Aprovel 150 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Aprovel 75 mg tabletta.

75 mg irbezartánt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 15,37 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

jelzéssel, másik oldalán 2771 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.

Aprovel dózisa 300 mg-ra emelhető, vagy más vérnyomáscsökkentővel kombinálható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különösen a diuretikumokkal való kombináció, pl. hidroklorotiazid additív hatását

Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegek esetén a kezdő dózis napi egyszer 150 mg irbezartán, amely napi egyszer 300 mg-ig emelhető. Ez a vesebetegség kezelésének preferált fenntartó dózisa.

szükség szerint, más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt alkalmazták (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

Vesekárosodás

Májkárosodás

Gyermekek és serdülők

Az Aprovel egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes 2

kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással angiotenzin-II-receptor-antagonisták esetében számolni

vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin-II-receptor-blokkolóval (többek között az

Mint ahogy az angiotenzinkonvertálóenzim-gátlóknál is észlelték, az irbezartán és más angiotenzin-

Gyermekek és serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták, de a

Az Aprovel 75 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,

Az Aprovel 75 mg tabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg)

(lásd 4.4 pont).

AUC-értékét pedig 1,3-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer

Magas vérnyomásban szenvedő betegek körében végzett placebokontrollos vizsgálatokban a

nagyobb arányban mint a placebót kapóknál.

Nem ismert: túlérzékenységi reakciók, mint például angioödéma, bőrkiütések, urticaria,

Nem ismert: hyperkalaemia, hypoglykaemia

Nagyon gyakori: Hyperkalaemia* gyakrabban fordult elő az irbezartánnal kezelt diabéteszes betegeknél, mint placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, microalbuminuriás és normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél a hyperkalaemia ( 5,5 mEq/l) előfordulási gyakorisága 29,4% volt a 300 mg irbezartánt szedő csoportban, és 22% a placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás betegeknél a

hyperkalaemia ( 5,5 mEq/l) 46,3%-nál fordult elő az irbezartán-csoportban és 26,3%-nál a placebocsoportban. Gyakori: az irbezartánnal kezelt betegeknél gyakori (1,7%) a plazma kreatin-kináz-értékének

Gyermekek és serdülők

ATC kód C09CA04.

csökken a plazma aldoszteronkoncentrációja. A szérumkáliumszintet az irbezartán egyedül, az ajánlott dózisokban nem befolyásolja. Az irbezartán nem gátolja az ACE (kinináz-II) enzimet, amely az angiotenzin-II-t termeli és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán aktivitásához

Klinikai hatásosság Hipertónia Az irbezartán a szívfrekvencia minimális változása mellett csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése dózisfüggő napi egyszeri adagolás mellett, 300 mg adagok fölött a tendencia egy plató kialakulása felé mutat. Napi 150-300 mg dózisok a vérnyomást álló és ülő helyzetben a legalacsonyabb szint mellett is (azaz 24 órával a bevétel után) átlagosan 8-13/5-8 Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) nagyobb mértékben csökkentik, mint a placebo. A vérnyomás maximális csökkenése a beadást követő 3-6 órában alakul ki, és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán át fennmarad. A 24. órában a vérnyomáscsökkenés az ajánlott dózisok melletti diasztolés és szisztolés csúcshatás 60-70%-ának felelt meg. A napi egyszeri 150 mg-os irbezartándózis legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két részben történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az Aprovel vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszútávú kezelés során is megmarad.

12,5 mg) adnak együtt, a vérnyomáscsökkentő válasz megközelíti a fehérbőrű betegek esetén kapottat. Nincsen klinikailag számottevő hatása a szérum húgysavszintre és a húgysav szekrécióra. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás vagy kockázatnak kitett (diabéteszes, hipertónia a családi anamnézisben) 6 és 16 év közötti gyermek és serdülőkorú betegnél 3 hetes periódusban vizsgálták 0,5 mg/ttkg (kis dózis), 1,5 mg/ttkg (közepes dózis) és 4,5 mg/ttkg (nagy dózis) céldózisokra titrált irbezatrán vérnyomáscsökkentő hatását. A harmadik hét végére a kezdeti értékhez viszonyított átlagos vérnyomáscsökkenés az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásértékében (SeSBP) 11,7 Hgmm (kis dózis esetén), 9,3 Hgmm (közepes dózis esetén), és 13,2 Hgmm (nagy dózis esetén) volt. Ezek között a dózisok között nem volt szignifikáns eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért legalacsonyabb diasztolés vérnyomásérték (SeDBP) korrigált átlagos változásai a következők voltak: 3,8 Hgmm (kis dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (nagy dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra randomizálásra kerültek és vagy a hatóanyagra vagy placebóra lettek beállítva, a placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP értékei sorrendben 2,4 Hgmm-es és 2,0 Hgmm-es emelkedést mutattak, összehasonlítva a minden irbezartán dózist kapók esetén észlelt ugyanazen paraméterek +0,1 Hgmm-es és -0,3 Hgmm-es változásával (lásd a 4.2 pontot). Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettős vak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715 hipertóniás, 2-es típusú

