1. A GYÓGYSZER NEVE

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

600 mg efavirenzt, 200 mg emtricitabint és 245 mg tenofovir-dizoproxilt (fumarát formájában) tartalmaz filmtablettánként. t

n

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. ű

z

s

3. GYÓGYSZERFORMA g

e

Filmtabletta. m Rózsaszín, 20 mm × 10,4 mm méretű, kapszula formájú filmtabletta, egyik oldalán méelynyomású „123” jelöléssel ellátva, másik oldala sima. ly

4. KLINIKAI JELLEMZŐK e

g

4.1 Terápiás javallatok n

e

Az Atripla az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fulmiarát fix dózisú kombinációja, mely az 1-es humán immundeficiencia-vírussal (HIV-1) fertőzött, at jaelenlegi kombinált antiretrovirális kezelésük során több mint három hónapon keresztül < 50a kópia/ml HIV-1 RNS szintnek megfelelő vírusszuppressziót elért 18 éves és idősebb korú felnőtztek kezelésére javallott. Az első antiretrovirális kezelési protokoll megkezdése előtt meg kell győzőodni arról, hogy a betegnél nem lépett fel virológiai hatástalanság bármilyen előzőleg alkalmazott an thiretrovirális kezeléssel szemben és nem hordoz olyan mutációkat tartalmazó vírustörzseket, melyeka az Atripla három komponense közül bármelyikkel szemben jelentős rezisztenciát mutatnak (lbásd 4.4 és 5.1 pont). Az Atripla előnyös hatása elsősorban megy klinikai vizsgálat 48 hetes adatai alapján volt kimutatható, melyben a kombinált antiretrovirállios kezelés során stabil vírusszuppressziót elért betegeket állítottak át Atriplára (lásd 5.1 pont). A kezealés szempontjából naiv vagy előzőleg széleskörűen kezelt betegekkel kapcsolatban Atriplával végrzgett klinikai vizsgálatokból jelenleg nem áll rendelkezésre adat.

o

Az Atripla és egyéb a ntfiretrovirális szer együttes alkalmazását támogató adat nem áll rendelkezésre.

r

4.2 Adagolás ées alkalmazás

z

A s

terápiát ya HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie.

g

Adagóolás

y

gFelnőttek A Az Atripla javasolt adagja napi egy tabletta, szájon át szedve. Ha egy beteg elfelejt bevenni egy Atripla-adagot, de a megszokott időpont óta még nem telt el 12 óra, a lehető leghamarabb vegye be az Atriplát, és folytassa a szokásos adagolást. Ha a beteg elfelejt bevenni egy Atripla-adagot, több mint 12 óra telt el a megszokott időpont óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást.

Ha az Atripla bevételét követő 1 órán belül a beteg hányt, be kell venni egy másik tablettát. Ha a beteg az Atripla bevétele után több mint 1 órával hányt, nem szükséges másik adagot bevennie. Az Atriplát üres gyomorra ajánlott bevenni, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expozíciót, ami a mellékhatások gyakoriságát növelheti (lásd 4.4 és 4.8 pont). Tekintettel az idegrendszeri mellékhatásokra, az efavirenz tolerálhatóságának javítása érdekében a gyógyszer lefekvés előtti bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont). Az Atripla üres gyomorra történő bevétele mellett megfigyelt tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan t 30%-kal alacsonyabb lesz, mintha a tenofovir-dizoproxilt különálló készítményként, étellel együtt n vennénk be (lásd 5.2 pont). A farmakokinetikai expozíció csökkenésének klinikai értelmezéséhez nem ű állnak rendelkezésre adatok. Vírusszupprimált betegeknél ezen csökkenés klinikai relevanciája z várhatóan csekély (lásd 5.1 pont). s

g

Abban az esetben, ha a terápiát az Atripla egyik összetevője miatt abba kell hagyni, vagy ha e dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különállóm készítmények formájában is elérhető. E gyógyszerekkel kapcsolatos további tájékoztatás az egyes alkalmazási előírásokban található. e

Ha az Atriplával történő kezelést megszakítják, figyelembe kell venni az efavireénz hosszú felezési idejét (lásd 5.2 pont) és a tenofovir valamint az emtricitabin hosszú intracelluldáris felezési idejét. Mivel az egyes betegek esetében ezen paraméterek eltérőek lehetnek, valameint az esetleges rezisztencia kialakulásának esélye miatt be kell tartani a HIV kezeléséreg vonatkozó irányelveket és mérlegelni kell a kezelés megszakításának indokait. n

e

Dózismódosítás: ha az Atriplát rifampicinnel adják együtt legalláibb 50 kg testsúlyú betegnek, további 200 mg/nap (összesen 800 mg) efavirenz alkalmazása megftoantolható (lásd 4.5 pont).

a

Különleges betegcsoportok z

o

Idősek h Idős betegeknél az Atriplát óvatosan kell alkaalmazni (lásd 4.4 pont).

Vesekárosodás Az Atripla közepesen súlyos vagy súlymos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance (CrCl) < 50 ml/min) betegek számláora nem javasolt. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betaegeknél az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil adagolási időközét módosítani kell, mely a komrbginált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.4 és 5.2 pont).

o

Májkárosodás f Az Atripla farmakokrinetikáját májkárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Az enyhe májbetegségben sezenvedő betegek (Child–Pugh–Turcotte (CPT), A stádium) az Atripla általánosan javasolt dózisávzal kezelhetők (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani

a s

mellékhaytások – elsősorban az efavirenzhez köthető idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében (lásd 4.3g és 4.4 pont).

Hay az egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél az Atripla-kezelést megszakítják, gakkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis súlyosbodásának jeleit (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők Az Atripla biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Az Atripla tablettát vízzel egészben kell lenyelni, naponta egyszer.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás (CPT, C stádium) (lásd 5.2 pont). Terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy t ergot alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és metilergonovin) való együttes n alkalmazás. Az efavirenz P450 citokróm (CYP) 3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását ű eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok, z hosszantartó szedáció vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont).s

g

Elbaszvirral/grazoprevirrel való együttes alkalmazás az elbaszvir és a grazoprevir e plazmakoncentrációjának várható jelentős csökkenése miatt. Ez a hatás a CYP3A4 vagy a mP-gp efavirenz általi indukciójának tulajdonítható, és az elbaszvir/grazoprevir terápiás hatásána k megszűnését eredményezheti (lásd 4.5 pont). e

Vorikonazollal való együttes alkalmazás. Az efavirenz jelentősen csökkenti a voérikonazol plazmakoncentrációját, míg a vorikonazol szintén jelentősen megemeli az efadvirenz plazmakoncentrációját. Mivel az Atripla fix dózisú kombinált készítmény, eaz efavirenz dózisa nem módosítható. (lásd 4.5 pont). g

n

Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyó geynövénykészítményekkel való együttes alkalmazás esetén fennáll annak a kockázata, hogy ezállital csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatása (lásd 4.5 pont). ta

a

Alkalmazás a következő betegek esetében: z

• hirtelen halál vagy a QTc-intervallum veleszüoletett megnyúlása a családi anamnézisben, illetve

olyan klinikai állapotok, amelyek ismerte nh megnyújtják a QTc-intervallumot.

• tünetekkel járó szívritmuszavar az anaamnézisben, vagy klinikailag jelentős bradycardia illetve

csökkent balkamrai ejektiós frakcióbval járó pangásos szívelégtelenség.

