1. A GYÓGYSZER NEVE
Aptivus 250mg lágy kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
250mg tipranavirt tartalmazlágy kapszulánként.
Ismert hatású segédanyagok: Lágy kapszulánként: 100,0mg etanolt, 455,0mg makrogol-glicerin-ricinoleátot, 12,6mg szorbitot tartalmaz lágy kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Lágy kapszula.
Rózsaszín, hosszúkás, lágy kapszula, fekete színű „TPV 250” felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Aptivus, alacsony dózisú ritonavirrel együtt alkalmazva, a HIV-1-fertőzés kombinált antiretrovirális kezelésére javallott a több proteázinhibitorrarezisztens vírussal fertőzött, korábban már többszörösen kezelt felnőtt és 12éves, vagy ennél idősebb serdülő betegeknél, akik testfelülete (Body 2 Surface Area, BSA) ≥1,3m vagy testtömege ≥36kg. Az Aptivus csak azoknál a betegeknél alkalmazható kombinált antiretrovirális kezelés részeként, akiknél más terápiás lehetőség nincs.
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus-kezelés elkezdésének elhatározásakor alaposan át kell nézni minden egyes beteg előzetes kezelésének történetét és a különbözőszerekhez társuló mutációk mintázatát. A genotípus és fenotípus vizsgálati eredményének (ha rendelkezésre áll) és a korábbi kezeléseknek kell meghatároznia az Aptivus alkalmazását. A kezelés elkezdésekor számolni kell a mutációk kombinációjával, ami negatívan befolyásolhatja az alacsony dózisú ritonavirrel egyidejűleg alkalmazott Aptivus-ra adott virológiai választ (lásd 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Aptivus-t mindig kis dózisú ritonavirrel mint farmakokinetikai „enhancer”-rel-és más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban kell adni. Ezért az Aptivus-kezelés elkezdése előtt tanulmányozni kell a ritonavir Alkalmazási előírását (különösen az ellenjavallatok, figyelmeztetések és mellékhatások fejezetét).
Az Aptivus-t csak a HIV-1-fertőzés kezelésében járatos orvos rendelheti.
Adagolás 2 Felnőttek és serdülők (12–18 éves, ≥36kg testtömegű vagy ≥1,3m testfelületű) Az Aptivus ajánlott dózisa 500mg, 200mg ritonavirrel (alacsony dózisú ritonavir) együtt alkalmazva, naponta kétszer (lásd a serdűlőknekszánt figyelmeztetéseket a 4.4 pontban).
A testfelület (BSA) kiszámítása:
������á�(��)×�����ö���(��) � � ���������−�é����:���(�) = 3600
Napi kétszer 200mg-nál kisebb dózisban a ritonavir nem alkalmazható, mivel ez megváltoztathatja a kombináció hatékonysági profilját. Különösen fontos ebben a betegcsoportban a virológiai válasz és a tolerancia monitorozása, mivel jelenleg a serdülőkre csak korlátozott adatok vannak a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan (lásd 5.1)
Kihagyott dózis Fel kell hívni a betegek figyelmét annak fontosságára, hogy a ritonavirrel együtt alkalmazott Aptivus-t az orvos előírásának megfelelően minden nap be kell szedniük. Ha egy dózis bevétele több mint 5órát késik, a betegnek azt kell tanácsolni, hogy várja meg a következő dóziseredetileg tervezett idejét, és csak akkor vegye be a ritonavirrel kombinált Aptivus következő dózisát. Amennyiben egy dózis bevétele kevesebb, mint 5órát késik, akkor azt kell tanácsolni a betegnek, hogy a kimaradt dózist azonnal vegye be, a következő ritonavirrel együtt alkalmazott Aptivus dózist pedig az előírás szerinti szokásos időben alkalmazza.
Idősek Az Aptivus-szal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt kellő számú, legalább 65éves vagy annál idősebb egyén, hogy megállapítható legyen, hogy ők a fiatalabb alanyoktól eltérően reagálnak-e a kezelésre (lásd 5.2 pont). Általánosságban óvatosan kell eljárni az Aptivusidősebb emberek esetén történő alkalmazása és az ellenőrzés során, figyelembe véve a csökkent máj-, vese-, illetve kardiális funkciók gyakoribb előfordulását, valamint a kísérő betegségeket és egyéb kezeléseket (lásd 4.4pont).
Májkárosodás A tipranavirt a máj enzimrendszere metabolizálja. A májkárosodás ezért növelheti a tipranavirexpozíciót és ronthatja annak biztonságossági profilját. Ezért az Aptivus csak óvatosan alkalmazható, és gyakoribb monitorozás szükséges enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő betegeknél. Közepesen vagy súlyosan károsodott májműködés(Child–Pugh B vagy C stádium) esetén az Aptivus ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2pont).
Gyermekek és serdülők Az Aptivus kapszula biztonságosságát és hatásosságát 2–12éves gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 és 5.2pontban találhatók, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Tizenkétév alatti gyermekek számára a megfelelő dózismódosítás Aptivus lágy kapszulával nem érhető el.
Az Aptivus kapszulanem alkalmazható 12évesnél fiatalabb gyermekeknél, mert nem állnak rendelkezésre olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák a készítmény ezen korcsoportnálvaló alkalmazását.
Az alkalmazás módja Szájon áttörténő alkalmazásra. Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus lágy kapszulát étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2pont).
Az Aptivus lágy kapszulát egészben kell lenyelni, és tilos felnyitni vagy szétrágni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B vagy C stádium) szenvedő betegek.
Az Aptivus és egyidejűleg adott, alacsony dózisú ritonavir kombinációja rifampicinnel ellenjavallt (lásd 4.5pont).
Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazása a tipranavir plazmakoncentrációjának és klinikai hatása csökkenésének veszélye miatt (lásd 4.5pont).
Az Aptivus és az egyidejűleg adott alacsony dózisú ritonavir alkalmazása olyan hatóanyagokkal, melyek kiürülése nagymértékben a CYP3A-tól függ, és amelyek emelkedett plazmaszintje súlyos és/vagy életet veszélyeztető hatást eredményez. Ilyen hatóanyagok az antiarrhythmiás szerek (például amiodaron, bepridil, kinidin), az antihisztaminok (például asztemizol, terfenadin), az ergot alkaloidák (például dihidro-ergotamin, ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin), a gastrointestinalis motilitásra ható szerek (például cizaprid), az antipszichotikumok (például pimozid, szertindol, kvetiapin, lurazidon), a szedatívumok/hipnotikumok (például az orálisan adott midazolám és triazolám) és a HMG-CoA reduktáz-inhibitorok (például szimvasztatin és lovasztatin) (lásd 4.5pont). Azalfa-1 adrenoceptor alfuzozin és a szildenafil alkalmazása is, ha ezeket pulmonális arteriás hypertonia kezelésére használják. Ezen kívül az Aptivus és az alacsony dózisú ritonavir együttes alkalmazása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel is, melyek kiürülése nagymértékben a CYP2D6-tól függ, ilyen például az antiarrhythmiás flekainid és propafenon és a szívelégtelenségben adott metoprolol (lásd 4.5pont).
A kolhicin Aptivus-szal együtt adott ritonavirrel történő egyidejű alkalmazása károsodott vese-vagy májműködésű betegeknél (lásd 4.5pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az Aptivus-t a terápiás hatás biztosítása érdekében alacsony dózisú ritonavirrel kell együtt alkalmazni (lásd 4.2pont). A tipranavirés a ritonavir helytelen együttes alkalmazása a tipranavir csökkent plazmaszintjét eredményezi, ami kevésnek bizonyulhat a kívánt antivirális hatás eléréséhez. A betegeket eszerint kell utasításokkal ellátni.
Az Aptivus nem gyógyítja meg a HIV-1-fertőzést vagy az AIDS-et. Az Aptivus-vagy más antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-1-fertőzés egyéb komplikációi.
Májkárosodás Az Aptivus ellenjavallt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás(Child–Pugh B vagy C stádium) szenvedő betegek körében. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus egyidejűleg hepatitis B-vel vagy C-vel fertőzött betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. A kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő krónikus B vagy Ctípusú hepatitisben szenvedő betegek súlyos és potenciálisan halálos hepatikus mellékhatások fokozott veszélyének vannak kitéve. Az Aptivus ebben a betegpopulációban csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges haszon felülmúlja a lehetséges kockázatot, azonban ilyenkor fokozott klinikai és laboratóriumi monitorozás szükséges. Egyidejű hepatitis B vagy Cellenes antivirális kezelés esetén kérjük, vegye figyelembe ezen gyógyszerek Alkalmazási előírását is.
Az enyhe májkárosodásban (Child–Pugh A stádium) szenvedő betegek szoros monitorozása szükséges.
Már meglévő májkárosodásban–beleértve a krónikus aktív hepatitist –szenvedő betegek között a kombinált terápia alatt megnövekedett gyakorisággal fordulnak elő májműködési zavarok, ezeket a betegeket a szokásos gyakorlatnak megfelelően kell ellenőrizni. Az Aptivus ritonavirrel való együttadását le kell állítani, ha a meglévő májbetegségben szenvedő betegeknél a májfunkció romlásának jelei észlelhetők.
AzAptivus és az alacsony dózisú ritonavir együttes adásakor klinikai hepatitist vagy májelégtelenséget, köztük néhány halálos esetet jelentettek. Ezek általában azon előrehaladott HIVbetegségben szenvedőknél fordultak elő, akik egyidejűleg többféle gyógyszert kaptak.Az Aptivus-kezelést elővigyázatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél kóros májenzim értékeket mértek vagy kórtörténetükben hepatitis szerepel. Ezen betegeknél a GPT/GOT fokozott monitorozása szükséges.
AzAptivus-kezelés nem kezdhető el azoknál a betegeknél, akiknek a kezelés előtti GOT-vagy GPTértéke magasabb, mint a normál érték felső határának (ULN, Upper Limit Normal) ötszöröse, és amíg a kezelés előtti GOT/GPT-érték nem stabilizálódik a normál érték felső határának ötszöröse alatt, hacsak a lehetséges haszon nem haladja meg a lehetséges kockázatot.
AzAptivus-kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknek a GOT-vagy GPT-értéke a normál érték felső határának 10-szeresénél magasabbra emelkedik, illetve akiknél a kezelés során klinikailag a hepatitis jelei vagy tünetei alakulnak ki. Ha más okot mutatnak ki (pl. akut A-, B-vagy C-vírus hepatitist, epehólyag betegséget, egyéb gyógyszert), megfontolható az Aptivusújraindítása, miután a GOT/GPT-értékek visszatértek a beteg kiindulási értékére.
A májműködés ellenőrzése A májfunkciós vizsgálatokat a kezelés elkezdése előtt, azt követően kettő, négy, majd további négyhetenként az első 24hétben, ezt követően pedig nyolc-tizenkéthetenként kell monitorozni. Fokozott ellenőrzés (azaz a kezelés elkezdése előtt, kéthetente a kezelés első háromhónapjában, ezt követően havonta a 48. hétig, majd ezután nyolc-tizenkét hetenként) indokolt, ha a tipranavirt és az alacsony dózisú ritonavirt emelkedett GOT-és GPT-szintek, enyhe májkárosodás, krónikus B-vagy C-hepatitis vagy egyéb fennálló májbetegség esetén adják.
Korábban nem kezelt („naiv”) betegek Egy, antivirálisszerek szempontjából naiv felnőtt betegeken végzett vizsgálatban a lopinavir/ritonavirrel összehasonlítva a naponta kétszer 200mgritonavirrel együtt adott 500mgtipranavir gyakrabban járt jelentős (3. és 4. fokú) transzamináz-emelkedéssel, a hatékonyságot érintő bármilyen előny nélkül (a kisebb hatékonyság irányába mutató tendencia). A vizsgálatot 60hét után, idő előtt befejezték. Ezért a tipranavir ritonavirrel együtt nem adható korábban nem kezelt („naiv”) betegeknek (lásd 4.2pont).
Vesekárosodás Mivel a tipranavir vesén keresztüli kiürülése elhanyagolható mértékű, károsodott veseműködésű betegeknél nem várható a plazmakoncentrációk emelkedése.
Haemophilia Beszámoltak fokozott vérzékenységről, beleértve a spontán, bőr alatti vérömlenyeket és az ízületi bevérzéseket, olyan A és Btípusú haemophiliás betegekben, akik proteázinhibitor-kezelést kaptak. Néhány beteg kiegészítő VIII-as faktor-kezelésben részesült. A jelentett esetek több mint felében a proteázinhibitor-kezelést folytatták, illetve újraindították, ha a kezelést korábban leállították. Felmerült a kóroki kapcsolat lehetősége, bár a hatásmechanizmus nem volt tisztázott. Ezért a haemophiliában szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére.
Vérzés Úgy tűnt, hogya RESIST-vizsgálat Aptivus/ritonavirt kapó résztvevőinél nagyobb volt a vérzés kockázata, a 24.hétnél a relatív kockázat 1,98 volt (95%-osCI=1,03; 3,8). 48.hétnél a relatív kockázat 1,27-re csökkent (95%-osCI=0,76; 2,12). A vérzéses eseményekben nem volt törvényszerűség, és nem volt különbség a kezelési csoportok között az alvadási paraméterekben. Ennek a megfigyelésnek a jelentősége további monitorozás tárgyát képezi.
Halálos és nem halálos kimenetelű intracranialis vérzéseket (ICH) jelentettek Aptivus-t kapó betegeknél, nagy részüknél fennálltak olyan betegségek, vagy kaptak olyan egyéb kezelést, ami okozhatta vagy elősegíthette ezeket az eseményeket. Azonban néhány esetben az Aptivus szerepe nem zárható ki. Jellemző kóros hematológiai vagy alvadási paramétereket nem figyeltek meg ezeknél a betegeknél általában, vagy az intracranialis vérzés kialakulását megelőzően. Ezért az alvadási paraméterek rutinszerű mérése jelenleg nem szükséges az Aptivus-t kapó betegek kezelése során.
Korábban megfigyelték az intracranialis vérzés fokozott kockázatát előrehaladott HIVbetegségben/AIDS-ben szenvedő betegeknél csakúgy, mint az Aptivus-szal végzett klinikai vizsgálatokban kezelt betegeknél.
Az in vitrokísérletekben megfigyelték, hogy a tipranavir az Aptivus/ritonavirt kapó betegeknél megfigyelt expozícióval azonos szinteken gátolja az emberi thrombocyta-aggregációt.
Patkányoknál az E-vitaminnal történő együttes alkalmazás fokozta a tipranavir vérzést okozó hatását (lásd 5.3 pont).
Az Aptivus-t alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél fennállhat a trauma, műtét vagy egyéb betegség miatti vérzés kockázata, vagy akik olyan gyógyszert kapnak, ami köztudottan fokozza a vérzés kockázatát, mint például a thrombocytaaggregáció-gátlók és az antikoagulánsok, valamint akik E-vitamint szednek. A klinikai vizsgálatok megfigyeléseiből származó expozíciós határértékek alapján a betegeknek legfeljebb napi 1200NE E-vitamin együttadása javasolt.