diabéteszes, ≥ 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininszintű betegnél végzett vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebocsoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán-csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebocsoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérum kreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidenciaintervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebokontrollos, kettős vak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatornablokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán-dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló

kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló- vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Linearitás/nem-linearitás Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt dózis kétszerese) feletti dózis per os bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét per os beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőknél. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség.

időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség. Elimináció 14 Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. C-izotóppal jelzett irbezartán per os és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában. Gyermekek és serdülők Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hipertóniás gyereknél vizsgálták napi egyszeri és többszöri dózis (2 mg/ttkg) beadása után naponta maximum 150 mg-ot adva, 4 héten keresztül. A 23 gyermek közül 21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti, 9 gyermek 6 és 12 év közötti). Az eredmények azt mutatták, hogy a Cmax,, AUC és clearance-értékek hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányoknál és makákóknál a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta. Ezt az elváltozást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amelynek klinikai jelentősége csekély. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékok nem voltak észlelhetők. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatoknál végzett vizsgálatok során az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns anyai toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatoknál végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány- és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát magnézium-sztearát víztartalmú kolloid szilícium-dioxid előzselatinizált kukoricakeményítő poloxamer 188

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 28 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 98 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 x 1 tabletta adagonként perforált, PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/97/046/001-003 EU/1/97/046/010 EU/1/97/046/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

Aprovel 150 mg tabletta.

150 mg irbezartánt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 30,75 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

jelzéssel, másik oldalán 2772 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.

A szokásos javasolt kezdő és fenntartó dózis naponta egyszer 150 mg, étkezés közbenl vagy attól

Vesekárosodás

Májkárosodás

Gyermekek és serdülők AzAprovel biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható.

kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással angiotenzin-II receptor antagonisták esetében számolni

Vesekárosodás és vesetranszplantáció: ha az Aprovel-t csökkent vesekárosodásban szebvedő betegeknek adagolják, javasolt a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése. Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Aprovel kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat.

gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotenzió,

ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő

Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteszes

vesekárosodás, beleértve az arteria renalis stenosist), az ezen rendszert befolyásoló angiotenzin konvertáló enzimgátlókkal, illetve angiotenzin-II-receptor antagonistákkal való kezelést akut hipotenzió, azotemia, oliguria, vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe(lásd 4.5 pont). Mint bármely más vérnyomácsökkentő gyógyszer esetében, a

Mint ahogy az angiotenzin konvertáló enzimgátlóknál is észlelték, az irbezartán és más angiotenzin-

Gyermekek és serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermeknél és serdülőknél vizsgálták, de a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az alkalmazás kiterjesztésére gyermeknél és

Az Aprovel 150 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Aprovel 150 mg tabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg)

(lásd 4.4 pont).

például hipotóniát, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut

(lásd 4.4 pont).

Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer

magas vérnyomással rendelkező beteget magába foglaló placebo-kontrollos vizsgálatokban számoltak

Nem ismert: hyperkalaemia, hypoglykaemia

hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás

betegeknél a hyperkalaemia ( 5,5 mEq/l) 46,3%-nál fordult elő az irbezartán-

Gyakori: az irbezartánnal kezelt betegeknél gyakori (1,7%) a plazma kreatinkináz-értékének

Gyermekek és serdülők

vizsgálatban, és a következő mellékhatások fordultak elő a háromhetes kettős-vak fázis során: fejfájás (7,9%), hipotenzió (2,2%), szédülés (1,9%), köhögés (0,9%). A vizsgálat 26 hetes , nyílt elrendezésű

ATC kód C09C A04.

csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérum káliumszintet az irbezartán egyedül, az

dózis legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két részben történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az Aprovel vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszútávú kezelés során is megmarad.

hipertóniát nem figyeltek meg. Az irbezartán és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. Azon betegek esetében, akiknek a vérnyomása irbezartánnal egyedül nem szabályozható megfelelően, hidroklorotiazid kis dózisának (12,5 mg) az irbezartán napi dózisához történő hozzáadása további 7-10/3-6 Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést eredményez a placebóhoz képest. Az Aprovel hatékonyságát sem a beteg életkora, sem a neme nem befolyásolja. Mint más, a reninangiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a feketebőrű hipertóniás betegek kifejezetten kevésbé reagálnak az irbezartán monoterápiára. Ha irbezartánt kis dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) adnak együtt, a vérnyomáscsökkentő válasz megközelíti a fehérbőrű betegek esetén kapottat. Nincsen klinikailag számottevő hatása a szérum húgysavszintre és a húgysav szekrécióra. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás vagy kockázatnak kitett (diabéteszes, hipertónia a családi anamnézisben) 6 és 16 év közötti gyermek és serdülőkorú betegnél 3 hetes periódusban vizsgálták 0,5 mg/ttkg (kis dózis), 1,5 mg/ttkg (közepes dózis) és 4,5 mg/ttkg (nagy dózis) céldózisokra titrált irbezatrán vérnyomáscsökkentő hatását. A harmadik hét végére a kezdeti értékhez viszonyított átlagos vérnyomáscsökkenés az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásértékében (SeSBP) 11,7 Hgmm (kis dózis esetén), 9,3 Hgmm (közepes dózis esetén), és 13,2 Hgmm (nagy dózis esetén) volt. Ezek között a dózisok között nem volt szignifikáns eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért legalacsonyabb diasztolés vérnyomásérték (SeDBP) korrigált átlagos változásai a következők voltak: 3,8 Hgmm (kis dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (nagy dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra randomizálásra kerültek és vagy a hatóanyagra vagy placebóra lettek beállítva, a placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP értékei sorrendben 2,4 Hgmm-es és 2,0 Hgmm-es emelkedést mutattak, összehasonlítva a minden irbezartán dózist kapók esetén észlelt ugyanazen paraméterek +0,1 Hgmm-es és -0,3 Hgmm-es változásával (lásd a 4.2 pontot). Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás: Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettősvak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715 hipertóniás, 2-es típusú

diabéteszes, ≥ 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininszintű betegnél végzett vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebo-csoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebo-csoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérum-kreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidenciaintervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebo-kontrollos, kettősvak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatornablokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló

kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség.

Elimináció 14 Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. C-izotóppal jelzett irbezartán per os és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában. Gyermekek és serdülők Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hipertóniás gyereknél vizsgálták napi egyszeri és többszöri dózis (2 mg/ttkg) beadása után naponta maximum 150 mg-ot adva, 4 héten keresztül. A 23 gyermek közül 21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti, 9 gyermek 6 és 12 év közötti). Az eredmények azt mutatták, hogy a Cmax,, AUC és clearance-értékek hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányoknál és makákóknál a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta. Ezt az elváltozást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amelynek klinikai jelentősége csekély. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékok nem voltak észlelhetők. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatoknál végzett vizsgálatok során az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns anyai toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatoknál végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány- és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát magnézium-sztearát, víztartalmú kolloid szilícium-dioxid előzselatinizált kukoricakeményítő poloxamer 188

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 28 db tabletta fPVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban 98 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 x 1 tabletta adagonként perforált, PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/97/046/004-006 EU/1/97/046/011 EU/1/97/046/014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

Aprovel 300 mg tabletta.

300 mg irbezartánt tartalmaz tablettánként. Imert hatású segédanyag: 61,50 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként.

jelzéssel, másik oldalán 2773 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.

