1. A GYÓGYSZER NEVE

g

Arsenic trioxide Mylayn 1 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

1 r

mg arzén-trioxidot tartalmaz millilitekrenként.

é

1 s

0 mg arzén-trioxidot tartalmaz 10 ml-es injekzciós üvegenként.

ít

m

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. é

n

y

f

3. GYÓGYSZERFORMA o

rg

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) a

l

S m

teril, tiszta, színtelen, vizes oldat, amelynek pH-ja 7,5-8,5 közötti. b

a

4. KLINIKAI JELLEMZŐK o

za

4 t

.1 Terápiás javallatok a

A e

z Arsenic trioxide Mylan felnőtt betegeknél javallott a remisszió elérése és az állapot konszolidálása n érdekében: g

– e

újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú akut promyelocytás leukaemiában (APL) d 3 (fehérvérsejtszám ≤10 × 10 /mikroliter) csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) é

k ly

ombinációban, e

• relapszusban lévő/refrakter akut promyelocytás leukaemiában (APL) (az ezt megelőző m

kezelésnek retinoidot és kemoterápiát is kellett tartalmaznia)

a e

kiknél t(15;17) transzlokáció és/vagy a promyelocytás leukaemia/retinsav-receptor alfa g (PML/RAR-alfa) gén jelenléte figyelhető meg. sz

z egyéb akut myeloid leukaemia altípusoknak az arzén-trioxidra adott válaszarányát még nem t vizsgálták.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Arsenic trioxide Mylan-t olyan orvos ellenőrzése mellett kell alkalmazni, aki tapasztalt az akut leukaemia kezelésében, továbbá be kell tartani a 4.4 pontban leírt speciális monitorozási eljárásokat. Adagolás Ugyanaz a dózis ajánlott felnőttek és idősek esetében. Újonnan diagnosztizált alacsony-közepes kockázatú akut promyelocytás leukaemia (APL) Indukciós kezelés Az Arsenic trioxide Mylan-t intravénásan, 0,15 mg/ttkg/nap dózisban kell alkalmazni, amelyet naponta kell adni a teljes remisszió eléréséig. Ha a 60. napra nem következik be teljes remisszió, az adagolást abba kell hagyni. Konszolidációs alkalmazás Az Arsenic trioxide Mylan-t intravénásan, 0,15 mg/ttkg/nap dózisban kell alkalmazni, hetente 5 napon át. A kezelést 4 héten át kell folytatni, amit 4 hetes szünet követ, összesen 4 cikluson keresztül.

R A

elapszusban lévő /refrakter akut promyelocytás leukaemia (APL)

g

I y

ndukciós kezelés ó z Arsenic trioxide Mylan-t yminden esetben, napi 0,15 mg/ttkg/nap fix dózisban, intravénásan kell alkalmazni mindaddig, amíg tesljezs remissziót nem sikerül elérni (a sejtes csontvelőben 5%-nál kevesebb blaszt van jelen, és egyéretelműen nincsenek jelen leukaemiás sejtek). Ha az 50. napra nem

k r

övetkezik be teljes remisszió, az adagoklást abba kell hagyni.

é

K s

onszolidációs alkalmazás z

A ít

konszolidációs kezelésnek az indukciós kezelés mbefejezését követő 3-4. héten kell megkezdődnie. Az Arsenic trioxide Mylan-t 0,15 mg/ttkg/nap dózisbaén intravénásan kell alkalmazni 25 dózis beadásáig, hetente 5 kezelési napon, amit 2 nap szünet könvet; ez ismétlendő 5 héten át.

y

f

Az alkalmazás elhalasztása, dózismódosítás és az adagolás újrakoezdése

rg

Az Arsenic trioxide Mylan-nel folytatott kezelést a terápia tervezett befaejezése előtt átmenetileg meg

k lo

ell szakítani, ha bármilyen esetben a „National Cancer Institute Common Tomxicity Criteria” szerinti

1. fokozatú vagy annál súlyosabb toxicitás jelentkezik, mely feltételezhetően az Abrsenic trioxide

Mylan-kezeléssel van összefüggésben. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen reakcióakat észlelnek, és

f

eltételezhető, hogy ezek a reakciók az arzén-trioxiddal vannak összefüggésben, a kezehlést csak a toxikus állapot megszűnése vagy a kezelést megelőző alapállapot helyreállítása után leheto újrakezdeni.

I z

lyen esetekben a kezelést a korábbi napi dózis 50%-ával kell újraindítani. Amennyiben a csökakentett

d t

ózissal újraindított kezelés során 7 napon belül nem fordul elő ismét a toxikus esemény, a napi daózis

v l

isszaemelhető az eredeti dózis 100%-ára. Azoknál a betegeknél, akiknél a toxicitás visszatér, abba i ell hagyni a kezelést. n Az EKG- és elektrolit-eltérésekkel, valamint a hepatotoxicitással kapcsolatban lásd a 4.4 pontot. g

e

d

Különleges betegcsoportok é

ly

M e

ájkárosodás m

M e

ivel a májkárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, és az g Arsenic trioxide Mylan-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, az Arsenic trioxide Mylan sz májkárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt (lásd ű

4 n

.4 és 4.8 pont). t Vesekárosodás Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, az Arsenic trioxide Mylan vesekárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság javasolt. Gyermekek és serdülők Az Arsenic trioxide Mylan biztonságosságát és hatásosságát 17 éves vagy annál fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az 5–16 éves gyermekek és serdülők esetében jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Öt évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Arsenic trioxide Mylan-t intravénásan 1-2 óra alatt kell beadni. Az infúzió időtartama legfeljebb 4 órára hosszabbítható meg abban az esetben, ha vazomotoros reakció jelentkezik. Centrális vénás katéter nem szükséges. A beteget a kezelés kezdetén a betegség tünetei miatt és a megfelelő nyomon követés érdekében hospitalizálni kell.

A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

g

4.3 Ellenjavallatoky

készítmény hatóanyagávaly vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. sz

e

4 r

.4 Különleges figyelmeztetések ésk az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

é

A s

klinikailag instabil állapotú, APL-ben szenvzedő betegek különösen veszélyeztetettek, esetükben

g ít

yakrabban kell ellenőrizni az elektrolit- és vércukmorszinteket, valamint gyakrabban kell vizsgálni a hematológiai, máj-, vese- és véralvadási paramétereketé.

n

L y

eukocyta aktivációs szindróma (APL differenciálódási szind róma)

A f

relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő, arzén-trioxiddoal kezelt betegek 27%-ánál

t r

apasztalhatók olyan tünetek, amelyek az ún. retinsav-akut promyelogcytás leukaemiához (RA-APL) vagy APL differenciálódási szindrómához hasonlóak, amit láz, dyspnoea, testtömeg-növekedés,

p lo

ulmonalis beszűrődések és pleuralis vagy pericardialis effúzió jellemez leukmocytosissal vagy anélkül. Ez a tünetegyüttes végzetes lehet. Újonnan diagnosztizált APL-ben szenvedő, arzbén-trioxiddal és csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kezelt betegek 19%-ánál AaPL

d

ifferenciálódási szindrómát figyeltek meg, köztük 5 súlyos esetet. A tünetegyüttes előhfordulásának legelső jelére (tisztázatlan eredetű láz, dyspnoe és/vagy testtömeg-gyarapodás, rendelleneos hallgatózási

l z

elet vagy radiológiai eltérések), átmenetileg le kell állítani az arzén-trioxid-kezelést, és azonnaal

n t

agydózisú szteroid-kezelést kell kezdeni (10 mg dexametazon intravénásan naponta kétszer), mealyet