Testtömeg-és anyagcsere-paraméterek Az antiretroviális kezelés során testtömeg-növekedés, valamint a vér lipid-és glükózszintjének emelkedése fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipideknélegyes esetekben bizonyított a terápia hatása, míg a testtömeg-növekedés kapcsán nincs döntő bizonyíték arról, hogy az összefüggene bármilyen konkrét kezeléssel. A vérlipidszint nagyobb növekedését figyelték meg tipranavir/ritonavir kombináció esetén, minta referencia gyógyszernél (egyéb proteázinhibitornál) a klinikai vizsgálatokban. A vérlipid-és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidanyagcsere rendellenességeit klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Immunreaktivációs szindróma A súlyosan immunhiányos HIV-fertőzött betegek esetében a kombinált antiretrovirális kezelés (CART combination antiretroviral therapy) elindításakor az egyébként tünetet nem okozó vagy visszamaradt opportunista kórokozókkal szemben gyulladásos reakció alakulhat ki, súlyos klinikai állapotot vagy a tünetek rosszabbodását okozva. Az ilyen reakciókat típusosan a CART megkezdésének első néhány hetében vagy hónapjában figyelték meg. Ide tartoznak például a cytomegalovirus okozta retinagyulladás, a generalizált és/vagy fokális mycobacterialis fertőzések és a pneumocystis tüdőgyulladás. Bármilyen gyulladásos tünet megjelenését értékelni kell, és ha szükséges, a kezelését meg kell kezdeni. Ezeken kívül megfigyelték herpes simplex és herpes zooster reaktivációját az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus-szal végzett klinikai vizsgálatokban.
Autoimmun betegségek (pl. Graves-betegségés autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során; azonban a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó volt, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Bőrkiütés Enyhe vagy közepesen súlyos bőrkiütések, közöttük csalánkiütés, makulopapulózus kiütések és fotoszenzitivitás jelentkezését észlelték alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus-szal kezelt egyéneknél. A III. fázisúvizsgálatokban a 48.héten a különböző típusú kiütéseket az Aptivus-t alacsony dózisú ritonavirrel kapó férfiak 15,5%-ánál és a nők 20,5%-ánál figyelték meg. Ezen kívül, egy egészséges női önkénteseken végzett kölcsönhatás-vizsgálatban egyszeri dózis etinil-ösztradiol után alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus esetén a vizsgálati személyek 33%-ánál alakult ki bőrkiütés. Alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus-t kapó férfiaknál és nőknél is jelentettek ízületi fájdalommal vagy merevséggel, torokszorítással vagy generalizált viszketéssel kísért bőrkiütést. A gyermekeken végzett klinikai vizsgálatban a bőrkiütés (minden fokozat, bármely ok) gyakorisága a 48.hetes kezelés alatt nagyobb volt, mint a felnőtt betegeknél.
Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyosimmunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
Kölcsönhatások Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adotttipranavir kölcsönhatás-profilja komplex. A tipranavir kölcsönhatás-profiljában szerepet játszó mechanizmusok és lehetséges mechanizmusok leírását lásd a 4.5pontban.
Abakavir és zidovudin Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus és zidovudin vagy abakavir együttes alkalmazása ezen nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NRTI) plazmakoncentrációinak jelentős csökkenését eredményezi. Ezért a zidovudin vagy abakavir együttes alkalmazása alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus-szal nem javasolt, kivéve, ha nem áll rendelkezésre más, a beteg kezelésére alkalmas NRTI (lásd 4.5pont).
Proteázinhibitorok: Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus együttes alkalmazása az amprenavir, lopinavir vagy szakvinavir proteázinhibitorokkal(mindegyik együtt alkalmazva alacsony dózisú ritonavirrel) egy „dual boosted” kezelési sémában, ezen proteázinhibitorok plazmaszintjének jelentős csökkenését eredményezi. Az atazanavir plazmakoncentrációinak szignifikáns csökkenését és a tipranavir és ritonavir koncentrációinak jelentős emelkedését figyelték meg, ha az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus-t atazanavirrel együtt alkalmazták (lásd 4.5pont). Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adotttipranavir és a fent felsorolt proteázinhibitorokon kívüli proteázinhibitorok közötti kölcsönhatásra vonatkozó adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre. Ezért az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adotttipranavir proteázinhibitorokkal történő együttes alkalmazása nem javasolt.
Orális fogamzásgátlók és ösztrogének Az etinil-ösztradiol szintjének csökkenése miatt az Aptivus-ritonavir együttadása e szerekkel nem javasolt. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni, ha a beteg ösztrogén alapú orális fogamzásgátlót használ az Aptivus-alacsony dózisú ritonavir kombinációval egyidőben (lásd 4.5pont). A hormonpótló kezelésként ösztrogént szedő betegeknél az ösztrogén-hiány klinikai jeleit monitorozni kell. Az ösztrogéneket használó nőknél nagyobb lehet az enyhefokú bőrkiütés kialakulásának kockázata.
Görcsgátók Karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin rendelésekor körültekintés szükséges.Az ezeket a szereket egyidejűleg szedő betegeknél a tipranavir-plazmakoncentráció csökkenése miatt lehet, hogy az Aptivus kevésbé hatásos(lásd 4.5pont).
Halofantrin, lumefantrin Metabolikus profiljuk és torsades de pointes-t indukáló képességük miatt a halofantrin és a lumefantrin együttadása Aptivus-szal és alacsony dózisú ritonavirrel nem javasolt(lásd 4.5pont).
Diszulfiram/metronidazol Az Aptivus lágy kapszulák alkoholt tartalmaznak (7% etanol, azaz 100mg kapszulánként vagy akár 200mg adagonként), ami diszulfiram-szerű reakciót eredményezhet, ha diszulfirammalvagy olyan gyógyszerrel adagolják együtt, amely ilyen reakciót képes előidézni (pl.: metronidazol).
Flutikazon Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adotttipranavir és a flutikazon vagy más, a CYP3A4 által metabolizált glukokortikoidok együttes alkalmazása nem javasolt, hacsak a kezelés lehetséges haszna nem múlja felül a szisztémás kortikoszteroid-hatás veszélyeit, beleértve a Cushing szindrómát és a mellékvese-szuppressziót (lásd 4.5pont).
Atorvasztatin Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adotttipranavir emeli az atorvasztatin plazmakoncentrációit (lásd 4.5pont). Ez a kombináció nem javasolt. Egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. a pravasztatin, fluvasztatin vagy rozuvasztatin alkalmazása megfontolható (lásd 4.5pont). Azonban, ha a beteg kezeléséhez specifikusan az atorvasztatin szükséges, akkor a kezelést a lehető legkisebb dózissal kell elkezdeni és gondos monitorozás szükséges.
Omeprazol és egyéb protonpumpagátlók AzAptivus /ritonavir együttes alkalmazása omeprazollal, ezomeprazollalvagy egyéb protonpumpagátlóval nem ajánlott (lásd 4.5pont).
Kolhicin Normál vese-és májfunkciójú betegeknél az együttes alkalmazás esetén javasolt a kolhicin dózisát csökkenteni vagy a kolhicin alkalmazását felfüggeszteni (lásd 4.5pont).
Szalmeterol Azalacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus együttes alkalmazása szalmeterollal nem ajánlott (lásd 4.5pont).
Boszentán A boszentán ismert hepatotoxicitása valamint azalacsony dózisú ritonavirrel együtt adott Aptivus májtoxicitást növelő potenciálja miatt ez a kombináció nem ajánlott.
Figyelmeztetés bizonyos segédanyagokra Az Aptivus makrogol-glicerin-éter-ricinolátot tartalmaz, ami hasi diszkomfort-érzést és hasmenést okozhat.
Ez a készítmény 100mg alkoholt (etanolt)tartalmazkapszulánként.A készítmény250mg-jában (azaz egy kapszulában) található alkoholmennyiség kevesebb mint3ml sörnekvagy 1ml bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
AzAptivus kölcsönhatásprofilja alacsony dózisú ritonavirrel együttadva komplex, és rendkívüli figyelmet igényel,különösen más antiretrovirális szerrel történő kombináció esetén.
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A tipranavir metabolikus profilja A tipranavir a citokróm P450CYP3A enzim szubsztrátja, azt indukálja, ill. gátolja. A ritonavir ajánlott dózisával együtt alkalmazva azonban (lásd 4.2pont) a P450CYP3A enzimre összességében gátló hatást fejt ki. Az Aptivus-t és az alacsony dózisú ritonavirt együtt adva olyan szerekkel, amelyek elsődlegesen a CYP3A-n keresztül metabolizálódnak, a tipranavir vagy más szerek plazmakoncentrációjának változását okozhatja, ami megváltoztathatja ezen anyagok terápiás hatásait és nemkívánatos hatásait (az érintett szerek listáját és a részleteket lásd lent). Azoknak a szereknek a listáját, melyek kifejezetten ellenjavalltak a várhatóan jelentős interakciós készségük és a súlyos mellékhatást előidéző képességük miatt, ebben a fejezetben és a 4.3pontban soroltuk fel.
Egy koktél-vizsgálat során 16 egészséges önkéntest kezeltek 10napon keresztül naponta kétszer, 500mg tipranavir és 200mg ritonavir kapszula alkalmazásával, hogy felmérjék a hepatikus CYP1A2 (koffein), 2C9 (warfarin) és 2D6 (dextrometorfan), valamint az intesztinális/hepatikus CYP3A4 (midazolám) izoenzimekre, továbbá a P-glikoproteinre (P-gp) (digoxin) kifejtett nettó hatást. Egyensúlyi viszonyok esetén a CYP1A2 indukciója számottevő, míg a CYP2C9-é csekély mértékű volt. A CYP2D6, továbbá a hepatikus és az intesztinális CYP3A4 aktivitásának erőteljes gátlását is megfigyelték. A P-gp-aktivitás gátlása az első dózis után jelentős, azonban egyensúlyi viszonyok esetén csekély mértékű. Az ebből a vizsgálatból származó gyakorlati ajánlásokat lásd a következőkben.
Emberi máj mikroszómákon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a tipranavir a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 inhibitora. A tipranavir/ritonavir CYP2D6-ra kifejtett lehetséges nettó hatása a gátlás, merta ritonavir is CYP2D6-inhibitor. Egy előzetes vizsgálat megállapítása szerint, a tipranavir/ritonavir kombináció a CYP1A2, CYP2C9, és CYP2C19 izoenzimekre in vivokifejtett nettó hatása azt jelzi, hogy a tipranavir/ritonavir néhány napos kezelés után indukálhatja a CYP1A2-t, ill. kisebb mértékben a CYP2C9-t és a P-gp-t is. Nincs adat arról, hogy vajon a tipranavir gátolja, vagy indukálja-e a glükuronozil-transzferázokat.
Az in vitrovizsgálatok arra utalnak, hogy a tipranavir P-gp-(P-glikoprotein)szubsztrát, és egyben P-gp-inhibitor is.
Nehéz megjósolni az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus nettó hatását azoknak a szereknek az orális biohasznosulására és plazmakoncentrációira, amelyek a CYP3A és a P-gp kettős szubsztrátjai. A nettó hatás az együtt adottszerek CYP3A és P-gp iránti relatív affinitásától, valamint az intesztinális first-pass metabolizmus/efflux mértékétől függően változik.
Az Aptivus és a CYP3A-t és/vagy a P-gp-t indukáló szerek együttes alkalmazása csökkentheti a tipranavir koncentrációit és terápiás hatását (az érintett szerek listáját és a részleteket lásd lent). Az Aptivus együttadása olyan szerekkel, amelyek gátolják a P-gp-t, növelhetik a tipranavir plazmakoncentrációit.
Az antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerek közötti ismert és elméletileg lehetséges kölcsönhatások az alábbi táblázatban kerülnek felsorolásra:
Az interakciók táblázatos áttekintése Az Aptivus és egyéb gyógyszerek együttes alkalmazásakor létrejövő kölcsönhatások az alábbi táblázatban találhatók (jelölések: „↑”növekedés, „↓” csökkenés, „↔” nincs változás, naponta egyszer, naponta kétszer, „Cτ” a koncentráció az adagolási intervallum végén). Amennyiben nincs másképp meghatározva, az alább felsorolt vizsgálatokban az Aptivus/ritonavir ajánlott adagjait (vagyis naponta kétszer 500mg/200mg-ot) alkalmazták. Azonban néhány farmakokinetikai kölcsönhatás-vizsgálatot nem ezzel az ajánlott dózissal végeztek. Mindazonáltal sok ilyen kölcsönhatás-vizsgálat eredménye extrapolálható az ajánlott adagolásra, mivel az alkalmazott dózisok (pl. TPV/ritonavir 500/100mg, TPV/ritonavir 750/100mg) a májenzimindukció és -gátlás végleteit reprezentálják, és összekapcsolhatók az ajánlott Aptivus/ritonavir dózissal.
A gyógyszerek A kölcsönhatás Ajánlások az együttes alkalmazásra
terápiás terület szerint és a geometriai átlag változása vonatkozóan
(%)
Fertőzésellenes szerek
Antiretrovirális szerek
Nukleozid-és nukleotid reverztranszkriptáz-gátlók (NRTI-k)
Mivel a nukleozid-és a nukleotid-analógoknak nincs jelentős hatásuk a P450 enzimrendszerre, nincs szükség a Aptivus dózisának módosítására, ha az említett szerekkel együtt kerül alkalmazásra.
Abakavir 300mg naponta Abakavir Cmax↓ 46% Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt kétszer Abakavir AUC ↓ 36% adottAptivus együttes alkalmazása (TPV/ritonavir 750/100mg abakavirrel nem javasolt, hacsak nem naponta kétszer) A csökkenés klinikai jelentősége állrendelkezésre más, a beteg nem tisztázott, de az abakavir kezelésére alkalmas NRTI. Ilyen hatásossága csökkenhet. esetekben az abakavir dózisának módosítása nem javasolható (lásd A mechanizmus nem ismert. 4.4pont). Didanozin 200mg naponta Didanozin Cmax↓ 43% Az enteroszolvens bevonatúdidanozin kétszer, ≥60ttkg Didanozin AUC ↓ 33% és az alacsony dózisú ritonavirrel (TPV/ritonavir 250/200mg együtt adottAptivus lágy kapszula naponta kétszer) –125mg adagolása a formulálás következtében naponta kétszer, <60ttkg Didanozin Cmax ↓ 24% fellépő inkompatibilitás elkerülése Didanozin AUC ↔ érdekében legalább két óra különbséggel történjen. (TPV/ritonavir 750/100mg A didanozinszint csökkenés naponta kétszer) klinikai jelentőségét nem állapították meg.
A mechanizmus nem ismert.
| Emtricitabin | A renális transzporterekkel való | Normál vesefunkciójú betegeknél a |
| Nem végeztek | potenciális kölcsönhatások nem | dózismódosítás nem szükséges. |
| gyógyszerkölcsönhatási | zárhatók ki teljes mértékben. | Az emtricitabin ritonavirrel együtt |
vizsgálatot adott Aptivusszal való együttes alkalmazása eseténa vesefunkciót az együttes alkalmazás megkezdése előtt ellenőrízni kell. Lamivudin150mg naponta Klinikailag jelentős Dózismódosítás nem szükséges. kétszer kölcsönhatást nem figyeltek (TPV/ritonavir 750/100mg meg. naponta kétszer) Sztavudin Klinikailag jelentős Dózismódosítás nem szükséges. 40mg naponta kétszer ≥ kölcsönhatást nem figyeltek 60kg meg. 30mg naponta kétszer <60kg (TPV/ritonavir 750/100mg naponta kétszer) Zidovudin300mg naponta Zidovudin Cmax↓ 49% Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt kétszer Zidovudin AUC ↓ 36% adottAptivus együttes alkalmazása (TPV/ritonavir 750/100mg zidovudinnal nem javasolt, hacsak nem naponta kétszer) A csökkenés klinikai jelentősége áll rendelkezésre más, a beteg nem tisztázott, de a zidovudin kezelésére alkalmas NRTI. Ilyen hatékonyságát csökkentheti. esetekben a zidovudin dózisának módosítása nem javasolható (lásd A mechanizmus nem ismert. 4.4pont).
