Aqumeldi 1 mg szájban diszpergálódó tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

AQUMELDI 0,25 mg szájban diszpergálódó tabletta AQUMELDI 1 mg szájban diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

AQUMELDI 0,25 mg szájban diszpergálódó tabletta 0,25 mg enalapril-maleátot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. AQUMELDI 1 mg szájban diszpergálódó tabletta 1 mg enalapril-maleátot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szájban diszpergálódó tabletta. AQUMELDI 0,25 mg szájban diszpergálódó tabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, 2 mm átmérőjű, szájban diszpergálódó tabletta. AQUMELDI 1 mg szájban diszpergálódó tabletta Sárgás színű vagy sárga, kerek, mindkét oldalán domború, 2 mm átmérőjű, szájban diszpergálódó tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az AQUMELDI szívelégtelenség kezelésére javallott gyermekeknél és serdülőknél, a születéstől kezdve betöltött 18 éves korig.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az AQUMELDI-kezelést a szívelégtelenségben szenvedő gyermekek és serdülők kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Kezdő/tesztdózis 0,01–0,04 mg/ttkg (max. 2 mg) egyszeri kezdő dózisban.

• A tesztdózis beadása előtt ellenőrizni kell a vérnyomást és a vesefunkciót. Ha a szisztolés

vérnyomás az 5. percentilis alatt van, vagy a kreatininszint az életkornak megfelelő normál határérték felett van, akkor nem szabad enalaprilt alkalmazni.

• A tesztdózisnak a kevésbé stabil állapotú betegek és a 30 naposnál fiatalabb csecsemők esetében a

tartomány alsó határához közel kell lennie.

• A vérnyomást a kezdő dózis beadását követően 1–2 órán keresztül időnként ellenőrizni kell. Ha a

szisztolés vérnyomás az 5. percentilis alatt van, az enalapril-kezelést abba kell hagyni, és megfelelő klinikai ellátást kell biztosítani. Céldózis/fenntartó dózis 0,15–0,3 mg/ttkg (max. 20 mg) naponta, egy vagy két adagra elosztva, 8 órával a tesztdózis után. A dózist a vérnyomásban, a szérum kreatininszintjében és a káliumszintben tapasztalt válasznak megfelelően, egyénileg kell beállítani.

• Ha a szisztolés vérnyomás az 5. percentilisnél magasabb vagy azzal egyenlő, és a szérum

kreatininszintje nem haladja meg a kiindulási érték 1,5-szeresét, fontolóra kell venni az enalapril dózisának fokozatos növelését.

• Ha a szisztolés vérnyomás az 5. percentilis alatt van, és a szérum kreatininszintje a kiindulási

érték több mint 2-szerese, az enalapril-kezelést le kell állítani.

• Ha a szisztolés vérnyomás az 5. percentilis alatt van, és a szérum kreatininszintje a kiindulási

érték 1,5-szerese és 2-szerese között van, az enalapril dózisát fokozatosan csökkenteni kell.

• Ha a szisztolés vérnyomás az 5. percentilisnél magasabb vagy azzal egyenlő, és a szérum

kreatininszintje a kiindulási érték több mint 2-szerese, az enalapril dózisát fokozatosan csökkenteni kell.

• Ha a szisztolés vérnyomás az 5. percentilisnél magasabb vagy azzal egyenlő, és a szérum

kreatininszintje a kiindulási érték 1,5–2-szerese közé esik, az enalapril-kezelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni. Bármely szakaszban, ha a kálium szintje ≥ 5,5 mmol/l, szüneteltesse az enalapril-kezelést. Miután a hyperkalaemia rendeződött, kezdje újra az enalapril-kezelést ugyanazon vagy alacsonyabb dózisszinten. A hyperkalaemia kiújulása esetén ismételje meg a fentieket, és kezdje újra alacsonyabb dózisszinten. Ha a kálium szintje többször dóziscsökkentés ellenére ismételten meghaladja az 5,5 mmol/l értéket, az enalapril-kezelést abba kell hagyni. Ha egy adag AQUMELDI kimarad, a következő adagot a szokásos módon kell beadni. Ne adjon be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a következő különleges óvintézkedéseket kell betartani (lásd 4.3 és 4.4 pont):

• Az enalapril ellenjavallt olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a glomeruláris filtrációs

2 ráta (GFR) <30 ml/min/1,73 m (lásd 4.3 pont). 2

• GFR ≥50 ml/min/1,73 m esetén: nincs szükség dózismódosításra.

2

• GFR ≥30 és GFR <50 ml/min/1,73 m : kezdje az egyszeri dózis 50%-ával, és 12 óránként

adagolja.

• Dialízis esetén: a szokásos egyszeri dózis 25%-ával kezdje, és 12 óránként adagolja.

A dózist a hatástól függően, a lehető legnagyobb, tolerált dózisra kell növelni. A beteg klinikai állapotától függően a kreatinin- és káliumkoncentrációt a kezelés megkezdését követő két héten belül, majd legalább évente egyszer ellenőrizni kell. Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre adatok a májkárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők kezelésére vonatkozóan. Nem szükséges a dózis módosítása, azonban az ilyen gyermekek enalaprillel való kezelése csak szigorú ellenőrzés mellett megengedett. Az 1 hónaposnál fiatalabb, májkárosodásban szenvedő gyermekek kezelése nem javasolt (lásd 4.4 pont).

30 naposnál fiatalabb gyermekek A 30 naposnál fiatalabb csecsemők kezelését csak szigorú monitorozás mellett szabad végezni, beleértve a vérnyomásnak, a szérum káliumszintjének és a vesefunkciónak az ellenőrzését. Az alkalmazás módja Kizárólag szájon át történő alkalmazásra. Helyezze a nyelvre vagy a szájüregbe, és hagyja feloldódni. Az AQUMELDI étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A 0,25 mg-nál kisebb kezdő dózisok és tápszondán keresztüli alkalmazás esetére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy

bármely más angiotenzinkonvertáló-enzim-gátlóval (ACE-gátló) szembeni túlérzékenység.

•	Korábbi ACE-gátló-terápiával összefüggő angioedema.
•	Örökletes vagy idiopátiás angioedema.
•	A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
•	Az AQUMELDI és az aliszkirént tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazása diabetes

2 mellitusban vagy vesekárosodásban (GFR <60 ml/p/1,73 m ) szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.5 és 5.1 pont).

