1. A GYÓGYSZER NEVE

Arzerra 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Arzerra 1000 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy milliliter koncentrátum 20 mg ofatumumabot tartalmaz. Arzerra 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

t

100 mg ofatumumab 5 ml-ben injekciós üvegenként. n

Arzerra 1000 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz z

s

1 g

000 mg ofatumumab 50 ml-ben injekciós üvegenként. e

m

Az ofatumumab egy humán monoklonális antitest, amelyet rekombináns rágcsáló-s ejtvonalon (NS0)

á e

llítottak elő. y

l

I é

smert hatású segédanyag: d

e

Ez a gyógyszer 300 mg-os adagonként 34,8 mg nátriumot, 1000 mg-ogs adagonként 116 mg nátriumot

é n

s 2000 mg-os adagonként 232 mg nátriumot tartalmaz. e

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. a

t

a

3 z

. GYÓGYSZERFORMA o

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril konceantrátum).

b

Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halvánmysárga folyadék.

a

4. KLINIKAI JELLEMZŐrgK

o

.1 Terápiás javallatork

e

Korábban nem kezelt zkrónikus lymphocytás leukaemia (CLL)

s

z Arzerra klorgambucillal vagy bendamusztinnal kombinációban olyan CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezeólésére javallott, akik korábban nem részesültek kezelésben, és akik nem alkalmasak fludarabin-aylapú terápiára.

g

TováAbbi információkért lásd az 5.1 pontot. Relabált CLL Az Arzerra fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kombinációban felnőttkori relabált CLL kezelésére javallott. További információkért lásd az 5.1 pontot.

Refrakter CLL Az Arzerra olyan CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik refrakterek fludarabinés alemtuzumab-kezelésre. További információkért lásd az 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Arzerra-t daganaetellenes terápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett, olyan környezetben kell alkalmazni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden felszerelés azonnal rendelkezésre áll.

t

Monitorozás n

Az ofatumumab alkalmazása közben a betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, mivel z

i s

nfúzióval kapcsolatos reakciók, köztük citokin felszabadulási szindróma, léphetnek fel, kgülönösen az első infúzió alatt. e

m

Premedikáció

e

3 ly

0 perccel – 2 órával az Arzerra infúzió előtt a betegeknek minden esetben éaz alábbi premedikációs gyógyszereket kell kapniuk, az alábbi adagolási sémák szerint: d

e

Premedikációs adagolási séma az Arzerra esetében g

n

K e

orábban nem kezelt li

CLL vagy relabált a Refrakter CLL

C t

LL a

A 3-tól z z infúziók száma 1 és 2 1 és 2 3-tól 8-ig 9 10-től 12-ig n-ig* o Intravénás h kortikoszteroid 0-tól a 0-tól 50-től (prednizolon vagy 50 mg 50 mgb-ig* 100 mg 100 mg-ig* 100 mg 100 mg-ig** ezzel ekvivalens * m * * kezelés) lo Per os paracetamol a 1000 mg (acetaminofen) r Per os vagy intravénás D o a ifenhidramin 50 mg vagy cetirizin 10 mg (vagy ezzel ekvivalens kezelés) ntihisztamin r *Legfeljebb 13 infúzió ekorábban nem kezelt CLL-ben; legfeljebb 7 infúzió relabált CLL-ben ** Ha a korábbi infúzizó(ka)t követően a betegnél nem alakulnak ki súlyos gyógyszermellékhatások, a

k s

ezelőorvos mérleygelése alapján a további infúziók előtt alkalmazott kortikoszteroid-kezelést csökkenteni lehget, vagy el lehet hagyni. *** Ha a koráóbbi infúzió(ka)t követően a betegnél nem alakulnak ki súlyos gyógyszermellékhatások, a

k y

ezelőorvgos mérlegelése alapján a további infúziók előtt alkalmazott kortikoszteroid kezelést csökken teni lehet

A

Adagolás Korábban nem kezelt CLL Korábban nem kezelt CLL-ben az ajánlott adagolás és adagolási rend az alábbi:  1. ciklus: 300 mg az 1. napon, amelyet 1 héttel később, a 8. napon 1000 mg követ.  Ezt a soron következő ciklusokban (a legjobb terápiás válasz eléréséig, vagy legfeljebb 12 ciklusig) az 1. napon 1000 mg beadása követi 28 naponként. Minden ciklus 28 napon át tart a ciklus 1. napjától számítva. A legjobb terápiás válasz az a klinikai válasz, amely nem javul 3 további kezelési ciklus során.

Relabált CLL  1. ciklus: 300 mg az 1. napon, amelyet 1 héttel később, a 8. napon 1000 mg követ.  Ezt a soron következő ciklusokban (legfeljebb 6 ciklusig) az 1. napon 1000 mg beadása követi 28 naponként. Minden ciklus 28 napon át tart a ciklus 1. napjától számítva. Korábban kezeletlen CLL és relabált CLL Első infúzió Az Arzerra infúzió kezdősebessége 12 ml/óra kell legyen. Az infúzió beadása során a beadási sebesség 30 percenként emelhető, legfeljebb 400 ml/óra sebességig (lásd 6.6 pont). Ha az infúzió beadása során bármilyen infúzióval kapcsolatos mellékhatást figyelnek meg, lásd a „Dózismódosítás és a kezelés t újraindítása infúzióval kapcsolatos mellékhatások esetén” részt. n

T z

ovábbi infúziók s Ha az előző infúzió(k) beadása során nem jelentkeztek súlyos, infúzióval kapcsolatos g gyógyszermellékhatások, a további infúziókat 25 ml/óra kezdősebességgel lehet alkalmaezni, amely 30 percenként emelhető, legfeljebb 400 ml/óra sebességig (lásd 6.6 pont). Ha az inf úmzió beadása során bármilyen infúzióval kapcsolatos mellékhatást figyelnek meg, lásd a „Dózismódoesítás és a kezelés újraindítása infúzióval kapcsolatos mellékhatások esetén” részt. ly

é

Dózismódosítás és a kezelés újraindítása infúzióval kapcsolatos mellékhadtások esetén Enyhe, illetve közepesen súlyos, a kezeléssel összefüggő mellékhatás eesetén az infúzió adását fel kell

f g

üggeszteni, majd, amikor a beteg állapota stabilizálódott, a megszankítás időpontjában alkalmazott adagolási sebesség felével újraindítani. Ha az infúzió sebessége aez adagolás megszakításáig nem került emelésre a kiindulási 12 ml/óra értékhez képest, az infúlzii ót ezzel a szokásos kezdő infúziós adagolási sebességgel kell újraindítani. Az infúzió sebessétgaét a szokásos eljárás szerint kell növelni a kezelőorvos megítélése és a beteg toleranciája alapján (aaz infúzió beadási sebessége legfeljebb 30 percenként növelhető). z

o

Súlyos mellékhatás esetén az infúzió adását fel k ehll függeszteni, majd, amikor a beteg állapota stabilizálódott, 12 ml/óra sebességgel kell újraakezdeni. Az infúzió sebességét a szokásos eljárás szerint kell növelni a kezelőorvos megítélése és a bbeteg toleranciája alapján (az infúzió beadási sebessége legfeljebb 30 percenként növelhető). m

Az Arzerra alkalmazását végleg ababa kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél a gyógyszerre anaphylaxiás rekació alakul ki. rg

Refrakter CLL r Az ajánlott adagolás ése adagolási rend 12 dózis, az alábbiak szerint adva:  300 mg az 1. nzapon, amit 1 hét múlva

 s

hetente egyszer 2000 mg adása követ, 7 dózisban (2.-8. infúzió), amit 4-5 héttel később  28 napongként egyzsr 2000 mg adása követ, 4 dózisban (9.-12. infúzió).

E y

lső és mgásodik infúzió Az eAlső és második Arzerra infúzió kezdősebessége 12 ml/óra. Az infúzió alatt a sebesség 30 percenként emelhető, legfeljebb 200 ml/óra sebességig (lásd 6.6 pont). Ha az infúzió beadása során bármilyen infúzióval kapcsolatos mellékhatást figyelnek meg, lásd a „Dózismódosítás és a kezelés újraindítása infúzióval kapcsolatos mellékhatások esetén” részt. További infúziók Ha az előző infúzió(k) beadása után sem alakul ki az infúzióval kapcsolatos súlyos mellékhatás, a további infúziókat 25 ml/óra sebességgel lehet elkezdeni, majd 30 percenként növelve, legfeljebb 400 ml/órára lehet emelni a sebességet (lásd 6.6 pont). Ha az infúzió beadása során bármilyen infúzióval kapcsolatos mellékhatást figyelnek meg, lásd a „Dózismódosítás és a kezelés újraindítása infúzióval kapcsolatos mellékhatások esetén” részt.

