez képest szignifikáns javulás következett be a munkavégzés korlátozottságát mérő indexben (Work Limitations Questionnaire - WLQ-25). A kezdetben napi kétszeri 30 mg apremilaszt-kezelésre randomizált 832 beteg közül 443 beteg (53%) lépett be az ESTEEM 1 és az ESTEEM 2 vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztett szakaszaiba, és közülük 115 beteg (26%) állt még kezelés alatt a 260. héten. Azoknál a betegeknél, akik az ESTEEM 1 és az ESTEEM 2 vizsgálatok nyílt elrendezésű kiterjesztett szakaszaiban továbbra is apremilasztot kaptak, a PASI pontszám, az érintett testfelület, a viszketés, a körmök és az életminőség tekintetében észlelt javulás általában akár 5 éven keresztül fennmaradt. A napi kétszer 30 mg apremilaszt hosszú távú biztonságosságát arthritis psoriaticában és psoriasisban szenvedő betegeknél összesen 5 évig tartó kezelés alatt vizsgálták. Az apremilaszttal a nyílt

elrendezésű kiterjesztett vizsgálatokban szerzett hosszú távú tapasztalatok általában hasonlóak voltak az 52 hetes vizsgálatok eredményeihez. Gyermekkori psoriasis Multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (SPROUT) végeztek 245 olyan, közepesen súlyos, illetve súlyos plakkos psoriasisban szenvedő, 6–17 éves korú gyermekeknél és serdülőknél, akik alkalmasak voltak fototerápiára vagy szisztémás terápiára. A bevont betegek sPGA pontszáma ≥ 3 (közepesen súlyos vagy súlyos betegség) volt a testfelület ≥ 10%-os érintettsége és ≥ 12 PASI pontszám mellett, továbbá a psoriasis lokális kezelése nem ért el kívánt eredményt, vagy a psoriasis nem volt alkalmas lokális kezelésre. A betegeket a 16. hét végéig 2:1 arányban randomizálták vagy apremilasztra (n = 163), vagy placebóra (n = 82). A legalább 20 kg, de < 50 kg közötti kiindulási testtömegű betegek naponta kétszer 20 mg apremilasztot vagy naponta kétszer placebót, illetve a ≥ 50 kg kiindulási testtömegű betegek naponta kétszer 30 mg apremilasztot vagy naponta kétszer placebót kaptak. A 16. héten a placebocsoportot apremilasztra állították át (a kiindulási testtömeg alapján meghatározott dózissal), míg az apremilasztcsoport az 52. hét végéig továbbra is a gyógyszert kapta (az eredetileg beállított dózisnak megfelelően). A betegeknek engedélyezett volt kispotenciálú vagy gyenge lokális kortikoszteroidok alkalmazása az arcon, a hónaljban és az ágyékon, illetve gyógyszert nem tartalmazó hidratáló készítmények alkalmazása a kizárólag testen jelentkező laesiókon. Az elsődleges végpont a 16. héten sPGA választ (meghatározás szerint laesiomentességre [0] vagy majdnem laesiomentességre [1] utaló pontszám legalább 2 pontos csökkenéssel a kiindulási értékhez képest) elérő betegek aránya volt. A fő másodlagos végpont a 16. héten a PASI 75 választ (legalább 75%-os PASI pontszám csökkenés a kiindulási értékhez képest) elérő betegek aránya volt. A további végpontok a 16. héten azon betegek arányai voltak, akik PASI 50 választ (a PASI pontszám legalább 50%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest), PASI 90 választ (a PASI pontszám legalább 90%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest), a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexében (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) választ (0 vagy 1 CDLQI összpontszám), a testfelület (BSA) érintettsége tekintetében a kiindulási értékhez képest százalékos változást, PASIpontszámban a kiindulási értékéhez képest százalékos változást, valamint a CDLQI összpontszámban a kiindulási értékhez képest százalékos változást értek el. A bevont betegek életkora 6 és 17 év között volt 13 éves medián életkor mellett; a betegek 41,2%-a 6 és 11 év közötti, míg a betegek 58,8%-a 12 és 17 év közötti volt. A testfelület kiindulási érintettségének átlaga 31,5% (medián: 26,0%), az átlagos kiindulási PASI pontszám 19,8 (medián: 17,2), valamint a kiinduláskor 3-as (közepesen súlyos) és 4-es (súlyos) sPGA pontszámmal rendelkező betegek aránya 75,5%, illetve 24,5% volt. A bevont betegek 82,9%-a korábban nem kapott hagyományos szisztémás kezelést; 82,4%-uk korábban nem részesült fototerápiában, 94,3%-uk pedig biológiai terápiában. A 16. heti hatásossági eredményeket a 7. táblázat ismerteti.