f l

üggetlenül a leukocytaszámtól, legalább 3 napig vagy még tovább kell alkalmazni, mindaddig, amígi a

j e

elek és tünetek meg nem szűnnek. Amennyiben klinikailag indokolt/szükséges, egyidejű diuretikus n terápia is ajánlott. A legtöbb beteg esetében az APL differenciálódási szindróma miatti kezelés alatt g

n e

em kell végleg abbahagyni az arzén-trioxid-terápiát. Amint enyhültek a jelek és tünetek, az d arzén-trioxid-kezelés újrakezdhető az előző adag 50%-ával, amelyet az első 7 nap során kell é

a ly

lkalmazni. Ezt követően, amennyiben a korábbi toxicitás rosszabbodása nem tapasztalható, az e arzén-trioxid-kezelés teljes adaggal folytatható. A tünetek ismételt jelentkezése esetén az arzén-trioxid m adagját az előző adagra kell csökkenteni. APL-ben szenvedő betegeknél az APL differenciálódási

s e

zindróma indukciós kezelés alatti kialakulásának megelőzése érdekében prednizon adható g (0,5 mg/ttkg naponta az indukciós kezelés során mindvégig) az arzén-trioxid alkalmazásának sz

1. napjától az indukciós kezelés végéig. A szteroid-kezelés mellett a kemoterápia alkalmazása nem ű

j n

avasolt, mivel az arzén-trioxid miatti leukocyta aktivációs szindróma kezelése során nincsenek t tapasztalatok a szteroidok és a kemoterápia egyidejű alkalmazásával kapcsolatban. A készítmény forgalomba kerülését követő tapasztalatok szerint hasonló szindróma jelentkezhet egyéb típusú daganatos betegségekben szenvedő betegeknél is. Ezeknek a betegeknek a monitorozását és kezelését a fentiekben leírtak szerint kell végezni. Eltérések az elektrokardiogramon (EKG) Az arzén-trioxid a QT-távolság megnyúlását és teljes atrioventricularis blokkot okozhat. A QT-megnyúlás torsade de pointes típusú ventricularis arrhythmiát eredményezhet, ami végzetes lehet. Antraciklinekkel folytatott korábbi kezelés növelheti a QT-megnyúlás kockázatát. A torsade de pointes kockázatát befolyásolja a QT-megnyúlás mértéke, valamint a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazása (pl. Ia és III osztályú antiarrhythmiás szerek (pl. kinidin, amiodaron, szotalol, dofetilid), antipszichotikumok (pl. tioridazin), antidepresszánsok (pl. amitriptilin), bizonyos makrolidok (pl. eritromicin), egyes antihisztaminok (pl. terfenadin és asztemizol), egyes kinolon antibiotikumok (pl. sparfloxacin) és egyéb olyan gyógyszerek, amelyek ismerten növelik a QT-távolságot (pl. ciszaprid)), a torsade de pointes korábbi előfordulása, a QT-távolság már meglévő megnyúlása, pangásos szívelégtelenség, a káliumürítő diuretikumok, amfotericin B alkalmazása és egyéb olyan állapotok, amelyek hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiát eredményeznek. Klinikai vizsgálatokban az arzén-trioxiddal kezelt relapszusban lévő/refrakter betegek 40%-ánál jelentkezett legalább egyszer 500 milliszekundumnál hosszabb korrigált QT-idő (QTc)-megnyúlás. Az arzén-trioxid-infúziót követően az 1. és az 5. hét között figyelték meg a QTc-megnyúlást, ami aztán az arzén-trioxid-infúziót követően a 8. hét végére visszatért a kiindulási értékhez. Egy betegnél (akit

egyszerre több gyógyszerrel kezeltek, beleértve az amfotericin B-t is) aszimptomatikus torsade de

p A

ointes jelentkeze tt a kiújult APL miatti arzén-trioxiddal folytatott indukciós kezelés során. Az

ú g

jonnan diagnosztizályt APL-ben szenvedő betegek 15,6%-ánál tapasztalták a QTc-intervallum megnyúlását ATRA-való kombinációban alkalmazott arzén-trioxid-kezelés mellett (lásd 4.8 pont). Egy

ú g

jonnan diagnosztizált betegynél a QTc-intervallum nagyfokú megnyúlása és az elektroliteltérések miatt az indukciós kezelés 3. naspzján leállították a kezelést.

e

E r

KG és az elektrolitszintek monitorozáksra vonatkozó ajánlások Az arzén-trioxid-terápia megkezdését megéelőzően 12-elvezetéses EKG-t kell végezni, és értékelni kell

a s

szérum elektrolitszintjeit (kálium, kalcium ézs magnézium), valamint a kreatininszintet, rendezni kell meglévő elektrolitszint-eltéréseket, és amennyibemn lehetséges, fel kell függeszteni az ismerten QT-távolság-megnyúlást okozó gyógyszerek alkalmazéását. Az olyan betegeknél, akiknél fennállnak a QTc-megnyúlás vagy a torsade de pointes kockázati ténynezői, folyamatos szívmonitorozást (EKG)

k y

ell végezni. Az 500 milliszekundumnál nagyobb QTc esetéb en korrekciós intézkedést kell

v f

égrehajtani, és az arzén-trioxid alkalmazásának megfontolását moegelőzően, sorozat EKG-val kell

ú r

jraértékelni a QTc-t, valamint ha lehetőség van rá, szakorvos tanácsgát kell kérni. Az arzén-trioxiddal folytatott terápia során a káliumkoncentrációt 4 mEq/l fölött kell tartanai, míg a magnézium

k lo

oncentrációnak 1,8 mg/dl fölött kell maradnia. Az olyan betegeknél, akiknéml az abszolút QT-távolság >500 milliszekundum, felül kell vizsgálni az együttesen fennálló kockázati tényebzőket, be kell avatkozni e kockázati tényezők megszüntetése érdekében – ha vannak ilyenek – és fontolóra kell venni

a

z arzén-trioxid-terápia folytatásának a kockázatát és előnyeit annak felfüggesztésével hszemben. Amennyiben syncope, gyors vagy szabálytalan szívverés alakul ki, a beteget hospitalizálnoi kell, és folyamatosan monitorozni kell az állapotát, ellenőrizni kell a szérum elektrolitszintjeit, az a

a t

rzén-trioxid-terápiát átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a QTc-távolság 460 milliszekundum aalá

n l

em csökken és nem rendeződnek az elektrolit értékek, megszűnik a syncope és a szabálytalan i

s e

zívverés. Az állapot rendeződése után a kezelést az előző napi adag 50%-ával kell újrakezdeni. Ha a n QTc-intervallum megnyúlása nem jelentkezik újra a kezelés csökkentett adaggal történt újrakezdését g övető 7 napon belül, akkor az arzén-trioxid-kezelés napi 0,11 mg/ttkg adagban folytatható a második d hét során. Ha nem jelentkezik QTc-intervallum-megnyúlás, a napi adag visszaemelhető az eredeti adag é

1 ly

00%-ára. Nincsenek adatok az arzén-trioxidnak az infúzió beadása alatt a QTc-távolságra gyakorolt e hatásáról. A kezelés indukciós és konszolidációs szakaszában hetente két alkalommal EKG-t kell m készíteni, klinikailag instabil állapotú betegek esetében még ennél is gyakrabban.

