Aspaveli 1080 mg oldatos infúzió alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ASPAVELI 1080 mg oldatos infúzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1080 mg pegcetakoplánt tartalmaz 20 ml-es injekciós üvegenként. 54 mg pegcetakoplánt tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok 41 mg szorbitot tartalmaz milliliterenként. 820 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió Tiszta, színtelen, halványsárga színű vizes oldat, pH 5,0.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ASPAVELI alkalmazása monoterápiában javallott olyan, paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriában (PNH) szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akiknél haemolyticus anaemia áll fenn. Az ASPAVELI alkalmazása C3-glomerulopathiában (C3G) vagy primer immunkomplex-mediált membranoproliferativ glomerulonephritisben (IC-MPGN) szenvedő felnőtt, valamint 12 és betöltött 18 év közötti gyermek és serdülő betegek kezelésére javallott a renin–angiotenzin rendszert (RAS) gátló kezeléssel kombinációban – kivéve, ha a RAS‑inhibitorral való kezelést a beteg nem tolerálja vagy az ellenjavallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát hematológiai vagy vesebetegségben szenvedő betegek kezelésében jártas egészségügyi szakember felügyelete mellett kell elkezdeni. Az önadagolást és az otthoni infúziók alkalmazását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik a tapasztalattal rendelkező egészségügyi szakemberek végezte kezelést jól tolerálták a kezelési központban. Az önadagolásról és az otthoni infúziók alkalmazásának lehetőségéről a döntést a kezelőorvos értékelését és ajánlását követően kell meghozni. Adagolás A pegcetakoplán-készítményt egészségügyi szakember adhatja be, vagy a megfelelő utasítások betartása mellett alkalmazhatja a beteg vagy a beteg gondozója is.

PNH

PNH-ban szenvedő felnőtt betegek A pegcetakoplán-készítményt hetente kétszer 1080 mg szubkután infúzióban kell beadni, kereskedelmi forgalomban kapható fecskendőrendszeres infúziós pumpa vagy testre helyezhető adagolórendszer használatával, amely legfeljebb 20 ml-es dózist tud beadni. A heti kétszeri dózist minden kezelési hét 1. napján és 4. napján kell beadni. A PNH egy krónikus betegség, és az ASPAVELI készítménnyel történő kezelést a beteg egész életében javasolt folytatni, kivéve, ha a gyógyszer abbahagyása klinikailag indokolt (lásd 4.4 pont). C5-gátlóról ASPAVELI-re váltó, PNH-ban szenvedő betegek Az első 4 hétben a pegcetakoplánt heti kétszeri 1080 mg szubkután dózisban kell alkalmazni a beteg jelenlegi C5-gátló kezelésének adagja mellett, a kezelés hirtelen abbahagyásakor jelentkező hemolízis kockázatának minimalizálása érdekében. 4 hét után a betegnek abba kell hagynia a C5-gátló alkalmazását, ezután a beteg a kezelést az ASPAVELI monoterápiával folytatja. Az ekulizumabtól különböző komplementinhibitorról való átváltást nem vizsgálták. Mielőtt a pegcetakoplán eléri a dinamikus egyensúlyi állapotot, az egyéb komplementinhibitor leállítását elővigyázatossággal kell végezni (lásd 5.2 pont). Dózismódosítás PNH esetén Ha a beteg laktát-dehidrogenáz- (LDH) szintje magasabb, mint a normálérték felső határának (upper limit of normal, ULN) kétszerese, akkor az adagolási séma három naponta alkalmazott 1080 mg-ra módosulhat (pl. az 1. napon, a 4. napon, a 7. napon, a 10. napon, a 13. napon és így tovább). Dózisemelés esetén az LDH-szintet hetente kétszer, legalább 4 hétig monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

C3G és primer IC-MPGN

A pegcetakoplán-készítményt hetente kétszer szubkután infúzióban kell beadni, kereskedelmi forgalomban kapható fecskendőrendszeres infúziós pumpa vagy testre helyezhető adagolórendszer használatával, amely legfeljebb 20 ml-es dózist tud beadni. A heti kétszeri dózist minden kezelési hét

1. napján és 4. napján kell beadni.

A C3G és a primer IC-MPGN krónikus betegségek. A gyógyszer abbahagyása – a klinikailag indokolt eseteket kivéve – nem javasolt. C3G-ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedő felnőtt betegek A pegcetakoplán-készítményt hetente kétszer 1080 mg szubkután infúzióban kell beadni. C3G-ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedő 12 éves és idősebb gyermek és serdülő betegek 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél az adagolási rend a beteg testtömegén alapul, és az alábbiakat foglalja magába:

Testtömeg Első dózis Második dózis Fenntartó dózis

(az infúzió térfogata) (az infúzió térfogata) (az infúzió térfogata)

≥50 kg 1080 mg hetente kétszer (20 ml) 35 – <50 kg 648 mg (12 ml) 810 mg (15 ml) 810 mg hetente kétszer (15 ml) 30 – <35 kg 540 mg (10 ml) 540 mg (10 ml) 648 mg hetente kétszer (12 ml) Kihagyott adag Ha a beteg a PNH, C3G vagy primer IC-MPGN kezelésében egy pegcetakoplán-adagot kihagyott, azt mihamarabb pótolni kell, majd a szokásos adagolási rend szerint kell folytatni a kezelést – abban az esetben is, ha ennek következtében kevesebb mint 3 nap fog eltelni a pótlólag beadott dózis és a rákövetkező dózis között.

Transzplantáció után kiújuló C3G-ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedő betegek A transzplantáció után kiújuló C3G vagy primer IC-MPGN diagnózisát veseallograft-biopsziára kell alapozni. A C3G vagy primer IC-MPGN kiújulása a rutinszerű, transzplantáció utáni biopszia során detektálható; egyéb esetben pedig biopsziát kell végezni, ha a klinikai jelek a betegség kiújulására utalnak. Amint az az APL2-C3G-204 vizsgálatban is történt (lásd 5.1 pont), a pegcetakoplán-kezelés elkezdhető a klinikai jelek – a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) csökkenése vagy a vizelet fehérje/kreatinin arányának (urine protein-to-creatinine ratio, uPCR) növekedése – megjelenése előtt is. A klinikai vizsgálatokból csak korlátozott mennyiségű tapasztalat áll rendelkezésre a pegcetakoplán alkalmazásáról a transzplantáció után kiújult C3G vagy primer IC-MPGN esetében (lásd 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Bár a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg nyilvánvaló életkor-specifikus különbségeket, a 65 éves és idősebb betegek száma nem elegendő annak megállapítására, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e. Nincs arra bizonyíték, hogy szükség lenne speciális óvintézkedésekre az idős betegcsoport kezeléséhez. Vesekárosodás A súlyos fokú vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem befolyásolta a pegcetakoplán farmakokinetikáját (pharmacokinetics, PK), ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a pegcetakoplán dózisának módosítása. Nincs adat a pegcetakoplán dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek (end-stage renal disease, ESRD) körében történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A pegcetakoplán biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél; dózismódosítás azonban nem szükséges, mivel a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a pegcetakoplán clearance-ét. Gyermekek és serdülők Az ASPAVELI biztonságosságát és hatásosságát 0 és betöltött 18. életév közötti, PNH-ban szenvedő gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az ASPAVELI biztonságosságát és hatásosságát 12 év alatti, C3G‑ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ez a gyógyszer nem alkalmazható 12 évnél fiatalabb gyermekeknél, mivel nem klinikai jellegű biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre ennél a korcsoportnál. Az alkalmazás módja Az ASPAVELI csak szubkután alkalmazható, kereskedelmi forgalomban kapható fecskendőrendszeres infúziós pumpa vagy testre helyezhető adagolórendszer használatával. Ezt a gyógyszert a beteg önmagának is beadhatja. Ha a készítményt a beteg saját magánál kezdi alkalmazni, egy képzett egészségügyi szakember utasításokkal fogja őt ellátni az infúziós technikákkal, a fecskendőrendszeres infúziós pumpa vagy a testre helyezhető adagolórendszer használatával, a kezelési napló vezetésével, a lehetséges mellékhatások felismerésével, és az azok előfordulásakor végzendő intézkedésekkel kapcsolatban.

• Fecskendőrendszeres infúziós pumpa használatakor az ASPAVELI-t a hasba, a combba, a

csípőbe vagy a felkarba kell beadni. Az infúzió beadási helyei legalább 7,5 cm-re legyenek egymástól. Az infúzió beadási helyét beadásonként változtatni kell. Az infúziós idő körülbelül 30 perc (ha két beadási helyet használ) vagy körülbelül 60 perc (egy beadási hely esetén).

• Testre helyezhető adagolórendszer használatakor az ASPAVELI-t a has területére kell beadni.

Az infúzió beadási helyét beadásonként változtatni kell az eszköz gyártójának utasításai szerint. Az infúziós idő betegenként eltérő és jellemzően 30 és 60 perc közötti. Kerülendő az olyan területekre történő beadás, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy megkeményedett. Kerülendő a tetoválásba, hegbe vagy striába történő beadás. Az infúzió beadását azonnal el kell kezdeni a gyógyszer fecskendőbe történő felszívása után. A beadást a fecskendő elkészítését követő 2 órán belül be kell fejezni. A gyógyszer elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A pegcetakoplánnal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Nem szabad pegcetakoplánnal kezelni azokat a betegeket, akik:

• tokos baktériumok által okozott, nem gyógyult fertőzésben szenvednek; ilyen baktériumok

például a Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae és a Haemophilus influenzae (lásd 4.4 pont).