• Szakubitril/valzartánnal (egy neprilizin-gátlót tartalmazó gyógyszerrel) való együttes

alkalmazás az angioedema fokozott kockázata miatt. Az AQUMELDI nem alkalmazható a szakubitril/valzartán-kezelés megkezdése előtti 36 órán belül, és a szakubitril/valzartán-kezelés leállítását követő 36 órán belül (lásd 4.4 és 4.5 pont). 2

• Súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők (GFR <30 ml/p/1,73 m ) (lásd

4.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tünetekkel járó hypotensio Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél – akár egyidejűleg fennálló veseelégtelenséggel vagy anélkül – tüneteket okozó hypotoniát figyeltek meg. Ez leginkább a súlyosabb szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fordul elő, amint azt a kacsdiuretikumok nagy dózisainak alkalmazása, a hyponatraemia vagy a funkcionális vesekárosodás is mutatja. Ezeknél a betegeknél a kezelést orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni, és a betegek állapotát szoros megfigyelés alatt kell tartani minden alkalommal, amikor az AQUMELDI és/vagy a diuretikum dózisát módosítják. Hasonló megfontolások vonatkozhatnak az ischaemiás szívbetegségben vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegekre, akiknél a vérnyomás nagymértékű csökkenése myocardialis infarktushoz vagy cerebrovascularis történéshez vezethet. Egyes, szívelégtelenségben szenvedő, normális vagy alacsony vérnyomású betegeknél az AQUMELDI alkalmazásakor a szisztémás vérnyomás tovább csökkenhet. Ez a hatás várható, és általában nem indokolja a kezelés leállítását. Amennyiben a hypotensio tünetei jelentkeznek, szükségessé válhat a diuretikum és/vagy az AQUMELDI dózisának csökkentése és/vagy a kezelés leállítása. Hypotensio kialakulása esetén a beteget hanyatt kell fektetni, és szükség esetén 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót kell beadni intravénás infúzióban. Átmeneti hypotensio nem zárja ki a készítmény további alkalmazását; a kezelés a volumenexpanziót követő vérnyomás-emelkedés után általában minden nehézség nélkül folytatható.

Aorta vagy mitrális billentyű szűkülete/hyperthrophiás cardiomyopathia Mint minden vazodilatátor esetében, az ACE-gátlókat is körültekintően kell alkalmazni balkamrai valvularis és kiáramlási pálya obstructióban szenvedő betegeknél, és alkalmazásukat kerülni kell kardiogén sokk és haemodinamikai szempontból jelentős elzáródás esetén. Vesekárosodás Az enalapril-kezeléssel kapcsolatosan veseelégtelenségről számoltak be, amelyet főként súlyos szívelégtelenségben vagy alapbetegségként vesebetegségben (beleértve a veseartéria szűkületét is) szenvedő betegeknél figyeltek meg. Ha azonnal felismerik és megfelelően kezelik, az enalaprilterápiához társuló veseelégtelenség általában reverzibilis (lásd 4.8 pont). Egyes hypertoniás betegeknél, akiknél látszólag nem áll fenn korábbi vesebetegség, a vér karbamid- és kreatininszintjének emelkedése alakult ki, amikor az enalaprilt diuretikummal együtt alkalmazták. Szükség lehet az enalapril dózisának csökkentésére és/vagy a diuretikus kezelés leállítására (lásd 4.2 pont). Ebben az esetben fel kell merüljön a veseartéria-szűkület, mint lehetséges alapbetegség gyanúja (lásd alább a renovascularis hypertoniát). Renovascularis hypertonia A hypotensio és a veseelégtelenség fokozott kockázata áll fenn, ha kétoldali veseartéria-szűkületben vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkületében szenvedő betegeket ACE-gátlókkal kezelnek. A vesefunkció csökkenése a szérum kreatininszintjének csak enyhe változásai mellett is előfordulhat. Ezeknél a betegeknél a terápiát szoros orvosi felügyelet mellett, kis dózisokkal, körültekintő titrálással és a vesefunkció monitorozása mellett kell megkezdeni. Veseátültetés Veseátültetésen frissen átesett betegeknél nincs tapasztalat az AQUMELDI alkalmazásával kapcsolatban. Az AQUMELDI-vel történő kezelés ezért nem ajánlott. Májelégtelenség Ritkán az ACE-gátlókat összefüggésbe hozták egy olyan szindrómával, amely cholestaticus sárgasággal vagy hepatitisszel kezdődik, fulmináns májnecrosissá progrediál, és (esetenként) halált okoz. Ennek a tünetegyüttesnek a pathomechanizmusa nem ismert. Azoknak az ACE-gátlókat szedő betegeknek, akiknél sárgaság vagy a májenzimek szintjének jelentős emelkedése alakul ki, abba kell hagyniuk az ACE-gátló alkalmazását, és megfelelő orvosi utánkövetésben kell részesülniük. Neutropaenia/agranulocytosis ACE-gátlókat kapó betegeknél neutropaeniáról/agranulocytosisról, thrombocytopaeniáról és anaemiáról számoltak be. Normális vesefunkciójú és más komplikáló tényezővel nem jellemezhető betegeknél neutropaenia ritkán fordul elő. Az enalaprilt rendkívül körültekintően kell alkalmazni kollagén-érbetegség, immunszuppresszív kezelés, allopurinollal vagy prokainamiddal végzett kezelés esetén vagy olyan betegeknél, akiknél ezen komplikáló tényezők kombinációja áll fenn, különösen akkor, ha már eleve vesekárosodásban szenvednek. Ezen betegek közül néhánynál súlyos fertőzések alakultak ki, amelyek néhány esetben nem reagáltak az intenzív antibiotikum-terápiára. Amennyiben ilyen betegeknél enalaprilt alkalmaznak, javasolt a fehérvérsejtszám rendszeres ellenőrzése, és a betegeket utasítani kell arra, hogy a fertőzés bármilyen jelét jelentsék. Túlérzékenység/angioedema Az ACE-gátlókkal, köztük az enalaprillel kezelt betegeknél az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a gége angioedemájáról számoltak be. Ez a kezelés során bármikor előfordulhat. Ilyen esetekben az AQUMELDI-kezelést azonnal le kell állítani, és megfelelő monitorozást kell alkalmazni

