1. A GYÓGYSZER NEVE
ARICLAIM 30 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
30 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: Legfeljebb 56 mg szacharóz kapszulánként. t
n
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. ű
z
s
3 g
. GYÓGYSZERFORMA e
m
Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula.
e
kapszula teste átlátszatlan, fehér színű, ’30 mg’ jelöléssel, kupakja átlátszatlan, kék színű, ’9543’ jelöléssel ellátva. é
e
4 g
. KLINIKAI JELLEMZŐK n
e
4.1 Terápiás javallatok li
Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom kezelésére. a
z
Az ARICLAIM felnőttek kezelésére javallott. o További információkat lásd az 5.1 pontban. h
a
4.2 Adagolás és alkalmazás b
m
Adagolás lo A kezdő és javasolt fenntartó adaag 60 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Klinikai vizsgálatgokban biztonsági szempontból értékelték a napi egyszeri 60 mg-ot meghaladó, maximum napi 1r20 mg-os adagokat, egyenlően elosztott dózisokban. A duloxetin plazmakoncentrációja nagfyomértékű egyéni eltéréseket mutat (lásd 5.2 pont). Ezért egyes, a 60 mg-os adagra nem kielégítőenr reagáló betegek számára előnyösebb lehet a nagyobb adagok alkalmazása.
e
A kezelésre adott zválaszt 2 hónapos kezelés után kell értékelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a
k s
ezdeti válaszy nem kielégítő, ezt követően további javulás már nem valószínű.
g
A terápióa hasznosságát rendszeresen (legalább három havonta) újra kell értékelni (lásd 5.1 pont).
y
Gy egrmekek A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom kezelésében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Speciális populációk Idős betegek Idős betegeknél önmagában a kor miatt nem javasolt a dózis módosítása. Mindazonáltal, mint minden gyógyszernél, idősek kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás Az ARICLAIM-et tilos alkalmazni májkárosodáshoz vezető májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin clearance 30-80 ml/perc) az adag módosítása nem szükséges. Az ARICLAIM-et tilos alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/min; lásd 4.3 pont). A kezelés leállítása Kerülendő a kezelés hirtelen leállítása. Az ARICLAIM-kezelés leállításakor a megvonási tünetek t kockázatának csökkentése érdekében a dózist legalább 1-2 hét alatt fokozatosan kell lecsökkenteni n (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben tűrhetetlen tünetek jelentkeznek az adag csökkentését vagy a ű
k z
ezelés leállítását követően, megfontolható az előzőleg alkalmazott dózis folytatása. Ezt követőesn a kezelőorvos csökkentheti az adagot, azonban fokozatosabb mértékben. g
e
Az alkalmazás módja m Szájon át történő alkalmazásra.
e
4 ly
.3 Ellenjavallatok
A d
készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédeanyagával szembeni túlérzékenység. g
n
Az ARICLAIM a nem szelektív, irreverzibilis monoamino-oxidá ze inhibitorokkal (MAOI) kombinációban nem alkalmazható (lásd 4.5 pont). li
Májkárosodáshoz vezető májbetegség (lásd 5.2 pont). a
z
Az ARICLAIM CYP1A2 gátlókkal, mint a fluvoxaomin, ciprofloxacin vagy enoxacin együttesen nem alkalmazható, mert a kombináció magasabb dul ohxetin plazmakoncentrációt eredményez (lásd 4.5 pont). a
Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearamnce <30 ml/min) (lásd 4.4 pont).
Az ARICLAIM-terápia elkezdésea ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban, amely hypertenzív krízis lehetséges kgockázatával járhat (lásd 4.4 és 4.8 pont).
4.4 Különleges figyelmfoeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Mánia és görcsrohaemok Az ARICLAIM czsak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében
m s
ánia vagy byipoláris zavar diagnózisa és/vagy görcsrohamok szerepelnek.
g
Mydriasóis Mydriyasis előfordulását észlelték duloxetin alkalmazása során, ezért azoknál a betegeknél, akiknek em eglkedett a szemnyomása, vagy akiknél fennáll az akut szűk-zugú glaucoma veszélye, az ARICLAIM felírása során elővigyázatosságra van szükség. Vérnyomás és pulzus Néhány betegnél a duloxetin-kezeléshez a vérnyomás emelkedése és klinikailag jelentős hypertonia társult. Ez a duloxetin noradrenerg hatásának következménye lehet. Különösen előzetesen fennálló hypertonia esetén jelentettek duloxetin alkalmazásakor hypertenzív krízis eseteket. Ezért ismert hypertonia és/vagy egyéb szívbetegség esetén a vérnyomás megfelelő ellenőrzése javasolt, különösen a kezelés első hónapja alatt. A duloxetint elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az állapotát ronthatja a szívfrekvencia növekedése vagy a vérnyomás emelkedése. Elővigyázatosság szükséges akkor is, ha a duloxetint olyan gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák,
melyek csökkentik a duloxetin lebomlását (lásd 4.5 pont). Megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés fokozatos leállítása azoknál a betegeknél, akik duloxetin használata mellett tartósan emelkedett vérnyomást észlelnek (lásd 4.8 pont). A duloxetin-terápia elkezdése ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban (lásd 4.3 pont).
Hemodializált, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance < 30 ml/perc) betegeknél a duloxetin plazmakoncentrációja megemelkedik. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén lásd a 4.3 pontot. Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.
Szerotonin szindróma n Mint más szerotonerg szerek, úgy a duloxetin-kezelés esetében is előfordulhat egy potenciálisan ű
é z
letveszélyes állapot, a szerotonin szindróma, különösen egyéb szerotonerg szerekkel (beleértve saz SSRI-ket, SNRI-ket, triciklikus antidepresszánsokat vagy triptánokat), a szerotonin metabolizmgusát gátló szerekkel, mint a MAOI-k, vagy antipszichotikumokkal illetve egyéb dopamin antagoenistákkal (melyek befolyásolhatják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket) történő együttadmás során (lásd 4.3 és 4.5 pont).
e
szerotonin szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai (pl. agitáció, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (pl. tachycardia, ingadozó vérnyoémás, hyperthermia),
n d
euromuszkuláris eltérések (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar) és/vagey gastrointesztinális tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés). g
n
Amennyiben klinikailag indokolt a duloxetinnel és egyéb, olyan sezerotonerg szerekkel történő egyidejű kezelés, melyek befolyásolhatják a szerotonerg és/vagliy a dopaminerg neurotranszmitter rendszereket, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különötsaen a kezelés kezdetén és az adagok emelésekor. a
z
Orbáncfű o ARICLAIM-et és orbáncfüvet (Hypericum perf ohratum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazásakor gyakrabban fordulhaatnak elő mellékhatások.
Depresszió, szuicid gondolatok és viselmkedés Bár az ARICLAIM javallatai közötlt onem szerepel a depresszió kezelése, a duloxetin antidepresszáns gyógyszerek hatóanyaga is. Depraesszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság g(öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, ramíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete faolatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt rk ell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szaekaszában fokozódhat. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos eseméznyek szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági
g s
ondolatok a yterápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatángak vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségóben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebo-kontrollos klinikyai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos ma gatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben.
Duloxetin-terápia során is, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után szuicid gondolatokkal és szuicid viselkedéssel járó eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). A kezelőorvos figyelmeztesse a beteget, hogy jelentse, ha bármikor nyomasztó gondolatai vagy érzései vagy depresszív tünetei vannak. Ha az ARICLAIM kezelés ideje alatt agitáció vagy depresszív tünetek alakulnak ki, szakorvoshoz kell fordulni, mivel a depresszió súlyos állapotnak minősül. Amennyiben antidepresszáns gyógyszeres kezelés indítása mellett döntenek, az ARICLAIM fokozatos leépítése javasolt (lásd 4.2 pont).
Alkalmazás gyermekkorban és serdülőkorban, 18 év alatt ARICLAIM adása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során antidepresszánssal kezelt gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban figyeltek meg szuicid viselkedést (öngyilkossági kísérlet és szuicid gondolatok) és ellenséges magatartást (főként agresszivitás, ellenkezés és indulatosság), mint a placebo-csoportban. Amennyiben a klinikai szükségesség alapján mégis az antidepresszáns-kezelés mellett döntenek, szorosan ellenőrizni kell a beteget a szuicid tünetek megjelenését illetően. Ezenfelül gyermekekben és serdülőkben hiányoznak a hosszú távú biztonságossági adatok a növekedést, az érést, valamint a gondolkodás- és viselkedésbeli fejlődést illetően. Vérzés t SSRI-k (selective serotonin reuptake inhibitors, szelektív szerotonin reuptake gátlók) és SNRI-k n (selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors, szelektív szerotonin/noradrenalin reuptake ű
g z
átlók) (beleértve a duloxetint) alkalmazásával kapcsolatosan vérzési rendellenességeket, példáusl ecchymosis, purpura és gastrointestinalis vérzés előfordulását jelentették. Elővigyázatosan kelgl eljárni azoknál a betegeknél, akik antikoagulánst és/vagy más olyan gyógyszert szednek, amelyek etudottan befolyásolják a thrombocyták működését (pl. nem szteroid gyulladásgátlók vagy acetilsmzalicilsav), valamint azoknál, akiknek ismert vérzéshajlama van.
e
H ly
yponatraemia Az ARICLAIM alkalmazásakor hyponatraemiás eseteket, köztük olyan esetekéet jelentettek, amikor a zérum nátriumszint 110 mmol/l alatti volt. A hyponatraemia oka lehet aze elégtelen antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (syndrome of inappropriate antidiuretic hgormone secretion – SIADH). A hyponatraemiás esetek többségéről idős betegeknél számoltakbe, künlönösen akkor, ha a folyadékháztartás egyensúlyának közelmúltban történt változása veagy a folyadékháztartás egyensúlyának változására hajlamosító állapot is fennállt. Hyploinatraemia fokozott kockázata esetén, úgy mint időseknél, cirrhotikus vagy dehidrált betegeknél vtagy diuretikum kezelés esetén, elővigyázatosság szükséges. a
z
A kezelés leállítása o A kezelés leállításakor gyakoriak az elvonási tü nhetek, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során aa kezelés hirtelen leállításakor észlelt nemkívánatos események az ARICLAIM-mel kezelt betebgek kb. 45%-ánál és a placebóval kezeltek 23%-ánál fordultak elő. m Az SSRI és SNRI készítményeknél ltoapasztalt elvonási tünetek kockázata több tényezőtől függhet, ide tartozik a kezelés időtartama, a tearápiás dózis és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a 4.8 pgontban találhatók. A tünetek általában enyhék vagy közepes fokúak, mindazonáltal néhány esetbern súlyosak lehetnek. Többnyire a kezelés elhagyását követő első néhány napon jelentkeznek, azonfboan nagyon ritkán jeleztek ilyen tüneteket olyan betegeknél is, akik figyelmetlenségből hagry tak ki egy adagot. A tünetek általában önmaguktól, többnyire 2 héten belül megszűnnek, bár néehány esetben hosszabb ideig (2-3 hónapig vagy tovább) is fennállhatnak. Ezért tanácsos a duloxeztin adagolást legalább 2 hét alatt fokozatosan, a beteg igénye szerint csökkenteni
( s
lásd 4.2 ponty).
g
Akathisióa/pszichomotoros nyugtalanság Duloxyetin használatához akathisia kialakulása társult, melyet szubjektíve kellemetlen vagy lehangoló ny ugtalanság és mozgáskényszer jellemez, a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a Akezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Ezen tünetek kialakulása esetén az adagolás emelése ártalmas lehet. Duloxetint tartalmazó gyógyszerek Néhány indikációban (diabeteses neuropathiás fájdalom kezelése, major depresszív zavar, generalizált szorongás, és stressz-vizeletinkontinencia) a duloxetin különböző kereskedelmi neveken van forgalomban. Kerülni kell egynél több ilyen készítmény alkalmazását.