• nincs friss oltásuk Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae és Haemophilus

influenzae ellen, kivéve, ha megfelelő antibiotikummal folytatott profilaktikus kezelésben részesültek a vakcinációt követő 2 héten át (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A tokos baktériumok által okozott súlyos fertőzések A pegcetakoplán alkalmazása hajlamosíthat a tokos baktériumok, többek között a Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae és a Haemophilus influenzae által okozott súlyos fertőzések kialakulására. A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében minden beteget oltani kell ezen baktériumokkal szemben a hatályos helyi irányelvek szerint legalább 2 héttel a pegcetakoplán beadása előtt, kivéve, ha a terápia késleltetésének kockázata meghaladja a fertőzés kialakulásának kockázatát. Ismert oltási előzményekkel rendelkező betegek Ha ismerjük a beteg oltási előzményeit, a pegcetakoplán-kezelés előtt meg kell győződni arról, hogy a betegek tokos baktériumok, köztük Streptococcus pneumoniae, A, C, W, Y és B típusú Neisseria meningitidis és B típusú Haemophilus influenzae elleni védőoltásban részesültek a pegcetakoplánkezelés elkezdése előtti 2 éven belül. Ismert oltási előzményekkel nem rendelkező betegek Ha nem ismerjük a beteg oltási előzményeit, a szükséges védőoltásokat a pegcetakoplán első adagja előtt legalább 2 héttel be kell adni. Ha azonnali kezelés indokolt, a szükséges védőoltást mihamarabb be kell adni, és a betegeket megfelelő antibiotikummal kell kezelni a vakcinációt követő 2 héten át. A betegek monitorozása a súlyos fertőzések észlelése érdekében Előfordulhat, hogy a védőoltások nem elegendőek a súlyos fertőzés megelőzéséhez. A kezelést át kell gondolni az antibiotikus szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelvek alapján. Minden betegnél monitorozni kell a tokos baktériumok, köztük a Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae és a Haemophilus influenzae által okozott fertőzések korai jeleinek előfordulását, a gyanítható fertőzést azonnal ki kell vizsgálni és szükség szerint megfelelő antibiotikummal kezelni kell. A betegeket tájékoztatni kell ezekről a jelekről és tünetekről, és lépéseket kell tenni az azonnali orvosi kezelés érdekében. A kezelőorvosoknak meg kell beszélniük a pegcetakoplán-kezelés előnyeit és kockázatait a betegekkel. Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ha súlyos túlérzékenységi reakció (köztük anafilaxia) jelentkezik, a pegcetakoplán infúziót azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

A tű beszúrásának helyén jelentkező reakciók A tű beszúrásának helyén jelentkező reakciókról számoltak be a szubkután adott pegcetakoplán alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A betegeket megfelelő képzésben kell részesíteni a megfelelő beadási technikáról. A PNH laboratóriumi monitorozása A pegcetakoplán-kezelésben részesülő, PNH-ban szenvedő betegeket rendszeresen monitorozni kell a hemolízis jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, beleértve az LDH-szint mérését, és előfordulhat, hogy dózismódosításra lesz szükség az ajánlott adagolási terv alapján (lásd 4.2 pont). A laboratóriumi vizsgálati eredményekre kifejtett hatások A koagulációs panelekben lévő szilícium-dioxid reagensek és a pegcetakoplán között kölcsönhatás léphet fel, ami mesterségesen megnyúlt aktivált parciális tromboplasztinidőt (aPTI) okoz; ezért a szilícium-dioxid reagensek alkalmazása kerülendő a koagulációs panelekben. A kezelés leállítása PNH-ban szenvedő betegeknél Ha a PNH-ban szenvedő betegek abbahagyják a pegcetakoplán-kezelést, szorosan monitorozni kell őket a súlyos intravascularis hemolízis jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A súlyos intravascularis hemolízisre jellemző a megemelkedett LDH-szint, valamint a PNH klónméret vagy a hemoglobinszint (Hb-szint) hirtelen csökkenése, vagy az olyan tünetek ismételt megjelenése, mint a fáradtság, haemoglobinuria, hasi fájdalom, dyspnoe, súlyos nemkívánatos vascularis esemény (köztük trombózis), dysphagia vagy erectilis diszfunkció. Ha ezzel a gyógyszerrel végzett kezelés leállítása szükséges, egyéb kezelési módot kell mérlegelni. Ha a kezelés leállítása után súlyos hemolízis jelentkezik, az alábbi eljárásokat/kezeléseket kell mérlegelni: vértranszfúzió (vörösvértestkoncentrátum), kicserélő transzfúzió, antikoaguláció és kortikoszteroidok. A betegeket szorosan monitorozni kell a súlyos hemolízis és más reakciók észlelése érdekében legalább 8 hétig (a gyógyszer plazmafelezési idejének ötszörösét meghaladó ideig) az utolsó adagot követően, a gyógyszer kiürülésének (lásd 5.2 pont) biztosítása érdekében. Ezen kívül mérlegelni kell a gyógyszer lassú elhagyását. Fogamzásgátlás fogamzóképes nőknél A fogamzóképes nőknek javasolt hatékony fogamzásgátló módszer(eke)t alkalmazni a terhesség megakadályozása érdekében a pegcetakoplán-kezelés alatt és a pegcetakoplán utolsó adagja után még legalább 8 hétig (lásd 4.6 pont). Polietilén-glikol- (PEG) felhalmozódás Az ASPAVELI egy PEGilált gyógyszer. A PEG-felhalmozódás potenciális hosszú távú hatása a vesében, az agy chorioid plexusában és más szervekben nem ismert (lásd 5.3 pont). A vesefunkció rendszeres laboratóriumi vizsgálata javasolt. Oktatóanyagok Az ASPAVELI-t felírni szándékozó valamennyi orvos köteles felvállalni, hogy megkapta és megismerte az orvosoknak szóló oktatóanyagot. A kezelőorvosnak el kell magyaráznia és meg kell beszélnie a beteggel az ASPAVELI-kezelés előnyeit és kockázatait, és át kell adnia a betegeknek szóló tájékoztatási csomagot, valamint a betegkártyát. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy azonnal orvoshoz kell fordulni, amennyiben az ASPAVELI-kezelés alatt súlyos fertőzés vagy a túlérzékenység bármely jelét vagy tünetét tapasztalja, különösen, ha ezek tokos baktérium okozta fertőzésre utalnak. Ismert hatású segédanyagok Szorbittartalom Az ASPAVELI 1080 mg oldatos infúzió 820 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. In vitro adatok alapján a pegcetakoplánnál kicsi az esélye a klinikai gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek javasolt hatékony fogamzásgátló módszer(eke)t alkalmazni a terhesség megakadályozása érdekében a pegcetakoplán-kezelés alatt és a pegcetakoplán utolsó adagja után még legalább 8 hétig. A gyermeket tervező nőknél a pegcetakoplán alkalmazása az előny–kockázat értékelése után mérlegelhető (lásd Terhesség). Terhesség A pegcetakoplán terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A pegcetakoplán alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a pegcetakoplán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem ismert annak lehetősége, hogy felszívódik-e, és árt-e a szoptatott csecsemőnek. Állatokból származó adatok a pegcetakoplán majmoknál történő alacsony (kevesebb mint 1%, farmakológiailag nem jelentős) kiválasztását jelzik (lásd 5.3 pont). Nem valószínű, hogy a szoptatott csecsemő expozíciója klinikailag releváns mértékű lenne. A pegcetakoplán-kezelés alatt a szoptatás abbahagyása javasolt. Termékenység Nem állnak rendelkezésre állatkísérleti vagy humán adatok a pegcetakoplán termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan. Majmoknál végzett toxicitási vizsgálatokban nem jelentkeztek mikroszkópos eltérések a hím vagy nőstény szaporítószervekben (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ASPAVELI nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

PNH

A pegcetakoplánnal kezelt, PNH-ban szenvedő betegeknél leggyakrabban jelentkező mellékhatások a tű beszúrásának helyén jelentkező reakciók voltak: erythema a tű beszúrásának helyén, pruritus a tű beszúrásának helyén, duzzanat a tű beszúrásának helyén, fájdalom a tű beszúrásának helyén, véraláfutás a tű beszúrásának helyén. A klinikai vizsgálatok során a betegek több mint 10%-ánál jelentett egyéb mellékhatások voltak a felső légúti fertőzés, diarrhoea, hemolízis, abdominalis fájdalom, fejfájás, fáradtság, láz, köhögés, húgyúti fertőzés, oltási szövődmény, végtagfájdalom, szédülés, arthralgia és hátfájás. A leggyakrabban jelentkező súlyos mellékhatás a hemolízis és a szepszis volt.

