Apretude 600 mg retard szuszpenziós injekció alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Apretude 600 mg retard szuszpenziós injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

600 mg kabotegravirt tartalmaz 3 ml szuszpenziós injekcióban injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard szuszpenziós injekció. Fehér vagy világos rózsaszínű szuszpenzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Apretude preexpozíciós profilaxisra (PrEP) javallott – a biztonságos szexuális együttlét szabályainak betartásával együtt – a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentésére nagy kockázatnak kitett, legalább 35 kg testtömegű felnőtteknél, serdülőknél és legalább 12 éves gyermekeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Apretude-ot a preexpozíciós HIV-profilaxisban járatos orvosnak kell rendelnie. Az injekciót mindig egészségügyi szakembernek kell beadnia. A kezelendő személyeknél a kabotegravir alkalmazásának megkezdése előtt, valamint minden további kabotegravir-injekció beadása előtt HIV-1 tesztet kell végezni (lásd 4.3 pont). Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak a kabotegravir-injekció beadása után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni. Az Apretude-kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak körültekintően kell kiválasztania azokat a kezelendő személyeket, akik beleegyeznek a szükséges adagolási rend betartásába, és fel kell világosítania a kezelendő személyeket az előírt gyógyszeradagolási vizitek pontos betartásának fontosságáról, a HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentése érdekében. Az egészségügyi szakember és a kezelendő személy az Apretude injekció alkalmazásának megkezdése előtt oralis bevezető kezelésként kabotegravir-tabletta alkalmazása mellett is dönthet, a kabotegravir tolerálhatóságának megállapítása céljából, vagy közvetlenül az Apretude injekcióval is megkezdhetik a kezelést (a javasolt adagolást lásd az 1. és a 2. táblázatban).

Adagolás Oralis bevezető kezelés Az oralis bevezető kezelésre vonatkozó információkat lásd az oralis alkalmazásra való Apretude tabletta alkalmazási előírásában. Injekció Kezdőinjekciók Az ajánlott kezdődózis egy egyszeri 600 mg-os intramuscularis injekció. Ha oralis bevezető kezelést alkalmaztak, az első injekciót az oralis bevezető kezelés utolsó napjára – vagy az azt követő 3 napon belülre – kell ütemezni. Egy hónappal később egy második 600 mg-os injekciót kell beadni intramuscularisan. A kezelt személyek az injekció tervezett beadási időpontjához képest legfeljebb 7 nappal korábban vagy 7 nappal később is megkaphatják a második 600 mg-os kezdőinjekciót. Fenntartó injekciók – 2 havonta A második kezdőinjekció után a további fenntartó injekciók javasolt dózisa felnőtteknél egy dózis 600 mg-os injekció 2 havonta intramuscularisan beadva. A kezelt személyek a tervezett beadási időponthoz képest legfeljebb 7 nappal korábban vagy 7 nappal később is megkaphatják az injekciókat.

1. táblázat: Az intramuscularis injekciók ajánlott adagolási rendje

Kezdőinjekciók (egy hónap Fenntartó injekciók (két hónap

különbséggel) különbséggel)

Gyógyszer Közvetlenül az injekcióval Két hónappal az utolsó kezdőinjekció

kezdve: u tán, és utána 2 havonta

az 1. és a 2. hónapban

vagy

Oralis bevezető kezelés után:

a 2. és a 3. hónapban

Kabotegravir 600 mg 600 mg

Kimaradt dózisok Azoknak a kezelt személyeknek, akiknél kimaradt egy tervezett injekcióbeadási vizit, újra kell értékelni a klinikai állapotát annak megállapítása céljából, hogy a PrEP alkalmazása továbbra is megfelelőnek tekinthető. Ha a tervezett beadási időponttól számított 7 napot meghaladó késés nem kerülhető el, az kihagyott dózisnak minősül, ezért legfeljebb két hónapig naponta egyszer egy 30 mg-os kabotegravir-tablettát lehet alkalmazni egy tervezett injekcióbeadási vizit kiváltására. Az oralis kabotegravir (vagy más megfelelő oralis PrEP terápia) első dózisát az utolsó kabotegravir-injekció után kb. két hónappal (+/- 7 nap) kell bevenni. Két hónapot meghaladó oralis PrEP esetén az oralis kabotegravir helyett más megfelelő PrEP adagolási rend javasolt. Az injekció adását az oralis kabotegravir kezelés utolsó napján kell folytatni, vagy azt követően legfeljebb 3 napon belül, a 2. táblázatban található ajánlásnak megfelelően.

2. táblázat: Injekciós adagolási ajánlás kimaradt injekciók után vagy egy kihagyott injekciót

helyettesítő oralis kabotegravir (PrEP) után

Kimaradt dózisok

Az utolsó injekció óta eltelt Ajánlás

időtartam

Ha a második injekció maradt ki,

és az első injekció óta eltelt

időtartam:

≤ 2 hónap A lehető leghamarabb be kell adni egy 600 mg-os injekciót, majd folytatni a kéthavonkénti adagolási rendet. > 2 hónap A kezelést újra kell kezdeni egy 600 mg-os kezdőinjekcióval, majd egy hónap múlva folytatni egy második 600 mg-os kezdőinjekcióval. Ezután követni kell a kéthavonkénti adagolási rendet.

Ha a 3. vagy egy későbbi injekció

maradt ki, és az utolsó injekció

óta eltelt időtartam:

≤ 3 hónap A lehető leghamarabb be kell adni egy 600 mg-os injekciót, majd folytatni a kéthavonkénti adagolási rendet. > 3 hónap A kezelést újra kell kezdeni egy 600 mg-os kezdőinjekcióval, majd egy hónap múlva folytatni egy második 600 mg-os kezdőinjekcióval. Ezután követni kell a kéthavonkénti adagolási rendet. Különleges betegcsoportok Idősek Idősek esetében nincs szükség dózismódosításra. A kabotegravir 65 éves és ennél idősebb személyeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő személyek esetében (Child–Pugh A vagy B osztály). A kabotegravirt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő személyeknél (Child–Pugh C osztály [lásd 5.2 pont]). Ha súlyos májkárosodásban szenvedő személynek adják, a kabotegravirt óvatossággal kell alkalmazni. Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe (kreatinin-clearance ≥60 – <90 ml/perc), közepes (kreatininclearance ≥30 – <60 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance ≥15 – < 30 ml/perc és dialíziskezelésben nem részesülő [lásd 5.2 pont]) betegek esetében. A kabotegravirt nem vizsgálták művesekezelésben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő személyek esetében. Mivel a kabotegravir több mint 99%-a fehérjéhez kötődik, a dialízis várhatóan nem módosítja a kabotegravir expozícióját. Ha művesekezelésben részesülő személynek adják, a kabotegravirt körültekintően kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők A kabotegravir biztonságosságát és hatásosságát 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intramuscularis (im.) alkalmazásra. Az injekciókat a ventroglutealis (javasolt beadási hely, mert távol van a főbb idegektől és erektől) vagy a dorsoglutealis régióba kell beadni. Ügyelni kell a vérerekbe történő véletlen beadás elkerülésére.

Amint a szuszpenzió felszívásra kerül a fecskendőbe, az injekciót a lehető leghamarabb be kell adni, de ha ez nem történik meg, a szuszpenzió legfeljebb 2 órán át maradhat a fecskendőben. Ha a gyógyszer 2 óránál tovább maradt a fecskendőben, akkor a feltöltött fecskendőt és a tűt is meg kell semmisíteni. Az Apretude injekció beadásakor az egészségügyi szakembernek figyelembe kell vennie a kezelendő személyek testtömegindexét (BMI) annak biztosítására, hogy a tű hosszúsága elegendő legyen a gluteus izom eléréséhez.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem ismert vagy pozitív HIV-1-státuszú személyek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Rifampicinnel, rifapentinnel, karbamazepinnel, oxkarbazepinnel, fenitoinnal vagy fenobarbitállal történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó átfogó stratégia Előfordulhat, hogy az Apretude nem minden esetben hatásos a HIV-1-fertőzés megelőzésében (lásd 5.1 pont). A szignifikáns vírusellenes aktivitáshoz (a fehérjével korrigált gátló koncentráció [PA IC- 90] több mint 4-szerese, lásd 5.2 pont) szükséges kabotegravir-koncentráció az oralis bevezető kezelés megkezdésétől számítva órákon belül, illetve az (oralis bevezető kezelés nélküli) első injekciótól számítva 7 napon belül kialakul és fennmarad. Nem ismert, hogy az Apretude-kezelés HIV-1 PrEP céljából történő megkezdése után pontosan mennyi idővel érhető el a HIV-1-fertőzés elleni maximális védelem. Az Apretude preexpozíciós profilaxisra alkalmazandó a HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia részeként, amelybe beletartoznak a HIV-1-fertőzés megelőzésének egyéb módszerei is (például a HIV-1-státusz ismerete, nemi úton terjedő egyéb fertőzések rendszeres szűrővizsgálata, óvszerhasználat). Az Apretude csak bizonyítottan HIV-negatív személyeknél alkalmazható a HIV-1-vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére (lásd 4.3 pont). Minden további Apretude injekció beadásakor meg kell erősíteni, hogy a kezelt személy HIV-negatív. Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak a kabotegravir-injekció beadása után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni az Apretude-kezelés teljes ideje alatt. Amennyiben akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek jelentkeznek, és friss (1 hónapon belüli) HIV-1-expozíció gyanúja merül fel, a HIV-1-státuszt ismét meg kell határozni. A rezisztencia kialakulásának lehetséges kockázata Ha a kezelt személy az Apretude-kezelés előtt vagy alatt, illetve az Apretude-kezelés leállítása után fertőződik meg a HIV-1-vírussal, fennáll a kabotegravirral szembeni rezisztencia kialakulásának lehetséges kockázata (lásd „Az Apretude injekció hosszú hatástartamú”). Ezen kockázat minimalizálása érdekében elengedhetetlenül fontos a kezelt személy HIV-1-negatív státuszának a megerősítése minden további Apretude injekció beadásakor. Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak a kabotegravir-injekció

beadása után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni. A HIV-1-fertőzéssel diagnosztizált személyeknél azonnal meg kell kezdeni az antiretrovirális terápiát (ART). Az Apretude önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként, és a HIV-1 rezisztens mutációi jelentek meg néhány olyan személynél, akiknek fel nem ismert HIV-1-fertőzésük volt, és akik csak Apretude-ot kaptak. Az adherencia fontossága A kezelt személyeket rendszeresen tanácsadásban kell részesíteni, arra vonatkozóan, hogy a HIV-1fertőzés kockázatának és a rezisztencia esetleges kialakulásának csökkentése érdekében pontosan tartsák be az ajánlott oralis bevezetési és az injekciós adagolási rendet. Az Apretude injekció hosszú hatástartamú A kabotegravir maradványkoncentrációban hosszabb ideig (akár 12 hónapig vagy még tovább) is megmaradhat a kezelt személyek szisztémás keringésében, ezért a gyógyszeres kezelés befejezésekor és a PrEP más megfelelő, nem hosszú hatástartamú formáinak alkalmazásakor – mindaddig, amíg az Apretude injekció alkalmazásának abbahagyását követő hónapokban fennáll a HIV-fertőzés kockázata

figyelembe kell venni az Apretude injekció retard jellegét (lásd 5.2 pont).

Az egészségügyi szakembernek meg kell beszélnie az Apretude alkalmazásának előnyeit és kockázatait a fogamzóképes vagy terhes nőkkel (lásd 4.6 pont). Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban nagyon ritkán súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) – számoltak be. A gyógyszer rendelésekor a betegeket tájékoztatni kell e bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szorosan monitorozni kell őket, hogy nem jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a kabotegravir alkalmazását azonnal le kell állítani, és másik megfelelő kezelést kell fontolóra venni (ha alkalmazható). Ha a betegnél a kabotegravir alkalmazása során súlyos reakció – például SJS vagy TEN – alakult ki, ezt a beteget a továbbiakban tilos bármikor újra kabotegravirral kezelni. Túlérzékenységi reakciók Integrázgátlókkal – köztük a kabotegravirral – összefüggésben túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Ezek a reakciók bőrkiütés, szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók – beleértve a májkárosodást

formájában jelentkeztek. Az Apretude, valamint az egyéb, feltételezhetően érintett gyógyszerek

adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül: súlyos bőrkiütés vagy lázzal társuló bőrkiütés, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagos kiütések a bőrön, szájüregi elváltozások, conjunctivitis, arc-oedema, hepatitis, eosinophilia vagy angiooedema). A klinikai állapotot – beleértve a máj-transzaminázszinteket is – monitorozni kell, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont, Az Apretude injekció hosszú hatástartamú, valamint 4.8 pont). Hepatotoxicitás Hepatotoxicitást jelentettek korlátozott számú, már meglévő májbetegségben szenvedő vagy májbetegségben nem szenvedő, kabotegravirt kapó személyeknél (lásd 4.8 pont). Azon személyek azonosításának elősegítésére, akiknél fennáll a hepatotoxicitás kockázata, a klinikai vizsgálatok során oralis bevezető kabotegravir-kezelést alkalmaztak.

Klinikai és laboratóriumi monitorozás javasolt, és amennyiben a hepatotoxicitás beigazolódott, az Apretude-kezelést abba kell hagyni, és a személyeket a klinikai állapotnak megfelelően kell kezelni (lásd Az Apretude injekció hosszú hatástartamú). Gyermekek és serdülők A kabotegravir alkalmazása során öngyilkossági gondolatokról és öngyilkossági kísérletekről számoltak be, főleg azoknál, akik már meglévő pszichiátriai betegségben szenvedtek (lásd 4.8 pont). Bár a klinikai vizsgálatokban a pszichiátriai betegségek incidenciája gyermekeknél és serdülőknél nem volt nagyobb, mint felnőtteknél, a gyermek- és serdülőkorú populáció vulnerabilitása miatt az Apretude rendelése előtt és a kezelés ideje alatt a gyermekeket és serdülőket rendszeres tanácsadásban kell részesíteni, és a klinikai állapotnak megfelelően kell kezelni. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Körültekintően kell eljárni, ha az Apretude injekciót olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyek csökkenthetik az expozícióját (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a kabotegravir farmakokinetikájára A kabotegravirt elsődlegesen az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1, valamint kisebb mértékben az UGT1A9 metabolizálja. Az UGT1A1 vagy UGT1A9 erős induktorai várhatóan csökkentik a kabotegravir plazmakoncentrációját, amely a hatásosság csökkenéséhez vezethet (lásd 4.3 pont, valamint az alábbi 3. táblázat). Maximális klinikai UGT1A1-gátlásnak megfeleltethető, gyenge UGT1A1 metabolizálók esetében az AUC, Cmax és Ctau átlagértéke per os kabotegravir esetében akár 1,5-szeresére is emelkedhet. UGT1A1-gátlók mellett nem szükséges az Apretude adagolásának módosítása. A kabotegravir a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőcarcinoma-rezisztenciafehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátja, azonban magas permeabilitása miatt sem P-gp-, sem BCRP-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem várható a felszívódás módosulása. A kabotegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vivo a kabotegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, amely a citokróm P450 (CYP) 3A4 tesztszubsztrátja. In vitro a kabotegravir nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP2B6-t, illetve a CYP3A4-t. In vitro a kabotegravir gátolta az OAT1 (IC50=0,81 µM) és OAT3 (IC50=0,41 µM) szervesaniontranszportereket. Ezért óvatosság javasolt alacsony terápiás indexű, OAT1/3-szubsztrát gyógyszerekkel (pl. metotrexáttal) történő egyidejű alkalmazás esetén. Az in vitro és a klinikai gyógyszerkölcsönhatási profil alapján a kabotegravir várhatóan nem változtatja meg más antiretrovirális gyógyszerek – köztük a proteázgátlók, nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók, integrázgátlók, bejutásgátlók és az ibalizumab – koncentrációját. A kabotegravir-injekcióval nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat. A 3. táblázatban ismertetett gyógyszerkölcsönhatási adatok az oralis kabotegravirral végzett vizsgálatokból származnak (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé „↔”, a koncentráció–idő görbe alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „Cτ”).

3. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszerek Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások

terápiás területek A változás mértani átlaga

szerinti felsorolásban (%)

HIV-1 antivirális gyógyszerek Nem nukleozid Kabotegravir  Az etravirin nem módosította jelentős mértékben a reverztranszkriptáz- AUC  1% kabotegravir plazmakoncentrációját. gátló: Nem szükséges az Apretude dózisának módosítása, Cmax  4% Etravirin amennyiben etravirin alkalmazása után kezdődik Cτ  0% meg az injekciós kezelés. Nem nukleozid Kabotegravir  A rilpivirin nem módosította jelentős mértékben a reverztranszkriptáz- AUC  12% kabotegravir plazmakoncentrációját, és a gátló: kabotegravir sem a rilpivirinét. Együttes Cmax  5% Rilpivirin alkalmazáskor sem az Apretude, sem a rilpivirin Cτ  14% dózisának módosítására nincs szükség. Rilpivirin  AUC 1% Cmax  4% Cτ  8%

Antikonvulzív gyógyszerek Karbamazepin Kabotegravir  Metabolikus induktorok jelentős mértékben

Oxkarbazepin	csökkenthetik a kabotegravir
Fenitoin	plazmakoncentrációját. Az egyidejű alkalmazásuk
Fenobarbitál	ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin Kabotegravir  A rifampicin jelentős mértékben csökkentette a AUC  59% kabotegravir plazmakoncentrációját, ami valószínűleg a terápiás hatás csökkenéséhez vezet. Cmax  6% Nem határoztak meg ajánlást az Apretude adagolására vonatkozóan rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetére, és az Apretude rifampicinnel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifapentin Kabotegravir  A rifapentin jelentős mértékben csökkentheti a kabotegravir plazmakoncentrációját. Az egyidejű alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Kabotegravir  Ha a rifabutint az első kabotegravir kezdőinjekció AUC  21% előtt vagy azzal egyidejűleg kezdik alkalmazni, a kabotegravir ajánlott adagolási rendje egy 600 mg- Cmax  17% os injekció, amelyet 2 héttel később egy második Cτ  26% 600 mg-os kezdőinjekció követ, majd ezt követően az injekciót havonta kell alkalmazni, amíg a beteg rifabutint kap.

Ha a rifabutin-kezelést a második kezdőinjekció beadásakor vagy később kezdik meg, a kabotegravir ajánlott adagolási rendje 600 mg havonta, amíg a beteg rifabutint kap.

A rifabutin-kezelés abbahagyása után a kabotegravir ajánlott adagolási rendje 600 mg 2 havonta.

Gyógyszerek Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások

terápiás területek A változás mértani átlaga

szerinti felsorolásban (%)

Oralis fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) EE  A kabotegravir nem módosította klinikailag és levonorgesztrel AUC  2% jelentős mértékben az etinilösztradiol és a (LNG) levonorgesztrel plazmakoncentrációját. Cmax  8% Nem szükséges az oralis fogamzásgátlók Cτ  0% dózisának módosítása az Apretude-kezeléssel történő egyidejű alkalmazás esetén. LNG  AUC  12% Cmax  5% Cτ  7% Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a kabotegravir-injekció retard jellegéről. Ha egy nő gyermekvállalást tervez, meg kell beszélni vele az Apretude-dal végzett PrEP megkezdésének/folytatásának előnyeit és kockázatait (lásd 4.4 pont). Terhesség A kabotegravir terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A kabotegravir emberi terhességre gyakorolt hatása nem ismert. A kabotegravir vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban nem volt teratogén, azonban a terápiás dózisoknál nagyobb expozícióknál reprodukciós toxicitást igazoltak állatoknál (lásd 5.3 pont). Ennek az emberi terhességre vonatkozó jelentősége nem ismert. Az Apretude injekció alkalmazása nem javasolt terhesség idején, kivéve, ha a kezelés várható előnyei meghaladják a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatokat. A kabotegravir az injekció beadása után akár 12 hónappal vagy később is kimutatható volt a szisztémás keringésben, ezért a terhesség során figyelembe kell venni a magzati expozíció lehetőségét (lásd 4.4 pont). Szoptatás Állatkísérletek adatai alapján várható, hogy a kabotegravir kiválasztódik az emberi anyatejbe, bár embereknél ezt nem igazolták. A kabotegravir az utolsó Apretude injekció beadása után akár 12 hónapig vagy még tovább is jelen lehet az emberi anyatejben. Javasolt, hogy az anya csak akkor szoptasson, a kezelés várható előnyei az anya szempontjából meghaladják a csecsemőre vonatkozó lehetséges kockázatokat. Termékenység A kabotegravir férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a hímek és a nőstények termékenységére gyakorolt hatásra (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kezelendő személyek tájékoztatni kell arról, hogy az Apretude injekcióval végzett kezelések során szédülést, aluszékonyságot és fáradtságot jelentettek. A kezelt személyek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során figyelembe kell venni az egyén klinikai állapotát és az Apretude injekció mellékhatásprofilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A HPTN 083 vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (82%), fejfájás (17%) és hasmenés (14%). A HPTN 084 vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (38%), fejfájás (23%) és emelkedett transzaminázszint (19%). A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – SJS-ről és TEN-ről (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A kabotegravir mellékhatásait a III. fázisú klinikai vizsgálatok (HPTN 083 és HPTN 084) során, valamint a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok alapján azonosították. A HPTN 083 vizsgálatban a vak elrendezésben alkalmazott vizsgálati készítmény alkalmazási időtartamának medián értéke 65 hét és 2 nap volt (tartomány: 1 nap – 156 hét és 1 nap), a kabotegravir teljes expozíciója 3270 személyév volt. A HPTN 084 vizsgálatban a vak elrendezésben alkalmazott vizsgálati készítmény alkalmazási időtartamának medián értéke 64 hét és 1 nap volt (tartomány: 1 nap

153 hét és 1 nap), a kabotegravir teljes expozíciója 1920 személyév volt.

A felnőtteknél, serdülőknél és legalább 12 éves gyermekeknél megfigyelt, a kabotegravir alkalmazásával legalább lehetséges összefüggést mutató mellékhatásokat a 4. táblázat tartalmazza szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint csoportosítva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). 1

4. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

MedDRA szervrendszeri Gyakorisági Mellékhatások

kategória (SOC) kategória

Immunrendszeri betegségek Nem gyakori túlérzékenység* és tünetek Pszichiátriai kórképek Gyakori kóros álmok álmatlanság depresszió szorongás Nem gyakori öngyilkossági kísérlet; öngyilkossági gondolatok (különösen már meglévő pszichiátriai betegségben szenvedőknél) Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori fejfájás tünetek Gyakori szédülés Nem gyakori aluszékonyság vasovagalis reakciók (az injekcióra adott válaszként) Nagyon gyakori hasmenés

MedDRA szervrendszeri Gyakorisági Mellékhatások

kategória (SOC) kategória

Emésztőrendszeri betegségek Gyakori hányinger 2 és tünetek hasi fájdalom flatulencia hányás Máj- és epebetegségek, Nem gyakori hepatotoxicitás illetve tünetek 3 A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori bőrkiütés betegségei és tünetei Nem gyakori csalánkiütés* angiooedema* Nagyon ritka Stevens–Johnson-szindróma*, toxicus epidermalis necrolysis* A csont- és izomrendszer, Gyakori myalgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei 5 Általános tünetek, az Nagyon gyakori láz 4 alkalmazás helyén fellépő az injekció beadásának helyén fellépő reakciók 6 reakciók (fájdalom és érzékenység, csomó, induratio) 4 Gyakori az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (duzzanat, véraláfutás, erythema, melegségérzés, pruritus, anaesthesia) fáradtság rossz közérzet 4 Nem gyakori az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (haematoma, elszíneződés, tályog) Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori emelkedett transzaminázszintek vizsgálatok eredményei Nem gyakori testtömeg-növekedés megemelkedett vérbilirubinszint 1 A megfigyelt mellékhatások gyakorisága a mellékhatások összes jelentett előfordulásán alapul, és nem korlátozódik azokra, amelyeket a vizsgáló legalább lehetséges összefüggést mutatónak ítélt. 2 A „hasi fájdalom” a következő MedDRA preferált kifejezéseket foglalja magában: gyomortáji fájdalom, hasi fájdalom. 3 A „bőrkiütés” a következő MedDRA preferált kifejezéseket foglalja magában: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, morbilliform bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés. 4 A táblázatban szereplő, az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat legalább 2 résztvevőnél észlelték. 5 A „láz” magába foglalja a következő MedDRA szerinti preferált megnevezéseket: láz, melegségérzés. A lázas események többségét az injekció beadását követő egy héten belül jelentették. 6 Ritkán átmeneti járászavart okozhat.

Lásd 4.4 pont.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadásának helyén fellépő helyi reakciók A HPTN 083 vizsgálatban a résztvevők 2%-a hagyta abba a kabotegravir-kezelést az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók miatt. A 20 286 beadott injekció után 8900 esetben jelentettek a beadás helyén jelentkező reakciót. Összesen 2117 résztvevő kapott legalább egy injekciót. A legalább egy, a beadás helyén jelentkező reakciót tapasztaló 1740 (82%) résztvevő közül a jelentett reakció maximális súlyossága az összes résztvevő 34%-ánál enyhe (1. fokozatú), 46%-ánál közepesen súlyos (2. fokozatú) és 3%-ánál súlyos (3. fokozatú) volt. Az összes, az injekció beadásának helyén jelentkező reakció időtartamának medián értéke 4 nap volt. Az egyes viziteken a beadás helyén jelentkező reakciókról beszámoló résztvevők aránya és a reakciók súlyossága idővel csökkent.

A HPTN 084 vizsgálatban egyetlen résztvevő sem hagyta abba a kabotegravir-kezelést az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók miatt. A 13 068 beadott injekció után 1171 esetben jelentettek a beadás helyén jelentkező reakciót. Összesen 1519 résztvevő kapott legalább egy injekciót. A legalább egy, a beadás helyén jelentkező reakciót tapasztaló 578 (38%) résztvevő közül a jelentett reakció maximális súlyossága az összes résztvevő 25%-ánál enyhe (1. fokozatú), 13%-ánál közepesen súlyos (2. fokozatú) és <1%-ánál súlyos (3. fokozatú) volt. Az összes, az injekció beadásának helyén jelentkező reakció időtartamának medián értéke 8 nap volt. Az egyes viziteken a beadás helyén jelentkező reakciókról beszámoló résztvevők aránya és a reakciók súlyossága idővel csökkent. Testtömeg-növekedés A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravirral kezelt résztvevők kiinduláskori értékéhez viszonyított testtömeg-növekedésének medián értéke 1,2 kg (interkvartilis tartomány [IQR]: -1,0; 3,5; n = 1623) volt a 41. heti, illetve 2,1 kg (IQR: -0,9; 5,9; n = 601) volt a 97. heti mérési időpontban; ugyanez a mediánérték a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) csoportban 0,0 kg (IQR: -2,1; 2,4; n = 1611), illetve 1,0 kg (IQR: -1,9; 4,0; n = 598) volt. A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravirral kezelt résztvevők kiinduláskori értékéhez viszonyított testtömeg-növekedésének medián értéke 2,0 kg (interkvartilis tartomány [IQR]: 0,0; 5,0; n = 1151) volt a 41. heti, illetve 4,0 kg (IQR: 0,0; 8,0; n = 216) volt a 97. heti mérési időpontban; ugyanez a mediánérték a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) csoportban 1,0 kg (IQR: -1,0; 4,0; n = 1131), illetve 3,0 kg (IQR: -1,0; 6,0; n = 218) volt. Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben A HPTN 083 és a HPTN 084 vizsgálatokban a kabotegravir- és a TDF/FTC-csoportban hasonló arányban figyeltek meg emelkedett májtranszamináz-szinteket (GPT/GOT), és a kiindulási érték utáni maximális emelkedés többnyire 1. és 2. súlyossági fokozatú volt. A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akiknél a kiindulási állapotot követően maximálisan 3. vagy 4. súlyossági fokozatú GPT-szintet mértek, 40 (2%), illetve 44 (2%) volt, azoké pedig, akiknél 3. vagy 4. súlyossági fokozatú GOT-szintet mértek, 68 (3%), illetve 79 (3%) volt. A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akiknél a kiindulási állapotot követően maximálisan 3. vagy 4. súlyossági fokozatú GPT-szintet mértek, 12 (<1%), illetve 18 (1%) volt, azoké pedig, akiknél 3. vagy 4. fokozatú GOT-szintet mértek, 15 (<1%), illetve 14 (<1%) volt. Néhány résztvevőnél mind a kabotegravir-, mind a TDF/FTC-csoportban a GOT- vagy a GPT-szint olyan mértékű emelkedése fordult elő, ami a vizsgálati készítmény alkalmazásának abbahagyásához vezetett. A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akik a GPT-szint emelkedése miatt hagyták abba a kezelést, 29 (1%), illetve 31 (1%) volt; azoké, akik a GOT-szint emelkedése miatt, 7 (< 1%), illetve 8 (< 1%) volt. A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akik a GPT-szint emelkedése miatt abbahagyták a kezelést, a következő volt: 12 (<1%), illetve 15 (<1%); és a GOT-szint emelkedése miatt egy résztvevő sem hagyta abba a kezelést. Gyermekek és serdülők Két nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat (HPTN 083-01 és HPTN 084-01) adatai alapján, amelyekben 64, HIV-vírussal nem fertőzött, kockázatnak kitett gyermeket és serdülőt (a beválasztáskor ≥ 35 kg testtömegű) kezeltek kabotegravirral, nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat a HPTN 083 és a HPTN 084 vizsgálatban HIV-1 PrEP céljából kabotegravirral kezelt felnőtteknél megállapított biztonságossági profilhoz képest. A HIV-fertőzött (legalább 12 éves és ≥ 35 kg testtömegű) kombinált antiretrovirális háttérterápiában részesülő gyermekek és serdülők bevonásával végzett MOCHA vizsgálat 16. heti elemzésének adatai alapján a gyermekeknél és serdülőknél az oralis kabotegravir és azt követően kabotegravir-injekció (n=29) adása során nem merültek fel új biztonsági aggályok a kabotegravirrel kezelt felnőtteknél megállapított biztonsági profilhoz képest (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az Apretude túladagolásának nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, az az érintett személyt megfelelő monitorozás mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni. Mivel a kabotegravir ismerten nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható lenne a gyógyszer a szervezetből. Az Apretude injekcióval történő túladagolás kezelése során figyelembe kell venni az injekció beadását követő hosszan tartó gyógyszerexpozíciót (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, integrázgátlók, ATC kód: J05AJ04. Hatásmechanizmus A kabotegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovirális dezoxiribonukleinsav (DNS) integrációjának száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIV-replikációs ciklusban. Farmakodinámiás hatások Vírusellenes aktivitás sejtkultúrában A kabotegravir antivirális aktivitást mutatott vad típusú HIV-1 laboratóriumi törzsekkel szemben, a vírusreplikáció 50 százalékos csökkentéséhez szükséges átlagos kabotegravir-koncentrációérték (EC50) 0,22 nM volt a perifériás vérben lévő mononukleáris sejtekben (PBMC), 0,74 nM volt a 293T-sejtekben és 0,57 nM volt az MT-4-sejtekben. A kabotegravir antivirális aktivitást mutatott sejtkultúrában egy 24 HIV-1-izolátumból álló panellel szemben (három az M klád A, B, C, D, E, F és G csoportjai mindegyikében, és három az O csoportban), 0,02 nM-től 1,06 nM-ig terjedő HIV-1 elleni EC50-értékek mellett. A kabotegravir EC50-értékei három HIV-2 klinikai izolátummal szemben a 0,10– 0,14 nM tartományban voltak. Vírusellenes aktivitás más gyógyszerekkel kombinációban Nem volt olyan, típusából adódóan HIV-ellenes aktivitással bíró gyógyszer, amely antagonista hatást fejtett volna ki a kabotegravir antiretrovirális hatására (in vitro értékeléseket rilpivirinnel, lamivudinnal, tenofovirral és emtricitabinnal kombinálva végeztek). In vitro rezisztencia Vad típusú HIV-1 izolációja és rezisztens törzsek elleni aktivitás: A IIIB törzs 112 napos passzázsa során nem figyeltek meg olyan vírusokat, amelyeknél a kabotegravir EC50-értéke több mint 10-szeresére emelkedett. A következő integráz (IN) mutációk jelentek meg kabotegravir jelenlétében vad típusú HIV-1 passzázsát követően (T124A polimorfizmussal): Q146L (1,3–4,6-szeres változás), S153Y (2,8–8,4-szeres változás) és I162M (2,8-szeres változás). Amint fentebb említésre került, a T124A észlelése egy már meglévő minor variáns szelekciójának tudható be, amelynek nincs eltérő érzékenysége a kabotegravirral szemben. Nem szelektálódtak 56 nap alatt aminosav-szubsztitúciók az integráz régióban 6,4 nM kabotegravir jelenlétében a vad típusú NL-432 HIV-1 passzázsa során.

