1 A

. A GYÓG YSZER NEVE

g

A y

tazanavir Krka 150móg kemény kapszula Atazanavir Krka 200mg gkemény kapszula

A y

tazanavir Krka 300mg kemésny kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖéSSZETÉTEL

sz

Atazanavir Krka150mg kemény kapszula ít 150mg atazanavir kemény kapszulánként (szulfát formájában).

é

I n

smert hatású segédanyag: y 79,43mg laktóz-monohidrát kemény kapszulánként. f

o

Atazanavir Krka200mg kemény kapszula a 200mg atazanavir kemény kapszulánként (szulfát formájában). lo

m

Ismert hatású segédanyag: b 105,91mg laktóz-monohidrát kemény kapszulánként. a

A o

tazanavir Krka300mg kemény kapszula z 300mg atazanavir kemény kapszulánként (szulfát formájában). a

Ismert hatású segédanyag: li 158,86mg laktóz-monohidrát kemény kapszulánként. e

n

g

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban. e

d

é

3. GYÓGYSZERFORMA e

m

Kemény kapszula (kapszula). e

g

A sz

tazanavir Krka150mg kemény kapszula ű 1-es méretű kemény zselatin kapszula. Akapszulatest fehér vagy csaknem fehér színű, a n kapszulasapka barnás-narancs színű. A kapszulasapka nyomtatott fekete A150 jelzéssel jelölt. t A kapszula sárgásfehér –sárga-fehér port tartalmaz.

Atazanavir Krka200mg kemény kapszula 0-ás méretű kemény zselatin kapszula. A kapszulatest és -sapka barnás-narancs színű. A kapszulasapka nyomtatott fekete A200 jelzéssel jelölt. A kapszula sárgásfehér –sárga-fehér port tartalmaz.

Atazanavir Krka300mg kemény kapszula 00-ás méretű kemény zselatin kapszula. A kapszul test fehér vagy csaknem fehér színű, a kapszulasapka sötétbarna színű. A kapszulasapka nyomtatott fehér A300 jelzéssel jelölt. A kapszula sárgásfehér –sárga-fehér port tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Atazanavir Krka kapszula alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva HIV-1fertőzött felnőttek és 6éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 4.2pont).

rendelkezésre álló, felnőtt betegektől származó virológiai és klinikai adatok alapján a több

p g

roteáz-gátlóra is rezyisztens törzsekkel (≥4 PI mutáció) fertőzött betegeknél nem várható kedvező hatás. ó

g

E y

lőzetes kezelésben részesült fselnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél az Atazanavir Krkaterápia

k z

iválasztása az egyedi vírus reziszteencia vizsgálat, valamint a beteg kezelési anamnézise alapján történjék (lásd 4.4és5.1pont). rk

é

4 s

.2 Adagolás és alkalmazás z

A m

kezelést a HIV fertőzés kezelésében jártas szakorvosnak kell indítania.

é

n

Adagolás y

F

elnőttek fo Az Atazanavir Krka kapszula javasolt adagja naponta egyszer 300mrgg napi egyszeri 100 mg ritonavirral kombinálva, étkezés közben. A ritonavir az atazanavir farmaakokinetikai hatását erősíti (lásd 4.5 és 5.1pont). (Lásd még 4.4pont, A ritonavir leállítása, kizárólagl koorlátozó körülmények között). m

b

G a

yermekgyógyászati betegek (6-<18éves korúak és legalább 15kg testtömegűek)

A h

z atazanavir kapszula adagolása gyermekgyógyászati betegeknél a testtömeg figyelembeovételével történik, amint azt az 1.táblázat mutatja és a javasolt felnőtt adagot nem szabad meghaladni. zAz

A a

tazanavir Krka kapszulát ritonavirrel, étkezés közben kell bevenni. t

a

1.táblázat: Adagolás gyermekgyógyászati betegek számára (6-<18éves korúak és legalább e

15kg testtömegűek) Atazanavir Krka kapszula és ritonavir adása esetén n

A g

t tazanavir Krka, napi a e

esttömeg (kg) e ritonavir napi egyszeri adag d

gyszeri adag

1 é

5-<35 200mg 100mg l

l y

egalább 35 300mg 100mg e a Ritonavir kapszula, tabletta vagy belsőleges oldat. m

G e

yermekgyógyászati betegek (legalább 3hónaposak, és legalább 5kg testtömegűek): g A legalább 3hónapos, és legalább 5kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek számára ezen sz gyógyszer más gyógyszerformája áll rendelkezésre (lásd az alternatív készítmény alkalmazási ű

e n

lőírását). Amint a betegek képesek rendszeresen lenyelni a kapszulát, javasolt a másik t gyógyszerformáról a kapszulára történő átállítás.

A gyógyszerformák közötti átállításkor a dózis módosítása válhat szükségessé. Olvassa el az adott gyógyszerforma adagolási táblázatát (lásd a másik gyógyszerforma alkalmazási előírását).

Speciális betegcsoportok Vesekárosodás Adagolás módosítás nem szükséges. Hemodialízisben részesülő betegeknél az Atazanavir Krka és ritonavir kombinációja nem javasolt (lásd4.4 és 5.2pont).

Májkárosodás Az atazanavir és ritonavir kombinációját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az Atazanavir Krka és ritonavir kombinációját óvatosan kell alkalmazni enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mérsékelt ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atazanavir Krka és ritonavir kombinációja nem alkalmazható (lásd4.3, 4.4 és 5.2pont).

A ritonavirnak a javasolt kezdeti, ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített rezsimből történő elhagyása esetén (lásd 4.4pont) a hatásfokozó nélküli Atazanavir Krka adagolása az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél 400mg-os dózisban, a közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél pedig 300mg-ra lecsökkentett dózisban naponta egyszer, étkezés közben (lásd 5.2pont)

f A

enntartható. A h atásfokozó nélküli Atazanavir Krka súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél em alkalmazható. y

ó

T g

erhesség és szülés utáni idyőszak A terhesség 2. és 3. trimesztersében:

A z

z Atazanavir Krka 300mg és a 1e00mg ritonavir kombináció nem feltétlenül biztosít megfelelő atazanavir-expozíciót, különösen akkrokr, ha az atazanavir aktivitás vagy az egész rezsim a gyógyszer-rezisztencia miatt esetleg csökéken. Mivel csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre és a

b s

etegek reakciói változóak, ezért a megfelelő zexpozíció biztosítása érdekében a terhesség alatt terápiás gyógyszer-monitorozás (TDM) is megfontolhatóí.t

m

Az atazanavir-expozíció további csökkenésének kockáézata várható, ha az atazanavirt olyan

g n

yógyszerekkel együtt alkalmazzák, melyek ismerten csökkyentik az expozícióját (pl. tenofovir-dizoproxil vagy H -receptor antagonisták).

2 fo

Ha tenofovir-dizoproxil vagy egy H2-receptor antagonista alkalmazrása szükséges, akkor az Atazanavir Krka adagját 400mg-ra kell növelni a 100mg ritonavir alkalmgazása mellett, valamint a TDM is

m a

egfontolható (lásd4.6 és 5.2pont). lo Nem ajánlott az Atazanavir Krka + ritonavir kombináció alkalmazása az olyanm terhes betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilt és egy H2-receptor antagonistát is kapnak. b

a

(

Lásd 4.4pont, A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között). h

o

S z

zülés utáni időszak:

A t

terhesség 2. és 3. trimeszterében bekövetkező lehetséges atazanavir-expozíció csökkenést a szülésa

u l

táni első két hónapban az atazanavir-expozíció növekedése követheti (lásd 5.2pont). Ezért a szülés i

u e

táni időszakban a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a mellékhatások jelentkezését. n Ebben az időszakban a szülés után lévő betegekre ugyanaz az adagolási ajánlás vonatkozik, mint a g nem terhes betegekre, beleértve az egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazást, amelyek e

i d

smerten hatással vannak az atazanavir-expozícióra (lásd 4.5pont). é

Gyermekgyógyászati betegek (3hónaposnál fiatalabb) e

A m

biztonságossági aggályok miatt az Atazanavir Krka nem alkalmazható 3hónaposnál fiatalabb gyermekeknél, különös tekintettel a Kern-icterus lehetséges kockázatára. e

g

A sz

z alkalmazás módja ű Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulákat egészben kell lenyelni. n

t

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az Atazanavir Krka súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd4.2, 4.4és5.2pont). Az Atazanavir Krka ritonavirral közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd4.2,4.4 és 5.2pont).

Szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő együttes alkalmazás (lásd4.5pont).

A PDE5-inhibitor szildenafillal történő kombináció, ha kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák (lásd 4.5pont). Az erectilis dysfunctio kezelése esetén a szildenafillal történő együttes alkalmazást lásd a 4.4 és 4.5pontban.

Együttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 CYP3A4 izoformjánakszubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk (pl. kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át adagolt midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos óvintézkedésekért lásd a 4.5pontot), lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) (lásd4.5pont).

E A

gyüttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A4-induktorok, mivel fennáll a terápiás hatás

e g

lvesztésének és esetyleges rezisztencia kialakulásának lehetősége (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű, apalutamid, eónkorafenib, ivoszidenib, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) (lásd

4 g

.5pont). y

sz

Együttes alkalmazás grazoprevir taertalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is (lásd 4.5pont)r. k

é

G s

lecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombináczióval történő együttes alkalmazás (lásd 4.5pont).

4 m

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazásésal kapcsolatos óvintézkedések

n

Atazanavir együttes alkalmazását napi egyszeri 100mg-ot myeghaladó ritonavir dózisokkal klinikailag

m

ég nem vizsgálták. A magasabb ritonavir dózisok az atazanavfiro biztonságosságát befolyásolhatják (kardiális hatások, hyperbilirubinaemia) és ezért adásuk nem javasorltg. Kizárólag akkor, amikor az atazanavirt és a ritonavirt efavirenzzel adják együtt, a ritonavir adagjánaak napi egyszeri 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet. Ebben az esetben szoros klinikai melgofigyelés szükséges (lásd alább Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel). m

b

E a

gyéb betegségekben is szenvedő betegek

o

Májkárosodás: Az atazanavir elsődlegesen a májban metabolizálódik, károsodott májfunkciózjú

b a

etegeknél emelkedett plazma koncentrációkat figyeltek meg (lásd4.2 és 4.3pont). Az atazanavirt

k a

ezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeken.l

K i

rónikus hepatitisB, illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő e betegek fokozottan veszélyeztetettek a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások n

k g

ialakulása szempontjából. Hepatitis B vagy C egyidejű antiviralis kezelése során kérjük, vegye e figyelembe e gyógyszerek alkalmazási előírásait is (lásd4.8pont). d

é

F ly

ennálló májműködési zavar esetén –beleértve a krónikus aktív hepatitist–gyakrabban fordulnak elő e májenzim eltérések a kombinált antiretrovirális kezelés alatt. A betegeket az általános orvosi m gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség e rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni. g

sz

Vesekárosodás: Beszűkült vesefunkciójú betegeknél adagolás módosítás nem szükséges. Azonban ű

h n

emodialízisben részesülő betegeknél az Atazanavir Krka nem javasolt (lásd4.2és5.2pont). t

A QT-távolság megnyúlása: Klinikai vizsgálatokban a PR intervallum tünetmentes meghosszabbodását figyelték meg atazanavir kezelés során, mely dózisfüggő volt. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) az Atazanavir Krka-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot (lásd5.1pont). Különös óvatossággal kell eljárni az Atazanavir Krka és egyéb olyan gyógyszerkészítmények együttes rendelésekor, melyek képesek megnövelni a QT-intervallumot, és/vagy az olyan betegek esetén, akik kórelőzményében rizikófaktorok szerepelnek (bradycardia, megnyúlt kongenitális QT, elektrolit egyensúlyzavar). (lásd4.8 és5.3pont)

Hemofíliás betegek: A és Btípusú hemofíliás betegekproteáz-inhibitor kezelése során fokozott vérzékenységről számoltak be, mint pl. spontán bőr haematoma és haemarthros. Néhány betegnek kiegészítő VIII-asfaktort adtak. Az esetek több mint felében a proteáz-inhibitor kezelést folytatták, illetve ha megszakították, akkor újrakezdték. Feltételezhető, hogy van kapcsolat, de a pontos hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzés lehetőségéről.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat

lő. Ezek a válto zások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A

l g

ipideknél egyes eseytekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizóonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a

v g

ércukorszintek rendszeres yellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Klinikai vizsgálatokban az atazanavirr (kritonavirrel vagy ritonavir nélkül) dyslipidaemiát kisebb mértékben indukált, mint más hasonló gyéógyszerek.

sz

Hyperbilirubinaemia ít

A m

z atazanavirt szedő betegek között előfordult az indirekt (nem konjugált) bilirubin-szint reverzibilis emelkedése, amelynek oka az UDP-glucuronosil transzéferáz (UGT) enzim gátlása (lásd4.8pont). Máj

t n

ranszamináz-enzimek emelkedésénél, amely emelkedett bilyirubin szinttel jár, atazanavirt szedő betegeknél, egyéb kórokot is keresni kell. Atazanavir Krka hel yfett egyéb antiretrovirális kezelés lkalmazását kell mérlegelni, ha a sárgaság vagy a sclera icterusa elrfogadhatatlan a betegnek. Az atazanavir adagjának csökkentése nem javasolt, mert a terápiás hatás gcsökkenéséhez és rezisztencia

k a

ialakulásához vezethet. lo

m

Az indinavir esetében is fennállhat az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemiba az UGT gátlása miatt. Az atazanavir és az indinavir kombinációját még nem vizsgálták és így ezen gayógyszerek

e

gyüttes adása nemjavasolt (lásd4.5pont). h

o

A za

ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között

A t

javasolt standard kezelés a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített Atazanavir Krka, ami a

o l

ptimális farmakokinetikai paramétereket és virológiai szuppressziót előidéző szintet biztosít. i

A e

ritonavir elhagyása a hatásfokozóval kiegészített Atazanavir Krka rezsimből nem javasolt, de felnőtt n betegeknél mérlegelhető napi egyszeri, étkezés közben adott 400mg-os adag mellett, kizárólag az g alábbi, kombinált korlátozókörülmények között: e

n d

incs korábbi virológiai sikertelenség, é az aktuális adagolási rend mellett az utolsó 6 hónap során nem kimutatható vírusterhelés, ly az aktuális adagolási rendre HIV rezisztencia-asszociált mutációkat (RAM) nem hordozó vírustörzsek. e

m

A ritonavir nélkül adott Atazanavir Krka alkalmazása nem mérlegelhető a tenofovir-dizoproxilt, illetve e

o g

lyan egyéb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket tartalmazó fő rezsimmel kezelt betegeknél, s amelyek csökkentik az atazanavir biohasznosulását (lásd4.5pont, A ritonavirnak a javasolt, zű hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyása esetén), vagy a felismert, kétséges n compliance esetén. t

A ritonavir nélkül adott Atazanavir Krka nem alkalmazható terhes betegeknél, tekintettel arra, hogy az szuboptimális expozíciót okozhat, ami különösen aggályos az anyai infekció és a vertikális transzmisszió szempontjából.

Cholelithiasis Atazanavirt kapó betegeknél cholelithiasisról számoltak be (lásd 4.8pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Amennyiben a cholelithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása.

Krónikus vesebetegség A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.8pont).

N A

ephrolithiasis

A g

tazanavirt kapó betyegeknél nephrolithiasisról számoltak be (lásd 4.8pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt továbbói kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Néhány esetben a ephrolithiasis akut veseelégytelenséggel vagy a vese csökkent működésével járt. Amennyiben a nephrolithiasis okozta panaszosk vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti

f z

elfüggesztése vagy az abbahagyásea.