1. táblázat: Hatásossági eredményeÁktla gao s1 s6zá.z ahlééktoes nvá lktozöázs e+p/- SeEs(e%n) súlyos, illetve súlyos plakkos

psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (ITT populáció)

SPROUT

a

Végpont Placebo Apremilaszt

Randomizált betegek száma n = 82 n = 163

b sPGA válasz 11,5% 33,1% b PASI-75 válasz 16,1% 45,4% b PASI-50 válasz 32,1% 70,5% b PASI-90 válasz 4,9% 25,2% Az érintett BSA százalékos változása a kiindulási értékhez -21,82 ± 5,104 -56,59 ± 3,558 c képest c, d A CDLQI-pontszám változása a kiindulási értékhez képest -3,2 ± 0,45 -5,1 ± 0,31

≥ 2 kiindulási CDLQI-pontszámmal rendelkező betegek

n = 76 n = 148

száma

b CDLQI válasz 31,3% 35,4% BSA = testfelület (Body Surface Area); CDLQI = gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexe (Children’s Dermatology Life Quality Index); ITT = beválasztás szerinti (intent to treat); PASI = psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index); sPGA = statikus általános értékelés az orvos által (Static Physician Global Assessment); a Apremilaszt 20 vagy 30 mg naponta kétszer vs. placebo a 16. héten; az sPGA válasz és a PASI-75 válasz tekintetében a p-érték < 0,0001, a CDLQI válasz (névleges p-érték: 0,5616) kivételével minden más végpont tekintetében a névleges p-érték < 0,01 b A választ elérő betegek aránya c A legkisebb négyzetek átlaga +/- standard hiba d 0 = legjobb pontszám, 30 = legrosszabb pontszám A placebokontrollos fázisban az apremilaszttal kezelt, illetve a placebóval kezelt betegeknél a PASI-összpontszám kiindulási értékhez viszonyított, átlagos százalékos változását a 2. ábra mutatja be.

2. ábra A PASI-összpontszám százalékos változása a kiindulási értékhez képest a 16. héttel

bezárólag (ITT populáció; MI)

0

-10

-20 GRH2605 v1 -30

-40

-50

-60

-70 0 2 4 8 12 16 Hét Placebo -12,71 (N = 82) -20,13 (N = 82) -24,24 (N = 82) -30,27 (N = 82) -37,49 (N = 82) APR -21,81 (N = 163) -37,63 (N = 163) -49,82 (N = 163) -59,89 (N = 163) -64,52 (N = 163) Kezelés Placebo APR ITT = beválasztás szerinti (intent to treat). MI = többszörös imputálás (multiple imputation) Az eredetileg apremilasztra randomizált betegeknél az sPGA válasz, a PASI-75 válasz és a 16. hétre elért többi végpont az 52. hétig fennmaradt.

