1. A GYÓGYSZER NEVE
Atazanavir Viatris 150 mg kemény kapszula Atazanavir Viatris 200 mg kemény kapszula Atazanavir Viatris 300 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
150 mg kapszula 150 mg atazanavir kapszulánként (szulfát formájában). 200 mg kapszula 200 mg atazanavir kapszulánként (szulfát formájában). 300 mg kapszula 300 mg atazanavir kapszulánként (szulfát formájában). Ismert hatású segédanyag(ok) 150 mg kapszula Kapszulánként 84 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz 200 mg kapszula Kapszulánként 112 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz 300 mg kapszula Kapszulánként 168 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula. 150 mg kapszula Az Atazanavir Viatris 150 mg kapszula fehér-halványsárga színű porral töltött, hozzávetőlegesen 19,3 mm hosszú, zöldeskék és kék színű, átlátszatlan kemény zselatin kapszula. A kapszulán hosszában a fekete színnel nyomtatott „VIATRIS” felirat olvasható az „AR150” felirat felett a kapszulatetőn és a kapszulatesten. 200 mg kapszula Az Atazanavir Viatris 200 mg kapszula fehér-halványsárga színű porral töltött, hozzávetőlegesen 21,4 mm hosszú, kék és zöldeskék színű, átlátszatlan kemény zselatin kapszula.A kapszulán hosszában a fekete színnel nyomtatott „VIATRIS” felirat olvasható az „AR200” felirat felett a kapszulatetőn és a kapszulatesten.
300 mg kapszula Az Atazanavir Viatris 300 mg kapszula fehér-halványsárga színű porral töltött, hozzávetőlegesen 23,5 mm hosszú, piros és zöldeskék színű, átlátszatlan kemény zselatin kapszula.A kapszulán hosszában a fekete színnel nyomtatott „VIATRIS” felirat olvasható az „AR300” felirat felett a kapszulatetőn és a kapszulatesten.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Atazanavir Viatris kapszula alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva HIV-1 fertőzött felnőttek és 6 éves vagy annál idősebb gyermekgyógyászati betegek kezelésére javallott más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (ld. 4.2. pont). A rendelkezésre álló, felnőtt betegektől származó virológiai és klinikai adatok alapján a több proteáz-gátlóra is rezisztens törzsekkel (≥ 4 PI mutáció) fertőzött betegeknél nem várható kedvező hatás. Előzetes kezelésben részesült felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél az Atazanavir Viatris terápia kiválasztása az egyedi vírus rezisztencia vizsgálat, valamint a beteg kezelési anamnézise alapján történjék (lásd 4.4 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a HIV fertőzés kezelésében jártas szakorvosnak kell indítania. Adagolás Felnőttek Az atazanavir javasolt adagja naponta egyszer 300 mg napi egyszeri 100 mg ritonavirral kombinálva, étkezés közben. A ritonavir az atazanavir farmakokinetikai hatását erősíti (lásd 4.5 és 5.1 pont). (Lásd még 4.4 pont, A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között). Gyermekgyógyászatibetegek (6-<18 éves korig és legalább 15 kg testtömegűek): AzAtazanavir Viatris kapszula adagolása gyermekgyógyászati betegeknél a testtömeg figyelembevételével történik, amint azt az 1. táblázat mutatja és a javasolt felnőtt adagot nem szabad meghaladni. Az Atazanavir Viatris kapszulát ritonavirrel, étkezés közben kell bevenni.
1. táblázat: Adagolás gyermekgyógyászati betegek számára (6-<18 éves korigés
legalább 15 kg tesstömegűek) Atazanavir Viatris kapszula és ritonavir adása esetén
Atazanavir Viatris napi ritonavir napi egyszeri
testtömeg (kg) a
egyszeri adag adag
15-<35 200mg 100 mg ≥35 300 mg 100 mg a Ritonavir kapszula, tabletta vagy belsőleges oldat. Gyermekgyógyászati betegek (legalább 3 hónaposak, és legalább 5 kg testtömegűek): A legalább 3 hónapos, és legalább 5 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegek számára a gyógyszer más formái létezhetnek (lásd az alternatív gyógyszerformák alkalmazási előírását). Amint a betegek képesek rendszeresen lenyelni a kapszulát, javasolt más gyógyszerformákról kapszulára történő átállítás. A gyógyszerformák közötti átállításkor a dózis módosítása válhat szükségessé. Olvassa el az adott gyógyszerforma adagolási táblázatát (lásd a releváns gyógyszerforma alkalmazási előírását).
Speciális betegcsoportok Vesekárosodás Adagolás módosítás nem szükséges. Hemodialízisben részesülő betegeknél az Atazanavir Viatris és ritonavir kombinációja nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Az atazanavir és ritonavir kombinációját májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az Atazanavir Viatris és ritonavir kombinációját óvatosan kell alkalmazni enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mérsékelt ill. súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Atazanavir Viatrisés ritonavir kombinációja nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A ritonavirnak a javasolt kezdeti, ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített rezsimből történő elhagyása esetén (lásd 4.4 pont) a hatásfokozó nélküli atazanaviradagolása az enyhén beszűkült májműködésű betegeknél 400 mg-os dózisban,a közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél pedig 300 mg-ra lecsökkentett dózisban naponta egyszer, étkezés közben(lásd 5.2 pont) fenntartható. A hatásfokozó nélküli atazanavirsúlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem alkalmazható. Terhesség és szülés utáni időszak A terhesség 2. és 3. trimeszterében: Az atazanavir 300 mg és a 100 mg ritonavir kombináció nem feltétlenül biztosít megfelelő atazanavir-expozíciót, különösen akkor, ha az atazanavir aktivitás vagy az egész rezsim a gyógyszer-rezisztencia miatt esetleg csökken. Mivel csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre és a betegek reakciói változóak, ezért a megfelelő expozíció biztosítása érdekében a terhesség alatt terápiás gyógyszer-monitorozás (TDM) is megfontolható. Az atazanavir-expozíció további csökkenésének kockázata várható, ha az atazanavirt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, melyek ismerten csökkentik az expozícióját (pl. tenofovir-dizoproxil vagy H2-receptor antagonisták).
- Ha tenofovir-dizoproxil vagy egy H2-receptor antagonista alkalmazása szükséges, akkor az
atazanaviradagját 400 mg-ra kell növelni a 100 mg ritonavir alkalmazása mellett, valamint a TDM is megfontolható (lásd 4.6 és 5.2 pont).
- Nem ajánlott az atazanavirés ritonavir kombináció alkalmazása az olyan terhes betegeknél, akik
tenofovir-dizoproxil és egy H2-receptor antagonistát is kapnak. (Lásd 4.4 pont, A ritonavir leállítása, kizárólagkorlátozó körülmények között). Szülés utáni időszak: A terhesség 2. és 3. trimeszterében bekövetkező lehetséges atazanavir-expozíció csökkenést a szülés utáni első két hónapban az atazanavir-expozíció növekedése követheti (lásd 5.2 pont). Ezért a szülés utáni időszakban a betegeknél gondosan ellenőrizni kell a mellékhatások jelentkezését. Ebben az időszakban a szülés után lévő betegekre ugyanaz az adagolási ajánlás vonatkozik, mint a nem terhes betegekre, beleértve az egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazást, amelyek ismerten hatással vannak az atazanavir-expozícióra (lásd 4.5 pont). Gyermekgyógyászati betegek (3 hónaposnál fiatalabb) A biztonságossági aggályok miatt az Atazanavir Viatris nem alkalmazható 3 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél, különös tekintettel a Kern-icterus lehetséges kockázatára. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulákat egészben kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az Atazanavir Viatris súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Az Atazanavir Viatris ritonavirral közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Szimvasztatinnal vagy lovasztatinnnal történő együttes adása (lásd 4.5 pont). Kombináció aPDE5-inhibitor szildenafillel , ha kizárólag a pulmonalis artériás hypertonia (PAH) kezelésére alkalmazzák (lásd 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio kezelése esetén a szildenafillal történő együttes alkalmazást lásd 4.4 és 4.5 pont. Együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 CYP3A4 izoformájának szubsztrátjai és szűk a terápiás ablakuk (pl. kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolám, szájon át adagolt midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámmal kapcsolatos óvintézkedésekért lásd 4.5 pont) a lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin) (lásd 4.5 pont). Együttadás olyan gyógyszerekkel, amelyek erős CYP3A4-induktorok, mivel fennáll a terápiás hatás elvesztésének és esetleges rezisztencia kialakulásának lehetősége (pl. rifampicin, közönséges orbáncfű, apalutamid, enkorafenib, ivozidenib, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) (lásd 4.5 pont). Együttes alkalmazás grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is (lásd 4.5 pont). Glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Atazanavir együttes alkalmazását napi egyszeri 100 mg-ot meghaladó ritonavir dózisokkal klinikailag még nem vizsgálták. A magasabb ritonavir dózisok az atazanavir biztonságosságát befolyásolhatják (kardiális hatások, hyperbilirubinaemia) és ezért adásuk nem javasolt. Kizárólag akkor, amikor az atazanavirt és a ritonavirt efavirenzzel adják együtt, a ritonavir adagjának napi egyszeri 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet. Ebben az esetben szoros klinikai megfigyelés szükséges (lásd alább Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel). Egyéb betegségekben is szenvedő betegek Beszűkült májműködés Az atazanavir elsődlegesen a májban metabolizálódik, károsodott májfunkciójú betegeknél emelkedett plazma koncentrációkat figyeltek meg (lásd 4.2 és 4.3 pont). Az atazanavirkezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták súlyos májbetegségben szenvedő betegeken. Krónikus hepatitis B, illetve C fertőzésben szenvedő, kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek fokozottan veszélyeztetettek a súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű mellékhatások kialakulása szempontjából. Hepatitis B vagy C egyidejű antiviralis kezelése során kérjük, vegye figyelembe e gyógyszerek alkalmazási előírásait is (lásd 4.8 pont). Fennálló májműködési zavar esetén –beleértve a krónikus aktív hepatitist– gyakrabban fordulnak elő májenzim eltérések a kombinált antiretrovirális kezelés alatt. A betegeket az általános orvosi gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell tartani. Amennyiben ezen betegeknél a májbetegség rosszabbodik, a kezelés felfüggesztését vagy megszakítását meg kell fontolni.
Beszűkült vesefunkció Beszűkült vesefunkciójú betegeknél adagolás módosítás nem szükséges. Azonban hemodialízisben részesülő betegeknél az Atazanavir Viatris nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). A QT-távolság megnyúlása Klinikai vizsgálatokban a PR intervallum tünetmentes meghosszabbodását figyelték meg atazanavirkezelés során, mely dózisfüggő volt. Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt. Az olyan betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) az Atazanavir Viatris-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot (lásd 5.1 pont). Különös óvatossággal kell eljárni az Atazanavir Viatris és egyéb olyan gyógyszerkészítmények együttes rendelésekor, melyek képesek megnövelni a QT-intervallumot, és/vagy az olyan betegek esetén, akik kórelőzményében rizikófaktorok szerepelnek (bradycardia, megnyúlt kongenitális QT, elektrolit egyensúlyzavar). (lásd 4.8 és 5.3 pont) Hemofíliás betegek: A és B típusú hemofíliás betegek proteáz inhibitor kezelése során fokozott vérzékenységről számoltak be, mint pl. spontán bőr haematoma és haemarthros. Néhány betegnek kiegészítő VIII-as faktort adtak. Az esetek több mint felében a proteáz inhibitor kezelést folytatták, illetve ha megszakították, akkor újrakezdték. Feltételezhető, hogy van kapcsolat, de a pontos hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegeket tájékoztatni kell a fokozott vérzés lehetőségéről. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. A klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a ritonavirral együttesen alkalmazott atazanavir kisebb mértékben okoz dyslipidaemiát, mint a ritonavirral együttesen alkalmazott lopinavir, a kezelésben még nem részesült betegeknél (138. vizsgálat) ugyanúgy, mint a kezelésben részesült betegeknél (045. vizsgálat) (lásd 5.1 pont). Hyperbilirubinaemia Az atazanavirt szedő betegek között előfordult az indirekt (nem konjugált) bilirubin-szint reverzibilis emelkedése, amelynek oka az UDP-glucuronosil transzferáz (UGT) enzim gátlása (lásd 4.8 pont). Máj transzamináz-enzimek emelkedésénél, amely emelkedett bilirubin szinttel jár Atazanavir Viatrist szedő betegeknél, egyéb kórokot is keresni kell. Atazanavir Viatris helyett egyéb antiretrovirális kezelés alkalmazását kell mérlegelni, ha a sárgaság vagy a sclera icterusa elfogadhatatlan a betegnek. Az atazanavir adagjának csökkentése nem javasolt, mert a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Az indinavir esetében is fennállhat az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia az UGT gátlása miatt. Az atazanavir és az indinavir kombinációját még nem vizsgálták és így ezen gyógyszerek együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A ritonavir leállítása, kizárólag korlátozó körülmények között A javasolt standard kezelés a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített atazanavir, ami optimális farmakokinetikai paramétereket és virológiai szuppressziót előidéző szintet biztosít.
A ritonavir elhagyása a hatásfokozóval kiegészített atazanavirrezsimből nem javasolt, de felnőtt betegeknél mérlegelhető napi egyszeri, étkezés közben adott 400 mg-os adag mellett, kizárólag az alábbi, kombinált korlátozó körülmények között:
| • | nincs korábbi virológiai sikertelenség, |
| • | az aktuális adagolási rend mellett az utolsó 6 hónap során nem kimutatható vírusterhelés, |
| • | az aktuális adagolási rendre HIV rezisztencia-asszociált mutációkat (RAM) nem hordozó |
vírustörzsek. A ritonavir nélkül adott atazanavir alkalmazása nem mérlegelhető a tenofovir-dizoproxil, illetve olyan egyéb, egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket tartalmazó fő rezsimmel kezelt betegeknél, amelyek csökkentik az atazanavir biohasznosulását (lásd 4.5 pont, A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyása esetén), vagy a felismert, kétséges compliance esetén. A ritonavir nélkül adott atazanavir nem alkalmazható terhes betegeknél, tekintettel arra, hogy az szuboptimális expozíciót okozhat, ami különösen aggályos az anyai infekció és a vertikális transzmisszió szempontjából. Cholelithiasis Atazanavirt kapó betegeknél cholelithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Amennyiben a cholelithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása. Krónikus vesebetegség A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan HIVfertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir dizoproxil expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.8 pont). Nephrolithiasis Atazanavirt kapó betegeknél nephrolithiasisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Néhány beteg kórházi ellátást igényelt további kezelés céljából, és néhánynál szövődmények fordultak elő. Néhány esetben a nephrolithisasis akut veseelégtelenséggel vagy a vese csökkent működésével járt. Amennyiben a nephrolithiasis okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek, megfontolandó lehet a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy az abbahagyása. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet megfelelően ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.
Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek az atazanavir-kezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek. Az atazanavirt kapó betegeknél Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a panaszokról és tünetekről, és gondosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Az atazanavir adását abba kell hagyni, ha súlyos bőrkiütés alakul ki. Ezek az események úgy kezelhetők a legjobban, ha korán diagnosztizálásra kerülnek, és azonnal abbahagyják a feltételezett gyógyszerek alkalmazását. Ha a betegnél az atazanavir alkalmazásával összefüggő SJS vagy DRESS alakul ki, akkor az atazanavir adása nem kezdhető újra. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel Az Atazanavir Viatris atorvasztatinnal történő kombinációja nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az Atazanavir Viatris és a nevirapin vagy efavirenz együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Amennyiben az Atazanavir Viatris és egy nem nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) együttes adására van szükség, mind az Atazanavir Viatris adagjának 400 mg-ra, mind a ritonavir adagjának 200 mg-ra történő emelése megfontolandó lehet efavirenzzel kombinálva, szoros klinikai megfigyelés mellett. Az atazanavirt elsősorban a CYP3A4 metabolizálja. Az Atazanavir Viatris együttes alkalmazása a CYP3A4 indukcióját okozó gyógyszerekkel nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott PDE5-inhibitorok: különös óvatosság szükséges Atazanavir Viatris-t szedő betegek esetén, ha az erectilis dysfunctio kezelésére PDE5-inhibitorokat (szildenafilt, tadalafilt vagy vardenafilt) rendelnek. Az Atazanavir Viatris-nek és ezeknek a gyógyszereknek az együttes adása várhatóan jelentősen megemeli ezek koncentrációját, ami a PDE5gátlással összefüggő nemkívánatos hatásokat, például hypotoniát, látászavarokat és priapizmust eredményezhet (lásd 4.5 pont). Ritonavirrel kombinált Atazanavir Viatris és vorikonazol együttes adása nem javasolt, kivéve, ha az előny/kockázat értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását. A betegek többségénél a vorikonazol és az atazanavir esetében egyaránt az expozíció csökkenése várható. A funkcionális CYP2C19 alléllal nem rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb expozíciója várható (lásd 4.5 pont). Az Atazanavir Viatris/ritonavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadása nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny meghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatás kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a mellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont).
Az Atazanavir Viatrisés a szalmeterol együttes adása a szalmeterollal összefüggő kardiovaszkuláris nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti. A szalmeterol és Atazanavir Viatris együttes adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az atazanavir abszorbciója csökkenhet azokban az esetekben, amikor a gyomor pH-ja megemelkedik, függetlenül annak okától. Az Atazanavir Viatris és a proton-pumpa gátlók együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Amennyiben az Atazanavir Viatris és egy proton-pumpa gátló kombinációja elkerülhetetlen, szoros klinikai megfigyelés és az atazanavir adagjának 400 mg-ra történő emelése javasolt, 100 mg ritonavirrel kombinálva. A proton-pumpa gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak megfelelő adagot. Egyéb, nem norgesztimátot vagy noretindront tartalmazó, progesztogén tartalmú hormonális fogamzásgátlók vagy orális fogamzásgátlók és az atazanavir együttes alkalmazását még nem vizsgálták, ezért ez kerülendő (lásd 4.5 pont). Gyermekek Biztonságosság A PR intervallum tünetmentes meghosszabbodása gyermekkorú betegeknél gyakoribb volt mint felnőtteknél. Tünetmentes első- és másodfokú AV-blokkot jelentettek gyermekkorú betegeknél (lásd 4.8 pont). Óvatosan kell eljárni olyan gyógyszerek esetében, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a PR időt.Az olyan gyermekkorú betegekben, akiknél ismert átvezetési zavar áll fenn, (másodfokú, vagy magasabb atrioventricularis vagy teljes szár-blokk) az Atazanavir Viatris-t óvatosan kell alkalmazni, és csak akkor, ha az előnyök meghaladják a kockázatot. Ajánlott a szív monitorozása a klinikai eredmények alapján (pl. bradycardia). Hatásosság Az atanazavir/ritonavir kombináció nem hatásos a rezisztenciát okozó, számos mutációt hordozó vírustörzsek esetén. Segédanyagok Laktóz Ritka örökletes rendellenességekben, úgymint galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a készítményt.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az atazanavir és a ritonavir együttes alkalmazása során a gyógyszerinterakcióban a ritonavir dominálhat, mivel a ritonavir hatékonyabb CYP3A4-gátló, mint az atazanavir. Az atazanavir és a ritonavir együttes alkalmazása előtt a ritonavirre vonatkozó alkalmazási előírást figyelembe kell venni. Az atazanavir metabolizmusa a májban történik a CYP3A4 által. Az atazanavir gátolja a CYP3A4-t. Ezért az atazanavirt ellenjavallt olyan gyógyszerekkel együtt szedni, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a terápiás szélességük: kvetiapin, lurazidon, alfuzozin, aztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozid, kinidin, bepridil, triazolam, szájon át alkalmazott midazolám, lomitapid és az ergot alkaloidok, különösen az ergotamin és a dihidroergotamin (lásd 4.3 pont). A grazoprevir és elbasvir megemelkedett plazmakoncentrációja és a grazoprevir koncentrációjának megemelésével összeköthető lehetséges ALT-szint-emelkedés miatt az Atazanavir Viatris együttes alkalmazása grazoprevir tartalmú készítményekkel, beleértve az elbasvir/grazoprevir fix dózisú kombinációt is ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
A glecaprevir és pibrentaszvir szignifikánsan megemelkedett plazmakoncentrációja következtében, az ALT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges fokozódása miatt az Atazanavir Viatris együttes alkalmazása glecaprevir/pibrentaszvir fix dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Egyéb kölcsönhatások Az atazanavir és egyéb gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a lenti táblázat sorolja fel (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre. A 2. táblázatban bemutatott vizsgálatokat, ha megjegyzésként más nem szerepel, egészséges önkénteseken végezték. Sok vizsgálatot végeztek egyéb antiretrovirális terápia nélkül alkalmazott atazanavirrel, amely nem az atazanavir javasolt adagolási rendje(lásd 4.4 pont). Ha a ritonavir leállítása korlátozott körülmények között (lásd 4.4 pont) orvosilag indokolt, különös figyelmet kell fordítani az atazanavir azon kölcsönhatásaira, amelyek különbözhetnek a ritonavir hiánya esetén (lásd az adatokat alább, a 2. táblázatban). Az atazanavir és más gyógyszerek közötti kölcsönhatások, beleértve azokat is, amelyek együttes alkalmazása ellenjavallt, az alábbi táblázatban szerepelnek:
2. táblázat: Interakciók az atazanavir és egyéb gyógyszerek között
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
HEPATITIS C ELLENES SZEREK
| Napi egyszeri 200 mg | Atazanavir AUC: ↑43% (↑30% ↑57%) | A grazoprevir jelentősen |
| grazoprevir | Atazanavir Cmax: ↑12% (↑1% ↑24%) | megemelkedett |
| (napi egyszeri 300 mg | Atazanavir Cmin: ↑23% (↑13% ↑134%) | plazmakoncentrációja és a |
atazanavir és 100 mg ritonavir) hozzá köthető lehetséges
| Grazoprevir AUC: ↑958% (↑678% | ALT-szint-emelkedés miatt |
| ↑1339%) | az Atazanavir Viatris |
| Grazoprevir Cmax: ↑524% (↑342% | együttes alkalmazása |
| ↑781%) | elbasvir/grazoprevir tartalmú |
| Grazoprevir Cmin: ↑1064% (↑696% | készítményekkel ellenjavallt |
| ↑1602%) | (lásd 4.3 pont). |
A grazoprevir koncentrációk nagymértékben megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor.
| Napi egyszeri 50 mg elbasvir | Atazanavir AUC: ↑7% (↓2% ↑17%) |
| (napi egyszeri 300 mg | Atazanavir Cmax: ↑2% (↓4% ↑8%) |
| atazanavir és 100 mg ritonavir) | Atazanavir Cmin: ↑15% (↑2% ↑29%) |
Elbasvir AUC: ↑376% (↑307% ↑456%) Elbasvir Cmax: ↑315% (↑246% ↑397%) Elbasvir Cmin: ↑545% (↑451% ↑654%) Az elbasvir koncentrációk megemelkedtek az atazanavir/ritonavirral történő együttes alkalmazáskor.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
| 400 mg szofoszbuvir /100 mg | Szofoszbuvir AUC: ↑40% (↑25% | Az atazanavir és voxilaprevir |
| velpataszvir /100 mg | ↑57%) | tartalmú készítmények |
| voxilaprevir, egyszeri adag* | Szofoszbuvir Cmax: ↑29% (↑9% ↑52%) | együttes alkalmazása |
(napi egyszeri 300 mg várhatóan növeli a atazanavir és 100 mg ritonavir) Velpataszvir AUC: ↑93% (↑58% voxilaprevir koncentrációját. ↑136%) Az atazanavir együttes Velpataszvir Cmax: ↑29% (↑7% ↑56%) alkalmazása voxilaprevirt tartalmazó terápiával nem Voxilaprevir AUC: ↑331% (↑276% javasolt. ↑393%) Voxilaprevir Cmax: ↑342% (↑265% ↑435%) *A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%
Az atazanavir és ritonavir expozíciójára gyakorolt hatást még nem vizsgálták. Várt: ↔ Atazanavir ↔ Ritonavir Az atazanavir /ritonavir és a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kölcsönhatásának mechanizmusa az OATP1B-, P-gp- és CYP3A-gátlás.
| Napi egyszeri 300 mg | Glecaprevir AUC: ↑553% (↑424% | A glecaprevir és pibrentaszvir |
| glecaprevir/120 mg | ↑714%) | szignifikánsan |
| pibrentaszvir | Glecaprevir Cmax: ↑306% (↑215% | megemelkedett |
| (napi egyszeri 300 mg | ↑423%) | plazmakoncentrációja |
| atazanavir és 100 mg ritonavir) | Glecaprevir Cmin: ↑1330% (↑885% | következtében, az |
↑1970%) ALT-szint-emelkedés kockázatának lehetséges Pibrentaszvir AUC: ↑64% (↑48% fokozódása miatt az ↑82%) atazanavir együttes Pibrentaszvir Cmax: ↑29% (↑15% ↑45%) alkalmazása Pibrentaszvir Cmin: ↑129% (↑95% glecaprevir/pibrentaszvir fix ↑168%) dózisú kombinációval ellenjavallt (lásd 4.3 pont). *Az atazanavir és ritonavir hatását a glecaprevir és a pibrentaszvir első adagjára jelentették.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
TROMBOCITAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÓK
Tikagrelor A kölcsönhatás mechanizmusa a Az atazanavir és a tikagrelor CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy egyidejű alkalmazása nem ritonavir által történő gátlása. ajánlott.a tikagrelor trombocitaaggregáció-gátló hatásának lehetséges fokozódása miatt.
Klopidogrel A kölcsönhatás mechanizmusa a A klopidogrellel való CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy egyidejű alkalmazás nem ritonavir által történő gátlása. ajánlott a klopidogrel trombocitaaggregáció-gátló hatásának lehetséges csökkenése miatt..
Prazugrel A kölcsönhatás mechanizmusa a A prazugrel és a atazanavir CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy (ritonavirral vagy anélkül ritonavir által történő gátlása. történő) egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség az adag módosítására.
ANTIRETROVIRÁLIS KÉSZÍTMÉNYEK
Proteáz-gátlók:az atazanavir és a ritonavir, valamint egyéb proteáz-gátlók együttes alkalmazását még nem vizsgálták, de feltételezhető, hogy egyéb proteáz-gátlók expozícióját megemelné. Ezért együttes alkalmazásuk nem javasolt.
| Napi egyszeri 100 mg | Atazanavir AUC: ↑250% (↑144% | A napi egyszeri 100 mg |
| ritonavir | ↑403%)* | ritonavir fokozza az |
| (napi egyszeri 300 mg | Atazanavir Cmax: ↑120% (↑56% | atazanavir |
| atazanavir) | ↑211%)* | farmakokinetikáját. |
Atazanavir Cmin: ↑713% (↑359% A vizsgálatokat HIV-fertőzött ↑1339%)* betegekkel végezték. *Egy kombinált analízisben 300 mg atazanavirt 100 mg ritonavirrel kombinálva (n= 33) hasonlítottak össze 400 mg atazanavirrel ritonavir nélkül alkalmazva (n= 28). Az atazanavir és a ritonavir kölcsönhatásának mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása. Indinavir Az indinavir az UGT gátlása miatt Atazanavir és indinavir indirekt (nem konjugált) együttadása nem javasolt hyperbilirubinaemiát okozhat. (lásd 4.4 pont). Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz gátlók (NRTI-k)
| Napi kétszeri 150 mg | Nem figyeltek meg a lamivudin és a | Ezen adatok alapján és mivel |
| lamivudin + napi kétszeri | zidovudin koncentrációira gyakorolt | a ritonavirnek várhatóan |
| 300 mg zidovudin | jelentős hatást. | nincs jelentős hatása az |
(napi egyszeri 400 mg NRTI-k farmakokinetikájára, atazanavir) ezen gyógyszerek és az atazanavir együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az együtt alkalmazott gyógyszerek expozíciója.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
Abakavir Az abakavir és az atazanavir együttes alkalmazásakor nem várható, hogy jelentősen megváltozna az abakavir expozíciója. 200 mg didanozin (puffert Atazanavir, egyidejű alkalmazása A didanozint éhgyomorra kell tartalmazó tabletták) /40 mg ddI+d4T-vel (éhgyomorra) bevenni, 2 órával az étkezés sztavudin, mindkettő egyszeri Atazanavir AUC: ↓87% (↓92% ↓79%) közben bevett atazanavir adag Atazanavir Cmax: ↓89% (↓94% ↓82%) után. A sztavudin és az (400 mg atazanavir, egyszeri Atazanavir Cmin: ↓84% (↓90% ↓73%) atazanavir együttes adag) alkalmazásakor nem várható, Atazanavir, 1 órával a ddI+d4T után hogy jelentősen megváltozna adagolva (éhgyomorra) a sztavudin expozíciója. Atazanavir AUC: ↔3% (↓36% ↑67%) Atazanavir Cmax: ↑12% (↓33% ↑18%) Atazanavir Cmin: ↔3% (↓39% ↑73%) Az atazanavir koncentrációja nagymértékben csökkent, amikor didanozinnal (puffert tartalmazó tabletták) és sztavudinnal együttesen alkalmazták. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatósága, amely a megemelkedett pHval, az antacida jelenlétével magyarázható a didanozin tartalmú, puffert tartalmazó tablettákban. Nem figyeltek meg a didanozin és a sztavudin koncentrációira gyakorolt jelentős hatást.
| 400 mg egyszeri adag | Didanozin (étkezés közben) |
| didanozin (bélben oldódó | Didanozin AUC: ↓34% (↓41% ↓27%) |
| kapszulák) | Didanozin Cmax: ↓38% (↓48% ↓26%) |
| (napi egyszeri 300 mg | Didanozin Cmin: ↑25% (↓8% ↑69%) |
atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, amikor bélben oldódó didanozinnal együttesen alkalmazták, azonban étkezés közben történő alkalmazása csökkentette a didanozin koncentrációit.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
| Napi egyszeri 300 mg | Atazanavir AUC: ↓22% (↓35% ↓6%) * | Amikor |
| tenofovir-dizoproxil-fumarát | Atazanavir Cmax: ↓16% (↓30% ↔0%) * | tenofovir-dizoproxil-fumarátt |
| (napi egyszeri 300 mg | Atazanavir Cmin: ↓23% (↓43% ↑2%) * | al alkalmazzák egyidejűleg, |
atazanavir és napi egyszeri javasolt, hogy a 300 mg 100 mg ritonavir) *Számos klinikai vizsgálatból származó atazanavirt 100 mg adat összesített analízise során a ritonavirral és 300 mg
| 300 mg | 300/100 mg atazanavir/ritonavir | tenofovir-dizoproxil-fumarátt |
| tenofovir-dizoproxil-fumarát | kombinációt 300 mg | al adják (mindet egyszeri |
| 245 mg tenofovir-dizoproxillal | tenofovir-dizoproxil-fumaráttal | dózisban, étkezés közben). |
egyenértékű. együttesen adva (n= 39) hasonlították össze a 300/100 mg atazanavir/ritonavir A vizsgálatokat HIV-fertőzött kombinációval (n= 33). betegekkel végezték. Az atazanavir- és ritonavir-kezelés hatásosságát tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinálva a 045-ös számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben részesült betegeknél, és a 138-as számú klinikai vizsgálatban előzetes kezelésben nem részesült betegeknél igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az atazanavir és a tenofovir-dizoproxil-fumarát kölcsönhatásának mechanizmusa nem ismert.