Immunreaktivációs szindróma é

S s

úlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzöztt betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megíktezdésekor a tünetmentes vagy reziduális

o m

pportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot

k é

ialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet.n Ilyen reakciót általában a CART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt figyeyltek meg. Főbb példák erre a

c

ytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobafcoterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveciiokozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos trüngetet megfelelően ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pal. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jleolentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdmése után több hónappal is előfordulhatnak. b

a

Osteonecrosis o Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroizdok

h a

asználatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet)t,

o a

steonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú l

k i

ombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek e esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi n

f g

ájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. e

d

B é

őrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák

A y

kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek az e atazanavir-kezelés elkezdése utáni első 3hétben jelentkeznek. m

A e

z atazanavirt kapó betegeknél Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus g bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről sz (DRESS-szindrómáról) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a panaszokról és tünetekről, és ű

g n

ondosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Az Atazanavir Krka adását abba kell hagyni, ha súlyos t bőrkiütés alakul ki.

Ezek az események úgy kezelhetők a legjobban, ha korán diagnosztizálásra kerülnek, és azonnal abbahagyják a feltételezett gyógyszerek alkalmazását. Ha a betegnél az Atazanavir Krka alkalmazásával összefüggő SJS vagy DRESS alakul ki, akkor az Atazanavir Krka adása nem kezdhető újra.

Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Az Atazanavir Krka atorvasztatinnal történő kombinációja nem javasolt (lásd4.5pont).

Az Atazanavir Krka és a nevirapin vagy efavirenz együttes adása nem javasolt (lásd4.5pont). Amennyiben az Atazanavir Krka és egy nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) együttes adására van szükség, mind az Atazanavir Krka adagjának 400mg-ra, mind a ritonavir adagjának 200mg-ra történő emelése megfontolandó lehet efavirenzzel kombinálva, szoros klinikai megfigyelés mellett.

Az atazanavirt elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Az Atazanavir Krka együttes alkalmazása a CYP3A4 indukcióját okozó gyógyszerekkel nem ajánlott (lásd4.5pont).

Az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: különös óvatosság szükséges

tazanavir Krka -t szedő betegek esetén, ha az erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitorokat

( g

szildenafilt, tadalafyilt vagy vardenafilt) rendelnek. Az Atazanavir Krka-nak és ezeknek a gyógyszereknek az egyóüttes adása várhatóan jelentősen megemeli ezek koncentrációját, ami a

P g

DE5-gátlással összefüggő ymellékhatásokat, például hypotoniát, látászavarokat és priapizmust eredményezhet (lásd 4.5pont)s.

Ritonavirrel kombinált Atazanavir Krrkka és vorikonazol együttes adása nem javasolt, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése nem indokolja éa vorikonazol alkalmazását.

sz

A betegek többségénél a vorikonazol és az atazaíntavir esetében egyaránt az expozíció csökkenése

v m

árható. A funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható(lásd 4.5ponét).

n

y

Az Atazanavir Krka/ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 fáltal metabolizált glükokortikoidok

e o

gyüttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny mreghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és ag mellékvese szuppressziót (lásd

4 a

.5pont). lo

m

Az Atazanavir Krka és a szalmeterol együttes adása a szalmeterollal összefüggő kbardiovaszkuláris nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti. A szalmeteraol és Atazanavir

K

rka együttes adása nem javasolt (lásd 4.5pont). h

o

A za

z atazanavir abszorbciója csökkenhet azokban az esetekben, amikor a gyomor pH-ja megemelkedik,

f t

üggetlenül annak okától. a

A e

z Atazanavir Krka és a proton-pumpa gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd4.5pont). n Amennyiben az Atazanavir Krka és egy proton-pumpa gátló kombinációja elkerülhetetlen, szoros g klinikai megfigyelés és az Atazanavir Krka adagjának 400mg-ra történő emelése javasolt, 100mg e

r d

itonavirrel kombinálva. A proton-pumpa gátlók adagja ne lépje túl a 20mg omeprazolnak megfelelő é adagot. ly

e

E m

gyéb, nem norgesztimátot vagy noretindront tartalmazó, progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlók vagy orális fogamzásgátlók és az Atazanavir Krka együttes alkalmazását még nem e

v g

izsgálták, ezért ez kerülendő (lásd 4.5pont). s

Gyermekek és serdülők n Biztonságosság t A PR intervallum tünetmentes meghosszabbodása gyermekgyógyászati betegeknél gyakoribb volt mint felnőtteknél. Tünetmentes első- és másodfokú AV-blokkot jelentettek gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8pont). Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan gyermekgyógyászati betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) az Atazanavir Krka-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot. Ajánlott a szív monitorozása a klinikai eredmények alapján (pl. bradycardia).

Hatásosság Az atanazavir/ritonavir kombináció nem hatásos a rezisztenciát okozó, számos mutációt hordozó vírustörzsek esetén.

Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes laktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban, glükóz-galaktóz malabszorbcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

z Atazanavir K rka és a ritonavir együttes alkalmazása során a gyógyszerinterakcióban a ritonavir

d g

ominálhat, mivel ay ritonavir hatékonyabb CYP3A4-gátló, mint az atazanavir. Az Atazanavir Krka és a ritonavir együttes alkóalmazása előtt a ritonavirre vonatkozó alkalmazási előírást figyelembe kell

v g

enni. y

sz

Az atazanavir metabolizmusa a máejban történik a CYP3A4 által. Az atazanavir gátolja a CYP3A4-t. Ezért az Atazanavir Krka-t ellenjavarlltk olyan gyógyszerekkel együtt szedni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk: kévetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin,

c s

izaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolámz, szájon át alkalmazott midazolám és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin és a dihidroergotamin (ílátsd4.3pont).

m

A grazoprevir és elbasvir megemelkedett plazmakonceéntrációja és a grazoprevir koncentrációjának

m n

egemelésével összeköthető lehetséges ALT-szint-emelkedyés miatt az atazanavir együttes alkalmazása grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve azf elbasvir/grazoprevir fix dózisú

k o

ombinációt is ellenjavallt (lásd 4.3pont). A glecaprevir és pibrentarszvir jelentősen megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, az ALT-szint-emelkedés kockágzatának lehetséges fokozódása

m a

iatt az atazanavir együttes alkalmazása glecaprevir/pibrentaszvir fix dózilsoú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3pont). m

b

Egyéb kölcsönhatások a z atazanavir és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a lenti táblázat sorolja fel h(az

e o

melkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, az 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. A 2. táblázatban bemutatott vizsgálatokaat, ha

m t

egjegyzésként más nem szerepel, egészséges önkénteseken végezték. Sok vizsgálatot végeztek a

e l

gyéb antiretrovirális terápia nélkül alkalmazott atazanavirrel, amely nem az atazanavir javasolt i dagolási rendje (lásd 4.4pont). n

g

Ha a ritonavir leállítása korlátozott körülmények között (lásd 4.4 pont) orvosilag indokolt, különös e

f d

igyelmet kell fordítani azatazanavir azon kölcsönhatásaira, amelyek különbözhetnek a ritonavir é hiánya esetén (lásd az adatokat alább,a 2.táblázatban). ly

e

A m

z atazanavir és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások, beleértve azokat is, amelyek együttes alkalmazása ellenjavallt, az alábbi táblázatban szerepelnek: e

g

sz

2.táblázat: Interakciók az atazanavir és egyéb gyógyszerek között ű

n

Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra t

szerint vonatkozó ajánlások

HEPATITISC ELLENES SZEREK

Napi egyszeri 200mg	Atazanavir AUC ↑43% (↑30% ↑57%)	A grazoprevir jelentősen
grazoprevir	Atazanavir cmax↑12% (↑1% ↑24%)	megemelkedett
(napi egyszeri 300 mg	Atazanavir cmin ↑23% (↑13% ↑134%)	plazmakoncentrációja és a hozzá

atazanavir és 100mg ritonavir) köthető lehetséges

Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678%	ALT-szint-emelkedés miatt az
↑1339%)	atazanavir együttes alkalmazása
Grazoprevir cmax: ↑524% (↑342%	elbasvir/grazoprevir tartalmú
↑781%)	készítményekkel ellenjavallt
Grazoprevir cmin: ↑1064% (↑696%	(lásd 4.3pont).

↑1602%)

A grazoprevir koncentrációk nagymértékben megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor.

Napi egyszeri 50mg elbasvir tazanavir AUC ↑7% (↓2% ↑17%)

( g

napi egyszeri 300ymg Atazanavir cmax↑2% (↓4% ↑8%) atazanavir és 100mgó ritonavir) Atazanavir cmin ↑15% (↑2% ↑29%)

g

y E

s lbasvir AUC: ↑376% (↑307%

z ↑

e 456%) Erlbasvir cm : ↑315% (↑246% ↑397%) k ax Elbasévir cmin: ↑545% (↑451% ↑654%)

sz

Az elbasvirí ktoncentrációk

m m

egemelkedtek az

a é

tazanavir/ritonavirranl történő együttes alkalmazáskor. y

S

400mg szofoszbuvir /100mg zofoszbuvir AUC: ↑40% (f↑o25% Az atazanavir és voxilaprevir velpataszvir /100mg ↑57%) r tartalmú készítmények együttes

S g

voxilaprevir, egyszeri adag* zofoszbuvir cmax:↑29% (↑9% ↑52%a) alkalmazása várhatóan növeli a (napi egyszeri 300 mg lovoxilaprevir koncentrációját. Az atazanavir és 100mg ritonavir) Velpataszvir AUC: ↑93% (↑58% amtazanavir együttes alkalmazása ↑136%) voxiblaprevirt tartalmazó Velpataszvir cm : ↑29% (↑7% ↑56%) terápiáaval nem javasolt. ax

V o

oxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% z ↑393%) a

V t

oxilaprevir cmax: ↑342% (↑265% a

↑ li

435%)

e

n

*A farmakokinetikai kölcsönhatás g

h e

iányának határértékei 70-143% d

é

Az atazanavir és ritonavir ly expozíciójára gyakorolt hatást még e

n m

em vizsgálták. Várt: e

↔ g

Atazanavir s ↔ Ritonavir zű

n

Az atazanavir/ritonavir és a t szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kölcsönhatásának mechanizmusa az OATP1B-, P-gp-és CYP3A-gátlás.

Napi egyszeri 300 mg	Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424%	A glecaprevir és pibrentaszvir
glecaprevir/120 mg	↑714%)	jelentősen megemelkedett
pibrentaszvir	Glecaprevir cmax: ↑306% (↑215%	plazmakoncentrációja
(napi egyszeri 300mg	↑423%)	következtében, az
atazanavir és 100mg ritonavir)	Glecaprevir cmin : ↑1330% (↑885%	ALT-szint-emelkedés

↑1970%) kockázatának lehetséges fokozódása miatt az atazanavir

Pibrentaszvir AUC: ↑64% (↑48%	együttes alkalmazása
↑82%)	glecaprevir/pibrentaszvir fix
Pibrentaszvir cmax: ↑29% (↑15%	dózisú kombinációval
↑45%)	ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Pibrentaszvir cmin: ↑129% (↑95% ↑168%)

• Az atazanavir és ritonavir hatását a

glecaprevir és a pibrentaszvir első adagjára jelentették.

T A

ROMBOCIT AAGGREGÁCIÓ-GÁTLÓK

T g

ikagrelor y A kölcsönhatás mechanizmusa a Az atazanavir és a tikagrelor ó CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy egyidejű alkalmazása nem

g r

y itonavir által történő gátlása. ajánlott a tikagrelor s trombocitaaggregáció-gátló

z h

e atásának lehetséges fokozódása rk miatt. Klopidogrel A köélcsönhatás mechanizmusa a A klopidogrellel való egyidejű

C s

YP3A4-zenzim atazanavir és/vagy alkalmazás nem ajánlott a ritonavir áltíatl történő gátlása. klopidogrel

m t

rombocitaaggregáció-gátló

é h

n atásának lehetséges csökkenése y miatt.

P

razugrel A kölcsönhatás mechanizmfuosa a A prazugrel és az atazanavir CYP3A4-enzim atazanavir és/vragy (ritonavirral vagy anélkül

r g

itonavir által történő gátlása. a történő) egyidejű alkalmazása loesetén nincs szükség az adag mmódosítására.

ANTIRETROVIRÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK b

a

Proteáz-gátlók:az atazanavir és a ritonavir, valamint egyéb proteáz-gátlók együttes a lkhalmazását még nem vizsgálták, de feltételezhető, hogy egyéb proteáz-gátlók expozícióját megemelné. Ezértegoyüttes alkalmazásuk nem javasolt. za Napi egyszeri 100mg Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% A napi egyszeri 100tmag ritonavir ritonavir ↑403%)* fokozza az atazanavir li

(

napi egyszeri 300 mg Atazanavir cmax: ↑120% (↑56% farmakokinetikáját. e atazanavir) ↑211%)* n

A g

tazanavir cmin: ↑713% (↑359% e A vizsgálatokat HIV-fertőzött ↑1339%)* d betegekkel végezték. ly

• Egy kombinált analízisben 300mg e

atazanavirt 100mg ritonavirrel m kombinálva (n=33) hasonlítottak e össze 400 mg atazanavirrel ritonavir g

n s

élkül alkalmazva (n=28). z Az atazanavir és a ritonavir ű

k n

ölcsönhatásának mechanizmusa a t CYP3A4-enzimgátlása. Indinavir Az indinavir az UGT gátlása miatt atazanavir és indinavir indirekt (nem konjugált) együttadása nem javasolt (lásd hyperbilirubinaemiát okozhat. 4.4pont). Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k)

Napi kétszeri 150 mg	Nem figyeltek meg a lamivudin és a	Ezen adatok alapján és mivel a
lamivudin + napi kétszeri	zidovudin koncentrációira gyakorolt	ritonavirnek várhatóan nincs
300mg zidovudin	jelentős hatást.	jelentős hatása az NRTI-k

(napi egyszeri 400 mg farmakokinetikájára, ezen atazanavir) gyógyszerek és az atazanavir együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az együtt alkalmazott gyógyszerek expozíciója. Abakavir Az abakavir és az atazanavir együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az abakavir expozíciója.

200mg didano zin (puffert tazanavir, egyidejű alkalmazása A didanozint éhgyomorra kell

g d

tartalmazó tablettyák) /40 mg dI+d4T-vel (éhgyomorra) bevenni, 2 órával az étkezés sztavudin, mindkettóő egyszeri Atazanavir AUC ↓87% (↓92% ↓79%) közben bevett atazanavir után. A

g A

adag y tazanavir cmax↓89% (↓94% ↓82%) sztavudin és az atazanavir (400mg atazanavir, egyszeris Atazanavir cmin ↓84% (↓90% ↓73%) együttes alkalmazásakor nem

a z

dag) e várható, hogy jelentősen Artkazanavir, 1órával a ddI+d4T után megváltozna a sztavudin adagéolva (éhgyomorra) expozíciója.