Hepatitis/Emelkedett májenzim-aktivitás Duloxetin alkalmazásakor jelentettek májkárosodást, beleértve a májenzim-aktivitás nagyfokú emelkedését (több mint a normál érték felső határának tízszerese), hepatitist és sárgaságot (lásd 4.8 pont). A legtöbb eset a kezelés első hónapja alatt történt. A májkárosodás túlnyomórészt hepatocellularis típusú volt. Egyéb olyan gyógyszerek szedése esetén, mely májkárosodást okozhatnak, a duloxetin alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szacharóz Az ARICLAIM gyomornedv-ellenálló kemény kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. t
n
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók ű
z
M s
onoamino-oxidáz inhibitorok (MAOI): a szerotonin szindróma veszélye miatt a duloxetin a ngem szelektív, irreverzibilis monoamino-oxidáz inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOIkkal történő kezelés abbahagyását követő 14 napon belül nem alkalmazható. A duloxetimn felezési ideje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie az ARICLAIM-kezelés abbahagyását követően, mielőtt a MAOI kezelést elindítanák (lásd 4.3 pont). e
ARICLAIM egyidejű alkalmazása szelektív, reverzibilis MAOI-kkal, mint a méoklobemid, nem
j d
avasolt (lásd 4.4 pont). A linezolid nevű antibiotikum egy reverzibilis, neem szelektív MAO-gátló, és ARICLAIM -mel kezelt betegeknek nem adható (lásd 4.4 pont). g
n
CYP1A2 inhibitorai: mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxet ine metabolizmusában, a duloxetin erős CYP1A2-inhibitorokkal történő együttadása valószínűleg maglaisabb duloxetin-koncentrációkat eredményez. Az erős CYP1A2 inhibitor fluvoxamin (100 mtag naponta egyszer) megközelítőleg 77%-kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazmacleaarance-ét és hatszorosára növelte az AUC0-t-t. Ezért az ARICLAIM -et nem szabad együttesen alkalmzazni erős CYP1A2-inhibitorokkal, mint amilyen a fluvoxamin (lásd 4.3 pont). o
Központi idegrendszerre ható gyógyszerek: Aa duloxetin és egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerek kombinációjának kockázatát nbem vizsgálták módszeresen, kivéve azokat az eseteket, amelyeket ez a pont tartalmaz. Elővigymázatosság javasolt, ha az ARICLAIM-et egyéb, centrálisan ható gyógyszerekkel és hatóanyagokkal lkoombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (pl. benzodaiazepineket, morfin hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású agntihisztaminokat).
Szerotonerg szerek: Ritkaf oesetekben szerotonin szindrómát jelentettek olyan SSRI-t/SNRI-t szedő betegeknél, akik egyidrej űleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha a ARICLAIM-et együett adják szerotonerg szerekkel, pl. SSRI-kkel, SNRI-kkel, triciklikus antidepresszánsokzkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, MAO-gátlókkal, mint a moklobemid
v s
agy linezolidy, orbáncfűvel (Hypericum perforatum) vagy triptánokkal, tramadollal, petidinnel és triptofánnagl (lásd 4.4 pont).
Duloxyetin hatása egyéb gyógyszerekre CY Pg1A2 által metabolizált gyógyszerek: A CYP1A2 szubsztrátjának, a teofillinnek a Afarmakokinetikáját a duloxetin egyidejű adása (naponta kétszer 60 mg) nem változtatta meg szignifikáns módon. CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek: A duloxetin közepes mértékben gátolja a CYP2D6-t. Napi kétszer 60 mg duloxetin és dezipramin (mely CYP2D6-szubsztrát) egyszeri adagjának együttes alkalmazásakor a dezipramin AUC-értéke háromszorosára nőtt. A duloxetin együttadása (40 mg naponta kétszer) 71%-kal növeli a tolterodin (2 mg naponta kétszer) egyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, és dózismódosítás nem javasolt. Elővigyázatosságra van szükség a főként CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszereknek (risperidon, triciklikus antidepresszánsok, mint a nortriptilin, amitriptilin és imipramin) a duloxetinnel történő
együttadásakor, különösen akkor, ha szűk a terápiás tartományuk (mint a flekainid, propafenon és metoprolol). Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok: In vitro vizsgálatok eredményei szerint a duloxetin nem indukálja a CYP3A katalitikus aktivitását. Specifikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Véralvadásgátlók és thrombocyta-aggregáció gátlók: Duloxetin és orális véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregáció gátlók kombinációjakor a vérzés esetlegesen emelkedett kockázata miatt (mely farmakodinámiás interakciónak tulajdonítható) elővigyázatosságra van szükség. Ezenfelül beszámoltak az INR-értékek növekedéséről, amikor a duloxetint warfarinnal kezelt betegnél t alkalmazták egyidejűleg. Mindazonáltal egészséges önkénteseknél a duloxetin és warfarin egy klinikai n farmakológiai vizsgálat részeként történő egyidejű alkalmazása során dinamikus egyensúlyi állapotbaűn
n z
em eredményezett a kiindulási értékehez viszonyított klinikailag jelentős változást az INR-értéksben, illetve az R- vagy S-warfarin farmakokinetikájában. g
e
Egyéb gyógyszerek hatása a duloxetinre m Antacidák és H2 antagonisták: A duloxetin alumínium- és magnéziumtartalmú antacid ákkal, vagy famotidinnel történő együttadása nem befolyásolta jelentősen a duloxetin 40 mg-os eorális dózisa után
a ly
felszívódás sebességét vagy mértékét.
CYP1A2 induktorok: d A populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutaetták, hogy a dohányzók duloxetin plazmakoncentrációi majdnem 50%-kal alacsonyabbak, mintg a nemdohányzóké.
n
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e
Termékenység ta A duloxetinnek nem volt hatása a férfiak termékenységéare és a nőkre gyakorolt hatás is csak olyan adagoknál volt nyilvánvaló, amelyek anyai toxicitást ozkoztak.
Terhesség h A duloxetin terhes nőkben történő alkalmazásaára vonatkozóan nincs elegendő adat. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki a duloxebtin maximális klinikai expozíciónál alacsonyabb szisztémás expozíciós szintjeinek (AUC) esetébenm (lásd 5.3 pont).
Emberben a potenciális veszély naem ismert.
g
Epidemiológiai adatok arra urtaltak, hogy az SSRI-k alkamazása terhesség ideje alatt, különösen a terhesség késői szakaszábfaon, emelheti az újszülöttkori persistens pulmonalis hypertonia (persistent pulmonary hypertensiorn in the newborn /PPHN/) kockázatát. Bár nem végeztek vizsgálatot a PPHN SNRI-kezeléssel valeó összefüggését illetően, a hatásmechanizmust számításba véve (a szerotonin visszavétel gátlásaz), a duloxetin esetén a potenciális kockázat nem zárható ki.
s
M y
int más sgzerotonerg gyógyszerek esetében is, az újszülöttnél előfordulhatnak gyógyszer elvonási tünetek, óha az anya nem sokkal a szülés előtt szedett duloxetint. A duloxetin megvonási tünetei közé tartozhyat a hypotonia, tremor, nyugtalanság, táplálási nehézség, légzési distress és görcsrohamok. Az es etgek többsége a születéskor vagy azt követően néhány napon belül történt.
ARICLAIM terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az ebből származó lehetséges előny nagyobb mint a magzatra gyakorolt esetleges kockázat. Nőknek javasolni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a kezelés ideje alatt teherbe esnek vagy ezt tervezik. Szoptatás Hat olyan, laktáló betegen végzett vizsgálat alapján, akik nem szoptatták gyermeküket, a duloxetin igen kis mértékben kiválasztódik az anyatejbe. A csecsemők becsült napi adagja az anyai dózis megközelítőleg 0,14%-a (lásd 5.2 pont). Mivel a duloxetin biztonságossága csecsemőkben nem ismeretes, az ARICLAIM szedése szoptatás alatt nem javasolt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ARICLAIM szedációt és szédülést okozhat. A betegeket tájékoztatni kell, hogy amennyiben szedációt vagy szédülést tapasztalnak, kerüljék az esetlegesen veszélyes munkákat, mint a gépjárművezetés vagy gépek kezelése.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
- A biztonságossági profil összefoglalása t
Az ARICLAIM-mel kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hányinger, fejfájás, szájszárazság, n aluszékonyság és szédülés volt. Azonban a gyakori mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen ű
s z
úlyos volt, általában a kezelés kezdetén jelentkeztek és többségük a terápia folytatása ellenére s megszűnt. g
e
- A mellékhatások táblázatos összefoglalása m
Az 1. táblázat a spontán jelentett és a depresszió, generalizált szorongás és diabeteses n europathiás fájdalom indikációban végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során észlelt meellékhatásokat
t ly
artalmazza.
