1. A GYÓGYSZER NEVE
Aprovel 75 mg tabletta.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
75 mg irbezartánt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 15,37 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, domború felületű, ovális alakú, egyik oldalán szív alakú mélynyomású jelzéssel, másik oldalán 2771 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Aprovel esszenciális hipertónia kezelésére javallott felnőttek részére. Javallott továbbá hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes felnőtt betegek vesebetegségének kezelésére, a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés részeként (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A szokásos javasolt kezdő és fenntartó dózis naponta egyszer 150 mg, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve. Aprovel 150 mg-os napi egyszeri dózisa a vérnyomást 24 órán át jobban szabályozza, mint a 75 mg-os dózis. Azonban megfontolandó a terápia 75 mg-mal való kezdése, különösen hemodializált betegek és 75 évesnél idősebbek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása napi egyszeri 150 mg-os dózissal nem állítható be, az Aprovel dózisa 300 mg-ra emelhető, vagy más vérnyomáscsökkentővel kombinálható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különösen a diuretikumokkal való kombináció, pl. hidroklorotiazid additív hatását igazolták Aprovel esetében (lásd 4.5 pont). Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegek esetén a kezdő dózis napi egyszer 150 mg irbezartán, amely napi egyszer 300 mg-ig emelhető. Ez a vesebetegség kezelésének preferált fenntartó dózisa. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegeknél az Aprovel vesére gyakorolt kedvező hatásainak igazolása olyan vizsgálatokon alapszik, amelyekben az irbezartánt a célvérnyomás elérése érdekében szükség szerint, más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt alkalmazták (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
Dózismódosításra nincs szükség vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Kisebb kezdő dózis (75 mg) alkalmazása megfontolandó hemodialízis alatt lévő betegeknél (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban dózismódosításra nincs szükség. Súlyos májkárosodással kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősek Bár a terápia 75 mg-os dózissal való kezdése megfontolandó a 75 évesnél idősebb betegek esetében, dózismódosításra általában nincs szükség az időseknél. Gyermekek és serdülők Az Aprovel biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az Aprovel egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes 2 mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Intravascularis volumendepléció: szimptómás hipotenzió, főleg az első dózis után, előfordulhat olyan betegeknél, akik intenzív diuretikus terápia, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátriumhiányos állapotban vannak. Ezeket az állapotokat az Aprovel-kezelés megkezdése előtt rendezni kell. Renovascularis hypertonia: fokozott a súlyos hipotenzió és veseelégtelenség kockázata, ha kétoldali arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese arteriájának stenosisában szenvedő betegeket a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek. Bár ezt Aprovel-lel kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással angiotenzin-II-receptor-antagonisták esetében számolni kell. Vesekárosodás és vesetranszplantáció: ha az Aprovel-t vesekárosodásban szenvedő betegeknek adagolják, javasolt a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése. Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Aprovel-kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes és vesekárosodásban szenvedő betegek: egy előrehaladott vesebetegségben szenvedők körében végzett vizsgálat keretében készült analízisben az irbezartán renalis és cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatása nem volt azonos minden alcsoportban. Az eredmények különösen a nők és a nem fehér bőrszínű betegek esetében tűntek kevésbé kedvezőnek (lásd 5.1 pont).
A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) kettős blokádja: bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotenzió, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt. Hyperkalaemia: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló más gyógyszerekhez hasonlóan az Aprovel-kezelés hatására is előfordulhat hyperkalaemia, főleg vesekárosodásban, diabéteszes vesekárosodás esetén fennálló proteinuria során, és/vagy szívelégtelenségben. Javasolt a szérum káliumszintjének szoros monitorozása a kockázatnak kitett betegeknél (lásd 4.5 pont). Hypoglykaemia: Az Aprovel hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulinnal vagy antidiabetikumokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint-ellenőrzést és amennyiben indokolt, az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont). Intestinalis angiooedema: Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin-II-receptor-blokkolóval (többek között az Aprovel-lel) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin-II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az Aprovel-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek. Lítium: az Aprovel együttadása lítiummal nem javasolt (lásd 4.5 pont). Aorta és mitrális billentyű stenosisa, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia: mint minden más értágítóval kapcsolatban, különös óvatosság ajánlott aorta stenosisban vagy mitralis stenosisban, illetve obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelése esetében. Primer aldosteronismus: primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlása révén ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért Aprovel alkalmazása nem javasolt. Általános tudnivalók: olyan betegeknél, akiknek értónusa és veseműködése túlnyomórészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesekárosodás, beleértve az arteria renalis stenosist), az ezen rendszert befolyásoló angiotenzinkonvertálóenzim-gátlókkal, illetve angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal való kezelést akut hipotenzió, azotemia, oliguria, vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe (lásd 4.5 pont). Mint bármely más vérnyomácsökkentő gyógyszer esetében, a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szívinfarktus vagy stroke bekövetkezéséhez vezethet. Mint ahogy az angiotenzinkonvertálóenzim-gátlóknál is észlelték, az irbezartán és más angiotenzin-antagonisták a vérnyomáscsökkentés tekintetében kevésbé hatékonyak a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínűek esetében, lehetséges hogy a fekete bőrszínű hipertóniás populációban nagyobb számban előforduló alacsony reninszint miatt (lásd 5.1 pont). Terhesség: angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását
követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Gyermekek és serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták, de a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az alkalmazás kiterjesztésére gyermekeknél és serdülőknél addig, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre (lásd a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokat). Segédanyagok: Az Aprovel 75 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Aprovel 75 mg tabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Diuretikumok és más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek fokozhatják az irbezartán hipotenzív hatását; mindazonáltal Aprovel-t biztonsággal alkalmaztak más vérnyomáscsökkentőkkel, mint pl.béta-blokkolókkal, tartós hatású kalciumcsatorna-blokkolókkal és tiazid diuretikumokkal való kombinációkban. Az Aprovel-terápia megkezdésekor a diuretikumok nagy dózisával végzett előzetes kezelés volumendepléciót okozhat és hipotenzió kockázatát okozhatja (lásd 4.4 pont). Aliszkirén-tartalmú készítmények vagy ACE-gátlók: a klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotenziót, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Káliumpótlók és káliummegtakarító diuretikumok: a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló más gyógyszerekkel nyert tapasztalat alapján a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumpótlók, a káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszerek (pl. heparin) együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő, ezért együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Lítium: a lítium és az ACE-gátlók együttes alkalmazásakor a szérum lítiumkoncentráció és toxicitás reverzibilis növekedéséről számoltak be. Ezideig nagyon ritkán hasonló hatást írtak le irbezartánnal. Ezért ez a kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben mégis szükséges a kombináció alkalmazása, akkor a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása ajánlott. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: angiotenzin-II-receptor-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav [> 3 g/nap], és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek) az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő. Mint az ACE gátlók esetén, az angiotenzin-II-receptor-antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkent szerek egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának kockázata fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszintjének emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek már korábban is vesekárosodás állt fenn. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen az időseknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell és megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése az egyidejű terápia megkezdését követően, valamint azt követően rendszeresen. Repaglinid: az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) Cmax értékét 1,8-szorosra, az AUC-értékét pedig 1,3-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer
egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagolásának módosítása (lásd 4.4 pont). Egyéb kölcsönhatások irbezartánnal: klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolja. Az irbezartán főleg a CYP2C9 és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinamikai kölcsönhatást nem tapasztaltak az irbezartán és a warfarin – a CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszer – együttes alkalmazásakor. A CYP2C9-induktorok hatását – ilyen a rifampicin – nem vizsgálták az irbezartán farmakokinetikájára vonatkozóan. A digoxin farmakokinetikáját az irbezartán együttes adagolása nem befolyásolta.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistákkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni. Az angiotenzin-II-receptor-antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hipotenzió, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor-antagonistát szedett, hipotenzió kialakulásának észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel az Aprovel szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ, az Aprovel alkalmazása nem javasolt, és ajánlatos olyan másik kezeléseket előnyben részesíteni, melyek biztonságossági profiljai – a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozóan – jobban megalapozottak, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén. Nem ismert, hogy az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Termékenység Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A farmakodinamikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az irbezartán befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a kezelés során esetleg szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Magas vérnyomásban szenvedő betegek körében végzett placebokontrollos vizsgálatokban a mellékhatások előfordulása nem különbözött az irbezartán- (56,2%) és a placebocsoport (56,5%) között. A kezelés bármely klinikai vagy laboratóriumi mellékhatás miatti megszakítása kevésbé volt gyakori az irbezartánnal (3,3%), mint a placebóval kezelt betegek esetében (4,5%). A mellékhatások gyakorisága nem volt összefüggésben a dózissal (a javasolt dózistartományban), a nemmel, az életkorral, a rasszal vagy a kezelés időtartamával. A mikroalbuminuriás, normális vesefunkcióval rendelkező diabéteszes hipertóniás betegeknél orthostatikus szédülést és orthostatikus hipotenziót jelentettek a betegek 0,5%-ánál (nem gyakori), de nagyobb arányban mint a placebót kapóknál. Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről az irbezartánnal kezelt, 1965 magas vérnyomással rendelkező beteget magába foglaló placebokontrollos vizsgálatokban számoltak be. A csillaggal jelzett kifejezések azokra a mellékhatásokra vonatkoznak, amelyeket diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás betegek több mint 2%-ánál, és a placebocsoportnál megfigyeltet meghaladó gyakorisággal jelentettek. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságainak megadása a következő megállapodást követi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A további, forgalomba kerülés után szerzett tapasztalatok során jelentett mellékhatások szintén felsorolásra kerültek. Ezek a mellékhatások spontán jelentésekből származnak. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: anaemia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenységi reakciók, mint például angioödéma, bőrkiütések, urticaria, anafilaxiás reakció, anafilaxiás sokk Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: hyperkalaemia, hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, orthostaticus szédülés* Nem ismert: vertigo, fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert: tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: orthostaticus hypotonia* Nem gyakori: kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Gyakori: | hányinger/hányás |
| Nem gyakori: | hasmenés, dsypepsia/gyomorégés |
| Ritka: | intestinalis angiooedema |
| Nem ismert: | dysgeusia |
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: sárgaság Nem ismert: hepatitis, májműködési zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: leukocytoclasticus vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: csont- és izomfájdalmak* Nem ismert: arthralgia, myalgia (mely néhány esetben emelkedett plazma kreatinin-kináz-szinttel társult), izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: veseműködés károsodása, beleértve a kockázatnak kitett betegeknél a veseelégtelenséget is (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság Nem gyakori: mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hyperkalaemia* gyakrabban fordult elő az irbezartánnal kezelt diabéteszes betegeknél, mint placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, microalbuminuriás és normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél a hyperkalaemia ( 5,5 mEq/l) előfordulási gyakorisága 29,4% volt a 300 mg irbezartánt szedő csoportban, és 22% a placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás betegeknél a
hyperkalaemia ( 5,5 mEq/l) 46,3%-nál fordult elő az irbezartán-csoportban és 26,3%-nál a placebocsoportban. Gyakori: az irbezartánnal kezelt betegeknél gyakori (1,7%) a plazma kreatin-kináz-értékének jelentős emelkedése. Ezen esetek közül egyik sem volt összefüggésbe hozható valamilyen azonosítható klinikai csont-izomrendszeri eseménnyel. A hipertóniás, előrehaladott stádiumú diabéteszes vesebetegségben szenvedő és irbezartánnal kezelt betegek 1,7%-ánál csökkent hemoglobinszintet* tapasztaltak, amely nem volt klinikailag jelentős. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás 6 és 16 év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak egy randomizált klinikai vizsgálatban, és a következő mellékhatások fordultak elő a háromhetes kettős vak fázis során: fejfájás (7,9%), hipotenzió (2,2%), szédülés (1,9%), köhögés (0,9%). A vizsgálat 26 hetes, nyílt elrendezésű részében a leggyakoribb laboratóriumi eltérés a kreatinin 6,5%-os emelkedése, valamint az emelkedett CK-értékek voltak a gyógyszert szedő gyermekek 2%-ának esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem tapasztaltak toxikus hatást olyan felnőtteknél, akik maximum 900 mg napi dózist szedtek 8 héten át. A túladagolás leggyakrabban várható tünetei hipotenzió és tachycardia; ugyanakkor bradycardia is előfordulhat a túladagolás következtében. Az Aprovel túladagolásának kezelésével kapcsolatos speciális információ nem áll rendelkezésre. A beteget szorosan monitorozni kell és tüneti, ill. szupportív kezelést kell alkalmazni. A javasolt eljárások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Az aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.l Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II-antagonisták önmagukban ATC kód C09CA04. Hatásmechanizmus Az irbezartán hatékony, per os aktív, szelektív angiotenzin-II-receptor- (AT1 típus) antagonista. Várhatóan blokkolja az angiotenzin-II-nek az AT1 receptor által közvetített minden hatását, függetlenül az angiotenzin-II szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin-II (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin- és angiotenzin-II-szintje, és csökken a plazma aldoszteronkoncentrációja. A szérumkáliumszintet az irbezartán egyedül, az ajánlott dózisokban nem befolyásolja. Az irbezartán nem gátolja az ACE (kinináz-II) enzimet, amely az angiotenzin-II-t termeli és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán aktivitásához metabolikus aktivációra nincs szükség.