A többszörös mutánsok között a legnagyobb mértékű változást a Q148K-t vagy Q148R-t tartalmazó mutánsoknál figyelték meg. Az E138K/Q148H a kabotegravirral szembeni érzékenység 0,92-szoros csökkenését okozta, azonban az E138K/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 12-szeres és az E138K/Q148K annak 81-szeres csökkenését okozta. A G140C/Q148R és G140S/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 22-szeres, illetve 12-szeres csökkenését okozta. Míg az N155H nem változtatta meg a kabotegravirral szembeni érzékenységet, az N155H/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 61-szeres csökkenését okozta. Egyéb többszörös mutánsok, amelyek 5– 10-szeres változást okoztak, a következők: T66K/L74M (6,3-szeres változás), G140S/Q148K (5,6-szeres változás), G140S/Q148H (6,1-szeres változás) és E92Q/N155H (5,3-szeres változás). In vivo rezisztencia HPTN 083 A HPTN 083 vizsgálat elsődleges elemzésében a kabotegravir-karon 13, míg a tenofovir-dizoproxilfumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) karon pedig 39 incidentális fertőzés fordult elő. A kabotegravirkaron 5 incidentális fertőzés PrEP-ra alkalmazott kabotegravir-injekció alkalmazása alatt fordult elő, és akik közül 4 személy időben kapta meg az injekciókat, 1 személy pedig nem az előírt időpontban kapott meg egy injekciót. Öt incidentális fertőzés ≥ 6 hónappal a kabotegravir PrEP utolsó dózisa után lépett fel. Három incidentális fertőzés az oralis bevezetési időszak alatt lépett fel. A HIV-genotipizálást és -fenotipizálást az első olyan vizit alkalmával kísérelték meg, amikor a HIV-vírus-terhelés meghaladta az 500 kópia/ml értéket. A kabotegravir-karon történt 13 incidentális fertőzött közül 4 személynél voltak INSTI- (integrase strand transfer inhibitor, integráz-száltranszfergátló) rezisztens mutációk. A TDF/FTC-karon a 4 NRTI-rezisztens fertőzésben szenvedő személy (köztük 3 olyan, akinél több gyógyszercsoporttal szembeni rezisztencia volt jelen) közül 3 személynél M184V/I, egynél pedig K65R mutáció alakult ki. Azon 5 személy közül, akik a kabotegravir-kezelés hosszabb megszakítása után fertőződtek meg, egyiknél sem fordult elő INSTI-rezisztens mutáció. Az 5 személy közül az egyiknél, akinél mindössze HIV-1 RNS mennyisége csupán 770 kópia/ml volt, sem a genotípust, sem a fenotípust nem sikerült meghatározni. A fennmaradó 4 résztvevő közül egynél nem sikerült meghatározni az integrázfenotípust. A fennmaradó 3 résztvevőnél a vírus valamennyi INSTI-vel szemben érzékeny maradt. Három résztvevő a kabotegravir-injekciók alkalmazása előtt, az oralis bevezető szakaszban fertőződött meg. Az egyik résztvevőnél, akinek a plazmájában a kabotegravir nem volt jelen kimutatható koncentrációban, nem voltak INSTI-rezisztens mutációk, és a vírus valamennyi INSTI-re érzékeny volt. Két résztvevőnél, akik plazmájában a kabotegravir kimutatható koncentrációban volt jelen, INSTI-rezisztens mutációk voltak jelen. Az első résztvevőnél INSTI-rezisztens E138E/K, G140G/S, Q148R és E157Q mutációkat találták. Az integráz-fenotípust nem sikerült meghatározni. A második résztvevőnél INSTI-rezisztens E138A és Q148R mutációkat találták. Ez a vírus rezisztens volt a kabotegravirral szemben (5,92-szoros változás), de érzékeny volt a dolutegravirra (1,69-szoros változás). Öt résztvevő lett HIV-1-fertőzött, annak ellenére, hogy 4 résztvevő az előírt időpontban, egy résztvevő pedig ettől eltérve kapta meg a kabotegravir-injekciót. Két résztvevő vírusterhelése túl alacsony volt az elemzéshez. A harmadik résztvevőnél az első viraemiás viziten (17. hét) nem találtak INSTI-rezisztens mutációt, de a 112 és 117 nap után R263K mutáció volt jelen. Míg 112 nappal később a fenotípust nem lehetett meghatározni, a 117. napon a fenotípus azt mutatta, hogy ez a vírus mind a kabotegravirra (2,32-szoros változás), mind a dolutegravirra (2,29-szoros változás) érzékeny. A negyedik résztvevőnél G140A és Q148R INSTI-rezisztens mutációkat találtak. A fenotípus rezisztens volt a kabotegravirral szemben (13-szoros változás), de érzékeny volt a dolutegravirra (2,09-szoros változás). Az ötödik résztvevőnél nem volt jelen INSTI-rezisztens mutáció. A 13 incidentális fertőzésen kívül egy további résztvevő HIV-1-fertőzött volt a beválasztáskor, és ekkor még nem volt INSTI-rezisztens mutációja, azonban 60 nappal később kimutatták az E138K és Q148K INSTI-rezisztens mutációkat. A fenotípust nem sikerült meghatározni.

Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIVfertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a 13 incidentális fertőzés egyikét, amely a kabotegravir-injekciókat időben megkapó egyik résztvevőnél fordult elő, prevalens fertőzésnek minősítették. HPTN 084 A HPTN 084 vizsgálat elsődleges elemzésében a kabotegravir-karon 4, a TDF/FTC-karon pedig 36 incidentális fertőzés fordult elő. A kabotegravir-karon 2 incidentális fertőzés fordult elő az injekciók alkalmazása során; ezek közül az egyik résztvevő 3 kabotegravir-injekciót késve kapott meg, és e két résztvevő egyike sem követte pontosan az oralis kabotegravir-kezelésre vonatkozó utasításokat. Két incidentális fertőzés az oralis kabotegravir utolsó dózisa után következett be; és e két résztvevő egyike sem követte pontosan az oralis kabotegravir-kezelésre vonatkozó utasításokat. Az első vizit, amelyen a HIV-pozitivitás ismertté vált, az egyik résztvevő esetében körülbelül 11 héttel a beválasztás után, a másik résztvevő esetében pedig 57 héttel a beválasztás után történt. A HIV-genotipizálást az első olyan vizit alkalmával kísérelték meg, ahol a HIV-vírus-terhelés meghaladta az 500 kópia/ml értéket (első viraemiás vizit). A kabotegravir-kar 4 fertőzött résztvevője közül 3 esetében állt rendelkezésre HIV-genotipizálási eredmény. Nem mutattak ki jelentős INSTI-rezisztens mutációkat. A TDF/FTC-kar 36 incidentális fertőzése közül 33 esetben állt rendelkezésre HIV-genotipizálási eredmény. Egy résztvevőnek volt egy jelentős NRTI-mutációja (M184V); ennél a résztvevőnél K103N mutációval összefüggő NNRTI-rezisztenciát is kimutattak. Kilenc másik résztvevőnél NNRTIrezisztencia állt fenn (7-nél K103N, önmagában vagy E138A-val vagy P225H-val együtt; 1-nél K101E önmagában; 1-nél E138K önmagában). Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV-1fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a kabotegravirt kapó résztvevőknél történt 4 incidentális HIV-1-fertőzés egyikét prevalens fertőzésnek minősítették. Klinikai hatásosság és biztonságosság A PrEP céljából alkalmazott kabotegravir hatásosságát két randomizált (1:1), kettős vak, több helyszínen végzett, kétkaros, kontrollos vizsgálatban értékelték. A kabotegravir hatásosságát a naponta szájon át alkalmazott tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) kombináció hatásosságával hasonlították össze. A kabotegravir-kezelésre randomizált résztvevők az oralis bevezető kezelés megkezdésére naponta egy 30 mg-os kabotegravir-tablettát és egy placebót kaptak, legfeljebb 5 héten keresztül, ezt követően kabotegravir intramuscularis (im.) injekciót (egyszeri 600 mg-os injekció az 1. és 2. hónapban, majd ezt követően 2 havonta), valamint napi egy placebo tablettát kaptak. A TDF/FTC-kezelésre randomizált résztvevők 300 mg TDF-et, 200 mg FTC-t és placebót kaptak per os legfeljebb 5 hétig, majd naponta 300 mg TDF-et és 200 mg FTC-t per os, és placebo injekciót intramuscularisan (3 ml, 20%-os parenterális lipidemulzió az 1. és 2. hónapban, majd ezt követően 2 havonta). HPTN 083 A HPTN 083 noninferioritási vizsgálatban 4566, férfiakkal szexuális kapcsolatot létesítő cisznemű férfit és transznemű nőt randomizáltak 1:1 arányban, és vizsgálati készítményként vagy kabotegravirt (n = 2281), vagy TDF/FTC-t (n = 2285) kaptak vak elrendezésben a 153. hétig. A résztvevők életkorának mediánja a vizsgálat kezdetén 26 év volt, 12%-uk transznemű nő, 72%-uk nem fehér bőrű, 67%-uk  30 éves, és < 1%-uk 60 év feletti volt.

Az elsődleges végpont az incidentális HIV-fertőzések gyakorisága volt az oralis kabotegravirra és kabotegravir-injekciókra randomizált résztvevők körében az oralis TDF/FTC-kezeléssel összehasonlítva (a kezelés korai leállítására korrigálva). Az elsődleges elemzés igazolta a kabotegravir szuperioritását a TDF/FTC-hez képest: 66%-kal csökkent az incidentális HIV-fertőzés kockázata, a relatív hazárd (95%-os CI) 0,34 (0,18; 0,62) volt; a további vizsgálatok kimutatták, hogy a kabotegravir-karon az egyik fertőzés prevalens volt, ami alapján a TDF/FTC-hez képest 69%-kal csökkent az incidentális fertőzés kockázata (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: Elsődleges hatásossági végpont: Az incidentális HIV-fertőzések gyakoriságának

összehasonlítása a HPTN 083 vizsgálat randomizált szakaszában (mITT, kiterjesztett

retrospektív virológiai vizsgálat)

Kabotegravir TDF/FTC Szuperioritási

(n = 2278) (n = 2281) p-érték

Személyév 3211 3193 1 Incidentális HIV-1-fertőzés 12 (0,37) 39 (1,22) (incidenciasűrűség/100 személyév) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,31 (0,16; 0,58) p = 0,0003 1 Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV-fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a kabotegravir-karon előfordult 13 incidentális fertőzés egyikét prevalens fertőzésnek minősítették. Az elsődleges elemzésből az eredeti relatív hazárd (95%-os CI) 0,34 (0,18; 0,62). Az összes alcsoport-elemzés eredménye összhangban volt az általános védőhatással: a kabotegravircsoportba randomizált résztvevőknél alacsonyabb volt az incidentális HIV-1-fertőzések előfordulási gyakorisága, mint a TDF/FTC-csoportba randomizált résztvevőknél (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Az incidentális HIV-1-fertőzések gyakorisága alcsoportonként a

HPTN 083 vizsgálatban (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)

Alcsoport Kabotegravir Kabotegra TDF/FTC TDF/FTC Relatív hazárd

incidencia / vir incidencia / személy- (95%-os CI)

100 személyév személyév 100 személyév év)

Életkor

< 30 év 0,47 2110 1,66 1987 0,29 (0,15; 0,59)

≥ 30 év 0,18 1101 0,50 1206 0,39 (0,08; 1,84) Nem MSM 0,35 2836 1,14 2803 0,32 (0,16; 0,64) TGW 0,54 371 1,80 389 0,34 (0,08; 1,56)

Rassz

(USA)

Fekete bőrű 0,58 691 2,28 703 0,26 (0,09; 0,76) Nem fekete 0,00 836 0,50 801 0,11 (0,00; 2,80) bőrű