a tünetek teljes megszűnésének ellenőrzése érdekében, mielőtt a beteget elbocsátják az egészségügyi intézményből. Még azokban az esetekben is, amikor csak a nyelv duzzanata jelentkezik, légzési nehézség nélkül, a betegek hosszan tartó megfigyelést igényelhetnek, mivel az antihisztaminokkal vagy kortikoszteroidokkal végzett kezelés nem feltétlenül elégséges. Nagyon ritkán haláleseteket is jelentettek a gége vagy a nyelv ödémájával járó angioedema miatt. Azon betegeknél, akiknél a nyelv, a glottis vagy a gége érintett, valószínű, hogy a légutak elzáródása lép fel, különösen azok esetében, akiknél korábban légúti műtétet végeztek. A nyelv, a glottis vagy a gége érintettsége esetén, ami valószínűleg a légutak elzáródását okozhatja, azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, amely magában foglalhatja az 1:1 000 hígítási arányú subcutan adrenalin-oldat alkalmazását és/vagy a légútbiztosításra szolgáló intézkedéseket. Az ACE-gátlókat kapó, fekete bőrű betegeknél nagyobb arányban fordult elő angioedema, mint a nem fekete bőrű betegek esetében. Azon betegek esetében, akiknek a kórelőzményében ACE-gátló-terápiához nem kapcsolódó angioedema szerepel, az ACE-gátló alkalmazása során az angioedema fokozott kockázata állhat fenn (lásd 4.3 pont). Racekadotril, mTOR-gátlók (pl. szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és vildagliptin alkalmazásának megkezdésekor óvatosan kell eljárni olyan betegek esetén, akik már ACE-gátlót szednek. Az egyidejűleg ACE-gátló és neprilizin-gátló terápiában (pl. szakubitril, racekadotril) részesülő betegeknél fokozott lehet az angioedema kockázata (lásd 4.5 pont). Az enalapril és a szakubitril/valzartán kombinációja ellenjavallt az angioedema fokozott kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A szakubitril/valzartán alkalmazása nem kezdhető meg az enalapril-kezelés utolsó dózisának bevételét követő 36 órán belül. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelést leállítják, az enalapril-kezelést a szakubitril/valzartán utolsó dózisát követő 36 órán belül nem szabad megkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Anaphylactoid reakciók hártyásszárnyúak mérgeivel szembeni deszenzibilizálás során Ritkán a hártyászsárnyúak mérgeivel szembeni deszenzibilizálás során ACE-gátlókat kapó betegeknél életveszélyes anaphylactoid reakciók jelentkeztek. Ezeket a reakciókat úgy kerülték el, hogy az egyes deszenzibilizációs alkalmak előtt ideiglenesen felfüggesztették az ACE-gátlóval végzett kezelést. Anaphylactoid reakciók LDL-aferézis során Azoknál a betegeknél, akik dextrán-szulfáttal végzett alacsony denzitású lipoprotein (LDL)-aferézis során ACE-gátlókat kaptak, életveszélyes anaphylactoid reakciókat tapasztaltak. Ezeket a reakciókat úgy kerülték el, hogy minden egyes aferézis előtt ideiglenesen felfüggesztették az ACE-gátlóval végzett kezelést. Hemodializált betegek Anaphylactoid reakciókról számoltak be olyan betegeknél, akiknél nagy áteresztőképességű membránokkal (pl. AN 69) végzett dialízist hajtottak végre, és akiket ezzel egyidejűleg ACE-gátlóval is kezeltek. Ezeknél a betegeknél mérlegelni kell más típusú dializáló membrán vagy más típusú vérnyomáscsökkentők alkalmazását. Hypoglykaemia Azon cukorbetegek esetén, akiket szájon át alkalmazott antidiabetikummal vagy inzulinnal kezelnek és akiknél ACE-gátló kezelést indítanak, fel kell hívni a beteg figyelmét az állapotának szoros figyelemmel kísérésére, a hypoglykaemia észlelése érdekében, különösen a kombinált alkalmazás első hónapjában (lásd 4.5 pont).

Köhögés Az ACE-gátlók alkalmazása során köhögésről számoltak be. A köhögés jellemzően improduktív, elhúzódó, és a kezelés leállítása után elmúlik. Az ACE-gátló által kiváltott köhögést a köhögés differenciáldiagnózisa során számításba kell venni. Műtét/anaesthesia Nagy műtét vagy anaesthesia során hypotoniát okozó gyógyszereket kapó betegeknél az enalapril gátolja a kompenzációs reninfelszabadulás miatti angiotenzin II-képződést. Ha hypotensio alakul ki, és feltételezhető, hogy az a fenti mechanizmus következménye, akkor az volumenpótlással rendezhető. Hyperkalaemia Egyes ACE-gátlókkal – beleértve az enalaprilt is – kezelt betegeknél a szérum káliumszintjének emelkedését figyelték meg. A hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartoznak a veseelégtelenségben szenvedő betegek, a vesefunkció romlása, az életkor (>70 év), a diabetes mellitus, az egyidejű események, különösen a dehydratio, az akut cardialis decompensatio, a metabolicus acidosis, valamint a káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók egyidejű alkalmazása, vagy a szérum káliumszintjének emelkedését okozó egyéb gyógyszereket (pl. heparin és trimetoprimet tartalmazó készítmények, például ko-trimoxazol) szedő betegek. Az újszülötteknél fokozott a hyperkalaemia kialakulásának kockázata. A káliumpótlók, káliummegtakarító diuretikumok, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek növelhetik a szérum káliumszintjét, különösen a veseműködési zavarban szenvedő betegeknél a szérum káliumszintjének jelentős növekedéséhez vezethetnek. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes aritmiákat okozhat. Ha az enalapril és a fent említett gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása megfelelőnek tekinthető, akkor ezeket elővigyázatossággal, a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Lítium A lítium és az enalapril kombinációja általában nem ajánlott (lásd 4.5 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) gátlása Bizonyított, hogy az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása növeli a hypotonia, a hyperkalaemia és a csökkent vesefunkció kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is). Ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén együttes alkalmazása révén történő gátlása nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád kezelést feltétlenül szükségesnek ítélik, ez csak szakorvosi felügyelet mellett történhet, és azt a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori, szoros ellenőrzése mellett kell végezni. Diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél az ACE-gátlók és az angiotenzin II-receptorblokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg. Terhesség Az ACE-gátlók alkalmazását terhesség alatt nem szabad megkezdeni. Hacsak az ACE-gátló-kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan másik kezelésre kell átállítani, amelynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapításakor az ACE-gátlók alkalmazását azonnal le kell állítani, és ha szükséges, egy másik kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont).

Etnikai különbségek Más ACE-gátlókhoz hasonlóan az enalapril is láthatólag kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást a fekete bőrű személyek esetén, mint a nem fekete bőrű személyeknél, aminek az oka valószínűleg az alacsony reninszint magasabb előfordulási gyakorisága a fekete bőrű, hypertoniában szenvedő populáció körében. Gyermekek és serdülők Az AQUMELDI alkalmazása gyermekeknél a szívelégtelenségtől eltérő indikációkban nem javasolt. 1 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél elővigyázatosság szükséges, mivel nagyon érzékenyek lehetnek a gyógyszerre. Kevés klinikai vizsgálatokból származó adat áll rendelkezésre az AQUMELDI alkalmazására vonatkozóan 1 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (n=4). A betegek állapotát a nemkívánatos események jeleinek észlelése érdekében fokozott figyelemmel kell kísérni és az elektrolitok szintjét gondosan monitorozni kell. Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre adatok a már fennálló májbetegségben szenvedő gyermekek kezelésére vonatkozóan. Ezért a már fennálló májbetegségben szenvedő gyermekek és serdülők csak szigorú ellenőrzés mellett kezelhetők enalaprillel. Az 1 hónaposnál fiatalabb, májkárosodásban szenvedő csecsemők kezelése nem javasolt. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az AQUMELDI-vel nem végeztek interakciós vizsgálatokat felnőtteknél vagy gyermekeknél és serdülőknél. Az enalaprillel interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) gátlása Klinikai vizsgálati adatok alapján a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja esetén – ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával – nagyobb a nemkívánatos események, például a hypotonia, a hyperkalaemia és a csökkent vesefunkció (beleértve az akut veseelégtelenséget is) gyakorisága, mint egyetlen RAAS-ra ható szer alkalmazása esetén (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, illetve más olyan gyógyszerek, amelyek növelhetik a szérum káliumszintjét Az ACE-gátlók mérséklik a diuretikumok által okozott káliumveszteséget. A káliummegtakarító diuretikumok (pl. spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), a káliumpótlók, a káliumtartalmú sópótlók és más olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek növelhetik a szérum káliumszintjét (pl. heparin vagy trimetoprim-tartalmú gyógyszerek, például ko-trimoxazol) a szérum káliumszintjének jelentős növekedéséhez vezethet. Ha az enalapril és a fent említett gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása megfelelőnek tekinthető, akkor ezeket elővigyázatossággal, a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Diuretikumok (tiazidok vagy kacsdiuretikumok) A nagy dózisú diuretikumokkal végzett korábbi kezelés volumencsökkenést és a hypotensio kockázatát okozhatja az enalapril-kezelés megkezdésekor (lásd 4.4 pont). A hypotensiv hatások