g

Hepatotoxicitás (3. fokozatú vagy súlyosabb) sz Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 63,2%-ánál alakultak ű

k n

i 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxikus hatások az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal t végzett indukciós vagy konszolidációs kezelés alatt (lásd 4.8 pont). A toxikus hatások azonban rendeződtek akár az arzén-trioxid, akár az ATRA, akár mindkettő alkalmazásának átmeneti leállítására. Az arzén-trioxid-kezelést a terápia tervezett befejezése előtt bármikor le kell állítani, amennyiben a „National Cancer Institute Common Toxicity Criteria” szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb hepatotoxicitás jelentkezik. Amint a normálérték felső határának 4-szerese alá csökkent a bilirubin és/vagy az SGOT és/vagy az alkalikus foszfatáz szintje, az arzén-trioxid-kezelést újra kell kezdeni az előző adag 50%-ával, amelyet az első 7 nap során kell alkalmazni. Ezt követően, amennyiben a korábbi toxicitás rosszabbodása nem tapasztalható, az arzén-trioxid-kezelést teljes adaggal kell folytatni. A hepatotoxicitás ismételt jelentkezése esetén az arzén-trioxid alkalmazását végleg abba kell hagyni. Az alkalmazás elhalasztása és a dózis módosítása Az arzén-trioxid-kezelést a terápia tervezett befejezése előtt, bármikor, átmenetileg meg kell szakítani, amennyiben a „National Cancer Institute Common Toxicity Criteria” szerinti 3. fokozatú vagy annál súlyosabb toxicitás jelentkezik, mely feltételezhetően az arzén-trioxid-kezeléssel van összefüggésben (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi vizsgálatok A betegek elektrolit- és vércukorszintjeit, valamint a hematológiai, máj-, vese- és véralvadási paramétereit a kezelés indukciós fázisában legalább hetente kétszer, a klinikailag instabil állapotú betegeknél még gyakrabban kell ellenőrizni, a konszolidációs fázisban pedig legalább hetente egyszer.

V A

esekárosodás

M g

ivel a vesekárosodáysban szenvedő betegek valamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, az arzén-trioxid vesekárosoódásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigyázatosság

j g

avasolt. A súlyos vesekárosoydásban szenvedő betegeknél szerzett tapasztalatok nem elegendőek annak meghatározására, hogy sszüzkséges-e a dózis módosítása. Az arzén-trioxid alkalmazását dialiezált betegeknél nem vizsgálták.

Májkárosodás é

M s

ivel májkárosodásban szenvedő betegek valzamennyi csoportjában nem áll rendelkezésre adat, és az rzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jemlentkezhetnek, az arzén-trioxid májkárosodásban szenvedő betegek esetén történő alkalmazásakor elővigéyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont a hepatotoxicitásról és 4.8 pont). A súlyos májkárosodásbann szenvedő betegek körében szerzett

t y

apasztalatok nem elegendőek annak meghatározására, hogy s zükséges-e a dózis módosítása.

I r

dősek g Korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre az arzén-trioxid alkalmaazásáról az időseknél. E

b lo

etegek esetében óvatosságra van szükség. m

Hyperleukocytosis a

R

elapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő egyes betegeknél az arzén-trioxid-kezehléssel p 3 o árhuzamosan a hyperleukocytosis (≥10 × 10 /mikroliter) jelentkezik. Ahogy nem mutatkozzik összefüggés a kiindulási fehérvérsejtszám (FVS) és a hyperleukocytosis kialakulása között, úgay nem

m t

utatkozik korreláció a kiindulási fehérvérsejtszám és a maximális fehérvérsejtszám között sem. aA

h l

yperleukocytosist soha nem kezelték kiegészítő kemoterápiával, az állapot az arzén-trioxid-kezelés i

f e

olytatásával megoldódott. A konszolidációs fázisban a fehérvérsejtszám nem volt olyan magas, mint n 3 az indukciós kezeléskor; <10 × 10 /mikroliter volt egy beteg kivételével, akinél a konszolidációs g f 3 e ázisban a fehérvérsejtszám 22 × 10 /mikroliter volt. Húsz, relapszusban lévő/refrakter APL-ben d szenvedő betegnél (50%) jelentkezett leukocytosis; azonban e betegek mindegyikénél csökkenő volt a é

f ly

ehérvérsejtek száma, ami a csontvelő-remisszió elérésének idejére normalizálódott, és nem volt e szükség citotoxikus kemoterápiára vagy leukoferezisre. Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes m kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél 74 beteg közül 35-nél (47%) alakult ki leukocytosis az

i e

ndukciós terápia alatt (lásd 4.8 pont). Az összes eset sikeresen kezelhető volt azonban g hidroxikarbamid-terápiával. sz

zoknak az újonnan diagnosztizált, és relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegeknek, t akiknél az indukciós terápia után tartós leukocytosis alakul ki, hidroxikarbamidot kell adni. A hidroxikarbamid-kezelést egy olyan adott dózisban kell folytatni, amely mellett a fehérvérsejtszám 3 10 × 10 /mikroliter vagy ez alatti értéken tartható, majd fokozatosan csökkenteni kell az adagot.

1. táblázat: Hidroxikarbamid-kezelés megkezdésére vonatkozó ajánlás

Fehérvérsejtszám Hidroxikarbamid

3 10-50 × 10 /mikroliter 500 mg naponta négyszer

3 >50 × 10 /mikroliter 1000 mg naponta négyszer Másodlagos primer rosszindulatú daganatok előfordulása Az Arsenic trioxide Mylan hatóanyaga, az arzén-trioxid egy humán karcinogén vegyület. A betegeknél monitorozni kell a második primer rosszindulatú daganatok kialakulását. Encephalopathia Az arzén-trioxid-kezelés kapcsán encephalopathia eseteiről számoltak be. B1-vitamin-hiányos betegek arzén-trioxid-kezelése után Wernicke-encephalopathiáról számoltak be. A B1-vitamin-hiány kockázatának kitett betegeknél az arzén-trioxid alkalmazásának megkezdését követően az encephalopathia okozta jelek és tünetek szoros monitorozása szükséges. Néhány eset B1-vitamin pótlására rendeződött.

Ismert hatású segédanyag:

A A

készítmény kev esebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz

g g

yakorlatilag „nátriumymentes”.

4 g

.5 Gyógyszerkölcsönhatyások és egyéb interakciók

sz

Szakmai követelményeknek megfeelelő farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat nem végeztek az

a r

rzén-trioxid és más terápiás gyógyszerkek között.

é

I s

smerten QT/QTc-intervallum-megnyúlást, hyzpokalaemiát vagy hypomagnesaemiát okozó

g ít

yógyszerek m Az arzén-trioxid-kezelés során számítani lehet a QT/QéTc-megnyúlásra, és beszámoltak torsade de pointes és teljes szívblokk előfordulásáról is. Az olyan bentegek esetében, akik ismerten hypokalaemiát

v y

agy hypomagnesaemiát előidéző gyógyszereket kaptak vagy kapnak, pl. diuretikumokat vagy

a f

mfotericin B-t, nagyobb lehet a torsade de pointes előfordulásáonak kockázata. Tanácsos az óvatosság,

h r

a az Arsenic trioxide Mylan-t más olyan gyógyszerrel együtt alkalmgazzák, amely ismerten QT/QTc-távolság-megnyúlást idéz elő, mint pl. a makrolid antibiotikumaok, a tioridazin – egy

a lo

ntipszichotikum – vagy az ismerten hypokalaemiát vagy hypomagnesaemiámt előidéző gyógyszerek. A 4.4 pont további információt tartalmaz a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerekrőbl.