Régió

USA 0,26 1528 1,33 1504 0,21 (0,07; 0,60)

Latin- 0,49 1020 1,09 1011 0,47 (0,17; 1,35) Amerika Ázsia 0,35 570 1,03 581 0,39 (0,08; 1,82)

Afrika 1,08 93 2,07 97 0,63 (0,06; 6,50)

MSM = cisznemű férfiak, akik férfiakkal létesítenek szexuális kapcsolatot TGW = transznemű nők, akik férfiakkal létesítenek szexuális kapcsolatot

HPTN 084 A HPTN 084 szuperioritási vizsgálatban 3224 cisznemű nőt randomizáltak 1:1 arányban, és vizsgálati készítményként vagy kabotegravirt (n = 1614), vagy TDF/FTC-t (n = 1610) kaptak vak elrendezésben a 153. hétig. A résztvevők életkorának mediánja a vizsgálat kezdetén 25 év volt, > 99%-uk nem fehér bőrű, > 99%-uk cisznemű nő, 49%-uk < 25 éves volt és a legidősebb résztvevő 45 éves volt. Az elsődleges végpont az incidentális HIV-fertőzések gyakorisága volt az oralis kabotegravirra és kabotegravir-injekciókra randomizált résztvevők körében az oralis TDF/FTC-kezeléssel összehasonlítva (a kezelés korai leállítására korrigálva). Az elsődleges elemzés igazolta a kabotegravir szuperioritását a TDF/FTC-hez képest (p< 0,0001): 88%-kal csökkent az incidentális HIV-1-fertőzés kockázata, a relatív hazárd (95%-os CI) 0,12 (0,05; 0,31) volt; a további vizsgálatok kimutatták, hogy a kabotegravir-karon 1-fertőzés prevalens volt, ami alapján a TDF/FTC-hez képest 90%-kal csökkent az incidentális HIV-1-fertőzés kockázata (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Elsődleges hatásossági végpont a HPTN 084 vizsgálatban: Az incidentális

HIV-fertőzések gyakoriságának összehasonlítása a randomizált szakaszban (mITT, kiterjesztett

retrospektív virológiai vizsgálat)

Kabotegravir TDF/FTC Szuperioritási

(n = 1613) (n = 1610) p-érték

Személyév 1960 1946 1 Incidentális HIV-1-fertőzés 3 (0,15) 36 (1,85) (incidenciasűrűség/100 személyév) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,10 (0,04; 0,27) p < 0,0001 1 Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV-1-fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a kabotegravirt kapó résztvevőknél történt 4 incidentális HIV-1-fertőzés egyikét prevalens fertőzésnek minősítették. Az elsődleges elemzésből az eredeti relatív hazárd, a kezelés korai leállításával korrigálva (95%-os CI) 0,12 (0,05; 0,31). Az alcsoportok előre tervezett elemzéseinek eredményei összhangban voltak az általános védőhatással: a kabotegravir-csoportba randomizált résztvevőknél alacsonyabb volt az incidentális HIV-1-fertőzések előfordulási gyakorisága, mint a TDF/FTC-csoportba randomizált résztvevőknél (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: Az incidentális HIV-1-fertőzések gyakorisága alcsoportonként a

HPTN 084 vizsgálatban (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)

Alcsoport Kabotegravir Kabotegra TDF/FTC TDF/FTC Relatív hazárd

incidencia / vir incidencia / személy- (95%-os CI)

100 személyév személyév 100 személyév év)

Életkor

< 25 év 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03; 0,46)

≥ 25 év 0,09 1093 1,46 1093 0,09 (0,02; 0,49) BMI < 30 0,22 1385 1,88 1435 0,12 (0,04; 0,38) ≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00; 0,93) Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetén eltekint az Apretude injekció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a HIV-1-fertőzés prevenciója tekintetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kabotegravir farmakokinetikája hasonló az egészséges és a HIV-fertőzött alanyok esetében. A kabotegravir farmakokinetikai variabilitása közepes–magas mértékű. HIV-fertőzött alanyokkal végzett III. fázisú vizsgálatokban az interindividuális CVb% a Ctau esetében 39% és 48% között volt. Magasabb, 65–76% közötti interindividuális variabilitást figyeltek meg hosszú hatástartamú kabotegravir-injekció egyetlen dózisának beadása után.

9. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri oralis adagolását,

továbbá a kezdő- és a 2 havonta adott fenntartó injekciókat követően felnőtteknél

Mértani közép (5. és 95. percentilis)

Adagolási AUC(0-tau) Cmax Ctau

szakasz Adagolási rend (µg × óra/ml) (µg /ml) (µg /ml)

Oralis 145 8,0 4,6 bevezető 30 mg (93,5, 224) (5,3, 11,9) (2,8, 7,5) 3 kezelés naponta egyszer (opcionális) 4 600 mg im. 1591 8,0 1,5 Kezdőinjekció Kezdődózis (714; 3245) (5,3; 11,9) (0,65; 2,9) 3764 4,0 1,6 2 havonta 600 mg im. 5 (2,3; 6,8) (0,8; 3,0) adott injekció 2 havonta (2431; 5857)

1 A farmakokinetikai paraméterek értékei populációs farmakokinetikai modellek individuális post hoc becsült értékein alapulnak, a III. fázisú vizsgálatokban kezelt személyekre vonatkozóan. 2 A tau az adagolási intervallum: 24 óra az oralis alkalmazás esetében; 1 hónap a kezdőinjekció esetében és 2 hónap a 2 havonta alkalmazott, retard, intramuscularisan beadott szuszpenziós injekciók esetében. 3 Az oralis bevezető kezelés farmakokinetikai paramétereinek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik. 4 A kezdőinjekció Cmax értékei elsődlegesen az oralis adagolás értékeit tükrözik, mivel a kezdőinjekciót az utolsó oralis dózissal azonos napon adták be, azonban az AUC(0-tau) és Ctau értékek a kezdőinjekció értékeit tükrözik. Oralis bevezetés nélkül HIV-fertőzött recipienseknek adva (n = 110) a kabotegravir Cmax megfigyelt geometriai átlaga (5., 95. percentilis) 1,89 µg/ml (0,438; 5,69) volt (1 héttel a kezdőinjekció után), és a Ctau 1,43 µg/ml (0,403; 3,90) volt. 5 A farmakokinetikai paraméterek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik. Felszívódás A kabotegravir-injekció farmakokinetikája abszorpciólimitált, mivel a kabotegravir lassan szívódik fel a glutealis izomból a szisztémás keringésbe, ami tartósan fennálló plazmakoncentrációkat eredményez. Egyszeri 600 mg intramuscularis dózist követően a kabotegravir plazmakoncentrációja már az első napon kimutatható, a koncentráció medián értéke 4 órával a beadást követően 0,290 µg/ml, amely meghaladja a 0,166 µg/ml in vitro PA-IC90 értéket, és a maximális plazmakoncentrációt 7 napos medián tmax értékkel éri el. A célkoncentrációkat már az intramuscularis kezdőinjekciót követően eléri (lásd 9. táblázat). A kabotegravirt egyszeri injekció beadása után 52 hétig vagy még később is kimutatták a plazmában. Eloszlás In vitro adatok alapján a kabotegravir nagymértékben (hozzávetőlegesen > 99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. Oralis tabletták adását követően a látszólagos oralis eloszlási térfogat (Vz/F) átlagértéke a plazmában 12,3 liter volt. Embereknél a becsült kabotegravir plazma Vc/F érték 5,27 l, míg a Vp/F érték 2,43 l volt. Ezek a becsült térfogatok, együtt a valószínűsíthetően magas biohasznosulással, a kabotegravir bizonyos mértékű extracelluláris térbe történő eloszlására utalnak. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban (n = 15) megfigyeltek szerint egyszeri 600 mg-os intramuscularis kabotegravir-injekció beadása után a kabotegravir megjelenik a női és férfi nemi szervekben. A 3. napon (a legkorábbi szöveti farmakokinetikai mintában) a kabotegravir-koncentráció mediánja 0,49 µg/ml volt a cervicalis szövetben, 0,29 µg/ml a cervicovaginalis folyadékban, 0,37 µg/ml a vaginalis szövetben, 0,32 µg/ml a rectalis szövetben és 0,69 µg/ml a rectalis folyadékban, amik magasabak, mint az in vitro PA-IC90.

In vitro a kabotegravir sem az OATP1B1, OATP2B1 és OATP1B3 szervesanion-transzporter polipeptidnek, sem az OCT1 szerveskation-transzporternek nem volt szubsztrátja. Biotranszformáció A kabotegravirt elsődlegesen az UGT1A1 metabolizálja, az UGT1A9 kisebb mértékű közreműködésével. A kabotegravir a fő keringő vegyület a plazmában, a plazma teljes radiokarbonmennyiségének a >90%-át teszi ki. Embereknél oralis alkalmazást követően a kabotegravir elsődlegesen metabolizmus útján eliminálódik, a változatlan kabotegravir renális eliminációja csekély (a dózis < 1%-a). A teljes oralis dózis 47%-a a széklettel választódik ki változatlan kabotegravir formájában. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy részlegesen a nem felszívódott hatóanyagból, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból származik-e, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A kabotegravir jelenlétét kimutatták a duodenális epeváladék-mintákban. A glükuronid metabolit néhány duodenális epeváladék-mintában is jelen volt, de nem mindegyikben. A teljes oralis dózis 27%-a a vizelettel választódik ki, elsősorban glükuronid metabolit formájában (a vizelet teljes radioaktivitásának 75%-a, a teljes dózis 20%-a). A kabotegravir nem gátolja klinikailag számottevő mértékben az alábbi enzimeket és transzportereket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 és UGT2B17, P-gp, BCRP, epesó-exportáló pumpa (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1, MATE 2-K, multidrog-rezisztencia fehérje (MRP) 2 és MRP4. Elimináció A kabotegravir átlagos látszólagos terminális felezési ideje a felszívódás sebessége által limitált, és a becsült értéke egyszeri dózis im. injekciót követően 5,6 és 11,5 hét közé tehető. Az oralishoz képest jelentősen hosszabb látszólagos felezési idő az injekció beadásának helyéről a szisztémás keringésbe történő kiválasztódásnak tudható be. A látszólagos CL/F 0,151 liter/óra volt. Linearitás/nonlinearitás A kabotegravir plazmaexpozíciója egyszeri és ismételt 100–800 mg dózisú im. injekciók beadását követően dózisarányosan emelkedett vagy az arányosnál kevéssel kisebb mértékű emelkedést mutatott. Polimorfizmusok Egészséges és HIV-fertőzött alanyokkal végzett vizsgálatok metaanalízise alapján hosszú hatástartamú injekció beadását követően a kabotegravirt lassan metabolizáló UGT1A1-genotípusú, HIV-fertőzött alanyoknál a kabotegravir dinamikus egyensúlyi AUC-, Cmax- és Ctau- értékei átlagosan 1,2-szeres emelkedést mutattak a normál metabolizmusú UGT1A1-genotípusú résztvevőkhöz viszonyítva. Ezek a különbségek nem tekinthetők klinikailag számottevőnek. Nincs szükség dózismódosításra olyan alanyoknál, akiknél UGT1A1-polimorfizmus áll fenn. Különleges betegcsoportok Nem Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak ki klinikailag releváns hatást a nemnek a kabotegravir expozíciójára. Ezenkívül a HPTN 083 vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag releváns nemek szerinti különbségeket a kabotegravir plazmakoncentrációjában, beleértve cisznemű férfiakat, illetve transznemű nőket (akár kaptak, akár nem kaptak a születési nemmel ellentétes nemi hormonokkal végzett kezelést). Ezért nincs szükség dózismódosításra a nemtől függően. Rassz

Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a rassznak klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a rassztól függően. Testtömegindex (BMI) Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a BMI-nek klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a BMI-től függően. Gyermekek és serdülők Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutatták ki az expozíció klinikailag releváns eltérését gyermekek és serdülők, valamint HIV-1-fertőzött és nem fertőzött felnőtt résztvevők között a kabotegravir fejlesztési programban, ezért a ≥ 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében nincs szükség dózismódosításra.

10. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri oralis adagolását,

továbbá a kezdő- és a 2 havonta adott fenntartó injekciókat követően

12–betöltött 18. életév közötti életkorú, legalább 35 kg testtömegű résztvevők

Mértani közép (5. és 95. percentilis)

Adagolási Adagolási AUC(0-tau) Cmax Ctau

szakasz rend (µg× óra/ml) (µg/ml) (µg/ml)

Oralis 203 11 6,4 30 mg bevezető (136; 320) (7,4; 16,6) (4,2; 10,5) 3 naponta kezelés egyszer (opcionális) 4 600 mg im. 2085 11 1,9 Kezdőinjekció Kezdődózis (1056; 4259) (7,4; 16,6) (0,80; 3,7) 2 havonta 600 mg im. 5184 5,1 2,5 5 adott injekció 2 havonta (3511; 7677) (3,1; 8,2) (1,3; 4,2) 1 A farmakokinetikai paraméterek értékei a 35,2–98,5 kg testtömegű, HIV-1-fertőzött serdülőkorú populáción (n=147), valamint a 39,9–167 kg testtömegű, HIV-vel nem fertőzött gyermek- és serdülőkorú populáción (n=62) végzett populációs farmakokinetikai modellek egyéni post hoc becsült értékein alapultak. 2 A tau az adagolási intervallum: 24 óra az oralis alkalmazás esetében; 1 hónap a kezdőinjekció esetében, 2 hónap a 2 havonta alkalmazott, retard, intramuscularisan beadott szuszpenziós injekciók esetében. 3 Az oralis bevezető kezelés farmakokinetikai paramétereinek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik. 4 A kezdőinjekció Cmax értékei elsődlegesen az oralis adagolás értékeit tükrözik, mivel a kezdőinjekciót az utolsó oralis dózissal azonos napon adták be, azonban az AUC(0-tau) és Ctau értékek a kezdőinjekció értékeit tükrözik. 5 A farmakokinetikai paraméterek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik. Gyermekek A kabotegravir farmakokinetikáját és javasolt adagolását 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem állapították meg. Idősek Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték az életkornak a kabotegravir expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatását. A kabotegravirra vonatkozó farmakokinetikai adatok a 65 évnél idősebb személyek esetében korlátozottak. Vesekárosodás Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő személyek (kreatinin-clearance ≥15 – < 30 ml/perc és dialíziskezelésben nem részesülők) és az egyéb szempontból nekik megfelelő egészséges alanyok között. Nincs szükség dózismódosításra az enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (dialíziskezelésben nem részesülő) személyek esetében. A kabotegravirt dialíziskezelésben részesülő személyeknél nem vizsgálták. Májkárosodás Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati személyek és az egyéb szempontból nekik megfelelő egészséges személyek

között. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő személyeknél (Child–Pugh A vagy B osztály). Nem vizsgálták, hogy a súlyos májkárosodás (Child– Pugh C osztály) milyen hatással van a kabotegravir farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás és mutagenitás A kabotegravir nem volt mutagén vagy klasztogén in vitro baktériumokban és emlős sejttenyészetekben sem egy in vivo rágcsáló mikronukleusz vizsgálatban. A kabotegravir nem volt karcinogén egereken és patkányokon végzett hosszú távú vizsgálatokban. Reprodukciós toxikológiai vizsgálatok A kabotegravir patkányoknak per os, legfeljebb 1000 mg/ttkg napi dózisban történő adagolása során nem figyeltek meg a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt hatást (az említett dózis a maximális ajánlott humán dózisnak [30 mg/nap per os] megfelelő expozíció több mint 20-szorosa). Egy embryo-foetalis fejlődési vizsgálatban nem észleltek a fejlődésre gyakorolt káros kimenetelt kabotegravir vemhes nyulaknak per os, legfeljebb 2000 mg/ttkg/nap maternális toxikus dózisban (a maximális ajánlott humán per os dózisnak megfelelő humán expozíció 0,66-szorosa), illetve vemhes patkányoknak legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap dózisban (a maximális ajánlott human per os dózisnak megfelelő humán expozíció több mint 30-szorosa) történő adagolását követően. Módosult magzati fejlődést (csökkent testtömeget) figyeltek meg patkányoknál 1000 mg/ttkg/nap per os dózis mellett. Vemhes patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kabotegravir átjut a placentán és kimutatható a magzati szövetekben. Patkányoknál pre- és postnatalis vizsgálatokban a kabotegravir reprodukálható módon az ellés késői megindulását, valamint a halvaszületések és neonatális elhalálozások számának növekedését okozta, 1000 mg/ttkg/nap oralis dózis (a maximális ajánlott humán per os dózisnak megfelelő humán expozíció több mint 30-szorosa) mellett. Alacsonyabb, 5 mg/ttkg/nap kabotegravir-dózis (a maximális ajánlott humán per os dózisnak megfelelő humán expozíció kb. 10-szerese) nem társult késői elléssel vagy neonatális mortalitással. Nyulakkal és patkányokkal végzett vizsgálatokban nem találtak a túlélésre gyakorolt hatást, amikor a magzatokat császármetszéssel hozták világra. Az expozícióarányt figyelembe véve a humán vonatkozás jelentősége nem ismert. Toxicitás ismételt adagolás esetén A kabotegravir nagy dózisaival végzett tartós napi kezelés hatását ismételt oralis adagolású toxicitási vizsgálatokban patkányokon (26 hétig) és majmokon (39 hétig) tanulmányozták. Nem voltak gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások patkányoknak (legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap dózisban) és majmoknak (legfeljebb 500 mg/ttkg/nap dózisban) per os adott kabotegravir mellett. Egy 14 napos és 28 napos, majmokkal végzett toxicitási vizsgálatban emésztőrendszeri hatásokat (testtömegcsökkenés, hányás, laza/híg széklet és közepesen súlyos vagy súlyos dehidratáció) figyeltek meg; ezeket az alkalmazás módjából (oralis) eredő helyi hatások, és nem szisztémás toxicitás okozta. Egy patkányokkal végzett 3 hónapos vizsgálatban, amelyben kabotegravirt adtak havonta subcutan (sc.) injekcióban (legfeljebb 100 mg/ttkg/dózis), havonta im. injekcióban (legfeljebb 75 mg/ttkg/dózis) vagy hetente sc. injekcióban (100 mg/ttkg/dózis), nem jegyeztek fel mellékhatásokat vagy új célszervi toxicitást (a 600 mg im. dózisú maximális ajánlott humán dózisnak megfelelő humán expozíció több mint 49-szeresénél).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421) poliszorbát 20 (E432) makrogol (E1521) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3 év A fecskendőbe felszívott szuszpenzió felhasználhatósági időtartama A fecskendőbe felszívott szuszpenzió kémiai és fizikai stabilitása 25 C-on történő tárolás esetén 2 órán át igazolt. Amint a szuszpenzió felszívásra kerül a fecskendőbe, az injekciót a lehető leghamarabb be kell adni, de ha ez nem történik meg, a szuszpenzió legfeljebb 2 órán át maradhat a fecskendőben. Ha a gyógyszer 2 óránál tovább maradt a fecskendőben, akkor a gyógyszert, a feltöltött fecskendőt és a tűt is meg kell semmisíteni. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az alkalmazás előtti tárolás időtartamáért és körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Bontatlan injekciós üveg Nem fagyasztható! A fecskendőbe felszívott szuszpenzió Legfeljebb 25 C-on tárolandó (lásd 6.3 pont).

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése, valamint speciális eszköz(ök) a használathoz,

alkalmazáshoz

Brómbutil gumidugóval, szürke alumínium zárókupakkal és narancssárga műanyag lepattintható védőkupakkal lezárt barna, 3 ml-es, I-es típusú injekciós üveg. 1 db vagy 25 db injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Fogja meg erősen az injekciós üveget, és erőteljesen rázza 10 másodpercig. Fordítsa meg az injekciós üveget, és ellenőrizze a reszuszpendált készítményt. A szuszpenziónak egyneműnek kell látszania. Ha a szuszpenzió nem egynemű, rázza fel ismét az injekciós üveget. Normális jelenség, ha kis légbuborékok láthatók.

Az Apretude injekció felhasználására és kezelésére vonatkozó részletes útmutatás a betegtájékoztatóban található (lásd Használati útmutató).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/23/1760/002 EU/1/23/1760/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Apretude 30 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

30 mg kabotegravirt tartalmaz (kabotegravir-nátrium formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 155 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Fehér, ovális alakú filmtabletta (mérete kb. 8,0 mm × 14,3 mm), egyik oldalán „SV CTV” mélynyomású jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Apretude rövid távú preexpozíciós profilaxisra (PrEP) javallott – a biztonságos szexuális együttlét szabályainak betartásával együtt – a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentésére, nagy kockázatnak kitett, legalább 35 kg testtömegű felnőtteknél, serdülőknél és legalább 12 éves gyermekeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az Apretude tabletta alkalmazható:

oralis bevezető kezelésként az Apretude tolerálhatóságának megállapítása céljából, a hosszú

hatású kabotegravir-injekció alkalmazása előtt.

oralis PrEP-kezelésként azon egyének esetében, akiknél kimarad a kabotegravir-injekció az

ütemezett időpontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Apretude-ot a preexpozíciós HIV-profilaxisban járatos orvosnak kell rendelnie. A kezelendő személyeknél a kabotegravir alkalmazásának megkezdése előtt HIV-1 tesztet kell végezni (lásd 4.3 pont). Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak az oralis alkalmazás után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni. Az Apretude-kezelés megkezdése előtt a kezelőorvosnak körültekintően kell kiválasztania azokat a kezelendő személyeket, akik beleegyeznek a szükséges adagolási rend betartásába, és fel kell

világosítania a kezelendő személyeket az előírt gyógyszeradagolási vizitek pontos betartásának fontosságáról, a HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentése érdekében. Az egészségügyi szakember és a kezelendő személy az Apretude injekció alkalmazásának megkezdése előtt oralis bevezető kezelésként kabotegravir-tabletta alkalmazása mellett is dönthet, a kabotegravir tolerálhatóságának megállapítása céljából (lásd 1. táblázat), vagy közvetlenül az Apretude injekcióval is megkezdhetik a kezelést (lásd az Apretude injekció alkalmazási előírását). Adagolás Oralis bevezető kezelés Ha oralis bevezető kezelésként alkalmazzák, a kabotegravir-tablettát hozzávetőleg egy hónapig (legalább 28 napon át) kell szedni, a kabotegravir tolerálhatóságának megállapítása céljából (lásd 4.4 pont). Naponta egyszer egy Apretude 30 mg filmtablettát kell bevenni, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül.

1. táblázat: Javasolt adagolási rend

Oralis bevezető kezelés

Gyógyszer Az 1. hónapban

Apretude 30 mg naponta egyszer Oralis adagolás kimaradt kabotegravir-injekciók esetén Ha a tervezett beadási időponttól számított 7 napot meghaladó késés nem kerülhető el, naponta egyszer egy Apretude 30 mg filmtablettát lehet alkalmazni egy tervezett injekcióbeadási vizit kiváltására. Az oralis kabotegravir (vagy más megfelelő oralis PrEP terápia) első dózisát az utolsó kabotegravir-injekció után két hónappal (+/- 7 nap) kell bevenni. Két hónapot meghaladó oralis PrEP esetén az oralis kabotegravir helyett más megfelelő PrEP adagolási rend javasolt. Az injekció adását az oralis kabotegravir kezelés utolsó napján kell folytatni, vagy azt követően legfeljebb 3 napon belül (lásd az Apretude injekció alkalmazási előírását). Kimaradt dózisok Ha a kezelt személy kihagyja az Apretude tabletta egy dózisát, a kihagyott dózist a lehető leghamarabb be kell vennie, feltéve, hogy a következő dózis még nem esedékes 12 órán belül. Ha a következő dózis 12 órán belül már esedékes, a kezelt személynek nem szabad bevennie a kihagyott dózist, hanem egyszerűen folytatnia kell a gyógyszerszedést a szokásos időpontban. Hányás Ha a kezelt személy az Apretude tabletta bevétele után 4 órán belül hányt, egy másik Apretude tablettát kell bevenni. Ha a kezelt személy az Apretude tabletta bevétele után több mint 4 órával hányt, nem kell bevennie másik tablettát a következő ütemezett dózisig. Különleges betegcsoportok Idősek Idősek esetében nincs szükség dózismódosításra. A kabotegravir 65 éves és ennél idősebb személyeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő személyek esetében (Child–Pugh A vagy B osztály). A kabotegravirt nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő személyeknél (Child–Pugh C osztály [lásd 5.2 pont]). Ha súlyos májkárosodásban szenvedő személynek adják, a kabotegravirt óvatossággal kell alkalmazni. Vesekárosodás

Nincs szükség dózismódosításra enyhe (kreatinin-clearance ≥60 – <90 ml/perc), közepes (kreatininclearance ≥30 – <60 ml/perc) vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥15 – < 30 ml/perc [lásd 5.2 pont]) szenvedő betegek esetében. A kabotegravirt nem vizsgálták művesekezelésben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő személyek esetében. Mivel a kabotegravir több mint 99%-a fehérjéhez kötődik, a dialízis várhatóan nem módosítja a kabotegravir expozícióját. Ha művesekezelésben részesülő személynek adják, a kabotegravirt körültekintően kell alkalmazni. Gyermekek és serdülők A kabotegravir biztonságosságát és hatásosságát 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem ismert vagy pozitív HIV-1-státuszú egyének (lásd 4.2 és 4.4 pont). Rifampicinnel, rifapentinnel, karbamazepinnel, oxkarbazepinnel, fenitoinnal vagy fenobarbitállal történő egyidejű alkalmazás (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó átfogó stratégia Előfordulhat, hogy az Apretude nem minden esetben hatásos a HIV-1-fertőzés megelőzésében (lásd 5.1 pont). A szignifikáns vírusellenes aktivitáshoz (a fehérjével korrigált gátló koncentráció [PA IC- 90] több mint 4-szerese, lásd 5.2 pont) szükséges kabotegravir-koncentráció az oralis bevezető kezelés megkezdésétől számítva órákon belül kialakul és fennmarad. Nem ismert, hogy az Apretude-kezelés HIV-1 PrEP céljából történő megkezdése után pontosan mennyi idővel érhető el a HIV-1-fertőzés elleni maximális védelem. Az Apretude preexpozíciós profilaxisra alkalmazandó a HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia részeként, amelybe beletartoznak a HIV-1-fertőzés megelőzésének egyéb módszerei is (például a HIV-1-státusz ismerete, nemi úton terjedő egyéb fertőzések rendszeres szűrővizsgálata, óvszerhasználat). Az Apretude csak bizonyítottan HIV-negatív személyeknél alkalmazható a HIV-1-vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére (lásd 4.3 pont). Gyakori időközönként meg kell erősíteni, hogy a kezelt személy HIV-negatív. Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak az oralis alkalmazás után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni az Apretude-kezelés teljes ideje alatt. Amennyiben akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek jelentkeznek, és friss (1 hónapon belüli) HIV-1-expozíció gyanúja merül fel, a HIV-1-státuszt ismét meg kell határozni. A rezisztencia kialakulásának lehetséges kockázata Ha a kezelt személy a kezelés előtt vagy alatt, illetve a kezelés leállítása után fertőződik meg a HIV-1vírussal fennáll a kabotegravirral szembeni rezisztencia kialakulásának lehetséges kockázata. Ezen

kockázat minimalizálása érdekében elengedhetetlenül fontos a kezelt személy HIV-1-negatív státuszának gyakori időközönként történő megerősítése. Egy kombinált antigén/antitest tesztnek és egy HIV-RNS tesztnek egyaránt negatívnak kell lennie. Javasolt, hogy a kezelőorvos mindkét tesztet végeztesse el, még akkor is, ha a HIV-RNS teszt eredménye csak az oralis alkalmazás után válik elérhetővé. Ha nem áll rendelkezésre mindkét tesztet magában foglaló kombinált vizsgálati protokoll, a tesztelést a helyi irányelveket követve kell elvégezni. A HIV-1-fertőzéssel diagnosztizált személyeknél azonnal meg kell kezdeni az antiretrovirális terápiát (ART). Az Apretude önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként, és a HIV-1 rezisztens mutációi jelentek meg néhány olyan személynél, akiknek fel nem ismert HIV-1-fertőzésük volt, és akik csak Apretude-ot kaptak. A kabotegravir-kezelés abbahagyását követően a HIV-fertőzés kockázatának továbbra is kitett egyének esetében megfontolandók a PrEP más megfelelő formái, és azt az utolsó kabotegravirinjekció beadásától számított 2 hónapon belül el kell kezdeni. Az adherencia fontossága A kezelt személyeket rendszeresen tanácsadásban kell részesíteni, arra vonatkozóan, hogy a HIV-1fertőzés kockázatának és a rezisztencia esetleges kialakulásának csökkentése érdekében pontosan tartsák be az ajánlott oralis bevezetési adagolási rendet. Bőrt érintő, súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban nagyon ritkán súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) – számoltak be. A gyógyszer rendelésekor a betegeket tájékoztatni kell e bőrreakciók jeleiről és tüneteiről, továbbá szorosan monitorozni kell őket, hogy nem jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a kabotegravir alkalmazását azonnal le kell állítani, és másik megfelelő kezelést kell fontolóra venni (ha alkalmazható). Ha a betegnél a kabotegravir alkalmazása során súlyos reakció – például SJS vagy TEN – alakult ki, ezt a beteget a továbbiakban tilos bármikor újra kabotegravirral kezelni. Túlérzékenységi reakciók Integrázgátlókkal – köztük a kabotegravirral – összefüggésben túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Ezek a reakciók bőrkiütés, szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók – beleértve a májkárosodást

formájában jelentkeztek. Az Apretude, valamint az egyéb, feltételezhetően érintett gyógyszerek

adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül: súlyos bőrkiütés vagy lázzal társuló bőrkiütés, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagos kiütések a bőrön, szájüregi elváltozások, conjunctivitis, arc-oedema, hepatitis, eosinophilia vagy angiooedema). A klinikai állapotot – beleértve a máj-transzaminázszinteket is – monitorozni kell, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 és 4.8 pont). Hepatotoxicitás Hepatotoxicitást jelentettek korlátozott számú, már meglévő májbetegségben szenvedő vagy májbetegségben nem szenvedő, kabotegravirt kapó személyeknél (lásd 4.8 pont). Azon személyek azonosításának elősegítésére, akiknél fennáll a hepatotoxicitás kockázata, a klinikai vizsgálatok során oralis bevezető kabotegravir-kezelést alkalmaztak. Klinikai és laboratóriumi monitorozás javasolt, és amennyiben a hepatotoxicitás beigazolódott, az Apretude-kezelést abba kell hagyni, és a személyeket a klinikai állapotnak megfelelően kell kezelni.