Behçet-kór Az apremilaszt biztonságosságát és hatásosságát egy III. fázisú, multicentrikus, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (RELIEF) értékelték szájüregi fekélyeket okozó, aktív Behçet-kórban (BD) szenvedő, felnőtt betegeknél. A betegek szájüregi fekélyét korábban legalább egy nem biológiai BD gyógyszerrel kezelték, és alkalmasak voltak a szisztémás terápiára. A BD egyidejű kezelése nem volt megengedett. A vizsgált populáció megfelelt a Nemzetközi Vizsgálati Csoport (International Study Group – ISG) BD kritériumainak, a kórtörténetben bőrelváltozások (98,6%), genitális fekélyek (90,3%), mozgásszervi (72,5%), szemészeti (17,4%), központi idegrendszeri (9,7%) vagy gastrointestinalis manifesztációk (9,2%), epididymitis (2,4%) és az érrendszeri érintettség (1,4%) szerepelt. Súlyos BD, azaz aktív fő szerv érintettsége esetén (például meningoencephalitis vagy tüdőartéria-aneurizma) a beteget kizárták. Összesen 207 BD-ben szenvedő beteget randomizáltak 1:1 arányban napi kétszer 30 mg apremilaszt (n = 104), vagy placebo (n = 103) szedésére 12 héten át (placebokontrollos fázis), és a 12-64. hét közötti időszakban az összes beteg naponta kétszer 30 mg apremilasztot kapott (aktív kezelési fázis). A betegek életkora 19-től 72 évig terjedt, 40 év volt az átlagéletkor. A BD átlagos időtartama 6,84 év volt. Minden beteg kórtörténetében szerepelt a visszatérő szájüregi fekély, és legalább 2 szájüregi fekély volt jelen a szűréskor és a randomizáláskor: a szájüregi fekélyek átlagos kiindulási száma az apremilaszt-csoportban 4,2, és a placebocsoportban 3,9 volt. Az elsődleges végpont a görbe alatti terület (AUC) volt a szájüregi fekélyek száma tekintetében a kiindulástól a 12. hétig. A másodlagos végpontok között a szájüregi fekélyhez kapcsolódó egyéb értékek is szerepeltek: a szájüregi fekély okozta fájdalom vizuális analóg skála (VAS) alapján értékelve, azon betegek aránya, akiknél megszűnt a szájüregi fekély (teljes válasz), a szájüregi fekély gyógyulási folyamata kezdetéig eltelt idő, és a szájüregi fekély megszűnését a 6. hétig elérő betegek aránya, és akiknél a 12 hetes placebokontrollos kezelési fázis alatt legalább még további 6 hétig nem mutattak ki szájüregi fekélyt egyik viziten sem. Egyéb végpontok közé tartozott a Behçet-kór aktivitási mutatója (Behçet’s Syndrome Activity Score – BSAS), a BD jelenlegi aktivitási formája (BD Current Activity Form – BDCAF), ideértve a BD jelenlegi aktivitási mutatóját (BD Current Activity Index – BDCAI), a beteg értékelése a betegség aktivitásáról, a klinikus átfogó értékelése a betegség aktivitásáról és a BD életminőségi kérdőív (BD Quality of Life Questionnaire – BD QoL). A szájüregi fekélyek mérése A napi kétszer 30 mg apremilaszt szignifikáns javulást eredményezett a szájüregi fekélyek esetében, amint azt a szájüregi fekélyek száma tekintetében mért AUC igazolja a kiindulástól kezdve a 12. hétig (p < 0,0001) a placebóhoz képest. A 12. héten a szájüregi fekélyhez kapcsolódó egyéb értékek szignifikáns javulását mutatták ki.

8. táblázat: A klinikai válasz a szájüregi fekélyek tekintetében a 12. héten a RELIEF

vizsgálatban (ITT populáció)

Apremilaszt

Placebo

a 30 mg BID

Végpont n = 103

n = 104

b

AUC a szájüregi fekélyek száma esetében a kiindulástól a 12. hétig	LS átlag	LS átlag
(MI)	222,14	129,54
A szájüregi fekély okozta fájdalom változása a kiindulási értékhez	LS átlag	LS átlag

c képest, a VAS skálával mérve a 12. héten (MMRM) -18,7 -42,7 Azon betegek aránya, akiknél a szájüregi fekélyek megszűntek a

1. hétig (szájüregi fekély mentesek), és akiknél a 12 hetes

4,9% 29,8% placebokontrollos kezelési fázis alatt legalább még további 6 hétig nem mutattak ki szájüregi fekélyt egyik viziten sem.