A s

tazanavzir AUC ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir ícm ↑12% (↓33% ↑18%)

tamx

Atazanavir cmin↔3% (↓39% ↑73%)

é

A n

z atazanavir koncentráyciója nagymértékben csökkent, afmikor

d o

idanozinnal (puffert tartalmazór

t g

abletták) és sztavudinnal együttesena alkalmazták. A kölcsönhatás lo mechanizmusa az atazanavir csökkent m oldhatósága, amely a megemelkedett b pH-val, az antacida jelenlétével a

m h

agyarázható a didanozin tartalmú,

p o

uffert tartalmazó tablettákban. z Nem figyeltek meg a didanozin és a a

s t

ztavudin koncentrációira gyakorolt a

j l

elentős hatást. i

D e

400mg egyszeri adag idanozin (étkezés közben) n didanozin (bélben oldódó Didanozin AUC ↓34% (↓41% ↓27%) g

D e

kapszulák) idanozin cmax↓38% (↓48% ↓26%) d (napi egyszeri 300mg Didanozin cmin↑25% (↓8% ↑69%) é atazanavir és napi egyszeri ly 100mg ritonavir) Nem figyeltek meg az atazanavir e

k m

oncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor bélben oldódó e

d g

idanozinnal együttesen alkalmazták, s azonban étkezés közben történő zű alkalmazása csökkentette a didanozin koncentrációit. t

Napi egyszeri 300mg tazanavir AUC ↓22% (↓35% ↓6%) * Amikor

g A

tenofovir-dizoproyxil-fumarát tazanavir cmax↓16% (↓30% ↔0%) * tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (napi egyszeri 300 móg Atazanavir cmin ↓23% (↓43% ↑2%) * alkalmazzák egyidejűleg,

a g

tazanavir és napi egyszeryi javasolt, hogy a 300mg 100mg ritonavir) s * Számos klinikai vizsgálatból atazanavirt 100mg ritonavirral

z s

ezármazó adat összesített analízise és 300mg 300mg srokrán a 300/100mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal tenofovir-dizoproxil-fumarát atazaénavir/ritonavir kombinációt adják (mindet egyszeri dózisban,

2 s

45mg tenofovir-dizoproxillal 300mg z étkezés közben). egyenértékű. tenofovir-diíztoproxil-fumaráttal

e m

gyüttesen adva (n=39) hasonlították

A é

vizsgálatokat HIV-fertőzött össze a 300/100mg n betegekkel végezték. atazanavir/ritonavir komybinációval (n=33). f

o

Az atazanavir-és ritonavir-kezelés a hatásosságát lo tenofovir-dizoproxil-fumaráttal m kombinálva a 045-ös számú klinikai b vizsgálatban előzetes kezelésben a

r h

észesült betegeknél, és a 138-as

s o

zámú klinikai vizsgálatban előzetes z kezelésben nem részesült betegeknél a

i t

gazolták (lásd4.8 és5.1pont). Az a tazanavir és a i

t e

enofovir-dizoproxil-fumarát n kölcsönhatásának mechanizmusa nem g ismert. e

T d

Napi egyszeri 300 mg enofovir-dizoproxil-fumarát AUC A betegek szoros megfigyelése é tenofovir-dizoproxil-fumarát ↑37% (↑30% ↑45%) szükséges a ly (napi egyszeri 300 mg Tenofovir-dizoproxil-fumarát c tenofovir-dizoproxil-fumaráttal e atazanavir és napi egyszeri ↑34% (↑20% ↑51%) összefüggésbe hozható m 100mg ritonavir) Tenofovir-dizoproxil-fumarát cm mellékhatások miatt, beleértve a e in g ↑29% (↑21% ↑36%) vesebetegségeket is. s 300mg zű tenofovir-dizoproxil-fumarát n 245mg tenofovir-dizoproxillal t egyenértékű. Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k)

Napi egyszeri 600 mg	Atazanavir (délután): mindegyik	Az efavirenz és atazanavir
efavirenz	étkezés közben adva	együttes alkalmazása nem
(napi egyszeri 400mg	Atazanavir AUC ↔0%(↓9% ↑10%)*	javasolt (lásd 4.4pont).

atazanavir és napi egyszeri Atazanavir cmax↑17%(↑8% ↑27%)* 100mg ritonavir) Atazanavir cmin↓42%(↓51% ↓31%)*

Napi egyszeri 600 mg tazanavir (délután): mindegyik

g é

efavirenz y tkezés közben adva (napi egyszeri 400móg Atazanavir AUC ↔6% (↓10% ↑26%)

a g

tazanavir és napi egyszeryi */** 200mg ritonavir) s Atazanavir cmax↔9% (↓5% ↑26%)

z *

e/** Artazanavir cm ↔12% (↓16% ↑49%) k in */**é

* s

Efavirenzz adása nélkül, naponta egyszer, estíet történő atazanavir

3 m

00mg/ritonavir 100mg kezeléshez

v é

iszonyítva. Az atazannavir cmin-értékének csökkenéyse kedvezőtlenül befolyásolh aftja az tazanavir hatásosságát. Az efarvirenz

é g

s az atazanavir kölcsönhatás a mechanizmusa a CYP3A4-enzim lo indukciója. m ** Korábbi adatok összehasonlítása b alapján. a

N h

Naponta kétszer 200mg evirapin AUC ↑26% (↑17% ↑36%) A nevirapin és atazanavir

N o

nevirapin evirapin cmax↑21% (↑11% ↑32%) együttes alkalmzazása nem (napi egyszeri 400mg Nevirapin cm ↑35% (↑25% ↑47%) javasolt (lásd 4.4paont). in t atazanavir és napi egyszeri a

1 li

00mg ritonavir) Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) *

A e

tazanavir cmax↔2% (↓15% ↑24%) * n A vizsgálatokat HIV-fertőzött Atazanavir cmin ↓59% (↓73% ↓40%) * g

b e

etegekkel végezték. d

• Nevirapin adása nélkül atazanavir é

300mg/ritonavir 100mg kezeléshez ly viszonyítva. Az atazanavir e

C m

min-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az e

a g

tazanavir hatásosságát. A nevirapin s és az atazanavir kölcsönhatás zű mechanizmusa a CYP3A4-enzim n indukciója. t Integráz inhibitorok Naponta kétszer 400mg Raltegravir AUC ↑41% A raltegravir dózisának raltegravir Raltegravir cmax ↑24% módosítása nem szükséges. (atazanavir/ritonavir) Raltegravir c12hr ↑77%

A mechanizmus az UGT1A1 gátlás.

ANTIBIOTIKUMOK

A K

Napi kétszeri 500mg laritromicin AUC ↑94% (↑75% Az adag csökkentésére

g ↑

klaritromicin y 116%) vonatkozóan nem adható ajánlás; (napi egyszeri 400 móg Klaritromicin cmax ↑50% (↑32% ezért az atazanavi és

a g

tazanavir) y ↑71%) klaritromicin együttes s Klaritromicin cmin↑160% (↑135% alkalmazásakor fokozott

z ↑

e 188%) elővigyázatosság szükséges.

14-OéH klaritromicin

1 s

4-OH klzaritromicin AUC ↓70% (↓74% ↓66%ít)

1 m

4-OH klaritromicin cmax↓72% (↓76%

↓ é

67%) n 14-OH klaritromicin cmyin↓62% (↓66% ↓58%) f

o

Atazanavir AUC ↑28% (↑16% ↑43%a) Atazanavir cmax↔6% (↓7% ↑20%) lo Atazanavir cmin↑91% (↑66% ↑121%) m

b

A klaritromicin adagjának csökkentése a

a h

14-OH klaritromicin szubterápiás

k o

oncentrációját eredményezheti. A z klaritromicin és az atazanavir t kölcsönhatás mechanizmusa a a

C l

YP3A4-enzim gátlása. i

e

n

GOMBAELLENES KÉSZÍTMÉNYEK g

N e

Napi egyszeri 200 mg em figyeltek meg az atazanavir Ketokonazolt és itrakonazolt d

k é

ketokonazol oncentrációira gyakorolt jelentős körültekintően kell alkalmazni l

( y

napi egyszeri 400 mg hatást. ritonavirrel kombinált e atazanavir) atazanavirral. Nagy dózisú m Itrakonazol Az itrakonazol, csakúgy, mint a ketokonazol és itrakonazol e ketokonazol, egy erős inhibitor, (>200mg/naponta) alkalmazása g valamint a CYP3A4-enzim nem javasolt. sz szubsztrátja is. ű

E n

gyéb támogatott proteáz-gátlókkal és t ketokonazollal végzett vizsgálatok eredményei alapján, amelyben a ketokonazol AUC-értéke háromszoros emelkedést mutatott, a ritonavirrel kombinált atazanavir várhatóan megemeli a ketokonazol, illetve az itrakonazol koncentrációit.

A V

Naponta kétsz er 200mg orikonazol AUC ↓33% (↓42% Ritonavirrel kombinált

v g

orikonazol (napoynta egyszer ↓22%) atazanavir és vorikonazol 300mg atazanavir/10ó0mg Vorikonazol cmax↓10% (↓22% ↓4%) együttes alkalmazása nem

r g

itonavir) y Vorikonazol cmin ↓39% (↓49% ↓28%) javasolt, kivéve, ha a terápiás s előny/kockázat arány értékelése

L z

egalább egy funkcionális e igazolja a vorikonazol CYP2C19 alléllal rendelkező Artkazanavir AUC ↓12% (↓18% ↓5%) alkalmazását (lásd 4.4pont). betegek. Atazéanavir cmax↓13% (↓20% ↓4%)

A s

tazanavzir cmin↓20% (↓28 % ↓10%) Amikor vorikonazol-kezelés ít szükséges, meg kell határozni a

m b

eteg CYP2C19 genotípusát, ha

R é

itonavir AUC ↓12%n (↓17% ↓7%) kivitelezhető. Ritonavir cmax↓9% (↓17y% ↔0%) Ritonavir c ↓25% (↓35% ↓14%) Ezért abban az esetben, ha a min fo r kombináció elkerülhetetlen, a

A g

legalább egy funkcionális CYP2Ca19 CYP2C19 státusznak alléllal rendelkező betegek lomegfelelően az alábbi javaslatok többségénél a vorikonazol és az émrvényesek: atazanavir esetében egyaránt az b expozíció csökkenése várható. -a legaalább egy funkcionális

C h

YP2C19 alléllal rendelkező

b o

Naponta kétszer 50mg Vorikonazol AUC↑561% (↑451% etegek esetébezn mind a vorikonazol (naponta egyszer ↑699%) vorikonazol (kliniakai jelek),

m t

300mg atazanavir/100mg Vorikonazol cmax↑438% (↑355% ind az atazanavir (viarológiai

v l

ritonavir) ↑539%) álasz) esetében ajánlott ai

h e

Vorikonazol cmin↑765% (↑571% atásosság megszűnésének n Funkcionális CYP2C19 alléllal ↑1020%) gondos klinikai nyomon g követése. e nem rendelkező betegek. d

é

Atazanavir AUC ↓20% (↓35% ↓3%) -a funkcionális CYP2C19 ly Atazanavir c ↓19% (↓34% ↔0,2%) alléllal nem rendelkező e Atazanavir c ↓31% (↓46 % ↓13%) betegeknél a vorikonazollal m min összefüggő nemkívánatos e

e g

semények gondos klinikai és s Ritonavir AUC ↓11% (↓20% ↓1%) laboratóriumi nyomon követése zű Ritonavir cmax↓11% (↓24% ↑4%) ajánlott. n Ritonavir cm ↓19% (↓35% ↑1%) t in Ha a genotípus meghatározása

A funkcionális CYP2C19 alléllal nem	nem oldható meg, el kell végezni
rendelkező betegek egy kis részénél a	a biztonságosság és hatásosság
vorikonazol lényegesen magasabb	teljes körű nyomon követését.

expozíciója várható.

Napi egyszeri 200 mg A ritonavirrel kombinált atazanavir és A flukonazol és az atazanavir flukonazol flukonazol együttes alkalmazása nem együttes alkalmazásakor (napi egyszeri 300 mg módosította jelentősen az atazanavir és adagolás módosítás nem atazanavir és napi egyszeri a flukonazol koncentrációit. szükséges. 100mg ritonavir)

MYCOBAKTÉRIUM-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

A R

Rifabutin 150 mg heti kétszer ifabutin AUC ↑48% (↑19% ↑84%) Atazanavirral történő együttes

( g

napi egyszeri 300ymg ** adása esetén a rifabutin ajánlott atazanavir és napi egyószeri Rifabutin cmax↑149% (↑103% ↑206%) dózisa hetente 3-szor 150mg a

1 g

00mg ritonavir) y ** beállítási napokon (pl. hétfős Rifabutin cmin↑40% (↑5% ↑87%) ** szerda-péntek). A

z r

e ifabutin-expozíció várható 2r5k-O-dezacetil-rifabutin AUC ↑990% megnövekedése következtében a (↑714é% ↑1361%) ** rifabutinhoz kapcsolódó

2 s

5-O-dezzacetil-rifabutin cmax ↑677% mellékhatások, pl. a neutropenia (↑513% ↑88í3t%) ** és uveitis miatt fokozott

2 m

5-O-dezacetil-rifabutin cmin ↑1045% ellenőrzés szükséges. A rifabutin

( é

↑715% ↑1510%) **n dózis további heti 2-szer y 150mg-ra történő csökkentése ** Napi egyszeri 150 mg riffabutin javasolt a beállítási napokon

m o

onoterápiával összehasonlítvar. Az azoknál a betegeknél, akik nem

ö g

ssz-rifabutin és a tolerálták a heti 3-szor 150mg- 25-O-dezacetil-rifabutin AUC: ↑119%l oos dózist. Figyelembe kell venni, (↑78% ↑169%). hmogy a rifabutin heti 2-szer 150bmg-os adagolása nem biztos, Az előző vizsgálatokban az atanazavir hogy leahetővé teszi a rifabutin

f h

armakokinetikai adatai nem változtak optimális expozícióját, ami a

m o

eg a rifabutin hatására. rifamicin rezisztzencia kialakulásához és aa kezelés

s t

ikertelenségéhez vezeathet. Nem

s l

zükséges az atazanavir adi agolás

m e

ódosítása. n Rifampicin A rifampicin egy erős Az atazanavir rifampicinnel g

C e

YP3A4-induktor, és kimutatták, történő együttadása ellenjavallt d hogy az atazanavir AUC-értékének (lásd4.3 pont). é 72%-os csökkenését okozza, ami a ly virológiai válasz elmaradásához és e

r m

ezisztencia kialakulásához vezethet. A csökkent expozíció kivédésére e

i g

rányuló kísérletek során –a s ritonavirrel kombinált atazanavir vagy zű más proteáz-gátlók dózisainak n emelésekor –nagyobb gyakorisággal észleltek hepaticus reakciókat.

ANTIPSYCHOTICUMOK

Kvetiapin Mivel az atazanavir gátolja a A kvetiapin és az atazanavir CYP3A4-t, a kvetiapin koncentrációja együttadása ellenjavallt, mivel az várhatóan emelkedik. atazanavir a kvetiapinnel összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti. A megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció kómához vezethet (lásd 4.3pont). Lurazidon Az atazanavir a CYP3A4 gátlása révén A lurazidon és az atazanavir várhatóan megemeli a lurazidon együttadása ellenjavallt, mivel ez plazmaszintjét. a lurazidonnal összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti (lásd4.3pont).

SAVCSÖKKENTŐK

H2-receptor antagonisták

Tenofovir-dizoproxil nélkül

tazanavirrel é s ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott Tenofovir-dizoproxilt nem api egyszeri 300/1y00mg-os adagnál. szedő betegeknél300mg Napi kétszeri 20mgó famotidin Atazanavir AUC ↓18% (↓25% ↑1%) atazanavir és 100mg ritonavir y Atazanavir cmax↓20% (↓32% ↓7%) ombinációjának H2-receptor s Atazanavir cmin↔1% (↓16% ↑18%) antagonistákkal történő együttes Napi kétszeri 40mg famotidineAtazanavir AUC ↓23% (↓32% ↓14%) dásakor az adag nelépje túl a Artazanavir c ↓23% (↓33% ↓12%) napi kétszeri 20mg famotidinnek k max Atazéanavir cm ↓20% (↓31% ↓8%) megfelelő adagot. Amennyiben s in Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt egészségzes önkénteseknél, egy egy H2-receptor antagonista í magasabb dózisára van szükség megemelt napi egyszeri 400/100mg-os adagnált.m Napi kétszeri 40mg famotidin Atazanavir AUC ↔3% (↓14% ↑22%) (pl. napi kétszeri 40mg

é f

Atazanavir c ↔2% (↓13% ↑8%) amotidin vagy ezzel max n Atazanavir c ↓14% (↓y32% ↑8%) ekvivalens), akkor az min fo atazanavir/ritonavir adagjának r 300/100mg-ról 400/100mg-ra

g t

a örténő emelése megfontolható.

Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (245 mg tenofolvoir-dizoproxillal egyenértékű)

A m

tazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott A tenofovir-dizoproxilt szedő

n b

api egyszeri 300/100mg-os adagnál. betegeaknél, ha az Napi kétszeri 20mg famotidin Atazanavir AUC ↓21% (↓34% ↓4%) * atazanavi rth/ritonavirt mind Atazanavir cmax↓21% (↓36% ↓4%) * tenofovir-dizooproxillal, mind Atazanavir c ↓19% (↓37% ↑5%) * pedig egy H2-rezceptor min a antagonistával adjákt egyidejűleg,

a a

Napi kétszeri 40mg famotidin Atazanavir AUC ↓24% (↓36% z atazanavir adagjának l4i00mg- ↓11%)* ra történő emelése javasolt , e Atazanavir cm ↓23% (↓36% ↓8%) * 100mg ritonavirrel kombinálvna. ax g Atazanavir cm ↓25% (↓47% ↑7%) * A naponta kétszer 40mg in e famotidinnel ekvivalens dózist Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, egy nem szabad túllépni. l

m y

egemelt, napi egyszeri 400/100mg-os adagnál. e Napi kétszeri 20mg famotidin Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5% m ↑30%)* Atazanavir cmax↑18% (↑6,7% ↑31%)* g

A s

tazanavir cmin↑24 % (↑10% ↑39%)* z

A n

Napi kétszeri 40mg famotidin tazanavir AUC ↔2,3% (↓13% t

↑10%)* Atazanavir cmax↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir cmin↔1,3% (↓10% ↑15)*

A *

Napi egyszeri 300mg-os atazanavir

g é

y s 100mg-os ritonavir, valamint ó 300mg-os

g t

y enofovir-dizoproxil-fumarát s kezeléshez, mint egyszeri dózishoz

z v

e iszonyítva, étellel együtt. Napi ergkyszeri 300mg-os atazanavir és 100még-os ritonavir kezeléshez

v s

iszonyítvza, tenofovir-dizoproxil nélkül,az atíatzanavir koncentrációinak

t m

ovábbi, kb. 20%-os csökkenése

v é

árható. n

y

A kölcsönhatás mechanizm fusa az tazanavir csökkent oldhatóságrán

a g

lapszik, mivel a H2-blokkolók a hatására a gyomor pH-ja lo megemelkedik. Protonpumpa-gátlók b

A a

Napi egyszeri 40 mg tazanavir (délelőtt): 2 órával az A protonp uhmpa-gátlók együttes

omeprazol	omeprazol után	alkalmazása aotazanavirral és
(napi egyszeri 400mg	Atazanavir AUC ↓61% (↓65% ↓55%)	ritonavirrel nemz jaavasolt.
atazanavir és napi egyszeri	Atazanavir cmax↓66% (↓62% ↓49%)	Amennyiben a kombtináció

1 a

00mg ritonavir) Atazanavir cmin ↓65% (↓71% ↓59%) elkerülhetetlen, szoros klliinikai megfigyelés és az atazanav ire Napi egyszeri 20 mg Atazanavir (délelőtt): 1 órával az adagjának 400mg-ra történő n

e g

omeprazol omeprazol után melése javasolt, 100mg e (napi egyszeri 400mg Atazanavir AUC ↓30% (↓43% ↓14%) * ritonavirrel kombinálva. A d

p é

atazanavir és napi egyszeri Atazanavir cmax↓31% (↓42% ↓17%) * rotonpumpa-gátlók adagja ne l

l y

100mg ritonavir) Atazanavir cmin↓31% (↓46% ↓12%) * épje túl a 20mg omeprazolnak e megfelelő adagot (lásd 4.4pont). m

• Napi egyszeri 300mg-os atazanavir e

és 100mg-os ritonavir kezeléshez g viszonyítva. sz Az AUC-, a cmax-, és a cmin-értékeiben ű

b n

ekövetkezett csökkenés nem t mérséklődött, amikor az atazanavir és a ritonavir emelt adagját (naponta egyszer 400/100mg) az omeprazoltól időben 12órával elkülönítve alkalmazták. Bár nem tanulmányozták, hasonló eredmények várhatóak más protonpumpa-gátlókkal. Az atazanavir hatásosságát negatívan befolyásolhatja az atazanavir-expozíciójában bekövetkezett csökkenés. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a protonpumpa-gátlók hatására megemelkedik a gyomor pHja.

Savkötők

Savkötők és p uffert z atazanavir csökkent Az atazanavirt a savkötők vagy a

g p

tartalmazó gyógyyszerek lazmakoncentrációja a puffert tartalmazó gyógyszerek ó megemelkedett gyomor pH alkalmazása előtt 2órával vagy y övetkezménye lehet, ha savkötőket, utána 1órával kell bevenni. s beleértve a puffert tartalmazó

z g

e yógyszereket, adnak az atazanavir mrekllett.

ALFA-1-ADRENOCEPTOR ANTAGéONISTA

sz

Alfuzozin Megemelkeídhet az alfuzozin Az alfuzozin és az atazanavir koncentrációtjam, ami hypotoniához együttes adása ellenjavallt vezethet. A kölcsöénhatás (lásd4.3pont). mechanizmusa a CYPn3A4-enzim

a y

tazanavir és/vagy ritonav ir által

t f

örténő gátlása. o

ANTIKOAGULÁNSOK rg

A a

Apixabán z apixabán és a rivaroxabán loAz apixabán vagy a rivaroxabán Rivaroxabán koncentrációja megemelkedhet, amely emgyüttadása atazanavirrel és a vérzés kockázatának fokozódását ritonbavirrel nem javasolt. eredményezheti. a kölcsönhatás mechanizmusa a h CYP3A4 és a P-gp o

a z

tazanavir/ritonavir által történő a

g t

átlása. a

A ritonavir erős CYP3A4-és e

P n

-gp-inhibitor. g

e

A d

z atazanavir CYP3A4-inhibitor. A é P-gp atazanavir által történő ly potenciális gátlása nem ismert és nem e

z

árható ki. m Dabigatrán A dabigatrán koncentrációja A dabigatrán együttadása e

m g

egemelkedhet, amely a vérzés atazanavirrel és ritonavirrel nem s kockázatának fokozódását javasolt. z

e ű

redményezheti. A kölcsönhatás n mechanizmusa a P-gp gátlása. t

A ritonavir erős P-gp-inhibitor.

A P-gp atazanavir által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki. Az edoxabán koncentrációja Körültekintően kell eljárni,

Edoxabán

megemelkedhet, amely a vérzés amikor az atazanavirt kockázatának fokozódását edoxabánnal alkalmazzák. eredményezheti. A kölcsönhatás

mechanizmusa a P-gp	Kérjük, a megfelelő dózis
atazanavir/ritonavir által történő	ajánlásokért olvassa el az
gátlása.	edoxabán alkalmazási

előírásának 4.2 és 4.5pontját az A ritonavir erős P-gp-inhibitor. edoxabán P-gp-inhibitorokkal történő együttes alkalmazására A P-gp atazanavir által történő vonatkozóan. potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki. K-vitamin antagonisták

Warfarin z atazanavirral történő együttes Az atazanavir-kezelés ideje alatt y lkalmazás növeli vagy csökkenti a a Nemzetközi normalizált arány ó warfarin-koncentrációkat (International Normalised Ratio

g –

y INR) gondos monitorozása s javasolt, különösen a terápia

z k

e ezdetén.

ANTIEPILEPTIKUMOK rk

A é

Karbamazepin z atazsanavir a CYP3A4 gátlása révén A karbamazepin és az atazanavir

megemelhzeíti a karbamazepin	együttes alkalmazása
plazmaszintjtétm.	(ritonavirral vagy anélkül)
A karbamazepin inédukáló hatása	ellenjavallt a virológiai válasz
következtében az atanzanavir-expozíció	elvesztésének és a rezisztencia

c y

sökkenése nem zárható k i. kialakulásának kockázata miatt

f (

o lásd 4.3 pont).

a A betegek virológiai válaszát ofokozott figyelemmel kell

em

llenőrizni.

A b

Fenitoin, fenobarbitál ritonavir a CYP2C9 és CYP2C19 A fenitaoin és fenobarbitál indukciója következtében csökkentheti valamint azh atazanavir együttes

a fenitoin és/vagy fenobarbitál	alkalmazása (oritonavirral vagy
plazmaszintjét.	anélkül) ellenjavzaallt a virológiai
A fenitoin/fenobarbitál indukáló	válasz elvesztésénekt éas a
hatása következtében az	rezisztencia kialakulásánlaik
atazanavir-expozíció csökkenése nem	kockázata miatt (lásd 4.3 p onet).

zárható ki. n

A g

betegek virológiai válaszát e fokozott figyelemmel kell d

e é

llenőrizni. l

A y

Lamotrigin lamotrigin és az atazanavir/ritonavir A lamotrigin és az atazanavir e együttes alkalmazása az UGT1A4 /ritonavir kombináció együttes m indukciója következtében csökkentheti alkalmazásakor óvatosan kell e a lamotrigin plazmakoncentrációját. eljárni. g

sz

A lamotrigin koncentrációját ű

s n

zükség szerint ellenőrizni, és t adagolását ennek megfelelően módosítani kell.

DAGANATELLENES ÉS IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK

Daganatellenes szerek

palutamid A kölcsönhatás mechanizmusa a Az atazanavirral (ritonavirral

g C

y YP3A4 enzim apalutamid által vagy anélkül) történő együttes ó történő indukciója, valamint a alkalmazása ellenjavallt az

g C

y YP3A4 enzim atazanavir és/vagy atazanavir és a ritonavir s ritonavir által történő gátlása. plazmakoncentrációjának

z l

e ehetséges csökkenése miatt, ami rk a virológiai válasz megszűnését é és a proteáz-gátlók csoportjával

s s

z zembeni esetleges rezisztencia ít kialakulását vonhatja maga után

m (

lásd 4.3pont). Ezenkívül az

é a

n palatumid szérumkoncentrációja y megemelkedhet az atanazavirrel f és/vagy ritonavirrel való együttes

o a

r lkalmazás esetén, ami súlyos

g n

a emkívánatos események, loköztük görcsrohamok kmialakulását eredményezheti. Enkorafenib A kölcsönhatás mechanizmusa a Az ebnkorafenib és az atazanavir CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy (ritonaavirral vagy anélkül

r h

itonavir által történő gátlása. történő) együttes alkalmazása

e o

llenjavallt a virzológiai válasz elvesztésének és aa rezisztencia

k t

ialakulásának kockázaata,

v li

alamint az enkorafenib

p e

lazmakoncentrációjának n lehetséges növekedése miatt, g mely súlyos nemkívánatos d események kialakulásának, é például a QT-intervallum ly meghosszabbodásának e

k m

ockázatával járhat (lásd 4.3pont). e

I g

vozidenib A kölcsönhatás mechanizmusa a Az ivozidenib és az atazanavir s CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy (ritonavirral vagy anélkül zű ritonavir által történő gátlása. történő) együttes alkalmazása n ellenjavallt a virológiai válasz t elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata, valamint az ivozidenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, példáula QT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat (lásd 4.3pont). Irinotekán Az atazanavir gátolja az UGT-t és Amennyiben az atazanavirt

zavarhatja az irinotekán	irinotekánnal együttesen
metabolizmusát, amely az irinotekán	alkalmazzák, a betegeknél
toxicitásának fokozódását	gondosan ellenőrizni kell az
eredményezheti.	irinotekán okozta nemkívánatos

eseményeket. Immunoszupresszív szerek

A E

Ciklosporin, zen immunszupresszív szerek A plazmaszintek Takrolimusz y oncentrációja a CYP3A4-enzim stabilizálódásáig ezen Szirolimusz ó gátlása miattmegemelkedhet az gyógyszerek terápiás y tazanavirral történő együttes koncentrációjának gyakoribb s alkalmazás során. ellenőrzése szükséges.

K z

ARDIOVASZKULÁRIS KÉSeZÍTMÉNYEK

A rk

ntiarrhythmiás szerek

é

Amiodaron,	Ezen anstizarrhytmiás szerek	Fokozott óvatosság szükséges és
Szisztémás lidokain,	koncentráciíótja megemelkedhet az	a terápiás koncentráció
Kinidin	atazanavirral tmörténő együttes	ellenőrzése ajánlott, amennyiben

alkalmazás során. éAz amiodaron vagy lehetséges. Kinidinnel történő

a n

szisztémás lidokain ésy az atazanavir egyidejű alkalmazás ellenjavallt kölcsönhatás mechanizmu sfa a (lásd 4.3pont).

C o

YP3A-enzim gátlása. A kinidrin szűk terápiás ablakkal rendelkezik, és gaz

a a

tazanavir potenciális CYP3A-enzim lo gátló hatása miatt ellenjavallt. m Kalcium-csatorna blokkolók b

A a

Bepridil z atazanavirt nem szabad olyan Bepridille l történő együttes

g h

yógyszerekkel kombinálni, amelyek alkalmazása eollenjavallt (lásd a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a 4.3pont) z

t a

erápiás ablakuk. t Diltiazem AUC ↑125% (↑109% A kezelés kezdetén a dailtiazem

Napi egyszeri 180mg l

↑ i

diltiazem 141%) adagjának 50%-os csökken téese (napi egyszeri 400 mg Diltiazem cmax↑98% (↑78% ↑119%) javasolt, ezt követően szükség n atazanavir) Diltiazem c ↑142% (↑114% ↑173%) szerinti dózistitrálással, az EKG g min e monitorozása mellett. d Dezacetil-diltiazem AUC ↑165% é

( ly

↑145% ↑187%) e Dezacetil-diltiazem cmax↑172%

( m

↑144% ↑203%)

D e

ezacetil-diltiazem cmin↑121% g (↑102% ↑142%) s

Nem figyeltek meg az atazanavir n

k t

oncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Az atazanavir monoterápiás alkalmazásához képest megnövekedett a maximális PR intervallum. A diltiazem és az atazanavir/ritonavir kombináció együttes alkalmazását még nem vizsgálták. A diltiazem és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása. Verapamil Az atazanavir a CYP3A4-enzim Fokozott óvatosság szükséges, ha gátlása következtében megemelheti a a verapamilt az atazanavirral verapamil szérumkoncentrációját. együttesen alkalmazzák.

KORTIKOSZTEROIDOK

Dexametazon és más dexametazonnal vagy más, A CYP3A-enzimen

k g

ortikoszteroidoky(minden CYP3A-enzim induktor metabolizálódó alkalmazási mód) ó kortikoszteroiddal történő együttes kortikoszteroidokkal (minden y lkalmazás következtében az alkalmazási mód) való együttes s atazanavir terápiás hatása megszűnhet alkalmazás, különösen hosszú

z é

es az atazanavirral és/vagy ritonavirrel távú alkalmazás esetén, növelheti srzekmben rezisztencia alakulhat ki. a szisztémás kortikoszteroid Megféontolandó az alternatív hatások kialakulásának ortikoszzteroidok alkalmazása. kockázatát, beleértve a ít Cushing-szindrómát és a

A m

kölcsönhatás mechanizmusa a mellékvese-szuppressziót.

C é

YP3A4-enzim dexanmetazon által Mérlegelni kell a kezelés történő indukciója és a y lehetséges előnyeit a szisztémás CYP3A4-enzim atazanavi r fés/vagy kortikoszteroidhatások

r o

itonavir által történő gátlása. r kockázatával szemben.

g

a A

lo bőrön alkalmazott, CmYP3A-enzim gátlásra érzékeny kortibkoszteroidok együttes alkalmaazása esetén, a

k h

ortikoszteroid szisztémás

f o

elszívódását fozkozó feltétel vagy alkalmazási mód taekintetében

o t

lvassa el a kortikosztaeroid lkalmazási előírását. i

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

50µg intranaz ális flutikazon- flutikazon-propionát vérszintje A ritonavirrel kombinált

g j

propionát napontya négyszer, elentősen megemelkedett, míg az atazanavir és ezen CYP3A4 által hét napon át ó intrinsic kortizolszintek körülbelül metabolizált glükokortikoidok

( g

napi kétszeri 100mg ritonyavir 86%-kal csökkentek (90%-os együttadása nem ajánlott, kivéve kapszula) s konfidencia intervallum: 82%–89%). ha a kezelésből származó

z N

e agyobb hatás várható a potenciális előny meghaladja a és frluktikazon-propionát belélegzésekor. szisztémás kortikoszteroid hatás Ritonéavir és inhalációs vagy kockázatát (lásd 4.4pont). A Inhalációs/nazális s intranazálzis flutikazon-propionát lokális és a szisztémás hatások kortikoszteroidok kezelésben írétszesülő betegeknél, fokozott ellenőrzése mellett a

s m

zisztémás kortikoszteroid hatásokat glükokortikoid adagjának

j é

elentettek, beleértven a	csökkentése, vagy egy olyan
Cushing-szindrómát és ya mellékvese	glükokortikoidra történő áttérés
szuppressziót is, és ez más ,f a P450 3A	lehet szükséges, amely nem a

á o

ltal metabolizált kortikoszteroirdok CYP3A4 szubsztrátja (pl.