Tenofovir300mg naponta Klinikailag jelentős Dózismódosítás nem szükséges. egyszer kölcsönhatást nem figyeltek (TPV/ritonavir 750/200mg meg. naponta kétszer)
Nem nukleozid reverz transzkriptáz-inhibitorok (NNRTI):
Efavirenz 600mg naponta Klinikailag jelentős Dózismódosítás nem szükséges. egyszer kölcsönhatást nem figyeltek meg. Etravirin Etravirin Cmax↓ 71% A ritonavirrel együtt adott Aptivus Etravirin AUC ↓ 76% együttes alkalmazása etravirinnel nem Etravirin Cmin↓ 82% javasolt.
Az etravirin ritonavirrel együtt adott Aptivusszal való együttes alkalmazása az etravirin expozíció csökkenését okozta, ami jelentősen ronthatta az etravirin virológiai válaszát.
Nevirapin Egy IIa fázisú vizsgálatból Dózismódosítás nem szükséges.
| Nem végeztek specifikus | származó, HIV-betegekkel |
| gyógyszerkölcsönhatási | kapcsolatosan rendelkezésre |
| vizsgálatot. | álló, korlátozott adatok arra |
utalnak, hogy nem várható jelentős kölcsönhatás a nevirapin és a TPV/ritonavir között. Mi több, a TPV/ritonavir és egy másik NNRTI-vel (efavirenz) végzett vizsgálat sem mutatott ki semmilyen, klinikai jelentőséggel bíró kölcsönhatást (lásd fent).
| Rilpivirin | A rilpivirinnel együtt adott | A rilpivirin toxicitás jeleinek szoros |
| Nem végeztek specifikus | néhány ritonavirrel felerősített | monitorozása valamint dózisának |
| gyógyszerkölcsönhatási | proteázinhibitor megnövelte a | módosítása is javasolt a ritonavirrel |
vizsgálatot. rilpivirin plazmakoncentrációját. együtt adott Aptivusszal való együttes alkalmazásakor.
Proteázinhibitorok (PI-k)
A jelenlegi kezelési irányelvek szerint a proteázinhibitorokkaltörténő együttes alkalmazás nem javasolt. Amprenavir/ritonavir Amprenavir Cmax↓ 39% Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt 600/100mg naponta kétszer Amprenavir AUC ↓ 44% adottAptivus együttes alkalmazása Amprenavir Cmin↓ 55% amprenavir/ritonavirrel nem javasolt. Ha a kombinációt mindenképpen
| Az amprenavir | szükségesnek ítélik, az amprenavir |
| koncentrációjában megfigyelt | plazmaszintjének monitorozása |
| csökkenés klinikai jelentősége | kifejezetten javasolt (lásd 4.4pont). |
nem tisztázott.
A mechanizmus nem ismert.
| Atazanavir/ritonavir | Atazanavir Cmax↓ 57% | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt |
| 300/100mg naponta egyszer | Atazanavir AUC ↓ 68% | adottAptivus együttes alkalmazása |
| (TPV/ritonavir 500/100mg | Atazanavir Cmin↓ 81% | atazanavir/ritonavirrel nem javasolt. |
naponta kétszer) Ha mégis szükségesnek ítélik a A mechanizmus nem ismert. gyógyszerek együttadását, a tipranavir biztonságosságának szoros
| Tipranavir Cmax8% | monitorozása, és az atazanavir |
| Tipranavir AUC 20% | plazmakoncentrációjának rendszeres |
| Tipranavir Cmin75% | ellenőrzése feltétlenül szükséges (lásd |
4.4pont). Az atanazavir/ritonavir gátolja, a tipranavir/ritonavir indukálja a CYP3A4-t. Lopinavir/ritonavir Lopinavir Cmax↓ 47% Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt 400/100mg naponta kétszer Lopinavir AUC ↓ 55% adottAptivus együttes alkalmazása Lopinavir Cmin↓ 70% lopinavir/ritonavirrel nem javasolt. Ha mégis szükségesnek ítélik a
| A lopinavir koncentrációjában | kombináció alkalmazását, a lopinavir |
| megfigyelt csökkenés klinikai | plazmakoncentrációjának rendszeres |
| jelentősége nem tisztázott. | ellenőrzése feltétlenül szükséges (lásd |
4.4pont). A mechanizmus nem ismert. Szakvinavir/ritonavir Szakvinavir Cmax↓ 70% Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt 600/100mgnaponta egyszer Szakvinavir AUC ↓ 76% adottAptivus együttes alkalmazása Szakvinavir Cmin↓ 82% szakvinavir/ritonavirrel nem javasolt. Ha mégis szükségesnek ítélik a
| A szakvinavir | kombináció alkalmazását, a szakvinavir |
| koncentrációjában megfigyelt | plazmakoncentrációjának rendszeres |
| csökkenés klinikai jelentősége | ellenőrzése feltétlenül szükséges (lásd |
| nem tisztázott. | 4.4pont). |
A mechanizmus nem ismert. A felsoroltaktól különböző, Az alacsony dózisú ritonavirrel Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt egyéb proteázgátlók együtt adotttipranavir és a fent adottAptivus proteázinhibitorokkal felsorolt proteázinhibitorokon történő együttes alkalmazása nem kívüli proteázinhibitorok javasolt (lásd 4.4pont) közötti kölcsönhatásra vonatkozó adatok jelenleg nem állnak rendelkezésre.
Fúziógátlók
| Enfuvirtid | Az alacsony dózisú ritonavirrel | A megfigyelések klinikai jelentősége, |
| Gyógyszerkölcsönhatási | együtt adotttipranavirt | különösen a tipranavir/ritonavir |
| vizsgálatot nem végeztek. | enfuvirtiddel, illetve enfuvirtid | biztonságossági profilja |
nélkül alkalmazó vizsgálatokban vonatkozásában továbbrasem ismert.
| megfigyelték, hogy a tipranavir | Mindemellett a RESIST-vizsgálatból |
| dinamikus egyensúlyi állapotú | származó klinikai adatok nem utaltak a |
| minimális plazmaszintje az | tipranavir/ritonavir biztonságossági |
| enfuvirtidet is kapó betegek | profiljának semmilyen jelentős |
esetében 45%-kal volt magasabb eltérésére, ha azt enfuvirtiddel az enfuvirtidet nem kapó kombinálták és ha az enfuvirtid nélkül betegekéhez képest. Az AUC-és tipranavir/ritonavirrel kezelt Cmax-értékekre vonatkozó betegekkel hasonlították össze. információ nem áll rendelkezésre. Farmakokinetikaikölcsönhatás elvileg nem várható, és interakciókat kontrollos kölcsönhatás-vizsgálatokban sem észleltek.
Integráz-száltranszfer-inhibitorok
Raltegravir400mg naponta Raltegravir Cmax↔ Nincs különleges dózismódosítási kétszer Raltegravir AUC 0-12↔ ajánlás, ha az Aptivus-szal együtt adott Raltegravir C12: ↓ 45% ritonavirt naponta kétszer 400mg raltegravirrel adják.
| A C12 csaknem felére való | A raltegravir egyéb dózisainál el kell |
| csökkenése ellenére a | olvasni a raltegravir vonatkozó |
| kombinációval végzett korábbi | kísérőiratait. |
klinikai vizsgálatok nem igazoltak károsító hatást.
A tipranavir/r hatásmechanizmusa valószínűleg glukoronozil-transzferáz indukció. Dolutegravir 50mg naponta Dolutegravir ↓ A dolutegravir ajánlottadagja kétszer AUC ↓ 59% felnőtteknek naponta kétszer 50mg a
| Cmax↓ 47% | tipranavir/ritonavir-kombinációval |
| Cτ ↓ 76% | való együttes alkalmazás esetén. |
| (az UGT1A1 ésCYP3A | Integrázgátló csoporttal szembeni |
| enzimek indukciója) | rezisztencia esetén ezt a kombinációt |
kerülni kell (lásd a dolutegravir alkalmazási előírását).
Farmakokinetikai hatásfokozók
Kobicisztát és kobicisztát- A tipranavir kobicisztáttal való Az Aptivusszal együtt adottritonavirt tartalmú készítmények együtt adásakor az expozíciók nem szabad együtt alkalmazni határozottan alacsonyabbak az kobicisztát-tal vagy kobicisztátalacsony dózisú ritonavirrel tartalmú készítményekkel. felerősített tipranavirrel összehasonlítva.
Gombaellenes szerek
Flukonazol200mg naponta Flukonazol ↔ Dózismódosítás nem szükséges. egyszer (az első napon) majd 200mg/nap-nál nagyobb adagban 100mg naponta egyszer Tipranavir Cmax↑ 32% történő alkalmazása nem javasolt. TipranavirAUC ↑ 50% Tipranavir Cmin↑ 69%
A mechanizmus nem ismert.
| Itrakonazol | Elméleti megfontolások alapján | Az itrakonazolt vagy ketokonazolt |
| Ketokonazol | a tipranavir és a vele együtt | körültekintéssel kell alkalmazni |
| Gyógyszerkölcsönhatási | adottalacsony dózisú ritonavir | (200mg/nap-nál nagyobb dózisok nem |
| vizsgálatot nem végeztek. | várhatóan növeli az itrakonazol | javasoltak). |
vagy ketokonazol koncentrációit.
Elméleti megfontolások alapján a tipranavir- illetve ritonavirkoncentráció várhatóan megnő az itrakonazollal vagy ketokonazollal történő együttes alkalmazásuk során.
| Vorikonazol | Mivel a vorikonazol | A vorikonazol alacsony dózisú |
| Gyógyszerkölcsönhatási | metabolizmusában több CYP | ritonavirrel történő együttes |
| vizsgálatot nem végeztek. | izoenzim-rendszer vesz részt, az | alkalmazásakor megfigyelt |
| alacsony dózisú ritonavirrel | kölcsönhatások alapján (lásd a |
| együtt adotttipranavirrel | vorikonazol Alkalmazási előírását), a |
| kialakuló kölcsönhatások | tipranavir/ritonavir és vorikonazol |
| előrejelzése nehéz. | együttes alkalmazását kerülni kell, |
hacsak az előny/kockázat mérlegelése nem igazolja a vorikonazol alkalmazásának szükségességét.
Köszvényellenesszerek
| Kolhicin | Elméleti megfontolások alapján | A kolhicin-dózis csökkenése vagy a |
| Gyógyszerkölcsönhatási | a kolhicin koncentrációi | kolhicin-kezelés felfüggesztése |
| vizsgálatot nem végeztek. | megnövekedhetnek az alacsony | javasolt a normál vese-vagy |
| dózisú ritonavirrel együtt adott | májfunkciójú betegeknél, ha |
| tipranavirrel való együttes | ritonavirrel együtt adott Aptivus |
| alkalmazása során a | kezelés szükséges (lásd 4.4pont) |
| tipranavir/ritonavir CYP3A és | Károsodott vese-vagy májműködésű |
| P-gp gátlása miatt. | betegeknél a kolhicin együttes |
| Mindazonáltal a | alkalmazása ritonavirrel együtt adott |
| kolhicin-koncentráció | Aptivus-szal ellenjavallt (lásd |
| csökkenése nem zárható ki, | 4.3pont). |
mivel mind a tipranavir, mind a ritonavir CYP3A és P-gp indukáló hatást mutat.
A kolhicin egy CYP3A4 és P-gp szubsztrát (egy intesztinális efflux transzporter).
Antibiotikumok
Klaritromicin 500mg Klaritromicin Cmax↔ Habár a klaritromicin-paraméterek naponta kétszer Klaritromicin AUC ↑ 19% változásai nem tekinthetőek klinikailag Klaritromicin Cmin↑ 68% jelentősnek, a 14-hidroxi metabolit AUC-csökkenése a Haemophilus 14-OH-klaritromicin Cmax↓ 97% influenzaefertőzés elleni kezelésnél
| 14-OH-klaritromicin AUC ↓ | figyelembe veendő, ahol a 14-hidroxi |
| 97% | metabolit a legaktívabb. A tipranavir |
| 14-OH-klaritromicin Cmin↓ 95% | Cminilyen jelentős növekedése klinikai |
jelentőségű lehet. A naponta kétszer
| Tipranavir Cmax↑ 40% | 500mg-nál nagyobb dózisú |
| Tipranavir AUC ↑ 66% | klaritromicint szedő betegek esetében |
| Tipranavir Cmin↑ 100% | a klaritromicin ill. tipranavir toxicitás |
jelei szoros monitorozást igényelnek.
| A tipranavir/ritonavir gátolja | A vesekárosodásban szenvedő betegek |
| CYP3A4-t és a klaritromicin | esetén a klaritromicin adagjának |
| gátolja a P-gp-t (intestinális | módosítását kell fontolóra venni (lásd |
| efflux transporter). | a klaritromicin és a ritonavir |
Alkalmazási előírásait).
Rifabutin 150mg naponta Rifabutin Cmax↑ 70% A rifabutin dózisának a szokásos egyszer Rifabutin AUC ↑ 190% 300mg/nap-os adagról történő, Rifabutin Cmin↑ 114% legalább 75%-kal való csökkentése javasolt (tehát 150mg minden másnap,
| 25-O-dezacetilrifabutin Cmax↑ | vagy hetente háromszor). Ha az |
| 3,2-szeres | Aptivus /ritonavir-kezelésben |
| 25-O-dezacetilrifabutin AUC ↑ | részesülő betegek rifabutint kapnak, a |
| 21-szeres | rifabutin-terápiához társuló |
| 25-O-dezacetilrifabutin Cmin↑ | mellékhatások veszélye miatt szoros |
| 7,8-szeres | monitorozás szükséges. További |
dóziscsökkentésre is szükség lehet. A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-t.
A tipranavir farmakokinetikai paramétereiben klinikailag jelentős változást nem figyeltek meg. Rifampicin A proteázinhibitorok Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt
| rifampicinnel történő együttes | adottAptivus rifampicinnel történő |
| alkalmazása a | együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd |
| proteázinhibitorok | 4.3pont). Alternatív mikobaktérium- |
| koncentrációjának lényeges | ellenes szerek, pl. rifabutin |
| csökkenését okozza. Az | alkalmazását kell megfontolni. |
alacsony dózisú ritonavirrel együtt adotttipranavir rifampicinnel történő együttes alkalmazása esetén a tipranavir szuboptimális szintjei várhatóak, ami a virológiai válasz elmaradásához és rezisztencia kialakulásához vezethet.
Antimaláriás szerek
Halofantrin, lumefantrin Elméleti megfontolások alapján Metabolikus profiljuk és torsade de Gyógyszerkölcsönhatási az alacsony dózisú ritonavirrel pointes-t indukáló hatásuk kockázata vizsgálatot nem végeztek. együtt adotttipranavir várhatóan miatt a halofantrin és lumefantrin ill. növeli a halofantrin és együttes alkalmazása alacsony dózisú lumefantrin koncentrációját. ritonavirrel együtt adottAptivus-szal nem javasolt (lásd 4.4pont). A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et.