Klinikai hatásosság Hipertónia Az irbezartán a szívfrekvencia minimális változása mellett csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése dózisfüggő napi egyszeri adagolás mellett, 300 mg adagok fölött a tendencia egy plató kialakulása felé mutat. Napi 150-300 mg dózisok a vérnyomást álló és ülő helyzetben a legalacsonyabb szint mellett is (azaz 24 órával a bevétel után) átlagosan 8-13/5-8 Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) nagyobb mértékben csökkentik, mint a placebo. A vérnyomás maximális csökkenése a beadást követő 3-6 órában alakul ki, és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán át fennmarad. A 24. órában a vérnyomáscsökkenés az ajánlott dózisok melletti diasztolés és szisztolés csúcshatás 60-70%-ának felelt meg. A napi egyszeri 150 mg-os irbezartán-dózis legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két részben történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az Aprovel vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszútávú kezelés során is megmarad. A kezelés megszakítása után a vérnyomás fokozatosan visszatér a kiindulási értékre. Rebound hipertóniát nem figyeltek meg. Az irbezartán és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. Azon betegek esetében, akiknek a vérnyomása irbezartánnal egyedül nem szabályozható megfelelően, hidroklorotiazid kis dózisának (12,5 mg) az irbezartán napi dózisához történő hozzáadása további 7-10/3-6 Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést eredményez a placebóhoz képest. Az Aprovel hatékonyságát sem a beteg életkora, sem a neme nem befolyásolja. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a feketebőrű hipertóniás betegek kifejezetten kevésbé reagálnak az irbezartán-monoterápiára. Ha irbezartánt kis dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) adnak együtt, a vérnyomáscsökkentő válasz megközelíti a fehérbőrű betegek esetén kapottat. Nincsen klinikailag számottevő hatása a szérum húgysavszintre és a húgysav szekrécióra. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás vagy kockázatnak kitett (diabéteszes, hipertónia a családi anamnézisben) 6 és 16 év közötti gyermek és serdülőkorú betegnél 3 hetes periódusban vizsgálták 0,5 mg/ttkg (kis dózis), 1,5 mg/ttkg (közepes dózis) és 4,5 mg/ttkg (nagy dózis) céldózisokra titrált irbezatrán vérnyomáscsökkentő hatását. A harmadik hét végére a kezdeti értékhez viszonyított átlagos vérnyomáscsökkenés az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásértékében (SeSBP) 11,7 Hgmm (kis dózis esetén), 9,3 Hgmm (közepes dózis esetén), és 13,2 Hgmm (nagy dózis esetén) volt. Ezek között a dózisok között nem volt szignifikáns eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért legalacsonyabb diasztolés vérnyomásérték (SeDBP) korrigált átlagos változásai a következők voltak: 3,8 Hgmm (kis dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (nagy dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra randomizálásra kerültek és vagy a hatóanyagra vagy placebóra lettek beállítva, a placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP értékei sorrendben 2,4 Hgmm-es és 2,0 Hgmm-es emelkedést mutattak, összehasonlítva a minden irbezartán dózist kapók esetén észlelt ugyanazen paraméterek +0,1 Hgmm-es és -0,3 Hgmm-es változásával (lásd a 4.2 pontot). Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettős vak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715 hipertóniás, 2-es típusú
diabéteszes, ≥ 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininszintű betegnél végzett vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebocsoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán-csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebocsoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérum kreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidenciaintervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebokontrollos, kettős vak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán-dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló
kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló- vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Per os adagolás után az irbezartán jól felszívódik: abszolút biohasznosulása a vizsgálatok szerint kb. 60-80%. Egyidejű étkezés nem befolyásolja az irbezartán biohasznosulását. Eloszlás Plazmafehérjéhez kötődése kb. 96%-os, a vér alakos elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Eloszlási térfogata 53-93 liter. Biotranszformáció 14 C-izotóppal jelzett irbezartán per os vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a tulajdonítható változatlan irbezartánnak. Irbezartánt a máj metabolizálja glükuronidkonjugáció és oxidáció révén. A fő keringő metabolit az irbezartán-glükuronid (kb. 6%). In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Linearitás/nem-linearitás Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt dózis kétszerese) feletti dózis per os bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét per os beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőknél. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Dózismódosításra a nőknél nem volt szükség. Az irbezartán AUC és Cmax értékei magasabbak voltak
időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség. Elimináció 14 Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. C-izotóppal jelzett irbezartán per os és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában. Gyermekek és serdülők Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hipertóniás gyereknél vizsgálták napi egyszeri és többszöri dózis (2 mg/ttkg) beadása után naponta maximum 150 mg-ot adva, 4 héten keresztül. A 23 gyermek közül 21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti, 9 gyermek 6 és 12 év közötti). Az eredmények azt mutatták, hogy a Cmax,, AUC és clearance-értékek hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányoknál és makákóknál a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta. Ezt az elváltozást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amelynek klinikai jelentősége csekély. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékok nem voltak észlelhetők. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatoknál végzett vizsgálatok során az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns anyai toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatoknál végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány- és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát magnézium-sztearát víztartalmú kolloid szilícium-dioxid előzselatinizált kukoricakeményítő poloxamer 188
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 28 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 98 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 x 1 tabletta adagonként perforált, PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/97/046/001-003 EU/1/97/046/010 EU/1/97/046/013
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Aprovel 150 mg tabletta.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
150 mg irbezartánt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 30,75 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, domború felületű, ovális alakú, egyik oldalán szív alakú mélynyomású jelzéssel, másik oldalán 2772 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Aprovel esszenciális hipertónia kezelésére javallott felnőttek részére. Javallott továbbá hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes felnőtt betegek vesebetegségének kezelésére, a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés részeként (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A szokásos javasolt kezdő és fenntartó dózis naponta egyszer 150 mg, étkezés közbenl vagy attól függetlenül bevéve. Aprovel 150 mg-os napi egyszeri dózisa a vérnyomást 24 órán át jobban szabályozza, mint a 75 mg-os dózis. Azonban megfontolandó a terápia 75 mg-mal való kezdése, különösen hemodializált betegek és 75 évesnél idősebbek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása napi egyszeri 150 mg-os dózissal nem állítható be, az Aprovel dózisa 300 mg-ra emelhető, vagy más vérnyomáscsökkentővel kombinálható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különösen a diuretikumokkal való kombináció, pl. hidroklorotiazid additív hatását igazolták Aprovel esetében (lásd 4.5 pont). Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegek esetén a kezdő dózis napi egyszer 150 mg irbezartán, amely napi egyszer 300 mg-ig emelhető. Ez a vesebetegség kezelésének preferált fenntartó dózisa. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegeknél az Aprovel vesére gyakorolt kedvező hatásainak igazolása olyan vizsgálatokon alapszik, amelyekben az irbezartánt a célvérnyomás elérése érdekében szükség szerint, más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt alkalmazták (lásd (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
Dózismódosításra nincs szükség vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Kisebb kezdő dózis (75 mg) alkalmazása megfontolandó hemodialízis alatt lévő betegeknél (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban dózismódosításra nincs szükség. Súlyos májkárosodással kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősek Bár a terápia 75 mg-os dózissal való kezdése megfontolandó a 75 évesnél idősebb betegek esetében, dózismódosításra általában nincs szükség az időseknél. Gyermekek és serdülők AzAprovel biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az Aprovel egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes 2 mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Intravascularis volumendepléció: szimptómás hipotenzió, főleg az első dózis után, előfordulhat olyan betegeknél, akik intenzív diuretikus terápia, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátriumhiányos állapotban vannak. Ezeket az állapotokat az Aprovel-kezelés megkezdése előtt rendezni kell. Renovascularis hypertonia: fokozott a súlyos hipotenzió és veseelégtelenség kockázata, ha kétoldali arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese arteriájának stenosisában szenvedő betegeket a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek. Bár ezt Aprovel-lel kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással angiotenzin-II receptor antagonisták esetében számolni kell. Vesekárosodás és vesetranszplantáció: ha az Aprovel-t csökkent vesekárosodásban szebvedő betegeknek adagolják, javasolt a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése. Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Aprovel kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes és vesekárosodásban szenvedő betegek: egy előrehaladott vesebetegségben szenvedők körében végzett vizsgálat keretében készült analízisben az irbezartán renalis és cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatása nem volt azonos minden alcsoportban. Az eredmények különösen a nők és a nem fehér bőrszínű betegek esetében tűntek kevésbé kedvezőnek (lásd 5.1 pont).
A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) kettős blokádja: bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotenzió, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt. Hyperkalaemia: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló más gyógyszerekhez hasonlóan az Aprovel-kezelés hatására is előfordulhat hyperkalaemia, főleg vesekárosodásban, diabéteszes vesekárosodás esetén fennálló proteinuria során, és/vagy szívelégtelenségben. Javasolt a szérum káliumszintjének szoros monitorozása a kockázatnak kitett betegeknél (lásd 4.5 pont). Hypoglykaemia: Az Aprovel hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulinnal vagy antidiabetikumokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint-ellenőrzést és amennyiben indokolt, az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont). Intestinalis angiooedema: Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között az Aprovel-lel) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin-II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az Aprovel-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek. Lítium: az Aprovel együttadása lítiummal nem javasolt (lásd 4.5 pont). Aorta és mitrális billentyű stenosisa, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia: mint minden más értágítóval kapcsolatban, különös óvatosság ajánlott aorta stenosisban vagy mitralis stenosisban, illetve obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelése esetében. Primer aldosteronismus: primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlása révén ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért Aprovel alkalmazása nem javasolt. Általános tudnivalók: olyan betegeknél, akiknek értónusa és veseműködése túlnyomórészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesekárosodás, beleértve az arteria renalis stenosist), az ezen rendszert befolyásoló angiotenzin konvertáló enzimgátlókkal, illetve angiotenzin-II-receptor antagonistákkal való kezelést akut hipotenzió, azotemia, oliguria, vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe(lásd 4.5 pont). Mint bármely más vérnyomácsökkentő gyógyszer esetében, a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szívinfarktus vagy stroke bekövetkezéséhez vezethet. Mint ahogy az angiotenzin konvertáló enzimgátlóknál is észlelték, az irbezartán és más angiotenzin-antagonisták a vérnyomáscsökkentés tekintetében kevésbé hatékonyak a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínűek esetében, lehetséges hogy a fekete bőrszínű hipertóniás populációban nagyobb számban előforduló alacsony reninszint miatt (lásd 5.1 pont). Terhesség: angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását
követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Gyermekek és serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermeknél és serdülőknél vizsgálták, de a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az alkalmazás kiterjesztésére gyermeknél és serdülőknél addig, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre (lásd a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokat). Segédanyagok: Az Aprovel 150 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Aprovel 150 mg tabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Diuretikumok és más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek fokozhatják az irbezartán hipotenzív hatását; mindazonáltal Aprovel-t biztonsággal alkalmaztak más vérnyomáscsökkentőkkel, mint pl.béta-blokkolókkal, tartós hatású kalciumcsatorna-blokkolókkal és tiazid diuretikumokkal való kombinációkban. Az Aprovel-terápia megkezdésekor a diuretikumok nagy dózisával végzett előzetes kezelés volumendepléciót okozhat és hipotenzió kockázatát okozhatja (lásd 4.4 pont). Aliszkirén-tartalmú készítmények vagy ACE-gátlók: a klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotóniát, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Káliumpótlók és káliummegtakarító diuretikumok: a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló más gyógyszerekkel nyert tapasztalat alapján a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumpótlók, a káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszerek (pl. heparin) együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő, ezért együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Lítium: a lítium és az ACE-gátlók együttes alkalmazásakor a szérum lítiumkoncentráció és toxicitás reverzibilis növekedéséről számoltak be. Ezideig nagyon ritkán hasonló hatást írtak le irbezartánnal. Ezért ez a kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben mégis szükséges a kombináció alkalmazása, akkor a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása ajánlott. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: angiotenzin-II-receptor-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav [> 3 g/nap], és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek) az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő. Mint az ACE gátlók esetén, az angiotenzin-II-receptor-antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkent szerek egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának kockázata fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszintjének emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek már korábban is vesekárosodás állt fenn. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen az időseknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell és megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése az egyidejű terápia megkezdését követően, valamint azt követően rendszeresen. Repaglinid: az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) Cmax értékét 1,8-szorosra, az AUC értékét pedig 1,3-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt alkalmazták.
Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagolásának módosítása (lásd 4.4 pont). Egyéb kölcsönhatások irbezartánnal: klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolja. Az irbezartán főleg a CYP2C9 és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinamikai kölcsönhatást nem tapasztaltak az irbezartán és a warfarin – a CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszer – együttes alkalmazásakor. A CYP2C9 induktorok hatását – ilyen a rifampicin – nem vizsgálták az irbezartán farmakokinetikájára vonatkozóan. A digoxin farmakokinetikáját az irbezartán együttes adagolása nem befolyásolta.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistákkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni. Az angiotenzin-II-receptor-antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hipotenzió, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor-antagonistát szedett, hipotenzió kialakulásának észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel az Aprovel szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ, az Aprovel alkalmazása nem javasolt, és ajánlatos olyan másik kezeléseket előnyben részesíteni, melyek biztonságossági profiljai – a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozóan – jobban megalapozottak, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén. Nem ismert, hogy az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Termékenység Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A farmakodinamikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az irbezartán befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a kezelés során esetleg szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Magas vérnyomásban szenvedő betegek körében végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások előfordulása nem különbözött az irbezartán- (56,2%) és a placebocsoport (56,5%) között. A kezelés bármely klinikai vagy laboratóriumi mellékhatás miatti megszakítása kevésbé volt gyakori az irbezartánnal (3,3%), mint a placebóval kezelt betegek esetében (4,5%). A mellékhatások gyakorisága nem volt összefüggésben a dózissal (a javasolt dózistartományban), a nemmel, az életkorral, a rasszal vagy a kezelés időtartamával. A mikroalbuminuriás, normális vesefunkcióval rendelkező diabéteszes hipertóniás betegeknél orthostatikus szédülést és orthostatikus hipotenziót jelentettek a betegek 0,5%-ánál (nem gyakori), de nagyobb arányban, mint a placebót kapóknál. Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről az irbezartánnal kezelt, 1965 magas vérnyomással rendelkező beteget magába foglaló placebo-kontrollos vizsgálatokban számoltak be. A csillaggal jelzett kifejezések azokra a mellékhatásokra vonatkoznak, amelyeket diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás betegek több mint 2%-ánál, és a placebocsoportnál megfigyeltet meghaladó gyakorisággal jelentettek. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságainak megadása a következő megállapodást követi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A további, forgalomba kerülés után szerzett tapasztalatok során jelentett mellékhatások szintén felsorolásra kerültek. Ezek a mellékhatások spontán jelentésekből származnak. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: anaemia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenységi reakciók, mint például angioödéma, bőrkiütések, urticaria anafilaxiás reakció, anafilaxiás sokk Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: hyperkalaemia, hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, orthostaticus szédülés* Nem ismert: vertigo, fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert: tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: orthostaticus hypotonia* Nem gyakori: kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Gyakori: | hányinger/hányás |
| Nem gyakori: | hasmenés, dsypepsia/gyomorégés |
| Ritka: | intestinalis angiooedema |
| Nem ismert: | dysgeusia |
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: sárgaság Nem ismert: hepatitis, májműködési zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: leukocytoclasticus vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: csont- és izomfájdalmak* Nem ismert: arthralgia, myalgia (mely néhány esetben emelkedett plazma kreatinin-kináz-szinttel társult), izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: veseműködés károsodása, beleértve a kockázatnak kitett betegeknél a veseelégtelenséget is (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság Nem gyakori: mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hyperkalaemia* gyakrabban fordult elő az irbezartánnal kezelt diabéteszes betegeknél, mint a placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, microalbuminuriás és normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél a hyperkalaemia ( 5,5 mEq/l) előfordulási gyakorisága 29,4% volt a 300 mg irbezartánt szedő csoportban, és 22% a placebo-csoportban. A diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás
betegeknél a hyperkalaemia ( 5,5 mEq/l) 46,3%-nál fordult elő az irbezartán-csoportban és 26,3%-nál a placebocsoportban. Gyakori: az irbezartánnal kezelt betegeknél gyakori (1,7%) a plazma kreatinkináz-értékének jelentős emelkedése. Ezen esetek közül egyik sem volt összefüggésbe hozható valamilyen azonosítható klinikai csont-izomrendszeri eseménnyel. A hipertóniás, előrehaladott stádiumú diabéteszes vesebetegségben szenvedő és irbezartánnal kezelt betegek 1,7%-ánál csökkent hemoglobinszintet* tapasztaltak, amely nem volt klinikailag jelentős. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás 6 és 16 év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak egy randomizált klinikai vizsgálatban, és a következő mellékhatások fordultak elő a háromhetes kettős-vak fázis során: fejfájás (7,9%), hipotenzió (2,2%), szédülés (1,9%), köhögés (0,9%). A vizsgálat 26 hetes , nyílt elrendezésű részében a leggyakoribb laboratóriumi eltérés a kreatinin 6,5%-os emelkedése, valamint az emelkedett CK-értékek voltak a gyógyszert szedő gyermekek 2%-ának esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem tapasztaltak toxikus hatást olyan felnőtteknél, akik maximum 900 mg napi dózist szedtek 8 héten át. A túladagolás leggyakrabban várható tünetei hipotenzió és tachycardia; ugyanakkor bradycardia is előfordulhat a túladagolás következtében. Az Aprovel túladagolásának kezelésével kapcsolatos speciális információ nem áll rendelkezésre. A beteget szorosan monitorozni kell és tüneti, ill. szupportív kezelést kell alkalmazni. A javasolt eljárások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Az aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.l Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II-antagonisták önmagukban ATC kód C09C A04. Hatásmechanizmus Az irbezartán hatékony, per os aktív, szelektív angiotenzin-II-receptor- (AT1 típus) antagonista. Várhatóan blokkolja az angiotenzin-II-nek az AT1 receptor által közvetített minden hatását, függetlenül az angiotenzin-II szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin-II (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin- és angiotenzin-II-szintje, és csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérum káliumszintet az irbezartán egyedül, az ajánlott dózisokban nem befolyásolja. Az irbezartán nem gátolja az ACE (kinináz-II) enzimet, amely az angiotenzin-II-t termeli és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán aktivitásához metabolikus aktivációra nincs szükség.
Klinikai hatásosság Hipertónia Az irbezartán a szívfrekvencia minimális változása mellett csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése dózisfüggő napi egyszeri adagolás mellett, 300 mg adagok fölött a tendencia egy plató kialakulása felé mutat. Napi 150- 300 mg dózisok a vérnyomást álló és ülő helyzetben a legalacsonyabb szint mellett is (azaz 24 órával a bevétel után) átlagosan 8-13/5-8 Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) nagyobb mértékben csökkentik, mint a placebo. A vérnyomás maximális csökkenése a beadást követő 3-6 órában alakul ki, és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán át fennmarad. A 24. órában a vérnyomáscsökkenés az ajánlott adagok melletti diasztolés és szisztolés csúcshatás 60-70%-ának felelt meg. A napi egyszeri 150 mg-os irbezartán dózis legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két részben történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az Aprovel vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszútávú kezelés során is megmarad. A kezelés megszakítása után a vérnyomás fokozatosan visszatér a kiindulási értékre. Rebound hipertóniát nem figyeltek meg. Az irbezartán és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. Azon betegek esetében, akiknek a vérnyomása irbezartánnal egyedül nem szabályozható megfelelően, hidroklorotiazid kis dózisának (12,5 mg) az irbezartán napi dózisához történő hozzáadása további 7-10/3-6 Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést eredményez a placebóhoz képest. Az Aprovel hatékonyságát sem a beteg életkora, sem a neme nem befolyásolja. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a feketebőrű hipertóniás betegek kifejezetten kevésbé reagálnak az irbezartán monoterápiára. Ha irbezartánt kis dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) adnak együtt, a vérnyomáscsökkentő válasz megközelíti a fehérbőrű betegek esetén kapottat. Nincsen klinikailag számottevő hatása a szérum húgysavszintre és a húgysav szekrécióra. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás vagy kockázatnak kitett (diabéteszes, hipertónia a családi anamnézisben) 6 és 16 év közötti gyermek és serdülőkorú betegnél 3 hetes periódusban vizsgálták 0,5 mg/ttkg (kis dózis), 1,5 mg/ttkg (közepes dózis) és 4,5 mg/ttkg (nagy dózis) céldózisokra titrált irbezatrán vérnyomáscsökkentő hatását. A harmadik hét végére a kezdeti értékhez viszonyított átlagos vérnyomáscsökkenés az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásértékében (SeSBP) 11,7 Hgmm (kis dózis esetén), 9,3 Hgmm (közepes dózis esetén), és 13,2 Hgmm (nagy dózis esetén) volt. Ezek között a dózisok között nem volt szignifikáns eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért legalacsonyabb diasztolés vérnyomásérték (SeDBP) korrigált átlagos változásai a következők voltak: 3,8 Hgmm (kis dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (nagy dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra randomizálásra kerültek és vagy a hatóanyagra vagy placebóra lettek beállítva, a placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP értékei sorrendben 2,4 Hgmm-es és 2,0 Hgmm-es emelkedést mutattak, összehasonlítva a minden irbezartán dózist kapók esetén észlelt ugyanazen paraméterek +0,1 Hgmm-es és -0,3 Hgmm-es változásával (lásd a 4.2 pontot). Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás: Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettősvak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715 hipertóniás, 2-es típusú
diabéteszes, ≥ 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininszintű betegnél végzett vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebo-csoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebo-csoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérum-kreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidenciaintervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebo-kontrollos, kettősvak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló
kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Per os adagolás után az irbezartán jól felszívódik: abszolút biohasznosulása a vizsgálatok szerint kb. 60-80%. Egyidejű étkezés nem befolyásolja az irbezartán biohasznosulását. Eloszlás Plazmafehérjéhez kötődése kb. 96%-os, a vér alakos elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Eloszlási térfogata 53-93 liter. Biotranszformáció 14 C izotóppal jelzett irbezartán per os vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a tulajdonítható változatlan irbezartánnak. Irbezartánt a máj metabolizálja glükuronidkonjugáció és oxidáció révén. A fő keringő metabolit az irbezartán-glükuronid (kb. 6%). In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Linearitás/nem-linearitás Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt dózis kétszerese) feletti dózis per os bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét per os beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőknél. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Dózismódosításra a nőknél nem volt szükség. Az irbezartán AUC és Cmax értékei magasabbak voltak időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség.
Elimináció 14 Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. C-izotóppal jelzett irbezartán per os és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában. Gyermekek és serdülők Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hipertóniás gyereknél vizsgálták napi egyszeri és többszöri dózis (2 mg/ttkg) beadása után naponta maximum 150 mg-ot adva, 4 héten keresztül. A 23 gyermek közül 21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti, 9 gyermek 6 és 12 év közötti). Az eredmények azt mutatták, hogy a Cmax,, AUC és clearance-értékek hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányoknál és makákóknál a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta. Ezt az elváltozást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amelynek klinikai jelentősége csekély. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékok nem voltak észlelhetők. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatoknál végzett vizsgálatok során az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns anyai toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatoknál végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány- és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát magnézium-sztearát, víztartalmú kolloid szilícium-dioxid előzselatinizált kukoricakeményítő poloxamer 188
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 28 db tabletta fPVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban 98 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 x 1 tabletta adagonként perforált, PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/97/046/004-006 EU/1/97/046/011 EU/1/97/046/014
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Aprovel 300 mg tabletta.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
300 mg irbezartánt tartalmaz tablettánként. Imert hatású segédanyag: 61,50 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta. Fehér vagy csaknem fehér, domború felületű, ovális alakú, egyik oldalán szív alakú mélynyomású jelzéssel, másik oldalán 2773 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Aprovel esszenciális hipertónia kezelésére javallott felnőttek részére. Javallott továbbá hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes felnőtt betegek vesebetegségének kezelésére, a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés részeként (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A szokásos javasolt kezdő és fenntartó dózis naponta egyszer 150 mg, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve. Aprovel 150 mg-os napi egyszeri dózisa a vérnyomást 24 órán át jobban szabályozza, mint a 75 mg-os dózis. Azonban megfontolandó a terápia 75 mg-mal való kezdése, különösen hemodializált betegek és 75 évesnél idősebbek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása napi egyszeri 150 mg-os dózissal nem állítható be, az Aprovel dózisa 300 mg-ra emelhető, vagy más vérnyomáscsökkentővel kombinálható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különösen a diuretikumokkal való kombináció, pl. hidroklorotiazid additív hatását igazolták Aprovel esetében (lásd 4.5 pont). Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegek esetén a kezdő dózis napi egyszer 150 mg irbezartán, amely napi egyszer 300 mg-ig emelhető. Ez a vesebetegség kezelésének preferált fenntartó dózisa. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegeknél az Aprovel vesére gyakorolt kedvező hatásainak igazolása olyan vizsgálatokon alapszik, amelyekben az irbezartánt a célvérnyomás elérése érdekében szükség szerint, más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt alkalmazták (lásd (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
Dózismódosításra nincs szükség vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Kisebb kezdő dózis (75 mg) alkalmazása megfontolandó hemodialízis alatt lévő betegeknél (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban dózismódosításra nincs szükség. Súlyos májkárosodással kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősek Bár a terápia 75 mg-os dózissal való kezdése megfontolandó a 75 évesnél idősebb betegek esetében, dózismódosításra általában nincs szükség az időseknél. Gyermekek és serdülők AzAprovel biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javallat nem adható. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az Aprovel egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes 2 mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Intravascularis volumendepléció: szimptómás hipotenzió, főleg az első dózis után, előfordulhat olyan betegeknél, akik intenzív diuretikus terápia, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátriumhiányos állapotban vannak. Ezeket az állapotokat az Aprovel-kezelés megkezdése előtt rendezni kell. Renovascularis hypertonia: fokozott a súlyos hipotenzió és veseelégtelenség kockázata, ha kétoldali arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese arteriájának stenosisában szenvedő betegeket a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek. Bár ezt Aprovel-lel kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással angiotenzin-II-receptor-antagonisták esetében számolni kell. Vesekárosodás és vesetranszplantáció: ha az Aprovel-t vesekárosodásban szenvedő betegeknek adagolják, javasolt a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése. Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Aprovel-kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes és vesekárosodásban szenvedő betegek: egy előrehaladott vesebetegségben szenvedők körében végzett vizsgálat keretében készült analízisben az irbezartán renalis és cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatása nem volt azonos minden alcsoportban. Az eredmények különösen a nők és a nem fehér bőrszínű betegek esetében tűntek kevésbé kedvezőnek (lásd 5.1 pont).