1 d
. táblázat: Mellékhatások e Becsült gyakoriság: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10)g, nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). n
e
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csöklkienő súlyosság szerint kerülnek megadásra. ta
a
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori z Ritka Nagyon ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések o Laryngitis Immunrendszeri betegségek és tünetek a b Anafilaxiás m reakció lo Túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek a rg Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozásoi betegségek és tünetek
f
Étrv ágycsök- Hyperglykaemia Dehidráció ekenés (különösen Hypona6traemia z diabeteses SIADH s betegeknél y számoltak be róla) Pszichiátrigai kórképek ó 5,7 y Insomnia Szuicid gondolat Szuicid 5 ,7 g Izgatottság Alvászavar viselkedés A Libido Fogcsikorgatás Mánia csökkenése Dezorientáció Hallucinációk 4 Szorongás Apátia Agresszió és düh Szokásostól eltérő orgazmus Szokatlan álmok
Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Myoclonus Szerotonin 7 6 Aluszékonyság Letargia Akathisia szindróma 1 Tremor Idegesség Görcsrohamok Paraesthesia Figyelemzavar Pszichomotoros 6 Ízérzészavar nyugtalanság Dyskinesia Extrapiramidális 6 Nyugtalan láb tünetek szindróma t Nem pihentető n alvás ű
S z
zembetegségek és szemészeti tünetek s Homályos Mydriasis Glaucoma g látás Látásromlás e A fül és az egyensúly-érzékelő1 szerv betegségei és tünetei m Tinnitus Forgó jellegű e szédülés ly Fülfájás é Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek d Palpitatio Tachycardia e Supraventricularis g arrhythmia, főként n pitvarfibrilláció e
É li
rbetegségek és tünetek 2 a Vérnyomás3 Ájulás tHypertoniás e a 3,6 melkedés Magas krízis K 3,7 z ipirulás vérnyomás o Orthostatic2uhs hypotonia Hűvös véagtagok
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinamlis betegségek és tünetek Ásítozás loSzorító érzés a a torokban rg Orrvérzés Emésztőrendszeri betegséfgoek és tünetek Hányinger Szré krekedés Gastro7intestinalis Stomatitis Szájszárazság eHasmenés vérzés Haematochezia z Hasi Gastroenteritis Halitosis s fájdalom Eructatio Microscopos y H 9 g ányás Gastritis colitis ó Dyspepsia Dysphagia y Flatulencia M ágj- és epebetegségek, illetve tünetek 3 6 A Hepatitis Májelégte6lenség Emelkedett Sárgaság májenzim-szintek (ALT, AST, alkalikus foszfatáz) Akut májkárosodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Fokozott Éjszakai Stevens-Johnson Cutan 6 verejtékezés verejtékezés szindróma vasculitis Kiütés Urticaria Angioneuroticus 6 Contact dermatitis oedema Hideg verejtékezés Fotoszenzitivitási reakciók Fokozott hajlam a t véraláfutásra n
A ű
csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei z Mozgás- Izommerevség Trismus s szervi Izomrángás g fájdalom e Izomgörcs m Vese- és húgyúti betegségek és tünetek e Dysuria Vizeletretenció Szokatlan szagú ly Pollakisuria Akadozó vizelés vizelet é Nocturia d Polyuria e Gyengébb vizelet- g sugár n A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünie tek Erectilis Nőgyógyászati Melnopauza dysfunctio vérzés ttaünetei Ejakulációs Menstruációs zavara Galactorrhea zavar Szexuális zavar z Hyperprolac-
K o
ésleltetett Herefájdalomh tinaemia ejakuláció
a
Á b
ltalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 8 m 7 Elesések Mellkasi fájdalom Kimerültség loSzokatlan érzés a Hidegérzet rg Szomjúság o Hidegrázás f Rossz közérzet r Melegérzet
e J
z árászavar Laboratóriumi sés egyéb vizsgálatok eredményei y Fogyás Hízás Koleszterinszint g Kreatinin- emelkedése
ó f
y oszfokináz g emelkedése A Káliumszint emelkedése 1 A kezelés abbahagyása után jelentettek görcsrohamot és fülzúgást is. 2 Jelentettek orthostatikus hypotoniát és ájulást, különösen a kezelés kezdetén. 3 Lásd 4.4 pont 4 Jelentettek agressziót és dühöt, különösen a kezelés kezdetén vagy a kezelés abbahagyása után. 5 Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a duloxetin–terápia alatt vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).
6 A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások becsült gyakorisága, nem észlelték a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során. 7 Statisztikailag nem különbözik szignifikáns mértékben a placebótól. 8 Időseknél (≥65 év) gyakoribbak voltak az elesések. 9 Az összes klinikai vizsgálati adaton alapuló becsült gyakoriság.
- Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A duloxetin-kezelés leállítása gyakran vezet elvonási tünetekhez, különösen akkor, ha az hirtelen történik. Leggyakrabban szédülést, szenzoros zavarokat (beleértve a paraesthesiát vagy az áramütésszerű érzéseket, különösen a fejben), alvászavart (beleértve az álmatlanságot és élénk álmokat), kimerültséget, aluszékonyságot, nyugtalanságot vagy szorongást, hányingert és/vagy t hányást, tremort, fejfájást, izomfájdalmat, ingerlékenységet, hasmenést, fokozott verejtékezést és n forgó jellegű szédülést jelentettek. ű
z
A s
z SSRI és SRNI készítményeknél látott tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak, égs önmaguktól megszűnnek, mindazonáltal néhány esetben lehetnek súlyosak és/vagy hosszabeb ideig fennállhatnak. Amennyiben a duloxetin-kezelés a továbbiakban nem szükséges, javasoltm a duloxetin adagolást fokozatosan csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
e
D ly
iabeteses neuropathiás fájdalomban szenvedő betegek duloxetin-kezelésével kapcsolatban végzett három klinikai vizsgálat 12 hetes akut fázisában a duloxetinnel kezelt betegekbéen kismértékű, de tatisztikailag szignifikáns éhomi vércukorszint-növekedést észleltek. A HebA1c-érték stabil volt mind a duloxetinnel kezelt, mind a placebo-csoportban. Ezen vizsgálatok kitgerjesztési fázisában, melyek 52 hétig tartottak, a HbA1c-érték mind a duloxetin-, mind a hagyománynos kezelésű csoportban nőtt, azonban az átlagos emelkedés 0,3%-kal nagyobb volt a duloxetin neel kezeltek csoportjában. Az éhomi vércukorszint és az összkoleszterinszint is emelkedett kissé a dluiloxetinnel kezelt betegeknél, míg a hagyományos kezelésű csoportban ezek a laboratóriumi érttéakek kissé csökkentek.
a
A duloxetinnel kezelt betegekben észlelt, szívfrekvenczia alapján korrigált QT-intervallum nem különbözött a placebóval kezelt betegekétől. A duloxetinnel és placebóval kezelt betegek között nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a Q Th-, PR-, QRS- vagy QTcB-értékekben.
a
Feltételezett mellékhatások bejelentése b A gyógyszer engedélyezését követően mlényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógylsozer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakemabereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékgben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás fo
Jelentettek túladagoelásokat 5400 mg-os duloxetin adagokkal, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinációban. Ezlőfordult néhány halálos kimenetel, elsősorban kombinált túladagolás eseteiben,
a s
zonban előfoyrdult önmagában szedett duloxetinnel is, megközelítőleg 1000 mg adag esetében. A túladagolásg jelei és tünetei közé tartozott (monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinálva adott duloxetión esetén) az aluszékonyság, a kóma, a szerotonin szindróma, görcsrohamok, hányás és tachycyardia.
g
A duloxetinnek nincs ismert specifikus antidotuma, azonban ha szerotonin szindróma alakul ki, megfontolható a specifikus kezelés (mint a ciproheptadin és/vagy a testhőmérséklet szabályozása). Szabad légutakat kell biztosítani. Javasolt az EKG és az alapvető életfunkciók monitorozása, valamint a megfelelő tüneti és szupportív kezelés. Gyomormosás végezhető, ha erre a bevétel után rövid idővel mód van, vagy azoknál a betegeknél, akiknek tünetei vannak. A felszívódás korlátozásában az aktív szén hasznos lehet. A duloxetin megoszlási térfogata nagy, és a forszírozott diurézis, a hemoperfúzió vagy a csereperfúzió valószínűleg nem hatásosak.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok. ATC kód: N06AX21 Hatásmechanizmus A duloxetin egy kombinált szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló. Gyengén gátolja a dopamin visszavételt, és nincs szignifikáns affinitása a hisztaminerg, dopaminerg, kolinerg és adrenerg receptorokhoz. A duloxetin dózisfüggő módon növeli a szerotonin és noradrenalin extracelluláris szintjeit az állatok különböző agyi területeiben. t
n
Farmakodinámiás hatások ű
A z
duloxetin normalizálta a fájdalomküszöböt a neuropathiás és gyulladásos fájdalom számos s preklinikai modelljében, és gyengítette a fájdalomhoz társuló viselkedést a krónikusan fennállgó fájdalom egy modelljében. A duloxetin fájdalomcsökkentő hatását a központi idegrendszerie leszálló, fájdalom-gátló pályák serkentésének tulajdonítják. m Klinikai hatásosság és biztonságosság e duloxetin hatásosságát a diabeteses neuropathiás fájdalom kezelésére 2 randomizált, 12-hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos, fix dózisú vizsgálatban állapították meg olyan éfelnőtteknél (22-88 év),
a d
kikben a diabeteses neuropathiás fájdalom legalább 6 hónapja állt fent. Ae major depressziós zavar diagnosztikus kritériumainak megfelelő betegeket kizárták ezekből a vgizsgálatokból. Az elsődleges eredményességi mutató a 24-órás átlagos fájdalom hetenkénti átlagan volt, amelyet a betegek naponta feljegyeztek egy 11 pontos Likert-skála alapján. e
Mindkét vizsgálatban a duloxetin 60 mg-os naponta egyszetrai és 60 mg-os naponta kétszeri adagja szignifikáns mértékben csökkentette a fájdalmat a placebaóhoz képest. Néhány betegnél a hatás a kezelés első hetében megjelent. A két aktív kezelési cszoport átlagos javulása közötti különbség nem volt szignifikáns. A duloxetinnel kezelt betegek minotegy 65%-a számolt be a fájdalom legalább 30%-os csökkenéséről, szemben a placebóval ke zheltek 40%-ával. A fájdalom legalább 50%-os csökkenésére vonatkozó értékek az előbbi sorarendben rendre 50% és 26% voltak. A klinikai válasz (50% vagy annál nagyobb javulás a fájdalobm tekintetében) arányát aszerint értékelték, hogy a betegek tapasztaltak-e álmosságot a kezelés sormán. Az álmosságot nem észlelő betegek körében a klinikai válasz a duloxetinnel kezelt betegekl o47%-ában jelent meg, a placebóval kezelteknek pedig 27%-ában. A klinikai válasz gyakorisága az aálmosságot észlelő betegek körében 60% volt a duloxetinnel kezeltek esetén, és 30% a placebóval kegzeltekben. Azon betegeknél, akiknél 60 napos kezelés nem eredményezett 30%-os fájdalromcsökkenést, a további kezelés során nem volt várható ezen hatékonysági szint elérésef.o
Egy nyílt, hosszútáveú, nem-kontrollos vizsgálat során azoknál a betegeknél, akik reagáltak napi egyszeri 60 mg AzRICLAIM-mel végzett 8 hetes akut kezelésre, a fájdalom csökkenése (melyet a Brief ain Inventoryy (BPI) 24-órás átlagos fájdalom adatának változásával mértek) fennmaradt további 6 hónapra. g
Gyermyekek Az gEurópai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ARICLAIM Avizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől diabeteses neuropathiás fájdalom kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A duloxetinnek csak az egyik enantiomerjét alkalmazzák. A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik oxidatív enzimek (CYP1A2 és a polimorf CYP2D6) révén, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagy egyéni különbségeket mutat (általában 50-60%), részben a nem, a kor, a dohányzás és a CYP2D6 metabolizációs státusz következtében.