| Napi egyszeri 300 mg | Tenofovir-dizoproxil-fumarát AUC: | A betegek szoros |
| tenofovir-dizoproxil-fumarát | ↑37% (↑30% ↑45%) | megfigyelése szükséges a |
| (napi egyszeri 300 mg | Tenofovir-dizoproxil-fumarát Cmax: | tenofovir-dizoproxil-fumarátt |
| atazanavir és napi egyszeri | ↑34% (↑20% ↑51%) | al összefüggésbe hozható |
| 100 mg ritonavir) | Tenofovir-dizoproxil-fumarát Cmin: | nemkívánatos hatásokmiatt, |
↑29% (↑21% ↑36%) beleértve a vesebetegségeket 300 mg is. tenofovir-dizoproxil-fumarát 245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű. Nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók (NNRTI-k)
| Napi egyszeri 600 mg | Atazanavir (délután): mindegyik | Az efavirenz és atazanavir |
| efavirenz | étkezés közben adva | együttes alkalmazása nem |
| (napi egyszeri 400 mg | Atazanavir AUC: ↔0% (↓9% ↑10%)* | javasolt (lásd 4.4 pont). |
atazanavir és napi egyszeri Atazanavir Cmax: ↑17% (↑8% ↑27%)* 100 mg ritonavir) Atazanavir Cmin: ↓42% (↓51% ↓31%)*
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
| Napi egyszeri 600 mg | Atazanavir (délután): mindegyik |
| efavirenz | étkezés közben adva |
| (napi egyszeri 400 mg | Atazanavir AUC: ↔6% (↓10% ↑26%) |
| atazanavir és napi egyszeri | */** |
| 200 mg ritonavir) | Atazanavir Cmax:↔9% (↓5% ↑26%) |
*/** Atazanavir Cmin:↔12% (↓16% ↑49%) */**
- Efavirenz adása nélkül, naponta
egyszer, este történő atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez viszonyítva. Az atazanavir Cmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. Az efavirenz és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim indukciója. ** Korábbi adatok összehasonlítása alapján.
| Naponta kétszer 200 mg | Nevirapin AUC: ↑26% (↑17% ↑36%) | A nevirapin és atazanavir |
| nevirapin | Nevirapin Cmax: ↑21% (↑11% ↑32%) | együttes alkalmazása nem |
| (napi egyszeri 400 mg | Nevirapin Cmin: ↑35% (↑25% ↑47%) | javasolt (lásd 4.4 pont). |
atazanavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir) Atazanavir AUC ↓19% (↓35% ↑2%) * Atazanavir Cmax: ↔2% (↓15% ↑24%) * A vizsgálatokat HIV-fertőzött Atazanavir Cmin: ↓59% (↓73% ↓40%) * betegekkel végezték. *Nevirapin adása nélkül atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg kezeléshez viszonyítva. Az atazanavir Cmin-értékének csökkenése kedvezőtlenül befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. A nevirapin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim indukciója. Integráz inhibitorok Naponta kétszer 400 mg Raltegravir AUC: ↑41% A raltegravir dózisának raltegravir Raltegravir Cmax: ↑24% módosítása nem szükséges. (atazanavir/ritonavir) Raltegravir C12hr: ↑77% A mechanizmus az UGT1A1 gátlás.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
ANTIBIOTIKUMOK
| Napi kétszeri 500 mg | Klaritromicin AUC: ↑94% (↑75% | Az adag csökkentésére |
| klaritromicin | ↑116%) | vonatkozóan nem adható |
| (napi egyszeri 400 mg | Klaritromicin Cmax: ↑50% (↑32% | ajánlás; ezért az atazanavir és |
| atazanavir) | ↑71%) | klaritromicin együttes |
Klaritromicin Cmin: ↑160% (↑135% alkalmazásakor fokozott ↑188%) elővigyázatosság szükséges. 14-OH klaritromicin 14-OH klaritromicin AUC: ↓70% (↓74% ↓66%) 14-OH klaritromicin Cmax: ↓72% (↓76% ↓67%) 14-OH klaritromicin Cmin: ↓62% (↓66% ↓58%) Atazanavir AUC: ↑28% (↑16% ↑43%) Atazanavir Cmax: ↔6% (↓7% ↑20%) Atazanavir Cmin: ↑91% (↑66% ↑121%) A klaritromicin adagjának csökkentése a 14-OH klaritromicin szubterápiás koncentrációját eredményezheti. A klaritromicin és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása.
GOMBAELLENES KÉSZÍTMÉNYEK
| Napi egyszeri 200 mg | Nem figyeltek meg az atazanavir | Ketokonazolt és itrakonazolt |
| ketokonazol | koncentrációira gyakorolt jelentős | körültekintően kell |
| (napi egyszeri 400 mg | hatást. | alkalmazni ritonavirrel |
atazanavir) kombinált atazanavirral. Itrakonazol Az itrakonazol, csakúgy, mint a Nagy dózisú ketokonazol és
| ketokonazol, egy erős inhibitor, | itrakonazol |
| valamint a CYP3A4-enzim szubsztrátja | (> 200 mg/naponta) |
| is. | alkalmazása nem javasolt. |
Egyéb támogatott proteáz-gátlókkal és ketokonazollal végzett vizsgálatok eredményei alapján, amelyben a ketokonazol AUC-értéke háromszoros emelkedést mutatott, a ritonavirrel kombinált atazanavirvárhatóan megemeli a ketokonazol, illetve az itrakonazol koncentrációit.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
Naponta kétszer 200 mg Vorikonazol AUC: ↓33% (↓42% ↓22%) Ritonavirrel kombinált vorikonazol (naponta egyszer Vorikonazol Cmax: ↓10% (↓22% ↓4%) atazanavir és vorikonazol 300 mg atazanavir/100 mg Vorikonazol Cmin: ↓39% (↓49% ↓28%) együttes alkalmazása nem ritonavir) javasolt, kivéve, ha a terápiás előny/kockázat arány
| Legalább egy funkcionális | Atazanavir AUC: ↓12% (↓18% ↓5%) | értékelése igazolja a |
| CYP2C19 alléllal rendelkező | Atazanavir Cmax: ↓13% (↓20% ↓4%) | vorikonazol alkalmazását |
| betegek. | Atazanavir Cmin: ↓20% (↓28% ↓10%) | (lásd 4.4 pont). |
Amikor vorikonazol-kezelés
| Ritonavir AUC: ↓12% (↓17% ↓7%) | szükséges, meg kell határozni |
| Ritonavir Cmax: ↓9% (↓17% ↔0%) | a beteg CYP2C19 |
| Ritonavir Cmin: ↓25% (↓35% ↓14%) | genotípusát, ha kivitelezhető. |
| A legalább egy funkcionális CYP2C19 | Ezért abban az esetben, ha a |
| alléllal rendelkező betegek többségénél | kombináció elkerülhetetlen, a |
| a vorikonazol és az atazanavir esetében | CYP2C19 státusznak |
| egyaránt az expozíció csökkenése | megfelelően az alábbi |
| várható. | ajánlások érvényesek: |
Naponta kétszer 50 mg Vorikonazol AUC: ↑561% (↑451%
| vorikonazol (naponta egyszer | ↑699%) | - a legalább egy funkcionális |
| 300 mg atazanavir/100 mg | Vorikonazol Cmax: ↑438% (↑355% | CYP2C19 alléllal rendelkező |
| ritonavir) | ↑539%) | betegek esetében mind a |
Vorikonazol Cmin: ↑765% (↑571% vorikonazol (klinikai jelek), Funkcionális CYP2C19 alléllal ↑1020%) mind az atazanavir (virológiai nem rendelkező betegek. válasz) esetében ajánlott a hatásosság megszűnésének Atazanavir AUC: ↓20% (↓35% ↓3%) gondos klinikai nyomon Atazanavir Cmax: ↓19% (↓34% ↔0,2%) követése. Atazanavir Cmin: ↓31% (↓46% ↓13%)
- a funkcionális CYP2C19
alléllal nem rendelkező
| Ritonavir AUC: ↓11% (↓20% ↓1%) | betegeknél a vorikonazollal |
| Ritonavir Cmax: ↓11% (↓24% ↑4%) | összefüggő nemkívánatos |
| Ritonavir Cmin: ↓19% (↓35% ↑1%) | események gondos klinikai és |
laboratóriumi nyomon A funkcionális CYP2C19 alléllal nem követése ajánlott. rendelkező betegek egy kis részénél a vorikonazol lényegesen magasabb Ha a genotípus expozíciója várható. meghatározása nem oldható meg, el kell végezni a biztonságosság és hatásosság teljes körű nyomon követését.
| Napi egyszeri 200 mg | A ritonavirrel kombinált atazanavir és | A flukonazol és az atazanavir |
| flukonazol | flukonazol együttes alkalmazása nem | együttes alkalmazásakor |
| (napi egyszeri 300 mg | módosította jelentősen az atazanavir és | adagolás módosítás nem |
| atazanavir és napi egyszeri | a flukonazol koncentrációit. | szükséges. |
100 mg ritonavir)
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
MYCOBAKTÉRIUM-ELLENES KÉSZÍTMÉNYEK
Rifabutin 150 mg heti kétszer Rifabutin AUC: ↑48% (↑19% ↑84%) ** Atazanavirrel történő (napi egyszeri 300 mg Rifabutin Cmax: ↑149% (↑103% ↑206%) együttes adása esetén a atazanavir és napi egyszeri ** rifabutin ajánlott dózisa 100 mg ritonavir) Rifabutin Cmin: ↑40% (↑5% ↑87%) ** hetente 3-szor 150 mg a beállítási napokon (pl. hétfő-
| 25-O-dezacetil-rifabutin AUC: ↑990% | szerda-péntek). A rifabutin |
| (↑714% ↑1361%) ** | expozíció várható |
| 25-O-dezacetil-rifabutin Cmax: ↑677% | megnövekedése |
| (↑513% ↑883%) ** | következtébena rifabutinhoz |
| 25-O-dezacetil-rifabutin Cmin: ↑1045% | kapcsolódó mellékhatások, |
| (↑715% ↑1510%) ** | pl. a neutropenia és uveitis |
miatt fokozott ellenőrzés
| ** Napi egyszeri 150 mg rifabutin | szükséges. A rifabutin dózis |
| monoterápiával összehasonlítva. Az | további heti 2-szer 150 mg-ra |
| össz-rifabutin és | történő csökkentése javasolt a |
| 25-O-dezacetil-rifabutin AUC: ↑119% | beállítási napokon azoknál a |
| (↑78% ↑169%). | betegeknél, akik nem |
tolerálták a heti 3-szor
| Az előző vizsgálatokban az atanazavir | 150 mg-os dózist. |
| farmakokinetikai adatai nem változtak | Figyelembe kell venni, hogy |
| meg a rifabutin hatására. | a rifabutin heti 2-szer |
150 mg-os adagolása nem biztos, hogy lehetővé teszi a rifabutin optimális expozícióját, ami a rifamicin rezisztencia kialakulásához és a kezelés sikertelenségéhez vezethet. Nem szükséges az atazanavir adagolás módosítása. Rifampicin A rifampicin egy erős Az atazanavirrifampicinnel CYP3A4-induktor, és kimutatták, hogy történő együttadása ellenjavallt az atazanavir AUC-értékének 72%-os (lásd 4.3 pont). csökkenését okozza, ami a virológiai válasz elmaradásához és rezisztencia kialakulásához vezethet. A csökkent expozíció kivédésére irányuló kísérletek során – a ritonavirrel kombinált atazanavir vagy más proteázgátlók dózisainak emelésekor – nagyobb gyakorisággal észleltek hepaticus reakciókat.
ANTIPSYCHOTICUMOK
Kvetiapin Mivel az atazanavir gátolja a CYP3A4- A kvetiapin és az atazanavir t, a kvetiapin koncentrációja várhatóan együttadása ellenjavallt, emelkedik. mivel az atazanavir a kvetiapinnel összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti. A megnövekedett kvetiapin plazmakoncentráció kómához vezethet (lásd 4.3 pont).
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
Lurazidon Az Atazanavir Viatris a CYP3A4 A lurazidon és az Atazanavir gátlása révén várhatóan megemeli a Viatris együttadása lurazidon plazmaszintjét. ellenjavallt, mivel ez a lurazidonnal összefüggő toxicitás fokozódását eredményezheti (lásd 4.3 pont).
SAVCSÖKKENTŐK
H2-receptor antagonisták
Tenofovir nélkül
Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott Tenofovirt nem szedő napi egyszeri 300/100 mg-os adagnál. betegeknél 300 mgatazanavir Napi kétszeri 20 mg Atazanavir AUC: ↓18% (↓25% ↑1%) és 100 mg ritonavir famotidin Atazanavir Cmax: ↓20% (↓32% ↓7%) kombinációjának H2-receptor Atazanavir Cmin: ↔1% (↓16% ↑18%) antagonistákkal történő Napi kétszeri 40 mg Atazanavir AUC: ↓23% (↓32% ↓14%) együttes adásakor az adag ne famotidin Atazanavir Cmax: ↓23% (↓33% ↓12%) lépje túl a napi kétszeri Atazanavir Cmin: ↓20% (↓31% ↓8%) 20 mg famotidinnek Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt egészséges önkénteseknél, egy megfelelő adagot. megemelt napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál. Amennyiben egy H2-receptor Napi kétszeri 40 mg Atazanavir AUC: ↔3% (↓14% ↑22%) antagonista magasabb famotidin Atazanavir Cm : ↔2% (↓13% ↑8%) dózisára van szükség (pl. napi ax Atazanavir Cm : ↓14% (↓32% ↑8%) kétszeri 40 mg famotidin in vagy ezzel ekvivalens), akkor az atazanavir/ritonavir adagjának 300/100 mg-ról 400/100 mg-ra történő emelése megfontolható.
Napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (245 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű)
Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, az ajánlott A napi egyszeri 300/100 mg-os adagnál. tenofovir-dizoproxil-fumarát
Napi kétszeri 20 mg Atazanavir AUC: ↓21% (↓34% ↓4%) * ot szedő betegeknél,
famotidin Atazanavir Cmax: ↓21% (↓36% ↓4%) * Atazanavir Cmin: ↓19% (↓37% ↑5%) * Az atazanavirt/ritonavirt mind Napi kétszeri 40 mg Atazanavir AUC: ↓24% (↓36% ↓11%)* tenofovir-dizoproxil-fumarátt famotidin Atazanavir Cmax: ↓23% (↓36% ↓8%) * al, mind pedig egy H2- Atazanavir Cmin: ↓25% (↓47% ↑7%) * receptor antagonistával adják egyidejűleg, az atazanavir Atazanavirrel és ritonavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél, egy adagjának 400 mg-ra történő megemelt, napi egyszeri 400/100 mg-os adagnál. emelése javasolt, 100 mg Napi kétszeri 20 mg Atazanavir AUC ↑18% (↑6,5% ↑30%)* ritonavirrel kombinálva. A famotidin Atazanavir Cm ↑18% (↑6,7% ↑31%)* naponta kétszer 40 mg ax Atazanavir Cm ↑24 % (↑10% ↑39%)* famotidinnel ekvivalens in Napi kétszeri 40 mg Atazanavir AUC: ↔2,3% (↓13% dózist nem szabad túllépni.
famotidin ↑10%)*
Atazanavir Cmax: ↔5% (↓17% ↑8,4%)* Atazanavir Cmin: ↔1,3% (↓10% ↑15)*
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
*Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir, valamint 300 mgos tenofovir-dizoproxil-fumarát kezeléshez, mint egyszeri dózishoz viszonyítva, étellel együtt. Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és 100 mg-os ritonavir kezeléshez viszonyítva, tenofovir-dizoproxil-fumarát nélkül, az atazanavir koncentrációinak további, kb. 20%-os csökkenése várható. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a H2-blokkolók hatására a gyomor pH-ja megemelkedik. Protonpumpa-gátlók
| Napi egyszeri 40 mg | Atazanavir (délelőtt): 2 órával az | A protonpumpa-gátlók |
| omeprazol | omeprazol után | együttes alkalmazása |
| (napi egyszeri 400 mg | Atazanavir AUC: ↓61% (↓65% ↓55%) | atazanavirrel és ritonavirrel |
| atazanavir és napi egyszeri | Atazanavir Cmax: ↓66% (↓62% ↓49%) | nem javasolt. Amennyiben a |
| 100 mg ritonavir) | Atazanavir Cmin: ↓65% (↓71% ↓59%) | kombináció elkerülhetetlen, |
szoros klinikai megfigyelés Napi egyszeri 20 mg Atazanavir (délelőtt): 1 órával az és az atazanavir adagjának omeprazol omeprazol után 400 mg-ra történő emelése (napi egyszeri 400 mg Atazanavir AUC: ↓30% (↓43% ↓14%) * javasolt, 100 mg ritonavirrel atazanavir, napi egyszeri Atazanavir Cmax: ↓31% (↓42% ↓17%) * kombinálva. A protonpumpa- 100 mg ritonavir) Atazanavir Cmin: ↓31% (↓46% ↓12%) * gátlók adagja ne lépje túl a 20 mg omeprazolnak *Napi egyszeri 300 mg-os atazanavir és megfelelő adagot (lásd 100 mg-os ritonavir kezeléshez 4.4 pont). viszonyítva. Az AUC-, a Cmax-, és a Cmin-értékeiben bekövetkezett csökkenés nem mérséklődött, amikor az atazanavir és a ritonavir emelt adagját (naponta egyszer 400/100 mg) az omeprazoltól időben 12 órával elkülönítve alkalmazták. Bár nem tanulmányozták, hasonló eredmények várhatóak más protonpumpa-gátlókkal. Az atazanavir hatásosságát negatívan befolyásolhatja az atazanavir-expozíciójában bekövetkezett csökkenés. A kölcsönhatás mechanizmusa az atazanavir csökkent oldhatóságán alapszik, mivel a protonpumpa-gátlók hatására megemelkedik a gyomor pH-ja.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
Savkötők Savkötők és puffert Az atazanavir csökkent Az atazanavirt a savkötők tartalmazó gyógyszerek plazmakoncentrációja a megemelkedett vagy a puffert tartalmazó
| gyomor pH következménye lehet, ha | gyógyszerek alkalmazása |
| savkötőket, beleértve a puffert | előtt 2 órával vagy utána |
| tartalmazó gyógyszereket, adnak az | 1 órával kell bevenni. |
atazanavir mellett.
ALFA-1-ADRENOCEPTOR ANTAGONISTA
Alfuzozin Megemelkedhet az alfuzozin Az alfuzozin és az atazanavir koncentrációja, ami hypotoniához együttes adása ellenjavallt vezethet. (lásd 4.3 pont). A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.
ANTIKOAGULÁNSOK
Direkt hatású orális antikoagulánsok Apixabán Az apixabán és a rivaroxabán Az apixabán vagy a Rivaroxabán koncentrációja megemelkedhet, amely rivaroxabán együttadása a vérzés kockázatának fokozódását atazanavirral és ritonavirrel eredményezheti. nem javasolt. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és a P-gp atazanavir/ritonavir által történő gátlása. A ritonavir erős CYP3A4- és P-gpinhibitor. Az atazanavir CYP3A4-inhibitor. A Pgp atazanavir által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki. Dabigatrán A dabigatrán koncentrációja A dabigatrán együttadása megemelkedhet, amely a vérzés atazanavirral és ritonavirrel kockázatának fokozódását nem javasolt. eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a P-gp gátlása. A ritonavir erős P-gp-inhibitor. A P-gp atazanavir által történő potenciális gátlása nem ismert és nem zárható ki. Edoxabán Az edoxabán koncentrációja Körültekintően kell eljárni, megemelkedhet, amely a vérzés amikor az atazanavirt kockázatának fokozódását edoxabánnal alkalmazzák. eredményezheti. A kölcsönhatás
| mechanizmusa a P-gp | Kérjük, a megfelelő dózis |
| atazanavir/ritonavir által történő | ajánlásokért olvassa el az |
| gátlása. | edoxabán alkalmazási |
| A ritonavir erős P-gp-inhibitor. | előírásának 4.2 és 4.5 pontját |
| A P-gp atazanavir által történő | az edoxabán P-gp- |
| potenciális gátlása nem ismert és nem | inhibitorokkal történő |
| zárható ki. | együttes alkalmazására |
vonatkozóan.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
K-vitamin-antagonisták Warfarin Az atazanavirrel történő együttes Az atazanavirkezelés ideje alkalmazás növeli vagy csökkenti a alatt a Nemzetközi warfarin-koncentrációkat normalizált arány (International Normalised Ratio– INR)gondos monitorozása javasolt, különösen a terápia kezdetén.
ANTIEPILEPTIKUMOK
Karbamazepin Az atazanavir a CYP3A4 gátlása révén A karbamazepin és az
| megemelheti a karbamazepin | atazanavir együttes |
| plazmaszintjét. | alkalmazása (ritonavirral vagy |
| A karbamazepin indukáló hatása | anélkül) ellenjavallt a |
| következtében az atazanavirexpozíció | virológiai válasz elvesztésének |
| csökkenése nem zárható ki. | és a rezisztencia |
kialakulásának kockázata miatt (lásd 4.3 pont). A betegek virológiai válaszát fokozott figyelemmel kell ellenőrizni. Fenitoin, fenobarbitál A ritonavir a CYP2C9 és CYP2C19 A fenitoin és fenobarbitál,
| indukciója következtében csökkentheti | valamint az atazanavir együttes |
| a fenitoin és/vagy fenobarbitál | alkalmazása (ritonavirral vagy |
| plazmaszintjét. | anélkül) ellenjavallt a |
virológiai válasz elvesztésének A fenitoin/fenobarbitál indukáló hatása és a rezisztencia kialakulásának kockázata miatt következtében az atazanavirexpozíció (lásd 4.3 pont). csökkenése nem zárható ki. A betegek virológiai válaszát fokozott figyelemmel kell ellenőrizni. Lamotrigin A lamotrigin és az atazanavir/ritonavir A lamotrigin és az
| együttes alkalmazása az UGT1A4 | atazanavir/ritonavir |
| indukciója következtében csökkentheti | kombináció együttes |
| a lamotrigin plazmakoncentrációját. | alkalmazásakor óvatosan kell |
eljárni. A lamotrigin koncentrációját szükség szerint ellenőrizni, és adagolását ennek megfelelően módosítani kell.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
DAGANATELLENES ÉS IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK
Daganatellenes szerek Apalutamid A kölcsönhatás mechanizmusa a Az atazanavirral (ritonavirral
| CYP3A4 enzim apalutamid által | vagy anélkül) történő |
| történő indukciója, valamint a CYP3A4 | együttes alkalmazása |
| enzim atazanavir és/vagy ritonavir által | ellenjavallt az atazanavir és a |
| történő gátlása. | ritonavir |
plazmakoncentrációjának lehetséges csökkenése miatt, ami a virológiai válasz megszűnését és a proteáz-gátlók csoportjával szembeni esetleges rezisztencia kialakulását vonhatja maga után (lásd 4.3 pont). Ezenkívül az apalatumid szérumkoncentrációja megemelkedhet az atanazavirrel és/vagy ritonavirrel való együttes alkalmazás esetén, ami súlyos nemkívánatos események, köztük görcsrohamok kialakulását eredményezheti. Enkorafenib A kölcsönhatás mechanizmusa a Az enkorafenib és az CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy atazanavir (ritonavirral vagy ritonavir által történő gátlása. anélkül történő) együttes alkalmazása ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata, valamint az enkorafenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például a QT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat (lásd 4.3 pont).
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
Ivozidenib A kölcsönhatás mechanizmusa a Az ivozidenib és az atazanavir CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy (ritonavirral vagy anélkül ritonavir által történő gátlása. történő) együttes alkalmazása ellenjavallt a virológiai válasz elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának kockázata, valamint az ivozidenib plazmakoncentrációjának lehetséges növekedése miatt, amely súlyos nemkívánatos események kialakulásának, például a QT-intervallum meghosszabbodásának kockázatával járhat (lásd 4.3 pont). Irinotekán Az atazanavir gátolja az UGT-t és Amennyiben az atazanavirt
| zavarhatja az irinotekán | irinotekánnal együttesen |
| metabolizmusát, amely az irinotekán | alkalmazzák, a betegeknél |
| toxicitásának fokozódását | gondosan ellenőrizni kell az |
| eredményezheti. | irinotekán okozta |
nemkívánatos eseményeket. Immunoszupresszív szerek
| Ciklosporin, | Ezen immunszupresszív szerek | A plazmaszintek |
| Takrolimusz | koncentrációja a CYP3A4 enzim | stabilizálódásáig ezen |
| Szirolimusz | gátlása miatt megemelkedhet az | gyógyszerek terápiás |
atazanavirreltörténő együttes koncentrációjának gyakoribb alkalmazás során. ellenőrzése szükséges.
KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
Antiarrhythmiás szerek
| Amiodaron, | Ezen antiarrhytmiás szerek | Fokozott óvatosság szükséges |
| Szisztémás lidokain, | koncentrációja megemelkedhet az | és a terápiás koncentráció |
| Kinidin | atazanavirreltörténő együttes | ellenőrzése ajánlott, |
| alkalmazás során. Az amiodaron vagy a | amennyiben lehetséges. |
| szisztémás lidokain és az atazanavir | Kinidinnel történő egyidejű |
| kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A- | alkalmazás ellenjavallt (lásd |
| enzim gátlása. A kinidin szűk terápiás | 4.3 pont). |
ablakkal rendelkezik, és az atazanavir potenciális CYP3A-enzim gátló hatása miatt ellenjavallt. Kalcium-csatorna blokkolók Bepridil Az atazanavirt nem szabad olyan Bepridillel történő együttes gyógyszerekkel kombinálni, amelyek a alkalmazása ellenjavallt (lásd CYP3A4 szubsztrátjai és szűk a 4.3 pont) terápiás ablakuk.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
| Napi egyszeri 180 mg | Diltiazem AUC: ↑125% (↑109% | A kezelés kezdetén a |
| diltiazem | ↑141%) | diltiazem adagjának 50%-os |
| (napi egyszeri 400 mg | Diltiazem Cmax: ↑98% (↑78% ↑119%) | csökkentése javasolt, ezt |
atazanavir) Diltiazem Cmin: ↑142% (↑114% ↑173%) követően szükség szerinti dózistitrálással, az EKG Dezacetil-diltiazem AUC: ↑165% monitorozása mellett. (↑145% ↑187%) Dezacetil-diltiazem Cmax: ↑172% (↑144% ↑203%) Dezacetil-diltiazem Cmin: ↑121% (↑102% ↑142%) Nem figyeltek meg az atazanavir koncentrációira gyakorolt jelentős hatást. Az atazanavir monoterápiás alkalmazásához képest megnövekedett a maximális PR intervallum. A diltiazem és az atazanavir/ritonavir kombináció együttes alkalmazását még nem vizsgálták. A diltiazem és az atazanavir kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim gátlása. Verapamil Az atazanavir a CYP3A4-enzim gátlása Fokozott óvatosság következtében megemelheti a szükséges, ha a verapamilt verapamil szérumkoncentrációját. atazanavirrelegyüttesen alkalmazzák.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
KORTIKOSZTEROIDOK
| Dexametazon és más | A dexametazonnal vagy más, | A CYP3A-enzimen |
| kortikoszteroidok (minden | CYP3A-enzim induktor kortikoszteroiddal | metabolizálódó |
| alkalmazási mód) | történő együttes alkalmazás következtében | kortikoszteroidokkal (minden |
| az atazanavir terápiás hatása megszűnhet és | alkalmazási mód) való együttes |
| az atazanavirral és/vagy ritonavirrel | alkalmazás, különösen hosszú |
| szemben rezisztencia alakulhat ki. | távú alkalmazás esetén, |
| Megfontolandó az alternatív | növelheti a szisztémás |
| kortikoszteroidok alkalmazása. | kortikoszteroid hatások |
kialakulásának kockázatát,
| A kölcsönhatás mechanizmusa a | beleértve a Cushing-szindrómát |
| CYP3A4-enzim dexametazon által | és a mellékvese-szuppressziót. |
| történő indukciója és a CYP3A4-enzim | Mérlegelni kell a kezelés |
lehetséges előnyeit a szisztémás atazanavir és/vagy ritonavir által kortikoszteroidhatások történő gátlása. kockázatával szemben. A bőrön alkalmazott, CYP3A-enzim gátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazása esetén, a kortikoszteroid szisztémás felszívódását fokozó feltétel vagy alkalmazási mód tekintetében olvassa el a kortikoszteroid alkalmazási előírását.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
| 50 µg intranazális flutikazon- | A flutikazon-propionát vérszintje | A ritonavirrel kombinált |
| propionát naponta négyszer, | jelentősen megemelkedett, míg az | atazanavir és ezen, CYP3A4 |
| hét napon át | intrinsic kortizolszintek körülbelül | által metabolizált |
| (napi kétszeri 100 mg ritonavir | 86%-kal csökkentek (90%-os | glükokortikoidok együttadása |
| kapszula) | konfidencia intervallum: 82-89%). | nem ajánlott, kivéve ha a |
Nagyobb hatás várható a kezelésből származó és flutikazon-propionát belélegzésekor. potenciális előny meghaladja Ritonavir és inhalációs vagy a szisztémás kortikoszteroid Inhalációs/nazális intranazális flutikazon-propionát hatás kockázatát kortikoszteroidok kezelésben részesülő betegeknél, (lásd 4.4 pont). A lokális és a
| szisztémás kortikoszteroid hatásokat | szisztémás hatások fokozott |
| jelentettek, beleértve a | ellenőrzése mellett a |
| Cushing-szindrómát és a mellékvese | glükokortikoid adagjának |
| szuppressziót is, és ez más, a P450 3A | csökkentése, vagy egy olyan |
| által metabolizált kortikoszteroidok (pl. | glükokortikoidra történő |
| budezonid) esetében is előfordulhat. A | áttérés lehet szükséges, amely |
| magas szisztémás flutikazon- | nem a CYP3A4 szubsztrátja |
| expozíciónak a ritonavir | (pl beklometazon). Ezen felül |
| plazmaszintjére gyakorolt hatásai nem | a glükokortikoid kezelés |
| ismertek. A kölcsönhatás | megszüntetését az adagok |
| mechanizmusa a CYP3A4-enzim | fokozatos csökkentésével |
| gátlása. | hosszabb idő alatt lehet |
végrehajtani. Az atazanavir (ritonavirral vagy
| anélkül) és más inhalációs/nazális | Az inhalációs/nazális |
| kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása | kortikoszteroidok és az |
| várhatóan ugyanilyen hatásokat vált ki. | atazananvir (ritonavirral vagy |
anélkül történő) egyidejű alkalmazása növelheti az inhalációs/nazális kortikoszteroidok plazmakoncentrációját. Óvatosan kell alkalmazni. Fontolja meg alternatív inhalációs/nazális kortikoszteroidok alkalmazását, különösen hosszú távú használat esetén.