A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) kettős blokádja: bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotenzió, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-recepto- blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt. Hyperkalaemia: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló más gyógyszerekhez hasonlóan az Aprovel-kezelés hatására is előfordulhat hyperkalaemia, főleg vesekárosodásban, diabéteszes vesekárosodás esetén fennálló proteinuria során, és/vagy szívelégtelenségben. Javasolt a szérum káliumszintjének szoros monitorozása a kockázatnak kitett betegeknél (lásd 4.5 pont). Hypoglykaemia: Az Aprovel hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulinnal vagy antidiabetikumokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint-ellenőrzést és amennyiben indokolt, az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont). Intestinalis angiooedema: Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között az Aprovel-lel) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin-II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az Aprovel-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek. Lítium: az Aprovel együttadása lítiummal nem javasolt (lásd 4.5 pont). Aorta és mitrális billentyű stenosisa, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia: mint minden más értágítóval kapcsolatban, különös óvatosság ajánlott aorta stenosisban vagy mitralis stenosisban, illetve obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelése esetében. Primer aldosteronismus: primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlása révén ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért Aprovel alkalmazása nem javasolt. Általános tudnivalók: olyan betegeknél, akiknek értónusa és veseműködése túlnyomórészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesekárosodás, beleértve az arteria renalis stenosist), az ezen rendszert befolyásoló angiotenzinkonvertálóenzim-gátlókkal, illetve angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal való kezelést akut hipotenzió, azotemia, oliguria, vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe (lásd 4.5 pont). Mint bármely más vérnyomácsökkentő gyógyszer esetében, a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szívinfarktus vagy stroke bekövetkezéséhez vezethet. Mint ahogy az angiotenzinkonvertálóenzim-gátlóknál is észlelték, az irbezartán és más angiotenzinantagonisták a vérnyomáscsökkentés tekintetében kevésbé hatékonyak a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínűek esetében, lehetséges hogy a fekete bőrszínű hipertóniás populációban nagyobb számban előforduló alacsony reninszint miatt (lásd 5.1 pont). Terhesség: angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását
követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Gyermekek és serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermekekenél és serdülőknél vizsgálták, de a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az alklmazás kiterjesztésére gyermeknél és serdülőknél addig, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre (lásd a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokat). Segédanyagok: Az Aprovel 300 mg tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Aprovel 300 mg tabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Diuretikumok és más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek fokozhatják az irbezartán hipotenzív hatását; mindazonáltal Aprovel-t biztonsággal alkalmaztak más vérnyomáscsökkentőkkel, mint pl.béta-blokkolókkal, tartós hatású kalciumcsatorna-blokkolókkal és tiazid diuretikumokkal való kombinációkban. Az Aprovel-terápia megkezdésekor a diuretikumok nagy dózisával végzett előzetes kezelés volumendepléciót okozhat és hipotenzió kockázatát okozhatja (lásd 4.4 pont). Aliszkirén-tartalmú készítmények vagy ACE-gátlók: a klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin-II receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotenziót, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Káliumpótlók és káliummegtakarító diuretikumok: a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló más gyógyszerekkel nyert tapasztalat alapján a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumpótlók, a káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszerek (pl. heparin) együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő, ezért együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Lítium: a lítium és az ACE-gátlók együttes alkalmazásakor a szérum lítiumkoncentráció és toxicitás reverzibilis növekedéséről számoltak be. Ezideig nagyon ritkán hasonló hatást írtak le irbezartánnal. Ezért ez a kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben mégis szükséges a kombináció alkalmazása, akkor a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása ajánlott. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: angiotenzin-II-receptor-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav [> 3 g/nap], és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek) az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő. Mint az ACE gátlók esetén, az angiotenzin-IIreceptor-antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkent szerek egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának kockázata fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszintjének emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek már korábban is vesekárosodá állt fenn. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen az időseknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell és megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése az egyidejű terápia megkezdését követően, valamint azt követően rendszeresen. Repaglinid: az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) Cmax értékét 1,8-szorosra, az AUC értékét pedig 1,3-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer
egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagolásának módosítása (lásd 4.4 pont). Egyéb kölcsönhatások irbezartánnal: klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolja. Az irbezartán főleg a CYP2C9 és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinamikai kölcsönhatást nem tapasztaltak az irbezartán és a warfarin – a CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszer – együttes alkalmazásakor. A CYP2C9 induktorok hatását – ilyen a rifampicin – nem vizsgálták az irbezartán farmakokinetikájára vonatkozóan. A digoxin farmakokinetikáját az irbezartán együttes adagolása nem befolyásolta.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistákkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni. Az angiotenzin-II-recepto- antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hipotenzió, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor-antagonistát szedett, hipotenzió kialakulásának észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel az Aprovel szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ, az Aprovel alkalmazása nem javasolt, és ajánlatos olyan másik kezeléseket előnyben részesíteni, melyek biztonságossági profiljai – a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozóan – jobban megalapozottak, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén. Nem ismert, hogy az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Termékenység Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A farmakodinamikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az irbezartán befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a kezelés során esetleg szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Magas vérnyomásban szenvedő betegek körében végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások előfordulása nem különbözött az irbezartán- (56,2%) és a placebocsoport (56,5%) között. A kezelés bármely klinikai vagy laboratóriumi mellékhatás miatti megszakítása kevésbé volt gyakori az irbezartánnal (3,3%), mint a placebóval kezelt betegek esetében (4,5%). A mellékhatások gyakorisága nem volt összefüggésben a dózissal (a javasolt dózistartományban), a nemmel, az életkorral, a rasszal vagy a kezelés időtartamával. A mikroalbuminuriás, normális vesefunkcióval rendelkező diabéteszes hipertóniás betegeknél orthostatikus szédülést és orthostatikus hipotenziót jelentettek a betegek 0,5%-ánál (nem gyakori), de nagyobb arányban, mint a placebót kapóknál. Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről az irbezartánnal kezelt, 1965 magas vérnyomással rendelkező beteget magába foglaló placebokontrollos vizsgálatokban számoltak be. A csillaggal jelzett kifejezések azokra a mellékhatásokra vonatkoznak, amelyeket diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás betegek több mint 2%-ánál, és a placebocsoportnál megfigyeltet meghaladó gyakorisággal jelentettek. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságainak megadása a következő megállapodást követi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A további, forgalomba kerülés után szerzett tapasztalatok során jelentett mellékhatások szintén felsorolásra kerültek. Ezek a mellékhatások spontán jelentésekből származnak. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: anaemia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenységi reakciók, mint például angioödéma, bőrkiütések, urticaria anafilaxiás reakció, anafilaxiás sokk Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: hyperkalaemia. hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, orthostaticus szédülés* Nem ismert: vertigo, fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert: tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: orthostaticus hypotonia* Nem gyakori: kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Gyakori: | hányinger/hányás |
| Nem gyakori: | hasmenés, dsypepsia/gyomorégés |
| Ritka: | intestinalis angiooedema |
| Nem ismert: | dysgeusia |
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: sárgaság Nem ismert: hepatitis, májműködési zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: leukocytoclasticus vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: csont- és izomfájdalmak* Nem ismert: arthralgia, myalgia (mely néhány esetben emelkedett plazma kreatinin-kináz-szinttel társult), izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: veseműködés károsodása, beleértve a kockázatnak kitett betegeknél a veseelégtelenséget is (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság Nem gyakori: mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hyperkalaemia* gyakrabban fordult elő az irbezartánnal kezelt diabéteszes betegeknél, mint a placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, microalbuminuriás és normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél a hyperkalaemia ( 5,5 mEq/l) előfordulási gyakorisága 29,4% volt a 300 mg irbezartánt szedő csoportban, és 22% a placebo-csoportban. A diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás
betegeknél a hyperkalaemia ( 5,5 mEq/l) 46,3%-nál fordult elő az irbezartán-csoportban és 26,3%-nál a placebocsoportban. Gyakori: az irbezartánnal kezelt betegeknél gyakori (1,7%) a plazma kreatinkináz értékének jelentős emelkedése. Ezen esetek közül egyik sem volt összefüggésbe hozható valamilyen azonosítható klinikai csont-izomrendszeri eseménnyel. A hipertóniás, előrehaladott stádiumú diabéteszes vesebetegségben szenvedő és irbezartánnal kezelt betegek 1,7%-ánál csökkent hemoglobinszintet* tapasztaltak, amely nem volt klinikailag jelentős. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás 6 és 16 év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak egy randomizált klinikai vizsgálatban, és a következő mellékhatások fordultak elő a háromhetes kettős vak fázis során: fejfájás (7,9%), hipotenzió (2,2%), szédülés (1,9%), köhögés (0,9%). A vizsgálat 26 hetes, nyílt elrendezésű részében a leggyakoribb laboratóriumi eltérés a kreatinin 6,5%-os emelkedése, valamint az emelkedett CK-értékek voltak a gyógyszert szedő gyermekek 2%-ának esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem tapasztaltak toxikus hatást olyan felnőtteknél, akik maximum 900 mg napi dózist szedtek 8 héten át. A túladagolás leggyakrabban várható tünetei hipotenzió és tachycardia; ugyanakkor bradycardia is előfordulhat a túladagolás következtében. Az Aprovel túladagolásának kezelésével kapcsolatos speciális információ nem áll rendelkezésre. A beteget szorosan monitorozni kell és tüneti, ill. szupportív kezelést kell alkalmazni. A javasolt eljárások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Az aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.l Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II-antagonisták önmagukban ATC kód C09CA04. Hatásmechanizmus Az irbezartán hatékony, per os aktív, szelektív angiotenzin-II-receptor- (AT1 típus) antagonista. Várhatóan blokkolja az angiotenzin-II-nek az AT1 receptor által közvetített minden hatását, függetlenül az angiotenzin-II szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin-II (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin- és angiotenzin-II-szintje, és csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérumkáliumszintet az irbezartán egyedül, az ajánlott dózisokban nem befolyásolja. Az irbezartán nem gátolja az ACE (kinináz-II) enzimet, amely az angiotenzin-II-t termeli és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán aktivitásához metabolikus aktivációra nincs szükség. Klinikai hatásosság Hipertónia
Az irbezartán a szívfrekvencia minimális változása mellett csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése dózisfüggő napi egyszeri adagolás mellett, 300 mg adagok fölött a tendencia egy plató kialakulása felé mutat. Napi 150-300 mg dózisok a vérnyomást álló és ülő helyzetben a legalacsonyabb szint mellett is (azaz 24 órával a bevétel után) átlagosan 8-13/5-8 Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) nagyobb mértékben csökkentik, mint a placebo. A vérnyomás maximális csökkenése a beadást követő 3-6 órában alakul ki, és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán át fennmarad. A 24. órában a vérnyomáscsökkenés az ajánlott dózisok melletti diasztolés és szisztolés csúcshatás 60-70%-ának felelt meg. A napi egyszeri 150 mg-os irbezartán-dózis legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két részben történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az Aprovel vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszútávú kezelés során is megmarad. A kezelés megszakítása után a vérnyomás fokozatosan visszatér a kiindulási alapértékre. Rebound hipertóniát nem figyeltek meg. Az irbezartán és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. Azon betegek esetében, akiknek a vérnyomása irbezartánnal egyedül nem szabályozható megfelelően, hidroklorotiazid kis dózisának (12,5 mg) az irbezartán napi dózisához történő hozzáadása további 7-10/3-6 Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést eredményez a placebóhoz képest. Az Aprovel hatékonyságát sem a beteg életkora, sem a neme nem befolyásolja. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a feketebőrű hipertóniás betegek kifejezetten kevésbé reagálnak az irbezartán monoterápiára. Ha irbezartánt kis dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) adnak együtt, a vérnyomáscsökkentő válasz megközelíti a fehérbőrű betegek esetén kapottat. Nincsen klinikailag számottevő hatása a szérum húgysavszintre és a húgysav szekrécióra. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás vagy kockázatnak kitett (diabéteszes, hipertónia a családi anamnézisben) 6 és 16 év közötti gyermek és serdülőkorú betegnél 3 hetes periódusban vizsgálták 0,5 mg/ttkg (kis dózis), 1,5 mg/ttkg (közepes dózis) és 4,5 mg/ttkg (nagy dózis) céldózisokra titrált irbezatrán vérnyomáscsökkentő hatását. A harmadik hét végére a kezdeti értékhez viszonyított átlagos vérnyomás csökkenés az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásértékében (SeSBP) 11,7 Hgmm (kis dózis esetén), 9,3 Hgmm (közepes dózis esetén), és 13,2 Hgmm nagy dózis esetén) volt. Ezek között a dózisok között nem volt szignifikáns eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért legalacsonyabb diasztolés vérnyomásérték (SeDBP) korrigált átlagos változásai a következők voltak: 3,8 Hgmm (kis dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (nagy dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra randomizálásra kerültek és vagy a hatóanyagra vagy placebóra lettek beállítva, a placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP értékei sorrendben 2,4 Hgmm-es és 2,0 Hgmm-es emelkedést mutattak, összehasonlítva a minden irbezartán dózist kapók esetén észlelt ugyanazen paraméterek +0,1 Hgmm-es és -0,3 Hgmm-es változásával (lásd a 4.2 pontot). Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettősvak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715 hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes, ≥ 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininszintű betegnél végzett vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak
megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebo csoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán-csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebocsoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérum kreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidenciaintervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebokontrollos, kettős vak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló- vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Per os adagolás után az irbezartán jól felszívódik: abszolút biohasznosulása a vizsgálatok szerint kb. 60-80%. Egyidejű étkezés nem befolyásolja az irbezartán biohasznosulását. Eloszlás Plazmafehérjéhez kötődése kb. 96%-os, a vér alakos elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Eloszlási térfogata 53-93 liter. Biotranszformáció 14 C-izotóppal jelzett irbezartán per os vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a tulajdonítható változatlan irbezartánnak. Irbezartánt a máj metabolizálja glükuronid konjugáció és oxidáció révén. A fő keringő metabolit az irbezartán-glükuronid (kb. 6%). In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Linearitás/nem-linearitás Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt dózis kétszerese) feletti dózis per os bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét per os beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőknél. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Dózismódosításra a nőknél nem volt szükség. Irbezartán AUC és Cmax értékei magasabbak voltak időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség. Elimináció
14 Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. C-izotóppal jelzett irbezartán per os és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában. Gyermekek és serdülők Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hipertóniás gyereknél vizsgálták napi egyszeri és többszöri dózis (2 mg/ttkg) beadása után naponta maximum 150 mg-ot adva, 4 héten keresztül. A 23 gyermek közül 21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti, 9 gyermek 6 és 12 év közötti). Az eredmények azt mutatták, hogy a Cmax,, AUC és clearance-értékek hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányoknál és makákóknál a vese degeneratív elváltozásait idézteelő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta. Ezt az elváltozást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amelynek klinikai jelentősége csekély. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékok nem voltak észlelhetők. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatoknál végzett vizsgálatok során az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns anyai toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatoknál végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány- és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mikrokristályos cellulóz
kroszkarmellóz-nátrium laktóz-monohidrát magnézium-sztearát, víztartalmú kolloid szilícium-dioxid előzselatinizált kukoricakeményítő poloxamer 188
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 28 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 98 db tabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 x 1 tabletta adagonként perforált, PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/97/046/007-009 EU/1/97/046/012 EU/1/97/046/015
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Aprovel 75 mg filmtabletta.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
75 mg irbezartánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 25,50 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Fehér vagy csaknem fehér, domború felületű, ovális alakú, egyik oldalán szív alakú mélynyomású jelzéssel, másik oldalán 2871 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Aprovel esszenciális hipertónia kezelésére javallott felnőttek részére. Javallott továbbá hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes felnőtt betegek vesebetegségének kezelésére, a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés részeként (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A szokásos javasolt kezdő és fenntartó dózis naponta egyszer 150 mg, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve. Aprovel 150 mg-os napi egyszeri dózisa a vérnyomást 24 órán át jobban szabályozza, mint a 75 mg-os dózis. Azonban megfontolandó a terápia 75 mg-mal való kezdése, különösen hemodializált betegek és 75 évesnél idősebbek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása napi egyszeri 150 mg-os dózissal nem állítható be, az Aprovel dózisa 300 mg-ra emelhető, vagy más vérnyomáscsökkentővel kombinálható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különösen a diuretikumokkal való kombináció, pl. hidroklorotiazid additív hatását igazolták Aprovel esetében (lásd 4.5 pont). Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegek esetén a kezdő dózis napi egyszer 150 mg irbezartán, amely napi egyszer 300 mg-ig emelhető. Ez a vesebetegség kezelésének preferált fenntartó dózisa. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegeknél az Aprovel vesére gyakorolt kedvező hatásainak igazolása olyan vizsgálatokon alapszik, amelyekben az irbezartánt a célvérnyomás elérése érdekében szükség szerint, más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt alkalmazták (lásd (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
Dózismódosításra nincs szükség vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Kisebb kezdő dózis (75 mg) alkalmazása megfontolandó hemodialízis alatt lévő betegeknél (lásd 4.4. pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban dózismódosításra nincs szükség. Súlyos májkárosodással kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősek Bár a terápia 75 mg-os dózissal való kezdése megfontolandó a 75 évesnél idősebb betegek esetében, dózismódosításra általában nincs szükség az időseknél. Gyermekek és serdülők Az Aprovel biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az Aprovel egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes 2 mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Intravascularis volumendepléció: szimptómás hipotenzió, főleg az első dózis után, előfordulhat olyan betegeknél, akik intenzív diuretikus terápia, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátriumhiányos állapotban vannak. Ezeket az állapotokat az Aprovel-kezelés megkezdése előtt rendezni kell. Renovascularis hypertonia: fokozott a súlyos hipotenzió és veseelégtelenség kockázata, ha kétoldali arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese arteriájának stenosisában szenvedő betegeket a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek. Bár ezt Aprovel-lel kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással angiotenzin-II-receptor-antagonisták esetében számolni kell. Vesekárosodás és vesetranszplantáció: ha az Aprovel-t vesekárosodásban szenvedő betegeknek adagolják, javasolt a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése. Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Aprovel-kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes és vesekárosodásban szenvedő betegek: egy előrehaladott vesebetegségben szenvedők körében végzett vizsgálat keretében készült analízisben az irbezartán renalis és cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatása nem volt azonos minden alcsoportban. Az eredmények különösen a nők és a nem fehér bőrszínű betegek esetében tűntek kevésbé kedvezőnek (lásd 5.1 pont).