• súlyos elektrolit egyensúlyzavar, pl. hypokalaemia vagy hypomagnesemia.

m

Egyidejűleg adott olyan gyógyszerleok, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (proarrhythmiát). Ezek közé a gayógyszerek közé tartoznak:

-	IA. és III. osztályboa tartozó antiarrhythmikumok,
-	neuroleptikumo kf, antidepresszánsok,
-	bizonyos antibriotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely gyógyszert:

makrolidoke, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek,

• bizonyosz nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol),
• c s

iszyaprid,

• flgekainid,
• óbizonyos maláriaellenes gyógyszerek,
• y metadon (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

g

A 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Atripla együttes alkalmazása más gyógyszerekkel Mivel az Atripla fix dózisú kombináció, nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek az Atripla-éval azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt) tartalmaznak. Az Atripla nem alkalmazható együttesen efavirenz tartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való

hasonlóságuk miatt az Atriplát nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal (lásd 4.5 pont). Az Atripla nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofoviralafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel. Az Atripla és a didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Az Atripla és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel efavirenzzel együttes alkalmazás után a velpataszvir és voxilaprevir plazmakoncentráció csökkenése várható, ami a szofoszbuvir/velpataszvir vagy t szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir terápiás hatásának csökkenéséhez vezetett (lásd 4.5 pont). n

Nincs adat az Atripla biztonságosságáról és hatásosságáról egyéb antiretrovirális készítményekkel z történő együttes alkalmazás esetén. s

g

A ginkgo biloba kivonattal történő együttel alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). e

m

Átállás proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésről

e

A jelenleg rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy egy proteázgátlón alapuló alnytiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél az Atriplára történő átállítás a terápiás válasz cséökkenéséhez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél szorosan monitorozni kell a virális terhedlés fokozódását és a mellékhatásokat, mivel az efavirenz biztonságossági profilja különbözik a peroteázgátlóktól.

g

Opportunista fertőzések n

e

Atripla-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiálbian résztvevő betegeknél továbbra is fennállhat az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssetla járó szövődmények kialakulásának veszélye, ezért ezeket a betegeket – a HIV-vel összefüggaésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak – szigorú klinikai felügyelet alatt zkell tartania.

o

A HIV átvitele h

a

Miközben az antiretrovirális kezeléssel bizbtosított hatásos vírusszuppresszió bizonyítottan jelentősen csökkenti a szexuális úton történő vírusátvitelt, a vírus átadásának kockázata így sem zárható ki. Az átvitel megelőzésére óvintézkedéseketm kell tenni a nemzeti irányelvekkel összhangban.

A táplálék hatása a

Az Atripla táplálékkal töorténő bevétele fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnö vfekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott az Atripla üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor való bevétele.

e

Májbetegség z

s

z Atrigpla farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát jelentős májkárosodásban szenvedő betegóekben ez idáig még nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az Atripla súlyos májkárosodásban szenvedő beytegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és közepesen súlyos májbetegségben szenvedők számára gnem javasolt. Mivel az efavirenz főként a CYP rendszeren keresztül metabolizálódik, enyhe A májbetegségben szenvedő betegek esetében az Atripla alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani az efavirenzzel összefüggő mellékhatások – különösen az idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont). A már fennálló májelégtelenségek – beleértve az idült aktív hepatitist – esetén a kombinált antiretrovirális kezelés (CART) során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkciórendellenesség, így ezen betegek szokásos gyakorlat szerinti megfigyelése javasolt. Azon betegek

esetében, akiknek májbetegsége bizonyítottan súlyosbodik, vagy akiknél a szérum transzamináz enzimek aktivitása tartósan a normál tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az Atripla-terápia folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont). Azon betegek esetében, akik egyéb, májtoxicitással összefüggésbe hozható gyógyszereket szednek, ajánlatos a májenzimeket is monitorozni.

t

Májat érintő események n A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, ű akiknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb, azonosítható rizikótényezőjük (lásd 4.8 pont). Az májenzimszintek monitorozását előzetesen fennálló májműködési zavar vagy egyéb rizikótényező s jelenlététől függetlenül, minden beteg esetében mérlegelni kell. g

e

Egyidejű HIV és hepatitis B- (HBV) vagy C-vírus- (HCV) fertőzésben szenvedő betegek m Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik CART-ot kapnak, fokozotta n veszélyeztetettek súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű hepatikus mellékhatások keialakulása szempontjából. ly

A hepatitis B vírussal és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésénekd optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatáseokat.

g

Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelés is anlkalmazásra kerül, kérjük, kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait. e

Az Atripla gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mtaindeddig nem vizsgálták krónikus HBVfertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinámiás vizasgálatokban az emtricitabin és a tenofovir, külön-külön és kombinálva egyaránt, aktívnak mutatkzozott a HBV-vel szemben (lásd 5.1 pont). Korlátozott klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogyo az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, a HIVfertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális k ohmbinált terápia részeként, HBV-ellenes aktivitást mutat. Egyidejűleg HIV és HBV-fertőzésbena szenvedő betegek Atripla-kezelésének felfüggesztése a hepatitis súlyos, akut fellángolásaival járhbat. Az Atripla-kezelést abbahagyó, egyidejű HIV és HBVfertőzésben is szenvedő betegek állapotát az Atripla-kezelés befejezése után legalább négy hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és lamboratóriumi vizsgálatok segítségével. Megfelelő esetben a hepatitis B terápia újrakezdése indlokolt. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrózisban szenvedő betegek esetében a kezelés megaszakítása nem ajánlott, mivel a hepatitis kezelést követő fellángolása hepaticus dekompenzációhorzg vezethet.

o

QTc-megnyúlás f

r

Efavirenz alkalmaezása esetén QTc-megnyúlást észleltek (lásd 4.5 és 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Torsazde de Pointes fokozott kockázata áll fenn, vagy akiknél olyan gyógyszereket

a s

lkalmaznyak, amelyeknél ismert a Torsade de Pointes kockázata, vegye fontolóra Atripla helyett alternatgív készítmények alkalmazását.

Psyzichiátriai tünetek

g

A Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák a súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket és pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a

lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont). Idegrendszeri tünetek Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rossz álmok. Az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülést figyeltek meg. Az emtricitabinnal végzett klinikai vizsgálatok során fejfájást is jelentettek t (lásd 4.8 pont). Az efavirenzzel összefüggő idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1-2. napján n jelentkeznek és 2-4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ű ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem z vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét. s

g

Görcsrohamok e

m

Az efavirenz alkalmazása során ritka esetekben görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében ismert görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon kereszteül metabolizálódó antikonvulzív gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenolbyarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyóégyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a kardbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akikenek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés sorágn.

n

Vesekárosodás e

Az Atripla közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásbant a(kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő betegeknek nem javasolt. A közepesen súlyos vaagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az emtricitabin és tenofovir-dizoproxzil dózismódosítására van szükség, melyet a kombinált tablettával nem lehet elérni (lásd 4.2 és 5o.2 pontok). Kerülendő az Atripla nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek u táhn való alkalmazása. Ha az Atripla és a nefrotoxikus hatóanyag (pl. aminoglikozidok, amfotericina B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2) egyidejű alkbalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).

m

Tenofovir-dizoproxillal kezelt és vleoseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről aszámoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmragzásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az Atriplát voalamilyen NSAID-vel együtt alkalmazzák.

A tenofovir-dizoprorxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, ehypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconiszindrómát is) szzámoltak be (lásd 4.8 pont).

s

z Atrigpla-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamóint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavyar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, három havi gkezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodott vagy vesekárosodás által A veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges. Ha bármelyik, Atriplával kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance < 50 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Mivel az Atripla kombinációs készítmény és az egyes hatóanyagok adagolási intervalluma nem módosítható olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke < 50 ml/min alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, az

Atripla-kezelést meg kell szakítani. Az Atripla-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Ahol az Atripla valamely hatóanyaga miatt indokolttá válik a kezelés megszakítása, vagy ahol dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló készítmények formájában elérhető. Csontozatot érő hatások A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet t meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis n tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). ű

z

A tenofovir-dizoproxil a csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését is okozhatja. Egy s 144 hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban – amit antiretrovirális szerrel korábban nem kezelt g betegeken végeztek – a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és efavirenzzel kombinált sztavudinenal hasonlították össze. Mindkét kezelt csoportban a csípő és a gerinc BMD-értéke kismértékűm csökkenését figyelték meg. A gerinc csontsűrűségének csökkenése, illetve a csont biomar kerek kezdeti értékeihez viszonyított változásai a 144. héten szignifikánsan nagyobbak voltak a tenofeovirdizoproxillal kezelt csoportban. A csípő csontsűrűségének csökkenése ebben a csoployrtban a 96. hétig szignifikánsan nagyobb volt. A 144. hét során azonban ebben a vizsgálatban a cséonttörés veszélye nem bizonyult nagyobbnak, és nem tapasztaltak klinikailag számottevő csontrendedllenességeket.