( g

pl. budezonid) esetében is a beklometazon). Ezen felül a előfordulhat. A magas szisztémás loglükokortikoid kezelés

flutikazon-expozíciónak a ritonavir	mmegszüntetését az adagok
plazmaszintjére gyakorolt hatásai nem	fokobzatos csökkentésével
ismertek. A kölcsönhatás	hosszaabb idő alatt lehet

m h

echanizmusa a CYP3A4-enzim végrehajtani.

g o

átlása. z Az inhalációs/nazaális

A t

z atazanavir (ritonavirral vagy kortikoszteroidok és aaz nélkül) és más inhalációs/nazális atazanavir (ritonavirral vaig y

k e

ortikoszteroidok egyidejű anélkül történő) egyidejű n alkalmazása várhatóan ugyanilyen alkalmazása növelheti az g hatásokat vált ki. inhalációs/nazális e

k d

ortikoszteroidok é plazmakoncentrációját. Óvatosan ly kell alkalmazni. Fontolja meg e

a m

lternatív inhalációs/nazális kortikoszteroidok alkalmazását, e

k g

ülönösen hosszú távú használat s esetén. zű

ERECTILIS DYSFUNCTIO n

P t

DE5-inhibitorok Szildenafil, tadalafil, A szildenafil, tadalafil és vardenafil A betegeket figyelmeztetni kell vardenafil metabolizmusában a CYP3A4 játszik ezekre a lehetséges szerepet. Atazanavirral együtt adva a mellékhatásokra, amennyiben PDE5-inhibitor koncentrációja erectilis dysfunctio kezelésére megemelkedhet és a PDE5-inhibitorral PDE5-inhibitort alkalmaznak kapcsolatos nemkívánatos események atazanavir alkalmazása mellett előfordulása gyakoribb lehet, beleértve (lásd 4.4pont).

a vérnyomásesést, a látászavarokat és	A szildenafil és az atazanavir
a priapizmust is. A kölcsönhatás	együttes adására vonatkozó
mechanizmusa a CYP3A4-enzim	további információkat lásd a
gátlása.	PULMONALIS ARTÉRIÁS

HYPERTONIA-ra vonatkozó részben, ebben a táblázatban.

GONADOTROPIN-RELEASING HORMON (GnRH) RECEPTOR ANTAGONISTÁK

E A

lagolix A kölcsönhatás mechanizmusa az A naponta kétszer 200mg

g e

y lagolix-expozíció várható növekedése elagolix és az atazanavir ó az atazanavir és/vagy a ritonavir által (ritonavirral vagy anélkül)

g o

y kozott CYP3A4-gátlás 1hónapnál hosszabb s következtében. ideig történő egyidejű e lkalmazása nem ajánlott olyan rk nemkívánatos események é kialakulásának

s l

z ehetséges kockázata miatt, mint ít a csontvesztés és a

m m

ájtranszaminázszint-emelkedés.

é A

n naponta egyszer 150mg y elagolix és az atazanavir f (ritonavirral vagy anélkül

o t

r örténő) egyidejű alkalmazásának

g i

a dőtartama ne legyen lohosszabb, mint 6hónap.

KINÁZ-INHIBITOROK m

F b

osztamatinib A kölcsönhatás mechanizmusa a A fosztaamatinib és az atazanavir CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy (ritonavir rahl vagy anélkül ritonavir által történő gátlása. történő) egyidoejű alkalmazása növelheti a foszztamaatinib aktív metabolitjának, az Rt406-nak a

p a

lazmakoncentrációját. Ali beteget monitorozni kell azR406 e expozíció okozta toxikus hatásnok

t g

ekintetében, amelyek olyan e dózissal összefüggő d

n é

emkívánatos események l

k y

ialakulásához vezetnek, mint a e hepatotoxicitás és a neutropenia. m Szükség lehet a fosztamatinib e dózisának csökkentésére. g

GYÓGYNÖVÉNY-KÉSZÍTMÉNYEK sz

A ű

Lyukaslevelű orbáncfű tazanavir lyukaslevelű orbáncfüvet Atazanavir és lyukaslevelű n (Hypericum perforatum) tartalmazó készítményekkel történő orbáncfüvet tartalmazó t együttadásakor az atazanavir készítmények együttes plazmakoncentrációja várhatóan alkalmazása ellenjavallt. lényegesen csökken. Ez a hatás feltételezhetően a CYP3A4 indukcióján alapszik. Fennáll a terápiás hatás elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának a veszélye (lásd4.3pont).

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

A E

Etinil-ösztrad iol 25μg + tinil-ösztradiol AUC ↓19% (↓25% Ha egy orális fogamzásgátlót és a

g ↓

norgesztimát y 13%) ritonavirrel kombinált atazanavirt (napi egyszeri 300 móg Etinil-ösztradiol cmax↓16% (↓26% együttesen alkalmazzák, javasolt,

a g

tazanavir és napi egyszeryi ↓5%) hogy az orális fogamzásgátló 100mg ritonavir) s Etinil-ösztradiol cmin↓37% (↓45% legalább 30μg etinil-ösztradiolt

z ↓

e 29%) tartalmazzon, és a beteget rk figyelmeztessék ennek a Norgéesztimát AUC ↑85% (↑67% fogamzásgátló adagolási rendnek

↑ s

105%) z a szigorú betartására. Egyéb, Norgesztimíát cm ↑68% (↑51% ↑88%) nem norgesztimátot tartalmazó

tmax

Norgesztimát cmin↑102% (↑77% progesztogén tartalmú

↑ é

131%) n hormonális fogamzásgátlók vagy y orális fogamzásgátlók és a Bár az etinil-ösztradiol ko nfcentrációja ritonavirrel kombinált atazanavir z atazanavir monoterápiás r együttes alkalmazását még nem

a g

lkalmazása miatt megemelkedett, a vizsgálták, ezért ez kerülendő. mivel az atazanavir gátolja mind az loFogamzásgátlásra egyéb, UGT-t, mind a CYP3A4-t, az mmegbízható módszer javasolt. atazanavir/ritonavir végső hatása a b ritonavir indukciós hatásának a

k h

övetkeztében az

e o

tinil-ösztradiol-szint csökkenése. z

a

A t

progesztin-expozíció növekedése az a

e l

zzel összefüggő mellékhatásokhoz i

v e

ezethet (pl. inzulin rezisztencia, n dyslipidaemia, acne, pecsételő vérzés), g ami valószínűleg hatássalvan a e

c d

ompliance-re. é 35µg etinil-ösztradiol + Etinil-ösztradiol AUC ↑48% (↑31% ly ↑68%) e

noretindron

(400mg atazanavir, naponta Etinil-ösztradiol c ↑15% (↓1% m egyszer) ↑32%) e

E g

tinil-ösztradiol cmin↑91% (↑57% s ↑133%) zű

n

Noretindron AUC ↑110% (↑68% ↑162%) Noretindron cmax↑67% (↑42% ↑196%) Noretindron cmin↑262% (↑157% ↑409%)

A progesztin-expozíció növekedése ezzel összefüggő mellékhatásokhoz vezethet (pl. inzulinrezisztencia, dyslipidaemia, acne és pecsételő vérzés), így esetleg befolyásolhatja a compliance-t.

LIPIDSZINT-MÓDOSÍTÓ GYÓGYSZEREK

HMG-CoA reduktáz gátlók Szimvasztatin A szimvasztatin és a lovasztatin Az atazanavir és a szimvasztatin Lovasztatin metabolizmusa nagymértékben vagy a lovasztatin együttes adása

CYP3A4 függő, atazanavirral együtt	ellenjavallt a myopathia –
alkalmazva koncentrációjuk	beleértve a rhabdomyolysist is –
megemelkedhet.	megemelkedett kockázata miatt

(lásd 4.3pont).

Atorvasztatin myopathia kockázata –beleértve a Az atazanavir atorvasztatinnal

g r

y habdomyolysist is –megemelkedhet történő együttadása nem javasolt. ó atorvasztatinnal történő alkalmazás Ha az atorvasztatin alkalmazása

g s

y orán is, amelynek metabolizmusában elengedhetetlenül szükséges, az s szintén a CYP3A4 játszik szerepet. atorvasztatinta lehető legkisebb e dagban kell alkalmazni, a rk mellékhatások szoros ellenőrzése é mellett (lásd 4.4pont).

N s

Pravasztatin oha vizszgálatokat nem végeztek, Körültekintés szükséges. Fluvasztatin fennáll a lehíettősége annak, hogy

p m

roteáz-inhibitorokkal történő együttes

a é

dás esetén megnő a n pravasztatin-vagy a y

f

luvasztatin-expozíció. A prfaovasztatin nem a CYP3A4 által metabolizrálódik.

A g

fluvasztatin részben a CYP2C9 áaltal metabolizálódik. lo Egyéb lipidszint-módosító gyógyszerek m

A b

Lomitapid lomitapid metabolizmusa A lomiatapid atazanavirrel és

nagymértékben CYP3A4 függő,	ritonavirr ehl történő együttadása
atazanavirrel és ritonavirrel együtt	ellenjavallt a ojelentősen
alkalmazva koncentrációja	emelkedett transzzaamináz-szintek
megemelkedhet.	és a hepatotoxicitás lteahetséges

kockázata miatt (lásd 4.3lipont).

INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK e

A n

Szalmeterol z atazanavirral történő együttes adás Az atazanavir és a szalmeterol g a szalmeterol koncentráció együttes adása nem javasolt (lásd e

e d

melkedését és a szalmeterollal 4.4pont). é összefüggő nemkívánatos események ly előfordulásának növekedését e

e m

redményezheti.

e

A g

kölcsönhatás mechanizmusa a s CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy z

r ű

itonavir által történő gátlása. n

ÓPIÁTOK t

Buprenorfin, naponta	Buprenorfin AUC ↑67%	Atazanavir mellé adott
egyszer, stabil fenntartó adag	Buprenorfin cmax↑37%	ritonavirral történő együttes
(napi egyszeri 300 mg	Buprenorfin cmin ↑69%	alkalmazás a szedáció és a

atazanavir és napi egyszeri kognitív hatások miatt klinikai 100mg ritonavir) Norbuprenorfin AUC ↑105% megfigyelést igényel. Szükséges Norbuprenorfin cmax↑61% lehet a buprenorfinadagjának Norbuprenorfin cmin↑101% csökkentése.

A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és az UGT1A1-enzimek gátlása. Azatazanavir koncentrációit (amikor ritonavirrel adják) nem befolyásolták jelentős mértékben.

A N

Metadon, stab il fenntartó em figyeltek meg a metadon Adagolás módosítás nem adag y oncentrációira gyakorolt jelentős szükséges, ha a metadont (napi egyszeri 400 móg hatást. Tekintettel arra, hogy az atazanavirral együtt alkalmazzák.

a g

tazanavir) y alacsony dózisú ritonavir s alkalmazásával (naponta kétszer

z 1

e 00mg) nemmutattak ki a metadon krokncentrációira gyakorolt jelentős hatásét, így ezen adatok alapján nem

v s

árható kzölcsönhatás, ha a metadont atazanavirraílt együtt alkalmazzák.

P m

ULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA

é

PDE5-inhibitorok n

y

Szildenafil Az atazanavirral történő e gyfüttes A szildenafil esetében nem dása a PDE5-inhibitor koncenrtráció határozták meg azt a pulmonalis emelkedését és a PDE5-inhibitorrgal artériás hypertonia kezelésére

ö a

sszefüggő nemkívánatos események lovaló biztonságos és hatásos előfordulásának növekedését dmózist, amely atazanavir együttes eredményezheti. adásba esetén alkalmazható. A szildenaafil ellenjavallt, ha a kölcsönhatás mechanizmusa a pulmonalish artériás hypertonia CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy kezelésére alkoalmazzák (lásd

r z

itonavir által történő gátlása. 4.3pont). a

SZEDATÍVUMOK li

B e

enzodiazepinek n

A g

Midazolám midazolámot és a triazolámot a Az atazanavir egyidejű e Triazolám CYP3A4 nagymértékben alkalmazása triazolámmal vagy d

m é

etabolizálja. Az atazanavirral történő oralisan alkalmazott ly együttes alkalmazásuk nagymértékben midazolámmal ellenjavallt (lásd e megemelheti ezen benzodiazepinek 4.3pont), de óvatosan kell eljárni m koncentrációját. Az atazanavir és az atazanavir és a parenterális e benzodiazepinek együttes midazolám együttes g

a s

lkalmazásával interakciós alkalmazásakor is. Amennyiben z vizsgálatokat nem végeztek. Más az atazanavirt parenterális ű

C n

YP3A4-inhibitorok esetén midazolámmal együtt t

megfigyelt adatok alapján a	alkalmazzák, azt intenzív
midazolám jelentősen magasabb	osztályon vagy hasonló kórházi
plazmakoncentrációja várható, ha a	részlegben kell végezni, amely
midazolámot orálisan alkalmazzák.	légzésdepresszió és/vagy
Egyéb proteáz-inhibitorokkal történő	elhúzódó szedáció esetén szoros
parenterális midazolám együttes	klinikai megfigyelést és
adagolásából származó adatok arra	megfelelő orvosi ellátást biztosít.
utalnak, hogy a midazolám	A midazolám adagolás
plazmaszintje akár 3-4-szeresére	módosítása megfontolandó,
emelkedhet.	különösen akkor, ha egynél több

midazolám dózis beadása szükséges.

A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyása esetén (lásd4.4pont) Ugyanazok az ajánlások alkalmazandók a gyógyszerkölcsönhatások esetén, kivéve azt:

• hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt tenofovirral, protonpumpa-inhibitorokkal és

buprenorfinnal és ellenjavallt karbamazepinnel, fenitoinnal és fenobarbitállal.

• hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt famotidinnel, de ha az szükséges, az atazanavirt

ritonavir nélkül vagy 2órával a famotidin után, vagy 12órával előtte kell adni. A famotidin

gyszeri a dagja nem haladhatja meg a 20mg-ot, és a famotidin teljes napi dózisa nem haladhatja

m g

eg a 40mg-yot.

• hogy mérlegelóni kell,

- g

hogy az apixabyán, dabigatrán vagy rivaroxabán együttadása ritonavir nélkül alkalmazott atazanavirrel hatásssal lehet az apixabán, dabigatrán vagy rivaroxabán koncentrációira.

- z

hogy a vorikonazol ése a ritonavir nélkül adott atazanavir egyidejű alkalmazása befolyásolhatja az atazarnakvir koncentrációkat.

• hogy a flutikazon és a ritonaévir nélkül adott atazanavir egyidejű alkalmazása az

ö s

nmagában adott flutikazonhoz kzépest növelheti a flutikazon-koncentrációt.

• hogy, ha egy szájon át szedhető fogíatmzásgátlót és a ritonavir nélkül adott atazanavirt

e m

gyidejűleg alkalmazzák, akkor javasolt, hogy az orális fogamzásgátló ne tartalmazzon 30µg-nál több etinilösztradiolt. é

- n

hogy nem szükséges a lamotrigin dózisának móydosítása.

f

G o

yermekek és serdülők r Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. g

a

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás m

b

Terhesség a

T

erhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló közepes mennyiségű ahdat

( o

300-1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt malformatív toxicitást. Állatkísérletekz nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3pont). A ritonavirral kombinált Atazanavir Krka alkalmaazása

k t

izárólag akkor fontolható meg a terhesség alatt, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciálisa

k l

ockázatokat. i

e

A n

z atazanavir/ritonavir AI424-182. sz. klinikai vizsgálatában (300/100mg vagy 400/100mg) g kombinációként zidovudint/lamivudint adtak 41terhes nőnek a második vagy harmadik trimeszterben. e

A d

20, 300/100mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nő közül hat (30%), a 21, 400/100mg é atazanavir/ritonavir kezelést kapó nő közül pedig 13 (62%) esetén fordult elő 3-4. fokú ly hyperbilirubinaemia. Az AI424-182. sz. klinikai vizsgálatban tejsavas acidózisos eseteket nem e

f m

igyeltek meg.

e

A g

vizsgálatban 40csecsemő adatait értékelték, akik profilaktikus antiretrovirális kezelést kaptak (ami s nem tartalmazott atazanavirt) és a szüléskor és/vagy a szülést követő első 6hónapban HIV-1 DNS-re zű negatívak voltak. A 300/100mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nők által világra hozott n 20csecsemő közül három (15%), a 400/100mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nők által t világrahozott 20csecsemő közül pedig négy (20%) esetében tapasztaltak 3-4. fokú bilirubinszintet. Patológiás sárgaság nem igazolódott, és a vizsgálatban résztvevő 40csecsemő közül hat részesült fototerápiában maximum 4 napon át. Az újszülötteknél nem számoltak be magicterus előfordulásáról.