C3G és primer IC-MPGN

A pegcetakoplánnal kezelt, C3G‑ben vagy primer IC-MPGN‑ben szenvedő betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a tű beszúrásának helyén jelentkező reakciók és a felső légúti fertőzések voltak. A leggyakrabban jelentkező súlyos mellékhatás az akut vesekárosodás és a pneumonia volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban a PNH-ban, C3G‑ben és primer IC-MPGN‑ben szenvedő betegek körében – a pegcetakoplánnal végzett klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően – megfigyelt mellékhatások szerepelnek. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategória és gyakoriság szerint vannak felsorolva, az alábbi gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100) vagy ritka (≥1/10 000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1

1. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően

MedDRA szervrendszeri kategória Gyakoriság PNH Gyakoriság C3G

Mellékhatás esetén vagy primer

IC-MPGN esetén

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

influenza Nagyon gyakori 2 felső légúti fertőzés Nagyon gyakori Nagyon gyakori húgyúti fertőzés Nagyon gyakori Gyakori

3 szepszis Gyakori 4 opportunista fertőzések Gyakori COVID19, gastrointestinalis fertőzés, gombás Gyakori fertőzés, bőrfertőzés, szájfertőzés fülfertőzés Gyakori Gyakori 5 fertőzés, légúti fertőzés , vírusos fertőzés, Gyakori bakteriális fertőzés, vaginalis fertőzés, szemfertőzés cervicitis, lágyékfertőzés Nem gyakori pneumonia Nem gyakori Gyakori nasalis tályog, tuberculosis, oesophagealis Nem gyakori candidiasis, COVID19 pneumonia, analis tályog

Immunrendszeri betegségek és tünetek

6 túlérzékenységi reakció Nagyon gyakori

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

hemolízis Nagyon gyakori 7 thrombocytopenia Gyakori Gyakori neutropenia Gyakori Gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

hypokalaemia Gyakori Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

fejfájás Nagyon gyakori Nagyon gyakori szédülés Nagyon gyakori

Érbetegségek és tünetek

hypertensio Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

köhögés Nagyon gyakori Gyakori dyspnoe, oropharyngealis fájdalom, orrdugulás Gyakori epistaxis Gyakori Gyakori

MedDRA szervrendszeri kategória Gyakoriság PNH Gyakoriság C3G

Mellékhatás esetén vagy primer

IC-MPGN esetén

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

abdominalis fájdalom Nagyon gyakori hasmenés Nagyon gyakori Nagyon gyakori hányinger Gyakori Nagyon gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

erythema, bőrkiütés, urticaria Gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

arthralgia, hátfájás Nagyon gyakori végtagfájdalom Nagyon gyakori Gyakori myalgia Gyakori Gyakori izomgörcsök Gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

akut vesekárosodás Gyakori Nagyon gyakori chromaturia Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

láz Nagyon gyakori Nagyon gyakori fáradtság Nagyon gyakori Gyakori 8 a tű beszúrási helyén jelentkező reakciók Nagyon gyakori Nagyon gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

glutamát-piruvát-transzamináz-szint-emelkedés, Gyakori bilirubinszint-emelkedés

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

oltási szövődmény Nagyon gyakori 1 PNH-betegek körében végzett APL2-308, APL2-302, APL2-202, APL2-CP-PNH-204 és APL-CP0514 vizsgálat, valamint a C3G- és primer IC-MPGN-betegek körében végzett APL2-C3G-310, APL2-C3G-314, APL2-201 és APL2-C3G-204 vizsgálat. Az orvosilag hasonló kifejezések adott esetben a hasonló orvosi koncepció alapján kerültek csoportosításra. 2 Magában foglalja a nasopharyngitist, felső légúti fertőzést, pharyngitist, rhinitist és sinusitist. 3 A szepszis magában foglalja a szeptikus sokk egy esetét és a tokkal nem rendelkező Neisseria meningitidis egy esetét is. 4 Herpes zoster (beleértve a Herpes zoster meningoencephalitist is) és Pneumocystis jirovecii fertőzés. 5 Beleértve a légúti fertőzést és a vírusos légúti fertőzést. 6 Beleértve a bőrkiütést és az ekcémát. 7 Beleértve a csökkent vérlemezkeszámot. 8 A tű beszúrási helyén jelentkező reakciók alá tartozó preferált kifejezések: a tű beszúrási helyén jelentkező erythema, a tű beszúrási helyén jelentkező pruritus, a tű beszúrási helyén jelentkező duzzanat, a tű beszúrási helyén jelentkező véraláfutás, a tű beszúrási helyén jelentkező fájdalom, a tű beszúrási helyén jelentkező megkeményedés. Egyes mellékhatások ismertetése Fertőzések Nem jelentettek tokos baktérium által okozott súlyos fertőzést az APL2-302-es PNH-vizsgálatban. A vizsgálat során 48 beteg tapasztalt fertőzést. Az APL2-302-es PNH-vizsgálat során a pegcetakoplánnal kezelt betegek körében leggyakrabban jelentett fertőzés a felső légúti fertőzés volt (28 eset, 35%). A pegcetakoplánnal kezelt betegek körében az APL2-302-es PNH-vizsgálat alatt jelentett fertőzések többsége nem volt súlyos, túlnyomó részük enyhe intenzitású volt. Tíz betegnél alakult ki súlyosnak minősített fertőzés, köztük egy betegnél, aki COVID19 következtében elhunyt. A leggyakoribb súlyos fertőzés a szepszis (3 eset) (amely egy beteg esetében a pegcetakoplán alkalmazásának leállításához vezetett) és a gastroenteritis (3 eset) volt; a betegek minden esetben meggyógyultak. A C3G és a primer IC-MPGN klinikai vizsgálataiban a pegcetakoplánt kapó betegeknél négy súlyos légúti fertőzéses esetet jelentettek, amelyet tokos baktériumok okoztak: egy esetben epiglottitist, egy esetben pneumococcus pneumoniát és egy esetben atípusos pneumoniát – ezek miatt megszakították a kezelést, valamint egy esetben haemophilus pneumoniát, amely miatt nem történt dózismódosítás. Az események rendeződtek, a betegek meggyógyultak – kivéve a haemophilus pneumoniát és az atípusos

pneumoniát, amelyek szövődményesen gyógyultak. Emellett egy súlyos escherichia húgyúti fertőzést jelentettek, amely megszűnt és a beteg meggyógyult – dózismódosítás nem történt. Hemolízis Tizenkilenc beteg számolt be hemolízisről az APL2-302-es PNH-vizsgálat során a pegcetakoplánnal kezelt betegek körében. Hét esetet jelentettek súlyosként; 5 esetben kellett leállítani a pegcetakoplánkezelést, 10 beteg esetében pedig megemelték a pegcetakoplán adagját. Az APL2-308-as PNHvizsgálat során a pegcetakoplánnal kezelt betegek körében 3 esetben számoltak be hemolízisről. Ezen esetek egyike sem volt súlyos, és nem volt szükség a pegcetakoplán-kezelés felfüggesztésére. Mind a 3 betegnél megemelték a pegcetakoplán adagját. Akut vesekárosodás A C3G és primer IC-MPGN klinikai vizsgálataiban akut vesekárosodást 10 súlyos esetben jelentettek 8 pegcetakoplánnal kezelt betegnél (5,7%), ezek közül 5 eseményt 4 transzplantáción átesett betegnél figyeltek meg. Ezen súlyos események közül csak 1 vezetett a gyógyszer leállításához és 1 az adagolás megszakításához. Az események rendeződtek, a betegek állapota helyreállt – azon egy eseményt kivéve, amely a gyógyszer leállításához vezetett. Transzplantáció után kiújuló C3G-ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedő betegek A biztonságossági profil a teljes populációra vonatkozó profillal konzisztensnek tűnt az APL2-C3G-310 és APL2-C3G-204 vizsgálatba bevont, transzplantáció után kiújuló C3G-ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedő betegeknél (N = 22), bár a súlyos intenzitású és a klinikilag súlyos nemkívánatos események gyakorisága a vártnál nagyobb volt ebben a betegpopulációban. Gyermekek és serdülők A biztonságossági profil a teljes populációra vonatkozó eredményekkel konzisztensnek tűnt az APL2-C3G-310 vizsgálatba bevont, C3G-ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedő, 12 és betöltött 18 év közötti életkorú gyermek és serdülő betegeknél (N = 28). A leggyakrabban jelentett mellékhatások ebben a betegcsoportban a tű beszúrási helyén jelentkező reakciók voltak. A pegcetakoplán biztonságosságát 12 éves kor alatti gyermekeknél nem vizsgálták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A forgalomba hozatalt követően jelentettek túladagolásos eseteket, de nem figyeltek meg új biztonságossági eseményeket. Túladagolás esetén javasolt a beteget monitorozni a mellékhatások jeleinek vagy tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő tüneti kezelést indítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, komplementgátlók, ATC-kód: L04AJ03 Hatásmechanizmus A pegcetakoplán egy szimmetrikus, két egyforma pentadekapeptidből álló molekula, melyek egy lineáris 40 kDa méretű PEG molekula végeihez kötődnek. A peptid molekularészek a C3 és C3b komplementhez kötődnek, és erősen gátolják a komplement kaszkádot, A 40 kDa-os PEG molekularész jobb oldhatóságot biztosít, valamint hosszabb, szervezetben töltött időt a gyógyszer beadása után.