ERECTILIS DYSFUNCTIO
PDE5-inhibitorok Szildenafil, tadalafil, A szildenafil, tadalafil és vardenafil A betegeket figyelmeztetni vardenafil metabolizmusában a CYP3A4 játszik kell ezekre a lehetséges
| szerepet. Atazanavirrelegyütt adva a | mellékhatásokra, amennyiben |
| PDE5-inhibitor koncentrációja | erectilis dysfunctio |
| megemelkedhet és a PDE5-inhibitorral | kezelésére PDE5-inhibitort |
| kapcsolatos nemkívánatos események | alkalmaznak |
| előfordulása gyakoribb lehet, beleértve | atazanaviralkalmazása mellett |
| a vérnyomásesést, a látászavarokat és a | (lásd 4.4 pont). A szildenafil |
| priapizmust is. A kölcsönhatás | és az atazanavir együttes |
| mechanizmusa a CYP3A4-enzim | adására vonatkozó további |
| gátlása. | információkat lásd a |
PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA-ra vonatkozó részben ebben a táblázatban.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
GONADOTROPIN-RELEASING HORMON (GnRH) RECEPTOR ANTAGONISTÁK
Elagolix A kölcsönhatás mechanizmusa az A naponta kétszer 200 mg elagolix-expozíció várható növekedése elagolix és az atazanavir az atazanavir és/vagy a ritonavir által (ritonavirral vagy anélkül) okozott CYP3A4-gátlás következtében. 1 hónapnál hosszabb ideig történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott olyan nemkívánatos események kialakulásának lehetséges kockázata miatt, mint a csontvesztés és a májtranszaminázszint-emelke dés. A naponta egyszer 150 mg elagolix és az atazanavir (ritonavirral vagy anélkül történő) egyidejű alkalmazásának időtartama ne legyen hosszabb, mint 6 hónap.
KINÁZ-INHIBITOROK
Fosztamatinib A kölcsönhatás mechanizmusa a A fosztamatinib és az CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy atazanavir (ritonavirral vagy ritonavir által történő gátlása. anélkül történő) egyidejű alkalmazása növelheti a fosztamatinib aktív metabolitjának, az R406-nak a plazmakoncentrációját. A beteget monitorozni kell az R406 expozíció okozta toxikus hatások tekintetében, amelyek olyan dózissal összefüggő nemkívánatos események kialakulásához vezetnek, mint a hepatotoxicitás és a neutropenia. Szükség lehet a fosztamatinib dózisának csökkentésére.
GYÓGYNÖVÉNY-KÉSZÍTMÉNYEK
Közönséges orbáncfű Atazanavir közönséges orbáncfüvet Atazanavir és közönséges (Hypericum perforatum) tartalmazó készítményekkel történő orbáncfüvet tartalmazó együttadásakor az atazanavir készítmények együttes plazmakoncentrációja várhatóan alkalmazása ellenjavallt. lényegesen csökken. Ez a hatás feltételezhetően a CYP3A4 indukcióján alapszik. Fennáll a terápiás hatás elvesztésének és a rezisztencia kialakulásának a veszélye (lásd 4.3 pont).
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
| Etinil-ösztradiol 25 μg + | Etinil-ösztradiol AUC: ↓19% (↓25% | Ha egy orális fogamzásgátlót |
| norgesztimát | ↓13%) | és a ritonavirrel kombinált |
| (napi egyszeri 300 mg | Etinil-ösztradiol Cmax: ↓16% (↓26% | atazanavirt együttesen |
| atazanavir és napi egyszeri | ↓5%) | alkalmazzák, javasolt, hogy |
| 100 mg ritonavir) | Etinil-ösztradiol Cmin:: ↓37% (↓45% | az orális fogamzásgátló |
↓29%) legalább 30 μg etinilösztradiolt tartalmazzon, és a
| Norgesztimát AUC: ↑85% (↑67% | beteget figyelmeztessék |
| ↑105%) | ennek a fogamzásgátló |
| Norgesztimát Cmax: ↑68% (↑51% | adagolási rendnek a szigorú |
| ↑88%) | betartására. Egyéb, nem |
| Norgesztimát Cmin: ↑102% (↑77% | norgesztimátot tartalmazó |
| ↑131%) | progesztogén tartalmú |
hormonális fogamzásgátlók Bár az etinil-ösztradiol koncentrációja vagy orális fogamzásgátlók az atazanavir monoterápiás alkalmazása és a ritonavirrel kombinált miatt megemelkedett, mivel az atazanavir együttes atazanavir gátolja mind az UGT-t, mind alkalmazását még nem
| a CYP3A4-t, az atazanavir/ritonavir | vizsgálták, ezért ez |
| végső hatása a ritonavir indukciós | kerülendő. Fogamzásgátlásra |
| hatásának következtében az | egyéb, megbízható módszer |
| etinil-ösztradiol-szint csökkenése. | javasolt. |
A progesztin-expozíció növekedése az ezzel összefüggő mellékhatásokhoz vezethet (pl. inzulin rezisztencia, dyslipidaemia, acne, pecsételő vérzés), ami valószínűleg hatással van a compliance-re.
| 35 µg etinilösztradiol + | Etinilösztradiol AUC: ↑48% (↑31% |
| noretindron | ↑68%) |
| (400 mg atazanavir, naponta | Etinilösztradiol Cmax: ↑15% (↓1% |
| egyszer) | ↑32%) |
Etinilösztradiol Cmin: ↑91% (↑57% ↑133%) Noretindron AUC: ↑110% (↑68% ↑162%) Noretindron Cmax: ↑67% (↑42% ↑196%) Noretindron Cmin: ↑262% (↑157% ↑409%) A progesztin-expozíció növekedése ezzel összefüggő mellékhatásokhoz vezethet (pl. inzulinrezisztencia, dyslipidaemia, acne és pecsételő vérzés), így esetleg befolyásolhatja a compliance-t.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
LIPIDSZINT-MÓDOSÍTÓ GYÓGYSZEREK
HMG-CoA reduktáz gátlók Szimvasztatin A szimvasztatin és a lovasztatin Az atazanavir és a Lovasztatin metabolizmusa nagymértékben szimvasztatin vagy a
| CYP3A4 függő, atazanavirrelegyütt | lovasztatin együttes adása |
| alkalmazva koncentrációjuk | ellenjavallt a myopathia - |
| megemelkedhet. | beleértve a rhabdomyolysist |
is - megemelkedett kockázata miatt (lásd 4.3 pont). Atorvasztatin A myopathia kockázata - beleértve a Az atazanavir
| rhabdomyolysist is – megemelkedhet | atorvasztatinnal történő |
| atorvasztatinnal történő alkalmazás | együttadása nem javasolt. Ha |
| során is, amelynek metabolizmusában | az atorvasztatin alkalmazása |
| szintén a CYP3A4 játszik szerepet. | elengedhetetlenül szükséges, |
az atorvasztatint a lehető legkisebb adagban kell alkalmazni, a mellékhatások szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont). Pravasztatin Noha vizsgálatokat nem végeztek, Körültekintés szükséges. Fluvasztatin fennáll a lehetősége annak, hogy proteáz inhibitorokkal történő együttes adás esetén megnő a pravasztatin- vagy a fluvasztatin-expozíció. A pravasztatin nem a CYP3A4 által metabolizálódik. A fluvasztatin részben a CYP2C9 által metabolizálódik. Egyéb lipidszint-módosító gyógyszerek Lomitapid A lomitapid metabolizmusa A lomitapid atazanavirral és
| nagymértékben CYP3A4 függő, | ritonavirrel történő |
| atazanavirral és ritonavirrel együtt | együttadása ellenjavallt a |
| alkalmazva koncentrációja | jelentősen emelkedett |
| megemelkedhet. | transzamináz-szintek és a |
hepatotoxicitás lehetséges kockázata miatt (lásd 4.3 pont).
INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
Szalmeterol Az atazanavirreltörténő együttes adás a Az atazanavir és a szalmeterol koncentráció emelkedését szalmeterol együttes adása és a szalmeterollal összefüggő nem javasolt (lásd 4.4 pont). nemkívánatos események előfordulásának növekedését eredményezheti. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy ritonavir által történő gátlása.
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
ÓPIÁTOK
| Buprenorfin, naponta | Buprenorfin AUC: ↑67% | Atazanavir mellé adott |
| egyszer, stabil fenntartó | Buprenorfin Cmax: ↑37% | ritonavirral történő együttes |
| adag, | Buprenorfin Cmin: ↑69% | alkalmazás a szedáció és a |
(napi egyszeri 300 mg kognitív hatások miatt atazanavir, és napi egyszeri Norbuprenorfin AUC: ↑105% klinikai megfigyelést igényel. 100 mg ritonavir) Norbuprenorfin Cmax: ↑61% Szükséges lehet a buprenorfin Norbuprenorfin Cmin: ↑101% adagjának csökkentése. A kölcsönhatás mechanizmusa a CYP3A4 és az UGT1A1-enzimek gátlása. Az atazanavir koncentrációit (amikor ritonavirrel adják) nem befolyásolták jelentős mértékben.
| Metadon, stabil fenntartó | Nem figyeltek meg a metadon | Adagolás módosítás nem |
| adag | koncentrációira gyakorolt jelentős | szükséges, ha a metadont |
| (napi egyszeri 400 mg | hatást. Tekintettel arra, hogy az | atazanavirrelegyütt |
| atazanavir) | alacsony dózisú ritonavir | alkalmazzák. |
alkalmazásával (naponta kétszer 100 mg) nem mutattak ki a metadon koncentrációira gyakorolt jelentős hatást, így ezen adatok alapján nem várható kölcsönhatás, ha a metadont atazanavirrelegyütt alkalmazzák.
PULMONALIS ARTÉRIÁS HYPERTONIA
PDE5-inhibitorok Szildenafil Az atazanavirreltörténő együttes adása a A szildenafil esetében nem
| PDE5-inhibitor koncentráció | határozták meg azt a |
| emelkedését és a PDE5-inhibitorral | pulmonalis artériás |
| összefüggő nemkívánatos események | hypertonia kezelésére való |
| előfordulásának növekedését | biztonságos és hatásos dózist, |
| eredményezheti. | amely az atazanavir együttes |
adása esetén alkalmazható.
| A kölcsönhatás mechanizmusa a | A szildenafil ellenjavallt, ha |
| CYP3A4-enzim atazanavir és/vagy | a pulmonalis artériás |
| ritonavir által történő gátlása. | hypertonia kezelésére |
alkalmazzák (lásd 4.3 pont).
Gyógyszer terápiás terület Kölcsönhatás Az egyidejű alkalmazásra
szerint vonatkozó ajánlások
SZEDATÍVUMOK
Benzodiazepinek Midazolám A midazolámot és a triazolámot a Az atazanavir egyidejű Triazolám CYP3A4 nagymértékben metabolizálja. alkalmazása triazolámmal
| Az atazanavirreltörténő együttes | vagy oralisan alkalmazott |
| alkalmazásuk nagymértékben | midazolámmal |
| megemelheti ezen benzodiazepinek | ellenjavallt(lásd 4.3 pont), de |
| koncentrációját. Az atazanavir és | óvatosan kell eljárni az |
| benzodiazepinek együttes | atazanavir és a parenterális |
| alkalmazásával interakciós | midazolám együttes |
| vizsgálatokat nem végeztek. Más | alkalmazásakor is. |
| CYP3A4-inhibitorok esetén megfigyelt | Amennyiben az atazanavirt |
| adatok alapján a midazolám jelentősen | parenterális midazolámmal |
| magasabb plazmakoncentrációja | együtt alkalmazzák, azt |
| várható, ha a midazolámot orálisan | intenzív osztályon vagy |
| alkalmazzák. Egyéb proteáz | hasonló kórházi részlegben |
| inhibitorokkal történő parenterális | kell végezni, amely |
| midazolám együttes adagolásából | légzésdepresszió és/vagy |
| származó adatok arra utalnak, hogy a | elhúzódó szedáció esetén |
| midazolám plazmaszintje akár 3-4- | szoros klinikai megfigyelést |
| szeresére emelkedhet. | és megfelelő orvosi ellátást |
biztosít. A midazolám adagolás módosítása megfontolandó, különösen akkor, ha egynél több midazolám dózis beadása szükséges. A ritonavirnak a javasolt, hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyása esetén (lásd 4.4 pont) Ugyanazok az ajánlások alkalmazandók a gyógyszerkölcsönhatások esetén, kivéve azt:
- hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt tenofovirral, protonpumpa-inhibitorokkal és
buprenorfinnal, és ellenjavallt karbamazepinnel, fenitoinnal és fenobarbitállal.
- hogy az egyidejű alkalmazás nem javasolt famotidinnel, de ha az szükséges, az atazanavirt
ritonavir nélkül vagy 2 órával a famotidin után, vagy 12 órával előtte kell adni. A famotidin egyszeri adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot, és a famotidin teljes napi dózisa nem haladhatja meg a 40 mg-ot.
- hogy mérlegelni kell:
- hogy az apixabán, dabigatrán vagy rivaroxabán együttadása ritonavir nélkül alkalmazott
atazanavirral hatással lehet az apixabán, dabigatrán vagy rivaroxabán koncentrációira.
- hogy a vorikonazol és a ritonavir nélkül adott atazanavir egyidejű alkalmazása
befolyásolhatja az atazanavir koncentrációkat.
- hogy a flutikazon és a ritonavir nélkül adott atazanavir egyidejű alkalmazása az
önmagában adott flutikazonhoz képest növelheti a flutikazon-koncentrációt.
- hogy, ha egy szájon át szedhető fogamzásgátlót és a ritonavir nélkül adott atazanavirt
egyidejűleg alkalmazzák, akkor javasolt, hogy az orális fogamzásgátló ne tartalmazzon 30 µg-nál több etinilösztradiolt.
- hogy nem szükséges a lamotrigin dózisának módosítása.
Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300-1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt malformatív toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). A ritonavirral kombinált Atazanavir Viatris alkalmazása kizárólag akkor fontolható meg a terhesség alatt, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. Az atazanavir/ritonavir AI424-182. sz. klinikai vizsgálatában (300/100 mg vagy 400/100 mg) kombinációként zidovudint/lamivudint adtak 41 terhes nőnek a második vagy harmadik trimeszterben. A 20, 300/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nő közül hat (30%), a 21, 400/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nő közül pedig 13 (62%) esetén fordult elő 3-4. fokú hyperbilirubinaemia. Az AI424-182. sz. klinikai vizsgálatban tejsavas acidózisos eseteket nem figyeltek meg. A vizsgálatban 40 csecsemő adatait értékelték, akik profilaktikus antiretrovirális kezelést kaptak (ami nem tartalmazott atazanavirt) és a szüléskor és/vagy a szülést követő első 6 hónapban HIV-1 DNS-re negatívak voltak. A 300/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nők által világra hozott 20 csecsemő közül három (15%), a 400/100 mg atazanavir/ritonavir kezelést kapó nők által világrahozott 20 csecsemő közül pedig négy (20%) esetében tapasztaltak 3-4. fokú bilirubinszintet. Patológiás sárgaság nem igazolódott, és a vizsgálatban résztvevő 40 csecsemő közül hat részesült fototerápiában maximum 4 napon át. Az újszülötteknél nem számoltak be magicterus előfordulásáról. Az adagolási ajánlások tekintetében lásd a 4.2 pontot, a farmakokinetikai adatokat pedig lásd az 5.2 pontban. Nem ismert, hogy terhesség alatt az anyának adott, ritonavirral kombináltAtazanavir Viatris fokozza-e a fiziológiás hyperbilirubinaemiát továbbá, hogy újszülötteknél és csecsemőknél magicterushoz vezet-
- A szülést közvetlenül megelőző periódusban a fokozott ellenőrzés megfontolandó.