Dózismódosítás és a kezelés újraindítása infúzióval kapcsolatos mellékhatások után Enyhe vagy közepesen súlyos, a gyógyszerrel összefüggő mellékhatás esetén az infúziót meg kell szakítani, majd a megszakításkori sebesség felével kell újraindítani, amikor a beteg állapota stabil. Ha az infúzió sebességét nem növelték a 12 ml/óra kezdősebességről, mielőtt az infúziót mellékhatás miatt megszakították, az infúziót a szokásos 12 ml/óra kezdősebességgel kell újraindítani. Az infúzió sebessége a standard eljárás szerint fokozható, az orvos belátása szerint és a beteg toleranciájának megfelelően (az infúzió beadási sebessége legfeljebb 30 percenként duplázható meg). Súlyos mellékhatás esetén az infúziót meg kell szakítani, majd 12 ml/óra sebességgel kell újraindítani, amikor a beteg állapota stabil. Az infúzió sebessége a standard eljárás szerint fokozható, az orvos megítélése és a beteg toleranciájának alapján (nem túllépve a sebesség 30 percenkénti növelését). Az Arzerra alkalmazását végleg abba kell hagyni az olyan betegeknél, akiknél a gyógyszerre t anaphylaxiás rekació alakulnak ki. n

Különleges betegcsoportok z

G s

yermekek és serdülők g Az Arzerra biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében neem igazolták. Ezért az Arzerra alkalmazása nem ajánlott ebben a betegcsoportban. m

I e

dőskor y

N l

em tapasztaltak az életkorral összefüggő, jelentős különbségeket a biztonsáégosságban és a hatásosságban (lásd 5.1 pont). A rendelkezésre álló biztonságossági és hadtásossági adatok alapján idős betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). e

g

V n

esekárosodás e Nem végeztek formális vizsgálatokat Arzerra-val vesekárosodláis ban szenvedő betegeken. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearancea > 30 ml/perc) az adagolás módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont). t

a

M z

ájkárosodás o Nem végeztek formális vizsgálatokat Arzerra-va l hmájkárosodásban szenvedő betegeken. Azonban nem valószínű, hogy májkárosodás esetén szükaség lenne dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

b

Az alkalmazás módja m

Az Arzerra-t intravénás infúzió formaájában kell alkalmazni, és beadás előtt fel kell hígítani. A gyógyszer alkalmazás előtti hígírtágsára vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

o

.3 Ellenjavallatok r

e

Az ofatumumabbal vazgy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

s

4 y

.4 Különlegges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Infúzióval ykapcsolatos reakciók

g

Az inAtravénás ofatumumab-kezelés kapcsán felléptek infúzióval kapcsolatos reakciók. Ezek a reakciók a kezelés ideiglenes leállításához vagy végleges befejezéséhez vezethetnek. A premedikáció enyhíti az infúzióval kapcsolatos reakciókat, de attól azok még előfordulhatnak, különösen az első infúzió során. Az infúzióval kapcsolatos reakciók, nem kizárva egyéb reakciók előfordulását, a következők lehetnek: anafilaktoid reakciók, bronchospasmus, kardiális események (pl. myocardialis ischeamia / infarctus, bradycardia), hidegrázás/borzongás, köhögés, citokin-felszabadulási szindróma, hasmenés, nehézlégzés, fáradtság, kipirulás, hypertensio, hypotensio, hányinger, fájdalom, pulmonalis oedema, pruritus, láz, kiütés és urticaria. Ritkán ezek a reakciók halált is okozhatnak. Még premedikáció mellett is beszámoltak ofatumumab alkalmazása után súlyos reakciókról, beleértve a citokinfelszabadulási szindrómát. Súlyos infúzióval kapcsolatos reakció esetén az Arzerra infúziót azonnal meg kell szakítani, és tüneti kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).

Ha anaphylaxiás reakció alakul ki, az Arzerra alkalmazását azonnal és végleg abba kell hagyni és megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni. Az infúzióval kapcsolatos reakciók leginkább az első infúziós napon fordulnak elő, majd a további infúziók során csökkenhetnek. Azokál a betegeknél, akiknek az anamnézisében csökkent légzésfunkció szerepel, nagyobb a kockázata a súlyos reakciók pulmonális szövődményeinek, és ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani az Arzerra infúzió adása során. Tumor lízis szindróma CLL-es betegeknél az Arzerra alkalmazása mellett előfordulhat tumor lízis szindróma (TLS). A TLS 3 rizikófaktorai a nagy tumortömeg, a keringő sejtek magas száma (≥ 25 000/mm ), a hypovolaemia, a veseelégtelenség, a kezelés előtti emelkedett húgysavszint és az emelkedett laktát-dehidrogenáz-szintt. A TLS kezelése az elektrolitzavar megszüntetéséből, a vesefunckió monitorozásából, a n folyadékegyensúly fenntartásából és szupportív kezelésből áll. ű

z

P s

rogresszív multifokális leukoencephalopathia g

e

Citotoxikus farmakoterápiát, köztük ofatumumabot kapó CLL-es betegeknél beszámmoltak halálos kimenetelű progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML). Minden olyan , Arzerra-t kapó

b e

etegnél, aki új neurológiai tünetről vagy egy fennálló panasz vagy tünet megvyáltozásáról számol be,

g l

ondolni kell a PML diagnózisára. PML diagnózisának gyanúja esetén az Aérzerra adását be kell fejezni, és mérlegelni kell a neurológussal történő konzultációt. d

e

Immunizáció g

n

A e

z élő, legyengített vagy inaktivált vírust tartalmazó vakcináklkial történő immunizálás biztonságosságát és a primer vagy anamnesztikus válasz kivaáltásának lehetőségét nem vizsgálták ofatumumab-kezelés alatt. B-sejt depléció esetén az oltásrat adott válasz csökkenhet. A fertőzés

k a

ockázata miatt kerülni kell az élő, legyengített vírust ztartalmazó oltóanyagok alkalmazását ofatumumab-kezelés alatt és után, mindaddig, amíg oa B-sejtszám normalizálódik. Arzerra-kezelés alatt mérlegelni kell a beteg beoltásának kockázatát é sh előnyét.

a

Hepatitis B b

m

A hepatitis B vírusfertőzés és a hepatiltois B vírus reaktiválódása (amely egyes esetekben fulmináns hepatitishez, májelégtelenséghez ésa halálozáshoz vezethet) fordult elő olyan betegeknél, akiket CD20-ellenes citolitikus antitesrtegkkel, köztük Arzerra-val kezeltek. Olyan betegeknél jelentették ezeket az eseteket, akik hepatoitis felszíni antigén (HbsAg)-pozitívak, továbbá olyanoknál is, akik

h f

epatitis B core antitest (arn ti-HBc)-pozitívak, de HbsAg-negatívak voltak. Reaktiválódás előfordult olyan betegeknél is, akieknél a hepatitis B fertőzés rendeződni látszott (vagyis HbsAg-negatívak, anti-HBc-pozitívak ézs hepatitis B felszíni antitest anti-HBs-pozitívak voltak).

s

HBV-reaktivgálódást a HBV-replikáció hirtelen fokozódásaként definiálják, amely a szérum HBV DNS-szint gyóors emelkedésében vagy a HbsAg kimutatásában manifesztálódik egy olyan személynél, aki korábbayn HbsAg-negatív és anti-HBc-pozitív volt. A HBV-replikáció reaktiválódását gyakran

k g

öveti h epatitis, pl. a transzaminázszint emelkedése, és súlyos esetekben a bilirubinszint növekedése, májeAlégtelenség és halál. Az Arzerra-kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV-szűrést kell végezni a HbsAg- és az anti-HBc meghatározásával. Olyan betegeknél, akiknek korábban bizonyítottan volt hepatitis B fertőzésük (HbsAg-negatívak, anti-HBc-pozitívak), hepatitis B kezelésében jártas orvossal kell konzultálni a HBV elleni antivirális kezelés monitorozását és megkezdését illetően. Arzerra-kezelés nem kezdhető meg olyan betegeknél, akik igazoltan aktív hepatitis B fertőzésben szenvednek (HbsAg-pozitívak), mindaddig, amíg a fertőzést megfelelően nem kezelik.

Korábbi igazolt HBV-fertőzés esetén a betegeknél a kezelés során és az utolsó Arzerra infúzió beadását követő 6-12 hónapon át rendszeresen ellenőrizni kell a hepatitis vagy a HBV-reaktiválódás klinikai és laboratóriumi jeleit. HBV-reaktiválódást a kezelés befejezése után legfeljebb 12 hónapig jelentettek. A HBV antivirális kezelés abbahagyását meg kell beszélni olyan orvossal, aki jártas a hepatitis B kezelésében. Olyan betegeknél, akiknél a HBV az Arzerra-kezelés során reaktiválódik, az Arzerra és bármilyen egyidejű kemoterápia alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az Arzerra-kezelés újrakezdésének biztonságosságáról olyan betegeknél, akiknél reaktiválódott a HBV. Az Arzerra-kezelés folytatását meg kell beszélni a hepatitis B kezelésében jártas orvossal azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktivációt sikeresen kezelték.

t

Cardiovascularis betegség n

Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepelt, szoros megfigyelés alattz kell

t s

artani. Az Arzerra-kezelést be kell fejezni, ha a betegnél súlyos vagy életet veszélyeztető g szívritmuszavar alakul ki. e

m

Az Arzerra többszöri adagjának a QTc-szakaszra gyakorolt hatását három nyílt elre ndezésű vizsgálat