a

I

smerten hepatotoxikus hatású gyógyszerek h Az arzén-trioxid-kezelés alatt hepatotoxikus hatások jelentkezhetnek, ezért elővigyázatososág javasolt,

h z

a az Arsenic trioxide Mylan-t olyan egyéb gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről iasmert,

h t

ogy hepatotoxikus hatásokat idéznek elő (lásd 4.4 és 4.8 pont). a

L e

eukaemia elleni egyéb gyógyszerek n Nem ismert az Arsenic trioxide Mylan-nek az egyéb leukaemia elleni gyógyszerek hatásosságára g

g e

yakorolt hatása. d

é

4 ly

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e

m

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében

A e

z arzénvegyületek genotoxikus kockázata miatt (lásd az 5.3 pont), a fogamzóképes nőknek hatékony g fogamzásgátlási módszereket kell alkalmazniuk az Arsenic trioxide Mylan-kezelés alatt és a kezelés sz befejezését követő 6 hónapig. ű

n

t

A férfiaknak hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy ne vállaljanak gyermeket az Arsenic trioxide Mylan-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követő 3 hónapig. Terhesség Az arzén-trioxid embriotoxikus és teratogén hatását állatkísérletekben kimutatták (lásd 5.3 pont). Nem végeztek vizsgálatot Arsenic trioxide Mylan-kezelésben részesülő terhes nőknél. Amennyiben ezt a gyógyszert terhesség idején alkalmazzák, vagy a beteg e készítmény alkalmazása során teherbe esik, a beteget tájékoztatni kell a magzatra vonatkozó lehetséges káros hatásokról. Szoptatás Az arzén kiválasztódik az anyatejbe. Mivel szoptatott gyermekeknél az Arsenic trioxide Mylan súlyos mellékhatásokat okozhat, a készítmény alkalmazása előtt és annak során, és az utolsó adagot követő két hétig nem szabad szoptatni. Termékenység Az Arsenic trioxide Mylan-nel nem végeztek sem klinikai, sem nem klinikai termékenységi vizsgálatokat.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

g

Az Arsenic trioxide Myylan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és aó gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

g

y

4.8 Nemkívánatos hatások,s mzellékhatások

e

A r

biztonságossági profil összefoglalásak A klinikai vizsgálatok során a relapszusbaén lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegek 37%-ánál

f s

ordultak elő a kezeléssel összefüggő, 3-as és z4-es CTC (Common Toxicity Criteria) fokozatú

m ít

ellékhatások. A leggyakrabban jelentett nemkívámnatos hatások a hyperglykaemia, a hypokalaemia, a neutropenia előfordulása és az alanin-aminotranszferázé (SGPT, ALAT) szintjének emelkedése voltak. A relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegekn 50%-ánál fordult elő leukocytosis, amit a

h y

ematológiai vizsgálatok során állapítottak meg.

A r

relapszusban lévő/refrakter populációban a súlyos mellékhatások ggyakoriak voltak (1-10%), és nem váratlanul fordultak elő. Az arzén-trioxid miatti súlyos mellékhatások kaözött szerepel az APL

d lo

ifferenciálódási szindróma (3), leukocytosis (3), megnyúlt QT-szakasz (4, emgy esetben torsade de pointes-tal), pitvarfibrilláció/pitvari flutter (1), hyperglykaemia (2) és vérzéshez,b fertőzésekhez, fájdalomhoz, hasmenéshez és hányingerhez kapcsolódó különféle súlyos mellékhataások.

Általánosságban, relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegeknél a kezeléshezo kötődő

m z

ellékhatások az idővel csökkentek, ami talán az alapbetegség javulásával magyarázható. A baetegek a

k t

ezelés indukciós szakaszához képest a konszolidációs és fenntartó kezelést kevesebb toxikus tünaettel

t l

olerálták. Ez valószínűleg annak tudható be, hogy a kezelés kezdetén a betegség még kontrollálatlani

l e

efolyása súlyosbította a mellékhatásokat, a tünetek és a betegség kezeléséhez szükséges számos n együttesen alkalmazott gyógyszerrel együtt. g

d

Egy III. fázisú, multicentrikus, non-inferioritási („nem rosszabb, mint”) vizsgálatban, melynek során a é

c ly

supa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRA) kombinációban alkalmazott kemoterápiát e hasonlították össze ATRA és arzén-trioxid kombinációjával újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes m kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél (APL0406 vizsgálat; lásd még 5.1 pont), súlyos

m e

ellékhatásokat, köztük hepatotoxicitást, thrombocytopeniát, neutropeniát és g QTc-intervallum-megnyúlást figyeltek meg az arzén-trioxiddal kezelt betegeknél. sz

mellékhatások táblázatos felsorolása t Az újonnan diagnosztizált betegekkel végzett APL0406 vizsgálatban, valamint a relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően az alábbi nemkívánatos hatásokról számoltak be. A nemkívánatos hatások a

1. táblázatban 52, refrakter fázisban vagy relapszusban lévő APL-ben szenvedő betegnél

arzén-trioxiddal végzett klinikai vizsgálat során észlelt gyakoriságuk szerint vannak felsorolva, MedDRA terminológia szerint szervrendszerenként. A gyakoriságok meghatározása az alábbi: (nagyon gyakori ≥1/10), (gyakori ≥1/100 - <1/10), (nem gyakori ≥1/1000 - <1/100), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat

Összes fokozat ≥3. fokozatú

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Herpes zoster-fertőzés	Gyakori	Nem ismert
Sepsis	Nem ismert	Nem ismert
Pneumonia	Nem ismert	Nem ismert

A Összes fokozat ≥3. fokozatú

Vérképzőszervi égs nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Lázas neutropenia y Gyakori Gyakori

L ó

eukocytosis g Gyakori Gyakori

N y

eutropenia s Gyakori Gyakori

P z

ancytopenia e Gyakori Gyakori Thrombocytopenia rk Gyakori Gyakori Anaemia é Gyakori Nem ismert

sz

Leukopenia í Nem ismert Nem ismert

L t

ymphopenia mNem ismert Nem ismert

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek é

H n

yperglykaemia Nagyony gyakori Nagyon gyakori

H

ypokalaemia Nagyon gyfakoori Nagyon gyakori Hypomagnesaemia Nagyon gyakorri g Gyakori Hypernatraemia Gyakori a Gyakori

K lo

etoacidosis Gyakori mGyakori Hypermagnesaemia Gyakori Nemb ismert Dehidráció Nem ismert Nem iasmert

F h

olyadékretenció Nem ismert Nem ismert o

Pszichiátriai kórképek za

Zavart tudatállapot Nem ismert Nem ismert ta

Idegrendszeri betegségek és tünetek li

Paraesthesia Nagyon gyakori Gyakori e

n

Szédülés Nagyon gyakori Nem ismert g

F e

ejfájás Nagyon gyakori Nem ismert d

C é

onvulsiók Gyakori Nem ismert l

E y

ncephalopathia, Wernicke-encephalopathia Nem ismert Nem ismert e

S

zembetegségek és szemészeti tünetek m

Homályos látás Gyakori Nem ismert e

S g

zívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek s

T z

achycardia Nagyon gyakori Gyakori ű

P n

ericardialis folyadékgyülem Gyakori Gyakori t

Kamrai extrasystolék	Gyakori	Nem ismert
Szívelégtelenség	Nem ismert	Nem ismert
Kamrai tachycardia	Nem ismert	Nem ismert

Érbetegségek és tünetek

Vasculitis Gyakori Gyakori Alacsony vérnyomás Gyakori Nem ismert

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Differenciálódási szindróma	Nagyon gyakori	Nagyon gyakori
Dyspnoe	Nagyon gyakori	Gyakori
Hypoxia	Gyakori	Gyakori
Pleuralis folyadékgyülem	Gyakori	Gyakori
Pleuralis fájdalom	Gyakori	Gyakori
Pulmonalis alveolaris vérzés	Gyakori	Gyakori
Pneumonitis	Nem ismert	Nem ismert