Az adagolási ajánlások tekintetében lásd a 4.2pontot, a farmakokinetikai adatokat pedig lásd az 5.2pontban.

Nem ismert, hogy terhesség alatt az anyának adott, ritonavirral kombinált atazanavir fokozza-e a fiziológiás hyperbilirubinaemiát továbbá, hogy újszülötteknél és csecsemőknél magicterushoz vezet-e. A szülést közvetlenül megelőző periódusban a fokozott ellenőrzés megfontolandó.

Szoptatás Az atazanavirt kimutatták a humán anyatejben. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység Egy patkányokon elvégzett nem klinikai termékenységiés korai embrionális fejlődési vizsgálatban az atazanavir módosította az oestrus ciklust, de nem volt hatással a párzásra, illetve a termékenységre (lásd 5.3pont).

4 A

.7 A készítm ény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

g

A y

betegeket tájékoztatóni kell, hogy az atazanavirt tartalmazó készítményekkel kezelt betegeknél szédülésről számoltak beg (lásd4.8pont).

y

sz

4.8 Nemkívánatos hatások, meellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása é Az atazanavir biztonságosságát más antiretrsovzirális szerekkel kombinált kezelése során kontrollos klinikai vizsgálatokban 1806olyan felnőttbetegíetn vizsgálták, akik naponta egyszer 400mg

a m

tazanavirt (1151beteg, átlagosan 52hétig, maximum 152héten át) vagy naponta egyszer 300mg atazanavir és 100mg ritonavir kombinációját (655beteég, 96hétig, maximum 108héten át) kapták.

n

y

A mellékhatások megegyeztek a napi egyszer 400mg atazana vifrral kezelt betegek és a napi egyszer

3 o

00mg atazanavirral és 100mg ritonavirrel kezelt betegek körébenr, ez alól kivétel volt a sárgaság és az emelkedett összbilirubin szint, amelyeket gyakrabban jelentettek ag ritonavir és atazanavir kombinált

k a

ezelése során. lo

m

Azoknál a betegeknél, akik naponta egyszer 400mg, illetve 300 mg atazanavirt kabptak 100mg ritonavirrel kombinálva, a leggyakrabban jelentett bármilyen súlyosságú mellékhatásaok –amelyek

v

alószínűleg kapcsolatba hozhatók az atazanavir és egy vagy több NRTI kezelésével –ah hányinger

( o

20%), a hasmenés (10%) és a sárgaság (13%) voltak. Azoknál a betegeknél, akik 300mg atazzanavirt kaptak 100mg ritonavirrel kombinálva, a sárgaság előfordulásának gyakorisága 19% volt. A legatöbb

e t

setben sárgaságot a kezelés indítása utáni néhány napon belül illetve az azt követő néhány hónaposa időszakban jelentettek (lásd4.4pont). li

e

A n

forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel g vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, e

m d

egfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának é növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan ly HIV-fertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az e

ö m

sszefüggést a tenofovir-dizoproxil-expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd e

4 g

.4pont). s

A mellékhatások táblázatos felsorolása n Az atazanavir mellékhatásainak értékelése a klinikai vizsgálatokból és a forgalmazás utáni t tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapszik. A gyakoriság a következő szabályok szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Immunrendszeri betegségek és tünetek:	nem gyakori: túlérzékenység
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek	nem gyakori: testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés,
és tünetek:	anorexia, étvágyfokozódás
Pszichiátriai kórképek:	nem gyakori: depresszió, dezorientáció, szorongás,

insomnia, alvászavarok, különös álmok

Idegrendszeri betegségek és tünetek: gyakori: fejfájás; nem gyakori: perifériás neuropathia, ájulás, amnesia, szédülés, aluszékonyság, dysgeusia

Szembetegségek és szemészeti tünetek: gyakori: sclera icterus

a Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos nem gyakori: torsade de pointes

A a

tünetek: ritka: QTc-intervallum megnyúlása , ödéma, palpitáció

g

y

Érbetegségek és tünóetek: nem gyakori: hypertonia

g

y

Légzőrendszeri, mellkasi éss z nem gyakori: dyspnoe mediastinális betegségek és tüneetek:

Emésztőrendszeri betegségek és tüneteék gyakori: hányás, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger,

sd

zyspepsia;

ní

etmm gyakori: pancreatitis, gastritis, hasi distensio, stomatitis aphtosa, flatulencia, szájszárazság

é

n

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek gyakori: sárgyaság; a a nem gyakori: hepfaotitis, cholelithiasis, cholestasis ; a ritka: hepatosplenomreggalia, cholecystitis

a

A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei gyakori: kiütés; lo é ma,b s tünetei: nem gyakori: erythemia multiforme , toxikus b a,b b őrkiütések , eosinophiliával és szisztémás tünetekkel j a a,b áró, gyógyszer okozta kiütések (DRESS -szindróma) , a a h ngioödéma , urticaria, alopecia, pruritus; o a,b ritka: Stevens-Johnson szindróma , vesiculobuzllosus

k a

iütés, ekcéma, vazodilatáció t

a

A li

csont-és izomrendszer, valamint a nem gyakori: izom atrophia, arthralgia, izomfájdalom; e kötőszövet betegségei és tünetei: ritka: myopathia n

g

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek: nem gyakori: nephrolithiasis, haematuria, proteinurea, d pollakisuria, interstitialis nephritis, krónikus é

v a ly

esebetegség; e ritka: vesetáji fájdalom m

A e

nemi szervekkel és az emlőkkel nem gyakori: gynekomastia g kapcsolatos betegségek és tünetek: sz

Általános tünetek, az alkalmazás helyén gyakori: fáradtság; n

f t

ellépő reakciók: nem gyakori: mellkasi fájdalom, rossz közérzet, láz, asthenia; ritka: járászavarok

a Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet alatt ismerték fel, ugyanakkor a gyakoriságok statisztikai számításból származnak, mely a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és más, rendelkezésre álló klinikai vizsgálatokban atazanavir-expozíciónak kitett betegek összesített számán alapul (n=2321). b A további részleteket lásd az A kiválasztott mellékhatások leírása részben.

A kiválasztott mellékhatások leírása Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4pont).

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4pont).

nyagcsere-para méterek

A g

ntiretrovirális terápyia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4pont). ó

g

B y

őrkiütés és az azzal összefügsgő szindrómák

A z

kiütések rendszerint enyhe vagye közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek az atazanavir-kezelés elkezdése utáni elrsők 3hétben jelentkeznek.

é

A s

z atazanavir alkalmazásával kapcsolatban Stzevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinopíhtiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer

o m

kozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be (lásd 4.4pont).

é

L n

aboratóriumi vizsgálati eredmények eltérései y Az egyik leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés azokná l fa betegeknél, akik atazanavir és egy

v o

agy több NRTI kombinációs kezelésében részesültek, az emelkedertt összbilirubinszint volt, túlnyomórészt emelkedett indirekt [nem konjugált] bilirubin formájábgan (87% 1, 2, 3, vagy 4-es fokú).

3 a

-as vagy 4-esfokú összbilirubinszint emelkedést 37%-ban találtak (6% 4-leosfokú). Előzetes antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, akik a medián 95 hetes időtartmam alatt naponta egyszer 300mg atazanavirt és 100mg ritonavirt kaptak, a betegek 53%-ánál figyebltek meg 3-4fokú összbilirubinszint emelkedést. Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél, akik a amedián 96hetes

i

dőtartam alatt naponta egyszer 300mg atazanavirt és 100mg ritonavirt kaptak, a betegehk 48%-ánál

f o

igyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést (lásd4.4pont). z

T t

ovábbi jelentős (3-as vagy4-esfokú) laboratóriumi eltérések, amelyekről a betegek≥2%-ánál a

s l

zámoltak be atazanavir és egy vagy több NRTI kombinációját tartalmazó kezelés során: emelkedett i

k e

reatin kináz (7%), emelkedett alanin aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvat transzamináz n (ALT/SGPT) (5%), alacsony fehérvérsejtszám (5%), emelkedett aszpartat aminotranszferáz/szérum g glutamin-oxaloacetát transzamináz (AST/SGOT) (3%), és emelkedett lipáz (3%). e

d

é

Az atazanavirral kezelt betegek 2%-ánál fordult elő egyszerre 3-4 fokú ALT/AST és 3-4 fokú ly összbilirubin-szint emelkedés. e

m

Gyermekek és serdülők e

A g

z AI424-020 klinikai vizsgálatban azoknál a 3hónaposnál idősebb és 18évesnél fiatalabb s gyermekgyógyászati betegeknél, akik vagy belsőleges por vagy kapszula gyógyszerformát kaptak, az zű atazanavirral végzett kezelés átlagos időtartama 115hét volt. Ebben a vizsgálatban a biztonságossági n profil általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalttal. Tünetmentes elsőfokú (23%) és másodfokú t (1%) atrioventricularis blokkot jelentettek a gyermekgyógyászati betegek esetén. A leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés az atazanavir-kezelést kapó gyermekgyógyászati betegeknél az összbilirubinszint emelkedése volt (a normálérték felső határának ≥2,6-szerese, 3-4fokú), ami a betegek 45%-ánál fordult elő.

Az AI424-397 és az AI424-451 klinikai vizsgálatokban a 3hónaposnál idősebb és 11évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél az atazanavir belsőleges porral végzett kezelés átlagos időtartama 80hét volt. Halálesetről nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a biztonságossági profil általában hasonló volt a korábbi gyermekgyógyászati és felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban tapasztaltakkal. Az atazanavir belsőleges port kapó gyermekgyógyászati betegeknél leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérések az összbilirubinszint emelkedése (a normálérték felső határának≥2,6-szerese, 3.-4.fokú; 16%) és az emelkedett amilázszint (3.-4. fokú, 33%) volt, rendszerint nem pancreas eredettel. Ezekben a vizsgálatokban emelkedett alanin-aminotranszferáz szintről gyakrabban számoltak be gyermekgyógyászati betegeknél, mint felnőtteknél.

Egyéb speciális betegcsoportok Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésben is szenvedő betegek A napi egyszer 400mg atazanavirrel kezelt 1151beteg közül 177beteg, a napi egyszer 300mg atazanavir és 100mg ritonavir kombinációjával kezelt 655beteg közül 97beteg szenvedett krónikus hepatitis B vagy C fertőzésben. A hepatitissel fertőzött betegek között alapállapotban többnél fordult

lő máj transzam ináz-szint emelkedés, mint azoknál a betegeknél, akiknek nem volt krónikus vírusos

h g

epatitis fertőzése. Ay bilirubin-szint emelkedés gyakoriságában nem figyeltek meg különbséget a két csoport között. A hepaótitis vagy a transzamináz emelkedésből adódó kezelések gyakorisága a fertőzött

b g

etegekben hasonló volt az yatazanavirral illetve az egyéb módon kezelt csoportban (lásd4.4pont).

sz

Feltételezett mellékhatások bejelenetése A gyógyszer engedélyezését követőern klényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer eélőny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjüzk, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálhatóeléríhtetőségek valamelyikén keresztül.

m

4 é

.9 Túladagolás n

y

Az atazanavir akut túladagolásával kapcsolatos humán tapaszt alfatok korlátozottak. Egészséges

ö o

nkénteseknél egyszeri 1200mg-os dózisig nem okozott kellemetlern tüneteket. Nagy adagok alkalmazása során, amelyek a gyógyszer expozíció növekedését eredmgényezik, sárgaság, mely az

i a

ndirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia következménye (a májfunkclióos tesztek változása nélkül) vagy a PR intervallum megnyúlása figyelhető meg (lásd4.4 és 4.8pont). m

b

Az atazanavir túladagolás kezelésének tartalmaznia kell az általános életműködések atámogatását,

b

eleértve a vitális jelek és az elektrokardiogram (EKG) monitorozását és a beteg klinikaih állapotának

m o

egfigyelését. Amennyiben szükséges, a fel nem szívódott atazanavir eltávolítása hánytatássazl vagy gyomormosással elérhető. Orvosi szén is használható a fel nem szívódott gyógyszer eltávolításáara. Az

a t

tazanavir túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Mivel az atazanavir nagyrészt a májban a

m l

etabolizálódik és jelentősrészben fehérjéhez kötött, a gyógyszer jelentős mértékű eltávolításában a i

d e

ialízis nem valószínű, hogy hatékony. n

g

e

5 d

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK é

l

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok e

m

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitorok, ATC kód: J05AE08 e

g

H sz

atásmechanizmus ű Az atazanavir egy HIV-1 proteáz-inhibitor (PI) azapeptid. A vegyület szelektíven gátolja a vírus n Gag-Pol proteinek vírus specifikus feldolgozását a HIV-1-gyel fertőzött sejtekben, így t megakadályozza az érett virionokkialakulását és a további sejtek megfertőződését.

In vitro vírusellenes aktivitás:az atazanavir HIV-1 (beleértve az összes vizsgált szubtípust (clade-t) és HIV-2 ellenes hatást mutat sejtkultúrában.

Rezisztencia

Antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, egyéb antiretrovirális terápia nélkül, atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció –néha az A71V változással kombinációban –az atazanavirra legjellemzőbb rezisztencia szubsztitúció. Az atazanavir rezisztencia-szintek a 3,5-szeres és 29-szeres tartomány között voltak más proteáz-gátlók iránti fenotípusos keresztrezisztenciára utaló jel nélkül. Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, támogatott atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció nem fejlődött ki egyetlen betegnél sem kiindulási PI szubsztitúciók nélkül. N88S szubsztitúciót ritkán figyeltek meg az atazanavir kezelésre virológiai választ nem mutató betegeknél (ritonavirrel vagy ritonavir nélkül). Amennyiben az N88S más proteáz szubsztitúciókkal együtt fordul elő, csökkenhet az atazanavir iránti érzékenység, klinikai vizsgálatokban az N88S önmagában nem mindig vezetett az atazanavir iránti fenotípusos rezisztencia kialakulásához és nem befolyásolta számottevően a klinikai hatékonyságot.

3. táblázat: Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél jelentkező de novoszubsztitúciók,

a A

kiknél az ata zanavir + ritonavir terápia eredménytelen (96 hetes 138 számú vizsgálat)

G g a

yakoriság y de novo PI szubsztitúció (n=26)

>20% ó egyik sem

1 g

0-20% y egyik sem a Párba tartozó genotípussal rendelksező betegek száma, virológiailag sikertelennek minősítve (HIV RNS ≥400kópia/ml).

Az atazanavir/ritonavir és a lopinavirr/rkitonavir kezelésben részesült, virológiai választ nem mutató betegeknél öt (5/26), illetve hét (7/26) betegnél fejlődött ki az M184I/V szubsztitúció.

sz

Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt beteígtek Az antiretrovirális kezelésben részesült betegeknélm, a 009, 043 és 045 számú vizsgálatokból, 100olyan betegből származó izolátumban, akiknél az atazanavir évagy atazanavir + ritonavir, illetve

a n

tazanavir +szakvinavir terápiát virológiailag sikertelenneky értékelték, atazanavir rezisztencia kialakulását állapítottákmeg. 60olyan betegből származó izol áftumban, akiket atazanavirrel, illetve tazanavir + ritonavir kombinációjával kezeltek 18 (30%) izolátumbran találták meg az I50L fenotípust, amelyet korábban az antiretrovirális kezelésben nem részegsült betegeknél írtakle.