A pegcetakoplán nagy affinitással kapcsolódik a C3 komplementfehérjéhez és annak C3b aktivációs fragmenséhez, így szabályozza a C3 hasítását és a komplementaktiváció – a következő lépésekben szereplő – effektorainak létrehozását. PNH-ban az extravascularis hemolízist (EVH) a C3bopszonizáció, míg az intravascularis hemolízist (IVH) a következő lépésekben keletkező membránkárosító komplex (membrane attack complex, MAC) idézi elő. A pegcetakoplán erősen szabályozza a komplement kaszkádot mind a C3b, mind pedig a MAC létrejöttétől proximalisan hatva, így szabályozza az EVH-hoz és az IVH-hoz vezető mechanizmusokat. C3G és primer IC-MPGN esetén a C3 bomlástermékeinek nagyfokú lerakódása történik a veseglomerulusokban, ami a veseparenchyma és a vesefunkció károsodásához vezet. A pegcetakoplán a komplementaktiváció upstream effektorait (C3 és C3b) veszi célba, így gátolja az összes (alternatív, klasszikus és lektin) komplementútvonal által kezdeményezett aktiválást. A C3 gátlásával a pegcetakoplán közvetlenül a nem megfelelő C3 aktiválást célozza, és módosítja az alapbetegséget azáltal, hogy csökkenti a C3 bomlástermékeinek nagyfokú lerakódását a glomerulusokba. A C3b megcélzásával a pegcetakoplán gátolja továbbá a C3-konvertáz jelentette alternatív útvonal aktivitását is a komplementkaszkádban kifejtett további hatásmechanizmus révén. Ez is hozzájárul annak megelőzéséhez, hogy a C3 bomlástermékei lerakódjanak a glomerulusokban. Farmakodinámiás hatások

PNH

Az APL2-302-es vizsgálatban a C3 átlagkoncentrációja a szérumban a 0,94 g/l-es kiindulási értékről 3,83 g/l-re emelkedett a 16. héten a pegcetakoplán-csoportban, és a 48. hétig ezen az értéken maradt. Az APL2-308-as vizsgálatban a C3 átlagkoncentrációja a szérumban a 0,95 g/l-es kiindulási értékről 3,56 g/l-re emelkedett a 26. héten. Az APL2-302-es vizsgálatban a II. + III. típusú PNH-s vörösvértestek áltagos kiindulási százalékos aránya 66,80%-ról 93,85%-ra nőtt a 16. héten, és a 48. hétig ezen az értéken maradt. Az APL2-308-as vizsgálatban a II. + III. típusú PNH-s vörösvértestek átlagos kiindulási százalékos aránya 42,4%-ról 90,0%-ra nőtt a 26. héten. Az APL2-302-es vizsgálatban a C3-lerakódással rendelkező II. + III. típusú PNH-s vörösvértestek átlagos kiindulási százalékos aránya 17,73%-ról 0,20%-ra csökkent a 16. héten, és a 48. hétig ezen az értéken maradt. Az APL2-308-as vizsgálatban a C3-lerakódással rendelkező II. + III. típusú PNH-s vörösvértestek átlagos kiindulási százalékos aránya 2,85%-ról 0,09%-ra csökkent a 26. héten.

C3G és primer IC-MPGN

Az APL2-C3G-310 vizsgálatban a szérum átlagos C3-koncentrációja a kiindulási 0,62 g/l értékről 3,71 g/l‑re emelkedett a 26. hétre a pegcetakoplán-csoportban, és a hatás fennmaradt az 52. hétig. A placebocsoportban a C3 koncentrációja stabil maradt a 26. hétig (0,57 g/l a kiinduláskor; 0,58 g/l a 26. héten), és a pegcetakoplánra váltáskor 3,59 g/l-re emelkedett az 52. hétre. A szérum átlagos sC5b-9-koncentrációja a kiindulási 902,5 ng/ml értékről 290,2 ng/ml-re csökkent a

1. hétre a pegcetakoplán-csoportban, és a hatás fennmaradt az 52. hétig. A placebocsoportban az

sC5b-9 koncentrációja stabil maradt (768,3 ng/ml a kiinduláskor; 759,9 ng/ml a 26. héten), és a pegcetakoplánra váltáskor 272,9 ng/ml-re csökkent az 52. hétre. A C3-lerakódások eltűnését figyelték meg a glomerulusokban a 6. hónapban az alapján, hogy nagyobb arányban értek el nulla pontszámú festődést a pegcetakoplán-csoportban (71,4%), mint a placebocsoportban (8,8%).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

PNH

A pegcetakoplán hatásosságát és biztonságosságát a PNH-ban szenvedő betegeknél két nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos III. fázisú vizsgálatban értékelték: komplementinhibitorkezelésben részesülő betegeknél az APL2-302-es vizsgálatban és komplementinhibitor-kezelésben korábban nem részesült betegeknél az APL2-308-as vizsgálatban. Mindkét vizsgálatban a pegcetakoplán dózisa hetente kétszer 1080 mg volt. Szükség esetén a dózist 3 naponta 1080 mg-ra lehetett módosítani. Komplementinhibitor-kezelésben már részesült felnőtt betegekkel végzett vizsgálat (APL2-302) Az APL2-302-es vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat volt, amelyben egy 16 hetes, aktívkomparátor-kontrollos időszakot egy 32 hetes nyílt elrendezésű időszak (open-label period, OLP) követett. Ebbe a vizsgálatba olyan PNH-ban szenvedő betegeket vontak be, akiket előzőleg legalább 3 hónapig stabil dózisban ekulizumabbal kezeltek, és a Hb-szintjük <10,5 g/dl volt. A beválogatható betegek beléptek egy 4 hetes bevezető időszakba, melynek során 1080 mg pegcetakoplánt kaptak szubkután hetente kétszer a jelenlegi ekulizumab-adagjuk mellett. A betegeket ezután 1:1 arányban randomizálták, és vagy 1080 mg pegcetakoplánt kaptak hetente kétszer, vagy pedig a jelenlegi ekulizumab-adagjukat végig a 16 hetes randomizált, kontrollos időszakban (randomised controlled period, RCP). A randomizációt a -28. napot megelőző 12 hónapban kapott vörösvértest-koncentrátum (packed red blood cells, PBRC) transzfúziók száma (<4; ≥4) és a szűrés időpontjában mért 3 3 vérlemezkeszám (<100 000/mm ; ≥100 000/mm ) alapján rétegezve végezték. Az RCP-t befejező betegek bekerültek az OLP-be, amely során minden beteg legfeljebb 32 hétig pegcetakoplánt kapott (az RCP alatt ekulizumabot kapó betegek 4 hetes bevezető időszakon estek át, mielőtt átálltak volna a pegcetakoplán-monoterápiára). Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat a 16. héten értékelték. Az elsődleges hatásossági végpont a Hb-szint kiindulástól a 16. hétig (az RCP alatt) történő változása volt. A kiindulási érték, meghatározás szerint, az első pegcetakoplán-adag előtti mérések átlaga (a bevezető időszak kezdetén). A fő másodlagos hatásossági végpontok az alábbiak voltak: a transzfúziók elkerülése, azaz meghatározás szerint azon betegek aránya volt, akiknek nem volt szükségük transzfúzióra az RCP alatt, valamint a teljes reticulocytaszám (absolute reticulocyte count, ARC), az LDH-szint és a krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív (functional assessment of chronic illness therapy, FACIT) fáradtságra vonatkozó pontszám (Fatigue scale score) változása a kiindulás és a 16. hét között. Összesen 80 beteg lépett be a bevezető időszakba. A bevezető időszak végén mind a 80 beteg randomizálásra került, 41 a pegcetakoplán-csoportba, 39 pedig az ekulizumab-csoportba. A demográfiai adatok és a kiindulási betegségjellemzők általában egyensúlyban voltak a kezelési csoportok közt (lásd 2. táblázat). A pegcetakoplán-készítménnyel kezelt csoportban összesen 38 beteg, az ekulizumab-csoportban pedig összesen 39 beteg fejezte be a 16 hetes RCP-t és lépett be a 32 hetes nyílt elrendezésű időszakba. Mellékhatások következtében 80-ból összesen 12 (15%) beteg hagyta abba a pegcetakoplán-kezelést. Tizenöt beteg dózisát módosították 3 naponta 1080 mg-ra a vizsgálati terv alapján. Tizenkét betegnél értékelték az előnyöket, és a 12 betegből 8 beteg esetében volt kimutatható a dózismódosításból származó előny.

2. táblázat: A betegek kiindulási demográfiai adatai és jellemzői az APL2-302-es vizsgálatban

Paraméter Statisztika Pegcetakoplán Ekulizumab

A hemoglobinszint kiinduláshoz viszonyított változása

(n = 41) (n = 39)

Életkor (év) Átlag (SD) 50,2 (16,3) 47,3 (15,8) 18–64 év n (%) 31 (75,6) 32 (82,1) ≥ 65 év n (%) 10 (24,4) 7 (17,9) Az ekulizumab dózisszintje kiinduláskor Kéthetente 900 mg iv. n (%) 26 (63,4) 29 (74,4) Tizenegy naponta 900 mg iv. n (%) 1 (2,4) 1 (2,6) Kéthetente 1200 mg iv. n (%) 12 (29,3) 9 (23,1) Kéthetente 1500 mg iv. n (%) 2 (4,9) 0 Nő n (%) 27 (65,9) 22 (56,4) A PNH diagnózisa óta eltelt idő (év) a -28. napig Átlag (SD) 8,7 (7,4) 11,4 (9,7) Hemoglobinszint (g/dl) Átlag (SD) 8,7 (1,1) 8,7 (0,9) 9 Reticulocytaszám (10 /l) Átlag (SD) 218 (75,0) 216 (69,1) LDH-szint (U/l) Átlag (SD) 257,5 (97,6) 308,6 (284,8) FACIT – fáradtságra vonatkozó összpontszám* Átlag (SD) 32,2 (11,4) 31,6 (12,5) A -28. napot megelőző 12 hónapban kapott Átlag (SD) 6,1 (7,3) 6,9 (7,7) transzfúziók száma <4 n (%) 20 (48,8) 16 (41,0) ≥4 n (%) 21 (51,2) 23 (59,0)

9 Vérlemezkeszám szűréskor (10 /l) Átlag (SD) 167 (98,3) 147 (68,8)

3 Vérlemezkeszám szűréskor <100 000/mm n (%) 12 (29,3) 9 (23,1)

3 Vérlemezkeszám szűréskor ≥100 000/mm n (%) 29 (70,7) 30 (76,9) Aplasticus anaemia a kórtörténetben n (%) 11 (26,8) 9 (23,1) Myelodysplasiás szindróma a kórtörténetben n (%) 1 (2,4) 2 (5,1) *A FACIT-fáradtságot egy 0-tól 52-ig terjedő skálán mérik, ahol a nagyobb érték kisebb fáradságot jelent. A pegcetakoplán az ekulizumabbal szemben szuperiornak mutatkozott a hemoglobin kiinduláshoz viszonyított változását mint elsődleges végpontot tekintve (p <0,0001).