A szájüregi fekély megszűnésének medián ideje (hetek) a 8,1 hét 2,1 hét placebokontrollos kezelési szakaszban A szájüregi fekélyre nézve teljes választ adók aránya a 12. héten 22,3% 52,9% (NRI)

Szájfekélyek átlagos száma

d A szájüregi fekélyre nézve részleges választ adók aránya a 47,6% 76,0%

1. héten (NRI)

ITT = Intent to treat, beválasztás szerinti; LS = legkisebb négyzetek; MI = többszörös imputálás; MMRM = vegyes hatású modell ismételt mérésekhez; NRI = nem reagáló imputáció; BID = naponta kétszer. a p-érték < 0,0001 az összes apremilaszt a placebóval szemben b AUC = a görbe alatti terület. c VAS = vizuális analóg skála; 0 = nincs fájdalom, 100 = a lehető legrosszabb fájdalom. d Szájüregi fekélyre nézve részleges válasz = a szájüregi fekélyek számának ≥ 50%-os csökkenése a kiindulás után (feltáró elemzés); névleges p-érték - < 0,0001 Az eredetileg naponta kétszer 30 mg apremilaszt-kezelésre randomizált 104 beteg közül 75 beteg (körülbelül 72%) maradt ezen a kezelési renden a 64. héten. A naponta kétszer 30 mg-os apremilasztkezelést kapó csoportban a szájüregi fekélyek átlagos számának és a szájüregi fekély okozta fájdalomnak jelentős csökkenését figyelték meg a placebóval kezelt csoporttal szemben minden viziten, már az 1. héttől kezdve, a 12. hétig a szájüregi fekélyek száma (p ≤ 0,0015) és a szájüregi fekély okozta fájdalom tekintetében (p ≤ 0,0035). Azoknál a betegeknél, akiket folyamatosan kezeltek apremilaszttal és továbbra is a vizsgálatban maradtak, a szájüregi fekély javulása és a szájüregi fekély okozta fájdalom csökkenése fennmaradt a 64. héten (3. és 4. ábra). Az eredetileg naponta kétszeri 30 mg apremilasztra randomizált és továbbra is a vizsgálatban maradó betegek körében a szájüregi fekélyre adott teljes-, illetve részleges választ adó betegek aránya a

1. héten is fennmaradt (sorrendben 53,3%, illetve 76,0%).

3. ábra: A szájüregi fekélyek átlagos száma időpontonként 64 héten keresztül (ITT populáció;

DAO)

Utánkövetés

Idő (hetek)

Hetek 0 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Utánkövetés

103 98 97 93 91 86 83 82 83 78 73 70 67 82 Placebo, n (átlag) (3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) (0,7) (0,8) (0,7) (0,8) (2,0) (1,1)

104 101 101 101 98 94 94 97 95 92 85 79 75 85 APR 30 BID n (átlag) (4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) (0,9) (0,9) (0,9) (0,9) (1,4) (2,5) I TT = Intent to treat, beválasztás szerinti; DAO = Data As Observed (megfigyelt adatok). APR 30 BID = 30 mg apremilaszt naponta kétszer. Megjegyzés: A placebo vagy APR 30 mg BID azt a kezelési csoportot jelöli, amelyre a betegeket randomizálták. A placebóval kezelt csoport betegei az APR 30 BID kezelésre váltottak a 12. héten. Az utánkövetés időpontja a 64. hetet követő 4. hét volt a kezelést befejező betegek esetében, vagy a kezelést a 64. hét előtt befejező betegek esetében a befejezést követő 4. hét volt.