ö e

sszesített elemzésével értékelték CLL-ben szenvedő betegeknél (N = 85). A y

m l

edián/átlag QT/QTc-intervallumokban az összesített elemzésben 5 msec féeletti emelkedéseket figyeltek meg. A QTc-szakasz átlagértékekben nem észleltek nagy (20 msdec-nál nagyobb) változásokat. Egyetlen betegnél sem alakult ki 500 msec-nál nagyobb QeTc-szakasz emelkedés. Nem észlelték a QTc-szakasz koncentrációfüggő emelkedését. Az ofatumugmab-kezelés előtt és során a

b n

etegeknél ajánlott elektrolitszint (pl. kálium- és magnéziumszinte) méréseket végezni. Az elektrolitszint-rendellenességeket korrigálni kell. Az ofatumumlia bnak a QT-szakasz (pl. szerzett vagy öröklött) megnyúlásában szenvedő betegekre gyakorolt hatáasa nem ismert.

t

B a

élelzáródás z

o

Anti-CD20 monoklonális antitest terápiában rész ehsülő, köztük ofatumumabot kapó betegeknél beszámoltak bélelzáródásról. Azokat a betegekaet, akiknek hasi fájdalmai vannak, különösen az ofatumumab-terápia korai szakaszában, ki kbell vizsgálni, és a megfelelő kezelésben kell részesíteni.

m

Laboratóriumi értékek ellenőrzése lo

a

Az ofatumumab-kezelés során crygtopeniákat jelentettek, beleértve a tartós cytopeniákat és a késői kezdetűeket. Az Arzerra-kezeolés során rendszeres időközönként teljes vérkép és vérlemezkeszám

m f

eghatározást kell végeznri, beleértve a neutrofilszámot, és még gyakrabban azoknál a betegeknél, akiknél cytopenia alakuel ki.

z

Nátriumtartalom s

E g

z a gyógyszóer 300 mg-os adagonként 34,8 mg nátriumot, 1000 mg-os adagonként 116 mg nátriumot és 2000 mgy-os adagonként 232 mg nátriumot tartalmaz, amit kontrollált nátrium diéta esetén

f g

igyelem be kell venni.

A

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Bár az ofatumumabbal korlátozott mennyiségű, formális gyógyszer-gyógyszer interakciós adat áll rendelkezésre, nincsenek ismert klinikailag jelentős kölcsönhatásai más gyógyszerekkel. Nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai kölcsönhatást az ofatumumab és a fludarabin, a ciklofoszfamid, a bendamusztin, a klorambucil, illetve aktív metabolitja, a fenilecetsav-származék között. Az ofatumumab csökkentheti az élő, legyengített vagy inaktivált vírust tartalmazó vakcinák hatékonyságát. Ezért az ilyen készítmények ofatumumabbal történő egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha mégis úgy ítélik meg, hogy az együttadás elkerülhetetlen, mérlegelni kell az ofatumumab-kezelés alatt végzendő oltás kockázatait és előnyeit (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes életkorú nők Mivel az ofutumumab magzati B-sejt depléciót okozhat, hatásos fogamzásgátló módszert (olyanokat, amelyeknél a teherbe esési ráta 1%-nál alacsonyabb) kell használni az Arzerra-kezelés alatt, legalább 12 hónapig az utolsó Arzerra adag beadása után. Ezt követően a kezelőorvosnak az alapbetegség kapcsán felül kell vizsgálnia a tervezett gyermekvállalást. Terhesség Állatkísérletek eredményei és hatásmechanizmusa alapján az ofutumumab magzati B-sejt depléciót t okozhat (lásd 5.1 pont). n

A terhes nőknél történő alkalmazás tekintetében nem állnak rendelkezésre megfelelő és jól konztrollált

v s

izsgálatok. Nem figyeltek meg teratogenitást vagy anyai toxicitást vemhes majmokon véggzett reproduktív állatkísérletben (lásd 5.3 pont). Terhes nőknél az ofatumumab nem alkalmazeható, kivéve, ha az anya számára várható előnyök meghaladják a magzatot érintő potenciális kockmázatot.

M e

éhen belüli ofatumumab-expozíciónak kitett újszülötteknél és csecsemőknél ykerülni kell az élő

k l

órokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazását mindaddig, amíg a B-sejtszáém rendeződik (lásd 4.4 és 4.5 pont). d

e

Szoptatás g

n

N e

em ismert, hogy az Arzerra kiválasztódik-e a humán anyatejlbie, azonban a humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe. Az ofatumumab szoptatás ideje alatt töraténő biztonságos alkalmazhatóságát embereknél még nem állapították meg. Az ofatumumab antyatejbe történő kiválasztódását

á a

llatkísérletekben nem vizsgálták. Közölt adatok arra zutalnak, hogy az újszülött- és csecsemőkori anyatejes táplálás során ezek az anyai ellenanyagok onem szívódnak fel jelentős mértékben a keringésbe. Az újszülötteket/csecsemőket érintő khockázat nem zárható ki. Az Arzerra-kezelés ideje alatt és azt követően 12 hónapig a szoptatást fael kell függeszteni.

b

Termékenység m

Az ofatumumab humán termékenysaégre gyakorolt hatásáról nincs adat. Állatkísérletekben a hím és nőstény termékenységre gyakorroglt hatást nem vizsgálták.

o

.7 A készítmény határs ai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

e

Az Arzerra gépjárművzezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. s

A g

z ofatumumóab farmakológiájából nem lehet a fenti képességeket hátrányosan befolyásoló hatásokra következtetyni. Annak megítélésénél azonban, hogy a beteg képes-e a döntéshozatalt, motoros vagy

k g

ognitív funkciókat igénylő feladatok ellátására, figyelembe kell venni a beteg általános állapotát és az ofatuAmumab mellékhatás-profilját (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az ofatumumab általános biztonságossági profilja 1168 CLL-ben szenvedő, klinikai vizsgálatokban részt vett beteg adatain alapul (lásd 5.1 pont). Ez 643 ofatumumab monoterápiával kezelt (relabált vagy refrakter), valamint 525 alkilezőszerrel (klorambucillal vagy bendamusztinnal vagy fludarabinnal és ciklofoszfamiddal) kombinációban adott ofatumumabbal kezelt CLL-es beteget foglal magában.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A monoterápiában vagy kemoterápiával kombinációban alkalmazott ofatumumabbal kezelt betegeknél jelentett mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra az alábbi megállapodásnak megfelelően: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka szervrendszer szerinti osztályozás Fertőző betegségek Alsó légúti Szepszis (beleértve Hepatitis B fertőzés t és parazitafertőzések fertőzés a neutropeniás és reaktiválódás, n (beleértve a szepszist és progresszív ű tüdőgyulladást), szeptikus sokkot), multifocalis z

f s

első légúti herpes vírus leukoencephalopath g fertőzés fertőzés, húgyúti ia e fertőzés m

V

érképzőszervi és Neutropenia, Lázas neutropenia, Agranulocytosise, nyirokrendszeri anaemia thrombocytopenia, coagulopathilay, betegsé gek és leukopenia vörösvérteést tünetek aplasia, d lympheopenia

I g

mmunrendszeri Túlérzékenység* Annaphylaxiás betegségek és ereakciók (beleértve tünetek li az anaphylaxiás a sokkot is)*

I t

degrendszeri Fejfájás* a betegségek és z tünetek o Anyagcsere és h Tumor lízis táplálkozási a szindróma betegségek és b tünetek m

S o

zívbetegségek és a l Tachycardia* Bradycardia* szívvel kapcsolatos a

t g

ünetek r Érbetegségek és fo Hypotensio*, tünetek r hypertensio* Légzőrendszeri, eDyspnoea*, Bronchospasmus*, Pulmonalis

m z

ellkasi és s köhögés* mellkasi oedema*, hypoxia mediastinalis y diszkomfort*, betegségek és g oropharyngealis tünetek ó fájdalom*,

y o

g rrdugulás*

E

mésztőrendszeri Hányinger*, Vékonybél-

b A

etegségek és diarrhoea elzáródás tünetek A bőr és a bőr alatti Kiütés* Urticaria*,

szövet betegségei és	pruritus*,
tünetei	kipirulás*
A csont- és	Hátfájás*

izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az Láz*, fáradtság Citokin alkalmazás helyén felszabadulási fellépő reakciók szindróma*, hidegrázás (benne rigor)* hyperhidrosis*

Sérülés, mérgezés és	Infúzióval
a beavatkozással	kapcsolatos
kapcsolatos	reakció*

szövődmények

• Infúzióval összefüggő reakciók esetén ezek az események valószínűleg az ofatumumabnak

tulajdoníthatók, és jellemzően az infúzió elkezdése után, és az infúzió beadásának befejezését követő 24 órán belül fordulnak elő (lásd 4.4 pont). t

n

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása ű

z

I s

nfúzióval összefüggő reakciók g A CLL klinikai vizsgálatokban ofatumumabot kapó 1168 betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások az infúzióval kapcsolatos reakciók voltak, amelyek 711 betegnél (61%m) fordultak elő a

k

ezelés bármely időpontjában. Az infúzióval kapcsolatos reakciók többsége 1. vaegy 2. súlyossági fokozatú volt. A betegek hét százalékánál fordult elő ≥3 súlyossági fokozatú inlyfúzióval kapcsolatos reakció a kezelés bármely időpontjában. Az infúzióval kapcsolatos reakcióké két százaléka vezetett a kezelés abbahagyásához. Halálos kimenetelű infúzióval kapcsolatos reakcdió nem fordult elő (lásd 4.4 pont). e

g

F n

ertőzések e A CLL klinikai vizsgálatokban részt vevő 1168 ofatumumabotl i kapó beteg közül 682-nél (58%) észleltek fertőzést. Ezek bakteriális, vírusos és gombás fertőazések voltak. Az 1168 beteg közül 268-nál