4. táblázat: Előzetes kezelésben részesült betegeknél jelentkező de novosmzubsztitúciók, akiknél

az atazanavir + ritonavir terápia eredménytelen (48 hetes, 045 számú vizsgáblat)

G a,b a

yakoriság de novo PI szubsztitúció (n=35)

>

20% M36, M46, I54, A71, V82 h

1 o

0-20% L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 z a bPárba tartozó genotípussal rendelkező betegek száma, virológiailag sikertelennek minősítve (HIV RNS ≥400kópaia/ml). Tíz betegnél fordult elő atazanavir + ritonavir iránti kiindulási fenotípusos rezisztencia (fold change [FC]>5,2). Az FCt a TM érzékenységet sejtkultúrában PhenoSense módszerrel határozták meg a vad típusú referenciához viszonyítva li (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) e

n

Egyik de novoszubsztitúció (lásd 4. táblázat) sem specifikus az atazanavirre és a 045 számú vizsgálat, g

e e

lőzetes kezelésben részesült populációjában az atazanavir + ritonavir iránti rezisztencia újbóli d felbukkanását tükrözheti. é

A e

z antiretrovirális terápián már átesettbetegek között megfigyelt rezisztencia főleg a proteáz-gátlók

r m

ezisztenciájának kialakulásában résztvevő, az előzőekben leírt jelentősebb és csekélyebb rezisztencia

s e

zubsztitúciókból tevődik össze. g

sz

Klinikai eredmények ű

Antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek n

A t

138. számú, nemzetközi, randomizált, nyílt, multicentrikus, prospektív klinikai vizsgálatban korábban kezelésben nem részesült beteget vontak be atazanavir (300mg naponta egyszer)+ritonavir (100mg naponta egyszer), illetve lopinavir (400mg naponta kétszer) + ritonavir (100mg naponta kétszer) kombinációs kezelésre, mindegyiket fix dózisú tenofovir–dizoproxil–fumarát + emtricitabin (300/200mg-os tabletták naponta egyszer) kezeléssel kiegészítve. Az atazanavir/ritonavir kar hasonló (nem rosszabb) antivirális aktivitást mutatott a lopinavir/ritonavir karhoz viszonyítva, a HIV- RNS<50kópia/ml értékekkel rendelkező betegek arányait összehasonlítva a 48. héten (5.táblázat). A 96hetes kezelés eredményeinek analízise alapján bizonyított az antivirális hatás tartóssága (5. táblázat).

a

5.táblázat: Hatékonysági eredmények a 138. számú vizsgálatban

b c

atazanavir/ritonavir lopinavir/ritonavir

(300mg/100mg naponta egyszer) (400mg/100mg naponta kétszer)

Paraméter n=440 n=443

48. hét 96. hét 48. hét 96. hét

HIV RNS <50 kópia/ml, %

d Összes beteg 78 74 76 68 Becsült különbség 48. hét: 1,7% [-3,8%, 7,1%] d [95% CI] 96. hét: 6,1% [0,3%, 12,0%] e „Per protocol” analízis 86 91 89 89

A f

(n=392) (n=352) (n=372) (n=331)

ge

Becsült különbségy 48. hét: -3% [-7,6%, 1,5%] [95% CI] ó 96. hét: 2,2% [-2,3%, 6,7%]

g d

HIV RNS <50 kópia/ml, %y kiindulási jellemzők alapján HIV RNS sz <100000 kópia/ml 82e (n=217) 75 (n=217) 81 (n=218) 70 (n=218)

r

≥100000 kópia/ml 74 (n=223) 74 (n=223) 72 (n=225) 66 (n=225) CD4sejtszám 78 (n=58é) 78 (n=58) 63 (n=48) 58 (n=48)

3 s

<50 sejt/mm z

3 ít

50-100 sejt/mm 76 (n=45) m71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 3 100-200 sejt/mm 75 (n=106) 71 é(n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) 3 ≥ 200 sejt/mm 80 (n=222) 76 (n=n222) 80 (n=228) 69 (n=228)

H y

IV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől, log10kópia/ml

f

Összes beteg -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) o -3,13 (n=379) -3,19 (n=340)

A r 3

CD4sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejtg/mm

Összes beteg 203 (n=370) 268 (n=336) 21a9 (n=363) 290 (n=317)

C 3 lo

D4 átlagos eltérés a kiindulási értéktől, sejt/mm kiindulási jellemzők alapjmán HIV RNS 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152)

b

<100 000 kópia/ml a ≥100000 kópia/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) h310 (n=165) a 3 3 Az átlagos kiindulási CD4sejtszám 214sejt/mm volt (2-810sejt/mm tartományban) és az átlagos kiindulásio plazma HIV-1 RNS szint 4,94log10kópia/ml (2,6-5,88log10kópia/ml tartományban). z bA a tazanavir/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300mg/200mg tabletta napontat ecgyszer). a Lopinavir/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300mg/200mg tabletta naponta li edgyszer). e e Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették. n Per protocol analízis: a vizsgálatot be nem fejezőket és azokat a betegeket, akiknél a vizsgálati protokolltól való eltérés g

n e

f agyfokú volt kizárták. d Értékelhető betegek száma. é

A ritonavirnak a hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimbőltörténő elhagyására vonatkozó e

a

datok (lásd még4.4pont) m 136-os vizsgálat (INDUMA) e Egy 300mg atazanavirral + naponta egyszer 100mg ritonavirral és két nukleozid reverz transzkriptáz g

i s

nhibitorral, 26 -30 hetes indukciós fázis után végzett nyílt elrendezésű, randomizált, összehasonlító z

v ű

izsgálatban a napi egyszeri 400 mg, hatásfokozó nélküli Atazanavir Krka-nak és két nukleozid reverz n transzkriptáz inhibitornak egy 48 hetes fenntartó fázisban (n=87) hasonló vírusellenes hatásossága t volt, mint az atazanavir + ritonavir és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitornak (n=85) HIV– fertőzött betegeknél, és teljes egészében szuppresszálták a HIV replikációját, amit azoknak a betegeknek az arányával értékelték, akiknél a HIV-RNS <50kópia/ml volt: a hatásfokozó nélküli atazanavirt és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort kapó betegek 78%-a, szemben az atazanavir + ritonavir és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort kapók 75%-ával.

A hatásfokozó nélküli atazanavir csoportban 11 betegnél (13%), és az atazanavir + ritonavir csoportban 6 betegnél (7%) volt virológiai rebound. A hatásfokozó nélküli atazanavir csoportban 4betegnél és az atazanavir + ritonavir csoportban 2 betegnél volt a HIV-RNS >500kópia/ml a fenntartó fázis alatt. Egyik csoport betegeinél sem mutatkozott proteáz-inhibitor–rezisztencia kialakulása. A lamivudin– és emtricitabin–rezisztenciáért felelős, a reverz transzkriptázban lévő M184V szubsztitúciót mutattak ki a hatásfokozó nélküli atazanavir-csoport 2betegénél, és az atazanavir + ritonavir-csoport 1betegénél.

Kevesebb volt a kezelés abbahagyása a hatásfokozó nélküli atazanavir-csoportban (1beteg, szemben az atazanavir + ritonavir-csoport 4betegével). Kevesebb hyperbilirubinaemia és icterus volt a hatásfokozó nélküli atazanavir-csoportban, mint az atazanavir + ritonavir-csoportban (sorrendben 18 és 28beteg).

Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt betegek

045. számú vi zsgálategy randomizált, multicentrikus vizsgálat, amely a következő kezeléseket

h g

asonlította össze: aytazanavir/ritonavir (300/100mg naponta egyszer), atazanavir/szakvinavir (400/1200mg napontaó egyszer), és lopinavir + ritonavir (400/100mg fix dózisú kombinációja naponta

k g

étszer), mindegyiket tenofoyvir–dizoproxil (lásd 4.5 és 4.8pont) és egy NRTI kombinációval alkalmazva olyan betegeknél, sakiknél 2 vagy több előzetes, legalább egy PI-t, NRTI-t és NNRTI-t

t z

artalmazó kezelés virológiailag sikertelen volt. A randomizált betegeknél az előzetes antiretroviralis kezelés átlagos időtartama 138hét vorltk a PI, 281hét az NRTI és 85hét az NNRTI kezelés esetében. Alapállapotban a betegek 34%-a PI-t és 6é0%-a NNRTI-t kapott. Az atazanavir + ritonavir kezelt arban 120 beteg közül 15 (13%), a lopinavirz + ritonavir kezelt karban 123 beteg közül 17 (14%) betegnél állt fenn 4 vagy több L10, M46, I54, Ví8t2, I84 és L90 PI szubsztitúció. A vizsgálatban

r m

észtvevő betegek 32%-ánál fordult elő kettőnél kevesebb NRTI szubsztitúcióval rendelkező vírus törzs. é

n

y

A vizsgálat elsődlegesen a HIV RNS szint változását vizsgálta afzidő függvényében a kiindulási

é o

rtékhez viszonyítva 48hét alatt (6.táblázat). r

g

a a

6.táblázat: Hatékonysági eredmények a 48. és a 96. héten (045. számlúo vizsgálat)

b c

ATV/RTV (300mg/ LPV/RTV (400mg/ mIdő átlagolt különbség

Paraméter 100mg naponta egyszer) 100mg naponta kétszer) AbTV/RTV-LPVd/RTV

n=120 n=123 a[97,5% CI ]

4 h

8. hét 96. hét 48. hét 96. hét 48. hét 96. hét

H o

IV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől, log10kópia/ml z

-1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 a0,14 Összes beteg ( e ta n=90 ) (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]

H f li

IV RNS <50 kópia/ml, % (reagáló/értékelhető) e

Összes beteg 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA n

H f, g g

IV RNS <50 kópia/ml kiválasztott kiindulási PI szubsztitúciók alapján, % e

(reagáló/értékelhető) d

0 é

-2 44 (28/63) 41 (26/63) 56 (32/57) 48 (26/54) NA NA l

3 y

18 (2/11) 9 (1/11) 38 (6/16) 33 (5/15) NA NA e ≥4 27 (12/45) 24 (11/45) 28 (14/50) 20 (10/49) NA NA m 3

A CD4sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm e

Összes beteg 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA g a 3 3 s Az átlagos kiindulási CD4sejtszám 337sejt/mm volt (14-1543sejt/mm tartományban) és az átlagos kiindulási plazma z Hb IV-1 RNS-szint 4,4log10kópia/ml (2,6-5,88log10kópia/ml). ű ATV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300mg/200mg tabletta naponta egyszer). n cL t PV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300mg/200mg tabletta naponta egyszer). d Konfidencia intervallum. e Értékelhető betegek száma. f Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették. A LPV/RTV-kezelésre reagálók közül azokat a betegeket, akik a kezelést a 96. hét előtt befejezték, kizárták a 96-hetes analízisből. A betegek aránya a következő volt: HIVRNS<400kópia/ml az ATV/RTV-ra 53% és 43%, a LPV/RTV-ra pedig 54% és 46% a 48., illetve a 96. héten. g A kiválasztott szubsztitúciók az alábbi pozíciókban bekövetkező bármely változást magukban foglalták L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 és L90 (0-2, 3, 4 vagy több) kiinduláskor. NA = Nem értelmezhető.

A 48hetes kezelés alatt a HIV RNS-szinteknek a kiindulási értékektől való átlagos eltérései hasonlóak voltak az atazanavir + ritonavir és a lopinavir + ritonavir karon (nem rosszabb). Ezzel megegyező eredményeket kaptak az utolsó megfigyelés alatt végrehajtott elemzési módszerrel (idő átlagolt különbség 0,11, 97,5% konfidencia intervallum [-0,15, 0,36]). A kezelés szerinti analízis alapján, a hiányzó értékeket nem számítva a <400kópia/ml (<50kópia/ml) HIV RNS-sel rendelkező betegek aránya az atazanavir + ritonavir karban 55% (40%), lopinavir + ritonavir karban 56% (46%) volt.

A 96hetes kezelés alatt az átlagos HIV RNS megváltozásaaz alaphelyzettől az atazanavir + ritonavir és a lopinavir + ritonavir kombinációban a vizsgált esetekben megfelelt a non-inferiority kritériumnak. Ezzel megegyező eredményt kaptak az utolsó mért értékkel történő pótlás módszere analízisével. A kezeltek adatait értékelve, a hiányzó adatokat kizárva, a betegek aránya a következő volt: <400 kópia/ml (<50kópia/ml) az atazanavir + ritonavir 84% (72%) a lopinavir + ritonavir pedig 82%

( A

72%). Fontos m egjegyezni, hogy a 96 hetes analízis idején a betegek 48%-a maradt bent a

v g

izsgálatban. y

ó

A g

z atazanavir + szakvinaviry kezelés rosszabbnak bizonyult a lopinavir + ritonavir kezeléshez viszonyítva. s

Gyermekek és serdülők rk Az atazanavir farmakokinetikai, biztonsáégossági, tolerálhatósági és hatásossági értékelése egy nyílt,

m s

ulticentrikus AI424-020 elnevezésű, 3hónazpostól 21éves korú betegeken végzett vizsgálat adatain alapszik. Összességében a vizsgálatok során 182ítgyermekgyógyászati beteget vizsgáltak (közülük

8 m

1retrovírus-ellenes kezelésben korábban még nem részesült és 101retrovírus-ellenes terápiában már részesült), akik atazanavirt kaptak naponta egyszer (kaépszula vagy por formájában) ritonavirrel vagy

a n

nélkül, két NRTI-vel kombinálva. y

f

A o

vizsgálatból származó klinikai adatok nem elegendőek ahhoz, horgy az atanazavir kapszula (ritonavirrel vagy anélkül történő) alkalmazását 6évesnél fiatalabb gygermekeknél alátámasszák.

a

A 7. táblázatban azok a hatásossági adatok szerepelnek, amelyeket annál a 6évesnél idősebb és 18évesnél fiatalabb, 41gyermekgyógyászati betegnél figyeltek meg, akik az atazanavir kapszulát ritonavirrel együtt kapták. A kezelésben korábban nem részesült gyermekgyógyászatai betegek esetén 3 3 az átlagos kiindulási CD4sejtszám 344sejt/mm (2-800sejt/mm tartományban) és a kiihndulási

á o

tlagos plazma HIV-1 RNS 4,67log10kópia/ml (3,70-5,00log10kópia/ml tartományban) volt.z A kezelésben korábban már részesült gyermekgyógyászati betegek esetén az átlagos kiindulási a C 3 3 t D4sejtszám 522sejt/mm (100-1157sejt/mm tartományban) és a kiindulási átlagos plazma a

H l

IV-1RNS 4,09log10kópia/ml (3,28-5,00log10kópia/ml tartományban) volt. i

e

7 n

.táblázat: Hatásossági eredmények (6-<18éves korú gyermekgyógyászati betegek esetén) a g

48.héten (az AI424-020 vizsgálatban) e

K d

orábban kezelést Korábban kezelést é

nem kapott betegek, már kapott betegek, ly

atazanavir atazanavir e

Paraméter k m

apszula/ritonavir kapszula/ritonavir

(300mg/100mg napi (300mg/100mg napi e

e g

gyszer) n=16 egyszer) n=25 s

H a z

IV RNS <50kópia/ml, % ű

Összes beteg 81 (13/16) 24 (6/25) n

H a t

IV RNS <400kópia/ml, %

Összes beteg 88 (14/16) 32 (8/25) 3

A CD4sejtszám átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől, sejt/mm

b b Összes beteg 293 (n=14 ) 229 (n=14 )

c

HIV RNS <50kópia/ml kiválasztott kiindulási PI szubsztitúciók alapján, %

d

(reagáló/értékelhető )

0-2 NA 27 (4/15) 3 NA - ≥4 NA 0 (0/3) a Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket sikertelen kezelésnek vették. b Értékelhető betegek száma. c Jelentősebb PI szubsztitúciók: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY,I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; csekélyebb PI szubsztitúciók: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Beleértve a kiindulási rezisztencia adatokkal rendelkező betegeket. NA = Nem értelmezhető.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az atazanavir farmakokinetikáját egészséges felnőtt önkénteseken és HIV fertőzött betegeken vizsgálták; jelentős különbség volt megfigyelhető a két csoport között. Az atazanavir farmakokinetikája nem lineáris.