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasmenés	Nagyon gyakori	Gyakori
Hányás	Nagyon gyakori	Nem ismert
Hányinger	Nagyon gyakori	Nem ismert
Hasi fájdalom	Gyakori	Gyakori

A Összes fokozat ≥3. fokozatú

A bőr és a bőr a lagtti szövet betegségei és tünetei

Pruritus y Nagyon gyakori Nem ismert

B ó

őrkiütés g Nagyon gyakori Nem ismert

E y

rythema s Gyakori Gyakori

A z

rcoedema e Gyakori Nem ismert

A r

csont-és izomrendszer, valamint ak kötőszövet betegségei és tünetei

M é

yalgia s Nagyon gyakori Gyakori Arthralgia zí Gyakori Gyakori

C t

sontfájdalom mGyakori Gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek é

V n

eseelégtelenség Gyakoryi Nem ismert

Á f

ltalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: o

Láz Nagyon gyakorri g Gyakori Fájdalom Nagyon gyakori a Gyakori

lo

Fáradtság	Nagyon gyakori	mNem ismert
Ödéma	Nagyon gyakori	Nemb ismert
Mellkasi fájdalom	Gyakori	Gyakoari
Hidegrázás	Gyakori	Nem ismert o

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei za

Megemelkedett alanin-aminotranszferáz-szint Nagyon gyakori Gyakori ta Megemelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint Nagyon gyakori Gyakori li

Q e

T-megnyúlás az EKG-n Nagyon gyakori Gyakori n Hyperbilirubinaemia Gyakori Gyakori g

E e

melkedett kreatininszint a vérben Gyakori Nem ismert d

T é

esttömeg-növekedés Gyakori Nem ismert l

E y

melkedett gamma-glutamil-transzferáz szint* Nem ismert* Nem ismert* e

*

A CALGB-C9710 vizsgálatban részt vevő 200, arzén-trioxid konszolidációs kezelésben (1. kezelés és m

1. kezelés) részesülő beteg közül, a 3. fokozatnál magasabb kategóriában 2 esetben jelentettek e

e g

melkedett GGT-szintet, szemben a kontrollcsoporttal, ahol egyetlen egy sem volt. s

zű

Kiválasztott mellékhatások ismertetése n

t

Differenciálódási szindróma Az arzén-trioxid-kezelés során a relapszusban lévő betegekkel végzett APL vizsgálatokban részt vevő 52 betegből 14-nél jelentkezett az APL differenciálódási szindróma egy vagy több tünete, mint láz, dyspnoe, testtömeg-növekedés, pulmonalis beszűrődés és pleuralis vagy pericardialis effúzió, leukocytosissal vagy anélkül (lásd 4.4 pont). A kezelés kezdeti időszakában 27 betegnél jelentkezett 3 leukocytosis (FVS ≥10 × 10 /mikroliter), közülük 4-nél az értékek meghaladták a 100 000/mikrolitert. A kiindulási fehérvérsejtszám (FVS) nem mutatott összefüggést a vizsgálatban a leukocytosis kialakulásával, és a konszolidációs terápia szakaszában a fehérvérsejtszám nem volt olyan magas, mint a kezelés kezdeti szakaszában. Ezekben a vizsgálatokban a leukocytosist nem kezelték kemoterápiás gyógyszerekkel. A fehérvérsejtszám csökkentésére alkalmazott gyógyszerek gyakran súlyosbítják a leukocytosishoz kapcsolódó toxikus tüneteket, és eddig semmilyen standard kezelés nem bizonyult hatásosnak. Egy „compassionate use” (engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás) program keretében kezelt beteg a leukocytosis következtében agyi infarktusban hunyt el a fehérvérsejtszám csökkentésére szolgáló kemoterápiás gyógyszerrel folytatott kezelést követően. Ezért elsősorban a betegek megfigyelése javasolt, beavatkozni csak bizonyos, meghatározott esetekben ajánlott. A relapszusban lévő betegekkel végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a halálozás a disszeminált intravascularis coagulatiohoz (DIC) kapcsolódó vérzés miatt nagyon gyakori volt (>10%), ami egybevág a szakirodalomban leírt, korai halálozással.

Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 19%-ánál figyeltek

m A

eg differenciáló dási szindrómát, köztük 5 súlyos esetet.

g

A y

forgalomba hozatalt kóövetően egy, a retinsav szindrómához hasonló differenciálódási szindrómáról

i g

s beszámoltak az APL-től elytérő malignitások arzén-trioxiddal történő kezelése során.

sz

A QT-intervallum megnyúlása e

A r

z arzén-trioxid QT-távolság-megnyúlkást idézhet elő (lásd 4.4 pont). A QT-megnyúlás torsade de pointes típusú ventricularis arrhythmiáhozé vezethet, ami végzetes lehet. A torsade de pointes

k s

ockázata összefügg a QT-megnyúlás mértékézvel, a QT-megnyúlást előidéző gyógyszerek egyidejű lkalmazásával, a torsade de pointes korábbi előfomrdulásával, a már meglévő QT-távolság-megnyúlással, pangásos szívelégtelenségégel, káliumürítő diuretikumok alkalmazásával és egyéb állapotokkal, amelyek hypokalaemiát és hypomagnnesaemiát eredményeznek. Egy betegnél (aki

e y

gyidejűleg többféle gyógyszert kapott, beleértve az amfoteric in B-t is) aszimptómás torsade de

p f

ointes jelentkezett a kiújult APL miatti arzén-trioxiddal folytatoott indukciós kezelés során. A beteg

e r

ljutott a konszolidációs szakaszba a QT-megnyúlás minden továbbig tünete nélkül.

a

Ú lo

jonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betemgek 15,6%-ánál figyeltek meg QTc-intervallum-megnyúlást. Egy betegnél a QTc-intervallum nagyfokú mebgnyúlása és az elektrolit-háztartás rendellenességei miatt a 3. napon leállították az indukciós kezelaést.

Perifériás neuropathia o

A z

környezetben előforduló arzén egyik gyakori és jól ismert hatása a perifériás neuropathia, aamit a

p t

araesthesia/dysaesthesia jellemez. E nemkívánatos hatás miatt csak két, relapszusban lévő/refrakater

A l

PL-ben szenvedő beteg hagyta abba a kezelést a tervezettnél korábban, és egynél folytatták a további i

a e

rzén-trioxid-kezelést egy másik protokoll szerint. A relapszusban lévő/refrakter APL-ben szenvedő n betegek 44%-ánál jelentkeztek olyan tünetek, amelyek neuropathiához kapcsolódhatnak; legtöbbjük g tünetei enyhék-mérsékeltek voltak, és az arzén-trioxid-kezelés befejeztével reverzibilisek voltak. d

é

H ly

epatotoxicitás (3-4. fokozat) e Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegek 63,2%-ánál alakultak m ki 3. vagy 4. fokozatú hepatotoxikus hatások az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal

v e

égzett indukciós vagy konszolidációs kezelés alatt. A toxikus hatások azonban megszűntek akár az g arzén-trioxid, akár az ATRA, akár mindkettő alkalmazásának átmeneti leállításakor (lásd 4.4 pont). sz