Vesekárosodás

Májkárosodás

Az Aprovel egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes 2

kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással angiotenzin-II-receptor-antagonisták esetében számolni

Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-recepto- blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteszes

elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a

Gyermekek és serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermekekenél és serdülőknél vizsgálták, de a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az alklmazás kiterjesztésére gyermeknél és

Az Aprovel 300 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,

Az Aprovel 300 mg tabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg)

(lásd 4.4 pont).

renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin-II receptor-blokkolók

(lásd 4.4 pont).

Mint az ACE gátlók esetén, az angiotenzin-IIreceptor-antagonisták és a nem-szteroid

olyan betegeknél, akiknek már korábban is vesekárosodá állt fenn. Kombinációs kezelés alkalmazása

Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer

Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd

Az angiotenzin-II-recepto- antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten

Amennyiben az ATII-receptor-antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve

hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás

betegeknél a hyperkalaemia ( 5,5 mEq/l) 46,3%-nál fordult elő az irbezartán-

Gyermekek és serdülők

ATC kód C09CA04.

csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérumkáliumszintet az irbezartán egyedül, az

Klinikai hatásosság Hipertónia

Az irbezartán a szívfrekvencia minimális változása mellett csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése dózisfüggő napi egyszeri adagolás mellett, 300 mg adagok fölött a tendencia egy plató kialakulása felé mutat. Napi 150-300 mg dózisok a vérnyomást álló és ülő helyzetben a legalacsonyabb szint mellett is (azaz 24 órával a bevétel után) átlagosan 8-13/5-8 Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) nagyobb mértékben csökkentik, mint a placebo. A vérnyomás maximális csökkenése a beadást követő 3-6 órában alakul ki, és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán át fennmarad. A 24. órában a vérnyomáscsökkenés az ajánlott dózisok melletti diasztolés és szisztolés csúcshatás 60-70%-ának felelt meg. A napi egyszeri 150 mg-os irbezartándózis legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két részben történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az Aprovel vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszútávú kezelés során is megmarad. A kezelés megszakítása után a vérnyomás fokozatosan visszatér a kiindulási alapértékre. Rebound hipertóniát nem figyeltek meg. Az irbezartán és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. Azon betegek esetében, akiknek a vérnyomása irbezartánnal egyedül nem szabályozható megfelelően, hidroklorotiazid kis dózisának (12,5 mg) az irbezartán napi dózisához történő hozzáadása további 7-10/3-6 Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést eredményez a placebóhoz képest. Az Aprovel hatékonyságát sem a beteg életkora, sem a neme nem befolyásolja. Mint más, a reninangiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a feketebőrű hipertóniás betegek kifejezetten kevésbé reagálnak az irbezartán monoterápiára. Ha irbezartánt kis dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) adnak együtt, a vérnyomáscsökkentő válasz megközelíti a fehérbőrű betegek esetén kapottat. Nincsen klinikailag számottevő hatása a szérum húgysavszintre és a húgysav szekrécióra. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás vagy kockázatnak kitett (diabéteszes, hipertónia a családi anamnézisben) 6 és 16 év közötti gyermek és serdülőkorú betegnél 3 hetes periódusban vizsgálták 0,5 mg/ttkg (kis dózis), 1,5 mg/ttkg (közepes dózis) és 4,5 mg/ttkg (nagy dózis) céldózisokra titrált irbezatrán vérnyomáscsökkentő hatását. A harmadik hét végére a kezdeti értékhez viszonyított átlagos vérnyomás csökkenés az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásértékében (SeSBP) 11,7 Hgmm (kis dózis esetén), 9,3 Hgmm (közepes dózis esetén), és 13,2 Hgmm nagy dózis esetén) volt. Ezek között a dózisok között nem volt szignifikáns eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért legalacsonyabb diasztolés vérnyomásérték (SeDBP) korrigált átlagos változásai a következők voltak: 3,8 Hgmm (kis dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (nagy dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra randomizálásra kerültek és vagy a hatóanyagra vagy placebóra lettek beállítva, a placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP értékei sorrendben 2,4 Hgmm-es és 2,0 Hgmm-es emelkedést mutattak, összehasonlítva a minden irbezartán dózist kapók esetén észlelt ugyanazen paraméterek +0,1 Hgmm-es és -0,3 Hgmm-es változásával (lásd a 4.2 pontot). Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettősvak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715 hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes, ≥ 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininszintű betegnél végzett vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak

megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebo csoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán-csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebocsoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérum kreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidenciaintervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebokontrollos, kettős vak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatornablokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.

Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló- vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Per os adagolás után az irbezartán jól felszívódik: abszolút biohasznosulása a vizsgálatok szerint kb. 60-80%. Egyidejű étkezés nem befolyásolja az irbezartán biohasznosulását. Eloszlás Plazmafehérjéhez kötődése kb. 96%-os, a vér alakos elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Eloszlási térfogata 53-93 liter. Biotranszformáció 14 C-izotóppal jelzett irbezartán per os vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a tulajdonítható változatlan irbezartánnak. Irbezartánt a máj metabolizálja glükuronid konjugáció és oxidáció révén. A fő keringő metabolit az irbezartán-glükuronid (kb. 6%). In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Linearitás/nem-linearitás Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt dózis kétszerese) feletti dózis per os bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét per os beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőknél. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Dózismódosításra a nőknél nem volt szükség. Irbezartán AUC és Cmax értékei magasabbak voltak időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség. Elimináció

14 Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. C-izotóppal jelzett irbezartán per os és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában. Gyermekek és serdülők Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hipertóniás gyereknél vizsgálták napi egyszeri és többszöri dózis (2 mg/ttkg) beadása után naponta maximum 150 mg-ot adva, 4 héten keresztül. A 23 gyermek közül 21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti, 9 gyermek 6 és 12 év közötti). Az eredmények azt mutatták, hogy a Cmax,, AUC és clearance-értékek hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányoknál és makákóknál a vese degeneratív elváltozásait idézteelő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta. Ezt az elváltozást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amelynek klinikai jelentősége csekély. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékok nem voltak észlelhetők. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatoknál végzett vizsgálatok során az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns anyai toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatoknál végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány- és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz

kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát magnézium-sztearát, víztartalmú kolloid szilícium-dioxid előzselatinizált kukoricakeményítő poloxamer 188

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/97/046/007-009 EU/1/97/046/012 EU/1/97/046/015

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

Aprovel 75 mg filmtabletta.

75 mg irbezartánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 25,50 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként

jelzéssel, másik oldalán 2871 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.

Vesekárosodás

Májkárosodás

Gyermekek és serdülők

gátlók, angiotenzin-II receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotenzió,

káliumszint szoros monitorozása a kockázatnak kitett betegekenél (lásd 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermekekenél és serdülőknél vizsgálták, de a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az alkalmazás kiterjesztésére gyermekeknél és

Az Aprovel 75 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában,

Az Aprovel 75 mg filmtabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg)

(lásd 4.4 pont).

reverzíbilis növekedéséről számoltak be. Ezideig nagyon ritkán hasonló hatást írtak le irbezartánnal.

olyan betegeknél, akiknek már korábban isvesekárosodás állt fenn. Kombinációs kezelés alkalmazása

Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer

Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hipotenzió

Nagyon gyakori: Hyperkalaemia* gyakrabban fordult elő az irbezartánnal kezelt diabéteszes betegeknél, mint a placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, microalbuminuriás és normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél a hyperkalaemia (≥ 5,5 mEq/l) előfordulási gyakorisága 29,4% volt a 300 mg irbezartánt szedő csoportban, és 22% a placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás

Gyakori: az irbezartánnal kezelt betegeknél gyakori (1,7%) a plazma kreatin-kináz-értékének

Gyermekek és serdülők

csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérum káliumszintet az irbezartán egyedül, az

eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás (SeDBP) változás korrigált átlagos legalacsonyabb értékei a következők voltak: 3,8 Hgmm (kis dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (nagy dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra

Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettősvak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715 hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes, ≥ 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininszintű betegnél végzett vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség

progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebo csoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán-csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebocsoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérum kreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidencia intervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebokontrollos, kettős vak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatornablokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es

típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló- vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Linearitás/nem-linearitás Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt dózis kétszerese) feletti adag per os bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét per os beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőknél. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség.

időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség.

21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti,

hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányoknél és makákóknál a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta. Ezt az elváltozást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amelynek klinikai jelentősége csekély. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékok nem voltak észlelhetők. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatoknál végzett vizsgálatok során az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns anyai toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatoknál végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány- és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hipromellóz

laktóz-monohidrát hipromellóz titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db filmtablettaPVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

EU/1/97/046/016-020 EU/1/97/046/031 EU/1/97/046/034 EU/1/97/046/037

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

Aprovel 150 mg filmtabletta.