A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) kettős blokádja: bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin-II receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotenzió, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt. Hyperkalaemia: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló más gyógyszerekhez hasonlóan az Aprovel-kezelés hatására is előfordulhat hyperkalaemia, főleg vesekárosodásban, diabéteszes vesekárosodás esetén fennálló proteinuria során, és/vagy szívelégtelenségben. Javasolt a szérum káliumszint szoros monitorozása a kockázatnak kitett betegekenél (lásd 4.5 pont). Hypoglykaemia: Az Aprovel hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulinnal vagy antidiabetikumokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint-ellenőrzést és amennyiben indokolt, az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont). Intestinalis angiooedema: Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között az Aprovel-lel) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin-II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az Aprovel-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek. Lítium: az Aprovel együttadása lítiummal nem javasolt (lásd 4.5 pont). Aorta és mitrális billentyű stenosisa, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia: mint minden más értágítóval kapcsolatban, különös óvatosság ajánlott aorta stenosisban vagy mitralis stenosisban, illetve obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelése esetében. Primer aldosteronismus: primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlása révén ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért Aprovel alkalmazása nem javasolt. Általános tudnivalók: olyan betegeknél, akiknek értónusa és veseműködése túlnyomórészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesekárosodás, beleértve az arteria renalis stenosist), az ezen rendszert befolyásoló angiotenzinkonvertálóenzim-gátlókkal, illetve angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal való kezelést akut hipotenzió, azotemia, oliguria, vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe (lásd 4.5 pont). Mint bármely más vérnyomácsökkentő gyógyszer esetében, a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szívinfarktus vagy stroke bekövetkezéséhez vezethet. Mint ahogy az angiotenzinkonvertálóenzim-gátlóknál is észlelték, az irbezartán és más angiotenzinantagonisták a vérnyomáscsökkentés tekintetében kevésbé hatékonyak a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínűek esetében, lehetséges hogy a fekete bőrszínű hipertóniás populációban nagyobb számban előforduló alacsony reninszint miatt (lásd 5.1 pont). Terhesség: angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más, antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását
követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Gyermekek és serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermekekenél és serdülőknél vizsgálták, de a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az alkalmazás kiterjesztésére gyermekeknél és serdülőknél addig, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre (lásd a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokat). Segédanyagok: Az Aprovel 75 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Aprovel 75 mg filmtabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Diuretikumok és más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek fokozhatják az irbezartán hipotenzív hatását; mindazonáltal Aprovel-t biztonsággal alkalmaztak más vérnyomáscsökkentőkkel, mint pl.béta-blokkolókkal, tartós hatású kalciumcsatorna-blokkolókkal és tiazid diuretikumokkal való kombinációkban. Az Aprovel-terápia megkezdésekor a diuretikumok nagy dózisával végzett előzetes kezelés volumendepléciót okozhat és hipotenzió kockázatát okozhatja (lásd 4.4 pont). Aliszkirén-tartalmú készítmények vagy ACE-gátlók: a klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotenziót, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Káliumpótlók és káliummegtakarító diuretikumok: a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló más gyógyszerekkel nyert tapasztalat alapján a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumpótlók, a káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszerek (pl. heparin) együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő, ezért együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Lítium: a lítium és az ACE-gátlók együttes alkalmazásakor a szérum lítiumkoncentráció és toxicitás reverzíbilis növekedéséről számoltak be. Ezideig nagyon ritkán hasonló hatást írtak le irbezartánnal. Ezért ez a kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben mégis szükséges a kombináció alkalmazása, akkor a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása ajánlott. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: angiotenzin-II-receptor-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav [> 3 g/nap], és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek) az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő. Mint az ACE gátlók esetén, az angiotenzin-II-receptor-antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának kockázata fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszintjének emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek már korábban isvesekárosodás állt fenn. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen az időseknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell és megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése az egyidejű terápia megkezdését követően, valamint azt követően rendszeresen. Repaglinid: az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) Cmax értékét 1,8-szorosra, az AUC értékét pedig 1,3-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer
egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagolásának módosítása (lásd 4.4 pont). Egyéb kölcsönhatások irbezartánnal: klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolja. Az irbezartán főleg a CYP2C9 és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinamikai kölcsönhatást nem tapasztaltak az irbezartán és a warfarin – a CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszer – együttes alkalmazásakor. A CYP2C9-induktorok hatását – ilyen a rifampicin – nem vizsgálták az irbezartán farmakokinetikájára vonatkozóan. A digoxin farmakokinetikáját az irbezartán együttes adagolása nem befolyásolta.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistákkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni. Az angiotenzin-II-receptor-antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hipotenzió, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hipotenzió kialakulásának észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel az Aprovel szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ, az Aprovel alkalmazása nem javasolt, és ajánlatos olyan másik kezeléseket előnyben részesíteni, melyek biztonságossági profiljai – a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozóan – jobban megalapozottak, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén. Nem ismert, hogy az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Termékenység Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A farmakodinamikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az irbezartán befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a kezelés során esetleg szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Magas vérnyomásban szenvedő betegek körében végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások előfordulása nem különbözött az irbezartán- (56,2%) és a placebocsoport (56,5%) között. A kezelés bármely klinikai vagy laboratóriumi mellékhatás miatti megszakítása kevésbé volt gyakori az irbezartánnal (3,3%), mint a placebóval kezelt betegek esetében (4,5%). A mellékhatások gyakorisága nem volt összefüggésben a dózissal (a javasolt dózistartományban), a nemmel, az életkorral, a rasszal vagy a kezelés időtartamával. A mikroalbuminuriás, normális vesefunkcióval rendelkező diabéteszes hipertóniás betegeknél orthostatikus szédülést és orthostatikus hipotenziót jelentettek a betegek 0,5%-ánál (nem gyakori), de nagyobb arányban, mint a placebót kapóknál. Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről az irbezartánnal kezelt, 1965 magas vérnyomással rendelkező beteget magába foglaló placebokontrollos vizsgálatokban számoltak be. A csillaggal (*) jelzett kifejezések azokra a mellékhatásokra vonatkoznak, amelyeket diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás betegek több mint 2%-ánál, és a placebocsoportnál megfigyeltet meghaladó gyakorisággal jelentettek. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságainak megadása a következő megállapodást követi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A további, forgalomba kerülés után szerzett tapasztalatok során jelentett mellékhatások szintén felsorolásra kerültek. Ezek a mellékhatások spontán jelentésekből származnak. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: anaemia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenységi reakciók, mint például angioödéma, bőrkiütések, urticaria anafilaxiás reakció, anafilaxiás sokk Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: hyperkalaemia. hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, orthostaticus szédülés* Nem ismert: vertigo, fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert: tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: orthostaticus hypotonia* Nem gyakori: kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Gyakori: | hányinger/hányás |
| Nem gyakori: | hasmenés, dsypepsia/gyomorégés |
| Ritka: | intestinalis angiooedema |
| Nem ismert: | dysgeusia |
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: sárgaság Nem ismert: hepatitis, májműködési zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: leukocytoclasticus vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: csont- és izomfájdalmak* Nem ismert: arthralgia, myalgia (mely néhány esetben emelkedett plazma kreatinin-kináz-szinttel társult), izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: veseműködés károsodása, beleértve a kockázatnak kitett betegeknél a veseelégtelenséget is (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság Nem gyakori: mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hyperkalaemia* gyakrabban fordult elő az irbezartánnal kezelt diabéteszes betegeknél, mint a placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, microalbuminuriás és normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél a hyperkalaemia (≥ 5,5 mEq/l) előfordulási gyakorisága 29,4% volt a 300 mg irbezartánt szedő csoportban, és 22% a placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás
betegeknél a hyperkalaemia (≥ 5,5 mEq/l) 46,3%-nál fordult elő az irbezartán-csoportban és 26,3%-nál a placebocsoportban. Gyakori: az irbezartánnal kezelt betegeknél gyakori (1,7%) a plazma kreatin-kináz-értékének jelentős emelkedése. Ezen esetek közül egyik sem volt összefüggésbe hozható valamilyen azonosítható klinikai csont-izomrendszeri eseménnyel. A hipertóniás, előrehaladott stádiumú diabéteszes vesebetegségben szenvedő és irbezartánnal kezelt betegek 1,7%-ánál csökkent hemoglobinszintet* tapasztaltak, amely nem volt klinikailag jelentős. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás 6 és 16 év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak egy randomizált klinikai vizsgálatban, és a következő mellékhatások fordultak elő a háromhetes kettős vak fázis során: fejfájás (7,9%), hipotenzió (2,2%), szédülés (1,9%), köhögés (0,9%). A vizsgálat 26 hetes, nyílt elrendezésű részében a leggyakoribb laboratóriumi eltérés a kreatinin 6,5%-os emelkedése, valamint az emelkedett CK-értékek voltak a gyógyszert szedő gyermekek 2%-ának esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem tapasztaltak toxikus hatást olyan felnőtteknél, akik maximum 900 mg napi dózist szedtek 8 héten át. A túladagolás leggyakrabban várható tünetei hipotenzió és tachycardia; ugyanakkor bradycardia is előfordulhat a túladagolás következtében. Az Aprovel túladagolásának kezelésével kapcsolatos speciális információ nem áll rendelkezésre. A beteget szorosan monitorozni kell és tüneti, ill. szupportív kezelést kell alkalmazni. A javasolt eljárások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Az aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.l Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II-antagonisták önmagukban ATC kód: C09CA04. Hatásmechanizmus Az irbezartán hatékony, per os aktív, szelektív angiotenzin-II-receptor- (AT1 típus) antagonista. Várhatóan blokkolja az angiotenzin-II-nek az AT1 receptor által közvetített minden hatását, függetlenül az angiotenzin-II szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin-II (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin- és angiotenzin-II-szintje, és csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérum káliumszintet az irbezartán egyedül, az ajánlott dózisokban nem befolyásolja. Az irbezartán nem gátolja az ACE (kinináz-II) enzimet, amely az angiotenzin-II-t termeli és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán aktivitásához metabolikus aktivációra nincs szükség.
Klinikai hatásosság Hipertónia Az irbezartán a szívfrekvencia minimális változása mellett csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése dózisfüggő napi egyszeri adagolás mellett, 300 mg adagok fölött a tendencia egy plató kialakulása felé mutat. Napi 150-300 mg adagok a vérnyomást álló és ülő helyzetben a legalacsonyabb szint mellett is (azaz 24 órával a bevétel után) átlagosan 8-13/5-8 Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) nagyobb mértékben csökkentik, mint a placebo. A vérnyomás maximális csökkenése a beadást követő 3-6 órában alakul ki, és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán át fennmarad. A 24. órában a vérnyomáscsökkenés az ajánlott dózisok melletti diasztolés és szisztolés csúcshatás 60-70%-ának felelt meg. A napi egyszeri 150 mg-os irbezartán dózis legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két részben történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az Aprovel vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszútávú kezelés során is megmarad. A kezelés megszakítása után a vérnyomás fokozatosan visszatér a kiindulási értékre. Rebound hipertóniát nem figyeltek meg. Az irbezartán és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. Azon betegek esetében, akiknek a vérnyomása irbezartánnal egyedül nem szabályozható megfelelően, hidroklorotiazid kis dózisának (12,5 mg) az irbezartán napi dózisához történő hozzáadása további 7-10/3-6 Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést eredményez a placebóhoz képest. Az Aprovel hatékonyságát sem a beteg életkora, sem a neme nem befolyásolja. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a feketebőrű hipertóniás betegek kifejezetten kevésbé reagálnak az irbezartán-monoterápiára. Ha irbezartánt kis dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) adnak együtt, a vérnyomáscsökkentő válasz megközelíti a fehérbőrű betegek esetén kapottat. Nincsen klinikailag számottevő hatása a szérum húgysavszintre és a húgysav szekrécióra. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás vagy kockázatnak kitett (diabéteszes, hipertónia a családi anamnézisben) 6 és 16 év közötti gyermek és serdülőkorú betegnél 3 hetes periódusban vizsgálták 0,5 mg/ttkg (kis dózis), 1,5 mg/ttkg (közepes dózis) és 4,5 mg/ttkg (nagy dózis) céldózisokra titrált irbezatrán vérnyomáscsökkentő hatását. A harmadik hét végére a kezdeti értékhez viszonyított átlagos vérnyomáscsökkenés az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásértékében (SeSBP) 11,7 Hgmm (kis dózis esetén), 9,3 Hgmm (közepes dózis esetén), és 13,2 Hgmm (nagy dózis esetén) volt. Ezek között a dózisok között nem volt szignifikáns eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás (SeDBP) változás korrigált átlagos legalacsonyabb értékei a következők voltak: 3,8 Hgmm (kis dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (nagy dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra randomizálásra kerültek és vagy a hatóanyagra vagy placebóra lettek beállítva, a placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP értékei sorrendben 2,4 Hgmm-es és 2,0 Hgmm-es emelkedést mutattak, összehasonlítva a minden irbezartán dózist kapók esetén észlelt ugyanazen paraméterek +0,1 Hgmm-es és -0,3 Hgmm-es változásával (lásd a 4.2 pontot). Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettősvak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715 hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes, ≥ 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininszintű betegnél végzett vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség
progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebo csoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán-csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebocsoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérum kreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidencia intervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebokontrollos, kettős vak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es
típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló- vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Per os adagolás után az irbezartán jól felszívódik: abszolút biohasznosulása a vizsgálatok szerint kb. 60-80%. Egyidejű étkezés nem befolyásolja az irbezartán biohasznosulását. Eloszlás Plazmafehérjéhez kötődése kb. 96%-os, a vér alakos elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Eloszlási térfogata 53-93 liter. Biotranszformáció 14 C-izotóppal jelzett irbezartán per os vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a tulajdonítható változatlan irbezartánnak. Irbezartánt a máj metabolizálja glükuronidkonjugáció és oxidáció révén. A fő keringő metabolit az irbezartán-glükuronid (kb. 6%). In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Linearitás/nem-linearitás Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt dózis kétszerese) feletti adag per os bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét per os beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőknél. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Dózismódosításra a nőknél nem volt szükség. Az irbezartán AUC és Cmax értékei magasabbak voltak időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség.