( t

23%) észleltek ≥3 súlyosság fokú fertőzést. Az 1168 beateg közül 65-nél (6%) alakult ki halálos kimenetelű fertőzés. z

o

Neutropenia h A klinikai vizsgálatokban ofatumumabot kapóa 1168 beteg közül 420-nál (36%) észleltek csökkent neutrofilszámmal szövődött mellékhatást 12b9-nél (11%) alakult ki csökkent neutrofilszámmal szövődött súlyos mellékhatás. m

A kezeletlen CLL-ben végzett pivotaális vizsgálatban (OMB110911: 217 betegnél ofatumumab plusz klórambucil, 227 betegnél pedigr gönmagában alkalmazott klorambucil kezelés) tartós neutropeniát (definíciója: 3. vagy 4. súlyofsosági fokú neutropenia, amely nem múlik el a legutolsó vizsgálati kezelést követő 24-42 nap alatt) 41r betegnél (9%) jelentettek (23 patients [11%] ofatumumabbal és klorambucillal, valaminet 18 [8%] csak klorambucillal kezelt betegnél). Kilenc (4%) ofatumumabbal és klorambucillal, illetvez három csak klorambucillal kezelt betegnél fordult elő késői kezdetű neutropenia

( s

definíciója: 3. vaygy 4. súlyossági fokú neutropenia, amely legalább 42 nappal az utolsó kezelést követően alakugl ki). A pivotális vizsgálatban (OMB110913: 181 betegnél ofatumumab plusz fludarabin ésó ciklofoszfamid, 178 betegnél pedig fludarabin és ciklofoszfamid kezelés) relabált

C y

LL-es bgetegek körében tartós neutropeniát jelentettek 38 (11%) esetben (18 [10%] fludarabinnal és ciklofos zfamiddal kombinációban alkalmazott ofatumumibbal kezelt betegnél, szemben a fludarabin és cikAlofoszfamid karon kezelt 20 [11%] beteggel). Késői kezdetű neutropenia 13 (7%) fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott ofatumumabbal kezelt betegnél és 5 (3%) fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kezelt betegnél alakult ki. Cardiovascularis mellékhatások Az Arzerra többszöri adagjának a QTc-szakaszra gyakorolt hatását három nyílt elrendezésű vizsgálat összesített elemzésével értékelték CLL-ben szenvedő betegeknél (N = 85). A medián/átlag QT/QTc-intervallumokban az összesített elemzésben 5 msec feletti emelkedéseket figyeltek meg. A QTc-szakasz átlagértékekben nem észleltek nagy (20 msec-nál nagyobb) változásokat. Egyetlen betegnél sem alakult ki 500 msec-nál nagyobb QTc-szakasz emelkedés. Nem észlelték a QTc-szakasz koncentrációfüggő emelkedését.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolási esetet nem jelentettek.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK t

n

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ű

z

F s

armakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01XgC10

e

Hatásmechanizmus m

A e

z ofatumumab egy humán monoklonális antitest (IgG1), mely specifikusan kyötődik egy

m l

eghatározott epitophoz, mely a CD20 molekula kis és nagy exracelluláris éloop-jain egyaránt megtalálható. A CD20 molekula egy transzmembrán foszfoprotein, mely da pre-B – érett B lymphocyta stádiumban lévő B lymphocytákon és B-sejtes tumorok sejtfelszínén exepresszálódik. A B-sejtes tumorok közé tartoznak a CLL (általában alacsonyabb CD20-expressgzióval) és a non-Hodgkin lymphomák (melyeknél a tumorok több, mint 90%-ában magas sezinten expresszálódik a CD20). A CD20 molekula nem válik le a sejtfelszínről, és az antitest kötlőid ése után nem kerül a sejtek belsejébe.

a

Az ofatumumab kötődése a CD20 molekula membrán-proxtimális epitopjához egy komplement

k a

aszkádot indít el a sejtfelszínen, ami komplement-fügzgő citotoxicitáshoz, és ennek következtében a tumorsejt líziséhez vezet. Kimutatták, hogy a komploement védőmolekulák magas expressziója révén az ofatumumab értékelhető sejtlízist indukál. Kim hutatták azt is, hogy az ofatumumab mind a magas, mind az alacsony CD20-expressziót mutató seajtekben, és a rituximab-rezisztens sejtekben is sejtlízist indukál. Emellett az ofatumumab kötődése abktiválja a természetes ölősejteket is, lehetővé téve a sejthalál antitest-függő celluláris citotoxicmitás révén történő indukálását.

Farmakodinámiás hatások a

Rosszindulatú hematológiai boetegségben szenvedő betegekben a perifériás B-sejtek száma az első

o f

fatumumab infúzió beadrás a után csökkent. Az ofatumumab minden CLL-ben szenvedő betegnél gyors és rendkívül jelenetős B-sejt depléciót okoz mind önmagában, mind kombinációban alkalmazva.

z

Amikor az ofatumusmabot önmagában alkalmazták refrakter CLL-ben szenvedő betegeknél, a

B y

-sejtszám átlaggos csökkenése 22% volt az első infúzió, és 92% a nyolcadik heti infúzió esetében. A perifériás B-sóejtszám a legtöbb beteg esetében alacsony maradt a terápia további részében, és legalább 15 hónapig ya kiindulási érték alatt maradt az utolsó adag beadását követően a terápiás választ adó

b g

etegek nél.

A

Amikor az ofatumumabot klorambucillal kombinációban alkalmazták korábban kezelésben nem részesült CLL-ben szenvedő betegeknél, az ofatumumab klorambucillal való kombinációja esetén az első ciklust követő B-sejtszám csökkenés medián értéke 94%, illetve több mint 99% volt. Az utolsó adag beadása után 6 hónappal az ofatumumab klorambucillal való kombinációja esetén a B-sejtszám csökkenés medián értéke 99%-nál nagyobb volt. Amikor az ofatumumabot fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazták relabált CLL-ben szenvedő betegeknél, a kiindulási értéktől számított átlagos csökkenés 60% volt az első infúziót követően, és teljes depléciót (100%) értek el a 4 ciklus után.

Immunogenitás A terápiás proteinek, így az ofatumumab esetében is, van esély az immunogenitásra. A CLL klinikai vizsgálati programban részt vevő több, mint 1000 betegből származó szérummintát vizsgáltak meg, hogy ofatumumab-ellenes antitestek kimutathatók-e a 8 héttől 2 évig terjedő kezelési időszakok során és után. Ofatumumab-ellenes antitestképződést a CLL-ben szenvedő betegek kevesebb, mint 0,5%ánál figyeltek meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Korábban nem kezelt CLL: Az OMB110911 (randomizált, nyílt elrendezésű, párhuzamos vizsgálati karos, multicentrumos) vizsgálat a klorambucillal kombinációban adott Arzerra hatásosságát hasonlította össze az önmagában alkalmazott klorambuciléval 447, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegnél, akiket nem t tekintettek alkalmasnak fludarabin-alapú kezelésre (pl. az előrehaladott életkor vagy komorbiditásonk miatt), és akiknél aktív betegség és kezelési javallat állt fenn. A betegek vagy havi intravénás ű infúziókban adott Arzerra-t kaptak (1. ciklus: 300 mg az 1. napon, majd 1000 mg a 8. napon; tzovábbi c 2 s iklusok: 1000 mg az 1. napon, 28 naponta) klorambucillal 2kombinálva (10 mg/m per osg az 1.-7. napon, 28 naponta), vagy csak klorambucilt (10 mg/m per os az 1.-7. napon, 28 neaponta). A betegek legalább 3 hónapon át kapták a kezelést a legjobb terápiás válasz kialakulásámig vagy legfeljebb 12 cikluson át. Az életkor medián értéke 69 év volt (életkortartomány: 35 -92 év). A betegek

2 e

7%-a volt 75 éves vagy idősebb, 63%-a férfi és 89%-a fehérbőrű. Az idős koryra vonatkozó medián

k l

umulatív betegségosztályozó pontszám (Cumulative Illness Rating Score féor Geriatrics – CIRS-G) 9 volt, és a betegek 31%-ánál alakult ki 10-nél nagyobb CIRS-G pontszám. dA kreatinin-clearance (CrCl) medián értéke a Cockroft-Gault képlettel számolva 70 ml/perc volt, és ae betegek 48%-ának volt 70 ml/perc alatti CrCl értéke. A vizsgálatba 0-2 Eastern Cooperative gOncology Group (ECOG)

p n

erformance státuszú betegeket vontak be, és 91% esetében az EeCOG performance státusz 0 vagy 1 volt. A betegek kb. 60%-a kapott 3-6 ciklusnyi, míg 32%-a 7-l1i2 ciklusnyi Arzerra-kezelést. A befejezett ciklusok számának medián értéke 6 volt (6300 mag Arzerra összdózis).