Felszívódás: A duloxetin orális adást követően jól felszívódik, a Cmax a bevételt követően 6 órával alakul ki. A duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32-80% (átlag 50%). Az étkezés 6 óráról 10 órára nyújtja a csúcskoncentráció kialakulását és kis mértékben (körülbelül 11%) csökkenti a felszívódás mértékét. Ezeknek a változásoknak nincs klinikai jelentősége. Eloszlás: A duloxetin körülbelül 96%-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja. Biotranszformáció: A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. A P4502D6 és az 1A2 is katalizálja a két fő metabolit, a 4-hidroxiduloxetin t glükuronid-konjugátuma, és az 5-hidroxi,6-metoxiduloxetin szulfát-konjugátuma kialakulását. In vitro n vizsgálatok alapján a duloxetin keringő metabolitjai farmakológiailag inaktívak. A duloxetin ű
f z
armakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegekben, akik CYP2D6 szempontjából gyenge s metabolizálók. Néhány adat arra utal, hogy a duloxetin plazmaszintjei magasabbak ezekben a g betegekben. e
m
Lebomlás: A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 ó ra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás adás után a duloxetin plazma clearance-e 22-46 l/óra (eátlagosan
3 ly
6 l/óra). Orális adást követően a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 33-261 l/óra (átlagosan 101 l/óra). é
S e
peciális populációk: g Nem: A férfiak és nők között találtak farmakokinetikai különbségekent (nőknél a látszólagos plazma-clearance kb. 50%-kal alacsonyabb). A clearance átfedés e alapján ezek a nemhez kötött farmakokinetikai eltérések nőbetegek esetén nem indokolják allaicsonyabb adagok adását.
Életkor: Az idősebb (≥ 65 év) és fiatalabb nők között talaáltak farmakokinetikai különbségeket (az időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési idő kbz. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek az eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, hogyo dózismódosításra legyen szükség. Általános javaslatként idősek kezelésekor elővigyázatossá gh szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).
a
Vesekárosodás: A dialízis kezelésben részebsülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a duloxetin Cmax értéke és AmUC értékei kétszeresei az egészségeseknél mért értékeknek. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekláorosodásban korlátozottan állnak rendelkezésre a duloxetin farmakokinetikai adatai. a
g
Májkárosodás: A közepesen rsúlyos májbetegség (Child-Pugh B osztály) befolyásolja a duloxetin farmakokinetikáját. Egészfsoéges egyénekkel összehasonlítva a duloxetin látszólagos
p
lazma-clearance-e 79r%-kal volt kisebb, a látszólagos terminális felezési idő 2,3-szor volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer evolt nagyobb a közepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy súlyos májelzégtelenségben nem vizsgálták a duloxetin és metabolitjainak farmakokinetikáját.
s
S y
zoptató angyák: 6 szoptató nőnél (legalább 12 héttel a szülést követően) vizsgálták a duloxetin eloszlásáót. A duloxetin megtalálható az anyatejben és steady-state koncentrációi a vérben mért értékeyknek megközelítőleg egynegyede. Az anyatejben lévő duloxetin mennyisége kb. 7 µg/nap, napi ké tsgzer 40 mg adagolás mellett. A szoptatás nem befolyásolta a duloxetin farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A duloxetin a standard vizsgálatok során nem volt genotoxikus és patkányoknál nem volt carcinogén. A patkányokban végzett carcinogenitási vizsgálatban, a májban többmagvú sejteket észleltek egyéb histopathológiai elváltozások nélkül. Az ezt létrehozó mechanizmus és ennek klinikai jelentősége nem ismeretes. A 2 évig duloxetint kapó nőstény egerekben csak nagy adagok esetén (144 mg/kg/nap) nőtt a hepatocelluláris adenoma és carcinoma gyakorisága, de ezt a hepatikus mikroszomális enzimindukció következményének tartották. Az egéren szerzett adatok humán jelentősége nem ismert. A párzás előtt és után, valamint a korai vemhesség ideje alatt duloxetint (45 mg/kg/nap) kapó nőstény
patkányoknál legfeljebb a maximális klinikai expozíciónak megfelelő (AUC) szisztémás expozíciós szint mellett csökkent az anyai táplálék felhasználás és a testsúly, az ösztrusz ciklus megszakadása volt észlelhető, csökkent az élve születés aránya és az utódok túlélése, valamint az utódok növekedési retardációját tapasztalták. Egy nyulakban végzett embriotoxicitási vizsgálatban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti szisztémás expozíciós szint mellett cardiovascularis és csont malformatiók magasabb incidenciáját észlelték. Egy másik, a duloxetin előbbitől különböző sóját magasabb adagban alkalmazó vizsgálatban nem észleltek malformatiót. A patkányokban végzett prenatális/postnatális toxicitási vizsgálatok során a duloxetin adverz viselkedési hatásokat idézett elő az utódokban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti adagok esetében. Juvenilis patkányokon végzett vizsgálatok átmeneti neurobehaviorális hatásokat, valamint jelentősen t csökkent testtömeget és táplálékfogyasztást, májenzim indukciót és hepatocellularis vakuolizációt n mutattak ki 45 mg/ttkg/nap adagnál. A duloxetin általános toxicitási profilja juvenilis patkányoknál ű
h z
asonló volt ahhoz, amit felnőtt patkányokon tapasztaltak. A mellékhatást nem okozó dózisszintset 20 mg/ttkg/nap értékben állapították meg. g
e
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK m
6.1 Segédanyagok felsorolása e
Kapszula tartalma: é
H d
ipromellóz e Hipromellóz-acetát-szukcinát g Szacharóz n Cukor szemcsék e Talkum li Titán-dioxid (E171) ta Trietil-citrát a
z
Kapszulahéj: o
30 mg: h Zselatin a Nátrium-lauril-szulfát b Titán-dioxid (E171) m Indigokármin (E132) lo Ehető zöld jelölőfesték a
g
Ehető zöld jelölőfesték: r Szintetikus fekete vas-oxfido (E172) Szintetikus sárga vas-orx id (E172) Propilénglikol e Sellak z
s
6 y
.2 Inkogmpatibilitások
Nem éyrtelmezhető.
g
A6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium fóliával lezárt, polivinilklorid (PVC), polietilén (PE) és poliklórtrifluoroetilén (PCTFE) buborékcsomagolás. ARICLAIM 30 mg: 7, 28 és 98 kapszula. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások. n
ű
z
7 s
. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA g
e
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Hollandia. m
e
8 ly
. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
E d
U/1/04/283/008 e EU/1/04/283/009 g EU/1/04/283/010 n
e
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELtaSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA a
z
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dáotuma: 2004. augusztus 11. A forgalomba hozatali engedély megújításának dhátuma: 2009. június 24.
a
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNmEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes informáació az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu ) taglálható.
fo
e
z
s
y
g
y
g
1. A GYÓGYSZER NEVE
ARICLAIM 60 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
60 mg duloxetin (hidroklorid formájában) kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: Legfeljebb 111 mg szacharóz kapszulánként. t
n
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. ű
z
s
3 g
. GYÓGYSZERFORMA e
m
Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula.
e
kapszula teste átlátszatlan, zöld színű, ’60 mg’ jelöléssel, kupakja átlátszatlan, kék színű, ’9542’ jelöléssel ellátva. é
e
4 g
. KLINIKAI JELLEMZŐK n
e
4.1 Terápiás javallatok li
Diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom kezelésére. a
z
Az ARICLAIM felnőttek kezelésére javallott. o További információkat lásd az 5.1 pontban. h
a
4.2 Adagolás és alkalmazás b
m
Adagolás lo A kezdő és javasolt fenntartó adaag 60 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Klinikai vizsgálatgokban biztonsági szempontból értékelték a napi egyszeri 60 mg-ot meghaladó, maximum napi 1r20 mg-os adagokat, egyenlően elosztott dózisokban. A duloxetin plazmakoncentrációja nagfyomértékű egyéni eltéréseket mutat (lásd 5.2 pont). Ezért egyes, a 60 mg-os adagra nem kielégítőenr reagáló betegek számára előnyösebb lehet a nagyobb adagok alkalmazása.
e
A kezelésre adott zválaszt 2 hónapos kezelés után kell értékelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a
k s
ezdeti válaszy nem kielégítő, ezt követően további javulás már nem valószínű.
g
A terápióa hasznosságát rendszeresen (legalább három havonta) újra kell értékelni (lásd 5.1 pont).
y
Gy egrmekek A duloxetin biztonságosságát és hatásosságát diabeteses perifériás neuropathiás fájdalom kezelésében nem vizsgálták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Speciális populációk Idős betegek Idős betegeknél önmagában a kor miatt nem javasolt a dózis módosítása. Mindazonáltal, mint minden gyógyszernél, idősek kezelése során elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás Az ARICLAIM-et tilos alkalmazni májkárosodáshoz vezető májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavar esetén (kreatinin clearance 30-80 ml/perc) az adag módosítása nem szükséges. Az ARICLAIM-et tilos alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30 ml/min; lásd 4.3 pont). A kezelés leállítása Kerülendő a kezelés hirtelen leállítása. Az ARICLAIM-kezelés leállításakor a megvonási tünetek t kockázatának csökkentése érdekében a dózist legalább 1-2 hét alatt fokozatosan kell lecsökkenteni n (lásd 4.4 és 4.8 pont). Amennyiben tűrhetetlen tünetek jelentkeznek az adag csökkentését vagy a ű
k z
ezelés leállítását követően, megfontolható az előzőleg alkalmazott dózis folytatása. Ezt követőesn a kezelőorvos csökkentheti az adagot, azonban fokozatosabb mértékben. g
e
Az alkalmazás módja m Szájon át történő alkalmazásra.
e
4 ly
.3 Ellenjavallatok
A d
készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédeanyagával szembeni túlérzékenység. g
n
Az ARICLAIM a nem szelektív, irreverzibilis monoamino-oxidá ze inhibitorokkal (MAOI) kombinációban nem alkalmazható (lásd 4.5 pont). li
Májkárosodáshoz vezető májbetegség (lásd 5.2 pont). a
z
Az ARICLAIM CYP1A2 gátlókkal, mint a fluvoxaomin, ciprofloxacin vagy enoxacin együttesen nem alkalmazható, mert a kombináció magasabb dul ohxetin plazmakoncentrációt eredményez (lásd 4.5 pont). a
Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearamnce <30 ml/min) (lásd 4.4 pont).