Szoptatás Az atazanavirt kimutatták a humán anyatejben. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket . Termékenység Egy patkányokon elvégzett nem klinikai termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatban az atazanavir módosította az oestrus ciklust, de nem volt hatással a párzásra, illetve a termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A betegeket tájékoztatni kell, hogy az atazanavirt tartalmazó készítményekkel kezelt betegeknél szédülésről számoltak be (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az atazanavir biztonságosságát más antiretrovirális szerekkel kombinált kezelése során kontrollos klinikai vizsgálatokban 1806 olyan felnőtt betegen vizsgálták, akik naponta egyszer 400 mg atazanavirt (1151 beteg, átlagosan 52 hétig, maximum 152 héten át) vagy naponta egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációját (655 beteg, 96 hétig, maximum 108 héten át) kapták.
A mellékhatások megegyeztek a napi egyszer 400 mg atazanavirrelkezelt betegek és a napi egyszer 300 mg atazanavirrelés 100 mg ritonavirrel kezelt betegek körében, ez alól kivétel volt a sárgaság és az emelkedett összbilirubin szint, amelyeket gyakrabban jelentettek a ritonavir és atazanavir kombinált kezelése során. Azoknál a betegeknél, akik naponta egyszer 400 mg, illetve 300 mg atazanavirt kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a leggyakrabban jelentett bármilyen súlyosságú mellékhatások -amelyek valószínűleg kapcsolatba hozhatók az atazanavir és egy vagy több NRTI kezelésével- a hányinger (20%), a hasmenés (10%) és a sárgaság (13%) voltak. Azoknál a betegeknél, akik 300 mg atazanavirt kaptak 100 mg ritonavirrel kombinálva, a sárgaság előfordulásának gyakorisága 19% volt. A legtöbb esetben sárgaságot a kezelés indítása utáni néhány napon belül illetve az azt követő néhány hónapos időszakban jelentettek (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követő surveillance során krónikus vesebetegségről számoltak be ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazott, atazanavirrel kezelt HIV-fertőzött betegeknél. Egy nagy, prospektív, megfigyeléses vizsgálat összefüggést mutatott ki a krónikus vesebetegség előfordulási gyakoriságának növekedése és az atazanavirt/ritonavirt tartalmazó rezsim kumulatív expozíciója között olyan HIVfertőzött betegeknél, akik normál eGFR-értékkel rendelkeztek a kezelés kezdetén. Ezt az összefüggést a tenofovir dizoproxil expozíciótól függetlenül figyelték meg. A betegek veseműködésének rendszeres monitorozását a kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az atazanavir mellékhatásainak értékelése a klinikai vizsgálatokból és a forgalmazás utáni tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapszik. A gyakoriság a következő szabályok szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Immunrendszeri betegségek és nem gyakori: túlérzékenység tünetek:
| Anyagcsere- és táplálkozási | nem gyakori: testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés, |
| betegségek és tünetek: | anorexia, étvágyfokozódás |
| Pszichiátriai kórképek: | nem gyakori: depresszió, dezorientáció, szorongás, |
insomnia, alvászavarok, különös álmok Idegrendszeri betegségek és gyakori: fejfájás; tünetek: nem gyakori: perifériás neuropathia, ájulás, amnesia, szédülés, aluszékonyság, dysgeusia Szembetegségek és szemészeti gyakori: sclera icterus tünetek: a Szívbetegségek és a szívvel nem gyakori: torsade de pointes a
| kapcsolatos tünetek: | ritka: QTc-intervallum megnyúlása , ödéma, palpitáció |
| Érbetegségek és tünetek: | nem gyakori: hypertonia |
| Légzőrendszeri, mellkasi és | nem gyakori: dyspnoe |
mediastinális betegségek és tünetek: Emésztőrendszeri betegségek és gyakori: hányás, hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, tünetek dyspepsia; nem gyakori: pancreatitis, gastritis, hasi distensio, stomatitis aphtosa, flatulencia, szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve gyakori: sárgaság; a a tünetek nem gyakori: hepatitis, cholelithiasis , cholestasis ; a ritka: hepatosplenomegalia, cholecystitis
A bőr és a bőr alatti szövetek gyakori: kiütés; a,b betegségei és tünetei: nem gyakori: erythema multiforme , toxikus a,b bőrkiütések , eosinophiliával és szisztémás tünetekkel a,b járó, gyógyszer okozta kiütések (DRESS-szindróma) , a angioödéma , urticaria, alopecia, pruritus; a,b ritka: Stevens-Johnson szindróma , vesiculobullosus kiütés, ekcéma, vazodilatáció A csont- és izomrendszer, nem gyakori: izom atrophia, arthralgia, izomfájdalom; valamint a kötőszövet betegségei ritka: myopathia és tünetei: Vese- és húgyúti betegségek és nem gyakori: nephrolithiasis, haematuria, proteinurea, tünetek: pollakisuria; interstitialis nephritis, krónikus vesebetegség; ritka: vesetáji fájdalom A nemi szervekkel és az emlőkkel nem gyakori: gynekomastia kapcsolatos betegségek és tünetek: Általános tünetek, az alkalmazás gyakori: fáradtság; helyén fellépő reakciók: nem gyakori: mellkasi fájdalom, rossz közérzet, láz, asthenia; ritka: járászavarok a Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet alatt ismerték fel, ugyanakkor a gyakoriságok statisztikai számításból származnak, mely a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és más, rendelkezésre álló klinikai vizsgálatokban atazanavir-expozíciónak kitett betegek összesített számán alapul (n = 2321). b A további részleteket lásd A kiválasztott mellékhatások leírása részben. A kiválasztott mellékhatások leírása Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Bőrkiütés és az azzal összefüggő szindrómák A kiütések rendszerint enyhe vagy közepesen súlyos maculo-papuláris eruptiók, amelyek az atazanavirkezelés elkezdése utáni első 3 hétben jelentkeznek. Az atazanavir alkalmazásával kapcsolatban Stevens-Johnson szindrómáról (SJS), erythema multiforméról, toxikus bőrkiütésekről és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütésekről (DRESS-szindrómáról) számoltak be (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi vizsgálati eredmények eltérései Az egyik leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés azoknál a betegeknél, akik atazanavir és egy vagy több NRTI kombinációs kezelésében részesültek, az emelkedett összbilirubinszint volt, túlnyomórészt emelkedett indirekt [nem konjugált] bilirubin formájában (87% 1, 2, 3, vagy 4-es fokozat). 3-as vagy 4-es fokú összbilirubinszint emelkedést 37%-ban találtak (6% 4-es fokozat). Előzetes antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, akik a medián 95 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg atazanavirt és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 53%-ánál figyeltek meg 3- 4 fokú összbilirubinszint emelkedést. Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél, akik a medián
96 hetes időtartam alatt naponta egyszer 300 mg atazanavirt és 100 mg ritonavirt kaptak, a betegek 48%-ánál figyeltek meg 3-4 fokú összbilirubinszint emelkedést (lásd 4.4 pont). További jelentős (3-as vagy 4-es fokú) laboratóriumi eltérések, amelyekről a betegek ≥ 2%-ánál számoltak be atazanavir és egy vagy több NRTI kombinációját tartalmazó kezelés során: emelkedett kreatin kináz (7%), emelkedett alanin aminotranszferáz/szérum glutamin-piruvat transzamináz (ALT/SGPT) (5%), alacsony fehérvérsejtszám (5%), emelkedett aszpartat aminotranszferáz/szérum glutamin-oxaloacetát transzamináz (AST/SGOT) (3%), és emelkedett lipáz (3%). Az atazanavirrelkezelt betegek 2%-ánál fordult elő egyszerre 3-4 fokú ALT/AST és 3-4 fokú összbilirubin-szint emelkedés. Gyermekek és serdülők A klinikai vizsgálatokban 3 hónapos kortól 18 év alatti korig vettek részt gyermekgyógyászatibetegek, az atazanavirrelvégzett kezelés átlagos időtartama pedig 115 hét volt. Ezekben a vizsgálatokban a biztonságossági profil általában hasonló volt a felnőtteknél tapasztalttal. Tünetmentes elsőfokú (23%) és másodfokú (1%) atrioventricularis blokkot jelentettek a gyermekgyógyászati betegek esetén. A leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérés az atazanavir kezelést kapó gyermekgyógyászatibetegeknél az összbilirubinszint emelkedése volt (a normálérték felső határának ≥ 2,6-szerese, 3-4 fokú), ami a betegek 45%-ánál fordult elő. Az AI424-397 és az AI424-451 klinikai vizsgálatokban a 3 hónaposnál idősebb és 11 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél az atazanavir belsőleges porral végzett kezelés átlagos időtartama 80 hét volt. Halálesetről nem számoltak be. Ezekben a vizsgálatokban a biztonságossági profil általában hasonló volt a korábbi gyermekgyógyászati és felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban tapasztaltakkal. Az atazanavir belsőleges port kapó gyermekgyógyászati betegeknél leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérések az összbilirubinszint emelkedése (a normálérték felső határának ≥ 2,6-szerese, 3.-4. fokozatú; 16%) és az emelkedett amilázszint (3.-4. fokozatú, 33%) volt, rendszerint nem pancreas eredettel.Ezekben a vizsgálatokban emelkedett alanin-aminotranszferáz szintről gyakrabban számoltak be gyermekgyógyászati betegeknél, mint felnőtteknél. Egyéb speciális betegcsoportok Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzésben is szenvedő betegek A napi egyszer 400 mg atazanavirrel kezelt 1151 beteg közül 177 beteg, a napi egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációjával kezelt 655 beteg közül 97 beteg szenvedett krónikus hepatitis B vagy C fertőzésben. A hepatitissel fertőzött betegek között alapállapotban többnél fordult elő máj transzamináz-szint emelkedés, mint azoknál a betegeknél, akiknek nem volt krónikus vírusos hepatitis fertőzése. A bilirubin-szint emelkedés gyakoriságában nem figyeltek meg különbséget a két csoport között. A hepatitis vagy a transzamináz emelkedésből adódó kezelések gyakorisága a fertőzött betegekben hasonló volt az atazanavirrelilletve az egyéb módon kezelt csoportban (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az atazanavir akut túladagolásával kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. Egészséges önkénteseknél egyszeri 1200 mg-os dózisig nem okozott kellemetlen tüneteket. Nagy adagok alkalmazása során, amelyek a gyógyszer expozíció növekedését eredményezik, sárgaság, mely az indirekt (nem konjugált) hyperbilirubinaemia következménye (a májfunkciós tesztek változása nélkül) vagy a PR intervallum megnyúlása figyelhető meg (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Az atazanavir túladagolás kezelésének tartalmaznia kell az általános életműködések támogatását, beleértve a vitális jelek és az elektrokardiogram (EKG) monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Amennyiben szükséges, a fel nem szívódott atazanavir eltávolítása hánytatással vagy gyomormosással elérhető. Orvosi szén is használható a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítására. Az atazanavir túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Mivel az atazanavir nagyrészt a májban metabolizálódik és jelentős részben fehérjéhez kötött, a gyógyszer jelentős mértékű eltávolításában a dialízis nem valószínű, hogy hatékony.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazású antivirális szerek,proteáz inhibitorok, ATC kód: J05AE08 Hatásmechanizmus Az atazanavir egy HIV-1 proteáz inhibitor (PI) azapeptid. A vegyület szelektíven gátolja a vírus Gag- Pol proteinek vírus specifikus feldolgozását a HIV-1-gyel fertőzött sejtekben, így megakadályozza az érett virionok kialakulását és a további sejtek megfertőződését. In vitro vírusellenes aktivitás: az atazanavir HIV-1 (beleértve az összes vizsgált szubtípust (clade-t) és HIV-2 ellenes hatást mutat sejtkultúrában.
Rezisztencia
Antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, egyéb antiretrovirális terápia nélkül, atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció -néha az A71V változással kombinációban- az atazanavirra legjellemzőbb rezisztencia szubsztitúció. Az atazanavir rezisztencia-szintek a 3,5-szeres és 29-szeres tartomány között voltak más proteáz-gátlók iránti fenotípusos keresztrezisztenciára utaló jel nélkül. Klinikai vizsgálatokban antiretrovirális kezelésben nem részesült, támogatott atazanavirrel kezelt betegeknél az I50L szubsztitúció nem fejlődött ki egyetlen betegnél sem kiindulási PI szubsztitúciók nélkül. N88S szubsztitúciót ritkán figyeltek meg az atazanavir kezelésre virológiai választ nem mutató betegeknél (ritonavirrel vagy ritonavir nélkül). Amennyiben az N88S más proteáz szubsztitúciókkal együtt fordul elő, csökkenhet az atazanavir iránti érzékenység, klinikai vizsgálatokban az N88S önmagában nem mindig vezetett az atazanavir iránti fenotípusos rezisztencia kialakulásához és nem befolyásolta számottevően a klinikai hatékonyságot.
3. táblázat: Előzetes kezelésben nem részesült betegeknél jelentkező de novo
szubsztitúciók, akiknél az atazanavir + ritonavir terápia eredménytelen (96 hetes
138 számú vizsgálat)
a
| Gyakoriság | de novo PI szubsztitúció (n=26) |
| >20% | egyik sem |
| 10-20% | egyik sem |
a Párba tartozó genotípussal rendelkező betegek száma, virológiailag sikertelennek minősítve (HIV RNS ≥ 400 kópia/ml). Az atazanavir/ritonavir és a lopinavir/ritonavir kezelésben részesült, virológiai választ nem mutató betegeknél öt (5/26), illetve hét (7/26) betegnél fejlődött ki az M184I/V szubsztitúció. Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt betegek Az antiretrovirális kezelésben részesült betegeknél, a 009, 043 és 045 számú vizsgálatokból, 100 olyan betegből származó izolátumban, akiknél az atazanavir vagy atazanavir + ritonavir, illetve atazanavir + szakvinavir terápiát virológiailag sikertelennek értékelték, atazanavir rezisztencia
kialakulását állapították meg. 60 olyan betegből származó izolátumban, akiket atazanavirrel, illetve atazanavir + ritonavir kombinációjával kezeltek 18 (30%) izolátumban találták meg az I50L fenotípust, amelyet korábban az antiretrovirális kezelésben nem részesült betegeknél írtak le.