H n

ematológiai és gastrointestinalis toxicitás t Újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben szenvedő betegeknél gastrointestinalis toxicitás, 3-4. fokozatú neutropenia és 3-4. fokozatú thrombocytopenia jelentkezett, de ezek előfordulási gyakorisága 2,2-szer alacsonyabb volt az ATRA-val kombinációban adott arzén-trioxiddal kezelt betegeknél, mint az ATRA + kemoterápiával kezelt betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Amennyiben súlyos, akut arzénmérgezésre utaló tünetek jelentkeznek (pl. konvulziók, izomgyengeség és zavartság), az Arsenic trioxide Mylan-kezelést azonnal abba kell hagyni, és meg kell fontolni a kelátképző adását napi ≤1 gramm/nap dózisú penicillamin alkalmazásával. A penicillamin-kezelés időtartamát a vizelet arzéntartalmának laboratóriumi értékei alapján kell meghatározni. Azoknál a betegeknél, akik nem képesek szájon keresztül gyógyszert bevenni, megfontolható a 4 óránként intramuscularisan adott 3 mg/ttkg dimerkaprol alkalmazása mindaddig, amíg az életet veszélyeztető toxikus tünetek nem enyhülnek. Ezt követően, napi ≤1 gramm dózisú penicillamin adható. Coagulopathia esetében a dimerkapto-borostyánkősav, másnéven szukcimer (DCI) mint kelátképző

hatóanyag alkalmazható ajánlott kezelésként szájon át 10 mg/ttkg vagy 350 mg/m² dózisban

8 A

óránként 5 napo n át, majd 12 óránként 2 héten át. A súlyos akut arzéntúladagolásban szenvedő

b g

etegeknél meg kell fyontolni a dialízis alkalmazását.

g

y

5. FARMAKOLÓGIAI TsUzLAJDONSÁGOK

e

5 r

.1 Farmakodinámiás tulajdonságkok

é

F s

armakoterápiás csoport: Egyéb citosztatikumzok, ATC kód: L01XX27

ít

m

Hatásmechanizmus é

n

A y

z Arsenic trioxide Mylan hatásmechanizmusa nem teljes tisz tázott. Az arzén-trioxid morfológiai

v f

áltozásokat és a dezoxiribonukleinsav (DNS) fragmentációját eoredményezi, ami in vitro az NB4

h r

umán promyelocytás leukaemiás sejtek apoptózisára jellemző. Az agrzén-trioxid a promyelocytás leukaemia/retinsav-receptor-alfa (PML/RAR-alfa) fúziós fehérjéjének kaárosodását vagy degradációját

i lo

s eredményezi. m

Klinikai hatásosság és biztonságosság a

Újonnan diagnosztizált, nem nagy kockázatú APL-ben szenvedő betegek o

A z

z arzén-trioxidot egy kontrollos, randomizált, III. fázisú, non-inferioritási (nem rosszabb, miant)

t t

ípusú vizsgálatban értékelték 77, újonnan diagnosztizált, alacsony-közepes kockázatú APL-ben a

s l

zenvedő beteg bevonásával, melynek során a csupa-transz-retinsavval (all-trans-retinoic acid, ATRAi ) ombinációban alkalmazott arzén-trioxid és az ATRA + kemoterápia (például idarubicin és n mitoxantron) kombináció hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze (APL0406 vizsgálat). A g

t e

(15;17) transzlokáció vagy a PML-RARalfa RT-PCR módszerrel kimutatott jelenléte vagy a d leukaemiás sejtekben található nuclearis eloszlású mikrogranuláris PML alapján igazolt, újonnan é

d ly

iagnosztizált APL-ben szenvedő betegeket vontak be. A transzlokációk különböző változatait, e például t(11; 17) (PLZF/RARalfa) transzlokációt hordozó betegekre vonatkozóan nincsenek m rendelkezésre álló adatok. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél jelentős arrhythmiák,

E e

KG-eltérések (veleszületett hosszú-QT-szindróma, a kórelőzményben szereplő vagy aktuálisan g fennálló, jelentős kamrai vagy pitvari tachyarrhythmia, klinikailag jelentős nyugalmi bradycardia sz (<50 ütés/perc), 450 milliszekundumot meghaladó QTc-intervallum a beválasztáskor készített EKG-n, ű

j n

obb Tawara-szár blokk és bal anterior hemiblokk együtt, bifascicularis blokk), illetve neuropathia állt t fent. Az ATRA + arzén-trioxid kezelési csoportban a betegek per os ATRA-t kaptak napi 45 mg/m²-es adagban, valamint iv. arzén-trioxidot napi 0,15 mg/ttkg-os adagban, amíg teljes remisszió nem következett be. A konszolidáció alatt az ATRA-t ugyanilyen adagban alkalmazták 2 hetes kezelési, majd 2 hetes kezelésmentes időszakokból álló ciklusokban, összesen 7 cikluson át, az arzén-trioxidot pedig szintén ugyanilyen adagban alkalmazták hetente 5 napon át 4 hetes kezelési, majd 4 hetes kezelésmentes időszakokból álló ciklusokban, összesen 4 cikluson át. Az ATRA + kemoterápia kezelési csoport betegei iv. idarubicint kaptak 12 mg/m² adagban a 2., 4., 6. és 8. napon, valamint per os ATRA-t 45 mg/m²-es adagban, amíg teljes remisszió nem következett be. A konszolidáció alatt a betegek idarubicint kaptak 5 mg/m²-es adagban az 1-4. napon és ATRA-t napi 45 mg/m²-es adagban 15 napon át, majd iv. mitoxantront 10 mg/m²-es adagban az 1-5. napon és ismét ATRA-t napi 45 mg/m²-es adagban 15 napon át, és végül idarubicin egyszeri, 12 mg/m²-es adagját és ATRA-t napi 45 mg/m²-es adagban 15 napon át. Mindegyik konszolidációs ciklust a hematológiai paraméterek 9 előző ciklus utáni rendeződésekor kezdték, ami meghatározás szerint 1,5× 10 /l feletti abszolút 9 neutrophilszámot, valamint 100× 10 /l feletti thrombocytaszámot jelentett. Az ATRA + kemoterápia kezelési csoport betegei fenntartó kezelést is kaptak legfeljebb 2 éven át, ami napi 50 mg/m²-es adagban alkalmazott per os 6-merkaptopurinból, heti 15 mg/m²-es adagban alkalmazott intramuscularis metotrexátból, valamint napi 45 mg/m²-es adagban, 3 havonta 15 napon át alkalmazott ATRA-ból állt.

A fő hatásossági eredmények összefoglalása alább, a 3. táblázatban található.

g

1. táblázat y

Végpont AóTRA ATRA Konfidenciaintervallum p-érték

+ g

arzéyn-trioxid + kemoterápia (CI)

s

(n = 77) z (n = 79)

e

[%] r [%]

k p

é < 0,001 sz a nonít inferioritási

m e

redményre 2 éves é 9 e n 5%-os CI a seménymentes t 97 86 ykülönbségre, p = 0,02 úlélés (event-free 2 s -22f százalékpont a szuperioritási urvival, EFS) o e r redményre az

g A

a TRA + lo arzén-trioxid m javára

H b

ematológiai teljes a remisszió h (hematologic 100 95 p =o 0,12

c z

omplete remission, a HCR) ta 2 éves teljes túlélés li

( e

overall survival, 99 91 p = 0,02 n OS) g

2 e

éves d betegségmentes é t 97 90 p = 0,11 ly úlélés (disease-free e survival, DFS) m 2 éves kumulatív e relapszusincidencia g