4. ábra: A szájüregi fekély okozta fájdalom átlagos változása a kiindulási értékhez képest

vizuális analóg skálán az időpontok szerint 64 héten keresztül (ITT populáció; DAO)

A szájfekély okozta fájdalom

átlagos változása a kiindulási

értékhez képest

Utánkövetés

Idő (hetek)

Hetek 1 2 4 6 8 10 12 16 28 40 52 64 Utánkövetés

95 96 91 90 85 82 81 82 77 73 70 68 81 Placebo, n (átlag) (-15,5) (-17,0) (-16,3) (-14,9) (-20,9) (-24,3) (-19,1) (-44,8) (-40,6) (-39,8) (-41,0) (-19,7) (-38,3)

94 91 84 78 75 84 95 97 99 97 92 93 95 APR 30 BID n (átlag) (-26,1) (-39,4) (-40,7) (-36,8) (-41,0) (-43,4) (-42,5) (-42,1) (-41,9) (-43,5) (-42,4) (-34,3) (-19,3) APR 30 BID = apremilaszt napi kétszer; ITT = Intent to treat, beválasztás szerinti; DAO = Data As Observed (megfigyelt adatok) Megjegyzés: A placebo vagy APR 30 mg BID azt a kezelési csoportot jelöli, amelyre a betegeket randomizálták. A placebóval kezelt csoport betegei az APR 30 BID kezelésre váltottak a 12. héten. Az utánkövetés időpontja a 64. hetet követő 4. hét volt a kezelést befejező betegek esetében, vagy a kezelést a 64. hét előtt befejező betegek esetében a befejezést követő 4. hét volt. A Behçet-kór általános aktivitásának csökkenése A placebóhoz képest a naponta kétszer alkalmazott 30 mg apremilaszt szignifikánsan csökkentette a betegség általános aktivitását, amit a BSAS (p < 0,0001) és a BDCAF (BDCAI, a beteg véleménye a betegség aktivitásáról, BDCAI és a klinikus véleménye a betegség aktivitásáról; p-értékek ≤ 0,0335 mindhárom komponens esetében) értékekben bekövetkező változás igazol a 12. héten a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg naponta kétszeri 30 mg apremilasztra randomizált és továbbra is a vizsgálatban maradó betegek körében mind a BSAS, mind a BDCAF javulása (átlagos változás a kiindulási értékhez viszonyítva) fennmaradt a 64. héten. Az életminőség javulása A napi kétszeri 30 mg apremilaszt a placebóval összehasonlítva az életminőség (QoL) szignifikánsan jobb javulását eredményezte a 12. héten, amint azt a BD QoL kérdőív igazolta (p = 0,0003). Az eredetileg naponta kétszeri 30 mg apremilasztra randomizált és továbbra is a vizsgálatban maradó betegek körében a BD QoL javulása fennmaradt a 64. héten. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a Behçet-kórban és arthritis psoriaticában szenvedő gyermekek és serdülők egy vagy több korosztályánál halasztást engedélyezett az apremilaszt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati javallatokban való alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az apremilaszt jól felszívódik, abszolút oralis biohasznosulása megközelítőleg 73%, csúcskoncentrációját a plazmában (Cmax) körülbelül 2,5 óra medián időtartam (tmax) elteltével éri el. Az apremilaszt farmakokinetikája lineáris, a napi 10-100 mg-os dózistartományon belül a dózissal arányosan növekvő szisztémás expozícióval. Az apremilaszt napi egyszeri alkalmazása esetén az akkumuláció minimális, napi kétszeri alkalmazás esetén egészséges egyéneknél kb. 53%, psoriasisos betegeknél pedig kb. 68%. Étkezés közben történő alkalmazás nem módosítja a biohasznosulást, ezért az apremilaszt