csökkenthetők a diuretikum-kezelés megszakításával, a volumen vagy a sóbevitel növelésével, vagy az enalapril-kezelés kis dózissal történő megkezdésével. Vérnyomáscsökkentők Ezen gyógyszerek egyidejű alkalmazása fokozhatja az enalapril vérnyomáscsökkentő hatását. A nitroglicerinnel és más nitrátokkal, illetve más vazodilatátorokkal történő egyidejű alkalmazás tovább csökkentheti a vérnyomást. Lítium A lítium ACE-gátlókkal történő egyidejű alkalmazása során a lítium szérumkoncentrációjának és toxicitásának reverzibilis emelkedéséről számoltak be. Tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása tovább növelheti a lítium szintjét, és növelheti a lítium toxicitásának kockázatát ACE-gátlók alkalmazása esetén. Az enalapril lítiummal való együttes alkalmazása nem ajánlott, de ha a kombinált kezelés szükségesnek bizonyul, gondosan monitorozni kell a szérum lítiumszintjét (lásd 4.4 pont). Triciklusos antidepresszánsok/antipszichotikumok/anesztetikumok/kábító fájdalomcsillapítók Bizonyos anesztetikumok, triciklusos antidepresszánsok és antipszichotikumok ACE-gátlókkal való egyidejű alkalmazása a vérnyomás csökkenését eredményezheti (lásd 4.4 pont). Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ek), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2)-gátlókat A nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek (NSAID-ek), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2gátlókat (COX-2-gátlók) csökkenthetik a diuretikumok és más vérnyomáscsökkentők hatását. Ezért az angiotenzin II-receptor-antagonisták vagy ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását gyengíthetik az NSAID-ek, beleértve a szelektív COX-2-gátlókat is. A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (beleértve a COX-2-gátlókat) és az angiotenzin II-receptorantagonisták vagy az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása additív hatást gyakorol a szérum káliumszintjének emelkedésére, és a vesefunkció romlásához vezethet. Ezek a hatások általában visszafordíthatók. Ritkán előfordulhat akut veseelégtelenség, különösen a vesekárosodásban szenvedő betegeknél (például az időseknél vagy a volumenhiányos betegeknél, beleértve a diuretikus terápiában részesülő betegeket is). Ezért a kombinációt óvatosan kell alkalmazni vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. A betegeknek megfelelően hidratáltnak kell lenniük, és figyelmet kell fordítani a vesefunkció ellenőrzésére az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve rendszeres időközönként azt követően. Arany Ritkán nitritoid reakciókról (melyek tünetei közé tartozik az arc kipirulása, a hányinger, a hányás és az hypotensio) számoltak be az injekcióban alkalmazható arannyal (nátrium-aurotiomalát) és az azzal egyidejűleg alkalmazott ACE-gátló-terápiával (beleértve az enalaprilt is) kezelt betegeknél. mTOR (mammalian target of rapamycin)-gátlók Az egyidejűleg mTOR-gátlóval (pl. temszirolimusz, szirolimusz, everolimusz) kezelt betegeknél fokozott lehet az angioedema kockázata (lásd 4.4 pont). Neprilizin-gátlók Az egyidejűleg ACE-gátló és neprilizin-gátló kezelést (pl. szakubitril, racekadotril) kapó betegeknél fokozott lehet az angioedema kockázata (lásd 4.4 pont). Az enalapril és a szakubitril/valzartán egyidejű alkalmazása ellenjavallt, mivel a neprilizin és az ACE egyidejű gátlása növelheti az angioedema kockázatát. A szakubitril/valzartán alkalmazása az enalapril-kezelés utolsó adagjának

bevétele után 36 órán belül nem kezdhető meg. Az enalapril-kezelést a szakubitril/valzartán utolsó adagját követő 36 órán belül nem szabad megkezdeni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok csökkenthetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Antidiabetikus szerek Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy az ACE-gátlók és az antidiabetikumok (inzulinok, per os alkalmazott hypoglykaemiás szerek) egyidejű alkalmazása fokozott vércukorszint-csökkentő hatáshoz vezethet, a hypoglykaemia kockázatával. Úgy tűnik, ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinált kezelés első hetei alatt, illetve vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az egyidejűleg vildagliptin-kezelésben részesülő betegeknél fokozott lehet az angioedema kockázata (lásd 4.4 pont). Alkohol Az alkohol fokozza az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. Acetilszalicilsav, trombolitikumok és β-blokkolók Az enalapril biztonságosan alkalmazható egyidejűleg acetilszalicilsavval (kardiológiai dózisokban), trombolitikumokkal és β-blokkolókkal. Ciklosporin Az ACE-gátlók és a ciklosporin egyidejű alkalmazása során hyperkalaemia alakulhat ki. A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt. Heparin Az ACE-gátlók és a heparin egyidejű alkalmazása során hyperkalaemia alakulhat ki. A szérum káliumszintjének rendszeres ellenőrzése javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Humán tapasztalatok alapján az ACE-gátlók, köztük az enalapril veleszületett rendellenességeket (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, koponyacsontosodási retardatio, végtagi zsugorodás, craniofacialis deformatiók és hypoplasticus tüdőfejlődés), valamint újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotensio, hyperkalaemia) okoznak terhesség alatt történő alkalmazás esetén. Az AQUMELDI a terhesség második és harmadik trimeszterében ellenjavallt, és az első trimeszterben nem javasolt (lásd 4.3 és 4.4 pont). Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően legalább 1 hétig. Előfordult oligohydramnion, amely feltehetően csökkent magzati vesefunkcióra utal, és végtagi zsugorodást, craniofacialis deformatiókat és hypoplasticus tüdőfejlődést okozhat. Amennyiben az ACE-gátló-expozícióra a terhesség második trimeszterében vagy azután került sor, a vesefunkció és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek az édesanyja ACE-gátlókat szedett, szoros megfigyelés alatt kell tartani a hypotensio észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Szoptatás Az AQUMELDI és metabolitjai olyan mértékben választódnak ki a humán anyatejbe, hogy nem zárhatók ki az anyatejjel táplált újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások (lásd 5.2 pont). Az AQUMELDI alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az enalapril termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre humán adat. Patkányoknál az enalapril-kezelés nem befolyásolta a párzást, illetve a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az AQUMELDI kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülés vagy kimerültség léphet fel, ami befolyásolhatja a koncentrációt és a koordinációt. Ez megváltoztathatja ezeket a képességeket igénylő feladatok elvégzését, például a járművezetést, a kerékpározást vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Gyermekek esetén a gyógyszerrel kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a köhögés (5,7%), a hányás (3,1%), a microalbuminuria (3,1%), a hyperkalaemia (2,9%), a hypotensio (1,4%) és a posturalis szédülés (1,2%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Gyermekek Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatások gyakorisága a szívelégtelenség miatt AQUMELDI-t kapó gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok eredményein alapul. Ezekben a vizsgálatokban összesen 86 gyermek legfeljebb egy évig kapott enalaprilt, így az adatok korlátozottak. A mellékhatások felsorolását az alábbi táblázat szervrendszer és gyakoriság szerinti bontásban tartalmazza, a leggyakoribb mellékhatásokkal az első helyen, a következő egyezménynek megfelelően: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek megadásra.