Az ARICLAIM-terápia elkezdésae ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban, amely hypertenzív krízis lehetséges kgockázatával járhat (lásd 4.4 és 4.8 pont).
4.4 Különleges figyelmfoeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Mánia és görcsrohaemok Az ARICLAIM czsak elővigyázatossággal alkalmazható olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében
m s
ánia vagy byipoláris zavar diagnózisa és/vagy görcsrohamok szerepelnek.
g
Mydriasóis Mydriyasis előfordulását észlelték duloxetin alkalmazása során, ezért azoknál a betegeknél, akiknek em eglkedett a szemnyomása, vagy akiknél fennáll az akut szűk-zugú glaucoma veszélye, az ARICLAIM felírása során elővigyázatosságra van szükség. Vérnyomás és pulzus Néhány betegnél a duloxetin-kezeléshez a vérnyomás emelkedése és klinikailag jelentős hypertonia társult. Ez a duloxetin noradrenerg hatásának következménye lehet. Különösen előzetesen fennálló hypertonia esetén jelentettek duloxetin alkalmazásakor hypertenzív krízis eseteket,. Ezért ismert hypertonia és/vagy egyéb szívbetegség esetén a vérnyomás megfelelő ellenőrzése javasolt, különösen a kezelés első hónapja alatt. A duloxetint elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek az állapotát ronthatja a szívfrekvencia növekedése vagy a vérnyomás emelkedése. Elővigyázatosság szükséges akkor is, ha a duloxetint olyan gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák,
melyek csökkentik a duloxetin lebomlását (lásd 4.5 pont). Megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés fokozatos leállítása azoknál a betegeknél, akik duloxetin használata mellett tartósan emelkedett vérnyomást észlelnek (lásd 4.8 pont). A duloxetin-terápia elkezdése ellenjavallt nem jól beállított magas vérnyomásban (lásd 4.3 pont).
Hemodializált, súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin clearance < 30 ml/perc) betegeknél a duloxetin plazmakoncentrációja megemelkedik. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén lásd a 4.3 pontot. Enyhe vagy közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.
Szerotonin szindróma n Mint más szerotonerg szerek, úgy a duloxetin-kezelés esetében is előfordulhat egy potenciálisan ű
é z
letveszélyes állapot, a szerotonin szindróma, különösen egyéb szerotonerg szerekkel (beleértve saz SSRI-ket, SNRI-ket, triciklikus antidepresszánsokat vagy triptánokat), a szerotonin metabolizmgusát gátló szerekkel, mint a MAOI-k, vagy antipszichotikumokkal illetve egyéb dopamin antagoenistákkal (melyek befolyásolhatják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket) történő együttadmás során (lásd 4.3 és 4.5 pont).
e
szerotonin szindróma tünetei közé tartozhatnak a mentális állapot változásai (pl. agitáció, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (pl. tachycardia, ingadozó vérnyoémás, hyperthermia),
n d
euromuszkuláris eltérések (pl. hyperreflexia, koordinációs zavar) és/vagey gastrointesztinális tünetek (pl. hányinger, hányás, hasmenés). g
n
Amennyiben klinikailag indokolt a duloxetinnel és egyéb, olyan sezerotonerg szerekkel történő egyidejű kezelés, melyek befolyásolhatják a szerotonerg és/vagliy a dopaminerg neurotranszmitter rendszereket, ajánlott a beteg gondos megfigyelése, különötsaen a kezelés kezdetén és az adagok emelésekor. a
z
Orbáncfű o ARICLAIM-et és orbáncfüvet (Hypericum perf ohratum) tartalmazó gyógynövénykészítmények egyidejű alkalmazásakor gyakrabban fordulhaatnak elő mellékhatások.
Depresszió, szuicid gondolatok és viselmkedés Bár az ARICLAIM javallatai közötlt onem szerepel a depresszió kezelése, a duloxetin antidepresszáns gyógyszerek hatóanyaga is. Depraesszió esetén fokozott az öngyilkossági gondolatok, az önkárosító magatartás és az öngyilkosság g(öngyilkossággal kapcsolatos események) megjelenésének veszélye. A kockázat mindaddig fennáll, ramíg jelentős remisszió nem következik be. Mivel előfordulhat, hogy a kezelés első néhány hete faolatt, vagy még később sem történik javulás, a betegeket állapotuk javulásáig szoros ellenőrzés alatt rk ell tartani. Általános klinikai tapasztalat, hogy az öngyilkosság veszélye a gyógyulás korai szaekaszában fokozódhat. Azok a betegek, akiknek kórelőzményében öngyilkossággal kapcsolatos eseméznyek szerepelnek, vagy akiket jelentős mértékben foglalkoztatnak öngyilkossági
g s
ondolatok a yterápia megkezdése előtt, az öngyilkossági gondolatok és kísérletek fokozott kockázatángak vannak kitéve, ezért a kezelés alatt gondos megfigyelést igényelnek. A pszichiátriai betegségóben szenvedő felnőttek bevonásával végzett, antidepresszánsokat vizsgáló, placebo-kontrollos klinikyai vizsgálatok metaanalízise kimutatta, hogy a 25 évnél fiatalabb betegekben az öngyilkos ma gatartás kockázata az antidepresszánst szedőkben fokozottabb, mint a placebót szedőkben.
Duloxetin-terápia során is, illetve röviddel a kezelés abbahagyása után szuicid gondolatokkal és szuicid viselkedéssel járó eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). A kezelőorvos figyelmeztesse a beteget, hogy jelentse, ha bármikor nyomasztó gondolatai vagy érzései vagy depresszív tünetei vannak. Ha az ARICLAIM kezelés ideje alatt agitáció vagy depresszív tünetek alakulnak ki, szakorvoshoz kell fordulni, mivel a depresszió súlyos állapotnak minősül. Amennyiben antidepresszáns gyógyszeres kezelés indítása mellett döntenek, az ARICLAIM fokozatos leépítése javasolt (lásd 4.2 pont).
Alkalmazás gyermekkorban és serdülőkorban, 18 év alatt ARICLAIM adása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők kezelésére. A klinikai vizsgálatok során antidepresszánssal kezelt gyermekeknél és serdülőknél gyakrabban figyeltek meg szuicid viselkedést (öngyilkossági kísérlet és szuicid gondolatok) és ellenséges magatartást (főként agresszivitás, ellenkezés és indulatosság), mint a placebo-csoportban. Amennyiben a klinikai szükségesség alapján mégis az antidepresszáns-kezelés mellett döntenek, szorosan ellenőrizni kell a beteget a szuicid tünetek megjelenését illetően. Ezenfelül gyermekekben és serdülőkben hiányoznak a hosszú távú biztonságossági adatok a növekedést, az érést, valamint a gondolkodás- és viselkedésbeli fejlődést illetően. Vérzés t SSRI-k (selective serotonin reuptake inhibitors, szelektív szerotonin reuptake gátlók) és SNRI-k n (selective serotonin/norepinephrine reuptake inhibitors, szelektív szerotonin/noradrenalin reuptake ű
g z
átlók) (beleértve a duloxetint) alkalmazásával kapcsolatosan vérzési rendellenességeket, példáusl ecchymosis, purpura és gastrointestinalis vérzés előfordulását jelentették. Elővigyázatosan kelgl eljárni azoknál a betegeknél, akik antikoagulánst és/vagy más olyan gyógyszert szednek, amelyek etudottan befolyásolják a thrombocyták működését (pl. nem szteroid gyulladásgátlók vagy acetilsmzalicilsav), valamint azoknál, akiknek ismert vérzéshajlama van.
e
H ly
yponatraemia Az ARICLAIM alkalmazásakor hyponatraemiás eseteket, köztük olyan esetekéet jelentettek, amikor a zérum nátriumszint 110 mmol/l alatti volt. A hyponatraemia oka lehet aze elégtelen antidiuretikus hormon szekréciós szindróma (syndrome of inappropriate antidiuretic hgormone secretion – SIADH). A hyponatraemiás esetek többségéről idős betegeknél számoltakbe, künlönösen akkor, ha a folyadékháztartás egyensúlyának közelmúltban történt változása veagy a folyadékháztartás egyensúlyának változására hajlamosító állapot is fennállt.Hypolniatraemia fokozott kockázata esetén, úgy mint időseknél, cirrhotikus vagy dehidrált betegeknél vtagy diuretikum kezelés esetén, elővigyázatosság szükséges. a
z
A kezelés leállítása o A kezelés leállításakor gyakoriak az elvonási tü nhetek, különösen akkor, ha a leállítás hirtelen történik (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatok során aa kezelés hirtelen leállításakor észlet nemkívánatos események az ARICLAIM-mel kezelt betebgek kb. 45%-ánál és a placebóval kezeltek 23%-ánál fordultak elő. m Az SSRI és SNRI készítményeknél ltoapasztalt elvonási tünetek kockázata több tényezőtől függhet, ide tartozik a kezelés időtartama, a tearápiás dózis, és a dózis csökkentésének üteme. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a 4.8 pgontban találhatók. A tünetek általában enyhék vagy közepes fokúak, mindazonáltal néhány esetbern súlyosak lehetnek. Többnyire a kezelés elhagyását követő első néhány napon jelentkeznek, azonfboan nagyon ritkán jeleztek ilyen tüneteket olyan betegeknél is, akik figyelmetlenségből hagry tak ki egy adagot. A tünetek általában korlátozottak és többnyire 2 héten belül megszűnnek, bár néehány esetben hosszabb ideig (2-3 hónapig vagy tovább) is fennállhatnak. Ezért tanácsos a duloxeztin adagolást legalább 2 hét alatt fokozatosan, a beteg igénye szerint csökkenteni
( s
lásd 4.2 ponty).
g
Akathisióa/pszichomotoros nyugtalanság Duloxyetin használatához akathisia kialakulása társult, melyet szubjektíve kellemetlen vagy lehangoló ny ugtalanság és mozgáskényszer jellemez, a beteg képtelen nyugodtan ülni vagy állni. Ez leginkább a Akezelés első néhány hete alatt fordulhat elő. Ezen tünetek kialakulása esetén az adagolás emelése ártalmas lehet. Duloxetint tartalmazó gyógyszerek Néhány indikációban (diabeteses neuropathiás fájdalom kezelése, major depresszív zavar, generalizált szorongás, és stressz-vizeletinkontinencia) a duloxetin különböző kereskedelmi neveken van forgalomban. Kerülni kell egynél több ilyen készítmény alkalmazását.