1. ábra A hemoglobinszint a kiindulástól a 16. hétig történt átlagos változásának (g/dl) illesztett

görbéje az APL2-302-es vizsgálatban

1. hét 4. hét 6. hét 8. hét 12. hét 16. hét

Elemzési vizsgálat Kezelés Pegcetakoplán Ekulizumab A transzfúziók elkerülése és az ARC kiinduláshoz viszonyított változása fő másodlagos végpontban noninferioritás mutatkozott.

A noninferioritást nem érték el az LDH-szint kiinduláshoz viszonyított változásánál. A hierarchikus módszer miatt a FACIT-fáradtság-pontszám kiinduláshoz viszonyított változásának statisztikai vizsgálatát hivatalosan nem végezték el. A fő másodlagos végpontokban a korrigált átlagok, a kezelési különbség, a konfidenciaintervallumok és az elvégzett statisztikai elemzések a 2. ábrán láthatók.

2. ábra Fő másodlagos végpontok elemzése az APL2-302-es vizsgálatban

Különbség

Pegcetakoplán Ekulizumab Noninferioritás

(95%-os

(n=41) (n=39)

konfidencia-

intervallum)

Transzfúzió Igen

elkerülése, n (%)

Ekulizumab Pegcetakoplán

A reticulocyták

kedvezőbb kedvezőbb

kiinduláshoz viszonyított Igen

9

változása 10 /l

Legkisebb négyzetek átlaga (SE)

Pegcetakoplán Ekulizumab

Az LDH kiinduláshoz kedvezőbb kedvezőbb

Nem

viszonyított változása E/l

Legkisebb négyzetek átlaga (SE)

Pegcetakoplán Ekulizumab

kedvezőbb kedvezőbb

A FACIT‑fáradtság-

pontszám kiinduláshoz Nem tesztelt

viszonyított változása

Legkisebb négyzetek átlaga (SE) Ekulizumab Pegcetakoplán A noninferioritási határ az adott végpontra minden paraméter esetében megjelenik

kedvezőbb kedvezőbb

A pegcetakoplán és az ekulizumab közötti különbség Az eredmények következetesek voltak az elsődleges és a fő másodlagos végpontok minden, értékelést támogató elemzésénél, beleértve az összes megfigyelt adatot is a transzfúzió utáni adatokkal együtt. A Hb-érték normalizálódását a betegek 34%-a érte el a pegcetakoplán-csoportban, míg 0%-uk az ekulizumab-csoportban a 16. héten. Az LDH-normalizálódást a betegek 71%-a érte el a pegcetakoplán-csoportban, míg 15%-uk az ekulizumab-csoportban. Összesen 77 beteg vett részt a 32 hetes OLP-ben, amely során minden beteg pegcetakoplánt kapott, ami összesen legfeljebb 48 hetes expozíciót eredményezett. A 48. héten mért eredmények általánosságban összhangban voltak a 16. héten mért eredményekkel, és alátámasztják a tartós hatásosságot. Komplementinhibitor-kezelésben korábban nem részesült felnőtt betegek (APL2-308) Az APL2-308-as vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, kontrollos vizsgálat volt, amelybe olyan PNH-ban szenvedő betegek kerültek bevonásra, akik a bevonás előtti 3 hónapban nem kaptak komplementinhibitor-kezelést, és akik Hb-szintje alacsonyabb volt, mint a normálérték alsó határa (lower limit of normal, LLN). A beválogatható betegeket 2:1 arányban randomizálták a 26 hetes kezelés idejére pegcetakoplán- vagy szupportív kezelésre (pl. transzfúziók, kortikoszteroidok, étrendkiegészítők, mint például vas, folsav és B12-vitamin), mely a továbbiakban kontrollkarként kerül említésre. A randomizációt a -28. napot megelőző 12 hónapban kapott vörösvértest-koncentrátum (packed red blood cells, PRBC) transzfúziók száma (<4; ≥4) alapján rétegezve végezték. A vizsgálat bármely pontján az a kontrollkarba sorolt beteg, akinek Hb-szintje ≥2 g/dl-rel a kiindulási érték alatt volt, vagy akinél PNH-val kapcsolatos thromboemboliás esemény jelentkezett, a vizsgálati terv alapján át tudott állni pegcetakoplánra a vizsgálat hátralévő részében.

Összesen 53 beteget randomizáltak, 35 beteget a pegcetakoplán- és 18 beteget a kontrollkarra. A demográfiai adatok és a betegség kiindulási jellemzői általában kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. Az átlagéletkor 42,2 év volÁt tala pg e(±gScEe) tLaDkHo p(Elá/l)n -karon és 49,1 év a kontrollkaron. A vörösvértest-koncentrátum transzfúziók átlagos száma a szűrést megelőző 12 hónapra vonatkozóan 3,9 volt a pegcetakoplán-karon és 5,1 a kontrollkaron. Mindegyik karon öt betegnek (a pegcetakoplán-karon 14,3% és a kontrollkaron 27,8%) szerepelt a kórtörténetében aplasticus anaemia. A további kiindulási értékek a következők voltak: átlagos kiindulási Hb-szint (pegcetakoplán-kar: 9 9 9,4 g/dl vs. kontrollkar: 8,7 g/dl), ARC (pegcetakoplán-kar: 230,2 ×10 /l vs. kontrollkar: 180,3 ×10 /l), LDH (pegcetakoplán-kar: 2151,0 E/l vs. kontrollkar: 1945,9 E/l) és vérlemezkeszám 9 9 (pegcetakoplán-kar: 191,4 ×10 /l vs. kontrollkar: 125,5 ×10 /l). A kontrollkarra randomizált 18 beteg közül 11 beteg váltott pegcetakoplán-kezelésre, mert Hb-szintjük ≥2 g/dl-rel csökkent a kiindulási értékhez képest. Az 53 randomizált beteg közül 52 (97,8%) részesült a helyi gyógyszerrendelési irányelvnek megfelelő profilaktikus antibiotikum-terápiában. Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat a 26. héten értékelték. A két elsődleges hatásossági társvégpont a Hb-érték stabilizálása volt, amelyet úgy határoztak meg, hogy transzfúzió alkalmazása nélkül elkerülhető a Hb-koncentráció 1 g/dl-nél nagyobb csökkenése, valamint az LDHkoncentráció változása a kiindulási értékhez képest. A pegcetakoplánnal kezelt csoportban 35 betegből 30 (85,7%) ért el Hb-stabilizációt, szemben a kontrollkar 0 betegével. A korrigált különbség a pegcetakoplán- és a kontrollkar között 73,1% (95%-os CI: 57,2% – 89,0%; p <0,0001) volt. A legkisebb négyzetek (LS) átlagos (SE) változása a kiindulási értékhez képest az LDH-koncentráció esetén a 26. héten –1870 E/l volt a pegcetakoplánnal kezelt csoportban, szemben a kontrollkaron mért –400 E/l értékkel (p <0,0001). A különbség a pegcetakoplán- és a kontrollkar között –1470 (95%-os CI: –2113 és –827 között) volt. A kezelések közötti különbségek a pegcetakoplán- és a kontrollkar esetén nyilvánvalóak voltak már a 2. héten, és a 26. hétig fennmaradtak (3. ábra). Az LDH koncentrációja a kontrollkaron emelkedett maradt.

3. ábra: Átlag (±SE) LDH-koncentráció (E/l) az idő függvényében kezelési csoportonként az

APL2-308-as vizsgálatban

Pegcetakoplán Kontrollkar

Pegcetakoplán Kontrollkar

Elemzési vizsgálat A transzfúzió nélküli hemoglobinválasz, a hemoglobinszint-változás és az ARC-változás kiválasztott fő másodlagos hatásossági végpont esetében a pegcetakoplánnal kezelt csoport szignifikáns kezelési különbséget mutatott a kontrollkarhoz képest (3. táblázat).

3. táblázat: Fő másodlagos végpontok elemzése: hatásossági eredmények az APL2-308-as

vizsgálatban

Paraméter Pegcetakoplán Kontrollkar Különbség

(n = 35) (n = 18) (95%-os CI)

p-érték

Hemoglobinválasz transzfúzió nélküla 54% (34%, 74%)

25 (71%) 1 (6%) n (%) p <0,0001

Hemoglobinszint változása a kiindulási

értéktől a 26. hétig (g/dl) 2,9 (0,38) 0,3 (0,76) 2,7 (1,0, 4,4) LS átlag (SE)

ARC változása a kiindulási értéktől a

9 –123 (9,2) –19 (25,2) –104 (–159, –49)

26. hétig (10 /l)

LS átlag (SE) a Hemoglobinválasznak a kiindulási értéktől a 26. hétig bekövetkező ≥1 g/dl mértékű hemoglobinszintemelkedést tekintették. ARC = abszolút reticulocytaszám; CI = konfidenciaintervallum; LS = legkisebb négyzet; SE = standard hiba