Elimináció 14 Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. C-izotóppal jelzett irbezartán per os és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában. Gyermekek és serdülők Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hipertóniás gyereknél vizsgálták napi egyszeri és többszöri dózis (2 mg/ttkg) beadása után, naponta maximum 150 mg-ot adva, 4 héten keresztül. A 23 gyermek közül 21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti, 9 gyermek 6 és 12 év közötti). Az eredmények azt mutatták, hogy a Cmax, AUC és clearance-értékek hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányoknél és makákóknál a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta. Ezt az elváltozást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amelynek klinikai jelentősége csekély. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékok nem voltak észlelhetők. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatoknál végzett vizsgálatok során az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns anyai toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatoknál végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány- és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag: laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hipromellóz szilícium-dioxid magnézium-sztearát. Filmbevonat: laktóz-monohidrát hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 3000 karnauba pálmaviasz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 28 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 30 db filmtablettaPVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 84 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 90 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 98 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 x 1 filmtabletta adagonként perforált, PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/97/046/016-020 EU/1/97/046/031 EU/1/97/046/034 EU/1/97/046/037
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Aprovel 150 mg filmtabletta.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
150 mg irbezartánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 51,00 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Fehér vagy csaknem fehér, domború felületű, ovális alakú, egyik oldalán szív alakú mélynyomású jelzéssel, másik oldalán 2872 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Aprovel esszenciális hipertónia kezelésére javallott felnőttek részére. Javallott továbbá hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes felnőtt betegek vesebetegségének kezelésére, a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés részeként (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A szokásos javasolt kezdő és fenntartó dózis naponta egyszer 150 mg, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve. Aprovel 150 mg-os napi egyszeri dózisa a vérnyomást 24 órán át jobban szabályozza, mint a 75 mg-os dózis. Azonban megfontolandó a terápia 75 mg-mal való kezdése, különösen hemodializált betegek és 75 évesnél idősebbek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása napi egyszeri 150 mg-os dózissal nem állítható be, az Aprovel dózisa 300 mg-ra emelhető, vagy más vérnyomáscsökkentővel kombinálható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különösen a diuretikumokkal való kombináció, pl. hidroklorotiazid additív hatását igazolták Aprovel esetében (lásd 4.5 pont). Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegek esetén a kezdő dózis napi egyszer 150 mg irbezartán, amely napi egyszer 300 mg-ig emelhető. Ez a vesebetegség kezelésének preferált fenntartó dózisa. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegeknél az Aprovel vesére gyakorolt kedvező hatásainak igazolása olyan vizsgálatokon alapszik, amelyekben az irbezartánt a célvérnyomás elérése érdekében szükség szerint, más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt alkalmazták (lásd (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás
Dózismódosításra nincs szükség vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Kisebb kezdő dózis (75 mg) alkalmazása megfontolandó hemodialízis alatt lévő betegeknél (lásd 4.4. pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban dózismódosításra nincs szükség. Súlyos májkárosodással kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősek Bár a terápia 75 mg-os dózissal való kezdése megfontolandó a 75 évesnél idősebb betegek esetében, dózismódosításra általában nincs szükség az időseknél. Gyermekek és serdülők Az Aprovel biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az Aprovel egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes 2 mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Intravascularis volumendepléció: szimptómás hipotenzió, főleg az első dózis után, előfordulhat olyan betegeknél, akik intenzív diuretikus terápia, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátriumhiányos állapotban vannak. Ezeket az állapotokat az Aprovel-kezelés megkezdése előtt rendezni kell. Renovascularis hypertonia: fokozott a súlyos hipotenzió és veseelégtelenség kockázata, ha kétoldali arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese arteriájának stenosisában szenvedő betegeket a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek. Bár ezt Aprovel-lel kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással angiotenzin-II-receptor-antagonisták esetében számolni kell. Vesekárosodás és vesetranszplantáció: ha az Aprovel-t vesekárosodásban szenvedő betegeknek adagolják, javasolt a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése. Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Aprovel kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes és vesekárosodásban szenvedő betegek: egy előrehaladott vesebetegségben szenvedők körében végzett vizsgálat keretében készült analízisben az irbezartán renalis és cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatása nem volt azonos minden alcsoportban. Az eredmények különösen a nők és a nem fehér bőrszínű betegek esetében tűntek kevésbé kedvezőnek (lásd 5.1 pont).
A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) kettős blokádja: bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotenzió, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt. Hyperkalaemia: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló más gyógyszerekhez hasonlóan az Aprovel-kezelés hatására is előfordulhat hyperkalaemia, főleg vesekárosodásban, diabéteszes vesekárosodás esetén fennálló proteinuria során, és/vagy szívelégtelenségben. Javasolt a szérum káliumszintjének szoros monitorozása a kockázatnak kitett betegeknél (lásd 4.5 pont). Hypoglykaemia: Az Aprovel hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulinnal vagy antidiabetikumokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint-ellenőrzést és amennyiben indokolt, az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont). Intestinalis angiooedema: Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval (többek között az Aprovel-lel) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin-II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az Aprovel-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek. Lítium: az Aprovel együttadása lítiummal nem javasolt (lásd 4.5 pont). Aorta és mitrális billentyű stenosisa, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia: mint minden más értágítóval kapcsolatban, különös óvatosság ajánlott aorta stenosisban vagy mitralis stenosisban, illetve obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelése esetében. Primer aldosteronismus: primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlása révén ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért Aprovel alkalmazása nem javasolt. Általános tudnivalók: olyan betegeknél, akiknek értónusa és veseműködése túlnyomórészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesekárosodás, beleértve az arteria renalis stenosist), az ezen rendszert befolyásoló angiotenzinkonvertálóenzim-gátlókkal, illetve angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal való kezelést akut hipotenzió, azotemia, oliguria, vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe (lásd 4.5 pont). Mint bármely más vérnyomácsökkentő gyógyszer esetében, a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szívinfarktus vagy stroke bekövetkezéséhez vezethet. Mint ahogy az angiotenzinkonvertálóenzim-gátlóknál is észlelték, az irbezartán és más angiotenzin-antagonisták a vérnyomáscsökkentés tekintetében kevésbé hatékonyak a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínűek esetében, lehetséges hogy a fekete bőrszínű hipertóniás populációban nagyobb számban előforduló alacsony reninszint miatt (lásd 5.1 pont). Terhesség: angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más, antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását
követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Gyermekek serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták, de a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az alkalmazás kiterjesztésére gyermekeknél és serdülőknél addig, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre (lásd a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokat). Segédanyagok: Az Aprovel 150 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Aprovel 150 mg filmtabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Diuretikumok és más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek fokozhatják az irbezartán hipotenzív hatását; mindazonáltal Aprovel-t biztonsággal alkalmaztak más vérnyomáscsökkentőkkel, mint pl.béta-blokkolókkal, tartós hatású kalciumcsatorna-blokkolókkal és tiazid diuretikumokkal való kombinációkban. Az Aprovel-terápia megkezdésekor a diuretikumok nagy dózisával végzett előzetes kezelés volumendepléciót okozhat és hipotenzió kockázatát okozhatja (lásd 4.4 pont). Aliszkirén-tartalmú készítmények vagy ACE-gátlók: a klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotenziót, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Káliumpótlók és káliummegtakarító diuretikumok: a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló más gyógyszerekkel nyert tapasztalat alapján a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumpótlók, a káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszerek (pl. heparin) együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő, ezért együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Lítium: a lítium és az ACE-gátlók együttes alkalmazásakor a szérum lítiumkoncentráció és toxicitás reverzibilis növekedéséről számoltak be. Ezideig nagyon ritkán hasonló hatást írtak le irbezartánnal. Ezért ez a kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben mégis szükséges a kombináció alkalmazása, akkor a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása ajánlott. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: angiotenzin-II-receptor-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav [> 3 g/nap], és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek) az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő. Mint az ACE gátlók esetén, az angiotenzin-II-receptor-antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának kockázata fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszintjének emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek már korábban isvesekárosodás állt fenn. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen az időseknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell és megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése az egyidejű terápia megkezdését követően, valamint azt követően rendszeresen. Repaglinid: az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) Cmax értékét 1,8-szorosra, az AUC értékét pedig 1,3-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt alkalmazták.
Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagolásának módosítása (lásd 4.4 pont). Egyéb kölcsönhatások irbezartánnal: klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolja. Az irbezartán főleg a CYP2C9 és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinamikai kölcsönhatást nem tapasztaltak az irbezartán és a warfarin – a CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszer – együttes alkalmazásakor. A CYP2C9 induktorok hatását – ilyen a rifampicin – nem vizsgálták az irbezartán farmakokinetikájára vonatkozóan. A digoxin farmakokinetikáját az irbezartán együttes adagolása nem befolyásolta.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistákkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni. Az angiotenzin-II-receptor-antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hipotenzió, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor-antagonistát szedett, hipotenzió kialakulásának észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel az Aprovel szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ, az Aprovel alkalmazása nem javasolt, és ajánlatos olyan másik kezeléseket előnyben részesíteni, melyek biztonságossági profiljai – a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozóan – jobban megalapozottak, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén. Nem ismert, hogy az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Termékenység Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A farmakodinamikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az irbezartán befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a kezelés során esetleg szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Magas vérnyomásban szenvedő betegek körében végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások előfordulása nem különbözött az irbezartán- (56,2%) és a placebocsoport (56,5%) között. A kezelés bármely klinikai vagy laboratóriumi mellékhatás miatti megszakítása kevésbé volt gyakori az irbezartánnal (3,3%), mint a placebóval kezelt betegek esetében (4,5%). A mellékhatások gyakorisága nem volt összefüggésben a dózissal (a javasolt dózistartományban), a nemmel, az életkorral, a rasszal vagy a kezelés időtartamával. A mikroalbuminuriás, normális vesefunkcióval rendelkező diabéteszes hipertóniás betegeknél orthostatikus szédülést és orthostatikus hipotenziót jelentettek a betegek 0,5%-ánál (nem gyakori), de nagyobb arányban, mint a placebót kapóknál. Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről az irbezartánnal kezelt, 1965 magas vérnyomással rendelkező beteget magába foglaló placebokontrollos vizsgálatokban számoltak be. A csillaggal (*) jelzett kifejezések azokra a mellékhatásokra vonatkoznak, amelyeket diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás betegek több mint 2%-ánál, és a placebocsoportban megfigyeltet meghaladó gyakorisággal jelentettek. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságainak megadása a következő megállapodást követi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A további, forgalomba kerülés után szerzett tapasztalatok során jelentett mellékhatások szintén felsorolásra kerültek. Ezek a mellékhatások spontán jelentésekből származnak. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: anaemia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenységi reakciók, mint például angioödéma, bőrkiütések, urticaria anafilaxiás reakció, anafilaxiás sokk Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: hyperkalaemia. hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, orthostaticus szédülés* Nem ismert: vertigo, fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert: tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: orthostaticus hypotonia* Nem gyakori: kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Gyakori: | hányinger/hányás |
| Nem gyakori: | hasmenés, dsypepsia/gyomorégés |
| Ritka: | intestinalis angiooedema |
| Nem ismert: | dysgeusia |
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: sárgaság Nem ismert: hepatitis, májműködési zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: leukocytoclasticus vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: csont- és izomfájdalmak* Nem ismert: arthralgia, myalgia (mely néhány esetben emelkedett plazma kreatinin-kináz-szinttel társult), izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: veseműködés károsodása, beleértve a kockázatnak kitett betegeknél a veseelégtelenséget is (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság Nem gyakori: mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hyperkalaemia* gyakrabban fordult elő az irbezartánnal kezelt diabéteszes betegeknél, mint a placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, microalbuminuriás és normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél a hyperkalaemia (≥ 5,5 mEq/l) előfordulási gyakorisága 29,4% volt a 300 mg irbezartánt szedő csoportban, és 22% a placebo-csoportban. A diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás
betegeknél a hyperkalaemia (≥ 5,5 mEq/l) 46,3%-nál fordult elő az irbezartán-csoportban és 26,3%-nál a placebocsoportban. Gyakori: az irbezartánnal kezelt betegeknél gyakori (1,7%) a plazma kreatinkináz értékének jelentős emelkedése. Ezen esetek közül egyik sem társult klinikai tünetekkel járó vázizom-eseményekkel. A hipertóniás, előrehaladott stádiumú diabéteszes vesebetegségben szenvedő és irbezartánnal kezelt betegek 1,7%-ánál csökkent hemoglobinszintet* tapasztaltak, amely nem volt klinikailag jelentős. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás 6 és 16 év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak egy randomizált klinikai vizsgálatban, és a következő mellékhatások fordultak elő a háromhetes kettős vak fázis során: fejfájás (7,9%), hipotenzió (2,2%), szédülés (1,9%), köhögés (0,9%). A vizsgálat 26 hetes, nyílt elrendezésű részében a leggyakoribb laboratóriumi eltérés a kreatinin 6,5%-os emelkedése, valamint az emelkedett CK-értékek voltak a gyógyszert szedő gyermekek 2%-ának esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem tapasztaltak toxikus hatást olyan felnőtteknél, akik maximum 900 mg napi dózist szedtek 8 héten át. A túladagolás leggyakrabban várható tünetei hipotenzió és tachycardia; ugyanakkor bradycardia is előfordulhat a túladagolás következtében. Az Aprovel túladagolásának kezelésével kapcsolatos speciális információ nem áll rendelkezésre. A beteget szorosan monitorozni kell és tüneti, ill. szupportív kezelést kell alkalmazni. A javasolt eljárások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Az aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.l Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II-antagonisták önmagukban ATC kód: C09CA04. Hatásmechanizmus Az irbezartán hatékony, per os aktív, szelektív angiotenzin-II-receptor- (AT1 típus) antagonista. Várhatóan blokkolja az angiotenzin-II-nek az AT1 receptor által közvetített minden hatását, függetlenül az angiotenzin-II szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin-II (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin- és angiotenzin-II-szintje, és csökken a plazma aldoszteronkoncentrációja. A szérum káliumszintet az irbezartán egyedül, az ajánlott dózisokban nem befolyásolja. Az irbezartán nem gátolja az ACE (kinináz-II) enzimet, amely az angiotenzin-II-t termeli és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán aktivitásához metabolikus aktivációra nincs szükség.