1. táblázat A szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél jelentkező mellékhatások felsorolása

Mellékhatások Gyakoriság

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Posturalis szédülés Gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypotensio Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és

tünetek

Köhögés Gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányás Gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Hyperkalaemia Gyakori

Mellékhatások Gyakoriság

Microalbuminuria Gyakori Felnőttek Az enalapril tabletta biztonságosságát több mint 10 000 felnőtt betegnél értékelték kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben 2314 hypertoniás beteg és 363 pangásos szívelégtelenségben szenvedő beteg vett részt. A felnőtt populációban észlelt mellékhatásokat és azok gyakoriságát a 2. táblázat sorolja fel.

2. táblázat A felnőtt populációban jelentkező mellékhatások felsorolása

Mellékhatások Gyakoriság

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Aplasticus anaemia	Nem gyakori
Haemolyticus anaemia	Nem gyakori
Anaemia	Nem gyakori
Csontvelő-depresszió	Ritka
Neutropaenia	Ritka
Agranulocytosis	Ritka
Pancytopaenia	Ritka
Thrombocytopenia	Ritka
Lymphadenopathia	Ritka
Csökkent haemoglobinszint	Ritka
Csökkent haematocritérték	Ritka

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Angioedema Gyakori Autoimmun betegségek Ritka

Endokrin betegségek és tünetek

Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma Nem ismert (SIADH)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Hypoglykaemia Nem gyakori

Pszichiátriai kórképek

Depresszió	Gyakori
Zavartság	Nem gyakori
Idegesség	Nem gyakori
Insomnia	Nem gyakori
Kóros álmok	Ritka
Alvászavarok	Ritka

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Szédülés	Nagyon gyakori
Fejfájás	Gyakori
Syncope	Gyakori
Az ízérzékelés megváltozása	Gyakori
Paraesthesia	Nem gyakori
Somnolentia	Nem gyakori
Vertigo	Nem gyakori

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Homályos látás Nagyon gyakori

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Tinnitus Nem gyakori

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Mellkasi fájdalom	Gyakori
Ritmuszavarok	Gyakori
Angina pectoris	Gyakori

Mellékhatások	Gyakoriság
Tachycardia	Gyakori
Myocardialis infarctus	Nem gyakori
Cerebrovascularis történés	Nem gyakori
Palpitatio	Nem gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypotensio	Gyakori
Orthostaticus hypotensio	Nem gyakori
Kipirulás	Nem gyakori
Raynaud-jelenség	Ritka

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és

tünetek

Köhögés	Nagyon gyakori
Dyspnoe	Gyakori
Asztma	Nem gyakori
Bronchospasmus	Nem gyakori
Torokfájás	Nem gyakori
Rhinorrhoea	Nem gyakori
Rekedtség	Nem gyakori
Pulmonalis infiltrátumok	Ritka
Allergiás alveolitis	Ritka
Eosinophil pneumonia	Ritka
Rhinitis	Ritka

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger	Nagyon gyakori
Hasmenés	Gyakori
Hasi fájdalom	Gyakori
Hányás	Gyakori
Ileus	Nem gyakori
Pancreatitis	Nem gyakori
Peptikus fekély	Nem gyakori
Székrekedés	Nem gyakori
Anorexia	Nem gyakori
Gyomorirritáció	Nem gyakori
Dyspepsia	Nem gyakori
Szájszárazság	Nem gyakori
Stomatitis	Ritka
Aftás fekélyképződés	Ritka
Glossitis	Ritka
Emésztőrendszeri angioedema	Nagyon ritka

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Májelégtelenség	Ritka
Cholestasis	Ritka
Hepatitis	Ritka

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Kiütés	Gyakori
Pruritis	Nem gyakori
Verejtékezés	Nem gyakori
Alopecia	Nem gyakori
Erythema multiforme	Ritka
Stevens–Johnson-szindróma	Ritka
Exfoliatív dermatitis	Ritka
Toxicus epidermalis necrolysis	Ritka
Pemphigus	Ritka
Erythroderma	Ritka

Mellékhatások	Gyakoriság
Súlyos bőrreakciók*	Nem ismert
Túlérzékenységi reakciók	Nem ismert

A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei

Izomgörcsök Nem gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Veseelégtelenség	Nem gyakori
Veseműködési zavar	Nem gyakori
Proteinuria	Nem gyakori
Oliguria	Ritka

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek

és tünetek

Impotencia Nem gyakori Gynaecomastia Ritka

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Aesthenia	Nagyon gyakori
Fáradtság	Gyakori
Láz	Nem gyakori
Rossz közérzet	Nem gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Hyperkalaemia	Gyakori
Microalbuminuria	Gyakori
Emelkedett szérum kreatininszint	Gyakori
Emelkedett karbamidszint a vérben	Nem gyakori
Hyponatraemia	Nem gyakori
Emelkedett májenzimszintek	Ritka
Emelkedett szérum bilirubinszint	Ritka

• Egy tünetegyüttesről számoltak be, amely a következők közül néhányat vagy ezek mindegyiket magában foglalhatja: láz,

serositis, vasculitis, myalgia/myositis, arthralgia/arthritis, ANA-pozitivitás, emelkedett ESR, eosinophilia, illetve leukocytosis. Bőrkiütés, fényérzékenység vagy más, a bőrt érintő manifesztációk fordulhatnak elő.