C3G és primer IC-MPGN

A pegcetakoplán hatásosságát és biztonságosságát C3G-ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedő betegeknél a randomizált, placebokontrollos, kettős vak, III. fázisú APL2-C3G-310 vizsgálatban értékelték olyan felnőttek, valamint 12 éves és idősebb gyermekek és serdülők bevonásával, akik natív vesével rendelkeztek vagy transzplantáció után kiújult C3G-ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedtek. A pegcetakoplán dózisa hetente kétszer 1080 mg volt felnőtteknél. A 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél ≥50 kg testtömeg esetén az említett felnőtt dózist alkalmazták, <50 kg testtömeg esetén pedig a testtömeg alapján adagolták a pegcetakoplánt. C3G-ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedő felnőtt, valamint 12 éves és idősebb gyermek és serdülő betegek vizsgálata (APL2-C3G-310) Az APL2-C3G-310 vizsgálat egy randomizált, kettős vak vizsgálat volt, amely egy 26 hetes placebokontrollos időszakot, majd azt követően egy 26 hetes nyílt elrendezésű időszakot tartalmazott. Ebbe a vizsgálatba C3G-ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedő, 12 és betöltött 18 év közötti gyermekeket és serdülőket, valamint felnőtteket vontak be. A vizsgálatba natív vesével rendelkező betegeket vagy transzplantáció után kiújuló betegséggel rendelkezőket vontak be, akik napi ≥1 g 2 proteinuriát és ≥30 ml/perc/1,73 m eGFR-t mutattak. A betegek stabil, optimális adagolási rendet tartottak a C3G / primer IC-MPGN kezelésében (pl. RAS-inhibitor, nátrium-glükóz-kotranszporter-2- [SGLT-2-] inhibitor, immunszuppresszáns, szisztémás kortikoszteroid legfeljebb napi 20 mg prednizon-ekvivalens dózisban) legalább 12 héten át a randomizálást megelőzően. A beválasztható betegeket 1:1 arányban randomizálták a 26 hetes randomizált, kontrollos időszakra heti kétszeri szubkután pegcetakoplán- vagy placebokezelésre. Randomizáláskor két tényező alapján végeztek rétegzést: transzplantáció után kiújuló betegségben szenvedő betegek vs. a natív vese betegségével rendelkező betegek, valamint a kiinduláskor vesebiopsziával rendelkező betegek (amelyet vagy a szűrés alatt, vagy a randomizálást megelőző 28 héten belül vettek le) vs. a kiinduláskor vesebiopsziával nem rendelkező betegek. A randomizált, kontrollos időszakban a C3G / primer IC-MPGN kiindulási kezelési rendjét a lehető legkevésbé módosították: csak akkor történt módosítás, ha arra a beteg jólléte miatt volt szükség. A randomizált, kontrollos időszak végén a betegek beléptek a 26 hetes nyílt elrendezésű időszakba, amelyben minden résztvevőt pegcetakoplánnal kezeltek hetente kétszer. Összesen 124 beteget randomizáltak: 63-at pegcetakoplánra és 61-et placebóra. A demográfiai jellemzők és a kiindulási betegségjellemzők általában véve egyensúlyban voltak a két csoport között (lásd 4. táblázat). Összesen 118 beteg fejezte be a 26 hetes randomizált kontrollos időszakot, közülük 114 beteg fejezte be a nyílt elrendezésű időszakot is a pegcetakoplánnal (N = 59 pegcetakoplán, majd pegcetakoplán; n = 55 placebo, majd pegcetakoplán).

4. táblázat: A betegek kiindulási demográfiai adatai és betegségjellemzői az APL2-C3G-310-es

vizsgálatban

Paraméter Statisztika Pegcetakoplán Placebo

(N = 63) (N = 61)

Életkor (év) Átlag (SD) 28,2 (17,1) 23,6 (14,3) Gyermekek és serdülők (12 – <18 év) n (%) 28 (44,4) 27 (44,3) Felnőttek (≥18 év) n (%) 35 (55,6) 34 (55,7) Nem Férfi n (%) 26 (41,3) 28 (45,9) Nő n (%) 37 (58,7) 33 (54,1) Betegségtípus a szűréskor C3G n (%) 51 (81,0) 45 (73,8) C3GN n (%) 45 (71,4) 41 (67,2) DDD n (%) 4 (6,3) 4 (6,6) Nem meghatározott n (%) 2 (3,2) 0 IC-MPGN n (%) 12 (19,0) 16 (26,2) A C3G/IC-MPGN diagnózisa óta eltelt idő (év) Átlag (SD) 3,64 (3,47) 3,76 (3,62) Korábbi veseátültetés n (%) 5 (7,9) 4 (6,6) A legutóbbi veseátültetés óta eltelt idő (év) Átlag (SD) 11,4 (6,7) 5,8 (6,4) A legutóbbi, transzplantáció utáni kiújulás óta eltelt Átlag (SD) 1,47 (1,49) 1,38 (1,64) idő (év) Három méréses FMU uPCR a kiinduláskor (mg/g) Átlag (SD) 3124 (2408) 2541 (2015) 2 Átlag (SD) 78,5 (34,1) 87,2 (37,2) eGFR (ml/perc/1,73 m ) a kiinduláskor C3c-festődés a kiindulási biopszián 3+ n (%) 51 (81,0) 51 (83,6) 2+ n (%) 12 (19,0) 10 (16,4) Szérumalbumin (g/dl) a kiinduláskor Átlag (SD) 3,31 (0,61) 3,39 (0,70) Szérum C3 (mg/dl) a kiinduláskor Átlag (SD) 60,6 (45,7) 56,3 (35,6) Betegségmanifesztációk

Oedema	n (%)	45 (71,4)	32 (52,5)
Fáradtság	n (%)	16 (25,4)	8 (13,1)
Haematuria	n (%)	37 (58,7)	39 (63,9)
Magas vérnyomás	n (%)	35 (55,6)	29 (47,5)
Nephroticus szindróma	n (%)	32 (50,8)	27 (44,3)

Egyéb alkalmazott kezelések a kiinduláskor*

Renin–angiotenzin rendszerre ható szerek	n (%)	59 (93,7)	54 (88,5)
Immunszuppresszánsok	n (%)	49 (77,8)	45 (73,8)
Glükokortikoidok	n (%)	29 (46,0)	27 (44,3)

*A vizsgálatba lépés előtti 12 héten belül. C3G = C3-glomerulopathia, C3GN = C3-glomerulonephritis, DDD = denz depozit betegség, IC-MPGN = immunkomplex-mediált membranoproliferativ glomerulonephritis, FMU = reggeli első vizelet, uPCR = vizelet protein/kreatinin arány, eGFR = becsült glomerulusfiltrációs ráta, SD = szórás. Az elsődleges és fő másodlagos hatásossági végpontokat a 26. héten mérték fel. Az elsődleges hatásossági végpont az első reggeli vizelet (FMU) uPCR-értékének log-transzformált aránya – a

1. hét adata a kiindulással összehasonlítva – volt.

A pegcetakoplán a placebóval szemben szuperiornak mutatkozott: statisztikailag szignifikáns, 68,1%-os csökkenést mutatott (95%-os CI: 57,3–76,2%, p <0,0001) az uPCR-ben a kiinduláshoz képest a placebóval összehasonlítva, 26 hét kezelés után (pegcetakoplán: –67,2% [95%-os CI: –74,9% és –57,2% között] vs. placebo: +2,9% [95%-os CI: –8,6% és 15,9% között] a placebo esetében). A megfigyelt hatásosság hasonló mértékű volt az alcsoportoknál, függetlenül az életkortól (gyermekek és serdülők vagy felnőttek), a betegségtípustól (C3G vagy primer IC-MPGN), a betegségstátusztól (natív vese vagy transzplantáció után kiújuló betegség) és az együttesen alkalmazott immunszuppresszánstól/glükokortikoidtól (igen vagy nem). A pegcetakoplán uPCR-re gyakorolt hatása tartósan fennmaradt az 52. hétig (–67,2% a kiinduláshoz képest). A 26. héten placebóról pegcetakoplánra váltó betegek (4. ábra) hasonló csökkenést tapasztaltak (–51,3%) az 52. hétre.

4. ábra: Az FMU uPCR mértaniátlag-aránya (95%-os CI) – az idő előrehaladtával a kiindulással

összehasonlítva – kezelési csoportonként, az MMRM modell alapján, az APL2-C3G-310 A log-transzformált uPCR-arány mértani