4. táblázat: Előzetes kezelésben részesült betegeknél jelentkező de novo szubsztitúciók,
akiknél az atazanavir + ritonavir terápia eredménytelen (48 hetes 045 számú vizsgálat)
a,b
| Gyakoriság | de novo PI szubsztitúció (n=35) |
| >20% | M36, M46, I54, A71, V82 |
| 10-20% | L10, I15, K20, V32, E35, S37, F53, I62, G73, I84, L90 |
a Párba tartozó genotípussal rendelkező betegek száma, virológiailag sikertelennek minősítve (HIV RNS ≥ 400 kópia/ml). b Tíz betegnél fordult elő atazanavir + ritonavir iránti kiindulási fenotípusos rezisztencia (fold change TM [FC]>5.2). Az FC érzékenységet sejtkultúrában PhenoSense módszerrel határozták meg a vad típusú referenciához viszonyítva (Monogram Biosciences, South San Francisco, California, USA) Egyik de novo szubsztitúció (lásd 4. táblázat) sem specifikus az atazanavirre és a 045 számú vizsgálat, előzetes kezelésben részesült populációjában az atazanavir + ritonavir iránti rezisztencia újbóli felbukkanását tükrözheti. Az antiretrovirális terápián már átesett betegek között megfigyelt rezisztencia főleg a proteáz gátlók rezisztenciájának kialakulásában résztvevő, az előzőekben leírt jelentősebb és csekélyebb rezisztencia szubsztitúciókból tevődik össze. Klinikai eredmények Antiretrovirális kezelésben nem részesült felnőtt betegek A 138. számú, nemzetközi, randomizált, nyílt, multicentrikus, prospektív klinikai vizsgálatban korábban kezelésben nem részesült beteget vontak be atazanavir(300 mg naponta egyszer) + ritonavir (100 mg naponta egyszer), illetve lopinavir (400 mg naponta kétszer) + ritonavir (100 mg naponta kétszer) kombinációs kezelésre, mindegyiket fix dózisú tenofovir-dizoproxil-fumarát + emtricitabin (300/200 mg-os tabletták naponta egyszer) kezeléssel kiegészítve. Az atazanavir/ritonavir kar hasonló (nem rosszabb) antivirális aktivitást mutatott a lopinavir/ritonavir karhoz viszonyítva, a HIV- RNS<50 kópia/ml értékekkel rendelkező betegek arányait összehasonlítva a 48. héten (5. táblázat). A 96 hetes kezelés eredményeinek analízise alapján bizonyított az antivirális hatás tartóssága (5. táblázat).
a
5. táblázat: Hatékonysági eredmények a 138. számú vizsgálatban
b c
Atazanavir/ritonavir lopinavir/ritonavir
(300 mg/100 mg naponta egyszer) (400 mg/100 mg naponta kétszer)
Paraméter n= 440 n= 443
48. hét 96. hét 48. hét 96. hét
HIV RNS <50 kópia/ml, %
d Összes beteg 78 74 76 68 Becsült különbség 48. hét: 1,7% [-3,8%, 7,1%] d [95% CI] 96. hét: 6,1% [0,3%, 12,0%] e „Per protocol” analízis 86 91 89 89 f (n=392) (n=352) (n=372) (n=331) e Becsült különbség 48. hét: -3% [-7,6%, 1,5%] [95% CI] 96. hét: 2,2% [-2,3%, 6,7%]
b c
Atazanavir/ritonavir lopinavir/ritonavir
(300 mg/100 mg naponta egyszer) (400 mg/100 mg naponta kétszer)
Paraméter n= 440 n= 443
48. hét 96. hét 48. hét 96. hét
d
HIV RNS <50 kópia/ml, % kiindulási jellemzők alapján
HIV RNS
| < 100 000 kópia/ml | 82 (n=217) | 75 (n=217) | 81 (n=218) | 70 (n=218) |
| ≥ 100 000 kópia/ml | 74 (n=223) | 74 (n=223) | 72 (n=225) | 66 (n=225) |
| CD4 sejtszám | 78 (n=58) | 78 (n=58) | 63 (n=48) | 58 (n=48) |
3 <50 sejt/mm 3 50-100 sejt/mm 76 (n=45) 71 (n=45) 69 (n=29) 69 (n=29) 3 100-200 sejt/mm 75 (n=106) 71 (n=106) 78 (n=134) 70 (n=134) 3 ≥ 200 sejt/mm 80 (n=222) 76 (n=222) 80 (n=228) 69 (n=228)
HIV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől, log10 kópia/ml
Összes beteg -3,09 (n=397) -3,21 (n=360) -3,13 (n=379) -3,19 (n=340) 3
CD4 átlagos eltérés a kiindulási értéktől, sejt/mm
Összes beteg 203 (n=370) 268 (n=336) 219 (n=363) 290 (n=317) 3
CD4 átlagos eltérés a kiindulási értéktől, sejt/mm kiindulási jellemzők alapján
HIV RNS 179 (n=183) 243 (n=163) 194 (n=183) 267 (n=152) < 100 000 kópia/ml ≥ 100 000 kópia/ml 227 (n=187) 291 (n=173) 245 (n=180) 310 (n=165) a 3 3 Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 214 sejt/mm volt (2-810 sejt/mm tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS szint 4,94 log10 kópia/ml (2,6-5,88 log10 kópia/ml tartományban).
b
Atazanavir/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).
c
Lopinavir/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).
d
Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették.
e
Per protocol analízis: a vizsgálatot be nem fejezőket és azokat a betegeket, akiknél a vizsgálati protokolltól való eltérés nagyfokú volt kizárták.
f
Értékelhető betegek száma. Aritonavirnak a hatásfokozóval kiegészített atazanavir rezsimből történő elhagyására vonatkozó adatok (lásd még 4.4 pont) 136-os vizsgálat (INDUMA) Egy 300 mg atazanavirrel+ naponta egyszer 100 mg ritonavirral és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorral, 26 - 30 hetes indukciós fázis után végzett nyílt elrendezésű, randomizált, összehasonlító vizsgálatban a napi egyszeri 400 mg, hatásfokozó nélküli atazanavirnekés két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitornak egy 48 hetes fenntartó fázisban (n = 87) hasonló vírusellenes hatásossága volt, mint az atazanavir + ritonavir és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitornak (n = 85) HIVfertőzött betegeknél, és teljes egészében szuppresszálták a HIV replikációját, amit azoknak a betegeknek az arányával értékelték, akiknél a HIV-RNS < 50 kópia/ml volt: a hatásfokozó nélküli atazanavirt és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort kapó betegek 78%-a, szemben az atazanavir + ritonavir és két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort kapók 75%-ával. A hatásfokozó nélküli atazanavir csoportban 11 betegnél (13%), és az atazanavir + ritonavir csoportban 6 betegnél (7%) volt virológiai rebound. A hatásfokozó nélküli atazanavir csoportban 4 betegnél és az atazanavir + ritonavir csoportban 2 betegnél volt a HIV-RNS > 500 kópia/ml a fenntartó fázis alatt. Egyik csoport betegeinél sem mutatkozott proteáz inhibitor-rezisztencia kialakulása. A lamivudin- és emtricitabin-rezisztenciáért felelős, a reverz transzkriptázban lévő M184V szubsztitúciót mutattak ki a hatásfokozó nélküli atazanavircsoport 2 betegénél, és az atazanavir + ritonavir-csoport 1 betegénél.
Kevesebb volt a kezelés abbahagyása a hatásfokozó nélküli atazanavircsoportban (1 beteg, szemben az atazanavir + ritonavir-csoport 4 betegével). Kevesebb hyperbilirubinaemia és icterus volt a hatásfokozó nélküli atazanavircsoportban, mint az atazanavir + ritonavir-csoportban (sorrendben 18 és 28 beteg). Antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt betegek A 045. számú vizsgálat egy randomizált, multicentrikus vizsgálat, amely a következő kezeléseket hasonlította össze: atazanavir/ritonavir (300/100 mg naponta egyszer), atazanavir/szakvinavir (400/1200 mg naponta egyszer), és lopinavir + ritonavir (400/100 mg fix dózisú kombinációja naponta kétszer), mindegyiket tenofovir-dizoproxil-fumarát (lásd 4.5 és 4.8 pont) és egy NRTI kombinációval alkalmazva olyan betegeknél, akiknél 2 vagy több előzetes, legalább egy PI-t, NRTI-t és NNRTI-t tartalmazó kezelés virológiailag sikertelen volt. A randomizált betegeknél az előzetes antiretroviralis kezelés átlagos időtartama 138 hét volt a PI, 281 hét az NRTI és 85 hét az NNRTI kezelés esetében. Alapállapotban a betegek 34%-a PI-t és 60%-a NNRTI-t kapott. Az atazanavir + ritonavir kezelt karban 120 beteg közül 15 (13%), a lopinavir + ritonavir kezelt karban 123 beteg közül 17 (14%) betegnél állt fenn 4 vagy több L10, M46, I54, V82, I84 és L90 PI szubsztitúció. A vizsgálatban résztvevő betegek 32%-ánál fordult elő kettőnél kevesebb NRTI szubsztitúcióval rendelkező vírus törzs A vizsgálat elsődlegesen a HIV RNS szint változását vizsgálta az idő függvényében a kiindulási értékhez viszonyítva 48 hét alatt (6. táblázat).
a
6. táblázat: Hatékonysági eredmények a 48. és a 96. héten (045. számú vizsgálat)
b c
ATV/RTV (300 mg/ LPV/RTV (400 mg/ Idő átlagolt különbség
Paraméter 100 mg naponta egyszer) 100 mg naponta kétszer) ATV/RTV-LPV/RTV
d
n=120 n=123 [97,5% CI ]
48. hét 96. hét 48. hét 96. hét 48. hét 96. hét
HIV RNS átlagos eltérés a kiindulási értéktől, log10 kópia/ml
-1,93 -2,29 -1,87 -2,08 0,13 0,14 Összes beteg e (n=90) (n=64) (n=99) (n=65) [-0,12, 0,39] [-0,13, 0,41]
f
HIV RNS <50 kópia/ml, %(reagáló/értékelhető)
Összes beteg 36 (43/120) 32 (38/120) 42 (52/123) 35 (41/118) NA NA
f, g
HIV RNS <50 kópia/ml kiválasztott kiindulási PI szubsztitúciók alapján, %
(reagáló/értékelhető)
| 0-2 | 44 (28/63) | 41 (26/63) | 56 (32/57) | 48 (26/54) | NA | NA |
| 3 | 18 (2/11) | 9 (1/11) | 38 (6/16) | 33 (5/15) | NA | NA |
| ≥ 4 | 27 (12/45) | 24 (11/45) | 28 (14/50) | 20 (10/49) | NA | NA |
3
CD4 átlagos eltérés a kiindulási értéktől, sejt/mm
Összes beteg 110 (n=83) 122 (n=60) 121 (n=94) 154 (n=60) NA NA a 3 3 Az átlagos kiindulási CD4-sejtszám 337 sejt/mm volt (14-1543 sejt/mm tartományban) és az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS-szint 4,4 log10 kópia/ml (2,6-5,88 log10 kópia/ml).
b
ATV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).
c
LPV/RTV és tenofovir-dizoproxil-fumarát/emtricitabin kombinációja (fix dózis 300 mg/200 mg tabletta naponta egyszer).
d
Konfidencia intervallum.
e
Értékelhető betegek száma.
f
Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették. A LPV/RTV-kezelésre reagálók közül azokat a betegeket, akik a kezelést a 96. hét előtt befejezték, kizárták a 96-hetes analízisből. A betegek aránya a következő volt: HIV RNS < 400 kópia/ml az ATV/RTV-ra 53% és 43%, a LPV/RTV-ra pedig 54% és 46% a 48., illetve a 96. héten.
g
A kiválasztott szubsztitúciók az alábbi pozíciókban bekövetkező bármely változást magukban foglalták L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84 és L90 (0-2, 3, 4 vagy több) kiinduláskor. NA = Nem értelmezhető.
A 48 hetes kezelés alatt a HIV RNS-szinteknek a kiindulási értékektől való átlagos eltérései hasonlóak voltak az atazanavir + ritonavir és a lopinavir + ritonavir karon (nem rosszabb). Ezzel megegyező eredményeket kaptak az utolsó megfigyelés alatt végrehajtott elemzési módszerrel (idő átlagolt különbség 0,11, 97,5% konfidencia intervallum [-0,15, 0,36]). A kezelés szerinti analízis alapján, a hiányzó értékeket nem számítva a < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) HIV RNS-sel rendelkező betegek aránya az atazanavir + ritonavir karban 55% (40%), lopinavir + ritonavir karban 56% (46%) volt. A 96 hetes kezelés alatt az átlagos HIV RNS megváltozása az alaphelyzettől az atazanavir + ritonavir és a lopinavir + ritonavir kombinációban a vizsgált esetekben megfelelt a non-inferiority kritériumnak. Ezzel megegyező eredményt kaptak az utolsó mért értékkel történő pótlás módszere analízisével. A kezeltek adatait értékelve, a hiányzó adatokat kizárva, a betegek aránya a következő volt: < 400 kópia/ml (< 50 kópia/ml) az atazanavir + ritonavirra 84% (72%) a lopinavir + ritonavirre pedig 82% (72%). Fontos megjegyezni, hogy a 96 hetes analízis idején a betegek 48%-a maradt bent a vizsgálatban. Az atazanavir + szakvinavir kezelés rosszabbnak bizonyult a lopinavir + ritonavir kezeléshez viszonyítva. Gyermekek Az atazanavir farmakokinetikai, biztonságossági, tolerálhatósági és hatásossági értékelése egy nyílt, multicentrikus AI424-020 elnevezésű, 3 hónapostól 21 éves korú betegeken végzett vizsgálat adatain alapszik. Összességében a vizsgálatok során 182 gyermekgyógyászati beteget vizsgáltak (közülük 81 retrovírus-ellenes kezelésben korábban még nem részesült és 101 retrovírus-ellenes terápiában már részesült), akik atazanavirt kaptak naponta egyszer (kapszula vagy por formájában) ritonavirrel vagy anélkül, két NRTI-vel kombinálva. A vizsgálatból származó klinikai adatok nem elegendőek ahhoz, hogy az atanazavir (ritonavirrel vagy anélkül történő) alkalmazását 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél alátámasszák. A 7. táblázatban azok a hatásossági adatok szerepelnek, amelyeket annál a 6 évesnél idősebb és 18 évesnél fiatalabb, 41 gyermekgyógyászati betegnél figyeltek meg, akik az atazanavir kapszulát ritonavirrel együtt kapták. A kezelésben korábban nem részesült gyermekgyógyászati betegek esetén 3 3 az átlagos kiindulási CD4-sejtszám 344 sejt/mm (2-800 sejt/mm tartományban) és a kiindulási átlagos plazma HIV-1 RNS 4,67 log10 kópia/ml (3,70-5,00 log10 kópia/ml tartományban) volt. A korábban kezelésben részesült gyermekgyógyászati betegek esetén az átlagos kiindulási CD4-sejtszám 3 3 522 sejt/mm (100-1157 sejt/mm tartományban) és a kiindulási átlagos plazma HIV-1 RNS 4,09 log10 kópia/ml (3,28-5,00 log10 kópia/ml tartományban) volt.