Gyermekek és serdülők Vérnyomás és szívfrekvencia Az AQUMELDI első bevételét követően a 8 órás megfigyelési időszak alatt nem számoltak be a vérnyomás vagy a szívfrekvencia változásáról ACE-gátlókkal korábban nem kezelt vagy kezelt, szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. A kezelés első 8 hetében a vérnyomás átlagértékei az idő múlásával nem változtak. Ugyanez a tendencia volt megfigyelhető a szívfrekvencia esetében is. A szisztolés és diasztolés vérnyomáson alapuló artériás középnyomás (MAP) minden korcsoportban nőtt az ezt követő, 10 hónapos vizsgálati időszak alatt, kivéve a 6–12 hónapos gyermekeket, ahol kisebb csökkenést mutatott. Renális biztonságossági paraméterek A 12 hónapos vizsgálati időszak alatt a szérum kreatininszintje, a vér karbamid-nitrogén szintje (BUN), a GFR és a kálium szintje általában a normál tartományon belül volt és állandónak bizonyult a szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az egyetlen különbség a legfeljebb 3 hónapos korú gyermekeknél volt, ahol a karbamidszintek szignifikánsan magasabbak voltak a vizsgálat végén, mint a kiinduláskor, az átlagérték (± szórás (SD) 4,4 (± 1,8) volt a 2,8 (± 1,4) értékkel szemben, p=0,0001). Szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél csak egy, dilatatív cardiomyopathiában szenvedő betegnél számoltak be folyamatosan microalbuminuriáról, az első vizsgálati vizittől kezdve. Mivel ez a beteg idő előtt kilépett a vizsgálatból, és így nem vett részt az utánkövetésben, csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A mikroalbuminuriáról három másik esetben számoltak be, más viziteken azonban a mikroalbumin értéke a normál tartományon belül volt.

A többi beteg esetében az értékek minden korcsoportban hasonlók voltak a vizsgálat teljes időtartama során. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az enalapril túladagolására vonatkozóan korlátozott adatok állnak rendelkezésre felnőtteknél, gyermekekre vonatkozóan pedig nem állnak rendelkezésre specifikus adatok. A túladagolással kapcsolatban eddig jelentett legfontosabb tünetek a súlyos hypotensio, amely körülbelül hat órával a tabletták bevétele után kezdődik, a renin-angiotenzin rendszer gátlása mellett, valamint a stupor. Az ACE-gátlók túladagolásával összefüggő tünetek közé tartozhat a keringési sokk, az elektrolitzavarok, a veseelégtelenség, a hyperventillatio, a tachycardia, a palpitatio, a bradycardia, a szédülés, a szorongás és a köhögés. 300 mg enalapril bevételét követően az enalapril szérumszintjének a terápiás dózisok beadása után általában megfigyelt szintjénél 100-szor magasabb, illetve 440 mg bevételét követően 200-szor magasabb értékéről számoltak be. A túladagolás esetén javasolt kezelés 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció intravénás infúziója. Hypotensio esetén a beteget antisokk-helyzetbe kell helyezni. Amennyiben rendelkezésre áll, mérlegelhető angiotenzin II-infúzióval és/vagy intravénásan, katekolaminokkal történő kezelés is. Ha a gyógyszer bevétele a közelmúltban történt, az enalapril-maleát eltávolítását célzó intézkedéseket kell tenni (pl. hánytatás, gyomormosás, abszorbensek és nátrium-szulfát alkalmazása). Az enalapril haemodialysissel lehetséges, hogy eltávolítható az általános keringésből (lásd 4.4 pont). Terápiarezisztens bradycardia esetén pacemaker terápiát kell alkalmazni. Az életjeleket, a szérum elektrolitszintjeit és a kreatininkoncentrációt folyamatosan monitorozni kell.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: a renin-angiotenzin rendszerre ható készítmények, ACE-gátlók, önmagában, ATC-kód: C09AA02. Az enalapril-maleát az enalapril maleátsója, amely két aminosav, az L-alanin és az L-prolin származéka. Hatásmechanizmus A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) gátlása Felnőtteknél szájon át történő alkalmazást követően az enalapril a hepatikus CES 1 enzimen keresztül hidrolizálódik az aktív metabolittá, az enalapriláttá, amely ACE-gátlóként hat. Az ACE egy peptidildipeptidáz, amely katalizálja az angiotenzin I átalakulását az angiotenzin II-vé, egy vazokonstriktor anyaggá, és így az ACE gátlása a plazma angiotenzin II-szintjének csökkenését eredményezi. Ez továbbá a plazma reninaktivitásának növekedéséhez (a renin felszabadulásával kapcsolatos negatív feedback kiiktatása miatt) és csökkent aldoszteron-szekrécióhoz vezet. Az enalapril hatásmechanizmusa tehát elsősorban a RAAS szuppressziója révén valósul meg. Az ACE ugyanakkor azonos a kinináz II-vel, ezért az enalapril a bradikinin – egy erős vazopresszor peptid – lebomlásának gátlása révén is kifejtheti hatását. Továbbra is fennállnak kérdések az ACE-gátlásnak, a gyermekek és