vizsgálatban átlaga (95%-os CI) a kiinduláshoz képest

Kettős vak, placebokontrollos időszak Nyílt elrendezésű időszak

Váltás pegcetakoplánra

Placebo

Pegcetakoplán

Hét

Megjegyzés: Az újraexponenciált legkisebb négyzetek módszerével kapott átlagokból számított mértaniátlagarány. CI = konfidenciaintervallum, LS = legkisebb négyzetek, FMU = reggeli első vizelet, uPCR = vizelet protein/kreatinin arány, MMRM = ismételt méréses kevert modell A 26 hetes pegcetakoplán-kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a proteinuria csökkenésével kapcsolatos fő másodlagos végpontban, mivel a pegcetakoplánnal kezelt betegek 60,3%-a ≥50%-os csökkenést ért el az uPCR-értékben, míg a placebocsoportban a betegek 4,9%-a; ez 52,7%-os különbség (95%-os CI: 29,2–76,2%; p <0,0001). A 26 hetes pegcetakoplán-kezelés eredményeképpen a betegek nagyobb aránya ért el két kategóriányi vagy nagyobb csökkenést a 0–3 skálán a renalis C3-festődés intenzitásában: 26 beteg (74,3%) a pegcetakoplán, míg 4 beteg (11,8%) a placebocsoportban, a különbség 64,3%-os volt (95%-os CI: 41,4–87,2%; nominális p <0,0001). A 26 hetes pegcetakoplán-kezelés eredményeképpen stabilizálódás mutatkozott az eGFR-ben: a kiinduláshoz képest a pegcetakoplán esetében –1,497 (2,242) volt a változás, míg a placebónál –7,808 2 (1,919); a kezelési különbség 6,312 ml/perc/1,73 m (95%-os CI: 0,501–12,122, nominális p = 0,0333). A pegcetakoplán eGFR-re gyakorolt hatása tartósan fennmaradt az 52. hétig. A 26. héten placebóról pegcetakoplánra váltó betegek hasonló stabilizálódást tapasztaltak az 52. hétre. Hasonló mértékű hatásosság (proteinuria ≥50%-os csökkenése, C3-festődés megszűnése és eGFR stabilizálódása) a 26. héten széles körben megfigyelhető volt az alcsoportoknál is, függetlenül az életkortól (gyermekek és serdülők vagy felnőttek), a betegségtípustól (C3G vagy primer IC-MPGN), a betegségstátusztól (natív vese vagy transzplantáció után kiújuló betegség) és az együttesen alkalmazott immunszuppresszánstól/glükokortikoidtól (igen vagy nem). Transzplantáció után kiújult C3G-ben vagy primer IC-MPGN-ben szenvedő felnőtt betegek vizsgálata (APL2-C3G-204) Az APL2-C3G-204 vizsgálat egy II. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, 52 héten át tartó vizsgálat volt 13, transzplantáció után kiújult C3G-ben (N = 10) vagy primer IC-MPGN-ben (N = 3) szenvedő felnőtt beteg részvételével. A vizsgálat első 12 hetében 10 beteg kapott pegcetakoplánt a standard ellátás (standard of care, SOC) mellett, 3 pedig csak SOC-kezelésben részesült. Minden beteg kapott pegcetakoplánt a 13. héttől az

1. hétig.

Az elsődleges végpont a C3-festődés intenzitásának csökkenése volt a vesebiopszián, ezt a pegcetakoplánnal kezelt betegek 50%-ánál megfigyelték a 12. héten (5/10 beteg; közülük 4 nullás festődési pontszámot ért el), a kontrollcsoportban pedig a betegek 33,3%-ánál (1/3 beteg, aki 1-es festődési pontszámot ért el). Általánosságban, az eGFR-ben a kiindulástól mért változások és százalékos változások (másodlagos 2 végpont) kismértékűek voltak. Az átlagos (SD) eGFR a kiindulási 52,3 (12,11) ml/perc/1,73 m 2 értékről 57,3 (25,12) ml/perc/1,73 m értékre változott az 52. hétre, a medián eGFR pedig a kiindulási 2 2 50,5 ml/perc/1,73 m értékről 58,5 ml/perc/1,73 m értékre változott az 52. hétre. A két csoportban a legtöbb betegnél (9/13 beteg [69,2%]) stabilizálódott vagy javult az eGFR az 52. hétre. Immunogenitás Az anti-pegcetakoplán peptid mint gyógyszer elleni antitest (anti-drug antibody, ADA) kimutatására két különböző tesztet használtak a PNH, illetve a C3G vagy primer IC-MPGN klinikai vizsgálataiban. A C3G vagy primer IC-MPGN esetében használt teszt nagyobb érzékenységű volt. A tesztek különbözősége nem teszi lehetővé az ADA-k incidenciájának szemléletes összehasonlítását az alább leírt vizsgálatokban. A PNH klinikai vizsgálataiban az ADA-k (kezelés hatására megjelenő ADA vagy korábbi szintről megnövekedett mennyiségű ADA) incidenciája alacsony volt, és amikor jelen voltak, nem fejtettek ki észlelhető hatást a pegcetakoplán PK/PD, hatásossági vagy biztonságossági profiljára. Az APL2-302 és APL2-308 vizsgálat során a pegcetakoplánnal kezelt betegek körében 126-ból 3 betegnél igazoltak anti-pegcetakoplán peptid antitesttel szembeni pozitivitást. Mindhárom beteg a neutralizáló antitestek (neutralizing antibody, NAb) vonatkozásában is pozitívnak bizonyult. A NAb-válasznak nem volt nyilvánvaló hatása a PK-ra vagy a klinikai hatásosságra. 126-ból tizennyolc betegnél alakultak ki anti-PEG antitestek; 9 esetben ezek a kezelés hatására jelentek meg, 9 esetben a mennyiségük fokozódott a kezelés hatására. A C3G és a primer IC-MPGN klinikai vizsgálataiban az ADA-k (kezelés hatására megjelenő ADA vagy korábbi szintről megnövekedett mennyiségű ADA) incidenciája 23,6% volt az anti-PEG és 16,3% volt az anti-pegcetakoplán peptid ADA-kra vonatkozóan az APL2-C3G-310 vizsgálatban. A populációs PK és PD elemzés alapján az ADA-k nem befolyásolták klinikailag jelentős mértékben a hatásosságot vagy a PK-t/PD-t az összevont elemzési populációban. Öt betegnél pozitív eredményt adott a NAb-teszt is. A NAb‑válasznak nem volt nyilvánvaló hatása a PK-ra vagy a klinikai hatásosságra. A 123 betegből 29-nél alakultak ki anti-PEG antitestek; 14 esetben ezek a kezelés hatására jelentek meg, 15 esetben pedig a mennyiségük fokozódott a kezelés hatására. A transzplantáció után kiújuló betegségben szenvedő betegek körében az APL2-C3G-204 vizsgálatban egyetlen betegnél sem alakult ki pozitív ADA-válasz (kezelés hatására megjelenő ADA vagy korábbi szintről megnövekedett mennyiségű ADA) a pegcetakoplán peptid vagy a PEG ellen. Az APL2-C3G- 310 vizsgálat 26 hetes, placebokontrollos időszakában nem mutatták ki az ADA-k esetleges hatását a pegcetakoplán-kezelés biztonságosságára vonatkozóan. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az ASPAVELI vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően PNH, illetve C3G vagy primer IC-MPGN indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A pegcetakoplán-készítményt szubkután infúzióban kell beadni. Fokozatosan szívódik fel a szisztémás keringésbe 108 és 144 óra közötti medián tmax értékkel (4,5-6,0 nap) egyetlen szubkután adag egészséges önkénteseknek történő beadását követően.

A PNH-ban szenvedő betegeknél a heti kétszer 1080 mg-os adag beadása utáni dinamikus egyensúlyi szérumkoncentráció az első dózis után körülbelül 4-6 héttel alakult ki. A dinamikus egyensúlyi szérumkoncentráció mértani átlaga (CV%) 655 (18,6%) és 706 (15,1%) µg/ml között mozgott a 16 hétig kezelt, komplementinhibitor-kezelésben már részesült betegeknél (APL2-302-es vizsgálat). A pegcetakoplán-kezelést a 48. hétig folytató betegek (n = 22) esetén mért dinamikus egyensúlyi koncentráció 623 µg/ml (39,7%) volt, ami 48 héten keresztül fenntartható, tartós terápiás pegcetakoplán-koncentrációra utal. A komplementinhibitor-kezelésben korábban nem részesült betegeknél (APL2-308-as vizsgálat) a dinamikus egyensúlyi szérumkoncentráció mértani átlaga (CV%) a 26. héten 744 µg/ml (25,5%) volt heti kétszeri adagolás esetén. A populációs PK elemzés alapján egy szubkután pegcetakoplán-dózis biohasznosulása körülbelül 76%. C3G vagy primer IC-MPGN esetén a heti kétszer alkalmazott 1080 mg-os dózist követően a szérumban mért dinamikus egyensúlyi koncentrációt az első adag beadása után körülbelül 4-8 hét alatt érték el a betegek, és a pegcetakoplán terápiás koncentrációja az 52. hétig fennmaradt. Az APL2-C3G- 310 vizsgálat betegeinél a dinamikus egyensúlyi átlagos (CV%) szérumkoncentráció 715,8 (31,2%) és 765,7 (23,2%) μg/ml között volt a 26. hétig, és 670,1 (30,1%) és 726,6 (30,5%) μg/ml között maradt az 52. hétig. Eloszlás A populációs PK elemzés alapján a pegcetakoplán átlagos (CV%) eloszlási térfogata körülbelül 3,98 l (32%) a PNH-ban szenvedő betegeknél. A pegcetakoplán átlagos (CV%) centrális eloszlási térfogata körülbelül 4,3 l (32,1%) a C3G-ben vagy primer IC-MPGN‑ben szenvedő felnőtt betegeknél. Metabolizmus/elimináció PEGilált peptidszerkezete alapján a pegcetakoplán metabolizmusa várhatóan katabolikus útvonalakon történik, és kis peptidekké, aminosavakká és PEG-gé bomlik le. A közönséges makákók körében végzett, radioizotópos vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy a jelölt peptid molekularész elsődleges eliminációs útvonala a vizeletből történő kiválasztás. Bár a PEG eliminációját nem vizsgálták, köztudott, hogy vese általi kiválasztással ürül. A pegcetakoplán nem mutatott gátlást vagy indukciót a vizsgált CYP enzim izoformákon, ahogy azt az in vitro vizsgálatok eredményei bemutatták. A pegcetakoplán nem volt sem a humán uptake, sem az efflux transzporterek szubsztrátja, sem pedig inhibitora. A pegcetakoplán többszöri szubkután beadása után PNH-ban szenvedő betegeknél az átlagos (CV%) clearance-érték 0,015 l/h (30%) és a medián hatásos eliminációs féléletidő (t1/2) 8,6 nap a populációs PK elemzés szerint becsülve. A clearance becsült átlaga (CV%) 0,012 l/óra (43%) a C3G-ben vagy primer IC-MPGN‑ben szenvedő felnőtt betegeknél. A medián terminális t1/2 10,1 nap a C3G-ben vagy primer IC-MPGN‑ben szenvedő felnőtt betegeknél. Linearitás/nonlinearitás A pegcetakoplán expozíciója dózisfüggő módon emelkedik 45-ről 1440 mg-ra. Különleges betegcsoportok A populációs PK elemzés eredményei alapján a pegcetakoplán farmakokinetikáját nem befolyásolta a kor (12–81 év), a rassz vagy a nemek közti különbség a PNH‑ban, C3G-ben vagy primer IC-MPGN‑ben szenvedő betegeknél. Egy 70 kg testtömegű referenciabeteghez képest a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző átlagos koncentráció körülbelül 20%-kal magasabb az 50 kg testtömegű betegeknél. A 40 kg testtömegű PNH‑betegeknél előreláthatólag 45%-kal magasabb átlagos koncentráció mérhető. Minimális mennyiségű adat áll rendelkezésre a pegcetakoplán biztonságosági profiljával kapcsolatban 50 kg alatti testtömegű PNH‑betegek esetében.