Gyermekek és serdülők A kabotegravir alkalmazása során öngyilkossági gondolatokról és öngyilkossági kísérletekről számoltak be, főleg azoknál, akik már meglévő pszichiátriai betegségben szenvedtek (lásd 4.8 pont). Bár a klinikai vizsgálatokban a pszichiátriai betegségek incidenciája gyermekeknél és serdülőknél nem volt nagyobb, mint felnőtteknél, a gyermek- és serdülőkorú populáció vulnerabilitása miatt az Apretude rendelése előtt és a kezelés ideje alatt a gyermekeket és serdülőket rendszeres tanácsadásban kell részesíteni, és a klinikai állapotnak megfelelően kell kezelni. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Körültekintően kell eljárni, ha az Apretude tablettát olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyek csökkenthetik az expozícióját (lásd 4.5 pont). A polivalens kationt tartalmazó savlekötőket legalább 2 órával az Apretude tabletta bevétele előtt, illetve 4 órával azt követően ajánlott bevenni (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a kabotegravir farmakokinetikájára A kabotegravirt elsődlegesen az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1, valamint kisebb mértékben az UGT1A9 metabolizálja. Az UGT1A1 vagy UGT1A9 erős induktorai várhatóan csökkentik a kabotegravir plazmakoncentrációját, amely a hatásosság csökkenéséhez vezethet (lásd 4.3 pont, valamint az alábbi 2. táblázat). Maximális klinikai UGT1A1-gátlásnak megfeleltethető, gyenge UGT1A1 metabolizálók esetében az AUC, Cmax és Ctau átlagértéke per os kabotegravir esetében akár 1,5-szeresére is emelkedhet (lásd 5.2 pont). UGT1A1-gátlók mellett nem szükséges az Apretude adagolásának módosítása. A kabotegravir a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőcarcinoma-rezisztenciafehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szubsztrátja, azonban magas permeabilitása miatt sem P-gp-, sem BCRP-gátlókkal való egyidejű alkalmazás esetén nem várható a felszívódás módosulása. A kabotegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vivo a kabotegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, amely a citokróm P450 (CYP) 3A4 tesztszubsztrátja. In vitro a kabotegravir nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP2B6-t, illetve a CYP3A4-t. In vitro a kabotegravir gátolta az OAT1 (IC50=0,81 µM) és OAT3 (IC50=0,41 µM) szervesaniontranszportereket. A kabotegravir akár 80%-kal is növelheti az OAT1/3-szubsztrátok AUC-értékét, ezért óvatosság javasolt alacsony terápiás indexű, OAT1/3-szubsztrát gyógyszerekkel (pl. metotrexáttal) történő egyidejű alkalmazás esetén. Az in vitro és a klinikai gyógyszerkölcsönhatási profil alapján a kabotegravir várhatóan nem változtatja meg más antiretrovirális gyógyszerek – köztük a proteázgátlók, nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók, nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók, integrázgátlók, bejutásgátlók és az ibalizumab – koncentrációját.

A 2. táblázatban ismertetett gyógyszerkölcsönhatási adatok az oralis kabotegravirral végzett vizsgálatokból származnak (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé „↔”, a koncentráció–idő görbe alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „Cτ”).

2. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszerek Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások

terápiás területek A változás mértani átlaga

szerinti felsorolásban (%)

HIV-1 antivirális gyógyszerek

Nem nukleozid	Kabotegravir 	Az etravirin nem módosította jelentős mértékben a
reverztranszkriptáz-	AUC  1%	kabotegravir plazmakoncentrációját. Nincs szükség
gátló:	Cmax  4%	az Apretude tabletta dózisának módosítására.

Etravirin Cτ  0% Nem nukleozid Kabotegravir  A rilpivirin nem módosította jelentős mértékben a reverztranszkriptáz- AUC  12% kabotegravir plazmakoncentrációját, és a gátló: kabotegravir sem a rilpivirinét. Együttes Cmax  5% Rilpivirin alkalmazáskor sem az Apretude, sem a rilpivirin Cτ  14% dózisának módosítására nincs szükség. Rilpivirin  AUC 1% Cmax  4% Cτ  8%

Antikonvulzív gyógyszerek Karbamazepin Kabotegravir  Metabolikus induktorok jelentős mértékben

Oxkarbazepin	csökkenthetik a kabotegravir
Fenitoin	plazmakoncentrációját, az egyidejű alkalmazás
Fenobarbitál	ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Savlekötők Savlekötők (pl. Kabotegravir  Savlekötők egyidejű alkalmazása csökkentheti a

magnézium-,	kabotegravir oralis felszívódását, és ezt
alumínium- vagy	nem vizsgálták.
kalciumionokat	A polivalens kationokat tartalmazó savlekötőket
tartalmazó savlekötők)	legalább 2 órával az Apretude tabletta bevétele

előtt, illetve 4 órával azt követően ajánlott bevenni (lásd 4.4 pont). Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin Kabotegravir  A rifampicin jelentős mértékben csökkentette a AUC  59% kabotegravir plazmakoncentrációját, ami Cmax  6% valószínűleg a terápiás hatás csökkenéséhez vezet. Nem határoztak meg ajánlást az Apretude adagolására vonatkozóan rifampicinnel történő együttes alkalmazás esetére, és az Apretude rifampicinnel történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifapentin Kabotegravir  A rifapentin jelentős mértékben csökkentheti a kabotegravir plazmakoncentrációját, az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifabutin Kabotegravir  A rifabutin nem módosította jelentős mértékben a AUC  21% kabotegravir plazmakoncentrációját. Nincs szükség Cmax  17% dózismódosításra. Cτ  26% Oralis fogamzásgátlók

Etinilösztradiol (EE)	EE 	A kabotegravir nem módosította klinikailag
és levonorgesztrel	AUC  2%	jelentős mértékben az etinilösztradiol és a
(LNG)	Cm  8%	levonorgesztrel plazmakoncentrációját. Nem

ax Cτ  0% szükséges az oralis fogamzásgátlók dózisának módosítása az Apretude tablettával történő LNG  egyidejű alkalmazás esetén. AUC  12% Cmax  5% Cτ  7% Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Ha egy nő gyermekvállalást tervez, meg kell beszélni vele az Apretude-dal végzett PrEP megkezdésének/folytatásának előnyeit és kockázatait. Terhesség A kabotegravir terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A kabotegravir emberi terhességre gyakorolt hatása nem ismert. A kabotegravir vemhes patkányokkal és nyulakkal végzett vizsgálatokban nem volt teratogén, azonban a terápiás dózisoknál nagyobb expozícióknál reprodukciós toxicitást igazoltak állatoknál (lásd 5.3 pont). Ennek az emberi terhességre vonatkozó jelentősége nem ismert. Az Apretude tabletta alkalmazása nem javasolt terhesség idején, kivéve, ha a kezelés várható előnyei meghaladják a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatokat. Szoptatás Állatkísérletek adatai alapján várható, hogy a kabotegravir kiválasztódik az emberi anyatejbe, bár embereknél ezt nem igazolták. Javasolt, hogy az anya csak akkor szoptasson, a kezelés várható előnyei az anya szempontjából meghaladják a csecsemőre vonatkozó lehetséges kockázatokat. Termékenység A kabotegravir férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatkísérletek nem utalnak a hímek és a nőstények termékenységére gyakorolt hatásra (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kezelt személyeket tájékoztatni kell arról, hogy az Apretude tablettával végzett kezelések során szédülést, aluszékonyságot és fáradtságot jelentettek. A kezelt személyek gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során figyelembe kell venni az egyén klinikai állapotát és az Apretude tabletta mellékhatásprofilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A HPTN 083 vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (17%) és hasmenés (14%).

A HPTN 084 vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (23%) és emelkedett transzaminázszint (19%). A kabotegravir-kezeléssel kapcsolatban beszámoltak bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – SJS-ről és TEN-ről (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A kabotegravir mellékhatásait a III. fázisú klinikai vizsgálatok (HPTN 083 és HPTN 084) során, valamint a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok alapján azonosították. A HPTN 083 vizsgálatban a vak elrendezésben alkalmazott vizsgálati készítmény alkalmazási időtartamának medián értéke 65 hét és 2 nap volt (tartomány: 1 nap – 156 hét és 1 nap), a kabotegravir teljes expozíciója 3231 személyév volt. A HPTN 084 vizsgálatban a vak elrendezésben alkalmazott vizsgálati készítmény alkalmazási időtartamának medián értéke 64 hét és 1 nap volt (tartomány: 1 nap

153 hét és 1 nap), a kabotegravir teljes expozíciója 2009 személyév volt.

A kabotegravir felnőtteknél, serdülőknél és legalább 12 éves gyermekeknél megfigyelt mellékhatásait a 3. táblázat tartalmazza szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint csoportosítva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 – < 1/10); nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100); ritka ( 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000).

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

MedDRA szervrendszeri Gyakorisági Mellékhatások

kategória (SOC) kategória

Immunrendszeri betegségek Nem gyakori túlérzékenység* és tünetek Pszichiátriai kórképek Gyakori kóros álmok álmatlanság depresszió szorongás Nem gyakori öngyilkossági kísérlet; Öngyilkossági gondolatok (különösen már meglévő pszichiátriai betegségben szenvedőknél) Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori fejfájás tünetek Gyakori szédülés Nem gyakori aluszékonyság Emésztőrendszeri betegségek Nagyon gyakori hasmenés és tünetek Gyakori hányinger 1 hasi fájdalom flatulencia hányás Máj- és epebetegségek, Nem gyakori hepatotoxicitás illetve tünetek 2 A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori bőrkiütés

betegségei és tünetei Nem gyakori csalánkiütés* angiooedema* Nagyon ritka Stevens–Johnson-szindróma*, toxicus epidermalis necrolysis* A csont- és izomrendszer, Gyakori myalgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei 3 Nagyon gyakori láz

Általános tünetek, az Gyakori fáradtság alkalmazás helyén fellépő rossz közérzet reakciók Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori emelkedett transzaminázszintek vizsgálatok eredményei Nem gyakori testtömeg-növekedés megemelkedett vérbilirubinszint 1 A „hasi fájdalom” a következő MedDRA preferált kifejezéseket foglalja magában: gyomortáji fájdalom, hasi fájdalom. 2 A „bőrkiütés” a következő MedDRA preferált kifejezéseket foglalja magában: bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés, morbilliform bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés. 3 A „láz” magába foglalja a következő MedDRA szerinti preferált megnevezéseket: láz, melegségérzés.

Lásd 4.4 pont.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Testtömeg-növekedés A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravirral kezelt résztvevők kiinduláskori értékéhez viszonyított testtömeg-növekedésének medián értéke 1,2 kg (interkvartilis tartomány [IQR]: -1,0; 3,5; n = 1623) volt a 41. heti, illetve 2,1 kg (IQR: -0,9; 5,9; n = 601) volt a 97. heti mérési időpontban; ugyanez a mediánérték a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) csoportban 0,0 kg (IQR: -2,1; 2,4; n = 1611), illetve 1,0 kg (IQR: -1,9; 4,0; n = 598) volt. A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravirral kezelt résztvevők kiinduláskori értékéhez viszonyított testtömeg-növekedésének medián értéke 2,0 kg (interkvartilis tartomány [IQR]: 0,0; 5,0; n = 1151) volt a 41. heti, illetve 4,0 kg (IQR: 0,0; 8,0; n = 216) volt a 97. heti mérési időpontban; ugyanez a mediánérték a tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) csoportban 1,0 kg (IQR: -1,0; 4,0; n = 1131), illetve 3,0 kg (IQR: -1,0; 6,0; n = 218) volt. Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben A HPTN 083 és a HPTN 084 vizsgálatokban a kabotegravir- és a TDF/FTC-csoportban hasonló arányban figyeltek meg emelkedett májtranszamináz-szinteket (GPT/GOT), és a kiindulási érték utáni maximális emelkedés többnyire 1. és 2. súlyossági fokozatú volt. A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akiknél a kiindulási állapotot követően maximálisan 3. vagy 4. súlyossági fokozatú GPT-szintet mértek, 40 (2%), illetve 44 (2%) volt, azoké pedig, akiknél 3. vagy 4. súlyossági fokozatú GOT-szintet mértek, 68 (3%), illetve 79 (3%) volt. A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akiknél a kiindulási állapotot követően maximálisan 3. vagy 4. súlyossági fokozatú GPT-szintet mértek, 12 (<1%), illetve 18 (1%) volt, azoké pedig, akiknél 3. vagy 4. fokozatú GOT-szintet mértek, 15 (<1%), illetve 14 (<1%) volt. Néhány résztvevőnél mind a kabotegravir-, mind a TDF/FTC-csoportban a GOT- vagy a GPT-szint olyan mértékű emelkedése fordult elő, ami a vizsgálati készítmény alkalmazásának abbahagyásához vezetett. A HPTN 083 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akik a GPT-szint emelkedése miatt hagyták abba a kezelést, 29 (1%), illetve 31 (1%) volt; azoké, akik a GOT-szint emelkedése miatt, 7 (< 1%), illetve 8 (< 1%) volt. A HPTN 084 vizsgálatban a kabotegravir-, illetve a TDF/FTC-csoportban azon résztvevők száma, akik a GPT-szint emelkedése miatt abbahagyták a kezelést, a következő volt: 12 (<1%), illetve 15 (<1%); és a GOT-szint emelkedése miatt egy résztvevő sem hagyta abba a kezelést. Gyermekek és serdülők Két nyílt elrendezésű, multicentrikus klinikai vizsgálat (HPTN 083-01 és HPTN 084-01) adatai alapján, amelyekben 64, HIV-vírussal nem fertőzött, kockázatnak kitett gyermeket és serdülőt (a beválasztáskor ≥ 35 kg testtömegű) kezeltek kabotegravirral, nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat a HPTN 083 és a HPTN 084 vizsgálatban HIV-1 PrEP céljából kabotegravirral kezelt felnőtteknél megállapított biztonságossági profilhoz képest.