Görcsgátlók
Karbamazepin200mg Össz-karbamazepin * Cmax↑ A karbamazepint körültekintéssel naponta kétszer 13% szabad együtt alkalmazni az alacsony Össz-karbamazepin* AUC ↑ dózisú ritonavirrel együtt alkalmazott 16% Aptivus-szal. A karbamazepin Össz-karbamazepin* Cmin↑ 23% magasabb (> 200mg) dózisaiakár a tipranavir-koncentráció jelentős
- Össz-karbamazepin = csökkenését is eredményezhetik (lásd
karbamazepin és 4.4pont). epoxi-kabamazepin összesen (farmakológialilag mindkettő aktív hatóanyag).
Nem várható, hogy az össz-karbamazepin farmakokinetikai paramétereinek növekedése klinikai jelentőséggel bírna.
Tipranavir Cmin↓ 61% (korábbi adatokhoz viszonyítva)
A tipranavir-koncentráció csökkenése hatáscsökkenést eredményezhet. A karbamazepin indukálja a CYP3A4-et. Fenobarbitál A fenobarbitál és a fenitoin A fenobarbitált és a fenitioint Fenitoin indukálja a CYP3A4-et. körültekintéssel szabad együtt Gyógyszerkölcsönhatási alkalmazni az alacsony dózisú vizsgálatot nem végeztek. ritonavirrel együtt adottAptivus-szal (lásd 4.4pont).
Spasmolyticumok
Tolterodin Elméleti megfontolások alapján Az együttes alkalmazás nem javasolt. Gyógyszerkölcsönhatási az alacsony dózisú ritonavirrel vizsgálatot nem végeztek. együtt adotttipranavir várhatóan növeli a tolterodin koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et és a CYP2D6-ot.
Endotelin-receptor-antagonisták
Boszentán Elméleti megfontolások alapján A boszentán és az alacsony dózisú
| a boszentánkoncentrációi | ritonavirrel együtt adott Aptivus |
| megnövekedhetnek az alacsony | együttes alkalmazása nem ajánlott |
| dózisú ritonavirrel együtt adott | (lásd 4.4pont). |
tipranavirrel való együttes alkalmazása során.
A tipranavir/r gátolja a CYP3A4-et.
HMG-CoA-reduktázinhibitorok
Atorvasztatin 10mg AtorvasztatinCmax↑ 8,6-szeres Az atorvasztatin együttes alkalmazása naponta egyszer AtorvasztatinAUC ↑ 9,4-szeres alacsony dózisú ritonavirrel együtt AtorvasztatinCmin↑ 5,2-szeres adottAptivus-szal nem javasolt. Egyéb HGM-CoA reduktáz-inhibitorok, pl. Tipranavir ↔ pravasztatin, fluvasztatin vagy rozuvasztatin alkalmazását kell A tipranavir/ritonavir gátolja a megfontolni (lásd még 4.4pont, CYP3A4-et. valamint a rozuvasztatinra és a pravasztatinra vonatkozó előírásokat). Azokban az esetekben, amikor együttes alkalmazás javasolt, a napi 10 mg-os atorvasztatin adag nem léphetó túl. Javasolt a kezelést a legalacsonyabb dózissal kezdeni és gondos klinikai monitorozás szükséges (lásd 4.4pont). Rozuvasztatin 10mg Rozuvasztatin Cmax↑ 123% Az Aptivus és az alacsony dózisú naponta egyszer Rozuvasztatin AUC ↑ 37% ritonavir kombinációval egyidejűleg Rozuvasztatin Cmin↑ 6% alkalmazott rozuvasztatin adagolását a lehető legalacsonyabb dózissal kell Tipranavir ↔ kezdeni (5mg naponta) és a rozuvastatin Alkalmazási előírásában A mechanizmus nem ismert. leírt tünetek gondos klinikai megfigyelése mellett, dózistitrálással kell elérni a célértéket.
| Pravasztatin | A pravasztatin és rozuvasztatin | Az Aptivus és az alacsony dózisú |
| Gyógyszerkölcsönhatási | hasonlóságot mutató | ritonavir kombinációval egyidejűleg |
| vizsgálatot nem végeztek. | eliminációját alapul véve a | alkalmazott pravasztatin adagolását a |
TPV/ritonavir feltehetően növeli lehető legkisebb dózisssal kell kezdeni a pravasztatin plazmaszintjét. (10mg naponta) és a pravasztatin Alkalmazási előírásában leírt tünetek A mechanizmus nem ismert. gondos klinikai megfigyelése mellett, dózistitrálással kell elérni a célértéket.
| Szimvasztatin, lovasztatin | A HMG-CoA reduktáz inhibitor | Az Aptivus és az alacsony dózisú |
| Gyógyszerkölcsönhatási | szimvasztatin és a lovasztatin | ritonavir szimvasztatinnal vagy |
| vizsgálatot nem végeztek. | metabolizmusa nagymértékben | lovasztatinnal történő együttes |
függ a CYP3A enzimtől. alkalmazása a myopathia, köztük a rhabdomyolysis fokozott kockázata miatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
| Közönséges orbáncfű | A tipranavirplazmaszintje | Az orbáncfű tartalmú |
| (Hypericum perforatum) | csökkenhet orbáncfüvet | gyógynövénykészítményeket nem |
| Gyógyszerkölcsönhatási | (Hypericum perforatum) | szabad az alacsony dózisú ritonavirrel |
| vizsgálatot nem végeztek. | tartalmazó | együtt adottAptivus-szal együtt |
| gyógynövénykészítmény | alkalmazni. Az Aptivus/ritonavir |
| egyidejű adása esetén. Ezt az | együttes alkalmazása orbáncfűvel |
| orbáncfűnek a gyógyszereket | várhatóan csökkenti a tipranavir és a |
| metabolizáló enzimekre | ritonavir koncentrációját, és |
| gyakorolt serkentő hatása | szuboptimális tipranavirszintet |
| okozza. | eredményezhet,ami a virológiai válasz |
elmaradásához és esetleg tipranavirrezisztenciához vezethet.
Inhalációs béta-agonisták
Szalmeterol Az alacsony dózisú ritonavirrel Alacsony dózisú ritonavirrel együtt együtt adott tipranavir adott Aptivus-szal való együttes megnövelheti a szalmeterollal alkalmazása nem ajánlott. összefüggő cardiovascularis nemkívánatos események (pl. QT megnyúlása, palpitatio és sinus tachycardia) kockázatát.
A tipranavir/r gátolja a CYP3A4-et.
Orális fogamzásgátlók/ösztrogének
Etinil-ösztradiol 0,035mg / Etinil-ösztradiol Cmax↓ 52% Az egyidejű alkalmazás az alacsony Noretinron1,0mg naponta Etinil-ösztradiol AUC ↓ 43% dózisú ritonavirrel együtt adott egyszer Aptivus-szal nem javasolt. Alternatív (TPV/ritonavir 750/200mg A mechanizmus nem ismert. vagy kiegészítő fogamzásgátló naponta kétszer) módszert kell alkalmazni, ha az Noretindron Cmax↔ ösztrogén alapú orális fogamzásgátlót Noretindron AUC ↑ 27% együtt adják Aptivus-szal és alacsony dózisú ritonavirrel. Hormonpótló Tipranavir ↔ kezelésként ösztrogént alkalmazó betegeknél ellenőrizni kell az ösztrogénhiány okozta klinikai panaszokat és tüneteket (lásd 4.4 és 4.6pont).
Foszfodiészteráz 5-(PDE5)-inhibitorok
| Szildenafil | Az APTIVUS és az alacsony | Fokozott körültekintést igényel a |
| Vardenafil | dózisú ritonavir együtt adva a | foszfodiészteráz (PDE5)-inhibitor |
| Gyógyszerkölcsönhatási | PDE5-inhibitorokkal várhatóan | szildenafil vagy vardenafil felírása az |
| vizsgálatot nem végeztek. | lényegesen megnöveli a PDE5 | Aptivus-t és alacsony dózisú ritonavirt |
| koncentrációját, és ezáltal a | szedő betegek részére. |
| PDE5-inhibitorral összefüggő | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt |
| mellékhatások, pl. a hypotensio, | adott Aptivus-szal együtt alkalmazható |
| a látászavarok és a priapismus | biztonságos és hatásos dózist még nem |
| fokozódását okozhatja. | állapították meg. Megnőhet a PDE5 |
inhibitorokkal összefüggő A tipranavir/r gátolja a nemkívánatos események (pl. látási CYP3A4-et. zavarok, hypotonia, megnyúlt erectio és syncope) potenciálja. A szildenafil ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal való együttes alkalmazása pulmonalis artériás hypertonia esetén ellenjavallt. Tadalafil10mg naponta első adag Tadalafil Cmax↓ 22% A tadalafilt legalább 7 napos Aptivus egyszer első adag Tadalafil AUC ↑ /ritonavir adagolását követően javasolt 133% felírni. Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt Az tipranavir/ritonavir gátolja adott Aptivus-szal együtt alkalmazható és indukálja a CYP3A4-et biztonságos és hatásos dózist még nem állapították meg. Megnőhet a PDE5
| Tadalafil dinamikus egyensúlyi | inhibitorokkal összefüggő |
| állapotú Cmax↓ 30% | nemkívánatos események (pl. látási |
| Tadalafil dinamikus egyensúlyi | zavarok, hypotonia, megnyúlt erectio |
| állapotú AUC ↔ | és syncope) potenciálja. |
A tipranavir farmakokinetikai paramétereiben nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat.
Kábító fájdalomcsillapítók
Metadon 5mg naponta Metadon Cmax↓ 55% A betegnél figyelni kell az ópiátegyszer Metadon AUC ↓ 53% megvonási szindróma tüneteit. Metadon Cmin↓ 50% Szükség lehet a metadon dózisának emelésére. R-metadon Cmax↓ 46% R-metadon AUC ↓ 48%
S-metadon Cmax↓ 62% S-metadon AUC ↓ 63%
A mechanizmus nem ismert.
| Meperidin | A tipranaviraz alacsony dózisú | A meperidin dózisának emelése és |
| Gyógyszerkölcsönhatási | ritonavirrel együtt adva | hosszútávú alkalmazása alacsony |
| vizsgálatot nem végeztek. | várhatóan csökkenti a | dózisú ritonavirrel és a tipranavirrel a |
| meperidin, és növeli a | fájdalomcsillapító és központi |
| normeperidin-metabolit | idegrendszert stimuláló hatással is bíró |
| koncentrációját. | (pl. görcsök) normeperidin-metabolit |
szintjének emelkedése miatt nem javasolt.
Buprenorfin/ Naloxon Buprenorfin ↔ A norbuprenorfin aktív metabolit szintjének csökkenése miatt a Aptivus
| Norbuprenorfin AUC ↓ 79% | és az alacsony dózisú ritonavir |
| Norbuprenorfin Cmax↓ 80% | együttadása buprenorfin/ Naloxonnal a |
| Norbuprenorfin Cmin↓ 80% | buprenorfin klinikai hatékonyságának |
csökkenését eredményezheti. Ezért a betegnél figyelni kell az ópiátmegvonási szindróma tüneteit.
Immunszuppresszánsok
| Ciklosporin | A ciklosporin, takrolimusz vagy | A vérszintek stabilizálódásáig ezen |
| Takrolimusz | szirolimusz koncentrációi | gyógyszerek koncentrációjának |
| Szirolimusz | tipranavir és alacsony dózisú | gyakoribb monitorozása javasolt. |
Gyógyszerkölcsönhatási ritonavirrel történő együttadásuk vizsgálatot nem végeztek. esetén az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir CYP3A-ra és P-gp-re (P-glikoproteinre) kifejtett ellentmondásos hatása miatt nem jósolhatók meg.
Véralvadásgátlók
Warfarin10mg naponta Első adag tipranavir/ritonavir: Az Aptivus és alacsony dózisú egyszer S-warfarin Cmax↔ ritonavir kombináció warfarinnal S-warfarin AUC ↑ 18% történő együttes alkalmazása során változhataz INR (International
| Dinamikus egyensúlyi állapotú | Normalized Ratio) értéke, valamint a |
| tipranavir/ritonavir: | véralvadásgátlás (trombogén hatás),és |
| S-warfarin Cmax↓ 17% | fokozódhat a vérzés kockázata. A |
| S-warfarin AUC ↓ 12% | warfarin és a tipranavir együttes |
alkalmazásakor szoros klinikai és A CYP2C9 gátlódik az első biológiai monitorozás (INR mérések) adag tipranavir/ritonavir mellett, javasolt. míg a dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir mellett a CYP2C9 indukálódik.
Antacidumok
Alumínium és magnézium Tipranavir Cmax↓ 25% Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt alapú antacidum Tipranavir AUC ↓ 27% adottAptivus és az antacida alkalmazása között legalább 2 órának A mechanizmus nem ismert. kell eltelnie.
Protonpumpagátlók (PPI-k)
Omeprazol40mg naponta Omeprazol Cmax↓ 73% Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt egyszer Omeprazol AUC ↓ 70% adottAptivus kombinációját sem az omeprazollal, sem az ezomeprazollal
| Hasonló hatásokat figyeltek | nem javasolt együtt alkalmazni (lásd |
| meg az S-enantiomer, az | 4.4pont). Ha ez elkerülhetetlen, akkor |
| ezomeprazol esetében. | megfontolható mind az omeprazol |
mind az ezomeprazol adagjának A tipranavir/ritonavir növelése. Nem állnak rendelkezésre indukálja a CYP2C19-et. olyan adatok, amelyek azt mutatnák, hogy az omeprazol vagy az Tipranavir ↔ ezomeprazol adagjának módosítása közömbösítené a megfigyelt farmakokinetikai kölcsönhatást. Az omeprazol, illetve az ezomeprazol javasolt maximális adagjait lásd a megfelelő alkalmazási előírásban. A tipranavir/ritonavir adagját nem szükséges módosítani.
| Lanzoprazol | A tipranavir/ritonavir és a | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt |
| Pantoprazol | protonpumpagátlók | adottAptivus és a protonpumpagátlók |
| Rabeprazol | metabolikus profilja alapján | együttes alkalmazása nem javasolt |
| Gyógyszerkölcsönhatási | kölcsönhatás várható. Mivel a | (lásd 4.4pont). Ha az együttes |
| vizsgálatot nem végeztek. | tipranavir/ritonavir gátolja a | alkalmazást elkerülhetetlennek ítélik, |
CYP3A4-et és indukálja a akkor a gondos klinikai megfigyelés CYP2C19-et, nehéz elengedhetetlen. előrejelezni a lanzoprazol-és a pantoprazolkoncentrációkat. A rabeprazol plazmakoncentrációja csökkenhet a tipranavir/ritonavir CYP2C19-re gyakorolt indukáló hatása következtében.
H2-receptorantagonisták
Gyógyszerkölcsönhatási Nem állnak rendelkezésre A gyomor pH H2-receptorantagonista vizsgálatot nem végeztek. adatok a H2-receptor- kezelés miatt esetleg bekövetkező
| antagonisták és a tipranavir, | növekedése esetén nem várható a |
| valamint kis adag ritonavir | tipranavir plazmakoncentrációjának |
| kombinált alkalmazásáról. | változása. |
Antiarrhythmiásszerek
| Amiodaron | Elméleti megfontolások | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt |
| Bepridil | alapján az alacsony dózisú | adottAptivus együttes alkalmazása a |
| Kinidin | ritonavirrel együtt adott | súlyos és/vagy életet veszélyeztető |
| Gyógyszerkölcsönhatási | tipranavir várhatóan növeli az | potenciális hatások veszélye miatt |
| vizsgálatot nem végeztek. | amiodaron, a bepridil és a | ellenjavallt amiodaronnal, beprilillel |
kinidin koncentrációját. vagy kinidinnel (lásd 4.3pont).