e

Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövgetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelésn részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességié ben, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenlofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkotzaó hosszú távú adatok korlátozottságára, azoknál az osteoporosisban szenvedő betegeknél, akiknéal magas a törések kockázata, megfontolandó más kezelési sémák alkalmazása. z

o

Amennyiben csontrendellenesség gyanúja merü l hfel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni. a

Bőrkiütés

m

Az Atripla egyes összetevőivel follyotatott klinikai vizsgálatokban enyhe–közepesen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, amaely a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy korrtgikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az eofavirenzzel kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, vá lfadékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforrme vagy a Stevens–Johnson-szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesene 0,1%-osnak bizonyult. Az Atripla alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akizknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt

s s

úlyos kiüytés alakul ki. Az efavirenzzel szerzett tapasztalatok korlátozottak az olyan betegeknél, akiknél gabbahagyták a más NNRTI-osztályba tartozó antiretrovirális szerek alkalmazását. Nem javasóolt az Atripla alkalmazása az olyan betegeknél, akiknél egy, az NNRTI-csoportba tartozó gyyógyszer alkalmazása életveszélyes bőrreakciót (pl. Stevens–Johnson-szindrómát) váltott ki.

g

A Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrollálásával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb, jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások t gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, n görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról ű van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg expozíciónak z kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, s különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovgirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. m Immunreaktivációs szindróma e

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdéséekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphedt fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakeciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példágk erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valnamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetiv e szükség esetén kezelni kell.

l

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hetpatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idaő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónazppal is előfordulhatnak.

o

Osteonecrosis h

a

Annak ellenére, hogy az etiológiája multifbaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előmrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetélboen jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fáajdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.

HIV-1-mutációkat hordoozó betegek

Kerülendő az Atriplar alkalmazása olyan betegeknél, akiknél K65R, M184V/I vagy K103N mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 4.1 és 5.1 pontok).

z

I s

dősek y

g

Az Aótriplát 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb vaylószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek Atriplával való gkezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel az Atripla efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, ezen összetevők bármelyikénél megfigyelt interakció az Atripla alkalmazása során is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat ezen hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek.

Mivel az Atripla fix dózisú kombináció, ezért nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek az Atripla-éval azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt) tartalmaznak. Az Atripla nem alkalmazható együttesen efavirenztartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az Atriplát nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal. Az Atripla nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel. Az efavirenz egy in vivo CYP3A4-, CYP2B6- és UGT1A1-induktor. Az ezen enzimek szubsztrátumát t képező vegyületek csökkent plazmakoncentrációkat mutathatnak, ha efavirenzzel együtt alkalmazzák n azokat. Az efavirenz a CYP2C19- és a CYP2C9-induktora lehet, viszont in vitro gátlás is ű megfigyelhető volt, és az ezen enzimek szubsztrátumaival való együttes alkalmazás nettó hatása nem z egyértelmű (lásd 5.2 pont). s

g

Az efavirenz metamizollal – ami metabolizáló enzimek, köztük a CYP2B6 és a CYP3A4 induketora – való együttes alkalmazása az efavirenz plazmakoncentrációjának csökkenését okozhatja, melynek következményeképpen csökkenhet a klinikai hatásosság. Ezért javasolt óvatosan eljárni a metamizol és az efavirenz egyidejű alkalmazásakor; indokolt esetben monitorozni kell a terápiás veálaszt és/vagy a gyógyszerszinteket. ly

Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vadgy étellel (pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2eB6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (pélgdául: ginkgo biloba kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit nidézhetik elő. A közönséges orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pon t)e. A ginkgo biloba kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem javallott (lásd 4.4 pont). li

In vitro és klinikai farmakokinetikai kölcsönhatási vizsgáalatok kimutatták, hogy az emcitritabint és a tenofovir-dizoproxilt más gyógyszerekkel együtt érintőz CYP-közvetített kölcsönhatások lehetősége csekély. o

A kannabinoidteszttel való kölcsönhatás a

Az efavirenz nem kötődik a kannabinoidreceptorokhoz. Az efavirenzt kapó, nem fertőzött és HIVfertőzött betegeknél a vizeletből végzemtt kannabinoidteszt esetében álpozitív eredményekről számoltak be bizonyos szűrővizsgálatoknál. Elozekben az esetekben javasolt egy sokkal specifikusabb módszerrel, például gázkromatográfiás/tömeagspektrometriás módszerrel, megerősítő vizsgálatot végezni.

Az együttes alkalmazás eollenjavallatai

Az Atriplát nem szarbad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimeoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és mzetilergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez

v s

ezethet (lyásd 4.3 pont).

g

Elbaószvir/grazoprevir: Az Atripla együttes alkalmazása elbaszvirral/grazoprevirrel ellenjavallt, mert az yaz elbaszvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz megszűnéséhez vezethet (lásd 4.3 pont és g1. táblázat).

Vorikonazol: Az efavirenz szokásos adagjainak vorikonazollal történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Mivel az Atripla fix dózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható, ennélfogva a vorikonazolt és az Atriplát együttesen nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont és

1. táblázat).

Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum): Az Atripla orbáncfűvel vagy orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az efavirenz plazmaszintje

csökkenthető az orbáncfű egyidejű használatával, a gyógyszert metabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék orbáncfű általi indukciója miatt. Ha a beteg orbáncfüvet szed, hagyja abba az alkalmazását, majd ellenőrizzék a vírus szintjét, valamint lehetőség szerint az efavirenzszintjét is. Az efavirenz szintje emelkedhet az orbáncfű használatának megszakítása után. Az orbáncfű indukciós hatása a kezelés félbeszakítása után még legalább 2 hétig fennállhat (lásd 4.3 pont). QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek: Az Atripla együttes alkalmazása a QTc-intervallumot ismerten megnyújtó, és esetleg Torsade de Pointes-hez vezető gyógyszerekkel kontraindikált. Ezen gyógyszerek a következők: IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok, neuroleptikumok, t antidepresszánsok, bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely n gyógyszert: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek, bizonyos ű nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos maláriaellenes z gyógyszerek és metadon (lásd 4.3 pont). s

g

Az együttes alkalmazás nem javasolt e

m

Atazanavir/ritonavir: Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az Atriplával kom binációban alkalmazott atazanavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. Emeiatt az atazanavir/ritonavir és az Atripla együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázalty).

Didanozin: Az Atripla didanozinnal történő együttes alkalmazása nem javasodlt (lásd 1. táblázat).

e

Szofoszbuvir/velpataszvir és szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir: Az Agtripla és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirn együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont és 1. táblázat). e

A vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek: Mivel az emtritcaitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, az Atripla együttes alkalmazásaa a vesefunkció csökkenését előidéző gyógyszerekkel, illetve az aktív tubuláris szekréció útjzán történő kiválasztódásért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a teonofovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelked éhséhez vezethet.

a

Az Atripla nefrotoxikus gyógyszerekkel töbrténő együttes vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása kerülendő. Néhány példa – a teljesség igénye nélkül –: aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, mcidofovir vagy interleukin-2 (lásd 4.4 pont).