t

A a

z elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (przogression free survival - PFS) medián értéke volt, amelyet vak elrendezésben egy független vizsgoálóbizottság (Independent Review Committee – IRC) értékelt a Nemzeti Rákkutató Intézet által s zhponzorált Munkacsoport (National Cancer Institutesponsored Working Group – NCI-WG) Krónikaus Lymphocytás Leukemia Nemzetközi Munkacsoport (International Workshop for Chronic Lymphbocytic Leukaemia - IWCLL) által frissített irányelvek (2008) alapján. A teljes válaszarányt („ovmerall response rate”, ORR), amely a komplett remissziót is tartalmazza (CR) szintén az IRC értékloelte egy 2008 IWCLL irányelv alapján.

a

A klorambucillal kombinációbanr galkalmazott Arzerra statisztikailag szignifikáns, 71%-os javulást eredményezett a PFS mediánéortékében az önmagában adott klorambucilhoz képest (HR 0,57;

9 f

5% CI: 0,45, 0,72) (lásd r1 . táblázat és 1. ábra). Az Arzerra kezeléshez történő hozzáadásának PSF-re gyakorolt előnyös hatáseát figyelték meg az összes betegnél, beleértve a rossz kockázatú biológiai jellemzőkkel rendelkezőket is (pl. 17p, illetve 11q deléció, nem mutálódott IGHV, β2M > 3500 μg/l, és ZAP-70 expresszsió).

g

g

A

1. táblázat: Összefoglaló az Arzerra és klorambucil kombinációjának PFS-re gyakorolt

hatásáról a klorambucillal összehasonlítva, korábban nem kezelt CLL-ben

IRC által értékelt primer és alcsoport Klorambucil Arzerra és klorambucil

PFS-elemzések, hónapok (N = 226) (N = 221)

Medián, összes beteg 13,1 22,4 95% CI (10,6, 13,8) (19,0, 25,2) Relatív hazárd 0,57 (0,45, 0,72) P-érték p<0,001 ≥ 75 éves életkor (n = 119) 12,2 23,8 0 vagy 1 komorbiditás (n = 126) 10,9 23,0 2 vagy több komorbiditás (n = 321) 13,3 21,9 t ECOG 0, 1 (n = 411) 13,3 23,0 n

E ű

COG 2 (n = 35) 7,9 20,9 z CIRS-G ≤ 10 (n = 310) 13,1 21,7 s

C g

IRS-G > 10 (n = 137) 12,2 23,2e CrCl < 70 ml/perc (n = 214) 10,9 2m3,1

C

rCl ≥ 70 ml/perc (n = 227) 14,5 e22,1 17p or 11q deléció (n = 90) 7,9 ly 13,6 Mutálódott IGHV (≤ 98%) (n = 177) é 12,2 d 30,5 Nem mutálódott IGHV (> 98%) (n = 227) 11,7 e 17,3 β2M ≤ 3500 μg/l (n = 109) 13,8 g 25,5

β n

2M > 3500 μg/l (n = 322) 11,6 e 19,6

Z i

AP-70 pozitív (n = 161) 9,7 l 17,7

Z a

AP-70 intermedier (n = 160) 1t3,6 25,3

Z a

AP-70 negatív (n = 100) z 13,8 25,6 Mutálódott IGHV és ZAP-70 negatív o 1 ( h 0,5 NR n = 60) Mutálódott IGHV és ZAP-70 pozitív a 7 ( b ,9 27,2 n = 35) Nem mutálódott IGHV és ZAP-70 negatmív ( o 16,7 16,2 n = 27) l

N a

em mutálódott IGHV és ZAP-70 pozitív ( g 11,2 16,2 n = 122) r Rövidítések: β2M = Béta-2-fmoikroglobulin, CI = konfidencia intervallum; CIRS-G = az idős

k

orra vonatkozó kumulatívr betegségosztályozó pontszám, CLL = krónikus lymphocytás leukemia, CrCl = kreatienin-clearance, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group,

I z

GHV = Immunoglosbulin nehéz lánc variábilis régió, IRC = Független vizsgálóbizottság (Independent Revyiew Committee), N = létszám, NR = nem került elérésre, PFS = progressgziómentes túlélés (progression-free survival), ZAP-70 = Zéta-lánc asszociált

p ó

rotein kináyz 70.

g

KorláAtozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a heterogén, nem fehérbőrű populációban és a PS = 2 ECOG performance státuszú betegek körében.

A progresszómentes túlélés valószínűsége

1. ábra: Az IRC által értékelt PFS Kaplan-Meier-féle becslései korábban kezeletlen

CLL-ben

1,0

0.8 0.7 0.6

0.5

.1

------Klorambucil Medián hónap____Ofatumumab

13.1

(N

= 226) +

Klorambucil

(N

= 221)

Medián

22.4

hónap

Relatív 95%

hazárd CI (0.45,

= 0.72)

0.57

P-érték<0.001

t

n

ű

z

s

g

e

m

e

ly Veszélyeztetettek száma Risk:

é

K d

lórambucil 226 173 130 92 67 52 33 17 6 1 1 e

Ofatumumab 221 192 169 148 125 104 70 46 28 15 9g 3 1 p n lus Klórambuci + e C i hl l 0 4 8 12 16 20 24 28 32t a 36 40 44 48 52

P a

rogressziómenztes túlélés ideje (hónapok)

o

2. táblázat: Összefoglaló az Arzerra és klo rhambucil kombinációjának másodlagos

végpontokra gyakorolt hatásaáról a klorambucillal összehasonlítva, korábban

nem kezelt CLL-ben b

m

IRC által értékelt másodlagos kimelonetel Klorambucil Arzerra és klorambucil

a (N = 226) (N = 221)

ORR (%) rg 69 82 95% CI fo (62,1, 74,6) (76,7, 87,1)

P

-érték r p<0,001

C e

R (%) z 1 12 CR negatív MRDs-vel (CR %) 0 37 válasz időtartgamának medián értéke, 1 3,2 22,1 minden betegó, hónapok 95% CIy (10,8, 16,4) (19,1, 24,6)

P g

-érték p<0,001

R A

övidítések: CI = konfidencia intervallum, CLL = Krónikus lymphocytás leukémia, CR = Teljes remisszió IRC = Független vizsgálóbizottság (Independent Review Committee), MRD = Minimális reziduális betegség (minimum residual disease), N = esetszám, ORR = Teljes válaszadási arány (overall response rate) Az OMB115991 vizsgálat 44 olyan, korábban nem kezelt CLL-es beteg esetében értékelte a bendamusztinnal kombinációban adott Arzerra hatásosságát, akiket nem tekintettek alkalmasnak fludarabin-alapú kezelésre. A betegek az Arzerra-t havi intravénás infúziók formájában kapták (1. ciklus: 300 mg az 1. napon és 1000 mg a 8. napon; további ciklusok: 1000 mg az 1. napon, 2 28 naponta) intravénás bendamusztinnal kombinálva (90 mg/m az 1. és a 2. napon, 28 naponta). A betegek legfeljebb 6 cikluson keresztül részesültek kezelésben. A befejezett ciklusok számának medián értéke 6 volt (6300 mg Arzerra összdózis).

Az elsődleges végpont a vizsgálatot végző orvosok által a 2008-as IWCLL irányelvek szerint értékelt teljes válaszadási arány (ORR) volt. E vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy az Arzerra bendamusztinnal kombinációban hatásos kezelés, amely 95%-ban biztosít teljes válaszadási arányt (ORR-t) (95% CI: 85, 99), míg 43%-ban teljes remissziót (CR-t). A teljes remissziót mutató betegek több mint fele (56%) MRD-negatív volt a vizsgálati kezelés befejezését követően. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek a bendamusztinnal vagy klorambucillal kombinációban adott Arzerra-t és a rituximab alapú terápiát (mint pl. rituximab klorambucillal kombinációban) hasonlítják össze. Ezért nem ismert egy ilyen új kombináció előnye a rituximab alapú terápiához képest. t

n

Relabált CLL ű

A z

z OBM110913 (randomizált, nyílt elrendezésű, párhuzamos karú, multicentrikus) vizsgálats a fludarabinnal és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott ofatumumab hatásosságát gértékelte fludarabinnal és ciklofoszfamiddal összehasonlításban 365 relabált CLL-ben szenvedő beetegnél (definíció: legalább egy korábbi CLL kezelésben részesült és teljes vagy részleges r emissziót/választ mutató beteg, akinél azonban hat vagy több hónap múlva a betegség progressziójáet mutató bizonyítékot észleltek). A betegség kiindulási jellemzői és prognosztikai markleyrei kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között, és jellemzőek a relabált CLL populációra. Aé betegek medián életkora

6 d

1 év volt (tartomány: 32-90 év, 7%-uk volt 75 éves vagy idősebb), 60%e volt férfi, és 16% volt Binet A, 55%-uk Binet B és 28%-uk Binet C stádiumban. A betegek többsége (81%-a) 1-2 korábbi vonalbeli kezelésben részesült (közülük kb. 50% kapott 1 kezelést) és 21%-unk előzetesen rituximabot kapott. A CIRS pontszám medián értéke 7 volt (tartomány: 4–17). A betie gek 36%-a esetében a CrCL