serdülők szóban forgó korcsoportjától függően, a RAA-tengelyre gyakorolt eltérő hatásaival kapcsolatban. Farmakodinámiás hatások Szívelégtelenségben szenvedő gyermekeknél az agyi natriuretikus peptidek (Nt-proBNP), a rövidülési frakció és a RAAS szempontjából az enalapril szájban diszpergálódó tabletták farmakodinámiai tulajdonságait feltáró jelleggel két klinikai vizsgálatban tanulmányozták; 32, 1 hónap és <12 év közötti, dilatatív cardiomyopathia (DCM) (WP08) miatt szívelégtelenségben szenvedő gyermek és 70, legfeljebb 6 éves, veleszületett szívbetegség (CHD) miatt szívelégtelenségben szenvedő gyermek (WP09) részvételével. Az átlagéletkor 555 nap, az átlagos testtömeg 8,92 kg, a testmagasság pedig 74,01 cm volt. A betegek 46%-a lány, 54%-a fiú volt. Az adatok az alábbiakban olvashatók. A DCM-ben szenvedő gyermekeknél az Nt-proBNP medián értéke (tartomány) 32 (5–1777) pmol/l volt a vizsgálat kezdetén és 35 (3–1302) pmol/l (p=nem szignifikáns) a vizsgálat végén, vagyis nem változott. Ebben a kohorszban a betegeknek csupán 10%-a nem részesült korábbi ACE-gátlókezelésben. A CHD-ben szenvedő gyermekeknél a vizsgálat végén az Nt-proBNP szintje alacsonyabb volt, mint a vizsgálat kezdetén. Az Nt-proBNP medián értéke a vizsgálat kezdetén 171 (1– 2789) pmol/l, a végén pedig 73 (5–2165) pmol/l (p=nem szignifikáns) volt. Ebben a kohorszban a betegek 44%-a nem részesült korábbi ACE-gátló-kezelésben. A DCM-ben szenvedő betegeknél az echokardiográfiás (rövidülési frakció) átlagérték (±SD) minden betegnél enyhén, de szignifikánsan növekedett, 22,3%-ról (SD 7,3) 25,1%-ra (SD 7,8) (p<0,05, tteszt), ami a betegek kardiális állapotának javulását tükrözi minden korcsoportban. A CHD-ben szenvedő betegeknél a megrövidülési frakció csaknem változatlan maradt a vizsgálati időszak alatt. Az átlagérték (±SD) a beválasztás során 38,7% (SD 8,6), a vizsgálati vizitek végén 38,5% (SD 6,2) volt. Ami a RAAS, a renin, a plazma reninaktivitására és az angiotenzin I-re gyakorolt hatásokat illeti, a két vizsgálat végén mindegyik értéke emelkedett a kezelés előtti értékekhez képest. Az aldoszteron koncentrációja az enalapril szájban diszpergálódó tabletta beadása után 4 órával, valamint a vizsgálat végén is csökkent. Nem valószínű, hogy a megfigyelt változások a betegség természetes lefolyásának vagy a RAAS éréstől függő változásainak következményei lennének. A RAAS 4 paraméterére vonatkozóan hasonló tendenciát figyeltek meg az ACE-gátlókkal korábban nem kezelt és az ACEgátlókkal korábban már kezelt kohorszokban. A fő különbség a kiindulási, kezelés előtti értékek tekintetében volt látható. Az enalapril szájban diszpergálódó tablettával történő kezelés során a RAAS markerek megfigyelt változásai az ACE-gátlás esetén várható mintázatnak megfelelően alakultak. Kevés klinikai vizsgálatokból származó adat áll rendelkezésre az AQUMELDI alkalmazásáról 1 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (n=4).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A per os adott enalapril gyorsan felszívódik, és egy órán belül eléri a maximális szérumkoncentrációt. Vizeletvisszanyerés alapján az enalapril per os enalapril-tablettából történő felszívódásának mértéke körülbelül 60%. Az enalapril gyorsan és nagymértékben hidrolizálódik enalapriláttá, amely egy erős ACE-gátló. Az AQUMELDI szájban diszpergálódó tabletták felszívódását várhatóan nem befolyásolja az étkezés. Eloszlás Amint azt a felnőtt populációban leírták, a terápiás szempontból releváns koncentrációtartományban az enalaprilnek a humán plazmafehérjékhez való kötődése nem haladja meg a 60%-ot. Felnőtteknél az AQUMELDI-ből származó enalapril látszólagos eloszlási térfogata (V/F) 93,15 l (SD 33,23 l).

Biotranszformáció Az enalapriláttá történő konverzió kivételével nincs bizonyíték az enalapril jelentős metabolizmusára. Elimináció Az enalaprilát elsősorban a vesén keresztül választódik ki. Felnőtteknél az enalapril egyszeri per os dózisának (10 mg) beadását követően a beadott dózis 18%-a volt kimutatható a vizeletben, 6%-a pedig a székletben változatlan enalaprilként, ezzel szemben enalaprilátként a vizeletben kimutatható a dózis 43%-a, illetve a székletben kimutatható 27%-a. Az enalaprilát eliminációs kinetikája kétfázisú, amely a vesefiltrációt tükröző kezdeti fázisból (eliminációs felezési idő: 2–6 óra), és egy ezt követő elnyújtott fázisból áll (terminális eliminációs felezési idő: 36 óra), amely feltételezhetően a gyógyszer ekvilibrációját mutatja az ACE-enzim kötőhelyeiről. Az enalaprilát dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációját az enalapril 3 vagy 4 dózisának beadását követően éri el. A vizeletben megtalálható fő összetevők az enalaprilát, amely a dózis körülbelül 40%-át teszi ki, és a változatlan enalapril (körülbelül 20%). Az enalapril eliminációs felezési ideje felnőtteknél AQUMELDI esetén 0,77 óra (SD 0,11 óra), az orális clearance (CL/F) 87,54 l/óra (SD 33,45 l/óra) volt. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél emelkedett az enalapril és az enalaprilát expozíciója. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance: 40–60 ml/perc) szenvedő betegeknél az enalaprilát dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC-értéke körülbelül kétszer magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú betegeknél, naponta egyszer 5 mg alkalmazását követően. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin clearance ≤30 ml/perc) az AUC értéke körülbelül 8-szorosára emelkedett. Az enalaprilát effektív felezési ideje az enalapril-maleát többszöri dózisának beadását követően meghosszabbodik ilyen mértékű vesekárosodás esetén, és a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséhez szükséges idő kitolódik (lásd 4.2 pont). Az enalaprilát haemodialysissel eltávolítható az szisztémás keringésből. A dialysis clearance 62 ml/perc. Szoptatás Egyetlen 20 mg-os per os dózis alkalmazása után öt, szülés után lévő nőnél az enalapril átlagos csúcskoncentrációja az anyatejben 1,7 µg/l volt (0,54–5,9 µg/l tartományban) a dózis beadását követő 4–6 óra elteltével. Az enalaprilát átlagos csúcskoncentrációja 1,7 µg/l volt (1,2–2,3 µg/l); a csúcsértékek különböző időpontokban fordultak elő a 24 órás időszak alatt. Az anyatejben mért csúcskoncentrációra vonatkozó adatok szerint a kizárólag anyatejjel táplált csecsemő becsült maximális bevitele az anya testtömegére korrigált dózis körülbelül 0,16%-a lenne. Egy, 11 hónapig napi 10 mg per os enalaprilt szedő nőnél az enalapril anyatejben mért csúcskoncentrációja 4 órával a dózis után 2 µg/l, az enalaprilát csúcskoncentrációja pedig a dózis után körülbelül 9 órával 0,75 µg/l volt. A 24 órás időszakban az anyatejben mért enalapril teljes mennyisége 1,44 µg/l, az enalapriláté pedig 0,63 µg/l volt. Az enalaprilát mennyisége az anyatejben nem volt kimutatható (<0,2 µg/l) 4 órával az egyszeri, 5 mgos enalapril dózis beadása után az egyik anyánál és 10 mg-os dózis esetén két anyánál; az enalapril szintjét nem határozták meg. Gyermekek és serdülők DCM-ben szenvedő gyermekeknél a dózis és a testtömeg alapján normalizált maximális plazmakoncentráció (Cmax) 203 ng/ml/mg × kg volt az enalapril és 155 ng/ml/mg × kg az enalaprilát esetében, ami magas, az enalapril esetében 73%-os, az enalaprilát esetében pedig 61%-os variációs