Egyéb interakciók a

Az Atripla, illetve egyeso összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat a lenti 1. táblázat sorolja fel (az emelked éfst „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.”, a napri egyszeri adagot „q.d.” és a 8 óránkénti egyszeri adagot „q8h” jelzi). Ahol rendelkezésre áll,e a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.

z

s

y

g

y

g

1. táblázat: Interakciók az Atripla egyes összetevői és egyéb gyógyszerek között

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

FERTŐZÉSELLENES SZEREK

Antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére t

Proteázinhibitorok n

Atazanavir/ritonavir/Tenofovir- Atazanavir: Az atazanavir/ritonavir és aűz dizoproxil AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3) Atripla együttes alkalmazzása (300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5) nem javasolt. s q.d.) Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10) g

e

A tenofovir atazanavirral/ritonavirral való m együttes alkalmazása megnövekedett tenofovir-expozícióhoz vezetett. A magasabb e tenofovir-expozíció elősegítheti a ly tenofovirrel összefüggésbe hozható é nemkívánatos események, többek között a d vesebetegségek kialakulását. e Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): g (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q. AUC: ↔* (↓ 9% – ↑ 10%) n d., valamennyit táplálékkal együtt Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 – ↑ 27) e kell bevenni) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 – ↓ 51) i l Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): ta

(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.	AUC: ↔*/** (↓ 10% –a ↑ 26%)
d., valamennyit táplálékkal együtt	Cmax: ↔*/** (↓ 5% z– ↑ 26%)
kell bevenni)	Cmin: ↑ 12%*/** o(↓ 16 – ↑ 49)

(CYP3A4 induhkció). *Az esti ataz anavir 300 mg/ritonavir 100 mg qa.d.-vel összehasonlítva, efavirenz nélkül.b Az atazanavir Cmin csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hamtásosságát. lo**korábbi összehasonlításon alapul.

a

g Az efavirenz atazanavir/ritonavirral történő r együttes adása nem javasolt. Atazanavir/ritonavir/Emtrficoitabin Az interakciót nem vizsgálták. Darunavir/ritonavir/Efrav irenz Darunavir: Atripla 800/100 mg (300 mg b.i.d.*/100e mg b.i.d./600 m AUC: ↓ 13% darunavirral/ritonavirral g q.d.) z Cmin: ↓ 31% kombinálva naponta egyszer s Cmax: ↓ 15% szuboptimális darunavir Cmin- *az ajánlotty dózisoknál kevesebb; (CYP3A4 indukció) hez vezethet. Ha az Atripla hasonló geredmények várhatók az kombináltan alkalmazható ajánloótt dózisoknál Efavirenz: darunavirral/ritonavirral, a y AUC: ↑ 21% darunavir/ritonavir 600/100 mg Cm : ↑ 17% napi kétszeri adagot kell g in a C : ↑ 15% lkalmazni. A max A (CYP3A4 gátlás) darunavir/ritonavir óvatosan alkalmazandó az Atriplával Darunavir/ritonavir/Tenofovir- Darunavir: kombinálva. Lásd a ritonavir dizoproxil AUC: ↔ sort alább. A vesefunkció (300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./245 m Cmin: ↔ monitorozása szükséges lehet, g q.d.) különösen társult szisztémás Tenofovir: vagy vesebetegségben szenvedő *az ajánlott dózisnál kevesebb. AUC: ↑ 22% vagy nephrotoxikus szereket Cmin: ↑ 37%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Darunavir/ritonavir/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Az eltérő szedő betegek esetén. eliminációs utak alapján nem várható interakció. Fozamprenavir/ritonavir/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai Az Atripla és a t (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg interakció. Fozamprenavir/ritonavir n q.d.) együttesen adható ű Fozamprenavir/ritonavir/Emtricitabi Az interakciót nem vizsgálták. dózismódosítás nélkül. Lzásd a n ritonavir sort alább. s Fozamprenavir/ritonavir/Tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. g dizoproxil e Indinavir/Efavirenz Efavirenz: Nem áll rendelkezésre elegendő (800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔ mennyiség űm adat az Atriplával Cmax: ↔ kombineációban alkalmazott Cmin: ↔ indlinyavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. A Indinavir: écsökkent indinavir-expozíció AUC: ↓ 31% (↓ 8 – ↓ 47) dklinikai jelentősége nem ismert, Cm : ↓ 40% e az efavirenzt és indinavirt in g tartalmazó adagolási séma

Az indinavir-expozíció hasonló csöknkenése	kiválasztásakor azonban mindig
volt megfigyelhető az indinavir 1 0e00 mg q8h	figyelembe kell venni a
és az efavirenz 600 mg q.d. eglyiüttes adása	megfigyelt farmakokinetikai

esetén. a kölcsönhatás mértékét. (CYP3A4 indukció) t Az efavirenz és alacsonay dózisú ritonavir proteázgátlóval törtéznő együttadását lásd a lenti, ritonavirrólo szóló pontban. Indinavir/Emtricitabin Indinavir: h (800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔ a Cmax: ↔b Emtricitabin: loAUC: ↔ a Cmax: ↔ Indinavir/Tenofovir-dizoproxil g Indinavir: (800 mg q8h/245 mg q.d.) r AUC: ↔ fo Cmax: ↔

r

e Tenofovir: z AUC: ↔ s Cmax: ↔

y

g

y

g

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Lopinavir/ritonavir/Tenofovir-	Lopinavir/Ritonavir:	Nem áll rendelkezésre elegendő
dizoproxil-fumarát	AUC: ↔	mennyiségű adat az Atriplával
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg	Cmax: ↔	kombinációban alkalmazott
q.d.)	Cmin: ↔	lopinavir/ritonavir adagolására t

vonatkozó ajánlások n Tenofovir: megállapításához. A ű AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38) lopinavir/ritonavir Atriplzával Cmax: ↔ történő együttes adásas nem Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66) javasolt. g

e

A magasabb tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirrel összefüggésbe hozható m nemkívánatos események, többek közt e vesebetegségek kialakulását. y Lopinavir/ritonavir lágy kapszulák A lopinavir-expozíció jelentős csökkenése, l vagy belsőleges oldat/Efavirenz ami szükségessé teszi a lopinavir/ritonavir é dózisának módosítását. Efavirenzzel és két d nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóval e kombinációban adva a napi kétszeri g 533/133 mg lopinavir/ritonavir (lágyn kapszula) hasonló lopinavir e plazmakoncentrációt eredménlyiezett, mint az efavirenz nélkül naponta kéatszer adott 400/100 mg lopinavir/indtinavir (korábbi adat). a z Lopinavir/ritonavir Lopinavir koncenotráció: ↓ 30-40% tabletták/Efavirenz h (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) a

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) Lopinavir koncentráció: hasonló, mint a namponta kétszer, efavirenz nélkül szedendő lolopinavir/ritonavir 400/100 mg esetében. A a lopinavir/ritonavir dózis módosítása g szükséges efavirenzzel való együttes adás r esetén. o Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir f proteázgátlóval kombinációban történő r együttadását lásd a lenti, ritonavirról szóló e pontban. Lopinavir/ritonavzir/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.

s

y

g

y

g

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Ritonavir/Efavirenz Ritonavir: A 600 mg-os dózisban ( 500 mg b.i.d./600 mg q.d.) AUC reggel: ↑ 18% (↑ 6 – ↑ 33) alkalmazott ritonavir és az AUC este: ↔ Atripla együttadása nem javallt. Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 – ↑ 38) Az Atripla alacsony dózisú t

Cmax este: ↔	ritonavirral történő alkalmazásna
Cmin reggel: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86)	esetén, figyelembe kell venűni
Cmin este: ↑ 24% (↑ 3 – ↑ 50)	annak a lehetőségét, hogzy az

efavirenzzel kapcsolatsos

Efavirenz:	nemkívánatos esemgények
AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34)	incidenciája növeekedhet a
Cmax: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26)	lehetséges farmakodinámiás
Cmin: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46)	interakció miatt.