< l

70 ml/perc, 93%-uknál az ECOG 0 vagy 1 volt. Korlátozotat adatok állnak rendelkezésre heterogén, nem fehérbőrű populációban és ECOG 2 státuszú betegekntél.

a

z

A betegek az ofatumumabot intravénás injekcióban okapták (1. ciklus: 300 mg az 1. napon, majd 1000 mg a 8. napon; további ciklusok: 1000 mg mhinden 28 nap 1. napján). A betegek kb. 90%-a kapott 3-6 ciklusnyi ofatumumabot, míg 66%-auk 6 ciklusnyi kezelésben részesült.

b

Elsődleges végpontként a progressziómenmtes túlélés (progression-free survival, PFS) szerepelt,

a lo

melyet vak elrendezésben egy független értékelő bizottság (Independent Review Committee, IRC)

é a

rtékelt a Nemzeti Rákkutató Intégzet által szponzorált Munkacsoport (National Cancer Institutesponsored Working Group, NCrI-WG) aktualizált (2008) irányelve alapján. A progressziómentes

t o

úlélés az ofatumumab plus zf fludarabin-ciklofoszfamid (OFA+FC) karon hosszabb volt, mint a fludarabin-ciklofoszfamid r= FC) karon (28,9 hónap versus 18,8 hónap; HR: 0,67; 95% CI: 0,51-0,88,

p e

= 0,0032), amely 10z hónapos medián PFS javulást eredményezett (lásd 2. ábra). A helyi (vizsgálók által végzett) PFS ésrtékelés összhangban volt az elsődleges végponttal, és egy kb. 11 hónapos javulást

e y

redményezett ga PFS medián értékében (27,2 hónap az OFA+FC, míg 16,8 hónap az FC karon; HR = 0,66 (9ó5% CI: 0,51, 0,85, p = 0,0009)).

g

A

A progressziómentes túlélés valószínűsége

2. ábra: A relabált CLL-ben megfigyelt PFS Kaplan-Meier-féle becslései

0.8 0.7

0.5 0.4

																																										----OFA Medián 95%					CI	+ FC 28.94 (22.80,	(N hónap 35.88)	=	183)
																																										____FC Medián 95%					CI	(N 18.83 (14.42,25.82)	= 182) hónap
																																										Relatív						hazárd	=	0.67
																																										95%					CI	(0.51,0.88)
																																										P-érték						= 0.0032
																																																					t
																																																					n
																																																					ű
																																																				z
																																																			s
																																																	g
K	ockázatok						száma																																										e
183		164				141					124				108					93	86	78			67			51		37				25					14		12				7			m 4	1			0

FC e Number at risk at ly FC R18is2k : 145 112 88 73 61 56 45 37 24 13 10 6 3 é 1 1 0 0

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 e52 56 60 64 68

g

n

P e

rogressziómentes túlélés ideje (hónapok) li

a

A t

z IRC a teljes válaszadási arányt (ORR) is értékelte a 2a008-as NCI-WG irányelv alapján. Az ORR az OFA+FC karban magasabb volt, mint az FC karban (8z4% versus 68%, p = 0,0003). A következő kezelésig terjedő medián időtartam hosszabb volt azo OFA+FC karban, mint az FC karban (48,1 hónap

v h

ersus 40,1 hónap; HR: 0,73; 95% CI: 0,51-1,05) . A progresszióig eltelt medián időtartam az OFA+FC karban hosszabb volt, mint az FC bkarban (42,1 hónap versus 26,8 hónap; HR: 0,63; 95% CI: 0,45-0,87).

m

lo ,

A medián követési időtartam kb. 34 hónapos volt, 67 halálesetet (37%) jelentettek az OFA+FC karon

é a

s 39 halálesetet (38%) az FC kagron. A teljes túlélés HR értéke 0,78 volt (56,4 hónap versus 45,8 hónap az OFA+FC karbanr versus FC kar; CI: 0,56-1,09; p = 0,1410).

R

efrakter CLL r

e

K z

ettőszázhuszonhársom, refrakter CLL-ben szenvedő betegnek adtak Arzerra-t monoterápiában (Hx-CD20-406 viyzsgálat). A betegek átlag életkora 64 év (41-87 év között) volt, a többségük férfi (73%) és fehér g(96%) volt. A betegek 5 korábbi kezelést kaptak (medián érték), beleértve a

r ó

ituximaboty is (57%). A 223 betegből 95 volt refrakter a fludarabin- és az alemtuzumab-kezeléssel szembe ng (a definíció szerint nem sikerült legalább részleges választ sem elérni a fludarabin- vagy az alemAtuzumab-terápiára, vagy a betegség progrediált az utolsó fludarabin vagy alemtuzumab adag alkalmazása után 6 hónapon belül). Kiindulási citogenetikai adatok (FISH) 209 beteg esetében álltak rendelkezésre. Harminchat beteg normális kariotípusú volt, míg kromoszóma-aberrációkat 174 betegnél mutattak ki, 47 betegnél 17p deléciót, 73 betegnél 11q deléciót, 23 betegnél 12q triszómiát és 31 betegnél 13q deléciót észleltek egyedüli aberrációként. A teljes válaszadási arány (ORR) 49% volt a fludarabin- és alemtuzumab-refrakter betegek körében (a vizsgálat hatásossági adatainak összefoglalását lásd az 3. táblázatban). A rituximabot korábban monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinációban kapó betegek hasonló arányban reagáltak az Arzerra-kezelésre, mint azok, akik korábban nem kaptak rituximabot.

3. táblázat. Refrakter CLL-es betegek Arzerra-ra adott válaszának összefoglalása

Fludarabin- és alemtuzumab-refrakter 1 (Elsődleges) végpont betegek n = 95 Teljes válaszadási arány Válaszadók, n (%) 47 (49) 95,3%-os CI (%) 39, 60 Válaszadási arány korábban rituximabbal kezelt betegeknél Válaszadók, n (%) 25/56 (45) 95%-os CI (%) 31, 59 Válaszadási arány kromószóma rendellenességgel t rendelkező betegeknél n 17p deléció ű

V z

álaszadók, n (%) 10/27 (37) s 95%-os CI (%) 19, 58 g 11q deléció e Válaszadók, n (%) 15/32 (4m7)

9

5%-os CI (%) 29,e 65 Medián teljes túlélés ly Hónap é 13,9 95%-os CI d 9,9, 18,6 Progresszió-mentes túlélés e

H g

ónap n 4,6 95%-os CI e 3,9, 6,3

A

válasz átlagos időtartama li Hónap ta 5,5 95%-os CI a 3,7, 7,2 A következő CLL kezelésig eltelt medián időtartam z Hónap o 8,5

9 h

1 5%-os CI 7,2, 9,9 A teljes válaszadási arányt egy Független Válaszértékelő Bizottság értékelte az 1996-os NCI-WG

C b

LL-re vonatkozó ajánlásai alapján.

m

A lo

z NCI-WG válaszkritériumok egyes komponenseiben is kimutattak javulást. Ilyenek voltak a

s a

zisztémás tünetekkel, a lymphadgenopathiával, az organomegaliával vagy a cytopeniákkal kapcsolatos javulások (lásd 4. táblázat). r

r

e

z

s

g

g

A

4. táblázat. Kiinduláskor rendellenességeket mutató refrakter betegek legalább 2 hónapig

tartó klinikai javulásának összefoglalása

Javulást mutató betegek/kiinduláskor Hatékonysági végpont vagy hematológiai rendellenességet mutató betegek (%) a paraméter Fludarabin- és alemtuzumab-refrakter betegek Lymphocytaszám ≥ 50% csökkenés 49/71 (69) 9 Normalizáció (≤ 4×10 /l) 36/71 (51) b A szisztémás tünetek teljes megszűnése 21/47 (45) c Lymphadenopathia  50% javulás 51/88 (58) Teljes megszűnés 17/88 (19) t Splenomegalia n

2 ű

 50% javulás 7/47 (57) z Teljes megszűnés 23/47 (49) s

H g

epatomegalia e  50% javulás 14/24 (58)

T m

eljes megszűnés 11/24 (46)

H e

aemoglobin < 11 g/dl a vizsgálat 12/49 (y24) megkezdésekor – > 11 g/dl utána l V 9 é érlemezkeszám ≤ 100×10 /l a vizsgálat 1d9/50 (38) megkezdé9sekor – > 50% növekedés vagy e > 100×10 /l utána 9 g Neutrophyl granulocyta szám < 1×10 /l a n 1/17 (6) v 9 e aizsgálat megkezdésekor – > 1,5×10 /l i

l

Nem tartalmazza az első transzfúziót, az eritropoetin-akezelést vagy a növekedési faktorokkal történő kezelést követő kontrollvizsgálatokat a betegteknél. Azoknál a betegeknél, akiknek nem

v a

oltak kiinduláskori adatai, az utolsó szűrési/nemz betervezett adatokat vették figyelembe b kiindulási adatként. o A szisztémás tünetek (láz, éjszakai izzadás , hfáradtság, testsúlycsökkenés) teljes megs zűnése, a c definíció szerint bármilyen tünet meglétae a kiinduláskor, amit tünetmentesség követ. A lymphadenopathia meghatározása ab fizikális vizsgálattal értékelt nyirokcsomók legnagyobb átmérőinek (SPD) összege szerint mtörtént.