Idősek Bár ezeknél a vizsgálatoknál nem figyeltek meg nyilvánvaló, korral összefüggő különbségeket, a 65 éves és idősebb betegek száma nem elegendő annak megállapításához, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e. Lásd 4.2. pont. Gyermekek és serdülők Populációs PK elemzés alapján a 12 és betöltött 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg befolyásolja a clearance-t és az eloszlási térfogatot. A C3G-ben vagy primer IC-MPGN‑ben szenvedő, 12 és betöltött 18 év közötti gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolási rend a beteg testtömegén alapul. Lásd 4.2 pont. A modell alapján előrejelzett expozíció megfelelően hozzárendelhető a felnőtteknél tapasztalt referenciaexpozícióhoz C3G-ben vagy primer IC-MPGN‑ben szenvedő, 12 és betöltött 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél. Vesekárosodás Egy 8, súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CrCl] kisebb mint 30 ml/min a Cockcroft– Gault-egyenlettel számolva) szenvedő beteg (4 betegnél az értékek 20 ml/min-nél alacsonyabbak) körében végzett vizsgálatban a vesekárosodásnak nem volt hatása a pegcetakoplán egyszeri, 270 mgos adagjának farmakokinetikájára. Minimális mennyiségű adat áll rendelkezésre olyan, PNH-ban szenvedő vesekárosodott betegek kapcsán, akik részesültek a pegcetakoplán klinikai, heti kétszer 1080 mg-os adagjában. Populációs PK elemzés alapján az eGFR-nek nem volt klinikailag jelentős hatása a pegcetakoplán-expozícióra egy összesített elemzési populációban. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a pegcetakoplán dialízist igénylő, ESRD-ben szenvedő betegek körében történő alkalmazásáról. Lásd 4.2 pont.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az in vitro és in vivo toxikológiai adatok nem mutattak különös aggodalmat keltő toxicitást humán vonatkozásban. Állatoknál a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél megfigyelt hatások ismertetése alább található. Ezek a hatások klinikai vizsgálatok során nem voltak megfigyelhetők. Reprodukció állatoknál A vemhes közönséges makákók esetén végzett pegcetakoplán-kezelés 28 mg/ttkg/nap szubkután dózisban (a humán egyensúlyi Cmax érték 2,9-szerese) a gesztációs időszaktól a szülésig statisztikailag szignifikánsan növelte a vetéléseket vagy a halvaszületéseket. Anyai toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg azon utódoknál, akik terminusra születtek. Ezenkívül nem figyeltek meg fejlődésre kifejtett hatást az utódoknál a születést követő 6 hónapig. Szisztémás pegcetakoplán-expozíciót mutattak ki azon majmok magzatainál, akiket 28 mg/ttkg/nap dózissal kezeltek az organogenesis időszakától a második trimeszter végéig, de az expozíció minimális volt (kevesebb mint 1%, farmakológiailag nem szignifikáns). Karcinogenezis A pegcetakoplánnal nem végeztek hosszú távú karcinogenitási vizsgálatokat állatok körében. Genotoxicitás A pegcetakoplán nem volt mutagén, amikor in vitro, bakteriális reverz mutációs vizsgálatokban (Ames-teszt) tesztelték, és nem volt genotoxikus egy humán TK6-sejteken végzett in vitro vizsgálatban, sem pedig egy in vivo mikronucleus-vizsgálatban egereknél.

Toxikológia állatoknál Ismételt dózisú vizsgálatokat végeztek nyulaknál és közönséges makákóknál, a humán dózisnál (hetente kétszer 1080 mg) akár 7-szer nagyobb napi szubkután pegcetakoplán-dózissal. A szövettani eredmények mindkét fajnál dózisfüggő epithelialis vacuolisatióval és a vacuolizált macrophagok beszűrődésével jártak több szövetben. Ezek az eredmények összefüggésben álltak más forgalmazott PEGilált készítményekben jelen lévő hosszú láncú PEG nagy kumulatív dózisaival; klinikai következményük nem volt, és nem voltak nemkívánatosak. A reverzibilitást a pegcetakoplánnal végzett állatkísérletek egy hónapos időtartam alatt nem igazolták, és ennél hosszabb időszakban nem vizsgálták. Az irodalmi adatok a PEG-vacuolumok reverzibilitására utalnak. A vesetubulusokban történő lebomlás mindkét fajnál megfigyelhető volt mikroszkóposan a humán dózisnál alacsonyabb vagy azzal összehasonlítható expozícióknál (Cmax és AUC), illetve minimális és nem progresszív volt a pegcetakoplán 4 hét és 9 hónap közötti napi alkalmazásakor. Bár állatoknál a vesefunkció zavarának nyilvánvaló jeleit nem figyelték meg, ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége és funkcionális következménye nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szorbit (E 420) jégecet nátrium-acetát-trihidrát nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Injekciós üveg (I. típusú üveg), klórbutil vagy brómbutil dugóval, alumínium lezárással és polipropilén lepattintható kupakkal. Az injekciós üveg 54 mg/ml steril oldatot tartalmaz. Az egyadagos kiszerelés egy darab injekciós üveget tartalmaz. A többadagos kiszerelés 8 injekciós üveget (8 darab egyadagos kiszerelést) tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az ASPAVELI beadásra kész oldat, egyadagos injekciós üvegben. Mivel az oldat nem tartalmaz tartósítószert, a gyógyszert a fecskendő előkészítése után azonnal be kell adni.

Az ASPAVELI tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás vizes oldat. Nem szabad alkalmazni, ha a folyadék zavaros, látható részecskéket tartalmaz, vagy ha sötétsárga. Alkalmazás előtt mindig hagyja, hogy az injekciós üveg elérje a szobahőmérsékletet – ez körülbelül 30 perc. Pattintsa le a védőkupakot az injekciós üvegről, hogy hozzáférjen az injekciós üveg szürke gumidugójának középső részéhez. Tisztítsa meg a dugót új alkoholos törlőkendővel, és hagyja a dugót megszáradni. Ne alkalmazza, ha a védőkupak hiányzik vagy sérült. A fecskendő előkészítése:

1. lehetőség: Ha tű nélküli átvivőeszközt használ (mint például injekciósüveg-adaptert), tartsa be az

eszköz gyártójának utasításait.

1. lehetőség: Ha felszívótű és fecskendő segítségével végzi az átvitelt, kövesse az alábbi utasításokat:

• Csatlakoztasson egy steril felszívótűt egy steril fecskendőre.
• Húzza vissza a dugattyút, hogy megtöltse a fecskendőt levegővel, aminek körülbelül 20 ml-nek

kell lennie.

• Gondoskodjon arról, hogy az injekciós üveg függőlegesen álljon. Ne fordítsa fejjel lefelé az

injekciós üveget.

• Nyomja át a felszívótűre csatlakoztatott, levegővel töltött fecskendőt az injekciós üveg

dugójának közepén.

• A felszívótű hegye ne érjen az oldatba, hogy elkerülje a buborékképződést.
• Finoman nyomja be a levegőt a fecskendőből az injekciós üvegbe. Ez fecskendezi be a levegőt a

fecskendőből az injekciós üvegbe.

• Fordítsa meg az injekciós üveget.
• A felszívótű hegyének az oldatban kell lennie. Lassan húzza vissza a dugattyút, hogy megtöltse

a fecskendőt az ASPAVELI előírt dózisával.

• Húzza ki a megtöltött fecskendőt és a felszívótűt az injekciós üvegből.
• Ne tegye vissza a felszívótű kupakját. Tekerje le a tűt, és dobja ki szúrásbiztos

hulladékgyűjtőbe. Alkalmazás: Az ASPAVELI csak szubkután alkalmazható: vagy fecskendőrendszeres infúziós pumpa, vagy testre helyezhető adagolórendszer használatával.

• Kövesse az eszköz gyártójának utasításait az infúziós pumpa és az infúziós vezeték

előkészítéséhez. Fecskendőrendszeres infúziós pumpa használatakor az infúzió lehetséges beadási területei: a has, a comb, a csípő vagy a felkar. Minden infúziónál váltogassa a beadási helyet. Több infúziós beadási hely esetén azok legalább 7,5 cm-re legyenek egymástól. Az infúziós idő körülbelül 30 perc (ha két beadási helyet használ) vagy körülbelül 60 perc (egy beadási hely esetén).

• Kövesse az eszköz gyártójának utasításait a testre helyezhető adagolórendszer előkészítéséhez.

Testre helyezhető adagolórendszer használatakor az ASPAVELI-t a has területére kell beadni. Minden infúziónál váltogassa a beadási helyet. Az infúziós idő betegenként eltérő és jellemzően 30 és 60 perc közötti. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Svédország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1595/001 EU/1/21/1595/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.