(a CYP közvetítette oxidatív metabolizmus e gátlása) y

l

Amikor 500 mg-os vagy 600 mg-os é dózisban, naponta kétszer adott ritonavirt d efavirenzzel alkalmazták, a kombináció neem volt jól tolerálható (például szédülés, g hányinger, paraesthesia, valamint a n májenzimszintek emelkedése for deult elő). Nincs elegendő adat az efavirelniz kis adagú ritonavirral (100 mg, napi eagyszer vagy kétszer) történő alkalmazátsának tolerálhatóságára vonatkozóan. Ritonavir/Emtricitabin Az interakciót nem zvizsgálták. Ritonavir/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót neom vizsgálták. Szakvinavir/ritonavir/Efavirenz Az interakció th nem vizsgálták. Az efavirenz Atriplával együtt adott

és alacsonay dózisú ritonavir proteázgátlóval	szakvinavir/ritonavir
kombinbációban történő együttadását lásd a	adagolásával kapcsolatban nem
fenti, ritonavirról szóló pontban.	áll rendelkezésre elegendő

Szakvinavir/ritonavir/Tenofovir- Nem jelentkezett klinikailag jelentős mennyiségű adat. A dizoproxil lofarmakokinetikai interakció a tenofovir- szakvinavir/ritonavir és az a dizoproxil és a ritonavirral erősített Atripla együttadása nem g szakvinavir együttes adásakor. javasolt. Az Atripla Szakvinavir/ritonavir/Emtricitrabin Az interakciót nem vizsgálták. szakvinavirral, mint egyedüli fo proteázinhibitorral történő együttes alkalmazása nem r javasolt.

CCR5 antagonistae

Maravirok/Efavizrenz Maravirok: Lásd a maravirokot tartalmazó (100 mg b.i.d.s/600 mg q.d.) AUC : ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51) gyógyszerkészítmény y 12h g Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62) alkalmazási előírását.

y Az efavirenz koncentrációját nem mérték, g hatás nem várható. Maravirok/Tenofovir-dizoproxil- Maravirok: A (300 mg b.i.d./245 mg q.d.) AUC12h: ↔ Cmax: ↔ A tenofovir koncentrációját nem mérték, hatás nem várható. Maravirok/Emtricitabin Az interakciót nem vzsgálták.

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Integráz strand transzfer inhibitor

Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Az Atripla és a raltegravir (400 mg egyszeri adag/-) AUC: ↓ 36% együttesen alkalmazható C12h: ↓ 21% dózismódosítás nélkül. t Cmax: ↓ 36% n (UGT1A1 indukció) ű Raltegravir/Tenofovir-dizoproxil Raltegravir: z (400 mg b.i.d./-) AUC: ↑ 49% s C12h: ↑ 3% g Cmax: ↑ 64% e (az interakció mechanizmusa ismeretlen)

m

Tenofovir: e AUC: ↓ 10% y C12h: ↓ 13% l Cmax: ↓ 23% é Raltegravir/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. d

NRTI-k és NNRTI-k e

NRTI-k/Efavirenz Az efavirenz és más NRTI-k közötti g A lamivudin és az Atripla egyik

specifikus kölcsönhatásokat – a lamivnudin,	összetevője, az emtricitabin,
zidovudin és tenofovir-dizoprox il ekivételével	közötti hasonlóság miatt az
– nem vizsgálták. Klinikailag ljeilentős	Atripla nem alkalmazható
kölcsönhatásokat nem talátltak, és ilyenek	egyidejűleg a lamivudinnal (lásd
nem várhatók, mivel aza NRTI-k más	4.4 pont).

reakcióúton metabozlizálódnak, mint az efavirenz, ezért noem valószínű, hogy ugyanazokért ha metabolikus enzimekért és eliminációs r eakcióutakért versengenének, mint az efaavirenz. NNRTI-k/Efavirenz Az intebrakciót nem vizsgálták. Mivel hatásosság és biztonságosság szempontjából m két NNRTI használata sem lo bizonyult előnyösnek, az Atripla a és egyéb NNRTI együttadása g nem javasolt.

r

fo

r

e

z

s

y

g

y

g

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Didanozin/Tenofovir-dizoproxil Tenofovir-dizoproxil és didanozin együttes Az Atripla és a didanozin alkalmazása 40-60%-os szisztémás együttes alkalmazása nem didanozin-expozíció fokozódásához vezet. javasolt. A szisztémás Didanozin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. didanozin-expozíció fokozódása t Didanozin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. növelheti a didanozinnal n összefüggésbe hozható ű nemkívánatos mellékhatzások veszélyét. Ritkán pancsreatitist és tejsavas acidózisgt jelentettek, amely néha végezetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 m mg didanozin együttes alkalmeazásakor a CD4-sejtszám jelenytős csökkenéséről szálmoltak be, mely lehetséges, éhogy egy intracelluláris dkölcsönhatás miatt e megemelkedő foszforilált (azaz g aktív) didanozinszint miatt jön n létre. A HIV-1-fertőzés kezelése e során a csökkentett, 250 mg-os li dózisú didanozin és tenofovira dizoproxil-kezelés együttes t alkalmazásakor számos tesztelt a kombináció esetén nagyarányú z virológiai hatástalanságról o számoltak be.

Antivirális szerek hepatitis C kezelésére h

Elbaszvir/Grazoprevir + Elbaszvira: Az Atripla együttes alkalmazása Efavirenz AUC: b↓ 54% elbaszvirral/grazoprevirrel Cmax: ↓ 45% ellenjavallt, mert az az (CmYP3A4- vagy P-gp-indukció – az elbaszvirra/grazoprevirre adott loelbasvirra gyakorolt hatás) virológiai válasz a megszűnéséhez vezethet. Ez a g Grazoprevir: hatás az elbaszvir/grazoprevir r AUC: ↓ 83% plazmakoncentráció jelentős Cm : ↓ 87% csökkenésének tulajdonítható, fo ax a (CYP3A4- vagy P-gp-indukció – a mit a CYP3A4- vagy a P-gpr grazoprevirre gyakorolt hatás) indukció okoz. További e információkat lásd az z Efavirenz: elbaszvir/grazoprevir s AUC: ↔ alkalmazási előírásában.

y :

g Cmax ↔

y

g

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Glecaprevir/Pibrentaszvir/Efavirenz Várható: A glecaprevir/pibrentaszvir és Glecaprevir: ↓ az efavirenz, az Atripla egyik Pibrentasvir: ↓ összetevőjének egyidejű alkalmazása mellett a t glecaprevir és pibrentaszvir n plazmakoncentrációjának ű jelentős csökkenése várhzató, ez pedig a terápiás hatás s csökkenéséhez vezget. Az Atripla glecaprevirrel/peibrentaszvirrel való együttes adása nem ajánlott. T omvábbi információkért olvassae el a glecaprevir és pibreyntaszvir alkalmazási előlírását. Ledipaszvir/Szofoszbuvir Ledipasvir: éDózismódosítás nem javasolt. A (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25) dmegnövekedett tenofovir Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovir Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25) e expozíció elősegítheti a dizoproxil Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24) g tenofovir-dizoproxillal (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) n összefüggésbe hozható Sofosbuvir: e mellékhatások, többek közt a AUC: ↔ li vesebetegségek kialakulását. A Cmax: ↔ a veseműködést szorosan 1 t monitorozni kell (lásd 4.4 pont). GS-331007 : a AUC: ↔ z Cmax: ↔ o Cmin: ↔ h

a

Efavirebnz: AUC: ↔ Cmax: ↔ loCmin: ↔

a

g Emtricitabin: r AUC: ↔ o Cmax: ↔ f Cmin: ↔

r

e Tenofovir: z AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123) s Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104) y Cm : ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197) g in

y

g

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Szofoszbuvir/Velpataszvir	Szofoszbuvir:	Az Atripla és a
(400 mg/100 mg q.d.) +	AUC: ↔	szofosbuvir/velapatazvir vagy
Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-	Cmax: ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67)	szofoszbuvir/velpataszvir/voxila

dizoproxil 1 previr együttes alkalmazása t (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : várhatóan csökkenti a n