étkezés közben és étkezéstől függetlenül is adható. Eloszlás Az apremilaszt humán plazmafehérjéhez való kötődése körülbelül 68%-os. Az átlagos látszólagos eloszlási térfogata (Vd) 87 l, ami extravascularis eloszlást jelez. Biotranszformáció Az apremilaszt nagy mértékben metabolizálódik mind CYP-, mind nem-CYP mediált anyagcsereutakon, beleértve az oxidációt, a hidrolízist és a konjugációt, ami arra utal, hogy egyetlen eliminációs anyagcsereút gátlása valószínűleg nem okoz jelentős gyógyszerkölcsönhatást. Az apremilaszt oxidatív metabolizmusát elsősorban a CYP3A4 mediálja, ehhez kisebb mértékben a CYP1A2 és CYP2A6 is hozzájárul. Szájon át történő alkalmazást követően az apremilaszt a fő keringő komponens. Az apremilaszt nagymértékű metabolizmuson megy keresztül, az anyavegyületnek mindössze 3%-a nyerhető vissza a vizeletből és 7%-a a székletből. A fő keringő inaktív metabolit az O-demetilált apremilaszt glükuronid konjugátuma (M12). Összhangban azzal, hogy az apremilaszt a CYP3A4 szubsztrátja, az erős CYP3A4-induktor rifampicinnel egyidejű alkalmazás esetén az apremilaszt-expozíció csökkent. In vitro az apremilaszt nem gátolja, és nem is indukálja a citokróm P450 enzimeket. Ezért a CYP-enzimek szubsztrátjaival együtt adott apremilaszt valószínűleg nem befolyásolja a CYP-enzimek által metabolizált hatóanyagok clearance-ét és expozícióját. In vitro az apremilaszt a P-glikoprotein szubsztrátja és gyenge inhibitora (IC50 > 50 mikromoláris), a P-gp által mediált klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások előfordulása azonban nem várható. In vitro az apremilaszt csekély mértékű vagy semmilyen gátló hatást (IC50 > 10 mikromoláris) nem fejt ki az organikus anion transzporter (OAT)1-re és az OAT3-ra, az organikus kation transzporter (OCT)2-re, az organikus anion transzporter polipeptid (OATP)1B1-re és az OATP1B3-ra vagy az emlőrák rezisztencia fehérjére (BCRP), és nem szubsztrátja ezeknek a transzportereknek. Ezért nem valószínű klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás, amikor az apremilasztot olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek ezen transzporterek szubsztrátjai vagy inhibitorai. Elimináció Az apremilaszt plazma clearance-e egészséges egyéneknél átlagosan kb. 10 l/óra, megközelítőleg 9 órás terminális eliminációs felezési idővel. Az izotóppal jelölt apremilaszt szájon át történő beadását követően a radioaktivitás kb. 58%-át nyerték vissza a vizeletből és 39%-át a székletből, apremilaszt formájában a radioaktív dózis kb. 3%-át nyerték vissza a vizeletből és 7%-át a székletből. Idősek Az apremilasztot vizsgálták egészséges fiatal és idős egyéneknél. Az apremilaszt-expozíció idős egyéneknél (65-85 évesek) az AUC alapján kb. 13%-kal magasabb, és a Cmax alapján kb. 6%-kal magasabb, mint fiatal egyéneknél (18-55 évesek). 