Klinikai hatásosság Hipertónia Az irbezartán a szívfrekvencia minimális változása mellett csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése dózisfüggő napi egyszeri adagolás mellett, 300 mg adagok fölött a tendencia egy plató kialakulása felé mutat. Napi 150-300 mg adagok a vérnyomást álló és ülő helyzetben a legalacsonyabb szint mellett is (azaz 24 órával a bevétel után) átlagosan 8-13/5-8 Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) nagyobb mértékben csökkentik, mint a placebo. A vérnyomás maximális csökkenése a beadást követő 3-6 órában alakul ki, és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán át fennmarad. A 24. órában a vérnyomáscsökkenés az ajánlott dózisok melletti diasztolés és szisztolés csúcshatás 60-70%-ának felelt meg. A napi egyszeri 150 mg-os irbezartán dózis legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két adagban történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az Aprovel vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszútávú kezelés során is megmarad. A kezelés megszakítása után a vérnyomás fokozatosan visszatér a kiindulási értékre. Rebound hipertóniát nem figyeltek meg. Az irbezartán és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. Azon betegek esetében, akiknek a vérnyomása irbezartánnal egyedül nem szabályozható megfelelően, hidroklorotiazid kis dózisának (12,5 mg) az irbezartán napi dózisához történő hozzáadása további 7-10/3-6 Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést eredményez a placebóhoz képest. Az Aprovel hatékonyságát sem a beteg életkora, sem a neme nem befolyásolja. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a feketebőrű hipertóniás betegek kifejezetten kevésbé reagálnak az irbezartán-monoterápiára. Ha irbezartánt kis dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) adnak együtt, a vérnyomáscsökkentő válasz megközelíti a fehérbőrű betegek esetén kapottat. Nincsen klinikailag számottevő hatása a szérum húgysavszintre és a húgysav szekrécióra. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás vagy kockázatnak kitett (diabéteszes, hipertónia a családi anamnézisben) 6 és 16 év közötti gyermek és serdülőkorú betegnél 3 hetes periódusban vizsgálták 0,5 mg/ttkg (kis dózis), 1,5 mg/ttkg (közepes dózis) és 4,5 mg/ttkg (nagy dózis) céldózisokra titrált irbezatrán vérnyomáscsökkentő hatását. A harmadik hét végére a kezdeti értékhez viszonyított átlagos vérnyomáscsökkenés az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásértékében (SeSBP) 11,7 Hgmm (kis dózis esetén), 9,3 Hgmm (közepes dózis esetén), és 13,2 Hgmm (nagy dózis esetén) volt. Ezek között a dózisok között nem volt szignifikáns eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért legalacsonyabb diasztolés vérnyomásérték (SeDBP) korrigált átlagos változásai a következők voltak: 3,8 Hgmm (kis dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (nagy dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra randomizálásra kerültek és vagy a hatóanyagra vagy placebóra lettek beállítva, a placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP értékei sorrendben 2,4 Hgmm-es és 2,0 Hgmm-es emelkedést mutattak, összehasonlítva a minden irbezartán dózist kapók esetén észlelt ugyanazen paraméterek +0,1 Hgmm-es és -0,3 Hgmm-es változásával (lásd a 4.2 pontot). Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettősvak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715 hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes, ≥ 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininszintű betegnél végzett
vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebo csoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán-csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebo csoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérumkreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidencia intervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebo-kontrollos, kettősvak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a
kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló- vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Per os adagolás után az irbezartán jól felszívódik: abszolút biohasznosulása a vizsgálatok szerint kb. 60 - 80%. Egyidejű étkezés nem befolyásolja az irbezartán biohasznosulását. Eloszlás Plazmafehérjéhez kötődése kb. 96%-os, a vér alakos elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Eloszlási térfogata 53-93 liter. Biotranszformáció 14 C-izotóppal jelzett irbezartán per os vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a tulajdonítható változatlan irbezartánnak. Irbezartánt a máj metabolizálja glükuronidkonjugáció és oxidáció révén. A fő keringő metabolit az irbezartán-glükuronid (kb. 6%). In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Linearitás/nem-linearitás Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt dózis kétszerese) feletti dózis per os bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét per os beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőbetegekben. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Dózismódosításra a nőknél nem volt szükség. Az irbezartán AUC és Cmax értékei magasabbak voltak időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség.
Elimináció 14 Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. C-izotóppal jelzett irbezartán per os és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában. Gyermekek és serdülők Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hipertóniás gyereknél vizsgálták napi egyszeri és többszöri dózis (2 mg/ttkg) beadása után, naponta maximum 150 mg-ot adva, 4 héten keresztül. A 23 gyermek közül 21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti, 9 gyermek 6 és 12 év közötti). Az eredmények azt mutatták, hogy a Cmax, AUC és clearance-értékek hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos cirrhosisban szenvedő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányoknál és makákóknál a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az orbezartán vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta. Ezt az elváltozást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amelynek klinikai jelentősége csekély. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékok nem voltak észlelhetők. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatoknál végzett vizsgálatok során az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns anyai toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatoknál végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány- és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag: laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hipromellóz szilícium-dioxid magnézium-sztearát. Filmbevonat: laktóz-monohidrát hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 3000 karnauba pálmaviasz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 28 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 30 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 84 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 90 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 98 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 x 1 filmtabletta adagonként perforált, PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/97/046/021-025 EU/1/97/046/032 EU/1/97/046/035 EU/1/97/046/038
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Aprovel 300 mg filmtabletta.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
300 mg irbezartánt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: 102,00 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Fehér vagy csaknem fehér, domború felületű, ovális alakú, egyik oldalán szív alakú mélynyomású jelzéssel, másik oldalán 2873 mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Aprovel esszenciális hipertónia kezelésére javallott felnőttek részére. Javallott továbbá hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes felnőtt betegek vesebetegségének kezelésére, a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés részeként (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A szokásos javasolt kezdő és fenntartó dózis naponta egyszer 150 mg, étkezés közben vagy attól függetlenül bevéve. Aprovel 150 mg napi egyszeri dózisa a vérnyomást 24 órán át jobban szabályozza, mint a 75 mg-os dózis. Azonban megfontolandó a terápia 75 mg-mal való kezdése, különösen hemodializált betegek és 75 évesnél idősebbek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása napi egyszeri 150 mg-os dózissal nem állítható be, az Aprovel dózisa 300 mg-ra emelhető, vagy más vérnyomáscsökkentővel kombinálható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különösen a diuretikumokkal való kombináció, pl. hidroklorotiazid additív hatását igazolták Aprovel esetében (lásd 4.5 pont). Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegek esetén a kezdő dózis napi egyszer 150 mg irbezartán, amely napi egyszer 300 mg-ig emelhető. Ez a vesebetegség kezelésének preferált fenntartó dózisa. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegeknél az Aprovel vesére gyakorolt kedvező hatásainak igazolása olyan vizsgálatokon alapszik, amelyekben az irbezartánt a célvérnyomás elérése érdekében szükség szerint, más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt alkalmazták (lásd (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különlees betegcsoportok Vesekárosodás
Dózismódosításra nincs szükség vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Kisebb kezdő dózis (75 mg) alkalmazása megfontolandó hemodialízis alatt lévő betegeknél (lásd 4.4. pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban dózismódosításra nincs szükség. Súlyos májkárosodással kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat. Idősek Bár a terápia 75 mg-os dózissal való kezdése megfontolandó a 75 évesnél idősebb betegek esetében, dózismódosításra általában nincs szükség az időseknél. Gyermekek és serdülők Az Aprovel biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). Az Aprovel egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes 2 mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Intravascularis volumendepléció: szimptómás hipotenzió, főleg az első dózis után, előfordulhat olyan betegeknél, akik intenzív diuretikus terápia, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátriumhiányos állapotban vannak. Ezeket az állapotokat az Aprovel-kezelés megkezdése előtt rendezni kell. Renovascularis hypertonia: fokozott a súlyos hipotenzió és veseelégtelenség kockázata, ha kétoldali arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese arteriájának stenosisában szenvedő betegeket a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek. Bár ezt Aprovel-lel kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással angiotenzin-II-receptor-antagonisták esetében számolni kell. Vesekárosodás és vesetranszplantáció: ha az Aprovel-t vesekárosodásban szenvedő betegeknek adagolják, javasolt a szérum kálium- és kreatininszintjének rendszeres ellenőrzése. Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Aprovel-kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat. Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes és vesekárosodásban szenvedő betegek: egy előrehaladott vesebetegségben szenvedők körében végzett vizsgálat keretében készült analízisben az irbezartán renalis és cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatása nem volt azonos minden alcsoportban. Az eredmények különösen a nők és a nem fehér bőrszínű betegek esetében tűntek kevésbé kedvezőnek (lásd 5.1 pont).
A renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer (RAAS) kettős blokádja: bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotenzió, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-recepto- blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt. Hyperkalaemia: a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló más gyógyszerekhez hasonlóan az Aprovel-kezelés hatására is előfordulhat hyperkalaemia, főleg vesekárosodásban, diabéteszes vesekárosodás esetén fennálló proteinuria során, és/vagy szívelégtelenségben. Javasolt a szérum káliumszintjének szoros monitorozása a kockázatnak kitett betegeknél (lásd 4.5 pont). Hypoglykaemia: Az Aprovel hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulinnal vagy antidiabetikumokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint-ellenőrzést és amennyiben indokolt, az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont). Intestinalis angiooedema: Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin-II-receptor-blokkolóval (többek között az Aprovel-lel) kezelt betegek esetén (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin-II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az Aprovel-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek. Lítium: az Aprovel együttadása lítiummal nem javasolt (lásd 4.5 pont). Aorta és mitrális billentyű stenosisa, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia: mint minden más értágítóval kapcsolatban, különös óvatosság ajánlott aorta stenosisban vagy mitralis stenosisban, illetve obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelése esetében. Primer aldosteronismus: primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlása révén ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért Aprovel alkalmazása nem javasolt. Általános tudnivalók: olyan betegeknél, akiknek értónusa és veseműködése túlnyomórészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesekárosodás, beleértve az arteria renalis stenosist), az ezen rendszert befolyásoló angiotenzinkonvertálóenzim-gátlókkal, illetve angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal való kezelést akut hipotenzió, azotemia, oliguria, vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe (lásd 4.5 pont). Mint bármely más vérnyomácsökkentő gyógyszer esetében, a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szívinfarktus vagy stroke bekövetkezéséhez vezethet. Mint ahogy az angiotenzinkonvertálóenzim-gátlóknál is észlelték, az irbezartán és más angiotenzinantagonisták a vérnyomáscsökkentés tekintetében kevésbé hatékonyak a fekete bőrszínű betegeknél, mint a nem fekete bőrszínűek esetében, lehetséges hogy a fekete bőrszínű hipertóniás populációban nagyobb számban előforduló alacsony reninszint miatt (lásd 5.1 pont). Terhesség: angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más, antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását
követően az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Gyermekek és serdülők: az irbezartánt 6 és 16 év közötti gyermekek és serdülőknél vizsgálták, de a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az alkalmazás kiterjesztésére gyermekeknél és serdülőknél addig, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre (lásd a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokat). Segédanyagok: Az Aprovel 300 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Az Aprovel 300 mg filmtabletta nátriumot tartalmaz. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Diuretikumok és más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek fokozhatják az irbezartán hipotenzív hatását; mindazonáltal Aprovel-t biztonsággal alkalmaztak más vérnyomáscsökkentőkkel, mint pl.béta-blokkolókkal, tartós hatású kalciumcsatorna-blokkolókkal és tiazid diuretikumokkal való kombinációkban. Az Aprovel-terápia megkezdésekor a diuretikumok nagy dózisával végzett előzetes kezelés volumendepléciót okozhat és hipotenzió kockázatát okozhatja (lásd 4.4 pont). Aliszkirén-tartalmú készítmények vagy ACE-gátlók: a klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin-II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotenziót, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Káliumpótlók és káliummegtakarító diuretikumok: a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló más gyógyszerekkel nyert tapasztalat alapján a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumpótlók, a káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszerek (pl. heparin) együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő, ezért együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Lítium: a lítium és az ACE-gátlók együttes alkalmazásakor a szérum lítiumkoncentráció és toxicitás reverzibilis növekedéséről számoltak be. Ezideig nagyon ritkán hasonló hatást írtak le irbezartánnal. Ezért ez a kombináció nem ajánlott (lásd 4.4 pont). Amennyiben mégis szükséges a kombináció alkalmazása, akkor a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása ajánlott. Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: angiotenzin-II-receptor-antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav [> 3 g/nap], és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek) az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő. Mint az ACE gátlók esetén, az angiotenzin-II-receptor-antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának kockázata fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszintjének emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek már korábban is vesekárosodás állt fenn. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen az időseknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell és megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése az egyidejű terápia megkezdését követően, valamint azt követően rendszeresen. Repaglinid: az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) Cmax értékét 1,8-szorosra, az AUC értékét pedig 1,43-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt
alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagolásának módosítása (lásd 4.4 pont). Egyéb kölcsönhatások irbezartánnal: klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolja. Az irbezartán főleg a CYP2C9 és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinamikai kölcsönhatást nem tapasztaltak az irbezartán és a warfarin – a CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszer – együttes alkalmazásakor. A CYP2C9-induktorok hatását – ilyen a rifampicin – nem vizsgálták az irbezartán farmakokinetikájára vonatkozóan. A digoxin farmakokinetikáját az irbezartán együttes adagolása nem befolyásolta.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4 pont). A terhesség első harmada alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollos epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-II (ATII)-receptor-antagonistákkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni. Az angiotenzin-II-receptor-antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hipotenzió, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor-antagonistát szedett, hipotenzió kialakulásának észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel az Aprovel szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ, az Aprovel alkalmazása nem javasolt, és ajánlatos olyan másik kezeléseket előnyben részesíteni, melyek biztonságossági profiljai – a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozóan – jobban megalapozottak, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén. Nem ismert, hogy az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Termékenység Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A farmakodinamikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az irbezartán befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a kezelés során esetleg szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Magas vérnyomásban szenvedő betegek körében végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások előfordulása nem különbözött az irbezartán- (56,2%) és a placebocsoport (56,5%) között. A kezelés bármely klinikai vagy laboratóriumi mellékhatás miatti megszakítása kevésbé volt gyakori az irbezartánnal (3,3%), mint a placebóval kezelt betegek esetében (4,5%). A mellékhatások gyakorisága nem volt összefüggésben a dózissal (a javasolt dózistartományban), a nemmel, az életkorral, a rasszal vagy a kezelés időtartamával. A mikroalbuminuriás, normális vesefunkcióval rendelkező diabéteszes hipertóniás betegeknél orthostatikus szédülést és orthostatikus hipotenziót jelentettek a betegek 0,5%-ánál (nem gyakori), de nagyobb arányban, mint a placebót kapóknál. Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről az irbezartánnal kezelt, 1965 magas vérnyomással rendelkező beteget magába foglaló placebokontrollos vizsgálatokban számoltak be. A csillaggal (*) jelzett kifejezések azokra a mellékhatásokra vonatkoznak, amelyeket diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás betegek több mint 2%-ánál, és a placebocsoportnál megfigyeltet meghaladó gyakorisággal jelentettek. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságainak megadása a következő megállapodást követi: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A további, forgalomba kerülés után szerzett tapasztalatok során jelentett mellékhatások szintén felsorolásra kerültek. Ezek a mellékhatások spontán jelentésekből származnak. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: anaemia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: túlérzékenységi reakciók, mint például angioödéma, bőrkiütések, urticaria anafilaxiás reakció, anafilaxiás sokk Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem ismert: hyperkalaemia. hypoglykaemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, orthostaticus szédülés* Nem ismert: vertigo, fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem ismert: tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori: orthostaticus hypotonia* Nem gyakori: kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: köhögés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Gyakori: | hányinger/hányás |
| Nem gyakori: | hasmenés, dsypepsia/gyomorégés |
| Ritka: | intestinalis angiooedema |
| Nem ismert: | dysgeusia |
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: sárgaság Nem ismert: hepatitis, májműködési zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem ismert: leukocytoclasticus vasculitis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori: csont- és izomfájdalmak* Nem ismert: arthralgia, myalgia (mely néhány esetben emelkedett plazma kreatinin-kináz-szinttel társult), izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem ismert: veseműködés károsodása, beleértve a kockázatnak kitett betegeknél a veseelégtelenséget is (lásd 4.4 pont) A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: szexuális diszfunkció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság Nem gyakori: mellkasi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Hyperkalaemia* gyakrabban fordult elő az irbezartánnal kezelt diabéteszes betegeknél, mint a placebocsoportban. A diabéteszes, hipertóniás, microalbuminuriás és normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél a hyperkalaemia (≥ 5,5 mEq/l) előfordulási gyakorisága 29,4% volt a 300 mg irbezartánt szedő csoportban, és 22% a placebo-csoportban. A diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás
betegeknél a hyperkalaemia (≥ 5,5 mEq/l) 46,3%-nál fordult elő az irbezartán-csoportban és 26,3%-nál a placebocsoportban. Gyakori: az irbezartánnal kezelt betegeknél gyakori (1,7%) a plazma kreatinkináz értékének jelentős emelkedése. Ezen esetek közül egyik sem volt összefüggésbe hozható valamilyen azonosítható klinikai csont-izomrendszeri eseménnyel. A hipertóniás, előrehaladott stádiumú diabéteszes vesebetegségben szenvedő és irbezartánnal kezelt betegek 1,7%-ánál csökkent hemoglobinszintet* tapasztaltak, amely nem volt klinikailag jelentős. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás 6 és 16 év közötti gyermeket és serdülőt vizsgáltak egy randomizált klinikai vizsgálatban, és a következő mellékhatások fordultak elő a háromhetes kettős vak fázis során: fejfájás (7,9%), hipotenzió (2,2%), szédülés (1,9%), köhögés (0,9%). A vizsgálat 26 hetes, nyílt elrendezésű részében a leggyakoribb laboratóriumi eltérés a kreatinin 6,5%-os emelkedése, valamint az emelkedett CK-értékek voltak a gyógyszert szedő gyermekek 2%-ának esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem tapasztaltak toxikus hatást olyan felnőtteknél, akik maximum 900 mg napi dózist szedtek 8 héten át. A túladagolás leggyakrabban várható tünetei hipotenzió és tachycardia; ugyanakkor bradycardia is előfordulhat a túladagolás következtében. Az Aprovel túladagolásának kezelésével kapcsolatos speciális információ nem áll rendelkezésre. A beteget szorosan monitorozni kell és tüneti, ill. szupportív kezelést kell alkalmazni. A javasolt eljárások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Az aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.l Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II-antagonisták önmagukban ATC kód: C09CA04. Hatásmechanizmus Az irbezartán hatékony, per os aktív, szelektív angiotenzin-II-receptor- (AT1 típus) antagonista. Várhatóan blokkolja az angiotenzin-II-nek az AT1 receptor által közvetített minden hatását, függetlenül az angiotenzin-II szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin-II (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin- és angiotenzin-II-szintje, és csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérumkáliumszintet az irbezartán egyedül, az ajánlott dózisokban nem befolyásolja. Az irbezartán nem gátolja az ACE (kinináz-II) enzimet, amely az angiotenzin-II-t termeli és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán aktivitásához metabolikus aktivációra nincs szükség.
Klinikai hatásosság Hipertónia Az irbezartán a szívfrekvencia minimális változása mellett csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése dózisfüggő napi egyszeri adagolás mellett, 300 mg adagok fölött a tendencia egy plató kialakulása felé. Napi 150-300 mg dózisok a vérnyomást álló és ülő helyzetben a legalacsonyabb szint mellett is (azaz 24 órával a bevétel után átlagosan 8-13/5-8 Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) nagyobb mértékben csökkentik, mint a placebo. A vérnyomás maximális csökkenése a beadást követő 3-6 órában alakul ki, és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán át fennmarad. A 24. órában a vérnyomáscsökkenés az ajánlott dózisok melletti diasztolés és szisztolés csúcshatás 60-70%-ának felelt meg. A napi egyszeri 150 mg-os irbezartán dózis legkisebb és 24 órás átlagos hatása hasonló az ugyanakkora összdózis napi két részben történő bevétele esetén megfigyelt hatáshoz. Az Aprovel vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6 héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszútávú kezelés során is megmarad. A kezelés megszakítása után a vérnyomás fokozatosan visszatér a kiindulási értékre. Rebound hipertóniát nem figyeltek meg. Az irbezartán és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. Azon betegek esetében, akiknek a vérnyomása irbezartánnal egyedül nem szabályozható megfelelően, hidroklorotiazid kis dózisának (12,5 mg) az irbezartán napi dózisához történő hozzáadása további 7-10/3-6 Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést eredményez a placebóhoz képest. Az Aprovel hatékonyságát sem a beteg életkora, sem a neme nem befolyásolja. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a feketebőrű hipertóniás betegek kifejezetten kevésbé reagálnak az irbezartán-monoterápiára. Ha irbezartánt kis dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) adnak együtt, a vérnyomáscsökkentő válasz megközelíti a fehérbőrű betegek esetén kapottat. Nincsen klinikailag számottevő hatása a szérum húgysavszintre és a húgysav szekrécióra. Gyermekek és serdülők 318 hipertóniás vagy kockázatnak kitett (diabéteszes, hipertónia a családi anamnézisben) 6 és 16 év közötti gyermek és serdülőkorú betegnél 3 hetes periódusban vizsgálták 0,5 mg/ttkg (kis dózis), 1,5 mg/ttkg (közepes dózis) és 4,5 mg/ttkg (nagy dózis) céldózisokra titrált irbezatrán vérnyomáscsökkentő hatását. A harmadik hét végére a kezdeti értékhez viszonyított átlagos vérnyomáscsökkenés az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásértékében (SeSBP) 11,7 Hgmm (kis dózis esetén), 9,3 Hgmm (közepes dózis esetén), és 13,2 Hgmm (nagy dózis esetén) volt. Ezek között a dózisok között nem volt szignifikáns eltérés tapasztalható. Az ülő helyzetben mért legalacsonyabb diasztolés vérnyomásérték (SeDBP) korrigált átlagos változásai a következők voltak: 3,8 Hgmm (kis dózis esetén), 3,2 Hgmm (közepes dózis esetén), 5,6 Hgmm (nagy dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra randomizálásra kerültek és vagy a hatóanyagra vagy placebóra lettek beállítva, a placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP értékei sorrendben 2,4 Hgmm-es és 2,0 Hgmm-es emelkedést mutattak, összehasonlítva a minden irbezartán dózist kapók esetén észlelt ugyanazen paraméterek +0,1 Hgmm-es és -0,3 Hgmm-es változásával (lásd a 4.2 pontot). Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettős vak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikai vizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715 hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes, ≥ 900 mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0 mg/dl szérum kreatininszintű betegnél végzett
vizsgálatban az Aprovel hosszútávú hatását (átlagosan 2,6 év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75 mg-ról a 300 mg-os fenntartó Aprovel dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10 mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤ 135/85 Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy > 160 Hgmm kiindulási szisztolés érték esetén 10 Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebocsoportban a betegek 60%-a, az irbezartán-csoportban 76%-a, az amlodipin-csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatininszintjének megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán-csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebocsoport 39%-ával, ill. az amlodipin-csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p = 0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p = 0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikáns kisebb volt a szérum-kreatininszint megduplázódásának gyakorisága is. A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a rassz, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérum kreatininszintje és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidenciaintervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán-csoportban a placebóhoz viszonyítva. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőknél az irbezartán-csoportban, az amlodipin-csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően. Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminurás betegeknél. Az IRMA 2 placebokontrollos, kettős vak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300 mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤ 1,5 mg/dl férfiaknál és < 1,1 mg/dl nőknél) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az Aprovel hosszú távú (2 év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) > 300 mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II-receptor-blokkolót és dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300 mg irbezartán-csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150 mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a nagyobb irbezartán dózis javára a placebóhoz képest (p = 0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2 éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (< 30 mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300 mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebocsoportban (21%). A renin-amgiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a
kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin-II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteszes nephropathiaban szenvedő betegeknél. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e egy standard ACE-gátló- vagy egy angiotenzin-II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Per os adagolás után az irbezartán jól felszívódik: abszolút biohasznosulása a vizsgálatok szerint kb. 60-80%. Egyidejű étkezés nem befolyásolja az irbezartán biohasznosulását. Eloszlás Plazmafehérjéhez kötődése kb. 96%-os, a vér alakos elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Eloszlási térfogata 53-93 liter. Biotranszformáció 14 C-izotóppal jelzett irbezartán per os vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a tulajdonítható változatlan irbezartánnak. Irbezartánt a máj metabolizálja glükuronidkonjugáció és oxidáció révén. A fő keringő metabolit az irbezartán-glükuronid (kb. 6%). In vitro vizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható. Linearitás/nem-linearitás Az irbezartán a 10 és 600 mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt dózis kétszerese) feletti adag per os bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét per os beadás után 1,5-2 órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5 ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15 óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3 nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (< 20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőknél. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Dózismódosításra a nőbetegekben nem volt szükség. Az irbezartán AUC és Cmax értékei magasabbak voltak időseknél (≥ 65 év), mint fiatal egyéneknél (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség.
Elimináció 14 Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. C izotóppal jelzett irbezartán per os és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában. Gyermekek és serdülők Az irbezartán farmakokinetikáját 23 hipertóniás gyereknél vizsgálták napi egyszeri és többszöri dózis (2 mg/ttkg) beadása után, naponta maximum 150 mg-ot adva, 4 héten keresztül. A 23 gyermek közül 21 gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12 gyermek 12 év feletti, 9 gyermek 6 és 12 év közötti). Az eredmények azt mutatták, hogy a Cmax, AUC és clearance-értékek hasonlóak azokkal a felnőtt betegeknél megfigyelt adatokkal, akik naponta 150 mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegeknél az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el. Májkárosodás Enyhe vagy mérsékelt cirrhosisban szenvedő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányoknál és makákóknál a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta. Ezt az elváltozást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították, amelynek klinikai jelentősége csekély. Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékok nem voltak észlelhetők. A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatoknál végzett vizsgálatok során az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns anyai toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkánynál, sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatoknál végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány- és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag: laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium hipromellóz szilícium-dioxid magnézium-sztearát. Filmbevonat: laktóz-monohidrát hipromellóz Titán-dioxid (E171) makrogol 3000 karnauba pálmaviasz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 28 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 30 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 84 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 90 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 98 db filmtabletta PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. 56 x 1 filmtabletta adagonként perforált, PVC/PVDC//alumínium buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/97/046/026-030 EU/1/97/046/033 EU/1/97/046/036 EU/1/97/046/039
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2007. augusztus 27.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu/ található.