AUC: ↔	velpatazvir és a voxilapreviűr
Cmax: ↔	plazmakoncentrációt. Azz Atripla
Cmin: ↔	szofoszbuvirral/velpatsazvirral

vagy g

Velpataszvir:	szofoszbuviral/veelpataszvirrel/v
AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43)	oxilaprevirrel való együttes
Cmax: ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36)	adása nem amjánlott (lásd 4.4
Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48)	pont). e

y

Efavirenz: l AUC: ↔ é Cmax: ↔ d Cmin: ↔ e

g

Emtricitabin: n AUC: ↔ e Cmax: ↔ li Cmin: ↔ a

t

Tenofovir: a AUC: ↑ 81% (↑ 68 –z ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 5o3 – ↑ 104) Cmin: ↑ 121% h(↑ 100 – ↑ 143) Szofoszbuvir/Velpataszvir/Voxilapr Az interakaciókat csak evir szofoszbbuvirral/velpataszvirrel vizsgáltak. (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir- Vámrható: dizoproxil loVoxilaprevir:↓ (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) a Szofoszbuvir g Szofoszbuvir: Az Atripla és a szofoszbuvir (400 mg q.d.) + r AUC: ↔ dózismódosítás nélkül együtt Efavirenz/Emtricitabin/ Tfeonofovir- Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) adható. dizoproxil 1 (600 mg/200 mg/245 mrg q.d.) GS-331007 : e AUC: ↔ z Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16)

s

y Efavirenz: g AUC: ↔ ó Cm : ↔ y ax g Cmin: ↔ A Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Antibiotikumok

Klaritromicin/Efavirenz Klaritromicin: A klaritromicin (500 mg b.i.d./400 mg q.d.) AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46) plazmaszintjeiben bekövetkezett Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35) jelen változások klinikai t jelentősége nem ismert. A n

Klaritromicin 14-hidroximetabolit:	klaritromicin helyett alternaűtív
AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53)	készítmények alkalmazázsát (pl.:
Cmax: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69)	azitromicin) lehet fonstolóra

venni. Egyéb makrgolid

Efavirenz:	antibiotikumok,e például
AUC: ↔	eritromicin Atriplával történő
Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19)	együttadás ámt nem vizsgálták.

(CYP3A4 indukció) e

y

Az efavirenz és klaritromicin l kombinációjával kezelt nem fertőzött é önkéntesek 46%-ánál alakult ki bőrkiütés. d Klaritromicin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. e Klaritromicin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. g

Mycobaktérium-ellenes készítmények n

Rifabutin/Efavirenz Rifabutin: e Az Atriplával történő együttes (300 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47) li adás esetén a rifabutin napi Cmax: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) a adagját 50%-kal emelni kell, Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56)t illetve azokban az esetekben, a amikor az adagolási séma Efavirenz: z szerint a rifabutint heti 2-3 AUC: ↔ o alkalommal adják Atriplával Cmax: ↔ h kombinációban, a rifabutin Cmin: ↓ 12a% (↓ 24 – ↑ 1) adagját meg lehet kétszerezni. (CYP3bA4 indukció) Ezen dózismódosítás klinikai Rifabutin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. hatását nem vizsgálták kielégítő Rifabutin/Tenofovir-dizoproxil Azm interakciót nem vizsgálták. mértékben. Dózismódosításkor lo figyelembe kell venni az egyéni a tolerabilitást és virológiai g választ (lásd 5. 2 pont). Rifampicin/Efavirenz r Efavirenz: Az Atripla és a rifampicin (600 mg q.d./600 mg q.d.f) o AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36) legalább 50 kg testsúlyú r Cmax: ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28) betegeknél történő együttes e Cmin: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) szedése esetén további z (CYP3A4 és CYP2B6 indukció) 200 mg/napi (összesen 800 mg) Rifampicin/Tesnofovir-dizoproxil Rifampicin: efavirenz biztosíthatja a (600 mg q.dy./245 mg q.d.) AUC: ↔ rifampicin nélkül szedett napi g Cmax: ↔ 600 mg efavirenz adaghoz ó hasonló expozíciót. Ennek a y Tenofovir: dózismódosításnak a klinikai g AUC: ↔ hatását nem határozták meg Cmax: ↔ megfelelően. A Rifampicin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni toleranciát és a virológiai választ (lásd 5.2 pont). Az Atriplával történő együttes adáskor a rifampicin adagjának korrekcióját nem javasolják.

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Gombaellenes készítmények

Itrakonazol/Efavirenz Itrakonazol: Mivel az Atriplával (200 mg b.i.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53) kombinációban alkalmazott Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51) itrakonazol esetében nem adható t Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58) meg javasolt adag, n (az itrakonazol-expozíció csökkenése: megfontolandó az egyéb ű CYP3A4 indukció) gombaellenes kezelés z alkalmazása. s Hidroxi-itrakonazol: g AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55) e Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60) m

e

Efavirenz: y AUC: ↔ l Cmax: ↔ é Cmin: ↔ d Itrakonazol/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. e g Itrakonazol/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. n Pozakonazol/Efavirenz Pozakonazol: e A pozakonazol és az Atripla (-/400 mg q.d.) AUC: ↓ 50% li együttes alkalmazása kerülendő, Cmax: ↓ 45% a kivéve, ha a beteg számára (UDP-G indukció) t várható előny meghaladja a Pozakonazol/Emtricitabin Az interakciót nem vizasgálták. kockázatot. Pozakonazol/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem zvizsgálták. Vorikonazol/Efavirenz Vorikonazol: o Mivel az Atripla fix dózisú (200 mg b.i.d./400 mg q.d.) AUC: ↓ 77% h kombinált készítmény, az Cmax: ↓ 61a% efavirenz dózisa nem b módosítható, ennélfogva a Efavirenz: vorikonazol és az Atripla AUmC: ↑ 44% együttesen nem alkalmazható. loCmax: ↑ 38% a (az oxidatív metabolizmus kompetitív g gátlása)

r

fo Az efavirenz szokásos adagjainak r vorikonazollal történő együttes alkalmazása e ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vorikonazol/Emztricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Vorikonazol/Tsenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.

y

g

y

g

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Malária elleni szerek

Artemeter/Lumefantrin/Efavirenz Artemeter: Mivel az artemeter, dihidro- (20/120 mg tabletta, egyenként AUC: ↓ 51% artemizinin vagy lumefantrin 4 tablettából álló 6 dózis 3 napon Cmax: ↓ 21% csökkent koncentrációja a t keresztül/600 mg q.d.) malária elleni hatékonyság n

Dihidro-artemizinin (aktív metabolit):	csökkenését eredményezheűti,
AUC: ↓ 46%	óvatosan kell eljárni az Aztripla
Cmax: ↓ 38%	és az artemeter/lumefasntrin

tabletták együttes g Lumefantrin: alkalmazásakor.e AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ m

e

Efavirenz: y AUC: ↓ 17% l Cmax: ↔ é (CYP3A4 indukció) d Artemeter/Lumefantrin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. e Artemeter/Lumefantrine/Tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. g dizoproxil n Atovakon és proguanil Atovakon: e Atovakon/proguanil Atriplával hidroklorid/Efavirenz AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84) li történő egyidejű alkalmazása (250/100 mg egyszeri Cmax: ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61) a kerülendő. dózis/600 mg q.d.) t Proguanil: a

A z

UC: ↓ 43% (↓ 7o – ↓ 65) Cmax: ↔ h Atovakon és proguanil- Az interakció t nem vizsgálták. hidroklorid/Emtricitabin a Atovakon és proguanil- Az intebrakciót nem vizsgálták. hidroklorid/Tenofovir dizoproxil m

ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEoK

Karbamazepin/Efavirenz l Karbamazepin: Az Atripla karbamazepinnel (400 mg q.d./600 mg q.d.) a AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33) történő együttes alkalmazására rg Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24) vonatkozó adagolási ajánlást o Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44) nem lehet megállapítani. f Mérlegelni kell egy alternatív r Efavirenz: antikonvulzív kezelés e AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40) alkalmazását. A karbamazepin z Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26) plazmaszintjét időszakosan s Cmin: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53) monitorozni kell. y (a karbamazepin-expozíció csökkenése: g CYP3A4 indukció; az efavirenz-expozíció ó csökkenése: CYP3A4 és CYP2B6 indukció)

y

g Az efavirenz vagy a karbamazepin nagyobb dózisainak együttes alkalmazását nem A vizsgálták. Karbamazepin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Karbamazepin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Fenitoin, Fenobarbitál és egyéb	Az interakciót efavirenzzel, emtricitabinnal	Az Atripla olyan antikonvulzív
olyan antikonvulzív készítmények,	vagy tenofovir-dizoproxillal nem vizsgálták.	készítménnyel történő
melyek a CYP izozimek	Efavirenzzel együtt adva a fenitoin,	együttadásakor, mely a CYP

szubsztrátjai fenobarbitál és más olyan antikonvulzív izozim szubsztrátja, az t készítmények, melyek a CYP izozimek antikonvulzív készítmény n szubsztrátjai esetében fennáll a rendszeres monitorozása ű plazmakoncentráció csökkenésének vagy szükséges. z növekedésének lehetősége. s Valproinsav/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős hatás az efavirenz Az Atripla és a valgproinsav (250 mg b.i.d./600 mg q.d.) farmakokinetikájára. A korlátozott együttesen alkalemazható

mennyiségű adat alapján nincs klinikailag	dózismódosítás nélkül. A
jelentős hatás a valproinsav	betegeket am rohamok
farmakokinetikájára.	korlátoezása érdekében