Hepatitis/Emelkedett májenzim-aktivitás Duloxetin alkalmazásakor jelentettek májkárosodást, beleértve a májenzim-aktivitás nagyfokú emelkedését (több, mint a normál érték felső határának tízszerese), hepatitist és sárgaságot (lásd 4.8 pont). A legtöbb eset a kezelés első hónapja alatt történt. A májkárosodás túlnyomórészt hepatocellularis típusú volt. Egyéb olyan gyógyszerek szedése esetén, mely májkárosodást okozhatnak, a duloxetin alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Szacharóz Az ARICLAIM gyomornedv-ellenálló kemény kapszulák szacharózt tartalmaznak. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. t
n
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók ű
z
M s
onoamino-oxidáz inhibitorok (MAOI): a szerotonin szindróma veszélye miatt a duloxetin a ngem szelektív, irreverzibilis monoamino-oxidáz inhibitorokkal (MAOI-k) kombinációban, illetve a MAOIkkal történő kezelés abbahagyását követő 14 napon belül nem alkalmazható. A duloxetimn felezési ideje alapján legalább 5 napnak kell eltelnie az ARICLAIM-kezelés abbahagyását követően, mielőtt a MAOI kezelést elindítanák (lásd 4.3 pont). e
ARICLAIM egyidejű alkalmazása szelektív, reverzibilis MAOI-kkal, mint a méoklobemid, nem
j d
avasolt (lásd 4.4 pont). A linezolid nevű antibiotikum egy reverzibilis, neem szelektív MAO-gátló, és ARICLAIM -mel kezelt betegeknek nem adható (lásd 4.4 pont). g
n
CYP1A2 inhibitorai: mivel a CYP1A2 szerepet játszik a duloxet ine metabolizmusában, a duloxetin erős CYP1A2-inhibitorokkal történő együttadása valószínűleg maglaisabb duloxetin-koncentrációkat eredményez. Az erős CYP1A2 inhibitor fluvoxamin (100 mtag naponta egyszer) megközelítőleg 77%-kal csökkentette a duloxetin látszólagos plazmacleaarance-ét és hatszorosára növelte az AUC0-t-t. Ezért az ARICLAIM -et nem szabad együttesen alkalmzazni erős CYP1A2-inhibitorokkal, mint amilyen a fluvoxamin (lásd 4.3 pont). o
Központi idegrendszerre ható gyógyszerek: Aa duloxetin és egyéb központi idegrendszerre ható gyógyszerek kombinációjának kockázatát nbem vizsgálták módszeresen, kivéve azokat az eseteket, amelyeket ez a pont tartalmaz.Elővigyámzatosság javasolt, ha az ARICLAIM -et egyéb, centrálisan ható gyógyszerekkel és hatóanyagokkal lkoombinációban alkalmazzák, beleértve az alkoholt és szedatív hatású gyógyszereket (pl. benzodaiazepineket, morfin hatású szereket, antipszichotikumokat, fenobarbitált, szedatív hatású agntihisztaminokat).
Szerotonerg szerek: Ritkaf oesetekben szerotonin szindrómát jelentettek olyan SSRI-t/SNRI-t szedő betegeknél, akik egyidrej űleg szerotonerg gyógyszert is kaptak. Elővigyázatosságra van szükség, ha a ARICLAIM-et együett adják szerotonerg szerekkel, pl. SSRI-kkel, SNRI-kkel, triciklikus antidepresszánsokzkal, pl. klomipraminnal vagy amitriptilinnel, MAO-gátlókkal, mint a moklobemid
v s
agy linezolidy, orbáncfűvel (Hypericum perforatum) vagy triptánokkal, tramadollal, petidinnel és triptofánnagl (lásd 4.4 pont).
Duloxyetin hatása egyéb gyógyszerekre CY Pg1A2 által metabolizált gyógyszerek: A CYP1A2 szubsztrátjának, a teofillinnek a Afarmakokinetikáját a duloxetin egyidejű adása (naponta kétszer 60 mg) nem változtatta meg szignifikáns módon. CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek: A duloxetin közepes mértékben gátolja a CYP2D6-t. Napi kétszer 60 mg duloxetin és dezipramin (mely CYP2D6-szubsztrát) egyszeri adagjának együttes alkalmazásakor a dezipramin AUC-értéke háromszorosára nőtt. A duloxetin együttadása (40 mg naponta kétszer) 71%-kal növeli a tolterodin (2 mg naponta kétszer) egyensúlyi AUC-jét, de nem befolyásolja az aktív 5-hidroxi metabolit farmakokinetikáját, és dózismódosítás nem javasolt. Elővigyázatosságra van szükség a főként CYP2D6 által metabolizálódó gyógyszereknek (risperidon, triciklikus antidepresszánsok, mint a nortriptilin, amitriptilin és imipramin) a duloxetinnel történő
együttadásakor, különösen akkor, ha szűk a terápiás tartományuk (mint a flekainid, propafenon és metoprolol). Orális fogamzásgátlók és egyéb szteroidok: In vitro vizsgálatok eredményei szerint a duloxetin nem indukálja a CYP3A katalitikus aktivitását. Specifikus in vivo gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Véralvadásgátlók és thrombocyta-aggregáció gátlók: Duloxetin és orális véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregáció gátlók kombinációjakor a vérzés esetlegesen emelkedett kockázata miatt (mely farmakodinámiás interakciónak tulajdonítható) elővigyázatosságra van szükség. Ezenfelül beszámoltak az INR-értékek növekedéséről, amikor a duloxetint warfarinnal kezelt betegnél t alkalmazták egyidejűleg. Mindazonáltal egészséges önkénteseknél a duloxetin és warfarin egy klinikai n farmakológiai vizsgálat részeként történő egyidejű alkalmazása során dinamikus egyensúlyi állapotbaűn
n z
em eredményezett a kiindulási értékehez viszonyított klinikailag jelentős változást az INR-értéksben, illetve az R- vagy S-warfarin farmakokinetikájában. g
e
Egyéb gyógyszerek hatása a duloxetinre m Antacidák és H2 antagonisták: A duloxetin alumínium- és magnéziumtartalmú antacid ákkal, vagy famotidinnel történő együttadása nem befolyásolta jelentősen a duloxetin 40 mg-os eorális dózisa után
a ly
felszívódás sebességét vagy mértékét.
CYP1A2 induktorok: d A populációs farmakokinetikai vizsgálatok azt mutaetták, hogy a dohányzók duloxetin plazmakoncentrációi majdnem 50%-kal alacsonyabbak, mintg a nemdohányzóké.
n
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e
Termékenység ta A duloxetinnek nem volt hatása a férfiak termékenységéare és a nőkre gyakorolt hatás is csak olyan adagoknál volt nyilvánvaló, amelyek anyai toxicitást ozkoztak.
Terhesség h A duloxetin terhes nőkben történő alkalmazásaára vonatkozóan nincs elegendő adat. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak ki a duloxebtin maximális klinikai expozíciónál alacsonyabb szisztémás expozíciós szintjeinek (AUC) esetébenm (lásd 5.3 pont).
Emberben a potenciális veszély naem ismert.
g
Epidemiológiai adatok arra urtaltak, hogy az SSRI-k alkamazása terhesség ideje alatt, különösen a terhesség késői szakaszábfaon, emelheti az újszülöttkori persistens pulmonalis hypertonia (persistent pulmonary hypertensiorn in the newborn /PPHN/) kockázatát. Bár nem végeztek vizsgálatot a PPHN SNRI-kezeléssel valeó összefüggését illetően, a hatásmechanizmust számításba véve (a szerotonin visszavétel gátlásaz), a duloxetin esetén a potenciális kockázat nem zárható ki.
s
M y
int más sgzerotonerg gyógyszerek esetében is, az újszülöttnél előfordulhatnak gyógyszer elvonási tünetek, óha az anya nem sokkal a szülés előtt szedett duloxetint. A duloxetin megvonási tünetei közé tartozhyat a hypotonia, tremor, nyugtalanság, táplálási nehézség, légzési distress és görcsrohamok. Az es etgek többsége a születéskor vagy azt követően néhány napon belül történt.
ARICLAIM terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az ebből származó lehetséges előny nagyobb, mint a magzatra gyakorolt esetleges kockázat. Nőknek javasolni kell, hogy értesítsék kezelőorvosukat, ha a kezelés ideje alatt teherbe esnek vagy ezt tervezik. Szoptatás Hat olyan, laktáló betegen végzett vizsgálat alapján, akik nem szoptatták gyermeküket, a duloxetin igen kis mértékben kiválasztódik az anyatejbe. A csecsemők becsült napi adagja az anyai dózis megközelítőleg 0,14%-a (lásd 5.2 pont). Mivel a duloxetin biztonságossága csecsemőkben nem ismeretes, az ARICLAIM szedése szoptatás alatt nem javasolt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ARICLAIM szedációt és szédülést okozhat. A betegeket tájékoztatni kell, hogy amennyiben szedációt vagy szédülést tapasztalnak, kerüljék az esetlegesen veszélyes munkákat, mint a gépjárművezetés vagy gépek kezelése.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
- A biztonságossági profil összefoglalása t
Az ARICLAIM-mel kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a hányinger, fejfájás, szájszárazság, n aluszékonyság és szédülés volt. Azonban a gyakori mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen ű
s z
úlyos volt, általában a kezelés kezdetén jelentkeztek és többségük a terápia folytatása ellenére s megszűnt. g
e
- A mellékhatások táblázatos összefoglalása m
Az 1. táblázat a spontán jelentett és a depresszió, generalizált szorongás és diabeteses n europathiás fájdalom indikációban végzett placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során észlelt meellékhatásokat
t ly
artalmazza.