Arzerra-t kapott extrém lymphadenoapathiával (a definíció szerint legalább egy nyirokcsomó nagyobb 5 cm-nél) rendelkező betegek erggy csoportja is (n = 112), akik fludarabinnal szemben is refrakterek voltak. A teljes válaszadási afroány (ORR) ebben a csoportban 43% volt (95,3%-os CI: 33, 53). A medián progressziómentesr túlélés 5,5 hónap (95%-os CI: 4,6, 6,4), és a medián teljes túlélés 17,4 hónap volt (95%-oes CI: 15,0, 24,0). A korábban rituximab-kezelést kapó betegeknél a válaszadási arány 38% volt (95%z-os CI: 23, 61). Ezeknél a betegeknél a fludarabinra és alemtuzumabra egyaránt

r s

efrakter betegekhyez viszonyítva hasonló klinikai javulást is tapasztaltak, a fentebb részletezett hatásossági véggpontok és hematológiai paraméterek tekintetében.

Továbbá, Ayrzerra-val kezelték azoknak a betegeknek egy csoportját (n = 16), akik nem tolerálták/nem

v g

oltak a lkalmasak a fludarabin-kezelésre és/vagy nem tolerálták az alemtuzumab-kezelést. A teljes válasAzadási arány ebben a csoportban 63% volt (95,3%-os CI: 35, 85). Egy nyílt elrendezésű, két karos, randomizált vizsgálatot (OMB114242) végeztek olyan, fludarabinra refrakter, nagy tumortömegű CLL betegek bevonásával, akiknél legalább 2 megelőző kezelés sikertelen volt (n = 122), összehasonlítva az Arzerra monoterápiát (n = 79) az orvosok által választott terápiával (physicians’ choice, PC) (n = 43). A független vizsgálóbizottság által értékelt progressziómentes túlélés elsődleges végpontban nem észleltek statisztikailag szignifikáns különbséget (5,4 vs. 3,6 hónap, relatív hazárd = 0,79, p = 0,27). A progressziómentes túlélés az Arzerra monoterápia vizsgálati karon hasonló volt az Arzerra monoterápiával a HX-CD20-406 vizsgálatban megfigyelt eredményekhez.

Dóziskereső vizsgálatot (Hx-CD20-402) végeztek 33 relapszusos vagy refrakter CLL-es betegen. A betegek átlagéletkora 61 év (27-82 év között) volt, többségük férfi (58%) és mindegyik fehér volt. Az Arzerra-kezelés (4 infúzió, hetente egyszer beadva) 50%-os objektív válaszadási arányt eredményezett a legmagasabb dózist kapó csoportban (1. adag 500 mg; 2., 3. és 4. adag: 2000 mg), ezen belül volt 12 részleges remisszió és egy noduláris részleges remisszió is. A legmagasabb dózist kapó csoportban a progresszióig eltelt medián idő 15,6 hét volt (95%-os CI: 15, 22,6) a teljes elemzett populációban, és 23 hét volt (CI: 20, 31) a kezelésre reagálóknál. A válaszadás időtartama 16 hét (CI: 13, 19), a következő CLL terápiáig eltelt idő 52,4 hét volt (CI: 36,9-nem megbecsülhető). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Arzerra vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől krónikus lymphocytás leukaemiában (lásd t 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). n

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok z

s

Á g

ltalánosságban az ofatumumab farmakokinetikája minden javallatban konzisztens volte, akár önmagában, akár fludarabinnal és ciklofoszfamiddal vagy klorambucillal alkalmazvam. Az idővel csökkenő clearance-szel összefüggésben az ofatumumab nem lineáris farmakokinet ikával rendelkezik.

e

F ly

elszívódás é

Az Arzerra-t intravénás infúzióként alkalmazzák, ezért a felszívódás neem értelmezhető.

g

E n

loszlás e

Az ofatumumab megoszlási téfogata alacsony, az átlagos Vass-értékek a dózisszintektől és az infúziók

s t

zámától függően 1,7-8,1 l között ingadoztak a vizsgálataokban.

z

Biotranszformáció o

Az ofatumumab egy fehérje, melynek követkeaztében a feltételezett metabolikus útvonal a mindenütt előforduló proteolitikus enzimek által kis pebptidekre és különálló aminosavakra történő lebontás. Klasszikus biotranszformációs vizsgálatomkat nem végeztek.

Elimináció a

Az ofatumumab két módon füorül: a többi IgG molekulához hasonlóan a céljától függetlenül, és célfüg+gő módon, ami a Br-s ejtekhez való kötődéssel függ össze. Az első ofatumumab infúzió után a + CD20 B-sejt depléció egyors volt és tartós, és csak kevés CD20 -sejt maradt, amihez az antitest a későbbi infúziók sorázn kötődni tudott. Ennek eredményeként, az ofatumumab clearance-értékek alacsonyabbak, a t s-értékek pedig lényegesen magasabbak voltak a későbbi infúziók után, mint az első

y½

infúziót követőegn. Az ismételt hetenkénti infúziók során az ofatumumab AUC- és Cmax-értékei jobban nőttek az elsőó infúziós adatok alapján várható kumulálódáshoz képest.

g

A

Az önmagában vagy kombinációban alkalmazott ofamumumab fő farmakokinetikai jellemzőit az

1. táblázat ismerteti.

5. táblázat. Az ofatumumab farmakokinetikai paraméterei (geometriai átlag)

(1) Betegcsoport Adagolási rend Ciklus Cmax AUC CL t½ (nap) (kezelést) (µg/ml) (µg.h/ml) (ml/h)

1. infúzió 1 ciklus 61,4

(300 mg) 2000 mg: 12. dózis 827 166 000 12,1 11,5 8 hetenként Refrakter CLL beadott infúziók, (ofatumumab) amelyeket t 4 havonta n alkalmazott ű

i z

nfúziók s követnek g K 1. infúzió 1. ciklus 51,8 2620 e orábban kezeletlen b (300 mg) m etegek H avonta beadott 4. ciklus 285 65 100 15,4 18,5 (ofatumumab + 1 e k 000 mg-os y lorambucil) i l nfúziók é

1. infúzió 1. ciklus 61,4 3560d

(300 mg) e 1000 mg az 4. ciklus 313 8g9 100 11,2 19,9

1 n

. ciklus e Relabált CLL 8. napján, li (ofatumumab + FC) amelyet havonta a

b t

eadott a 1000 mg-os z infúziók o követnek h (1) Ciklus, amelyre vonatkozóan a farmakokinaetikai paramétereket a táblázat ismerteti C : maximális ofatumumab-koncentráció baz infúzió végén, AUC: ofatumumab-expozíció az max adagolási időszakban, CL: ofatumumab-cmlearance ismételt dózisokat követően, T½: terminális felezési idő lo Három jelentős számjegyre kerekíteatt számok

Különleges betegcsoportok fo

r

Időskor (≥65 éves életkeor) Egy 21-87 éves betegzeken végzett, populációs farmakokinetikai, keresztezett elrendezésű vizsgálat

e s

lemzése szerint ayz életkor nem bizonyult jelentős tényezőnek az ofatumumab farmakokinetikája szempontjából. g

G y

yermekgek és serdülők Gyerme kgyógyászati betegek esetén nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok.

A

Nem A nem enyhén (12%-ban) befolyásolta az ofatumumab centrális megoszlási térfogatát egy keresztezett elrendezésű vizsgálat populáció elemzésében, ahol nőbetegeknél magasabb Cmax- és AUC-értékeket figyeltek meg (ebben az elemzésben a betegek 48%-a volt férfi, és 52% volt nő). Ezeket a hatásokat nem tekintik klinikailag jelentősnek, és dózismódosítás nem ajánlott.

Vesekárosodás Egy keresztezett elrendezésű populációs vizsgálat elemzése szerint a kezdeti számított kreatinin-clearance az ofatumumab farmakokinetikája szempontjából nem bizonyult klinikailag jelentős tényezőnek az olyan betegeknél, akiknek a számított kreatinin-clearance-értékei 26-287 ml/perc közötti tartományban voltak. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance > 30 ml/perc) dózismódosítás nem ajánlott. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetében korlátozott számban állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Májkárosodás Nem végeztek formális vizsgálatokat a májkárosodás hatásának felmérésére. Az IgG1-molekulákat, amilyen az ofatumumab is, a mindenhol jelenlevő proteolitikus enzimek katabolizálják, melyek nem csak a májszövetben találhatók meg. Ezért nem valószínű, hogy a megváltozott májfunkció t befolyásolja az ofatumumab eliminációját. n

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei z

s

A g

preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozáesban különleges kockázat nem várható. m

I e

ntravénás és szubkután alkalmazás majmoknál a B-sejtek várt deplécióját okozyta a perifériás vérben

é l

s a nyirokszövetben, toxikus hatások nélkül. Mint várható volt, a lyukas cséigából (keyhole limpet) kinyert hemocianinnal szembeni IgG humorális immunválasz csökkenésédt észlelték, de nem volt semmilyen hatás a késleltetett típusú túlérzékenységi reakciókra. Néháney állatban fokozott vörösvértest pusztulás fordult elő, feltételezhetően a vörösvértestet begborító gyógyszer-elleni majom

a n

ntitestek miatt. A reticulocytaszám ennek megfelelő emelkedésee ezekben a majmokban a regeneratív válasz jele volt a csontvelőben. li

a

Az ofatumumab heti egyszeri, 100 mg/kg adagban történő tintravénás adása vemhes cynomolgus

m a

ajmoknak a 20.-50. gesztációs napokon, nem idézettz elő anyai vagy magzati toxicitást vagy teratogenitást. Az organogenesis végén (a vemhesséog 48. napján) az ofatumumab-expozíció (AUCinf) a nyolcadik 2000 mg-os, maximális ajánlott humán hdózis (MRHD) infúzió beadása utáni humán expozíció 0,46-3,6-szeresének felelt meg. A vaemhesség 100. napján az ofatumumab farmakológiai aktivitásával összefüggő B-sejt depléciót figbyeltek meg a magzati köldökzsinórvérben és a magzati lépszövetben. A kontrollértékekkel összemhasonlítva a lép tömege kb. 15%-kal csökkent az alacsony dózisú, és kb. 30%-kal a magas dózisúlo csoportban. A pre- és posztnatális fejlődésre vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek. Így poasztnatális felépülést sem mutattak ki.