Valproinsav/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. monyitorozni kell. Valproinsav/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. l Vigabatrin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Klinikailag éAz Atripla és a vigabatrin vagy Gabapentin/Efavirenz jelentős kölcsönhatások nem várhatók, mivel dgabapentin dózismódosítás a vigabatrin és a gabapentin kizárólagosan ea nélkül együtt adható. vizelettel, változatlan formában választógdnak ki, és nem valószínű, hogy ugyanazonkért a metabolikus enzimekért és elimi náeciós reakcióutakért versengenének,l mi int az efavirenz. a Vigabatrin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgátlták. Gabapentin/Emtricitabin a Vigabatrin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem zvizsgálták. Gabapentin/Tenofovir-dizoproxil o

ANTIKOAGULÁNSOK h

Warfarin/Efavirenz Az interakaciót nem vizsgálták. A warfarin Szükséges lehet a warfarin vagy Acenokumarol/Efavirenz vagy abcenokumarol plazmakoncentrációját és acenokumarol dózis módosítása hatásait az efavirenz potenciálisan növelheti az Atriplával való együttes vamgy csökkentheti. alkalmazás esetén.

ANTIDEPRESSZÁNSOK lo

Szelektív szerotonin reuptake inhaibitorok (SSRI-k)

Szertralin/Efavirenz g Szertralin: Atriplával történő együttadáskor (50 mg q.d./600 mg q.d.) r AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50) a szertralin dózisát a klinikai fo Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40) hatás függvényében kell emelni. r Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58)

e

z Efavirenz: s AUC: ↔ y Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16) g Cmin: ↔ ó (CYP3A4 indukció) Szyertralin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. gSzertralin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Paroxetin/Efavirenz Paroxetin: Az Atripla és a paroxetin A (20 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↔ dózismódosítás nélkül együtt Cmax: ↔ adható. Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Paroxetin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Paroxetin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Fluoxetin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Mivel a Az Atripla és a fluoxetin fluoxetin a paroxetinéhez hasonló dózismódosítás nélkül együtt t metabolikus profillal – vagyis erős CYP2D6- adható. n gátló hatással – rendelkezik, a fluoxetin ű esetében sem várható interakció. z Fluoxetin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. s Fluoxetin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. g

Norepinefrine és dopamin reuptake inhibitor e

Bupropion/Efavirenz	Bupropion:	A bupropion dózis növekedését
[150 mg egyszeri dózis (fenntartott	AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62)	a klinikai remakcióval kell
kibocsátás)/600 mg q.d.]	Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47)	irányítaeni, de a bupropion

malxyimálisan ajánlott dózisát túllépni tilos. Dózismódosítás Hidroxi-bupropion: én em szükséges az efavirenzhez. AUC: ↔ d Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80) e (CYP2B6 indukálás) g Bupropion/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. n Bupropion/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. e

KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK li

Kalciumcsatorna-blokkolók a

Diltiazem/Efavirenz Diltiazem: t Atriplával történő együttadáskor (240 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓a 79) a diltiazem dózisának Cmax: ↓ 60% (↓ 50 –z ↓ 68) módosítását a terápiás válaszhoz Cmin: ↓ 63% (↓ 44o – ↓ 75) kell igazítani (lásd a diltiazem h alkalmazási előírását). Dezacetila-diltiazem: AUC: b↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75)

a N-monodezmetil-diltiazem: g AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) r Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44) fo Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) r Efavirenz: e AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18) z Cmax: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26) s Cm : ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26) y in g (CYP3A4 indukció) ó Az efavirenz farmakokinetikai jellemzőinek y enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag

g	jelentősnek.
Diltiazem/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.
Diltiazem/Tenofovir-dizoproxil	Az interakciót nem vizsgálták.

Verapamil, Felodipin, Nifedipin és Az interakciót efavirenzzel, emtricitabinnal Atriplával történő együttadáskor Nikardipin vagy tenofovir-dizoproxillal nem vizsgálták. a kalciumcsatorna-blokkoló

Amikor az efavirenzt olyan kalciumcsatorna-	dózisának módosítását a terápiás
blokkolóval alkalmazzák együtt, mely a	válaszhoz kell igazítani (lásd a
CYP3A4 enzim szubsztrátja, fennáll annak a	kalciumcsatorna-blokkoló
lehetősége, hogy a kalciumcsatorna-blokkoló	alkalmazási előírását).

plazmakoncentrációja lecsökken.

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

LIPIDSZINTCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

HMG Co-A reduktáz inhibitorok

Atorvasztatin/Efavirenz Atorvasztatin: A koleszterin szintet (10 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50) rendszeresen ellenőrizni kell. t Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26) Szükséges lehet az atorvasztatnin dózis módosítása az Atripláűval

2-hidroxi-atorvasztatin:	való együttes alkalmazásza
AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40)	esetén (lásd az atorvasztatin
Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23)	alkalmazási előírásgát).

e

4-hidroxi-atorvasztatin: m AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51) e

Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor: é AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41) d Cmax: ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26) e Atorvasztatin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. g Atorvasztatin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. n Pravasztatin/Efavirenz Pravasztatin: e A koleszterin szintet (40 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57) i rendszeresen ellenőrizni kell. Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12) l Szükséges lehet a pravasztatin Pravasztatin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgátltaák. dózis módosítására az Atriplával Pravasztatin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizasgálták. való együttes alkalmazása z esetén (lásd a pravasztatin o alkalmazási előírását). Szimvasztatin/Efavirenz Szimvasztatinh: A koleszterin szintet (40 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73) rendszeresen ellenőrizni kell. Cmax: ↓ 76a% (↓ 63 – ↓ 79) Szükséges lehet a szimvasztatin b dózismódosítására az Atriplával Szmimvasztatinsav: való együttes alkalmazása oAUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68) esetén (lásd a szimvasztatin l Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58) alkalmazási előírását).

a

rg Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor: o AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68) f Cmax: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78) r (CYP3A4 indukció)

e

z Az efavirenz atorvasztatinnal, s pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal y történő együttadása nem befolyásolta az g efavirenz AUC- vagy Cmax-értékeit. Szimvóasztatin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Szyimvasztatin/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. gRoszuvasztatin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. A Az Atripla és a roszuvasztatin roszuvasztatin főleg a széklettel kerül együttesen alkalmazható A kiválasztásra változatlan formában, így az dózismódosítás nélkül. efavirenzzel interakció nem várható. Roszuvasztatin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Roszuvasztatin/Tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Orális:	Etinil-ösztradiol:	A hormonális fogamzásgátlók
Etinil-	AUC: ↔	mellett a fizikai fogamzásgátlás
ösztradiol+Norgesztimát/Efavirenz	Cmax: ↔	valamely megbízható módját is t
(0,035 mg	Cmin: ↓ 8% (↑ 14 – ↓ 25)	alkalmazni kell (lásd 4.6 pont)n.