( s

cumulative 1 6 p = 0,24 z

i ű

ncidence of n relapse, CIR) t APL = akut promyelocytás leukaemia; ATRA = csupa-transz-retinsav (all-trans-retinoic acid) Relapszusban lévő/refrakter APL Az arzén-trioxidot olyan 52 APL-ben szenvedő beteg esetében vizsgálták, akiket a korábbiakban antraciklinnel és retinoiddal kezeltek, két nyílt, egykarú, nem összehasonlító vizsgálatban. Az egyik vizsgálat egy egycentrumos klinikai vizsgálat volt (n=12), a másik egy multicentrumos, 9 intézmény bevonásával megvalósult vizsgálat (n=40). Az első vizsgálatban részt vevő betegek az arzén-trioxid 0,16 mg/ttkg/nap dózisát (medián érték) kapták (0,06-0,20 mg/ttkg/nap dózistartományban); a multicentrumos vizsgálatban részt vevő betegek pedig fix 0,15 mg/ttkg/nap dózist. Az arzén-trioxidot 1-2 óra alatt intravénás kezelésként alkalmazták mindaddig, amíg a csontvelőből el nem tűntek a leukaemiás sejtek, maximálisan 60 napig. A teljes remissziót mutató betegek további 25 arzén-trioxid-dózist kaptak konszolidációs terápiaként egy 5 hetes időszak alatt. A konszolidációs terápia az egy intézményben zajló vizsgálatban megvalósult kezdeti terápia után 6 héttel (tartomány: 3-8), a multicentrumos vizsgálatban pedig 4 hét elteltével (tartomány: 3-6) kezdődött. A teljes remisszió (CR - complete remission) a meghatározás szerint azt jelentette, hogy a csontvelőből teljesen eltűntek a látható leukaemiás sejtek és a periférián egészséges vérlemezkék és fehérvérsejtek voltak találhatók. Az egycentrumos vizsgálatban a betegek 1-6 korábbi kezelési protokoll szerinti kezelést követően kerültek relapszusba, 2 betegnél a relapszus az őssejt transzplantáció után következett be. A multicentrumos vizsgálatban a betegek 1-4 korábbi kezelési protokoll szerinti kezelés után estek vissza, 5 betegnél a visszaesés az őssejt transzplantáció után következett be. Az egycentrumos

vizsgálatban a betegek medián életkora 33 év volt (életkori tartomány 9-75 év). A multicentrumos

v A

izsgálatban a me dián életkor 40 év volt (életkori tartomány 5-73 év).

g

A y

z eredményeket a kövóetkező, 4. táblázat foglalja össze.

g

y

1. táblázat sz

eEgycentrumos vizsgálat Multicentrumos vizsgálat

n = 12 n = 40

é

Arzén-trioxid dózis, mg/ttkg/nap 0,16 (0,s06z-0,20) 0,15 (medián érték, tartomány) ít

T m

eljes remisszió 11 (92%) 34 (85%)

A é

csontvelő-remisszióig eltelt 32 nap n 35 nap

idő (medián érték) y

f

A CR-ig eltelt idő (medián 54 nap o59 nap

é r

rték) g

1 a

8 hónapos túlélés 67% 66% lo

m

Az egy intézményben végrehajtott vizsgálatban két gyermekkorú beteg vett résztb (<18 éves életkor),

m a

indkettejüknél sikerült teljes remissziót (CR) elérni. A multicentrumos vizsgálatban 5 gyermekkorú beteg vett részt (<18 éves életkor), akik közül háromnál sikerült teljes remissziót (CR) helérni.

5 o

évesnél fiatalabb gyermekeket nem kezeltek. z

a

A konszolidációt követő utánkövetéses kezelésben az egycentrumos vizsgálatban 7 beteg, a l

m i

ulticentrumos vizsgálatban 18 beteg vett részt a további arzén-trioxiddal folytatott fenntartó e terápiában. Az egycentrumos vizsgálatból 3 beteg, a multicentrumos vizsgálatból 15 beteg esetében n

v g

égeztek őssejt-transzplantációt az arzén-trioxid-kezelés befejeztével. A Kaplan-Meier teljes remisszió e (CR) időtartamának medián értéke az egycentrumos vizsgálatban 14 hónap volt, a multicentrumos d

v é

izsgálatban ezt nem érték el. Az utolsó utánkövetésnél az egycentrumos vizsgálatban 12 betegből 6 ly volt életben a 28 hónapos (medián érték) utánkövetés alkalmával (tartomány 25-29). A e multicentrumos vizsgálatban 40 betegből 27 volt életben a 16 hónapos (medián érték) utánkövetésnél m (tartomány 9-25). A 18 hónapos túlélés Kaplan–Meier becslése az egyes vizsgálatokra vonatkozóan az e alábbiakban látható: g

sz

n

t

Kockázatnak Halálesetek 18 hónapos

kitett túlélés

— Egycentrumos 12 6 67%

··· Multicentrumos 40 13 66%

Hónap

A normál genotípusra való konverzió citogenetikus megerősítése és a PML/RARalfa normál

g A

enotípusra való k onverziójában a reverz transzkriptáz-polimeráz láncreakció (RT-PCR) detektálást az

a g

lábbi, 5. táblázat muytatja be.

C g

itogenetika az arzén-trioxyid-kezelést követően

sz

1. táblázat e

r

Egycentrukmos pilot Multicentrumos vizsgálat

v é

izsgálat s

z

CR-t elérők számaí: n = 11 CR-t elérők száma: n = 34

tm

Konvencionális citogenetika é

[ n

t(15;17)] y

H

iányzik 8 (73%) 31 f(9o1%)

Megtalálható 1 (9%) 0% rg

Nem értékelhető 2 (18%) 3 (9%) a

R lo

T-PCR a m PML/RARalfa-nál b Negatív 8 (73%) 27 (79%) a

P h

ozitív 3 (27%) 4 (12%) o

Nem értékelhető 0 3 (9%) z

a

A válaszok megfigyelhetők voltak valamennyi vizsgált korcsoportban a 6-75 éves tartományban. A li válaszarány mértéke hasonló volt mindkét nem esetében. Nincsenek tapasztalatok az arzén-trioxid e hatását illetően a t(11; 17) és t(5; 17) kromoszóma-transzlokációt tartalmazó APL variánssal n

k g

apcsolatban. e

d

G é

yermekek és serdülők ly Gyermekek és serdülők esetében a tapasztalat korlátozott. Hét, 18 évesnél fiatalabb (5-16 éves e

t

artományban) gyermeket és serdülőt kezeltek arzén-trioxiddal az ajánlott 0,15 mg/ttkg/nap adagban. m Öt betegnél értek el teljes remissziót (lásd 4.2 pont). e

g

5 sz

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok ű

n

Az arzén-trioxid szervetlen liofilizált formájából oldatot készítve azonnal a hidrolízis termék, az t III III arzénessav (As ) képződik. Az As az arzén-trioxid farmakológiailag aktív formája. Eloszlás III Az As eloszlási térfogata (Vd) nagy (> 400 l), ami jelentős szöveti eloszlásra utal, elhanyagolható fehérjekötődés mellett. A Vd függ a testtömegtől, a testtömeg növekedésével növekszik. Az arzén főleg a májban, a vesében és a szívben akkumulálódik, kisebb mértékben a tüdőben, a hajban és a körmökben. Biotranszformáció III Az arzén-trioxid metabolizmusa elsősorban a májban zajlik, az arzénessav (As ) – az arzén-trioxid V aktív formájának – arzénsavvá (As ) történő oxidációjával, valamint metiltranszferázokkal V V monometil-arzénsavvá (MMA ) és dimetil-arzénsavvá (DMA ) történő oxidatív metilációval. Az V V ötértékű metabolitok, az MMA és a DMA lassan jelennek meg a plazmában (kb. 10-24 órával az arzén-trioxid első alkalmazása után), de többszöri adagolás után hosszabb felezési idejük miatt III nagyobb mértékben akkumulálódnak, mint az As . E metabolitok akkumulációjának mértéke az adagolási rendtől függ. Az akkumuláció többszöri adagok után megközelítőleg 1,4-8-szor magasabb, V mint az egyszeri adag alkalmazását követően. Az As viszonylag alacsony koncentrációban van jelen a plazmában.

Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitro enzimatikus vizsgálatok azt mutatták, hogy az

a A

rzén-trioxid nem gátolja a főbb citokróm P450 enzimek, mint például az 1A2, a 2A6, a 2B6, a 2C8, a

2 g

C9, a 2C19, a 2D6, ay 2E1, a 3A4/5 és a 4A9/11 szubsztrátjait. Azok az anyagok, amelyek ezeknek a P450 enzimeknek a szubósztrátjai, várhatóan nem lépnek kölcsönhatásba az Arsenic trioxide

M g

ylan-nel. y

sz

Elimináció e A r III z alkalmazott Arsenic trioxide Mylank-adag kb. 15%-a változatlan As formájában ürül a vizelettel. A III V é V III z As metilált metabolitjai (MMA , DMAs) elsősorban a vizelettel ürülnek. Az As plazmakoncentrációja a plazma csúcskoncentrzációról 10-14 óra terminális eliminációs felezési idővel b III ít ifázisosan csökken. Az As teljes clearance-e a 7-32 mg egyszeri dózistartományban (0,15 mg/ttkg adagban alkalmazva) 49 l/óra, a renalis clearance 9 l/óéra. A clearance független a beteg testtömegétől V és a vizsgált dózistartományon belül az alkalmazott dózisntól. Az MMA átlagos becsült terminális

V y

felezési ideje 32 óra, ugyanez a DMA esetében 70 óra.

V r

esekárosodás g

A III a z As plazma clearence-e enyhe fokú vesekárosodásban (kreatinin-clealrance 50-80 ml/perc) és

k o

özepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-49 ml/perc) szenmvedő betegek esetén III változatlan. Az As plazma clearence-e súlyos vesekárosodásban (kreatinin-cleabrance kisebb mint 30 ml/perc) szenvedő betegek esetében 40%-kal alacsonyabb volt, mint a normál vaesefunkciójú etegeknél (lásd 4.4 pont). h

o

V z

V A szisztémás MMA és DMA -expozíció vesekárosodásban szenvedő betegek esetében magaasabbnak

b t

izonyult; ennek klinikai következményei nem ismertek, de nem tapasztaltak fokozott toxicitást. a

M e

ájkárosodás n Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, hepatocellularis carcinomás betegek g f III V e armakológiai adatai ara utalnak, hogy az As vagy az As heti kétszeri infúzió esetén nem d akkumulálódik. A dózis-normalizált (/mg dózis) AUC alapján értékelve a májfunkció csökkenésével é p III V V V ly árhuzamosan nem észlelhető As , As , MMA és DMA szisztémás expozíciójának növekedésére e utaló egyértelmű tendencia. m

L e

inearitás/nem-linearitás g A teljes 7-32 mg egyszeri dózistartományban (0,15 mg/ttkg adagban alkalmazva) a szisztémás sz III expozíció (AUC) lineárisnak tűnik. Az As plazma csúcskoncentrációról történő csökkenése ű

b n

ifázisosan történik, és egy kezdeti, gyors eloszlási fázist követő lassú terminális eliminációs fázissal t jellemezhető. A naponta (n = 6) vagy hetente kétszer (n = 3) adott 0,15 mg/ttkg-os adagok alkalmazása III után az As kb. kétszeres akkumulációját figyelték meg az egyszeri infúzióhoz képest. Ez az akkumuláció kissé nagyobb mértékű, mint ami az egyszeri adag adásával kapcsolatos eredményekből várható volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Néhány, az arzén-trioxiddal végzett reprodukciós toxicitásra vonatkozó állatkísérlet embriotoxicitást és teratogenitást jelzett (velőcső defektusai, anophthalmia és microphthalmia) az ajánlott klinikai dózis 1-10-szeresének alkalmazása mellett (mg/m²). Termékenységi vizsgálatokat nem végeztek az Arsenic trioxide Mylan-nel. Az arzénvegyületek kromoszómaaberrációt és in vitro és in vivo az emlőssejtek morfológiai átalakulását eredményezik. Az arzén-trioxiddal nem végeztek a szakmai követelményeknek megfelelő karcinogenitás vizsgálatokat. Az arzén-trioxidról és más szervetlen arzénvegyületekről ismert, hogy humán karcinogén vegyületek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

g

6.1 Segédanyagoky felsorolása

n g

átrium-hidroxid y sósav (a pH beállításához) sz injekcióhoz való víz e

6.2 Inkompatibilitások é

sz

K ít

ompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógysmzer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. é

n

6 y

.3 Felhasználhatósági időtartam

B r

ontatlan injekciós üveg g 4 év a

lo

A m

z első felbontás után b A készítmény azonnal felhasználandó. a

Hígítás után o

A z

készítmény 15-25 ºC-on 30 napon át, 2 ºC-8 ºC-on pedig 30 napon át kémiailag és fizikailaga

i t

gazoltan stabil. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha a

f l

elhasználása nem azonnal történik, a felhasználásig eltelő tárolási időért és a felhasználást megelőzői

t e

árolás körülményeiért a felhasználó a felelős, ami normális esetben 2-8 °C-on nem haladhatja meg a n 24 órát, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és igazoltan aszeptikus körülmények között történik. g

e

d

6.4 Különleges tárolási előírások é

ly

N e

em fagyasztható! m

A e

gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. g

sz

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése ű

n

t

10 ml koncentrátumot tartalmazó, I-es típusú, színtelen injekciós üveg brómbutil dugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva. 1 vagy 10 db injekciós üveget tartalmaz dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Arsenic trioxide Mylan előkészítése Az Arsenic trioxide Mylan előkészítése során mindvégig szigorúan be kell tartani az aszeptikus eljárás szabályait, mivel tartósítószert nem tartalmaz. Közvetlenül az injekciós üvegből történő felszívást követően az Arsenic trioxide Mylan-t 100-250 ml 50 mg/ml-es koncentrációjú (5%-os) glükóz oldatos injekcióval vagy 9 mg/ml-es koncentrációjú (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani. Az Arsenic trioxide Mylan más gyógyszerekkel nem keverhető vagy ugyanazon az infúziós szereléken keresztül nem alkalmazható.

A hígított oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Alkalmazás előtt minden parenterális oldatot

e A

llenőrizni kell, h ogy nem tartalmaz-e részecskéket vagy nem mutat-e elszíneződést. Ne alkalmazza a

k g

észítményt, ha idegeyn részecskék vannak jelen benne.

megfelelő megsemmisítésiy eljárás Az Arsenic trioxide Mylan kizásrózlag egyszeri felhasználásra szolgál, és az egyes injekciós üvegek fel nem használt részét megfelelőképpeen meg kell semmisíteni. A fel nem használt részt nem szabad

k r

ésőbbi alkalmazásra félretenni. k

é

B s

ármilyen fel nem használt gyógyszer, a készzítménnyel kapcsolatba kerülő bármilyen tárgy, illetve

h ít

ulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vmonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

é

n

7 y

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOG OSULTJA

M r

ylan Ireland Limited g Unit 35/36 grange Parade a

B lo

aldoyle Industrial Estate m Dublin 13 b Írország a

o

8 z

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) a

E l

U/1/20/1427/001 i

E e

U/1/20/1427/002 n

g

e

d

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK é

/ ly

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA e

m

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 1

A e

forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. november 14 g

sz

1 n

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA t

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.