Mivel az ofatumumab egy moonoklonális antitest, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem

v f

égeztek vele. r

e

z

6. GYÓGYSZEsRÉSZETI JELLEMZŐK

6 g

.1 Segédóanyagok felsorolása

A g

rginin NátriAum-acetát (E262) Nátrium-klorid Poliszorbát 80 (E433) Dinátrium-edetát (E386) Sósav (E507) (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Injekciós üveg 3 év. Hígított infúziós oldat Az elkészítést követően 48 órás kémiai és fizikai stabilitást igazoltak szobahőmérsékleten (25°C alatt). Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználást megelőző tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez szokásos esetben 2°C - 8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az elkészítés/hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

t

6.4 Különleges tárolási előírások n

Hűtve (2°C - 8°C) tárolandó és szállítandó. z

N s

em fagyasztható! g A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. e

m

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

e

6 ly

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése é

Arzerra 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz e

g

Átlátszó, I. típusú injekciós üveg, brómbutil gumidugóval és alumeínium kupakkal, amelynek tartalma 5 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz. li

a

Az Arzerra 3 injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben katpható.

a

A z

rzerra 1000 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz o

Átlátszó, I. típusú injekciós üveg, brómbutil gaumidugóval és alumínium kupakkal, amelynek tartalma 50 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz. b

m

Az Arzerra 3 injekciós üveget tartalmlaozó kiszerelésben kapható.

a

6.6 A megsemmisítésre vonragtkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolaftos információk

r

Hígítás e

z

Az Arzerra koncentsrátum oldatos infúzióhoz nem tartalmaz tartósítószert, ezért a hígítását aszeptikus

k y

örülmények kgözött kell végezni. A hígított oldatos infúziót elkészítése után 24 órán belül fel kell használni. Azó ezután is megmaradt oldatot meg kell semmisíteni.

A g

z Arze rra hígítása előtt Az Arzerra koncentrátumot hígítás előtt ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e benne részecskék és elszíneződés. Az ofatumumab színtelen vagy halványsárga oldat kell legyen. Elszíneződés esetén az Arzerra koncentrátumot nem szabad felhasználni. Ehhez az ellenőrzéshez ne rázza fel az ofatumumab injekciós üvegét.

Hogyan kell hígítani az oldatos infúziót Az Arzerra koncentrátumot 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani a beadás előtt, aszeptikus módon. Arzerra 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 300 mg adag: 3 injekciós üveget használjon fel (összesen 15 ml, injekciós üvegenként 5 ml):

• Szívjon fel és öntsön ki 15 ml-t a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció

1000 ml-es infúziós zsákjából;

• Szívjon fel 5 ml ofatumumabot mind a 3 injekciós üvegből, és fecskendezze az 1000 ml-es

infúziós zsákba;

• Ne rázza fel, óvatos felfordítással elegyítse a hígított oldatot.

Arzerra 1000 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz t 1000 mg adag: 1 injekciós üveget használjon fel (összesen 50 ml, injekciós üvegenként 50 ml): n

• Szívjon fel és öntsön ki 50 ml-t a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció ű

1 z

000 ml-es infúziós zsákjából; s

• Szívjon fel 50 ml ofatumumabot az injekciós üvegből, és fecskendezze az 1000 ml-ges infúziós

zsákba; e

• Ne rázza fel, óvatos felfordítással elegyítse a hígított oldatot. m

e

2000 mg adag: 2 injekciós üveget használjon fel (összesen 100 ml, injekciós ülvyegenként 50 ml):

• Szívjon fel és öntsön ki 100 ml-t a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloréid oldatos injekció

1000 ml-es infúziós zsákjából; d

• Szívjon fel 50 ml ofatumumabot mind a 2 injekciós üvegből, égs fecskendezze az 1000 ml-es

infúziós zsákba; n

• Ne rázza fel, óvatos felfordítással elegyítse a hígított olda toet.

Hogyan kell beadni a hígított oldatot ta Az Arzerra-t nem szabad intravénás lökés vagy bolus foarmájában beadni. Intravénás infúziós pumpa alkalmazásáva kell beadni. z

o

A h

z infúzió beadását az elkészítés után 24 órán belül be kell fejezni. Az ezután is megmaradt oldatot

m a

eg kell semmisíteni. b

A m

z Arzerra-t tilos más gyógyszerekkel okeverni, vagy más gyógyszereket vagy más infúziós oldatot tartalmazó infúzióban beadni. Ennek lelkerülése érdekében az ofatumumab alkalmazása előtt és után az

i a

nfúziós szereléket 9 mg/ml-es (0g,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval át kell öblíteni.

r

Korábban nem kezelt vagy rfeolabált CLL

r

Az első infúzió esetébeen a beadás 4,5 órán át (lásd 4.2 pont), perifériás szereléken vagy beültetett

k z

anülön keresztül, asz alábbi séma szerint történjen:

Ha az első infúzgió súlyos mellékhatások nélkül fejeződött be, a további 1000 mg-os infúziókat (2-13)

4 ó

órán kereysztül (lásd 4.2 pont), perifériás szereléken vagy beültetett kanülön keresztül, az alábbi séma szerint kgell beadni. Bármilyen infúziós kezeléssel kapcsolatos mellékhatás észlelése esetén az infúzió

a

dásáAt fel kell függeszteni, és a beteg állapotának stabilizálódását követően újrakezdeni (további információkért lásd a 4.2 pontot).

Infúziós séma Az infúzió kezdetét követő 1. infúzió Soronkövetkező infúziók* időtartam (perc) Infúzió sebessége (ml/óra) Infúzió sebessége (ml/óra)

0–30	12	25
31–60	25	50
61–90	50	100

91–120	100	200
121–150	200	400
151–180	300	400

180+ 400 400 *Amennyiben az előző infúzió súlyos infúzióval kapcsolatos mellékhatások nélkül került beadásra.

H t

a bármilyen infúzióval kapcsolatos mellékhatás jelentkezik, az infúzió adását azonnal le kell n állítani, és akkor újraindítani, amikor a beteg állapota ismét stabillá válik (lásd az Alkalmazási eűlőírás 4.2 pontját) z

s

R g

efrakter CLL e

m

Az első és a második infúzió esetében a beadás 6,5 órán át (lásd 4.2 pont), perifériá s szereléken vagy beültetett kanülön keresztül, az alábbi séma szerint történjen: e

ly

H é

a a második infúzió súlyos mellékhatások nélkül fejeződött be, a fennmadradó infúziókat (3-12) 4 órán keresztül (lásd 4.2 pont), perifériás szereléken vagy beültetett kaenülön keresztül, az alábbi séma szerint kell beadni. Bármilyen infúziós kezeléssel kapcsolatos mellékghatás észlelése esetén az infúzió adását fel kell függeszteni, és a beteg állapotának stabilizálódását knövetően újrakezdeni (további

i e

nformációkért lásd a 4.2 pontot). i

l

I a

nfúziós séma t

a

A z

z infúzió kezdetét követő 1. oés 2. infúzió 3.*-12. infúzió* időtartam (perc) Infúzió sehbessége (ml/óra) Infúzió sebessége (ml/óra) 0–30 a 12 25 31–60 b 25 50 61–90 m 50 100 91–120 lo 100 200 121+ a 200 400 *Amennyiben az előző infúziór gsúlyos infúzióval kapcsolatos mellékhatások nélkül került beadásra. Ha bármilyen infúzióval kafpocsolatos mellékhatás jelentkezik, az infúzió adását azonnal le kell állítani és akkor újraindítra ni, amikor a beteg állapota ismét stabillá válik (lásd 4.2 pont)

e

Bármilyen mellékhatázs észlelése esetében csökkenteni kell az infúzió sebességét (lásd 4.2 pont).

s

M y

egsemmisítésg

B y

ármilyegn fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatko zó előírások szerint kell végrehajtani.

A

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Arzerra 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz EU/1/10/625/001 Arzerra 1000 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz EU/1/10/625/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA t

n

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. április 19. ű A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2015. február 17. z

s

g

e

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA m

e

A ly

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internéetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. d

e

g

n

e

ta

a

z

o

a

b

m

a

r

e

z

s

g

g

A