együtthatót jelent. A maximális plazmakoncentrációt (tmax) az enalapril esetében 1,7 óra, az enalaprilát esetében pedig 4,6 óra elteltével érték el az enalapril szájban diszpergálódó tabletta beadását követően. CHD-ben szenvedő gyermekeknél a dózis és a testtömeg alapján normalizált maximális plazmakoncentráció (Cmax) 274 ng/ml/mg × kg volt az enalapril és 178 ng/ml/mg × kg az enalaprilát esetében, ami magas, az enalapril esetében 58%-os, az enalaprilát esetében pedig 82%-os variációs együtthatót jelent. A maximális plazmakoncentrációt (tmax) az enalapril esetében 1,8 óra, az enalaprilát esetében pedig 6,3 óra elteltével érték el az enalapril szájban diszpergálódó tabletta beadását követően. Az AQUMELDI-t kapó, szívelégtelenségben szenvedő gyermekek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok lehetővé teszik a DCM-ben és CHD-ben szenvedő gyermekek farmakokinetikai paramétereinek összehasonlítását 1 hónapos és legfeljebb 6 éves kor közötti betegeknél (lásd az alábbi táblázatot). Ebben a korcsoportban a DCM-ben szenvedő betegeknél az enalapril expozíciója (AUC) 50%-kal alacsonyabb volt, mint a CHD-ben szenvedő betegeknél. Az aktív metabolit, az enalaprilát metabolizmusa azonban mindkét csoport esetében azonos volt. Az enalapril maximális koncentrációjának eléréséhez szükséges idő (tmax) hasonló volt. Enalapril Enalaprilát Enalapril Enalaprilát Enalapril Enalaprilát n AUCtau, ss, norm Cmax, ss, norm t-max vagy tmax, ss (ng/ml×óra/mg×kg) (ng/ml/mg×kg) (óra) DCM 20 428,3 1 040,1 136,4 120,4 1,99 5,37 1 hónapos (235,5– (44– (0–516,3) (0,93– (0–12,02)

• <6 év 1 338,2) (0–4 468,2) 760,8) 4,17)

CHF 60 785,1 1 166,3 261,0 142,1 1,98 6,0 1 hónapos

• <6 év

p DCM vs. 0,0025 0,4517 0,051 0,9543 0,7632 0,0095 CHD Az AQUMELDI-ből származó enalapril eliminációs felezési ideje gyermekeknél 1,67 óra, az enalaprilát esetében pedig 21,66 óra volt. Bár nem állnak rendelkezésre az enalapril farmakokinetikáját leíró publikált eredmények vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetén, mivel a gyógyszer és aktív metabolitja túlnyomórészt a vesén keresztül választódik ki, a vesekárosodás várhatóan az enalapril és az enalaprilát emelkedett szintjét okozza. Ezért az enalapril dózisát ennek megfelelően kell módosítani, és a vesefunkciót monitorozni kell (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok arra utalnak, hogy az enalapril nincs hatással a termékenységre és a reprodukciós teljesítményre patkányoknál, és nem teratogén. Egy vizsgálatban, amelyben nőstény patkányokat kezeltek a párzás előttől kezdve a vemhesség során, a szoptatás alatt emelkedett a patkánykölykök elhullásának előfordulási gyakorisága. Kimutatták, hogy a vegyület átjut a placentán, és kiválasztódik az anyatejbe. Az ACE-gátlókról mint gyógyszerosztályról kimutatták, hogy a második vagy harmadik trimeszterben történő alkalmazás esetén fetotoxikusak (magzati sérülést és/vagy halált okoznak).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E421) kroszpovidon poli(vinil-acetát) povidon nátrium-lauril-szulfát nátrium-sztearil-fumarát vízmentes, kolloid szilícium-dioxid – kizárólag a 0,25 mg-os tablettában sárga vas-oxid (E172) – kizárólag az 1 mg-os tablettában

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

AQUMELDI 0,25 mg szájban diszpergálódó tabletta 2 év. Az első felbontás után 100 napon belül fel kell használni. AQUMELDI 1 mg szájban diszpergálódó tabletta 2 év. Az első felbontás után 100 napon belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése, valamint speciális eszköz(ök) a használathoz

Nagy sűrűségű polietilén tartály polipropilén kupakkal (gyermekzáras, garanciazáras zárórendszerrel és integrált szilícium-dioxid szárítószerrel) és egy adagolókanál, amely lehetővé teszi a tabletták kivételét a tartályból. Az AQUMELDI 0,25 mg és az AQUMELDI 1 mg 50, 100 vagy 200 tablettát tartalmazó tartályban áll rendelkezésre. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A tartály első felbontásakor a zárat fel kell törni:

• Tartsa a tartályt szilárdan egy kézzel.
• A másik kezével határozottan nyomja lefelé a kupakot, miközben az óramutató járásával

ellentétes irányba csavarja.

• Forgassa tovább, amíg a zár el nem törik.

A szájban diszpergálódó tabletták kis mérete miatt használja a csomagban található adagolókanalat a tabletták tartályból való kivételének megkönnyítéséhez. Amennyire csak lehetséges, kerülje a tabletták kézzel történő érintését.

0,25 mg-nál kisebb dózisok alkalmazása Amennyiben a kezdő dózis 0,25 mg-nál kevesebb, a kisebb dózis úgy állítható elő, hogy egy 0,25 mgos tablettát helyez egy 10 ml-es szájfecskendőbe, csapvizet ad hozzá a 10 ml-es jelzésig, a fecskendőt 3 percig görgeti, hogy a tabletta teljesen diszpergálódjon, majd beadja a szükséges mennyiséget a betegnek (1 ml 0,025 mg enalaprilt tartalmaz, 4 ml 0,1 mg enalaprilt tartalmaz). 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél steril vizet kell használni. A szájban diszpergálódó tabletta teljes diszpergálódása után a szükséges mennyiséget azonnal fel kell használni. Alkalmazás enterális szondán keresztül Egyes betegeknél enterális szondán keresztül történő beadásra lehet szükség. Az AQUMELDI gyorsan diszpergálódik csapvízben, és a diszpergálódást követően alkalmazható. 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél steril vizet kell használni. Az AQUMELDI-t kizárólag vízben szabad diszpergálni egy fecskendőben, 3 percig tartó görgetéssel vagy keveréssel. Egyszerre legfeljebb négy, szájban diszpergálódó tabletta diszpergálható 1 ml vízben. Ha a gyermek tápláló szondán át kapja a gyógyszert, a beadás után öblítse át a szondát legalább 3 ml vízzel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Proveca Pharma Limited 2 Dublin Landings North Wall Quay Dublin 1 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

AQUMELDI 0,25 mg szájban diszpergálódó tabletta EU/1/23/1717/001 EU/1/23/1717/002 EU/1/23/1717/003 AQUMELDI 1 mg szájban diszpergálódó tabletta EU/1/23/1717/004 EU/1/23/1717/005 EU/1/23/1717/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. november 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.