150 mg irbezartánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 51,00 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként

jelzéssel, másik oldalán 2872 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.

Vesekárosodás

Májkárosodás

Gyermekek és serdülők

Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Aprovel kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat.

vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet.

Mint ahogy az angiotenzinkonvertálóenzim-gátlóknál is észlelték, az irbezartán és más angiotenzin-

Gyermekek serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták, de a

Az Aprovel 150 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Aprovel 150 mg filmtabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg)

(lásd 4.4 pont).

olyan betegeknél, akiknek már korábban isvesekárosodás állt fenn. Kombinációs kezelés alkalmazása

Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer

Amennyiben az ATII-receptor-antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve

ánál, és a placebocsoportban megfigyeltet meghaladó gyakorisággal jelentettek.

hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás

jelentős emelkedése. Ezen esetek közül egyik sem társult klinikai tünetekkel járó vázizom-eseményekkel.

Gyermekek és serdülők

csökken a plazma aldoszteronkoncentrációja. A szérum káliumszintet az irbezartán egyedül, az

dózis legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két adagban történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az Aprovel vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszútávú kezelés során is megmarad.

eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért legalacsonyabb diasztolés vérnyomásérték (SeDBP) korrigált átlagos változásai a következők voltak: 3,8 Hgmm (kis dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (nagy dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra

vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebo csoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán-csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebo csoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérumkreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidencia intervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebo-kontrollos, kettősvak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatornablokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a

kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló- vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Linearitás/nem-linearitás Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt dózis kétszerese) feletti dózis per os bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét per os beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőbetegekben. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség.

időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség.

21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti,

hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányoknál és makákóknál a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az orbezartán vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta. Ezt az elváltozást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amelynek klinikai jelentősége csekély. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékok nem voltak észlelhetők. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatoknál végzett vizsgálatok során az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns anyai toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatoknál végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány- és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hipromellóz

laktóz-monohidrát hipromellóz titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

EU/1/97/046/021-025 EU/1/97/046/032 EU/1/97/046/035 EU/1/97/046/038

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

Aprovel 300 mg filmtabletta.

300 mg irbezartánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 102,00 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként

jelzéssel, másik oldalán 2873 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.

függetlenül bevéve. Aprovel 150 mg napi egyszeri dózisa a vérnyomást 24 órán át jobban szabályozza, mint a 75 mg-os dózis. Azonban megfontolandó a terápia 75 mg-mal való kezdése, különösen hemodializált betegek és 75 évesnél idősebbek esetében.

Különlees betegcsoportok Vesekárosodás

Májkárosodás

Gyermekek és serdülők

Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-recepto- blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteszes

Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin-II-receptor-blokkolóval (többek között az

Gyermekek és serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermekek és serdülőknél vizsgálták, de a

Az Aprovel 300 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Aprovel 300 mg filmtabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg)

(lásd 4.4 pont).

AUC értékét pedig 1,43-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt

alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagolásának módosítása (lásd 4.4 pont).

hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás

Gyermekek és serdülők

csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérumkáliumszintet az irbezartán egyedül, az

Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettős vak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715 hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes, ≥ 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininszintű betegnél végzett

vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebocsoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán-csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebocsoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérum kreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidenciaintervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebokontrollos, kettős vak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatornablokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a

kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló- vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Linearitás/nem-linearitás Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt dózis kétszerese) feletti adag per os bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét per os beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőknél. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Dózismódosításra a nőbetegekben nem volt szükség. Az irbezartán AUC és Cmax értékei magasabbak voltak időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség.

Elimináció 14 Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. C izotóppal jelzett irbezartán per os és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában. Gyermekek és serdülők Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hipertóniás gyereknél vizsgálták napi egyszeri és többszöri dózis

21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti,

hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy mérsékelt cirrhosisban szenvedő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hipromellóz

laktóz-monohidrát hipromellóz Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

EU/1/97/046/026-030 EU/1/97/046/033 EU/1/97/046/036 EU/1/97/046/039

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.