A HIV-fertőzött (legalább 12 éves és ≥ 35 kg testtömegű) kombinált antiretrovirális háttérterápiában részesülő gyermekek és serdülők bevonásával végzett MOCHA vizsgálat 16. heti elemzésének adatai alapján a gyermekeknél és serdülőknél az oralis kabotegravir és azt követően kabotegravir-injekció (n=29) adása során nem merültek fel új biztonsági aggályok a kabotegravirrel kezelt felnőtteknél megállapított biztonsági profilhoz képest (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, integrázgátlók, ATC kód: J05AJ04. Hatásmechanizmus A kabotegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovirális dezoxiribonukleinsav (DNS) integrációjának száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIV-replikációs ciklusban. Farmakodinámiás hatások Vírusellenes aktivitás sejtkultúrában A kabotegravir antivirális aktivitást mutatott vad típusú HIV-1 laboratóriumi törzsekkel szemben, a vírusreplikáció 50 százalékos csökkentéséhez szükséges átlagos kabotegravir-koncentrációérték (EC50) 0,22 nM volt a perifériás vérben lévő mononukleáris sejtekben (PBMC), 0,74 nM volt a 293T-sejtekben és 0,57 nM volt az MT-4-sejtekben. A kabotegravir antivirális aktivitást mutatott sejtkultúrában egy 24 HIV-1-izolátumból álló panellel szemben (három az M klád A, B, C, D, E, F és G csoportjai mindegyikében, és három az O csoportban), 0,02 nM-től 1,06 nM-ig terjedő HIV-1 elleni EC50-értékek mellett. A kabotegravir EC50-értékei három HIV-2 klinikai izolátummal szemben a 0,10– 0,14 nM tartományban voltak. Vírusellenes aktivitás más antivirális gyógyszerekkel kombinációban Nem volt olyan, típusából adódóan HIV-ellenes aktivitással bíró gyógyszer, amely antagonista hatást fejtett volna ki a kabotegravir antiretrovirális hatására (in vitro értékeléseket rilpivirinnel, lamivudinnal, tenofovirral és emtricitabinnal kombinálva végeztek). In vitro rezisztencia Vad típusú HIV-1 izolációja és rezisztens törzsek elleni aktivitás: A IIIB törzs 112 napos passzázsa során nem figyeltek meg olyan vírusokat, amelyeknél a kabotegravir EC50-értéke több mint 10-szeresére emelkedett. A következő integráz (IN) mutációk jelentek meg kabotegravir jelenlétében vad típusú HIV-1 passzázsát követően (T124A polimorfizmussal): Q146L (1,3–4,6-szeres változás), S153Y (2,8–8,4-szeres változás) és I162M (2,8-szeres változás). Amint fentebb említésre került, a

T124A észlelése egy már meglévő minor variáns szelekciójának tudható be, amelynek nincs eltérő érzékenysége a kabotegravirral szemben. Nem szelektálódtak 56 nap alatt aminosav-szubsztitúciók az integráz régióban 6,4 nM kabotegravir jelenlétében a vad típusú NL-432 HIV-1 passzázsa során. A többszörös mutánsok között a legnagyobb mértékű változást a Q148K-t vagy Q148R-t tartalmazó mutánsoknál figyelték meg. Az E138K/Q148H a kabotegravirral szembeni érzékenység 0,92-szoros csökkenését okozta, azonban az E138K/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 12-szeres és az E138K/Q148K annak 81-szeres csökkenését okozta. A G140C/Q148R és G140S/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 22-szeres, illetve 12-szeres csökkenését okozta. Míg az N155H nem változtatta meg a kabotegravirral szembeni érzékenységet, az N155H/Q148R a kabotegravirral szembeni érzékenység 61-szeres csökkenését okozta. Egyéb többszörös mutánsok, amelyek 5– 10-szeres változást okoztak, a következők: T66K/L74M (6,3-szeres változás), G140S/Q148K (5,6-szeres változás), G140S/Q148H (6,1-szeres változás) és E92Q/N155H (5,3-szeres változás). In vivo rezisztencia HPTN 083 A HPTN 083 vizsgálat elsődleges elemzésében a kabotegravir-karon 13, míg a tenofovir-dizoproxilfumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) karon pedig 39 incidentális fertőzés fordult elő. A kabotegravirkaron 5 incidentális fertőzés PrEP-ra alkalmazott kabotegravir-injekció alkalmazása alatt fordult elő, és akik közül 4 személy időben kapta meg az injekciókat, 1 személy pedig nem az előírt időpontban kapott meg egy injekciót. Öt incidentális fertőzés ≥ 6 hónappal a kabotegravir PrEP utolsó dózisa után lépett fel. Három incidentális fertőzés az oralis bevezetési időszak alatt lépett fel. A HIV-genotipizálást és -fenotipizálást az első olyan vizit alkalmával kísérelték meg, amikor a HIV-vírus-terhelés meghaladta az 500 kópia/ml értéket. A kabotegravir-karon történt 13 incidentális fertőzött közül 4 személynél voltak INSTI- (integrase strand transfer inhibitor, integráz-száltranszfergátló) rezisztens mutációk. A TDF/FTC-karon a 4 NRTI-rezisztens fertőzésben szenvedő személy (köztük 3 olyan, akinél több gyógyszercsoporttal szembeni rezisztencia volt jelen) közül 3 személynél M184V/I, egynél pedig K65R mutáció alakult ki. Azon 5 személy közül, akik a kabotegravir-kezelés hosszabb megszakítása után fertőződtek meg, egyiknél sem fordult elő INSTI-rezisztens mutáció. Az 5 személy közül az egyiknél, akinél mindössze HIV-1 RNS mennyisége csupán 770 kópia/ml volt, sem a genotípust, sem a fenotípust nem sikerült meghatározni. A fennmaradó 4 résztvevő közül egynél nem sikerült meghatározni az integrázfenotípust. A fennmaradó 3 résztvevőnél a vírus valamennyi INSTI-vel szemben érzékeny maradt. Három résztvevő a kabotegravir-injekciók alkalmazása előtt, az oralis bevezető szakaszban fertőződött meg. Az egyik résztvevőnél, akinek a plazmájában a kabotegravir nem volt jelen kimutatható koncentrációban, nem voltak INSTI-rezisztens mutációk, és a vírus valamennyi INSTI-re érzékeny volt. Két résztvevőnél, akik plazmájában a kabotegravir kimutatható koncentrációban volt jelen, INSTI-rezisztens mutációk voltak jelen. Az első résztvevőnél INSTI-rezisztens E138E/K, G140G/S, Q148R és E157Q mutációkat találták. Az integráz-fenotípust nem sikerült meghatározni. A második résztvevőnél INSTI-rezisztens E138A és Q148R mutációkat találták. Ez a vírus rezisztens volt a kabotegravirral szemben (5,92-szoros változás), de érzékeny volt a dolutegravirra (1,69-szoros változás). Öt résztvevő lett HIV-1-fertőzött, annak ellenére, hogy 4 résztvevő az előírt időpontban, egy résztvevő pedig ettől eltérve kapta meg a kabotegravir-injekciót. Két résztvevő vírusterhelése túl alacsony volt az elemzéshez. A harmadik résztvevőnél az első viraemiás viziten (17. hét) nem találtak INSTI-rezisztens mutációt, de a 112 és 117 nap után R263K mutáció volt jelen. Míg 112 nappal később a fenotípust nem lehetett meghatározni, a 117. napon a fenotípus azt mutatta, hogy ez a vírus mind a kabotegravirra (2,32-szoros változás), mind a dolutegravirra (2,29-szoros változás) érzékeny. A negyedik résztvevőnél G140A és Q148R INSTI-rezisztens mutációkat találtak. A fenotípus rezisztens volt a kabotegravirral szemben (13-szoros változás), de érzékeny volt a dolutegravirra (2,09-szoros változás). Az ötödik résztvevőnél nem volt jelen INSTI-rezisztens mutáció.

A 13 incidentális fertőzésen kívül egy további résztvevő HIV-1-fertőzött volt a beválasztáskor, és ekkor még nem volt INSTI-rezisztens mutációja, azonban 60 nappal később kimutatták az E138K és Q148K INSTI-rezisztens mutációkat. A fenotípust nem sikerült meghatározni. Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIVfertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a 13 incidentális fertőzés egyikét, amely a kabotegravir-injekciókat időben megkapó egyik résztvevőnél fordult elő, prevalens fertőzésnek minősítették. HPTN 084 A HPTN 084 vizsgálat elsődleges elemzésében a kabotegravir-karon 4, a TDF/FTC-karon pedig 36 incidentális fertőzés fordult elő. A kabotegravir-karon 2 incidentális fertőzés fordult elő az injekciók alkalmazása során; ezek közül az egyik résztvevő 3 kabotegravir-injekciót késve kapott meg, és e két résztvevő egyike sem követte pontosan az oralis kabotegravir-kezelésre vonatkozó utasításokat. Két incidentális fertőzés az oralis kabotegravir utolsó dózisa után következett be; és e két résztvevő egyike sem követte pontosan az oralis kabotegravir-kezelésre vonatkozó utasításokat. Az első vizit, amelyen a HIV-pozitivitás ismertté vált, az egyik résztvevő esetében körülbelül 11 héttel a beválasztás után, a másik résztvevő esetében pedig 57 héttel a beválasztás után történt. A HIV-genotipizálást az első olyan vizit alkalmával kísérelték meg, ahol a HIV-vírus-terhelés meghaladta az 500 kópia/ml értéket (első viraemiás vizit). A kabotegravir-kar 4 fertőzött résztvevője közül 3 esetében állt rendelkezésre HIV-genotipizálási eredmény. Nem mutattak ki jelentős INSTI-rezisztens mutációkat. A TDF/FTC-kar 36 incidentális fertőzése közül 33 esetben állt rendelkezésre HIV-genotipizálási eredmény. Egy résztvevőnek volt egy jelentős NRTI-mutációja (M184V); ennél a résztvevőnél K103N mutációval összefüggő NNRTI-rezisztenciát is kimutattak. Kilenc másik résztvevőnél NNRTIrezisztencia állt fenn (7-nél K103N, önmagában vagy E138A-val vagy P225H-val együtt; 1-nél K101E önmagában; 1-nél E138K önmagában). Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV-1fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a kabotegravirt kapó résztvevőknél történt 4 incidentális HIV-1-fertőzés egyikét prevalens fertőzésnek minősítették. Klinikai hatásosság és biztonságosság A PrEP céljából alkalmazott kabotegravir hatásosságát két randomizált (1:1), kettős vak, több helyszínen végzett, kétkaros, kontrollos vizsgálatban értékelték. A kabotegravir hatásosságát a naponta szájon át alkalmazott tenofovir-dizoproxil-fumarát (TDF)/emtricitabin (FTC) kombináció hatásosságával hasonlították össze. A kabotegravir-kezelésre randomizált résztvevők az oralis bevezető kezelés megkezdésére naponta egy 30 mg-os kabotegravir-tablettát és egy placebót kaptak, legfeljebb 5 héten keresztül, ezt követően kabotegravir intramuscularis (im.) injekciót (egyszeri 600 mg-os injekció az 1. és 2. hónapban, majd ezt követően 2 havonta), valamint napi egy placebo tablettát kaptak. A TDF/FTC-kezelésre randomizált résztvevők 300 mg TDF-et, 200 mg FTC-t és placebót kaptak per os legfeljebb 5 hétig, majd naponta 300 mg TDF-et és 200 mg FTC-t per os, és placebo injekciót intramuscularisan (3 ml, 20%-os parenterális lipidemulzió az 1. és 2. hónapban, majd ezt követően 2 havonta). HPTN 083

A HPTN 083 noninferioritási vizsgálatban 4566, férfiakkal szexuális kapcsolatot létesítő cisznemű férfit és transznemű nőt randomizáltak 1:1 arányban, és vizsgálati készítményként vagy kabotegravirt (n = 2281), vagy TDF/FTC-t (n = 2285) kaptak vak elrendezésben a 153. hétig. A résztvevők életkorának mediánja a vizsgálat kezdetén 26 év volt, 12%-uk transznemű nő, 72%-uk nem fehér bőrű, 67%-uk  30 éves, és < 1%-uk 60 év feletti volt. Az elsődleges végpont az incidentális HIV-fertőzések gyakorisága volt az oralis kabotegravirra és kabotegravir-injekciókra randomizált résztvevők körében az oralis TDF/FTC-kezeléssel összehasonlítva (a kezelés korai leállítására korrigálva). Az elsődleges elemzés igazolta a kabotegravir szuperioritását a TDF/FTC-hez képest: 66%-kal csökkent az incidentális HIV-fertőzés kockázata, a relatív hazárd (95%-os CI) 0,34 (0,18; 0,62) volt; a további vizsgálatok kimutatták, hogy a kabotegravir-karon az egyik fertőzés prevalens volt, ami alapján a TDF/FTC-hez képest 69%-kal csökkent az incidentális fertőzés kockázata (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: Elsődleges hatásossági végpont: Az incidentális HIV-fertőzések gyakoriságának

összehasonlítása a HPTN 083 vizsgálat randomizált szakaszában (mITT, kiterjesztett

retrospektív virológiai vizsgálat)

Kabotegravir TDF/FTC Szuperioritási

(n = 2278) (n = 2281) p-érték

5. táblázat: Az incidentális HIV-1-fertőzések gyakorisága alcsoportonként a

HPTN 083 vizsgálatban (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)

Alcsoport Kabotegravir Kabotegra TDF/FTC TDF/FTC Relatív hazárd

incidencia / vir incidencia / személy- (95%-os CI)

100 személyév személyév 100 személyév év)

Életkor

< 30 év 0,47 2110 1,66 1987 0,29 (0,15; 0,59)

≥ 30 év 0,18 1101 0,50 1206 0,39 (0,08; 1,84) Nem MSM 0,35 2836 1,14 2803 0,32 (0,16; 0,64) TGW 0,54 371 1,80 389 0,34 (0,08; 1,56)

Rassz

(USA)

Fekete bőrű 0,58 691 2,28 703 0,26 (0,09; 0,76) Nem fekete 0,00 836 0,50 801 0,11 (0,00; 2,80) bőrű

Régió

USA 0,26 1528 1,33 1504 0,21 (0,07; 0,60)

Latin- 0,49 1020 1,09 1011 0,47 (0,17; 1,35) Amerika Ázsia 0,35 570 1,03 581 0,39 (0,08; 1,82)

Afrika 1,08 93 2,07 97 0,63 (0,06; 6,50)