1 d
. táblázat: Mellékhatások e Becsült gyakoriság: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10)g, nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). n Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökke neő súlyosság szerint kerülnek megadásra. li
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori a Ritka Nagyon ritka
Fertőző betegségek és parazitafertőzések z Laryngitis o
I h
mmunrendszeri betegségek és tünetek a Anafilaxiás
b r
eakció m Túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek lo a Hypothyreosis Anyagcsere- és táplálkozási bregtegségek és tünetek
| Étváfgoycsök- | Hyperglykaemia | Dehidráció |
| kern és | (különösen | Hypona6traemia |
| e | diabeteses | SIADH |
z betegeknél s számoltak be róla) Pszichiátriai ykórképek g 5,7 ó Insomnia Szuicid gondolat Szuicid 5 ,7 y Izgatottság Alvászavar viselkedés g Libido Fogcsikorgatás Mánia A csökkenése Dezorientáció Hallucinációk 4 Szorongás Apátia Agresszió és düh Szokásostól eltérő orgazmus Szokatlan álmok
Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Myoclonus Szerotonin 7 6 Aluszékonyság Letargia Akathisia szindróma 1 Tremor Idegesség Görcsrohamok Paraesthesia Figyelemzavar Pszichomotoros 6 Ízérzészavar nyugtalanság Dyskinesia Extrapiramidális 6 Nyugtalan láb tünetek szindróma t Nem pihentető n alvás ű
S z
zembetegségek és szemészeti tünetek s Homályos Mydriasis Glaucoma g látás Látásromlás e A fül és az egyensúly-érzékelő1 szerv betegségei és tünetei m Tinnitus Forgó jellegű e szédülés ly Fülfájás é Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek d Palpitatio Tachycardia e Supra-ventricularis g arrhythmia, főként n pitvarfibrilláció e
É li
rbetegségek és tünetek 2 a Vérnyomás3 Ájulás tHypertoniás e a 3,6 melkedés Magas krízis K 3,7 z ipirulás vérnyomás o Orthostati2kuhs hypotonia Hűvös véagtagok
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinamlis betegségek és tünetek Ásítozás loSzorító érzés a a torokban rg Orrvérzés Emésztőrendszeri betegséfgoek és tünetek Hányinger Szré krekedés Gastro7intestinalis Stomatitis Szájszárazság eHasmenés vérzés Haematochezia z Hasi Gastroenteritis Halitosis s fájdalom Eructatio Microscopos y H 9 g ányás Gastritis colitis ó Dyspepsia Dysphagia y Flatulencia
g
AMáj- és epebetegségek, illetve tünetek 3 6 Hepatitis Májelégtelenség 6 Emelkedett Sárgaság májenzim-szintek (ALT, AST, alkalikus foszfatáz) Akut májkárosodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Fokozott Éjszakai Stevens-Johnson Cutan 6 verejtékezés verejtékezés szindróma vasculitis Kiütés Urticaria Angioneuroticus 6 Contact dermatitis oedema Hideg verejtékezés Fotoszenzitivitási reakciók Fokozott hajlam a t véraláfutásra n
A ű
csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei z Mozgás- Izommerevség Trismus s szervi Izomrángás g fájdalom e Izomgörcs m Vese- és húgyúti betegségek és tünetek e Dysuria Vizeletretenció Szokatlan szagú ly Pollakisuria Akadozó vizelés vizelet é Nocturia d Polyuria, e Gyengébb vizelet- g sugár n A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünie tek Erectilis Nőgyógyászati Melnopauza dysfunctio vérzés ttaünetei Ejakulációs Menstruációs zavara Galactorrhea zavar Szexuális zavar z Hyperprolac-
K o
ésleltetett Herefájdalomh tinaemia ejakuláció
a
Á b
ltalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 8 m 7 Elesések Mellkasi fájdalom Kimerültség loSzokatlan érzés a Hidegérzet rg Szomjúság o Hidegrázás f Rossz közérzet r Melegérzet
e J
z árászavar Laboratóriumi sés egyéb vizsgálatok eredményei y Fogyás Hízás Koleszterinszint g Kreatinin- emelkedése
ó f
y oszfokináz g emelkedése A Káliumszint emelkedése 1 A kezelés abbahagyása után jelentettek görcsrohamot és fülzúgást is. 2 Jelentettek orthostatikus hypotoniát és ájulást, különösen a kezelés kezdetén. 3 Lásd 4.4 pont 4 Jelentettek agressziót és dühöt, különösen a kezelés kezdetén vagy a kezelés abbahagyása után. 5 Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról szóló eseteket jelentettek a duloxetin–terápia alatt vagy a kezelés megszakítását követő korai időszakban (lásd 4.4 pont).
6 A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során jelentett mellékhatások becsült gyakorisága, nem észlelték a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során. 7 Statisztikailag nem különbözik szignifikáns mértékben a placebótól. 8 Időseknél (≥65 év) gyakoribbak voltak az elesések. 9 Az összes klinikai vizsgálati adaton alapuló becsült gyakoriság.
- Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
A duloxetin-kezelés leállítása gyakran vezet elvonási tünetekhez, különösen akkor, ha az hirtelen történik. Leggyakrabban szédülést, szenzoros zavarokat (beleértve a paraesthesiát vagy az áramütésszerű érzéseket, különösen a fejben), alvászavart (beleértve az álmatlanságot és élénk álmokat), kimerültséget, aluszékonyságot, nyugtalanságot vagy szorongást, hányingert és/vagy t hányást, tremort, fejfájást, izomfájdalmat, ingerlékenységet, hasmenést, fokozott verejtékezést és n forgó jellegű szédülést jelentettek. ű
z
A s
z SSRI és SRNI készítményeknél látott tünetek általában enyhék vagy közepesen súlyosak, égs korlátozottak, mindazonáltal néhány esetben lehetnek súlyosak és/vagy hosszabb ideig fenneállhatnak. Amennyiben a duloxetin-kezelés a továbbiakban nem szükséges, javasolt a duloxetin admagolást fokozatosan csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
e
D ly
iabeteses neuropathiás fájdalomban szenvedő betegek duloxetin-kezelésével kapcsolatban végzett három klinikai vizsgálat 12 hetes akut fázisában a duloxetinnel kezelt betegekbéen kismértékű, de tatisztikailag szignifikáns éhomi vércukorszint-növekedést észleltek. A HebA1c-érték stabil volt mind a duloxetinnel kezelt, mind a placebo-csoportban. Ezen vizsgálatok kitgerjesztési fázisában, melyek 52 hétig tartottak, a HbA1c-érték mind a duloxetin- mind a hagyománynos kezelésű csoportban nőtt, azonban az átlagos emelkedés 0,3%-kal nagyobb volt a duloxetin neel kezeltek csoportjában. Az éhomi vércukorszint és az összkoleszterinszint is emelkedett kissé a dluiloxetinnel kezelt betegeknél, míg a hagyományos kezelésű csoportban ezek a laboratóriumi érttéakek kissé csökkentek.
a
A duloxetinnel kezelt betegekben észlelt, szívfrekvenczia alapján korrigált QT-intervallum nem különbözött a placebóval kezelt betegekétől. A duloxetinnel és placebóval kezelt betegek között nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket a Q Th-, PR-, QRS- vagy QTcB-értékekben.
a
Feltételezett mellékhatások bejelentése b A gyógyszer engedélyezését követően mlényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógylsozer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakemabereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékgben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás fo
Jelentettek túladagoelásokat 5400 mg-os duloxetin adagokkal, önmagában vagy más gyógyszerekkel kombinációban. Ezlőfordult néhány halálos kimenetel, elsősorban kombinált túladagolás eseteiben,
a s
zonban előfoyrdult önmagában szedett duloxetinnel is, megközelítőleg 1000 mg adag esetében. A túladagolásg jelei és tünetei közé tartozott (monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinálva adott duloxetión esetén) az aluszékonyság, a kóma, a szerotonin szindróma, görcsrohamok, hányás és tachycyardia.