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et.
| Flekaidin | Elméleti megfontolások | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt |
| Propafenon | alapján az alacsony dózisú | adottAptivus együttes alkalmazása |
| Metoprolol | ritonavirrel együtt adott | flekaidinnel, propafenonnal és |
| (szívelégtelenségben | tipranavir várhatóan növeli a | metoprolollalellenjavallt (lásd |
| alkalmazva) | flekaidin, a propafenon és a | 4.3 pont). |
Gyógyszerkölcsönhatási metoprololkoncentrációját. vizsgálatot nem végeztek. A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP2D6-ot.
Antihisztaminok
| Asztemizol | Elméleti megfontolások | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt |
| Terfenadin | alapján az alacsony dózisú | adottAptivus együttes alkalmazása a |
| Gyógyszerkölcsönhatási | ritonavirrel együtt adott | súlyos és/vagy életet veszélyeztető |
| vizsgálatot nem végeztek. | tipranavir várhatóan növeli az | potenciális hatások veszélye miatt |
asztemizol és a terfenadin ellenjavallt asztemizollal és koncentrációját. terfenadinnel (lásd 4.3 pont).
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et.
Ergot-alkaloidák
| Dihidroergotamin | Elméleti megfontolások | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt |
| Ergonovin | alapján az alacsony dózisú | adottAptivus együttes alkalmazása a |
| Ergotamin | ritonavirrel együtt adott | súlyos és/vagy életet veszélyeztető |
| Metilergonovin | tipranavir várhatóan növeli a | potenciális hatások veszélye miatt |
| Gyógyszerkölcsönhatási | dihidroergotamin, ergonovin, | dihidroergotaminnal, ergonovinnal, |
| vizsgálatot nem végeztek. | ergotamin és metilergonovin | ergotaminnal és metilergonovinnal |
koncentrációját. ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et.
Gastrointestinalis motilitásra ható szerek
| Cizaprid | Elméleti megfontolások | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt |
| Gyógyszerkölcsönhatási | alapján az alacsony dózisú | adottAptivus együttes alkalmazása a |
| vizsgálatot nem végeztek. | ritonavirrel együtt adott | súlyos és/vagy életet veszélyeztető |
tipranavir várhatóan növeli a potenciális hatások veszélye miatt cizaprid koncentrációját. ellenjavallt cizapriddal(lásd 4.3 pont).
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et.
Antipszichotikumok
| Pimozid | Elméleti megfontolások | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt |
| Szertindol | alapján az alacsony dózisú | adottAptivus együttes alkalmazása |
| Kvetiapin | ritonavirrel együtt adott | antipszichotikumokkal, például |
| Lurazidon | tipranavir várhatóan növeli a | pimoziddal, szertindollal,kvetiapinnal |
| Gyógyszerkölcsönhatási | pimozid, a szertindol, a | vagy lurazidonnal a súlyos és/vagy |
| vizsgálatot nem végeztek. | kvetiapin és a lurazidon | életet veszélyeztető potenciális |
koncentrációját. hatások, köztük a kóma veszélyemiatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et.
Szedatívumok/hipnotikumok
Midazolám 2mg naponta Első adag tipranavir/ritonavir Az Aptivus/ritonavir és egyszer (iv.) Midazolám Cmax↔ szedatívumok/hipnotikumok, például Midazolám AUC ↑ 5,1-szeres szájon át adott midazolám egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd
| Dinamikus egyensúlyi | 4.3 pont). Aptivus/ritonavir és |
| állapotú tipranavir/ritonavir: | parenterális midazolám egyidejű |
| Midazolám Cmax↓ 13% | alkalmazása esetén a légzésdepresszió |
| Midazolám AUC ↑ 181% | és/vagy az elhúzódó szedáció gondos |
Midazolám 5mg naponta klinikai monitorozása szükséges, egyszer (po.) Első adag tipranavir/ritonavir: továbbá megfontolandó az adagolás Midazolám Cmax↑ 5-szörös módosítása. Midazolám AUC ↑ 27-szeres
Dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir Midazolám Cmax↑ 3,7-szeres Midazolám AUC ↑ 9,8-szoros
A ritonavir a CYP3A4 erős gátlószere, ami ennek megfelelően kihat az ezen enzim által metabolizált szerekre.
| Triazolám | Elméleti megfontolások | Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt |
| Gyógyszerkölcsönhatási | alapján az alacsony dózisú | adottAptivusegyüttes alkalmazása a |
| vizsgálatot nem végeztek. | ritonavirrel együtt adott | súlyos és/vagy életet veszélyeztető |
tipranavir várhatóan növeli a potenciális hatások veszélye miatt triazolám koncentrációját. triazolámmalellenjavallt (lásd 4.3pont). A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et.
Nukleozid-analóg DNS-polimerázinhibitorok
Valaciklovir A valaciklovirnekaz alacsony A valaciklovir dózismódosítás nélkül egyszeri 500 mg-os adag dózisú ritonavirrel együtt adható együtt alacsony dózisú adott tipranavirrel való ritonavirrel együtt adott Aptivus-szal. együttes alkalmazásának nincs klinikailag jelentős farmakológiai hatása.
Tipranavir: ↔ Valaciklovir: ↔
Alfa-1 adrenoreceptor-antagonisták
Alfuzozin Elméleti megfontolások Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt alapján az alfuzozin alacsony adott Aptivus alfuzozinnal való dózisú ritonavirrel együtt egyidejű alkalmazása ellenjavallt. adott tipranavirrel való együttes alkalmazása várhatóan növeli az alfuzozin koncentrációját és hypotoniát okozhat.
A tipranavir/ritonavir gátolja a CYP3A4-et.
Egyéb szerek
Teofillin A koktél-vizsgálat adatai – Az Aptivus/ritonavir egyidejű Gyógyszerkölcsönhatási nevezetesen a koffein alkalmazásának első két hetében vizsgálatot nem végeztek. (CYP1A2 szubsztrát) AUCmonitorozni kell a teofillin értékének 43%-os csökkenése plazmakoncentrációját, és szükség –alapján, a tipranavir és a szerint növelni kell a teofillin adagját. vele együtt adottalacsony dózisú ritonavir várhatóan csökkenti a teofillin koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir indukálja a CYP1A2-t. Dezipramin A tipranavirés a vele együtt A dezipramin adagjának csökkentése Gyógyszerkölcsönhatási adottalacsony dózisú és koncentrációjának monitorozása vizsgálatot nem végeztek. ritonavir várhatóan növeli a javasolt. dezipramin koncentrációját.
A tipranavir/ritonavir indukálja a CYP2D6-ot.
Digoxin0,25mg naponta tipranavir/ritonavir, első Az egyensúlyi viszonyok kialakulásáig egyszer iv. dózis: ajánlatos monitorozni a digoxin Digoxin Cmax↔ szérumszintjét. Digoxin AUC ↔
Dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir Digoxin Cmax↓ 20% Digoxin AUC ↔
Digoxin0,25mg naponta Első adag tipranavir/ritonavir egyszer po. Digoxin Cmax↑ 93% Digoxin AUC ↑ 91%
A tipranavirs/ritonavir átmenetileg gátolja a P-gp-t, amit a P-gp indukálása követ a tipranavir/ritonavir egyensúlyi viszonyok (steady state) kialakulásával.
Dinamikus egyensúlyi állapotú tipranavir/ritonavir Digoxin Cmax↓ 38% Digoxin AUC ↔
Trazodon Egy egészséges önkénteseken Ezt a kombinációt körültekintően kell Gyógyszerkölcsönhatási elvégzett farmakokinetikai alkalmazni és megfontolandó a vizsgálatot csak a ritonavirrel vizsgálat során, kis adag trazodon adagjának csökkentése. végeztek. ritonavirrel (2×200mg/nap) végzett kezelés közben a trazodon egyszeri dózisát alkalmazva megemelkedett a trazodon plazmaszintje (2,4szeresére nőtt az AUC). Ebben a vizsgálatban a trazodon és a ritonavir egyidejű alkalmazásakor émelygést, szédülést, hypotoniát és ájulást figyeltek meg mellékhatásként. Nem ismert azonban, hogy vajon a tipranavir/ritonavir hatására nagyobb mértékű-e a trazodon-expozíció növekedése. Bupropion 150mg naponta Bupropion Cmax↓ 51% Ha a bupropionnal való együttadást kétszer Bupropion AUC ↓ 56% mindenképpen szükségesnek ítélik, akkor ezt a bupropion hatásosságának Tipranavir ↔ szoros monitorozása mellett kell végezni, anélkül, hogy a javasolt dózist A bupropion plazmaszint- meghaladnák, a megfigyelt indukció csökkenés valószínűleg a ellenére. ritonavir CYP2B6-és UGTaktivitását indukáló hatásának köszönhető. Loperamid16mg naponta Loperamid Cmax↓ 61% Egészséges önkénteseken elvégzett egyszer Loperamid AUC ↓ 51% farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat A mechanizmus nem ismert. bebizonyította, hogy a loperamid együtt adva az Aptivus-szal és az
| Tipranavir Cmax↔ | alacsony dózisú ritonavirrel nem okoz |
| Tipranavir AUC ↔ | klinikailag jelentős változást az |
| Tipranavir Cmin↓ 26% | egyének szén-dioxidra adott légzési |
reakciójában. A loperamid plazmaszint-csökkenésének klinikai jelentősége nem ismert.
| Flutikazon-propionát | Egy klinikai vizsgálatban, | Az Aptivusés az alacsony dózisú |
| Gyógyszerkölcsönhatási | amelyben naponta kétszer | ritonavir együttes alkalmazása ezekkel |
| vizsgálatot csak a ritonavirrel | 100mg ritonavir kapszulát | a glukokortikoidokkal nem javasolt, |
| végeztek. | adtak 50µg intranazális | kivéve, ha a kezelés várható haszna |
| flutikazon-propionáttal | felülmúlja a szisztémás kortikoszteroid |
| (naponta 4-szer) 7napon át | szindróma veszélyét (lásd 4.4pont). |
| egészséges önkénteseknek, a | Megfontolandó a glukokortikoid |
| flutikazon-propionát | dózisának csökkentése, és szorosan |
| plazmaszintjei jelentősen | kell monitorozni a helyi és szisztémás |
| emelkedtek, míg az intrinsic | hatásokat, vagy olyan glukokortikoidra |
| kortizolszintek körülbelül | kell váltani, amely nem szubsztrátja a |
| 86%-kal csökkentek (90%-os | CYP3A4-nek (pl. beklometazon). |
| konfidencia intervallum 82- | Ezenfelül a glukokortikoid leállítása |
| 89%). Jelentősebb hatás | esetén a dózist fokozatosan, hosszú idő |
| várható, ha a flutikazon- | alatt kell lecsökkenteni. A nagy |
| propionátot inhalációs úton | szisztémás flutikazon-expozíciónak a |
| alkalmazzák. Szisztémás | ritonavir plazmaszintekre kifejtett |
| kortikoszteroid hatásokat, | hatásai még nem ismertek. |
köztük Cushing-szindrómát és mellékvese-szuppressziót jelentettek olyan, ritonavirt kapó betegeknél, akik a flutikazon-propionátot inhalációs vagy intranazális úton alkalmazták, és ez előfordulhat más, a P4503An keresztül metabolizálódó kortikoszteroid,pl. budezonid esetén is. Nem ismert, hogy a tipranavir/ritonavir a flutikazon-expozíció nagyobb növekedését idézheti-e elő.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A tipranaviraz orális fogamzásgátlók hatását hátrányosan befolyásolja. Ezért a kezelés ideje alatt egy alternatív, hatásos és biztonságos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.5pont).
Terhesség A tipranavir terhes nőkön történő alkalmazásról nincsen elegendő adat. Állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Emberek esetén a potenciális veszély nem ismert. Tipranavirt terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előny meghaladja a magzatra gyakorolt potenciális rizikót.
Szoptatás A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nőkne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység Nincsenek adatok a tipranavir termékenységet befolyásoló hatásairól. A tipranavirrel végzett preklinikaivizsgálatok nem mutattak ki a termékenységet befolyásoló hatást (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Szédülés, álmosság és fáradtság előfordulását jelentették néhány betegnél, ezértgépjárművezetéskor és a gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges. Amennyiben a betegek fáradtságot, szédülést vagy álmosságot éreznek, tartózkodniuk kell az olyan potenciálisan veszélyes tevékenységektől, mint az autóvezetés vagy a gépek kezelése.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az Aptivus-szal kapcsolatban jelentett leggyakoribb mellékhatások között gastrointestinalis panaszok, például hasmenés és émelygés, valamint hyperlipidaemia fordult elő. A legsúlyosabb mellékhatás a májkárosodás és a májtoxicitás volt. Intracranialis vérzést csak a forgalomba helyezést követően tapasztaltak (lásd 4.4pont).
Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus-szal kapcsolatban jelentős májkárosodásról szóló jelentések vannak. AIII. fázisúRESIST-vizsgálatokban a transzamináz emelkedés gyakorisága az Aptivus/ritonavir-karon jelentősen megemelkedett a komparátor karhoz képest. Ezért az Aptivus-szal és alacsony dózisú ritonavirrel kezelt betegek szoros monitorozása szükséges (lásd 4.4pont). Jelenleg korlátozott adatok állnak rendelkezésre az Aptivusés az alacsony dózisú ritonavir egyidejűleg hepatitis B-vel vagy C-vel is fertőzött betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az Aptivus ezért csak óvatosan alkalmazható hepatitis B-vel vagy C-vel is fertőzött betegeknél. Az Aptivuscsak akkor alkalmazható ebben a betegcsoportban, ha a lehetséges haszon felülmúlja a lehetséges veszélyeket, és ebben az esetben fokozott klinikai és laboratóriumi ellenőrzés szükséges.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatásokat azokból aII.és III. Fázisú HIV-1 klinikai vizsgálatokból gyűjtötték, melyekben felnőtteket kezeltek napi kétszeri 500mg tipranavir és 200mg ritonavir kombinációjával (n=1397). Ezek az alábbiakban szervrendszerek és a következő gyakorisági kategóriák szerint lettek felsorolva: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100–< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 –< 1/100), ritka(≥1/10000 –< 1/1000).
Az Aptivus klinikai vizsgálatok során és a forgalomba helyezést követően tapasztalt mellékhatásainak táblázatos összefoglalása:
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
nem gyakori neutropenia, anaemia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
nem gyakori túlérzékenység
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek
gyakori hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia nem gyakori anorexia, étvágycsökkenés, a testsúly csökkenése, hyperamylasemia, hypercholesterinaemia, diabetes mellitus, hyperglykaemia ritka dehidráció Pszichiátriai kórképek nem gyakori álmatlanság, alvászavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek
| gyakori | fejfájás |
| nem gyakori | szédülés, peripheriás neuropathia, aluszékonyság |
| ritka | intracranialis vérzés* |
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalisbetegségek és tünetek
nem gyakori dyspnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
nagyon gyakori hasmenés, hányinger gyakori hányás, puffadás, hasi fájdalom, hasi distensio, emésztési zavar nem gyakori gastro-oesophagealis reflux betegség, pancreatitis ritka emelkedett lipázértékek
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek
nem gyakori emelkedett májenzimértékek (GPT, GOT), cytolyticus hepatitis, kóros májfunkciós értékek (GPT, GOT), toxikus hepatitis ritka májelégtelenség (fatális kimenetelt is beleértve), hepatitis, steatosis hepatis, hyperbilirubinaemia
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
gyakori bőrkiütés nem gyakori pruritus, exanthema
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
nem gyakori myalgia, izomgörcs Vese-és húgyúti betegségek és tünetek nem gyakori veseelégtelenség
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
gyakori fáradtság nem gyakori láz, influenzaszerű tünetek, rossz közérzet
*Azinformáció forrásaként lásd a kiválasztott mellékhatások közt a „Vérzés” részt.