MSM = cisznemű férfiak, akik férfiakkal létesítenek szexuális kapcsolatot TGW = transznemű nők, akik férfiakkal létesítenek szexuális kapcsolatot HPTN 084 A HPTN 084 szuperioritási vizsgálatban 3224 cisznemű nőt randomizáltak 1:1 arányban, és vizsgálati készítményként vagy kabotegravirt (n = 1614), vagy TDF/FTC-t (n = 1610) kaptak vak elrendezésben a 153. hétig. A résztvevők életkorának mediánja a vizsgálat kezdetén 25 év volt, > 99%-uk nem fehér bőrű, > 99%-uk cisznemű nő, 49%-uk < 25 éves volt és a legidősebb résztvevő 45 éves volt. Az elsődleges végpont az incidentális HIV-fertőzések gyakorisága volt az oralis kabotegravirra és kabotegravir-injekciókra randomizált résztvevők körében az oralis TDF/FTC-kezeléssel összehasonlítva (a kezelés korai leállítására korrigálva). Az elsődleges elemzés igazolta a kabotegravir szuperioritását a TDF/FTC-hez képest: 88%-kal csökkent az incidentális HIV-1-fertőzés kockázata, a relatív hazárd (95%-os CI) 0,12 (0,05; 0,31) volt; a további vizsgálatok kimutatták, hogy a kabotegravir-karon 1-fertőzés prevalens volt, ami alapján a TDF/FTC-hez képest 90%-kal csökkent az incidentális HIV-1-fertőzés kockázata (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Elsődleges hatásossági végpont a HPTN 084 vizsgálatban: Az incidentális

HIV-fertőzések gyakoriságának összehasonlítása a randomizált szakaszban (mITT, kiterjesztett

retrospektív virológiai vizsgálat)

Kabotegravir TDF/FTC Szuperioritási

(n= 1613) (n = 1610) p-érték

Személyév 1960 1946 1 Incidentális HIV-1-fertőzés 3 (0,15) 36 (1,85) (incidenciasűrűség/100 személyév) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,10 (0,04; 0,27) p < 0,0001

1 Az elsődleges elemzést követően kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálatot végeztek a HIV-1-fertőzések időpontjának pontosabb meghatározása érdekében. Ennek eredményeképpen a kabotegravirt kapó résztvevőknél történt 4 incidentális HIV-1-fertőzés egyikét prevalens fertőzésnek minősítették. Az elsődleges elemzésből az eredeti relatív hazárd, a kezelés korai leállításával korrigálva (95%-os CI) 0,12 (0,05; 0,31). Az alcsoportok előre tervezett elemzéseinek eredményei összhangban voltak az általános védőhatással: a kabotegravir-csoportba randomizált résztvevőknél alacsonyabb volt az incidentális HIV-1-fertőzések előfordulási gyakorisága, mint a TDF/FTC-csoportba randomizált résztvevőknél (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Az incidentális HIV-1-fertőzések gyakorisága alcsoportonként a

HPTN 084 vizsgálatban (mITT, kiterjesztett retrospektív virológiai vizsgálat)

Alcsoport Kabotegravir Kabotegra TDF/FTC TDF/FTC Relatív hazárd

incidencia / vir incidencia / személy- (95%-os CI)

100 személyév személyév 100 személyév év)

Életkor

< 25 év 0,23 868 2,34 853 0,12 (0,03; 0,46)

≥ 25 év 0,09 1093 1,46 1093 0,09 (0,02; 0,49) BMI < 30 0,22 1385 1,88 1435 0,12 (0,04; 0,38)

≥ 30 0,00 575 1,76 511 0,04 (0,00; 0,93) Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetén eltekint az Apretude tabletta vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a HIV-1-fertőzés prevenciója tekintetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kabotegravir farmakokinetikája hasonló az egészséges és a HIV-fertőzött alanyok esetében, és azonos ADME-paramétereket figyeltek meg minden populációban. A kabotegravir farmakokinetikai variabilitása közepes mértékű. Egészséges alanyokkal végzett I. fázisú vizsgálatokban az interindividuális CVb% az AUC, a Cmax és a Ctau esetében 26% és 34% között volt. Az intraindividuális variabilitás (CVw%) alacsonyabb, mint az interindividuális variabilitás.

8. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri oralis adagolását

követően felnőtteknél

Mértani közép (5. és 95. percentilis)

Adagolási AUC(0-tau) Cmax Ctau

szakasz Adagolási rend (µg × óra/ml) (µg /ml) (µg /ml)

Oralis 30 mg 145 8,0 4,6 bevezető naponta egyszer (93,5; 224) (5,3; 11,9) (2,8; 7,5) 3 kezelés 1 A farmakokinetikai paraméterek értékei populációs farmakokinetikai modellek individuális post hoc becsült értékein alapulnak, a III. fázisú vizsgálatokban kezelt személyekre vonatkozóan. 2 A tau az adagolási intervallum: 24 óra az oralis alkalmazás esetében. 3 Az oralis bevezető kezelés farmakokinetikai paramétereinek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik. Felszívódás A kabotegravir gyorsan felszívódik per os bevételt követően, a tabletta gyógyszerforma bevétele után a tmax mediánértéke 3 óra. Naponta egyszeri adagolás mellett a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot a 7. napra alakul ki. A kabotegravir bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. A kabotegravir biohasznosulása független a táplálék összetételétől: magas zsírtartalmú táplálékok a kabotegravir AUC(0-) és Cmax értékét 14%-kal emelték meg az éhomi körülményekkel összehasonlítva. Ezek az emelkedések klinikailag nem jelentősek. A kabotegravir abszolút biohasznosulását nem határozták meg. Eloszlás In vitro adatok alapján a kabotegravir nagymértékben (> 99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. Oralis tabletták adását követően a látszólagos oralis eloszlási térfogat (Vz/F) átlagértéke a plazmában 12,3 liter volt. Embereknél a becsült kabotegravir plazma Vc/F érték 5,27 l, míg a Vp/F érték 2,43 l volt. Ezek a becsült térfogatok, együtt a valószínűsíthetően magas biohasznosulással, a kabotegravir bizonyos mértékű extracelluláris térbe történő eloszlására utalnak. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban (n = 15) megfigyeltek szerint egyszeri 600 mg-os intramuscularis kabotegravir-injekció beadása után a kabotegravir megjelenik a női és férfi nemi szervekben. A 3. napon (a legkorábbi szöveti farmakokinetikai mintában) a kabotegravir-koncentráció mediánja 0,49 µg/ml volt a cervicalis szövetben, 0,29 µg/ml a cervicovaginalis folyadékban, 0,37 µg/ml a vaginalis szövetben, 0,32 µg/ml a rectalis szövetben és 0,69 µg/ml a rectalis folyadékban, amik magasabak, mint az in vitro PA-IC90.

In vitro a kabotegravir sem az OATP1B1, OATP2B1 és OATP1B3 szervesanion-transzporter polipeptidnek, sem az OCT1 szerveskation-transzporternek nem volt szubsztrátja. Biotranszformáció A kabotegravirt elsődlegesen az UGT1A1 metabolizálja, az UGT1A9 kisebb mértékű közreműködésével. A kabotegravir a fő keringő vegyület a plazmában, a plazma teljes radiokarbonmennyiségének a >90%-át teszi ki. Embereknél oralis alkalmazást követően a kabotegravir elsődlegesen metabolizmus útján eliminálódik, a változatlan kabotegravir renális eliminációja csekély (a dózis < 1%-a). A teljes oralis dózis 47%-a a széklettel választódik ki változatlan kabotegravir formájában. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy részlegesen a nem felszívódott hatóanyagból, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból származik-e, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A kabotegravir jelenlétét kimutatták a duodenális epeváladék-mintákban. A glükuronid metabolit néhány duodenális epeváladék-mintában is jelen volt, de nem mindegyikben. A teljes oralis dózis 27%-a a vizelettel választódik ki, elsősorban glükuronid metabolit formájában (a vizelet teljes radioaktivitásának 75%-a, a teljes dózis 20%-a). A kabotegravir nem gátolja klinikailag számottevő mértékben az alábbi enzimeket és transzportereket: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 és UGT2B17, P-gp, BCRP, epesó-exportáló pumpa (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1, MATE 2-K, multidrog-rezisztencia fehérje (MRP) 2 és MRP4. Elimináció A kabotegravir átlagos terminális felezési ideje 41 óra, illetve a látszólagos clearance (CL/F) értéke 0,21 liter/óra. Polimorfizmusok Egészséges és HIV-fertőzött alanyokkal végzett vizsgálatok metaanalízise alapján, a kabotegravirt lassan metabolizáló UGT1A1-genotípusú alanyoknál a kabotegravir dinamikus egyensúlyi AUC-, Cmax- és Ctau- értékei átlagosan 1,3–1,5-szeres emelkedést mutattak a normál metabolizmusú UGT1A1genotípusú résztvevőkhöz viszonyítva. Ezek a különbségek nem tekinthetők klinikailag számottevőnek. Nincs szükség dózismódosításra olyan alanyoknál, akiknél UGT1A1-polimorfizmus áll fenn. Különleges betegcsoportok Nem Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutattak ki klinikailag releváns hatást a nemnek a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a nemtől függően. Rassz Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a rassznak klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a rassztól függően. Testtömegindex (BMI) Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték a BMI-nek klinikailag releváns hatását a kabotegravir expozíciójára, ezért nincs szükség dózismódosításra a BMI-től függően. Gyermekek és serdülők Populációs farmakokinetikai elemzések nem mutatták ki az expozíció klinikailag releváns eltérését HIV-1-fertőzött gyermekek és serdülők, valamint HIV-1-fertőzött és nem fertőzött felnőtt résztvevők között a kabotegravir fejlesztési programban, ezért a ≥ 35 kg testtömegű gyermekek és serdülők esetében nincs szükség dózismódosításra.

9. táblázat: Farmakokinetikai paraméterek a kabotegravir naponta egyszeri oralis adagolását

követően, 12–betöltött 18. életév közötti életkorú, legalább 35 kg testtömegű gyermekeknél és

serdülőknél

a

Mértani közép (5. és 95. percentilis)

b

Adagolási Adagolási AUC(0-tau) Cmax Ctau

szakasz rend (µg × óra/ml) (µg/ml) (µg/ml)

Oralis 30 mg 203 11 6,4 bevezető naponta c (136; 320) (7,4; 16,6) (4,2; 10,5) kezelés egys zer a A farmakokinetikai paraméterek értékei a 35,2–98,5 kg testtömegű, HIV-1-fertőzött serdülőkorú populáción (n=147), valamint a 39,9–167 kg testtömegű, HIV-vel nem fertőzött gyermek- és serdülőkorú populáción (n=62) végzett populációs farmakokinetikai modellek egyéni post hoc becsült értékein alapultak. b A tau az adagolási intervallum: 24 óra az oralis alkalmazás esetében. c Az oralis bevezető kezelés farmakokinetikai paramétereinek értékei a dinamikus egyensúlyi állapotot tükrözik. A kabotegravir farmakokinetikáját és adagolási ajánlásait 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem határozták meg. Gyermekek A kabotegravir farmakokinetikáját és javasolt adagolását 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem állapították meg. Idősek Populációs farmakokinetikai elemzésekben nem észlelték az életkornak a kabotegravir expozíciójára kifejtett klinikailag releváns hatását. A kabotegravirra vonatkozó farmakokinetikai adatok a 65 évnél idősebb személyek esetében korlátozottak. Vesekárosodás Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő személyek (kreatinin-clearance ≥15 – < 30 ml/perc és dialíziskezelésben nem részesülők) és az egyéb szempontból nekik megfelelő egészséges alanyok között. Nincs szükség dózismódosításra az enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (dialíziskezelésben nem részesülő) személyek esetében. A kabotegravirt dialíziskezelésben részesülő személyeknél nem vizsgálták. Májkárosodás Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati személyek és az egyéb szempontból nekik megfelelő egészséges személyek között. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő személyeknél (Child–Pugh A vagy B osztály). Nem vizsgálták, hogy a súlyos májkárosodás (Child– Pugh C osztály) milyen hatással van a kabotegravir farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy embryo-foetalis fejlődési vizsgálatban nem észleltek a fejlődésre gyakorolt káros kimenetelt kabotegravir vemhes nyulaknak per os, legfeljebb 2000 mg/ttkg/nap maternális toxikus dózisban (a maximális ajánlott humán per os dózisnak megfelelő humán expozíció 0,66-szorosa), illetve vemhes patkányoknak legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap dózisban (a maximális ajánlott human per os dózisnak megfelelő humán expozíció több mint 30-szorosa) történő adagolását követően. Módosult magzati fejlődést (csökkent testtömeget) figyeltek meg patkányoknál 1000 mg/ttkg/nap per os dózis mellett. Vemhes patkányokkal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kabotegravir átjut a placentán és kimutatható a magzati szövetekben. Patkányoknál pre- és postnatalis vizsgálatokban a kabotegravir reprodukálható módon az ellés késői megindulását, valamint a halvaszületések és neonatális elhalálozások számának növekedését okozta, 1000 mg/ttkg/nap oralis dózis (a maximális ajánlott humán per os dózisnak megfelelő humán expozíció több mint 30-szorosa) mellett. Alacsonyabb, 5 mg/ttkg/nap kabotegravir-dózis (a maximális ajánlott humán per os dózisnak megfelelő humán expozíció kb. 10-szerese) nem társult késői elléssel vagy neonatális mortalitással. Nyulakkal és patkányokkal végzett vizsgálatokban nem találtak a túlélésre gyakorolt hatást, amikor a magzatokat császármetszéssel hozták világra. Az expozícióarányt figyelembe véve a humán vonatkozás jelentősége nem ismert. Toxicitás ismételt adagolás esetén A kabotegravir nagy dózisaival végzett tartós napi kezelés hatását ismételt oralis adagolású toxicitási vizsgálatokban patkányokon (26 hétig) és majmokon (39 hétig) tanulmányozták. Nem voltak gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások patkányoknak (legfeljebb 1000 mg/ttkg/nap dózisban) és majmoknak (legfeljebb 500 mg/ttkg/nap dózisban) per os adott kabotegravir mellett. Egy 14 napos és 28 napos, majmokkal végzett toxicitási vizsgálatban emésztőrendszeri hatásokat (testtömegcsökkenés, hányás, laza/híg széklet és közepesen súlyos vagy súlyos dehidratáció) figyeltek meg; ezeket az alkalmazás módjából (oralis) eredő helyi hatások, és nem szisztémás toxicitás okozta. Egy patkányokkal végzett 3 hónapos vizsgálatban, amelyben kabotegravirt adtak havonta subcutan (sc.) injekcióban (legfeljebb 100 mg/ttkg/dózis), havonta im. injekcióban (legfeljebb 75 mg/ttkg/dózis) vagy hetente sc. injekcióban (100 mg/ttkg/dózis), nem jegyeztek fel mellékhatásokat vagy új célszervi toxicitást (a 600 mg im. dózisú maximális ajánlott humán dózisnak megfelelő humán expozíció több mint 49-szeresénél).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz (E460) hipromellóz (E464) karboximetilkeményítő-nátrium nagnézium-sztearát Tablettabevonat hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gyermekbiztos polipropilén kupakkal és polietilén bevonatú indukcióshő-forrasztott zárófóliával lezárt fehér színű HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály. 30 filmtablettát tartalmaz tartályonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/23/1760/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.