75 év feletti vizsgálati alanyok esetében korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre klinikai vizsgálatokból. Időseknél nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők Az apremilaszt farmakokinetikáját 6–17 év közötti, közepesen súlyos, illetve súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatban értékelték az ajánlott gyermekgyógyászati adagolási rend mellett (lásd 5.1 pont). A populációs farmakokinetikai elemzés arra következtet, hogy a gyermekgyógyászati adagolási rendet (20 mg vagy 30 mg naponta kétszer, testtömegtől függően) alkalmazó gyermekeknél és serdülőknél az apremilaszt dinamikus egyensúlyi expozíciója (AUC és Cmax) hasonló volt a felnőttek 30 mg naponta kétszeri alkalmazása mellett mért dinamikus egyensúlyi expozíciójához. Vesekárosodás Nincs számottevő különbség az apremilaszt farmakokinetikájában az enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő felnőttek és az egészséges vizsgálati alanyok között (N = 8 mindegyik csoportban). Ezek az eredmények alátámasztják, hogy enyhe és közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás. Nyolc, súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt vizsgálati alanynál, akiknek apremilaszt egyszeri 30 mg-os dózisát adták be, az apremilaszt AUC-értéke körülbelül 89%-kal, Cmax-értéke pedig 42%-kal 2 nőtt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél (eGFR kevesebb mint 30 ml/perc/1,73 m vagy CLcr < 30 ml/perc) az apremilaszt dózisát naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni. A súlyos vesekárosodásban szenvedő, 6 éves korú vagy idősebb gyermekek és serdülők esetében az apremilaszt dózisát naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni a legalább 50 kg testtömegű gyermekek esetében, illetve naponta egyszer 20 mg-ra kell csökkenteni a legalább 20 kg, de kevesebb, mint 50 kg testtömegű gyermekek esetében (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A közepes vagy súlyos fokú májkárosodás nem befolyásolja az apremilaszt és fő metabolitjának, az M12-nek farmakokinetikáját. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges dózismódosítás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Immuntoxikus, bőrirritáló vagy fototoxikus potenciált nem bizonyítottak. Termékenység és korai embrionális fejlődés Egy hím egerekkel végzett fertilitási vizsgálatban az apremilaszt napi 1, 10, 25 és 50 mg/ttkg-os per os dózisai nem befolyásolták a hímek fertilitását; a hím fertilitás tekintetében napi 50 mg/ttkg-os adagnál, a klinikai expozíció 3-szorosánál, nagyobb volt az az adag, amely mellett még nem figyeltek meg nemkívánatos hatást (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL). Egy nőstény egereken, napi 10, 20, 40 és 80 mg/ttkg-os per os dózisok alkalmazásával végzett kombinált termékenységi és embriofötális fejlődéstoxicitási vizsgálatban az ösztrusz-ciklus meghosszabbodását és a párzásig eltelt idő növekedését figyelték meg napi 20 mg/ttkg-os és ennél nagyobb adagok mellett. Ennek ellenére minden egér párosodott és a vemhességi ráta változatlan maradt. A nőstény fertilitás tekintetében napi 10 mg/ttkg (a klinikai expozíciónak megfelelő) volt a maximális adag, amely mellett még nem figyeltek meg hatást (No Observed Effect Level – NOEL). Embriofötális fejlődés Egy nőstény egereken, napi 10, 20, 40 és 80 mg/ttkg-os per os dózisok alkalmazásával végzett kombinált termékenységi és embriofötális fejlődéstoxicitási vizsgálatban növekedett az anyaállatok