A kiválasztott mellékhatások leírása A következő klinikai biztonságossági jellemzőket (májkárosodás, hyperlipidaemia, vérzéses események, bőrkiütés) észlelték nagyobb gyakorisággal a tipranavir/ritonavirrel kezelt betegeknél az összehasonlító csoportban kezelt betegekhez viszonyítva a RESIST-vizsgálatokban, vagy észlelték gyakrabban a tipranavir/ritonavir alkalmazása során. Ezen megfigyelések klinikai jelentősége nem teljesen ismert.
Májkárosodás 48hetes utánkövetés után a 3. vagy 4. fokú GPT-és/vagy GOT-eltérések gyakorisága nagyobb volt a tipranavir/ritonavir-csoportban az összehasonlító csoport betegeihez viszonyítva (10%, illetve 3,4%). A többváltozós elemzések azt mutatták, hogy a DAIDS Grade 1 feletti kiindulási GPT-vagy GOTértékek és az egyidejű hepatitis-B vagy C-fertőzés voltak kockázati tényezői ezeknek az emelkedéseknek. A legtöbb beteg folytatni tudta a tipranavir/ritonavir-kezelést.
Anyagcsere-paraméterek A testtömeg valamint a vér lipid-és glükózszint megnövekedhet az antiretroviális kezelés során (lásd 4.4pont).
Hyperlipidaemia A trigliceridszintek 3. vagy 4. fokú emelkedése gyakrabban jelentkezett a tipranavir/ritonavir-karon a komparátor karhoz képest. Ennek gyakorisága a 48.hétnél 25,2% volt a tipranavir/ritonavir-karon, és 15,6% a komparátor karon.
Vérzés Ezt a mellékhatást a postmarketing megfigyelések során azonosították, de nem figyelték meg a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban (n=6300). Úgy tűnt, hogy a RESIST-vizsgálat tipranavir/ritonavirt kapó résztvevőinél nagyobb volt a vérzés kockázata, a 24.hétnél a relatív kockázat 1,98 volt (95%-osCI=1,03; 3,8). A 48.hétnél a relatív kockázat 1,27-re csökkent (95%-osCI=0,76; 2,12). A vérzéses eseményekben nem volt
törvényszerűség, és nem volt különbség a kezelési csoportok között az alvadási paraméterekben. Ennek amegfigyelésnek a jelentősége további monitorozás tárgyát képezi. Halálos és nem halálos kimenetelű intracranialis vérzést (ICH) jelentettek tipranavirt kapó betegeknél, nagy részüknél fennálltak olyan betegségek, vagy kaptak olyan egyéb kezelést, ami okozhatta vagy elősegíthette ezeket az eseményeket. Azonban néhány esetben a tipranavir szerepe nem zárható ki. Jellemző kóros hematológiai vagy alvadási paramétereket nem figyeltek meg ezeknél a betegeknél általában, vagy az intracranialis vérzés kezelését megelőzően. Ezért az alvadási paraméterek rutinszerű mérése jelenleg nem szükséges az Aptivus-t kapó betegek kezelése során. Korábban megfigyelték az intracranialis vérzés fokozott kockázatát előrehaladott HIVbetegségben/AIDS-ben szenvedő betegeknél csakúgy, mint az Aptivus-szalvégzett klinikai vizsgálatokban kezelt betegeknél.
Bőrkiütés Egy nőkön végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir és etinil-ösztradiol/noretindron között a nem súlyos bőrkiütés nagy gyakoriságát igazolta. A RESIST-vizsgálatokban a bőrkiütés kockázata hasonló volt a tipranavir/ritonavir-és a komparátor karok között (sorrendben 16,3% vs. 12,5%; lásd 4.4pont). A tipranavir klinikai fejlesztési programja során Stevens-Johnson szindrómát vagy toxikus epidermális necrolysist nem észleltek.
Laboratóriumi eltérések A jelentős (3. vagy 4. fokú) kóros klinikai laboratóriumi értékek, melyeket a III.fázisúvizsgálatokban (RESIST-1 és RESIST-2) 48hét után a tipranavir/ritonavir-karok betegeinek legalább 2%-ánál észleltek, az emelkedett GOT-(6,1%), emelkedett GPT-(9,7%), emelkedett amiláz-(6,0%), emelkedett koleszterinszint (4,2%), emelkedett trigliceridszint (24,9%) és a fehérvérsejtszám csökkenése (5,7%) voltak.
Emelkedett CPK-szintet, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist is leírtak a proteázinhibitorokkal kapcsolatban, különösen, ha nukleozid reverz transzkriptáz-inhibitorokkal kombinálták őket.
Azon HIV-fertőzött betegeknél, akik a kombinált antiretrovirálisterápia (CART) elindításakor súlyos immunhiányos állapotban szenvednek, a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Graves-betegségés autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során; azonban a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó volt, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak(lásd 4.4pont). A RESIST-vizsgálatokban megfigyelték a herpes simplex és herpes zooster vírusfertőzések kiújulását.
Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennekgyakorisága nem ismert (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők Egy nyílt, dóziskereső, tipranavir plusz ritonavirrel végzett klinikai vizsgálatban (1182.14-es számú vizsgálat) 28,12éves vagy 12év feletti gyermek Aptivus kapszulát kapott. Általánosságban, a gyógyszer-mellékhatások hasonlóak voltak a felnőtteknél észleltekhez, kivéve a hányást, bőrkiütést és lázat, amelyek gyermekeknél gyakrabban jelentkeztek, mint felnőtteknél. A 48. héten végzett elemzés alapján a leggyakoribb közepesen súlyos vagy súlyos mellékhatások a következőkben kerülnek részletezésre.
Aptivus kapszulát kapó 12 és 18év közötti gyermekeknél és sedülőknélleggyakrabban észlelt
közepesen súlyos és súlyos mellékhatások (legalább 2 gyermeknél észlelték, 1182.14-es számú
vizsgálat, 48. heti analízis, teljes analízis).
Összes kezelt beteg (N) 28
Esemény [N(%)]
Hányás/öklendezés 3 (10,7) Émelygés 2 (7,1) 1 Hasfájás 2 (7,1) 2
| Bőrkiütés | 3 (10,7) |
| Álmatlanság | 2 (7,1) |
| Emelkedett GPT | 4 (14,3) |
1 N=1 hasi fájdalom és N=1 emésztési zavar 2 A bőrkiütés a következő kifejezéseket foglalja magában: bőrkiütés, gyógyszerkiütés, macularis bőrkiütés, papularis bőrkiütés, erythema, maculo-papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés és csalánkiütés.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A tipranavirtúladagolásáról nagyon kevés humán tapasztalat áll rendelkezésre, egyedi túladagolási tünetek nem ismertek. Általánosságban a mellékhatások gyakoribb és súlyosabb előfordulása várható a túladagolás következményeként.
A tipranavir túladagolásának nincs ismert ellenszere. A túladagolás kezelésének a következőkből kell állnia: általános szupportív intézkedések, beleértve a vitális paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának nyomonkövetését. Ha indokolt, a fel nem szívódott tipranavirt hánytatásvagy gyomormosás útján el kell távolítani. Aktív szén is használható a fel nem szívódott szer eltávolításának elősegítésére. Mivel a tipranavir erősen kötődik a fehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem segít a szer hatékony eltávolításában.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás antivirális szerek, proteázinhibitorok, ATC-kód: J05AE09
Hatásmechanizmus A human immundeficiencia vírus (HIV-1) egy aszpartil-proteázt kódol, amielengedhetetlen a vírusprotein-prekurzorok hasításához és éréséhez. A tipranavir a HIV-1-proteáz nem-peptid típusú gátlója, amia virális alkotóelemek érésének megakadályozása révén gátolja a vírus szaporodását.
Antivirális hatás in vitro A tipranavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok szaporodását akut T-sejtfertőzés modellekben 50%-os és 90%-os hatékonysági koncentrációkkal (EC50 és EC90 ), sorrendben 0,03-tól 0,07µM-ig (18–42ng/ml) és 0,07-től 0,18µM-ig (42–108ng/ml) terjedő koncentrációban gátolja. A tipranavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 vírus M csoportú, nem B altípusú izolátumainak széles csoportjában (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Az O csoport és a HIV-2 izolátumok in vitro tipranavir-érzékenységecsökkent, az EC50-értékek (sorrendben) 0,164–1,0µM, ill. 0,233–0,522µM közé esnek. A fehérjekötődést vizsgáló tanulmányok azt mutatták, hogy a tipranavir antiviralis hatása átlagosan 3,75-ször kisebb humán szérum jelenlétében.
Rezisztencia A tipranavirrel szembeni rezisztencia kialakulása in vitrolassú és összetett folyamat.Az egyik in vitro végzett speciális rezisztencia-kísérletben egy, a tipranavirrel szemben 87-szeres mértékű rezisztenciát mutató HIV-1 izolátumot mutattak ki 9 hónap után, mely 10 mutációt tartalmazott a proteázban, az L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V, valamint a gag poliprotein CA/P2 hasító helyén. A reverz genetikai kísérletek azt mutatták, hogy a proteázban bekövetkező hatszoros mutációra (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) van szükség a legalább 10-szeres tipranavirrel szembeni rezisztencia kialakulásához, míg a teljes, 10-szeres mutáció 69-szeres rezisztenciát eredményezett. In vitro, fordított összefüggés van a tipranavirrel szembeni rezisztencia mértéke és a vírus replikációs képessége között. A tipranavirrel szemben 3-szoros mértékű rezisztenciát mutató rekombináns vírusok a vad HIV-1 törzsek ugyanilyen körülmények között elért vírus hozamának legfeljebb 1%-át érték el. A tipranavir-rezisztens vírusok, melyek in vitrovad HIV-1 törzsekből származnak, csökkent érzékenységet mutatnak az amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir és a ritonavir proteázinhibitorral szemben, de érzékenyek maradnak a szakvinavirra.
A klinikai vizsgálatokbólszármazó kiindulási és kezelés hatására kialakuló genotípusok soklépcsős regressziós analízisei során 16 aminosavat azonosítottak, melyek kapcsolatban vannak a tipranavirrel szembeni csökkent érzékenységgel és/vagy a 48hetes virális terhelésre adott csökkent válasszal, melyek a következők: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D és 84V. A tipranavirrel szemben legalább 10-szeresen csökkent érzékenységet mutató klinikai izolátumok 8 vagy annál több tipranavirrel kapcsolatos mutációt hordoztak.II.és -III.fázisú klinikai vizsgálatokban 276, a kezelés alatt kialakuló genotípusú betegnél a tipranavir-kezelésnél jelentkező mutációk döntően az L33F/I/V, V82T/L és I84V voltak. Általában e három kombinációja szükséges acsökkent érzékenység kialakulásához. A 82-es helyen lévő mutációk két úton jönnek létre: egyrészt előzetesen meglévő 82A mutáció átalakulása 82T-vé, másrészt a vad típus 82V átalakulása 82L-é.
Keresztrezisztencia A tipranavir jelentős antivirális hatást (< 4-szeres rezisztencia) tart fenn a legtöbb olyan klinikai HIV-1 izolátummal szemben, amelyeknél a kezelést követően csökkent érzékenység figyelhető meg a jelenleg alkalmazott proteázinhibitorokkal szemben, mint pl. az amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir és szakvinavir. Tízszeresnél nagyobb mértékű rezisztencia a tipranavirrelszemben ritkán (a vizsgált izolátumok <2,5%-ában) fordul elő a peptid típusú proteázinhibitorokkal többszörösen kezelt betegekből izolált vírusoknál.
EKG-értékelés Az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir QTcF intervallumra gyakorolt hatását egy olyan vizsgálatban értékelték, melyben 81 egészséges alany 2,5 napig naponta kétszer a következő kezeléseket kapta: tipranavir/ritonavir (500/200 mg), tipranavir/ritonavir szupraterápiás dózisban (750/200 mg) és placebo/ritonavir (-/200 mg). A vizsgálat megkezdése és a placebóra történt korrekció után a legnagyobb átlagos QTcF változás 3,2 ms volt (egyoldalas 95%-os felső CI: 5,6ms) az 500/200mg-os dózis esetén és 8,3 ms (egyoldalas 95%-os felső CI: 10,8 ms) a szupraterápiás 750/200mg-os dózis esetén. Tehát az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adott tipranavir terápiás dózisa nem eredményezett hosszabb QTc intervallumot, a szupraterápiás dózis viszont megnyújthatja azt.
Klinikai farmakodinámiás adatok Ez az indikáció két, vírus-rezisztens proteázinhibitorral jelentősen előkezelt felnőtteken végzett III.fázisúvizsgálat eredményein (az antiretroviális szer előtti átlagszám 12 volt) valamint egy, a többségében már kezelésben részesült, 1218 évesi serdülőknekadott Aptivus farmakokinetikájára, hatásosságára és biztonságosságára irányuló II.fázisúvizsgálat eredményein alapult.
A következő klinikai adatok a plazma HIV-RNS szintreés a CD4+ sejtek számára kifejtett hatást vizsgáló vizsgálatok (RESIST-1 és RESIST-2) 48-hetes adatainak elemzéséből származnak. A RESIST-1 és RESIST-2 randomizált, nyílt, multicentrumos, HIV-pozitív, három gyógyszerosztályba tartozó gyógyszerekkel (triple-class) végzett kezelésen átesett betegekkel folytatott vizsgálatok,
melyek során az 500mg tipranavir-kezelést alacsony dózisú ritonavirrel kombinációban alkalmazzák (200 mg; naponta kétszer) plusz egy optimalizált háttérkezelési sémával (OHS), amit a genotípusos rezisztenciateszt és a beteg anamnézise alapján mindenkinél egyedileg határoznak meg. Az összehasonlító séma ritonavirrel felerősített proteázinhibitorból (PI) (szintén egyénileg meghatározott) plusz egy optimalizált háttérkezelési sémából áll. Aritonavirrel felerősített PI-t a szakvinavir, amprenavir, indinavir vagy lopinavir/ritonavir közül választották ki.
Valamennyi beteg legalább két PIalapú antiretrovirális kezelést kapott és a vizsgálatba való belépéskor a kezelés a PI-alapú antiretrovirális terápiás sémával sikertelen volt. A következő primer proteáz génmutációk közül legalább egynek jelen kellett lennie a vizsgálat megkezdésekor: 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V, ill. 90M, s legfeljebb két mutáció lehetett jelen a 33, 82, 84 ill. 90-es kodonokon.
Nyolc hét után a komparátor karon lévő azon betegek, akik megfeleltek a protokoll által meghatározott kritériumnak, a kezdeti virológiai válasz hiányának, választhattak, hogy folytatják-e a kezelést, vagy váltanak tipranavir/ritonavirre egy különálló, roll-over vizsgálatban.
Az elsődleges elemzésbe 1483 beteget vontak be, akik átlagos életkora 43 év volt (17-től 80 éves korig), 86% férfi, 75% fehérbőrű, 13% fekete bőrű és 1% ázsiai volt. A tipranavir-és a komparátor 3 karokon az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 158 ill. 166sejt/mm , (tartományok: 1–1893, illetve1– 3 1184sejt/mm ); az átlagos kiindulási HIV-1 plazma RNS-szint 4,79 és 4,80log10kópia/ml volt (tartományok: 2,34–6,52 és 2,01–6,76log10kópia/ml).