g
A duloxetinnek nincs ismert specifikus antidotuma, azonban ha szerotonin szindróma alakul ki, megfontolható a specifikus kezelés (mint a ciproheptadin és/vagy a testhőmérséklet szabályozása). Szabad légutakat kell biztosítani. Javasolt az EKG és az alapvető életfunkciók monitorozása, valamint a megfelelő tüneti és szupportív kezelés. Gyomormosás végezhető, ha erre a bevétel után rövid idővel mód van, vagy azoknál a betegeknél, akiknek tünetei vannak. A felszívódás korlátozásában az aktív szén hasznos lehet. A duloxetin megoszlási térfogata nagy, és a forszírozott diurézis, a hemoperfúzió vagy a csereperfúzió valószínűleg nem hatásosak.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb antidepresszánsok, ATC kód: N06AX21. Hatásmechanizmus A duloxetin egy kombinált szerotonin (5-HT) és noradrenalin (NA) reuptake gátló. Gyengén gátolja a dopamin visszavételt, és nincs szignifikáns affinitása a hisztaminerg, dopaminerg, kolinerg és adrenerg receptorokhoz. A duloxetin dózisfüggő módon növeli a szerotonin és noradrenalin extracelluláris szintjeit az állatok különböző agyi területeiben. t
n
Farmakodinámiás hatások ű
A z
duloxetin normalizálta a fájdalomküszöböt a neuropathiás és gyulladásos fájdalom számos s preklinikai modelljében, és gyengítette a fájdalomhoz társuló viselkedést a krónikusan fennállgó fájdalom egyik modelljében. A duloxetin fájdalomcsökkentő hatását a központi idegrendszeri leszálló, fájdalom-gátló pályák serkentésének tulajdonítják. m Klinikai hatásosság és biztonságosság e duloxetin hatásosságát a diabeteses neuropathiás fájdalom kezelésére 2 randomizált, 12-hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos, fix dózisú vizsgálatban állapították meg olyan éfelnőtteknél (22-88 év),
a d
kikben a diabeteses neuropathiás fájdalom legalább 6 hónapja állt fent. Ae major depressziós zavar diagnosztikus kritériumainak megfelelő betegeket kizárták ezekből a vgizsgálatokból. Az elsődleges eredményességi mutató a 24-órás átlagos fájdalom hetenkénti átlagan volt, amelyet a betegek naponta feljegyeztek egy 11 pontos Likert-skála alapján. e
Mindkét vizsgálatban a duloxetin 60 mg-os naponta egyszetrai és 60 mg-os naponta kétszeri adagja szignifikáns mértékben csökkentette a fájdalmat a placebaóhoz képest. Néhány betegnél a hatás a kezelés első hetében megjelent. A két aktív kezelési cszoport átlagos javulása közötti különbség nem volt szignifikáns. A duloxetinnel kezelt betegek minotegy 65%-a számolt be a fájdalom legalább 30%-os csökkenéséről, szemben a placebóval ke zheltek 40%-ával. A fájdalom legalább 50%-os csökkenésére vonatkozó értékek az előbbi sorarendben rendre 50% és 26% voltak. A klinikai válasz (50% vagy annál nagyobb javulás a fájdalobm tekintetében) arányát aszerint értékelték, hogy a betegek tapasztaltak-e álmosságot a kezelés sormán. Az álmosságot nem észlelő betegek körében a klinikai válasz a duloxetinnel kezelt betegekl o47%-ában jelent meg, a placebóval kezelteknek pedig 27%-ában. A klinikai válasz gyakorisága az aálmosságot észlelő betegek körében 60% volt a duloxetinnel kezeltek esetén, és 30% a placebóval kegzeltekben. Azon betegeknél, akiknél 60 napos kezelés nem eredményezett 30%-os fájdalromcsökkenést, a további kezelés során nem volt várható ezen hatékonysági szint elérésef.o
Egy nyílt, hosszútáveú, nem-kontrollos vizsgálat során azoknál a betegeknél, akik reagáltak napi egyszeri 60 mg AzRICLAIM-mel végzett 8 hetes akut kezelésre, a fájdalom csökkenése (melyet a Brief ain Inventoryy (BPI) 24-órás átlagos fájdalom adatának változásával mértek) fennmaradt további 6 hónapra. g
Gyermyekek Az gEurópai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az ARICLAIM Avizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől diabeteses neuropathiás fájdalom kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A duloxetinnek csak az egyik enantiomerjét alkalmazzák. A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik oxidatív enzimek (CYP1A2 és a polimorf CYP2D6) révén, amit konjugáció követ. A duloxetin farmakokinetikája nagy egyéni különbségeket mutat (általában 50-60%), részben a nem, a kor, a dohányzás és a CYP2D6 metabolizációs státusz következtében.
Felszívódás: A duloxetin orális adást követően jól felszívódik, a Cmax a bevételt követően 6 órával alakul ki. A duloxetin abszolút orális biohasznosulása 32-80% (átlag 50%). Az étkezés 6 óráról 10 órára nyújtja a csúcskoncentráció kialakulását és kis mértékben (körülbelül 11%) csökkenti a felszívódás mértékét. Ezeknek a változásoknak nincs klinikai jelentősége. Eloszlás: A duloxetin körülbelül 96%-ban kötődik emberi plazmafehérjékhez. A duloxetin kötődik mind az albuminhoz, mind az alfa-1 savas glikoproteinhez. A fehérjekötődést a vese- vagy májkárosodás nem befolyásolja. Biotranszformáció: A duloxetin nagy mértékben metabolizálódik, és a metabolitok főleg a vizeletben választódnak ki. A P4502D6 és az 1A2 is katalizálja a két fő metabolit, a 4-hidroxiduloxetin t glükuronid-konjugátuma, és az 5-hidroxi,6-metoxiduloxetin szulfát-konjugátuma kialakulását. In vitro n vizsgálatok alapján a duloxetin keringő metabolitjai farmakológiailag inaktívak. A duloxetin ű
f z
armakokinetikáját nem vizsgálták olyan betegekben, akik CYP2D6 szempontjából gyenge s metabolizálók. Néhány adat arra utal, hogy a duloxetin plazmaszintjei magasabbak ezekben a g betegekben. e
m
Lebomlás: A duloxetin eliminációs felezési ideje orális alkalmazást követően 8 és 17 ó ra között van (átlagosan 12 óra). Intravénás adás után a duloxetin plazma clearance-e 22-46 l/óra (eátlagosan
3 ly
6 l/óra). Orális adást követően a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 33-261 l/óra (átlagosan 101 l/óra). é
S e
peciális populációk: g Nem: A férfiak és nők között találtak farmakokinetikai különbségekent (nőknél a látszólagos plazmaclearance kb. 50%-kal alacsonyabb). A clearance tartomány átfe deése alapján ezek a nemhez kötött farmakokinetikai eltérések nem indokolják nőbetegek esetén nleim indokolják alacsonyabb adagok adását. ta
a
Életkor: Az idősebb (≥ 65 év) és fiatalabb nők között tzaláltak farmakokinetikai különbségeket (az időseknél az AUC kb. 25%-kal nő, és a felezési időo kb. 25%-kal hosszabb), azonban ezeknek az eltéréseknek a nagysága nem elégséges ahhoz, h ohgy dózismódosításra legyen szükség. Általános javaslatként idősek kezelésekor elővigyázatosaság szükséges (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Vesekárosodás: A dialízis kezelésben rmészesülő, végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a duloxetin Cmax értéke élso AUC értékei kétszeresei az egészségeseknél mért értékeknek. Enyhe vagy közepesen súlyos veasekárosodásban korlátozottan állnak rendelkezésre a duloxetin farmakokinetikai adatai. g
Májkárosodás: A közepefseon súlyos májbetegség (Child-Pugh B osztály) befolyásolja a duloxetin
f
armakokinetikáját. Egrészséges egyénekkel összehasonlítva a duloxetin látszólagos plazma clearance-e 79%-kale volt kisebb, a látszólagos felezési idő 2,3-szor volt hosszabb, és az AUC 3,7-szer volt nagyobb a sközepesen súlyos májbetegségben szenvedő betegeknél. Enyhe vagy súlyos májelégtelensyégben nem vizsgálták a duloxetin és metabolitjainak farmakokinetikáját.
g
Szoptató anyák: 6 szoptató nőnél (legalább 12 héttel a szülést követően) vizsgálták a duloxetin eloszlyását. A duloxetin megtalálható az anyatejben és steady-state koncentrációi a vérben mért ért égkeknek megközelítőleg egy negyede. Az anyatejben lévő duloxetin mennyisége kb. 7 µg/nap, napi Akétszer 40 mg adagolás mellett. A szoptatás nem befolyásolta a duloxetin farmakokinetikáját.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A duloxetin a standard vizsgálatok során nem volt genotoxikus és patkányoknál nem volt carcinogén. A patkányokban végzett carcinogenitási vizsgálatban, a májban többmagvú sejteket észleltek egyéb histopathológiai elváltozások nélkül. Az ezt létrehozó mechanizmus és ennek klinikai jelentősége nem ismeretes. A 2 évig duloxetint kapó nőstény egerekben csak nagy adagok esetén (144 mg/kg/nap) nőtt a hepatocelluláris adenoma és carcinoma gyakorisága, de ezt a hepatikus mikroszomális enzimindukció következményének tartották. Az egéren szerzett adatok humán jelentősége nem ismert.
A párzás előtt és után, valamint a korai vemhesség ideje alatt duloxetint (45 mg/kg/nap) kapó nőstény patkányoknál legfeljebb a maximális klinikai expozíciónak megfelelő (AUC) szisztémás expozíciós szint mellett csökkent az anyai táplálék felhasználás és a testsúly, az ösztrusz ciklus megszakadása volt észlelhető, csökkent az élve születés aránya és az utódok túlélése, valamint az utódok növekedési retardációját tapasztalták. Egy nyulakban végzett embriotoxicitási vizsgálatban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti szisztémás expozíciós szint mellett cardiovascularis és csont malformatiók magasabb incidenciáját észlelték. Egy másik, a duloxetin előbbitől különböző sóját magasabb adagban alkalmazó vizsgálatban nem észleltek malformatiót. A patkányokban végzett prenatális/postnatális toxicitási vizsgálatok során a duloxetin adverz viselkedési hatásokat idézett elő az utódokban a maximális klinikai expozíció (AUC) alatti adagok esetében.
Juvenilis patkányokon átmeneti neurobehaviorális hatásokat, valamint jelentősen csökkent testtömeget n és táplálékfogyasztást, májenzim indukciót és hepatocellularis vakuolizációt figyeltek meg 45 ű
m z
g/ttkg/nap adagnál. A duloxetin általános toxicitási profilja juvenilis patkányoknál hasonló volst ahhoz, amit felnőtt patkányokon tapasztaltak. A mellékhatást nem okozó dózisszintet 20 mg/ttgkg/nap értékben állapították meg. e
m
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
e
6 ly
.1 Segédanyagok felsorolása
K d
apszula tartalma: e
Hipromellóz g Hipromellóz-acetát-szukcinát n Szacharóz e Cukor szemcsék li Talkum ta Titán-dioxid (E171) a Trietil-citrát z
Kapszulahéj: h
a
60 mg: b Zselatin m Nátrium-lauril-szulfát lo Titán-dioxid (E171) a Indigokármin (E132) g Sárga vas-oxid (E172) r Ehető fehér jelölőfesték fo
Ehető fehér jelölőfeesték: Titán-dioxid (E17z1) ropilénglikoyl Sellak g Povidonó
y
6.2 gInkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30°C-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium fóliával lezárt, polivinilklorid (PVC), polietilén (PE) és poliklórtrifluoroetilén (PCTFE) buborékcsomagolás. ARICLAIM 60 mg: 28 és 98 kapszula. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések t
n
Nincsenek különleges előírások. ű
z
s
7 g
. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA e
m
Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Hollandia.
e
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA é
E e
U/1/04/283/011 g EU/1/04/283/012 n
e
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELtaSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA a
z
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dáotuma: 2004. augusztus 11. A forgalomba hozatali engedély megújításának dhátuma: 2009. június 24.
a
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNmEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes informáació az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu ) taglálható.