F A

elszívódás:HIV fertőzött betegeken (n=33, kombinált vizsgálatok során) ismételt dózisú 100mg

r g

itonavirrel kombináylt 300mg atazanavir adagolását követően (naponta egyszer, étkezés mellett), az atazanavir mértani átlagó (CV%) cmax értéke 4466ng/ml (42%) volt kb. 2,5órával a cmaxelérése előtt. A

m g

értani átlag az atazanavir cymin és AUC értékére vonatkozóan 654ng/ml (76%), illetve 44185ng•h/ml (51%) volt. s

A HIV–fertőzött betegeknél (n=13) ra knapi egyszeri 400mg atazanavir étkezés közbeni, többszöri adagolása (ritonavir nélkül) 2298(71)ngé/ml-es atazanavir cmaxgeometriai átlagot (CV%) idézett elő,

é s

s a cmax-ig eltelt idő megközelítőleg 2,0óra vzolt. Az atazanavir cmin és AUC geometriai átlaga (CV%) sorrendben 120(109)ng/ml és 14874(91)ng•h/ímtl volt.

m

É é

telek hatása:az atazanavir és ritonavir kombináció táplánlékkal való együttes alkalmazása az atazanavir biohasznosulását optimalizálja. Egyszeri 100mgy ritonavirrel kombinált 300mg atazanavir

a

lkalmazása, könnyű étkezés mellett az AUC 33%-os és a cmax, fvoalamint a 24-órás atazanavir-koncentráció40%-os emelkedését eredményezte az éhgyrogmri állapothoz viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezéssel való együttes alkalmazás nem befolyásolata az atazanavir AUC értékét az éhgyomri állapothoz képest, és a cm értékének eltérése 11%-on belül vlolt az éhgyomriértékekhez ax o viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezést követően a 24-órás atazanavir-koncemntráció kb. 33%-kal emelkedett a késleltetett felszívódás következtében; a medián Tm 2óráról 5órárba nőtt. A ritonavirrel ax a kombinált atazanavir akár könnyű étkezés mellett, vagy magas zsírtartalmú étkezés sor án történő

a h

dagolásakor az AUC és a Cmax érték variabilitási koefficiense kb. 25%-kal csökkent az éhogyomri állapothoz képest. A biológiai hasznosíthatóság fokozása és a variabilitás csökkentése érdekézben az

a a

tazanavirt étkezés közben kell bevenni. t

a

Eloszlás:az atazanavir 100 és 10 000ng/ml közötti koncentráció tartományban kb. 86%-ban kötődik a e humán szérum proteinekhez. Az atazanavir mind az alfa-1-acid glycoprotein-hez (AAG), mind az n

a g

lbuminhoz hasonló mértékbenkötődik (89% és 86%, 1000ng/ml koncentrációnál). Egy HIV e fertőzött betegeken végzett ismételt dózisú vizsgálatban, amelyben a kezelést napi egyszeri 400 mg d

a é

tazanavirrel végezték, könnyű étkezés mellett, 12 héten keresztül, az atazanavir kimutatható volta l

c y

erebrospinalis folyadékban és az ondóban is. e

m

Biotranszformáció:emberben és in vitrohumán máj mikroszómákon végzett vizsgálatok azt mutatták, e hogy az atazanavir metabolizmusát elsődlegesen a CYP3A4-izoenzim végzi oxidált metabolitokká. A g metabolitok ezután az epébe választódnak ki szabad vagy glucuronidált metabolitok formájában. sz További kevésbé jelentős metabolizmus az N-dealkilálás és a hidrolízis. Az atazanavir két kevésbé ű

j n

elentős metabolitját a vérből kimutatták. Egyik metabolit sem mutatott in vitrovírusellenes aktivitást. t

14 Elimináció:egyszeri adag 400 mg C-atazanavir bevétele után az összradioaktivitás 79%-a a székletben és 13%-a a vizeletben volt kimutatható. A gyógyszer széklettel és vizelettel változatlan formában ürülő mennyisége kb. 20%és 7% volt. A vizelettel változatlan formában történő kiválasztás átlagértéke 7% volt napi egyszeri, 800mg gyógyszer 2hetes adagolását követően. HIV fertőzött felnőtt betegeknél (n=33, kombinált vizsgálatok során) az atazanavir átlagos féléletideje egy adagolási intervallumon belül 12óra volt az egyensúlyi állapotban, könnyű étkezés mellett, napi egyszeri 100mg ritonavirrel kombinált 300mg-os adag bevételét követően.

Speciális betegcsoportok

Vesekárosodás: egészséges egyénekben a gyógyszer adag kb. 7%-a ürült változatlan formában a vesén keresztül. Az atazanavir és ritonavir kombinációjáról nincsenek farmakokinetikai adatok veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ismételt dózisú, napi egyszeri 400 mg atazanavir (ritonavir nélküli) alkalmazását vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő, felnőtt betegeknél (n=20), beleértve azokat is, akik hemodialízisben részesültek. Habár ennek a vizsgálatnak voltak korlátai (pl. a nem kötött-gyógyszerkoncentrációkat nem vizsgálták), az eredmények azt sugallják, hogy az atazanavir farmakokinetikai paraméterei a normális vesefunkciójú betegekhez viszonyítva a hemodialízisben részesülő betegeknél 30-50%-kal csökkentek. A csökkenés mechanizmusa nem ismert (lásd 4.2 és 4.4 pont).

M A

ájkárosodás: a z atazanavir metabolizmusa és kiválasztása elsődlegesen a májban történik. Az

a g

tazanavirt (ritonaviry nélkül) közepesen súlyos -súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél vizsgálták egyszeri 400ómg-os adag után (14,Child-PughBstádiumú beteg és 2,Child-Pugh

C g

stádiumú beteg). Az átlagyos AUC(0-∞) 42%-kal nagyobb volt a beszűkült májműködésű betegeknél, mint az egészséges alanyoknáls. Beszűkült májműködésű betegeknél az atazanavir átlagos felezési

i z

deje 12,1óra volt, szemben az egéeszséges önkénteseknél észlelt 6,4órával. A májkárosodás hatását az atazanavir farmakokinetikájára vonatrkokzóan még nem vizsgálták egy 300 mg-os atazanavir dózis ritonavirrel kombinált alkalmazását követéően. Az atazanavir koncentrációja ritonavirrel vagy ritonavir

n s

élkül alkalmazva várhatóan emelkedik olyanz betegeknél, akiknek májkárosodása mérsékelt vagy súlyos (lásd4.2, 4.3, és 4.4pont). ít

m

É é

letkor/Nem:az atazanavir farmakokinetikáját 59 egészsnéges férfin és nőn vizsgálták (29fiatalabb, 30idősebb). Nem volt jelentős farmakokinetikai különbségy az életkor vagy a nem alapján.

f

o

Rassz:fázis II klinikai vizsgálatokból származó minták farmakokinretgikai elemzése nem mutatta ki, hogy a rassz befolyásolta volna az atazanavir farmakokinetikáját. a

Terhesség: m Az atazanavir kapszulát és ritonavirt szedő HIV-fertőzött terhes nőktől származó bfarmakokinetikai

a a

datokat a 8. táblázatban kerülnek bemutatásra.

o

8.táblázat: A ritonavirrel együtt alkalmazott atazanavir egyensúlyi farmakokinetikájaz HaIV-

fertőzött terhes nőknél, étkezés után t

a

300mg atazanavir és 100mg ritonavir e

a n

Farmakokinetikai 2. trimeszter 3. trimeszter Szülés után g

( e

paraméter n=9) (n=20) (n=36) d

3 é

Cmaxng/ml 729,09 3291,46 5649,10 l

M y

értani (CV%) (39) (48) (31) e

3

AUC ng•h/ml 4399,1 34251,5 60532,7 m Mértani (CV%) (37) (43) (33) e

b g

Cm ng/ml 663,78 668,48 1420,64 in s (36) (50) (47) z Mértani (CV%) ű a Az atazanavir csúcskoncentrációja és AUC-értéke az eredmények alapján kb. 26-40%-kal magasabb a szülés utáni n időszakban (4-12hét), mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek. Az atazanavir t völgykoncentrációja kb. 2-szer magasabb volt a szülés utáni időszakban, mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek. b A Cmin a 24 órával az adag bevétele után mért koncentráció.

Gyermekek és serdülők A testtömegre történő normalizálás esetén megfigyelhető egy a nagyobb clearance irányába mutató tendencia a fiatalabb gyermekeknél. Ennek eredményeképpen nagyobb csúcs/völgy arányokat figyeltek meg, ugyanakkor a geometriai átlag atazanavir-expozíciók (cmin, cmax és AUC) a gyermekgyógyászati betegeknél várhatóan hasonlóak a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereken, patkányokon és kutyákon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban az atazanavirrel összefüggésbe hozható elváltozások általában a májra korlátozódtak és rendszerint enyhe vagy közepes fokú szérum bilirubin-szint és májenzim emelkedést, hepatocellularis vakuolizációt és hypertrophiát és kizárólag nőstény egerekben májsejt nekrózist találtak. Egerekben (hímek), patkányokban és kutyákban az atazanavir szisztémás hatásai olyan dózisoknál, amelyek májváltozásokat idéztek elő, hasonlóak voltak az emberben, napi egyszeri 400mg dózis beadását követően megfigyelthez. A nőstény egerekben létrejövő májsejt nekrózis olyan adag mellett alakult ki, amely 12-szeresen meghaladja a normál humán 400mg-os adagot. A szérum koleszterin- és glükóz

s A

zint kissé vagy enyhén emelkedett patkányokban, de egerekben és kutyákban nem.

g

I y

n vitrovizsgálatokbanóa klónozott humán cardialis kálium-csatorna, a hERG a humán cmax értéknél

m g

ért szabad gyógyszer koncyentráció harmincszorosának megfelelő atazanavir koncentrációnál (30μM) 15%-kal gátlódott. Asz atazanavir hasonló koncentrációja 13%-kal növelte meg az akciós

p z

otenciál időtartamát (APD90) Purkeinje rostokon nyulakban végzett vizsgálatban. EKG eltéréseket (sinus bradycardia, PR intervallum mrekgnyúlása, QT intervallum megnyúlása, QRS komplexum kiszélesedése) csak egy kutyákon végzetté, kezdeti, 2 hetes per os toxicitási vizsgálat során figyeltek

m s

eg. További 9 hónapos per os toxicitási vizszgálatokban nem tapasztaltak gyógyszerrel kapcsolatos EKG eltéréseket. Ezen preklinikai adatok klinikíati jelentősége nem ismert. A lehetséges, embereknél

j m

elentkező kardiális hatásokat nem lehet kizárni (lásd 4.4 és 4.8pont). A PR intervallum megnyúlásának lehetőségét figyelembe kell venni túladéagolások esetén (lásd 4.9pont).

n

y

Patkányokon végzett termékenységi és korai magzati fejlődési vfizsgálatok során az atazanavir

m o

egváltoztatta a nemi ciklust, de nem befolyásolta a párosodást és ar termékenységet. Teratogén hatás sem patkányokban, sem nyulakban nem volt megfigyelhető olyan adagg alkalmazásakor, amely az

a a

nyára már toxikus volt. Vemhes nyulak halott vagy haldokló magzatain al goyomor és a belek nagyfokú károsodását figyelték meg olyan adagok esetén, amelyek 2-4-szeresemn haladták meg a magzati fejlődési vizsgálatban alkalmazott maximális adagot. Patkányokban a pre-bés postnatalis fejlődés vizsgálata során az atazanavir átmeneti súlycsökkenést okozott az utódoknála, ha az anya

t

oxikus adagot kapott. Az atazanavir szisztémás expozíciója olyan dózisoknál, amely az hanyánál

t o

oxicitást eredményezett körülbelül megegyezett vagy kissé magasabb volt az embernél napi ezgyszeri 400mg-os dózis alkalmazásakor megfigyelthez. a

A l

z atazanavir az Ames tesztben negatív volt, de in vitrokromoszóma rendellenességet okozott i

m e

etabolikus aktiváció jelentében, illetve annak hiányában is. In vivovizsgálatokban patkányokban az n atazanavir nem okozott mikronucleusokat a csontvelőben, DNS károsodást a duodenumban, illetve g soron kívüli DNS repair-t a májban figyeltek meg olyan plazma és szöveti koncentrációnál, amely e

m d

eghaladta az in vitroclastogen adagot. é

Egereken és patkányokon végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok során a jóindulatú e

m m

ájadenómák gyakoribb előfordulásának növekedését figyelték meg kizárólag nőstény egerekben. A jóindulatú májadenóma gyakoribb előfordulása nőstény egerekbenvalószínűleg másodlagos volt a e

c g

itotoxikus májkárosodás mellett, amely májsejt nekrózis formájában manifesztálódott és úgy tartják, s hogy a humán terápiában alkalmazott dózisoknál nincs jelentősége. Hím egerekben és patkányokban zű nem volt karcinogen. n

t

Az atazanavir egy in vitroirritáció vizsgálat során a marhák corneájának homályosságát fokozta, amely jelzi, hogy szemmel történő közvetlen kontaktus esetén irritáló hatású lehet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet laktóz-monohidrát kroszpovidon (A típusú) magnézium-sztearát

Kapszulahéj, Atazanavir Krka 150mg kemény kapszula Kapszulatest titánium-dioxid (E171) zselatin

Kapszulasapka titánium-dioxid (E171)

s A

árga vas-oxid (E 172)

v g

örös vas-oxid (E17y2) zselatin ó

f g

esték: y sellak s fekete vas-oxid (E172) e kálium-hidroxid rk

é

K s

apszulahéj, Atazanavir Krka 200mg keménzy kapszula Kapszulatest ít

t m

itánium-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) é

v n

örös vas-oxid (E172) y zselatin f

o

Kapszulasapka a titánium-dioxid (E171) lo sárga vas-oxid (E172) m vörös vas-oxid (E172) b zselatin a

f

esték: h

s o

ellak z fekete vas-oxid (E172) a

k t

álium-hidroxid a

K e

apszulahéj, Atazanavir Krka 300mg kemény kapszula n Kapszulatest: g titánium-dioxid (E171) e

z d

selatin é

Kapszulasapka: e

t m

itánium-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) e

v g

örös vas-oxid (E172) s fekete vas-oxid (E172) zű zselatin n festék: t sellak titán-dioxid (E171) kálium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

A felhasználhatósági időtartam a tartály első felbontását követően 2hónap, legfeljebb 25°C-on tárolva.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a gyógyszer tartályát tartsa jól lezárva.

6 A

.5 Csomago lás típusa és kiszerelése

g

A y

tazanavir Krka150móg és 200mg kemény kapszula 60kemény kapszulát tartgalmazó nagy denzitású polietilén (HDPE) tabletta tartály, prolipropilén,

n y

edvességmegkötő betéttel ellsátott gyermekbiztonsági zárókupakkal, dobozban.

Atazanavir Krka300mg kemény kaprszkula 30vagy 90(3×30) kemény kapszulát tarétalmazó nagy denzitású polietilén (HDPE) tabletta tartály, prolipropilén, nedvességmegkötő betéttel elslátzott gyermekbiztonsági zárókupakkal, dobozban.

N m

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

é

6 n

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkyedések

f

B o

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsermmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. g

a

m

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA b

a

K

RKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia h

o

za

8 t

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) a

150mg kemény kapszula: e

6 n

0kemény kapszula: EU/1/19/1353/001 g

e

2 d

00mg kemény kapszula: é 60kemény kapszula: EU/1/19/1353/002 ly

e

3 m

00mg kemény kapszula: 30kemény kapszula: EU/1/19/1353/003 e

9 g

0(3 x 30) kemény kapszula: EU/1/19/1353/004 s

n

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / t

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. március 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.