A betegek korábban átlagosan 6 NRTI-t, 1 NNRTI-t és 4 PI-t kaptak. A betegek vírusainak 67%-a volt rezisztens, és 22%-a valószínűleg rezisztens az előzetesen kiválasztott komparátor PI-re, mindkét vizsgálatban. Összesen a betegek 10%-a használt korábban enfuvirtidet. A betegek kiindulási HIV-1 izolátumainak középértéken 16 HIV-1 proteázgén-mutációjuk volt, közöttük átlagosan 3 primer proteázgén-mutáció, a D30N, L33F/I, V461/L, G48V, I50V, B82A/F/T/L, I84V és L90M helyen. A 33, 82, 84 és 90-es kodonon lévő mutációk vonatkozásában körülbelül 4%-nál nem volt mutáció, 24% mutáció volt a 82-es (a betegek kevesebb, mint 1%-nak volt mutációja a V82L helyen) és 90-es helyen, 18%-nak volt mutációja a 84-es és 90-es kodonon, és 53%-nak volt legalább egy kulcsfontosságú mutációja a 90-eskodonon. A tipranavir-karon lévő egyik betegnek négy mutációja volt. Ráadásul a résztvevők többségének NRTI-és NNRTI-rezisztenciával összefüggő mutációja is volt. A kiindulási fenotípus érzékenységet 454 kiindulási betegmintában értékelték. Átlagosan felére csökkent a vad típus (WT) érzékenysége tipranavirrel szemben, 12-ed részére amprenavirral, 55-öd részére az atazanavirral, 41-ed részére az indinavirral, 87-ed részére a lopinavirral, 41-ed részére a nelfinavirral, 195-öd részére a ritonavirrel és 20-ad részére a szakvinavirral szemben.
A kombinált 48-hetes terápiás válasz (a kompozit végpont definíciója: az olyan betegek, akiknél bizonyítottan ≥1log az RNS csökkenés a vizsgálat megkezdésekor észlelthez képest, és eközben nincs bizonyíték a kezelés sikertelenségre vonatkozóan) mindkét vizsgálatban 34% volt a tipranavir/ritonavir-karon és 15% a komparátor karon. Az alábbi táblázat a kezelésre adott választ a teljes populációra vonatkozóan mutatja (enfuvirtid alkalmazással bemutatva), a PI genotípusosan rezisztens törzsekkel bíró betegalcsoportra történt rétegezése szerint részletezve.
A kezelésre adott válasz* a 48. hét után (a RESIST-1 és RESIST-2 vizsgálat összesítése a már
kezelt betegeknél)
RESIST vizsgálat APTIVUS/RTV CPI/RTV** p-érték
n (%) N n(%) N
Teljes populáció
| FAS | 255 (34,2) | 746 | 114 (15,5) | 737 | 0,0001 |
| PP | 171 (37,7) | 454 | 74 (17,1) | 432 | 0,0001 |
| -ENF-el (FAS) | 85 (50,0) | 170 | 28 (20,7) | 135 | 0,0001 |
| -ENF nélkül (FAS) | 170 (29,5) | 576 | 86 (14,3) | 602 | 0,0001 |
Genotípusosan rezisztens
LPV/rtv
FAS 66 (28,9) 228 23 (9,5) 242 0,0001 PP 47 (32,2) 146 13 (9,1) 143 0,0001
APV/rtv
FAS 50 (33,3) 150 22 (14,9) 148 0,0001 PP 38 (39,2) 97 17 (18,3) 93 0,0010
SQV/rtv
FAS 22 (30,6) 72 5 (7,0) 71 0,0001 PP 11 (28,2) 39 2 (5,7) 35 0,0650
IDV/rtv
FAS 6 (46,2) 13 1 (5,3) 19 0,0026 PP 3 (50,0) 6 1 (7,1) 14 0,0650
- az RNS kiinduláshoz viszonyított 1log csökkenésének és a kezelési sikertelenségre vonatkozó
bizonyíték hiányának összetett végpontja ** PI/RTV komparátor: LPV/r 400mg/100mg naponta kétszer (n=358), IDV/r 800mg/100mg naponta kétszer (n=23), SQV/r 1000mg/100mg naponta kétszer vagy 800mg/200mg naponta kétszer (n=162), APV/r 600mg/100mg naponta kétszer (n=194) ENF enfuvirtid; FAS „Full Analysis Set” (teljes analízis módszere); PP „Per Protocol” (protokollonként), APV/rtv Amprenavir/ritonavir; IDV/rtv Indinavir/ritonavir; LPV/rtv Lopinavir/ritonavir; SQV/rtv Szakvinavir/ritonavir
A kezelés sikertelenségéig eltelt kombinált 48-hetes középidő mindkét vizsgálatban 115nap volt a tipranavir/ritonavir-karon és 0nap a komparátor karon (a 0. naphoz nem tartozott kezelésre adott válasz).
A kezelés 48hete alatt azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a HIV-1 RNS-értékük <400kópia/ml volt, 30% volt a tipranavir/ritonavir-karon, és 14% a komparátor PI/ritonavir-karon, az 50kópia/ml alatti HIV-1 RNS-érték pedig sorrendben 23% illetve 10% volt. Az összes randomizált és kezelt beteg között a HIV-1 RNS kiindulási értékhez képest a 48. hétig végzett utolsó mérés során mért átlagos változása a tipranavirt ritonavirrel együtt kapó betegeknél -0,64log10kópia/ml volt, szemben a PI/ritonavir össszehasonlító csoporton mért –0,22log10kópia/ml-rel.
Az összes randomizált és kezelt beteg között a CD4+ sejtszám a kiindulási értékhez képest a 48. hétig végzett utolsó mérés során mért medián változása a tipranavirt ritonavirrel együtt kapó (n=740) 3 betegeknél +23sejt/mm volt, szemben az összehasonlító PI/ritonavir-csoportban (n=727) mért 3 +4 sejt/mm -rel.
A tipranavir és alacsony dózisú ritonavir kombinált terápia hatásosabbnak bizonyult valamennyi hatékonysági paraméterben az összehasonlító proteázinhibitor/ritonavir kezeléssel szemben a 48. héten. Nem igazolták, hogy a tipranavir hatásosabb ezeknél a felerősített proteázinhibitoroknál ezen proteázinhibitorokra érzékeny törzset hordozó betegeknél is. A RESIST adatai azt is mutatják, hogy alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva a tipranavirt, jobb terápiás válasz alakul ki 48. hétre, ha az OBR genotípus alapján rendelkezésre álló antiretrovirális szert (pl. enfuvirtidet) tartalmaz.
Jelen pillanatban nincsenek olyan kontrollált vizsgálatból származó eredmények, melyek a tipranavirkezelésnek aHIVprogressziójára kifejtett hatását vizsgálták volna.
Gyermekek és serdülők HIV-pozitív, 2 és 18év közötti gyermekek és serdülők körébenvégeztek egy randomizált, nyílt, multicentrumos vizsgálatot (1182.14-esszámúvizsgálat). Azokat a betegeket, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HIV-1 RNS-érték legalább 1500kópia/ml volt, életkor szerint csoportosították (2- 6év, 6-12év, 12-18év), és véletlenszerűen a két tipranavir/ritonavir adagolási séma egyikét kapták: 2 2 2 2 375mg/m /150mg/m, vagy 290mg/m /115mg/m, valamint háttérkezelésként legalább két nemproteázinhibitorantiretrovirális gyógyszert, amit a vizsgálat megkezdésekor végzett genotípusos rezisztencia vizsgálat alapján optimalizáltak. Kezdetben minden beteg Aptivusbelsőleges oldatot kapott. Azok a 12éves vagy ennél idősebb betegek, akik a maximális 500mg/200mg dózist kapták naponta kétszer, a vizsgálat 28. napjától Aptivus kapszulára válthattak. A vizsgálat értékelte a farmakokinetikai paramétereket, vizsgálta abiztonságosságot és tolerálhatóságot, valamint a 48héten át észlelt virológiai és immunológiai választ is értékelte.
12 évesnél fiatalabb betegek esetén az Aptivus kapszulára nem állnak rendelkezésre biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok Mivel az Aptivus kapszula és belsőleges oldat nem bioekvivalens, a belsőleges oldatra vonatkozó vizsgálati eredmények nem extrapolálhatók a kapszulára (lásd 5.2pont). A kapszula 2 gyógyszerformával az 1,33m -nél kisebb testfelületű betegek esetén megfelelő dózismódosítás nem érhető el.
Az Aptivus kapszulát kapó gyermekgyógyászati betegek kiindulási jellemzőit és a 48. héten észlelt legfontosabb hatékonysági eredményeket az alábbi táblázat ismerteti. Annak a 29betegnek az adatai kerülnek bemutatásra, akik azelső 48hétben kapszulát szedtek (vagy arra váltottak). A vizsgálati elrendezés korlátai miatt (pl. a nem randomizált váltás lehetséges a beteg/klinikus döntése alapján) a kapszulát és a belsőleges oldatot szedő betegek közötti összehasonlítás nem bír jelentőséggel.
A kapszulát szedő 12-18év közötti betegek jellemzői a vizsgálat megkezdésekor
| Változó | Érték |
| A betegek száma | 29 |
| Az életkor középértéke (év) | 15,1 |
Nem Férfi % 48,3 Rassz Fehér % 69,0 Fekete % 31,0 Ázsiai % 0,0% HIV-1 RNS kiinduláskor (log10kópia/ml) Medián (min. –max.) 4,6 (3,0–6,8) VL > 100000kópia/ml (%) 27,6 3 CD4+ kiinduláskor (sejt/mm) Medián (min. –max.) 330 (12–593) % ≤200 27,6
| CD4+ sejtek aránya kiinduláskor % | Medián (min. –max.) | 18,5% (3,1–37,4%) |
| Korábbi ADI* | C kategória % | 29,2% |
| Kezelési anamnézis | Bármely ARV % | 96,6% |
| Medián # korábbi NRTI | 5 |
| Medián # korábbi NNRTI | 1 |
| Medián # korábbi PI | 3 |
*AIDS-et definiáló betegség
Kulcsfontosságú hatékonysági eredmények a 48. héten a kapszulát szedő 12-18éves betegeknél
| Végpont | Eredmény |
| A betegek száma | 29 |
| Elsődleges hatékonysági végpont: VL<400 (%) | 31,0% |
| A log10HIV-1 RNS-vizsgálat megkezdéséhez viszonyított változásának a mediánja | –0,79 |
(kópia/ml) 3 A CD4+ sejtszám kiinduláshoz mért változásának mediánja (sejt/mm ) 39 A CD4+ sejtek százalékos értékének a kiinduláshoz mért változásának mediánja 3%
A tipranavir-rezisztencia elemzése már kezelt betegeknél A tipranavir/ritonavir kombinációra adott válaszadási arányt a RESIST-vizsgálatokban értékelték a kiindulási tipranavir genotípus és fenotípus szerint. Értékelték a vizsgálat megkezdésekor meglevő fenotípusos tipranavirrel szembeni érzékenység, a primer PI mutációk, a 33, 82, 84 és 90-es kodonon lévő proteáz mutációk, a tipranavir rezisztenciával kapcsolatos mutációk és a tipranavir/ritonavir kombinációs kezelésre adott válasz közötti kapcsolatot. Figyelemre méltó, hogy a RESIST-vizsgálatokban lévő betegeknek specifikus mutációs mintájuk volt a vizsgálat megkezdésekor. Legalább egy primer proteázgénmutációjuk volt a 30N, 46I, 46L, 48V, 50V, 82A, 82F, 82L, 82T, 84V vagy 90M kodonokon, és legfeljebb kettő a 33, 82, 84 vagy 90 kodonokon.
A következőket figyelték meg:
Primer PI-mutációk Az elemzést úgy végezték, hogy a vizsgálat megkezdésekor meglévő primer PI mutációk (bármilyen változás a 30, 32, 36, 46, 47, 48, 50, 53, 54, 82, 84, 88 és 90 proteáz kodonokon) száma szerint értékeljék a virológiai kimenetelt. A válaszadási arány nagyobb volt a tipranavir/ritonavirrel kezelt betegeknél, mint a komparátor PI ritonavirrel megerősített új enfuvirtiddel kezelt betegeknél, vagy az új enfuvirtid nélkül kezelt betegeknél. Azonban az új enfuvirtid nélkül néhány betegnél a 4-8. hét között az antivirális aktivitás csökkenni kezdett.
Mutációk a 33, 82, 84 és 90 proteázkodonokon Csökkent virológiai választ figyeltek azoknál a betegeknél, akiknek a vírustörzsei két vagy több mutációt rejtettek a 33, 82, 84 vagy 90 HIV-proteázkodonokon, és nem kapták az új enfuvirtidet.
Tipranavir-rezisztenciával kapcsolatos mutációk Atipranavir/ritonavir-kezelésre adott virológiai választ a tipranavirrel kapcsolatos mutációs pontszám segítségével értékelték, ami a RESIST-1-ben és RESIST-2-ben résztvevő betegek kiindulási (vizsgálat megkezdése előtti) genotípusán alapul. Ezt a pontszámot (megszámolva azt a 16 aminosavat, ami a csökkent tipranavir érzékenységgel és/vagy csökkent vírusterhelési válasszal kapcsolatban van: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D és 84V) alkalmazták a kiindulási (vizsgálat megkezdése előtti) vírus proteáz szekvenciákra. Igazolták a tipranavir mutációs pontszám és a tipranavir/ritonavir-kezelésre a 48. héten adott válasz közötti összefüggést.
Ezt a pontszámot a specifikus mutációs beválogatási kritériumokkal bíró, válogatott RESIST-betegpopulációból határozták meg, ezért a nagyobb populációra való extrapoláció óvatosságot igényel.
A 48. héten a tipranavir/ritonavir-kezelést kapó betegek nagyobb százalékánál alakult ki terápiás válasz, mint a komparátor proteázinhibitor/ritonavir-kezelés során, a lehetséges genotípusos rezisztencia-mutációk csaknem összes lehetséges kombinációja esetén (lásd az alábbi táblázatot).
A terápiás választ elérő betegek aránya a 48. héten (amit a vírusterhelésnek a vizsgálat
megkezdése előtti értékhez viszonyított ≥1log10kópia/ml-es csökkenése igazolt) a
RESIST-vizsgálatban résztvevő betegeknél, a vizsgálat megkezdése előtti tipranavir mutációs
pontszámnak és az enfuvirtid alkalmazásnak megfelelően
Új ENF Új ENF nélkül* Tipranavir TPV/r TPV/r mutációs pontszám ** 0,1 73% 53%
| 2 | 61% | 33% |
| 3 | 75% | 27% |
| 4 | 59% | 23% |
≥ 5 47% 13% Összes beteg 61% 29%
- Azok a betegek kerültek be, akik nem kaptak ENF-et, és azok is, akiket korábban folyamatosan
kezeltek ENF-fel **A HIV proteázmutációi az L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D vagy I84V pozícióban ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir
A legfeljebb a 48. hétig tartó, tartós HIV-1 RNS-csökkenést főleg azoknál a betegeknél figyelték meg, akik tipranavir/ritonavirt és új enfuvirtidet kaptak. Ha a beteg nem kapta az új enfuvirtidet és a tipranavir/ritonavirt, a kezelésre adott válasznak az új enfuvirtid használatával arányos csökkenését figyelték meg 48. héten (lásd az alábbi táblázatot).