szívének abszolút és/vagy a relatív tömege napi 20, 40 és 80 mg/ttkg-os dózisok mellett. A korai magzatfelszívódások számának növekedését és az elcsontosodott lábtőcsontok számának csökkenését figyelték meg napi 20, 40 és 80 mg/ttkg-os dózisok mellett. Napi 40 és 80 mg/ttkg-os adagok mellett csökkent magzati testtömeget és a koponya supraoccipitalis csontjának elhúzódó csontosodását figyelték meg. Az anyai és a magzati fejlődés tekintetében egereknél a NOEL napi 10 mg/ttkg (a klinikai expozíció 1,3-szerese) volt. Egy majmokkal végzett embriofötális fejlődéstoxicitási vizsgálatban napi 20, 50, 200 és 1000 mg/ttkg-os per os dózisok dózisfüggő növekedést eredményeztek a prenatalis veszteségben (vetélések) napi 50 mg/ttkg-os és annál nagyobb dózisok esetén. A prenatalis veszteség tekintetében napi 20 mg/ttkg-os adag mellett (a klinikai expozíció 1,4-szerese) nem figyeltek meg a vizsgálati készítmény okozta hatást. Pre- és posztnatális fejlődés Egy pre- és posztnatális vizsgálatban apremilasztot adtak szájon át vemhes nőstény egereknek napi 10, 80 és 300 mg/ttkg-os dózisokban a 6. gesztációs naptól a laktáció 20. napjáig. Napi 300 mg/ttkg-os adag mellett az anyai testtömeg és testsúlygyarapodás csökkenését, valamint egy esetben az utódok ellésének nehézsége nyomán bekövetkezett elhullást figyeltek meg. Az elléssel kapcsolatos anyai toxicitás fizikai jeleit is megfigyelték egy egér esetében mind a napi 80, mind a 300 mg/ttkg-os dózis mellett. Napi 80 mg/ttkg-os és ennél nagyobb adagok alkalmazása mellett (a klinikai expozíció ≥ 4,0-szerese) az utódok megnövekedett peri- és posztnatális elhullását, valamint a laktáció első hetei során az utódok csökkent testtömegét figyelték meg. Az apremilaszt alkalmazásával összefüggésben nem észleltek a vemhesség időtartamára, a gesztációs periódus végén vemhes egerek számára, az ellő egerek számára, vagy a 7. életnapon túl az utódok fejlődésére gyakorolt hatást. A posztnatális időszak első hete során megfigyelt, fejlődésre gyakorolt hatások valószínűleg az apremilaszt utódokra nézve fennálló toxicitásával (az utódok csökkent testtömege és életképessége) és/vagy az anyai gondoskodás hiányával (nagyobb volt annak az incidenciája, hogy az utódok gyomrában nem volt tej) álltak összefüggésben. A fejlődésre gyakorolt összes hatást a posztnatális időszak első hete során figyelték meg. A pre- és posztnatális időszak fennmaradó részében nem figyeltek meg az apremilaszt alkalmazásával összefüggő egyéb hatást, beleértve az ivarérési, viselkedési, párzási, termékenységi és a méhre vonatkozó paramétereket. Az anyai toxicitás és az F1 generáció tekintetében egereknél napi 10 mg/ttkg (a klinikai AUC 1,3-szerese) volt a NOEL értéke. Karcinogenitási vizsgálatok Az egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok során nem észleltek az apremilaszt-kezeléssel összefüggő karcinogenitásra utaló jelet. Genotoxicitási vizsgálatok Az apremilaszt nem genotoxikus. Az apremilaszt nem okozott mutációt egy Ames-tesztben, illetve nem okozott kromoszóma-aberrációt humán perifériás vérből származó tenyésztett lymphocytákban, sem metabolikus aktiváció mellett, sem anélkül. Az apremilaszt egy in vivo egér micronucleus tesztben napi 2000 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban nem bizonyult klasztogénnek. Egyéb vizsgálatok Immuntoxikus, bőrirritáló vagy fototoxikus potenciált nem bizonyítottak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz (E460) laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E572) vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551) Filmbevonat hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) diacetilált monogliceridek (E472a) vörös vas-oxid (E172) A 20 mg-os tabletta sárga vas-oxidot (E172) is tartalmaz. A 30 mg-os tabletta sárga vas-oxidot (E172) és fekete vas-oxidot (E172) is tartalmaz.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Apremilast Accord kezelési kezdőcsomag kiszerelései 27 db filmtablettát (4 × 10 mg, 23 × 20 mg) tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolások. 27 db filmtablettát (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg) tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolások. Apremilast Accord 20 mg filmtabletta kiszerelései 14 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolások 56 db tablettát tartalmazó kiszerelésben. 14 × 1 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC/alumínium adagonként perforált buborékcsomagolások 56 × 1 db tablettát tartalmazó kiszerelésben. Apremilast Accord 30 mg filmtabletta kiszerelései 14 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolások, 56 db tablettát tartalmazó kiszerelésben vagy 168 db tablettát (3 db 56 db-os csomag) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban. 14 × 1 db filmtablettát tartalmazó PVC/PVDC//alumínium adagonként perforált buborékcsomagolások, 56 × 1 tablettát tartalmazó kiszerelésben. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, a Edifici Est, 6 Planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Apremilast Accord 10 mg, 20 mg filmtabletta (kezelési kezdőcsomag) EU/1/24/1796/005 Apremilast Accord 10 mg, 20 mg, 30 mg filmtabletta (kezelési kezdőcsomag) EU/1/24/1796/001 Apremilast Accord 20 mg filmtabletta EU/1/24/1796/006 EU/1/24/1796/007 Apremilast Accord 30 mg filmtabletta EU/1/24/1796/002 EU/1/24/1796/003 EU/1/24/1796/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. április 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.