7. táblázat: Hatásossági eredmények (6-<18 éves korú gyermekgyógyászati betegek esetén) a
48. héten (a AI424-020vizsgálatban)
| Korábban még nem | Korábban kezelést már |
| kezelt atazanavir | kapott betegek, atazanavir |
| kapszula/ritonavir | kapszula/ritonavir |
Paraméter
| (300 mg/100 mg napi | (300 mg/100 mg napi |
| egyszer) | egyszer) |
| n=16 | n=25 |
a
HIV RNS <50 kópia/ml, %
Összes beteg 81 (13/16) 24 (6/25)
a
HIV RNS <400 kópia/ml, %
Összes beteg 88 (14/16) 32 (8/25) 3
CD4 átlagos eltérés a kiindulási értéktől, sejt/mm
b b Összes beteg 293 (n=14 ) 229 (n=14 )
| Korábban még nem | Korábban kezelést már |
| kezelt atazanavir | kapott betegek, atazanavir |
| kapszula/ritonavir | kapszula/ritonavir |
Paraméter
| (300 mg/100 mg napi | (300 mg/100 mg napi |
| egyszer) | egyszer) |
| n=16 | n=25 |
c
HIV RNS <50 kópia/ml kiválasztott kiindulási PI szubsztitúciók alapján, %
d
(reagáló/értékelhető )
| 0-2 | NA | 27 (4/15) |
| 3 | NA | - |
| ≥ 4 | NA | 0 (0/3) |
a Intent-to-treat analízis, a hiányzó értékeket eredménytelennek tekintették. b Értékelhető betegek száma. c Jelentősebb PI szubsztitúciók: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; csekélyebb PI szubsztitúciók: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V. d Beleértve a kiindulási rezisztencia adatokkal rendelkező betegeket. NA = Nem értelmezhető.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az atazanavir farmakokinetikáját egészséges felnőtt önkénteseken és HIV fertőzött betegeken vizsgálták; jelentős különbség volt megfigyelhető a két csoport között. Az atazanavir farmakokinetikája nem lineáris. Felszívódás HIV fertőzött betegeken (n= 33, kombinált vizsgálatok során) ismételt dózisú 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg atazanavir adagolását követően (naponta egyszer, étkezés mellett), az atazanavir mértani átlag (CV%) Cmax értéke 4466 ng/ml (42%) volt kb. 2,5 órával a Cmax elérése előtt. A mértani átlag az atazanavir Cmin és AUC értékére vonatkozóan 654 ng/ml (76%), illetve 44185 ng•h/ml (51%) volt. A HIV-fertőzött betegeknél (n = 13) a napi egyszeri 400 mg atazanavir étkezés közbeni, többszöri adagolása (ritonavir nélkül) 2298 (71) ng/ml-es atazanavir Cmax geometriai átlagot (CV%) idézett elő, és a Cmax-ig eltelt idő megközelítőleg 2,0 óra volt. Az atazanavir Cmin és AUC geometriai átlaga (CV%) sorrendben 120 (109) ng/ml és 14874 (91) ng•h/ml volt. Ételek hatása Az atazanavir és ritonavir kombináció táplálékkal való együttes alkalmazása az atazanavir biohasznosulását optimalizálja. Egyszeri 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg atazanavir alkalmazása, könnyű étkezés mellett az AUC 33%-os és a Cmax, valamint a 24-órás atazanavir-koncentráció 40%-os emelkedését eredményezte az éhgyomri állapothoz viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezéssel való együttes alkalmazás nem befolyásolta az atazanavir AUC értékét az éhgyomri állapothoz képest, és a Cmaxértékének eltérése 11%-on belül volt az éhgyomri értékekhez viszonyítva. Magas zsírtartalmú étkezést követően a 24-órás atazanavir-koncentráció kb. 33%-kal emelkedett a késleltetett felszívódás következtében; a medián Tmax 2 óráról 5 órára nőtt. A ritonavirrel kombinált atazanavir akár könnyű étkezés mellett, vagy magas zsírtartalmú étkezés során történő adagolásakor az AUC és a Cmax érték variabilitási koefficiense kb. 25%-kal csökkent az éhgyomri állapothoz képest. A biológiai hasznosíthatóság fokozása és a variabilitás csökkentése érdekében az atazanavirt étkezés közben kell bevenni. Eloszlás Az atazanavir 100 és 10 000 ng/ml közötti koncentráció tartományban kb. 86%-ban kötődik a humán szérum proteinekhez. Az atazanavir mind az alfa-1-acid glycoprotein-hez (AAG), mind az albuminhoz hasonló mértékben kötődik (89% és 86%, 1000 ng/ml koncentrációnál). Egy HIV fertőzött betegeken
végzett ismételt dózisú vizsgálatban, amelyben a kezelést napi egyszeri 400 mg atazanavirrel végezték, könnyű étkezés mellett, 12 héten keresztül, az atazanavir kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban és az ondóban is. Biotranszformáció Emberben és in vitro humán máj mikroszómákon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az atazanavir metabolizmusát elsődlegesen a CYP3A4-izoenzim végzi oxidált metabolitokká. A metabolitok ezután az epébe választódnak ki szabad vagy glucuronidált metabolitok formájában. További kevésbé jelentős metabolizmus az N-dealkilálás és a hidrolízis. Az atazanavir két kevésbé jelentős metabolitját a vérből kimutatták. Egyik metabolit sem mutatott in vitro vírusellenes aktivitást. Elimináció 14 Egyszeri adag 400 mg C-atazanavir bevétele után az összradioaktivitás 79%-a a székletben és 13%-a a vizeletben volt kimutatható. A gyógyszer széklettel és vizelettel változatlan formában ürülő mennyisége kb. 20% és 7% volt. A vizelettel változatlan formában történő kiválasztás átlagértéke 7% volt napi egyszeri, 800 mg gyógyszer 2 hetes adagolását követően. HIV fertőzött felnőtt betegeknél (n= 33, kombinált vizsgálatok során) az atazanavir átlagos féléletideje egy adagolási intervallumon belül 12 óra volt az egyensúlyi állapotban, könnyű étkezés mellett, napi egyszeri 100 mg ritonavirrel kombinált 300 mg-os adag bevételét követően. Speciális betegcsoportok Beszűkült vesefunkció Egészséges egyénekben a gyógyszer adag kb. 7%-a ürült változatlan formában a vesén keresztül. Az atazanavir és ritonavir kombinációjáról nincsenek farmakokinetikai adatok veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Ismételt dózisú, napi egyszeri 400 mg atazanavir (ritonavir nélküli) alkalmazását vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő, felnőtt betegeknél (n=20), beleértve azokat is, akik hemodialízisben részesültek. Habár ennek a vizsgálatnak voltak korlátai (pl. a nem kötött-gyógyszerkoncentrációkat nem vizsgálták), az eredmények azt sugallják, hogy az atazanavir farmakokinetikai paraméterei a normális vesefunkciójú betegekhez viszonyítva a hemodialízisben részesülő betegeknél 30-50%-kal csökkentek. A csökkenés mechanizmusa nem ismert (lásd 4.2 és 4.4 pont). Beszűkült májműködés Az atazanavir metabolizmusa és kiválasztása elsődlegesen a májban történik. Az atazanavirt (ritonavir nélkül) közepesen súlyos - súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél vizsgálták egyszeri 400 mg-os adag után (14, Child-Pugh B stádiumú beteg és 2, Child-Pugh C stádiumú beteg). Az átlagos AUC(0-∞) 42%-kal nagyobb volt a beszűkült májműködésű betegeknél, mint az egészséges alanyoknál. Beszűkült májműködésű betegeknél az atazanavir átlagos felezési ideje 12,1 óra volt, szemben az egészséges önkénteseknél észlelt 6,4 órával. A májkárosodás hatását az atazanavir farmakokinetikájára vonatkozóan még nem vizsgálták egy 300 mg-os atazanavir dózis ritonavirrel kombinált alkalmazását követően. Az atazanavir koncentrációja ritonavirrel vagy ritonavir nélkül alkalmazva várhatóan emelkedik olyan betegeknél, akiknek májkárosodása mérsékelt vagy súlyos (lásd 4.2, 4.3, és 4.4 pont). Életkor/nem Az atazanavir farmakokinetikáját 59 egészséges férfin és nőn vizsgálták (29 fiatalabb, 30 idősebb). Nem volt jelentős farmakokinetikai különbség az életkor vagy a nem alapján. Rassz Fázis II klinikai vizsgálatokból származó minták farmakokinetikai elemzése nem mutatta ki, hogy a rassz befolyásolta volna az atazanavir farmakokinetikáját.
Terhesség Az atazanavir kapszulát és ritonavirt szedő HIV-fertőzött terhes nőktől származó farmakokinetikai adatokat a 8. táblázatban mutatjuk be.
8. táblázat: A ritonavirrel együtt alkalmazott atazanavir egyensúlyi farmakokinetikája
HIV-fertőzött terhes nőknél, étkezés után
300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir
a
| Farmakokinetikai | 2. trimeszter | 3. trimeszter | Szülés után |
| paraméter | (n=9) | (n=20) | (n=36) |
| Cmax ng/ml | 3729,09 | 3291,46 | 5649,10 |
| Mértani (CV%) | (39) | (48) | (31) |
| AUC ng•h/ml | 34399,1 | 34251,5 | 60532,7 |
| Mértani átlag (CV%) | (37) | (43) | (33) |
b Cmin ng/ml 663,78 668,48 1420,64 Mértani átlag (CV%) (36) (50) (47) a Az atazanavir csúcskoncentrációja és AUC-értéke az eredmények alapján kb. 26-40%-kal magasabb a szülés utáni időszakban (4-12 hét), mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek. Az atazanavir völgykoncentrációja kb. 2-szer magasabb volt a szülés utáni időszakban, mint a nem terhes, HIV-fertőzött betegeknél utólagosan megfigyelt értékek. b A Cmin a 24 órával az adag bevétele után mért koncentráció. Gyermekek és serdülők A testtömegre történő normalizálás esetén megfigyelhető egy a nagyobb clearance irányába mutató tendencia a fiatalabb gyermekeknél. Ennek eredményeképpen nagyobb csúcs/völgy arányokat figyeltek meg, ugyanakkor a geometriai átlag atazanavir-expozíciók (Cmin, Cmax és AUC) a gyermekgyógyászatibetegeknél várhatóan hasonlóak a felnőtteknél megfigyeltekhez.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Egereken, patkányokon és kutyákon végzett ismételt dózisú toxikológiai vizsgálatokban az atazanavirrel összefüggésbe hozható elváltozások általában a májra korlátozódtak és rendszerint enyhe vagy közepes fokú szérum bilirubin-szint és májenzim emelkedést, hepatocellularis vakuolizációt és hypertrophiát és kizárólag nőstény egerekben májsejt nekrózist találtak. Egerekben (hímek), patkányokban és kutyákban az atazanavir szisztémás hatásai olyan dózisoknál, amelyek májváltozásokat idéztek elő, hasonlóak voltak az emberben, napi egyszeri 400 mg dózis beadását követően megfigyelthez. A nőstény egerekben létrejövő májsejt nekrózis olyan adag mellett alakult ki, amely 12-szeresen meghaladja a normál humán 400 mg-os adagot. A szérum koleszterin- és glükóz szint kissé vagy enyhén emelkedett patkányokban, de egerekben és kutyákban nem. In vitro vizsgálatokban a klónozott humán cardialis kálium-csatorna, a hERG a humán Cmax értéknél mért szabad gyógyszer koncentráció harmincszorosának megfelelő atazanavir koncentrációnál (30 μM) 15%-kal gátlódott. Az atazanavir hasonló koncentrációja 13%-kal növelte meg az akciós potenciál időtartamát (APD90) Purkinje rostokon nyulakban végzett vizsgálatban. EKG eltéréseket (sinus bradycardia, PR intervallum megnyúlása, QT intervallum megnyúlása, QRS komplexum kiszélesedése) csak egy kutyákon végzett, kezdeti, 2 hetes per os toxicitási vizsgálat során figyeltek meg. További 9 hónapos per os toxicitási vizsgálatokban nem tapasztaltak gyógyszerrel kapcsolatos EKG eltéréseket. Ezen preklinikai adatok klinikai jelentősége nem ismert. A lehetséges, embereknél jelentkező kardiális hatásokat nem lehet kizárni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A PR intervallum megnyúlásának lehetőségét figyelembe kell venni túladagolások esetén (lásd 4.9 pont). Patkányokon végzett termékenységi és korai magzati fejlődési vizsgálatok során az atazanavir megváltoztatta a nemi ciklust, de nem befolyásolta a párosodást és a termékenységet. Teratogén hatás sem patkányokban, sem nyulakban nem volt megfigyelhető olyan adag alkalmazásakor, amely az anyára már toxikus volt. Vemhes nyulak halott vagy haldokló magzatain a gyomor és a belek nagyfokú károsodását figyelték meg olyan adagok esetén, amelyek 2-4-szeresen haladták meg a magzati fejlődési vizsgálatban alkalmazott maximális adagot. Patkányokban a pre- és postnatalis
fejlődés vizsgálata során az atazanavir átmeneti súlycsökkenést okozott az utódoknál, ha az anya toxikus adagot kapott. Az atazanavir szisztémás expozíciója olyan dózisoknál, amely az anyánál toxicitást eredményezett körülbelül megegyezett vagy kissé magasabb volt az embernél napi egyszeri 400 mg-os dózis alkalmazásakor megfigyelthez. Az atazanavir az Ames tesztben negatív volt, de in vitro kromoszóma rendellenességet okozott metabolikus aktiváció jelentében, illetve annak hiányában is. In vivo vizsgálatokban patkányokban az atazanavir nem okozott mikronucleusokat a csontvelőben, DNS károsodást a duodenumban, illetve soron kívüli DNS repair-t a májban figyeltek meg olyan plazma és szöveti koncentrációnál, amely meghaladta az in vitro clastogen adagot. Egereken és patkányokon végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok során a jóindulatú májadenómák előfordulásának növekedését figyelték meg kizárólag nőstény egerekben. A jóindulatú májadenóma gyakoribb előfordulása nőstény egerekben valószínűleg másodlagos volt a citotoxikus májkárosodás mellett, amely májsejt nekrózis formájában manifesztálódott és úgy tartják, hogy a humán terápiában alkalmazott dózisoknál nincs jelentősége. Hím egerekben és patkányokban nem volt karcinogen. Az atazanavir egy in vitro irritáció vizsgálat során a marhák corneájának homályosságát fokozta, amely jelzi, hogy szemmel történő közvetlen kontaktus esetén irritáló hatású lehet.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma Laktóz-monohidrát Kroszpovidon Magnézium-sztearát A 150 mg-os kapszula teteje Vörös vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Patentkék V (E131) Zselatin A 150 mg-os kapszula teste Titán-dioxid (E171) Patentkék V (E131) Zselatin A 200 mg-os kapszula teteje Titán-dioxid (E171) Indigókármin (E132) Zselatin A 200 mg-os kapszula teste Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Patentkék V (E131) Zselatin
A 300 mg-os kapszula teteje Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Zselatin A 300 mg-os kapszula teste Vörös vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171) Patentkék V (E131) Zselatin A nyomtatáshoz használt festék Sellak Propilénglikol Koncentrált ammóniaoldat Fekete vas-oxid (E172) Kálium-hidroxid
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év Üvegek esetében: Az első felnyitás után 90 napon belül felhasználandó
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25ºC-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
150 mg 60 db, 60 × 1 (unit dose) kapszulát tartalmazó OPA/alumínium/PVC - alumínium buborékcsomagolás. 60 db, 60 × 1 (unit dose) kapszulát tartalmazó PVC/PVDC/aluminium buborékcsomagolás. 60 kapszulát tartalmazó, csavarmenetes polipropilén kupakkal ellátott HDPE üveg. 200 mg 60 db, 60 × 1 (unit dose) kapszulát tartalmazó OPA/alumínium/PVC - alumínium buborékcsomagolás. 30 db, 60 db, 60 × 1 (unit dose) kapszulát tartalmazó PVC/PVDC/aluminium buborékcsomagolás. 60 kapszulát tartalmazó, csavarmenetes polipropilén kupakkal ellátott HDPE üveg. 300 mg 30 db, 30 × 1 (unit dose) kapszulát tartalmazó OPA/alumínium/PVC - alumínium buborékcsomagolás. 30 db, 30 × 1 (unit dose) kapszulát tartalmazó PVC/PVDC/aluminium buborékcsomagolás. 30, 90 kapszulát tartalmazó, csavarmenetes polipropilén kupakkal ellátott HDPE üveg.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/16/1091/001 EU/1/16/1091/002 EU/1/16/1091/003 EU/1/16/1091/004 EU/1/16/1091/005 EU/1/16/1091/006 EU/1/16/1091/007 EU/1/16/1091/008 EU/1/16/1091/009 EU/1/16/1091/010 EU/1/16/1091/011 EU/1/16/1091/012 EU/1/16/1091/013 EU/1/16/1091/014 EU/1/16/1091/015 EU/1/16/1091/016 EU/1/16/1091/017
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. augusztus 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. április 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.