A vírusterhelés átlagos csökkenése a kiindulástól a 48. hétig a RESIST-vizsgálatban résztvevő
betegeknél, a vizsgálat megkezdése előtti tipranavir mutációs pontszámnak és az enfuvirtid
alkalmazásnak megfelelően
Új ENF Új ENF nélkül* Tipranavir TPV/r TPV/r mutációs pontszám ** 0, 1 –2,3 –1,6
| 2 | –2,1 | –1,1 |
| 3 | –2,4 | –0,9 |
| 4 | –1,7 | –0,8 |
≥ 5 –1,9 –0,6 Összes beteg –2,0 –1,0
- Azok a betegek kerültek be, akik nem kaptak ENF-et, és azok is, akiket korábban folyamatosan
kezeltek ENF-fel ** A HIV-proteáz mutációi az L10V, I13V, K20M/R/V, L33F, E35G, M36I, K43T, M46L, I47V, I54A/M/V, 58E, H69K, T74P, V82L/T, N83D vagy I84V pozícióban ENF Enfuvirtid; TPV/r Tipranavir/ritonavir
Fenotípusostiponavir-rezisztencia A kiindulási (vizsgálat megkezdése előtti), tipranavirrel szembeni fenotípusos rezisztencia változásának mértéke („fold change”) összefüggésben áll a virológiai válasz csökkenésével. Azokat az izolátumokat tekintik érzékenynek, amelyeknél a változás a kiindulási értékhez képest kevesebb,mint 3-szoros (>0-3), csökkent érzékenységűnek, ha a változás ≥3-10-szeres, a 10-szeres változást meghaladó (>10) értéknél pedig rezisztenciáról beszélhetünk.
Az egyes mutációk vagy mutációs minták jelentőségére vonatkozó következtetések az újabb adatok tükrében változnak, ezért mindig javasolt a rezisztencia-vizsgálati eredmények elemzésének aktuális módszereit figyelembe venni.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A hatékony tipranavir-plazamakoncentrációeléréséhez és a napi kétszeri adagolási séma biztosításához alapvető fontosságú a napi kétszeri tipranavir és a kis dózisú ritonavir egyidejű alkalmazása (lásd 4.2pont). A ritonavir hatását a máj citokróm P450CYP3A, az intestinalis P-glikoprotein (P-gp)kiáramlási pumpa és valószínűleg az intestinalis citokróm P450CYP3A gátlása révén fejti ki. Ahogy az a dózistartomány meghatározására 113 HIV-negatív, egészséges férfi és női önkéntes bevonásával végzett vizsgálatok során bebizonyosodott, a ritonavir növeli a tipranavir AUC0-12h-, Cmax-és Cmin-értékeit, valamint csökkenti a tipranavir clearance-ét. 500mg tipranavirt alacsony dózisú ritonavirrel (200mg; naponta kétszer) együtt alkalmazva 29-szeres emelkedést értek el a reggeli, egyensúlyi állapotú minimális plazmakoncentráció mértani középértékeiben, a naponta kétszer alkalmazott 500mg-os, ritonavir nélkül adott tipranavirrel összehasonlítva.
Felszívódás Embereknél a tipranavir felszívódása korlátozott, habár a felszívódás abszolút mértékéről nincsenek adatok. A tipranavir P-gp (P-glikoprotein) szubsztrátum, gyenge P-gp-inhibitor, és úgy tűnik, hogy egyben potens P-gp-induktor is. Az adatok arra utalnak, hogy bár a ritonavir P-gp-inhibitor, az alacsony dózisú ritonavir és az Aptivusegyüttes alkalmazásaesetén a nettó hatás a javasolt adagolás esetén egyensúlyi állapotban P-gp-indukció. A plazma csúcskoncentráció a dózis beadását követően, a dózis nagyságától függően 1–5 órán belül alakul ki. Ismételt adagolása esetén a tipranavir plazmakoncentrációja alacsonyabb annál, mint ami az egyszeri adagolására vonatkozó adatokból várható lenne, feltehetőleg a májenzimek indukciója miatt. Az egyensúlyi állapot a legtöbb vizsgálati alanynál 7 napos adagolást követően állt be. Az alacsony dózisú ritonavirrel kombinációban alkalmazott tipranavir egyensúlyi állapotban lineáris farmakokinetikát mutat.
Az 500mg-os Aptivus kapszula és a 200mg ritonavir napi kétszeri adása 2-4 héten át, és táplálkozási megszorítás nélkül 94,8±22,8µM-os átlagos tipranavir plazma-csúcskoncentrációkat (Cmax) eredményezett nőknél (n=14) és 77,6±16,6 µM-t férfiaknál (n=106), ami az alkalmazást követően körülbelül 3 órával volt mérhető. A reggeli dózis előtti átlagos minimális egyensúlyi koncentráció 41,6±24,3µM volt nőknél és 35,6±16,7µM férfiaknál. A tipranavir AUC 12 óránkénti adagolás esetén átlagosan 851±309µM×h (CL=1,15l/h) volt nőknél és 710±207µM×h (CL=1,27l/h) férfiaknál. Az átlagos felezési idő 5,5óra (nők) és 6,0óra (férfiak) volt.
Táplálék hatása az orális felszívódásra A táplálék javítja a tipranavir/ritonavir tolerálhatóságát. Ezért az alacsony dózisú ritonavirrel együtt adottAptivus-t étkezés közben kell bevenni.
Az alacsony dózisú ritonavirrel alkalmazott tipranavir felszívódása savkötők (antacidumok) jelenlétében csökkent (lásd 4.5pont).
Eloszlás A tipranavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (> 99,9%). Tipranavirt ritonavir nélkül kapó egészséges önkéntesektől és HIV-1 pozitív betegektől származó klinikai mintákban a szabad tipranavir átlagos frakciója a plazmában hasonló volt a két csoportban (egészséges önkéntesek 0,015%0,006%; HIV-pozitív alanyok 0,019%0,076%). A plazma össz-tipranavirszintje ezekben a mintákban 9–82M volt. A tipranavir szabad frakciója ebben a koncentrációtartományban függetlennek látszott az összgyógyszerszinttől.
A tipranavir humán liquorban ill. ondóban való eloszlására vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat.
Biotranszformáció Humán májmikroszómákkal végzett in vitrometabolikus vizsgálatok azt mutatták, hogy a citokróm enzimek közül elsősorban a CYP3A4 felelős a tipranavir metabolizálásáért.
A tipranavir oralis clearance-e ritonavir hozzáadását követően csökkent, ami arra utalhat, hogy csökken a gyógyszer „first pass” clearance-e a tápcsatornában és amájban.
A tipranavir minimális mértékben metabolizálódik alacsony dózisú ritonavir jelenlétében. Egy 14 14 C-tipranavirrel végzett humán vizsgálatban (500mg C-tipranavir/200mg ritonavir, naponta kétszer) a változatlan tipranavir volt túlsúlyban és a teljes plazma-radioaktivitás legalább 98,4%-áért volt felelős 3, 8, illetve12 órával a szer beadását követően. Csak néhány metabolitot találtak a plazmában, és valamennyi csak nyomokban volt jelen (a plazma-radioaktivitás legfeljebb 0,2%-a). A székletben a változatlan tipranavir volt felelős a faecalis radioaktivitás többségéért (faecalis radioaktivitás 79,9%-a). A székletben legnagyobb mennyiségben a tipranavir egy hidroxil-metabolitja volt jelen, mely a faecalis radioaktivitás 4,9%-át tette ki (a dózis 3,2%-a). A vizeletben a változatlan tipranavirt csak nyomokban lehetett kimutatni (a vizelet-radioaktivitás 0,5%-a). A vizeletben legnagyobb mennyiségben a tipranavir egy glükoronid-konjugált metabolitja volt jelen, mely a vizelet-radioaktivitás 11%-át tette ki(a dózis 0,5%-a).
Elimináció 500mg tipranavirt 200mg ritonavirrel naponta kétszer kapó, egyensúlyi állapotot elért egyéneknél 14 (n=8) C-tipranavir alkalmazása során a legnagyobb radioaktivitás (átlagosan 82,3%) a székletben jelentkezett, míg a vizeletben az alkalmazott radioaktív dózisnak átlagosan csak 4,4%-a jelent meg. Ezen kívül a legtöbb radioaktív vegyület (56%) a beadást követő 24–96 óra közötti intervallumban ürült ki. A tipranavir/ritonavir effektív átlagos felezési ideje egészséges önkénteseknél (n=67) és HIVfertőzött felnőtt betegeknél (n=120) megközelítőleg 4,8, ill. 6 óra volt, naponta kétszer 500mg/200mg-os dózist alkalmazva, egyensúlyi állapotban, könnyű ételek fogyasztása mellett.
Különleges betegcsoportok Bár a jelenleg rendelkezésre álló adatok határozott elemzés végzéséhez korlátozottak, arra utalnak, hogy a farmakokinetikai profil nem változik idős embereknél, és összehasonlítható a különböző rasszok között. Ezzel szemben aRESIST-1 és RESIST-2 vizsgálatok azt mutatták, hogy az egyensúlyi állapotot elért betegeknél a tipranavir minimális plazmakoncentrációja 10-14 órával a szer beadását követően nőknél általában magasabb volt, mint férfiaknál. Négyhetes, 500mg Aptivus-200mg ritonavir kombinációval történő, naponta kétszer alkalmazott kezelés után a tipranavir minimális koncentrációja átlagosan 43,9M volt nőknél és 31,1M férfiaknál. Ez a koncentrációkban észlelt különbség nem teszi szükségessé a dózis módosítását.
Vesekárosodás A tipranavir farmakokinetikáját csökkent vesefunkciójú betegeknél nem vizsgálták. Mivel azonban a tipranavir vesén keresztüli kiürülése elhanyagolható, a teljestest-clearence csökkenése a csökkent vesefunkciójú betegeknél nem valószínű.
Májkárosodás Egy 9, enyhe májfunkciós zavarban (Child-Pugh A) szenvedő beteget 9 egészségessel összehasonlító tanulmányban a tipranavir és a ritonavir farmakokinetikai diszpozíciója egyszeri és ismételt adagolása kapcsán is megemelkedett a májfunkciós zavarban szenvedő betegeknél, de a klinikai tanulmányokban megfigyelt tartományon belül maradt. Enyhe májfunkciós zavarban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására, de a betegeket szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4pont).
A közepesen súlyos (Child-Pugh B) vagy súlyos (Child-Pugh C) májfunkciós zavar tipranavir, illetve ritonavir többszörös dózisú farmakokinetikájára gyakorolt hatását ezidáig nem vizsgálták. A tipranavir közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás esetén ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3pont).
5.3 A preklinikaibiztonságossági vizsgálatok eredményei
Toxikológiai állatkísérleteket önmagában a tipranavirrel egereken, patkányokon és kutyákon, illetve a ritonavirrel kombinációban (3,75:1m/m arányban) patkányokon és kutyákon végeztek. A tipranavir/ritonavir kombinációt használó vizsgálatokban nem találtak semmilyen további toxikológiai hatást az önmagában adott tipranavirrel végzett vizsgálatokban tapasztaltakhoz képest.
A toxikológiailag vizsgált valamennyi fajnál az ismételten adott tipranavir döntően a gastrointestinalis rendszerre (hányás, lágy széklet, hasmenés) és a májra (hypertrophia) fejtett ki hatást. A hatások a kezelés leállítását követően megszűntek. További változások közé tartozik a patkányoknál nagy dózisok esetén észlelt vérzés (rágcsáló-specifikus). A patkányoknál megfigyelt vérzés megnyúlt prothrombin idővel (PT) és aktivált parciális thromboplastin idővel (APTT), és bizonyos K-vitaminfüggő faktorok csökkenésével járt. Patkányoknál a tipranavir és az E-vitamin TPGS (d-alfa-tokoferol polietilén–glikol-1000-szukcinát) formájában, 2,322NE/m² dózis felett történő együttadása jelentősen növelte az alvadási paraméterekre, vérzéses eseményekre és a halálozásra gyakorolt hatásokat. A tipranavirrel kutyákon végzett preklinikai vizsgálatokban a koagulációsparaméterekre kifejtett hatást nem észleltek. A tipranavir és E-vitamin együttadását kutyákon nem vizsgálták.
Ezeknek a hatásoknak a többsége az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban olyan szisztémás expozíciós szinteknél jelentkezett, amelyek megfelelnek vagy alatta vannak a javasolt klinikai dózisok esetén létrejövő humán expozíciós szinteknek.
Humán trombocitákkal végzett in vitrovizsgálatokban azt találták, hogy a tipranavir az Aptivus/ritonavir kombinációt kapó betegeknél megfigyelt expozícióhoz hasonló mennyiségben gátolja a trombocita-aggregációt (lásd 4.4pont) és egy in vitrosejtmodellen a tromboxán A2-kötődést. Ezeknek a felismeréseknek a klinikai jelentősége nem ismert.
Egy patkányokon tipranavirrel végzett, a javasolt klinikai dózisok esetén létrejövő emberi expozíciónak megfelelő szisztémás expozíciós szintek (AUC) esetén nem figyeltek meg a párzásra vagy fogamzóképességre kifejtett mellékhatást. Olyan szisztémás gyógyszerexpozíciós szinteket létrehozó anyai adagolás esetén, amely hasonlóvagy alatta van a javasolt klinikai dózisok esetén létrejövőnek, a tipranavir nem okozott teratogén hatást. Patkányoknál a klinikai dózisok esetén létrejövő humán expozíció 0,8-szeresének megfelelő tipranavir expozíció esetén magzati toxicitást (csökkent sternum csontosodás és csökkent testsúly) figyeltek meg. A tipranavirrel patkányokon végzett pre-és postnatalis fejlődési vizsgálatokban az utódok növekedésének gátlását figyelték meg minden, a humán expozíció körülbelül 0,8-szeresének megfelelő anyai toxicitást okozó dózisok esetén.
Az egereken és patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok ezen fajokra specifikus daganatképző tulajdonságot tártak fel, aminek nem tulajdonítanak klinikai jelentőséget. Az in vitroés in vivo tesztsorozatban nem találtak bizonyítékot a tipranavir genetikai toxicitására vonatkozóan.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma Makrogol-glicerin-ricinoleát Etanol Kaprilsav/kaprinsav mono/diglicerid származékai Propilénglikol Tisztított víz Trometamol Propil-gallát
Kapszulahéj Zselatin Vörös vas-oxid (E 172) Propilénglikol Tisztított víz Szorbit –glicerin keverék (d-szorbit, 1,4 szorbitán, mannit és glicerin) Titán-dioxid (E 171)
A kapszulán lévő fekete tinta tartalma Propilénglikol Fekete vas-oxid (E 172) Polivinil-acetát-ftalát Makrogol Ammónium-hidroxid
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év.
Alkalmazás közbeni tárolás: a tartály első felbontását követően 60nap (legfeljebb 25°C-on tárolva). Javasolt, hogy a beteg írja fel a címkére és/vagy a kartondobozra a tartály felbontásának idejét.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben tárolandó (2°C–8°C).
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén [HDPE] tartály, kétrészes, gyermekbiztonsági zárókupakkal (a külső és a belső réteg is polipropilén papír/alumínium borítású). Valamennyi tartály 120 db lágy kapszulát tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/05/315/001
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:2005. október 25. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. június 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.