+0,25 mg q.d./600 mg q.d.) ű Norelgesztromin (aktív metabolit): z AUC: ↓ 64% (↓ 62 – ↓ 67) s Cmax: ↓ 46% (↓ 39 – ↓ 52) g Cmin: ↓ 82% (↓ 79 – ↓ 85) e Levonorgesztrel (aktív metabolit): m AUC: ↓ 83% (↓ 79 – ↓ 87) e Cmax: ↓ 80% (↓ 77 – ↓ 83) ly Cmin: ↓ 86% (↓ 80 – ↓ 90) (metabolizmus indukciója) é

Efavirenz: nincs klinikailag jelentős e interakció g Ezen hatások klinikai jelentősége nemn ismert. Etinil-ösztradiol/Tenofovir- Etinil-ösztradiol: e dizoproxil AUC: ↔ li (-/245 mg q.d.) Cmax: ↔ a

t

Tenofovir: a AUC: ↔ z Cmax: ↔ o Norgesztimát/Etinil ösztradiol/ Az interakció th nem vizsgálták. Emtricitabin a

Injekció:	Egy 3 bhónapos gyógyszerkölcsönhatási	A rendelkezésre álló korlátozott
Depo-medroxiprogeszteron-acetát	vizsgálat során nem találtak szignifikáns	mennyiségű adat miatt, a
(DMPA)/Efavirenz	kümlönbséget az MPA farmakokinetikájának	hormonális fogamzásgátlók

(150 mg im. egyszeri adag DMPA) loparamétereiben az efavirenzt tartalmazó mellett a fizikai fogamzásgátlás a antiretrovirális kezelésben részesülő és az valamely megbízható módját is g antiretrovirális kezelésben nem részesülő alkalmazni kell (lásd 4.6 pont). r betegek körében. Hasonló eredményeket fo találtak más kutatók is, habár a második r vizsgálat során a plazma MPA szintek e nagyobb különbségeket mutattak. Mindkét z vizsgálat során az efavirenzt és DMPA-t s kapó betegek plazma progeszteron szintje y alacsony maradt, ami konzisztens az ovuláció g szuppressziójával. DMPóA/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. DMyPA/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. gImplantátum: Az etonogesztrel csökkent expozíciója A hormonális fogamzásgátlók Etonogesztrel/Efavirenz várható (CYP3A4 indukció). A forgalomba mellett a fizikai fogamzásgátlás A hozatalt követően esetenként az valamely megbízható módját is etonogesztrellel történő fogamzásgátlás alkalmazni kell (lásd 4.6 pont). hatástalanságát jelentették efavirenzt szedő betegek esetén. Etonogesztrel/Tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Etonogesztrel/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

A CYP3A4 által metabolizált Az interakciót nem vizsgálták. Szükségessé válhat az immunszuppresszánsok (például immunszuppresszánsok ↓ immunszuppresszáns-expozíció várható ciklosporin, takrolimusz, dózismódosítása. Az Atriplas (CYP3A4 indukció). t zirolimusz)/Efavirenz kezelés megkezdése vagy Ezeknek az immunszuppresszánsoknak l n eállítása után legalább két héten várhatóan nincs hatása az efavirenz á ű t javasolt gondosan expozíciójára. m z onitorozni az s T immunszuppresszágns akrolimusz/Emtricitabin/Tenofovir Takrolimusz:

• koncentrációját e(a stabil

dizoproxil AUC: ↔ koncentráció eléréséig). (0,1 mg/kg q.d./200 mg/245 mg Cmax: ↔ m q.d.) C24h: ↔

e

E y

mtricitabin: l AUC: ↔ é Cmax: ↔ d C2 :↔ e 4h g

n

Tenofovir-dizoproxil: AUC: ↔ e C : ↔ i max l C24h: ↔ ta

a

ÓPIÁTOK z

Metadon/Efavirenz Metadon: o Az Atripla-val történő együttes (35- 100 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 52% (h↓ 33 – ↓ 66) alkalmazás kerülendő a QTC- Cmax: ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59) intervallum megnyúlása miatt (CYP3A4a indukció) (lásd 4.3 pont).

Egmy HIV-fertőzött, iv. drogokat fogyasztó obetegeken végzett vizsgálat során az l efavirenz metadonnal történő együttes adása a a metadon plazmaszintjének csökkenését és rg ópiátelvonási tünetek megjelenését idézte o elő. Az elvonási tünetek enyhítése érdekében f a metadon dózisát átlagosan 22%-kal r növelték. Metadon/Tenofovire-dizoproxil Metadon: (40-110 mg q.d./z245 mg q.d.) AUC: ↔ s Cmax: ↔ y Cmin: ↔

g

ó Tenofovir: y AUC: ↔ g Cmax: ↔ Cmin: ↔ A Metadon/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások Az Atriplával történő együttes

szerinti felsorolása Átlagos, %-ban kifejezett AUC, Cmax, és alkalmazásra vonatkozó

Cmin változás, 90%-os konfidencia- ajánlás

intervallum megadásával, amennyiben (efavirenz 600 mg,

rendelkezésre áll emtricitabin 200 mg,

(mechanizmus) tenofovir-dizoproxil- 245 mg)

Buprenorfin/naloxon/Efavirenz Buprenorfin: A buprenorfin-expozíció AUC: ↓ 50% csökkenésének ellenére egy betegnél sem jelentkeztek Norbuprenorfin: megvonási tünetek. A t AUC: ↓ 71% buprenorfin dózis módosítása n nem feltétlenül szükséges aűz Efavirenz: Atriplával való együttes z Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai alkalmazás esetén. s interakció. g Buprenorfin/naloxon/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. e Buprenorfin/naloxon/Tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil m 1 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. e

y

Egyéb gyógyszerekkel végzett vizsgálatok l

Nem tapasztaltak klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat efavdirenz és azitromicin,

c e

etirizin, fozamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudin, alumínium-/maggnézium-hidroxidot tartalmazó gyomorsavlekötők, famotidin vagy flukonazol együttes alknalmazásakor. Az efavirenz és egyéb azol gombaellenes szerek (pl.: ketokonazol) esetleges interakecióit nem vizsgálták.

Emtricitabin és sztavudin, zidovudin vagy famciklovir együtates alkalmazásakor nem tapasztaltak klinikailag jelentős kölcsönhatást. A tenofovir-dizoproxil ést az emtricitabin vagy ribavirin együttes alkalmazása esetén klinikailag jelentős farmakokinetikaia kölcsönhatást nem tapasztaltak.

z

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás o

Fogamzóképes nők (lásd alább és 5.3 pont.a)

Az Atriplát szedő nőknek el kell kerülmniük a teherbe esést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az Atripla-kezelés mloegkezdése előtt.

a

Fogamzásgátlás férfiak és nőgk esetében

r

Az Atripla szedése melfleott minden esetben mechanikus fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgátló módsrz erek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az efavireenz hosszú felezési ideje miatt az Atripla szedésének abbahagyását követő 12 hét során ajánlatosz megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni.

s

Terhességy

g

Efaviórenz: Hét retrospektív jelentés érkezett a velőcsőzáródási rendellenességeknek megfeleltethető eltyérésekről, ide értve a meningomyelokelét, melyeknél az expozíció minden esetben olyan anyáknál gkövetkezett be, akik az első trimeszterben kaptak efavirenzt tartalmazó kezelést (kivéve minden A efavirenz-tartalmú fix kombinációs tablettát). A fix dózisú, efavirenzt, emtricitabint és tenofovirdizoproxil tartalmazó kombinációs tabletták alkalmazása mellett két további (1 prospektív és 1 retrospektív) esetet jelentettek, köztük olyan eseményeket is, amelyek a velőcsőzáródási rendellenességekkel konzisztensek voltak. Ezen események és az efavirenz alkalmazása között nem mutattak ki ok-okozati összefüggést, az esetleges kapcsolat közöttük ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (a velőcső záródásának ideje alatt), ez a potenciális kockázat érintheti a terhesség első trimeszterében efavirenzt kapó nőket.

2013 júliusáig a retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisába 904 prospektív jelentés érkezett a terhesség első trimeszterében bekövetkező efavirenztartalmú kezelési sémák alkalmazásáról, melyek közül 766 élveszületéssel végződött. A jelentések alapján egy gyermeknek velőcsőzáródási rendellenessége volt, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és típusai pedig hasonlítottak az efavirenzt nem tartalmazó kezelésnek kitett gyermekek és a HIV-negatív kontrollszemélyek körében megfigyeltekhez. Az általános népesség körében a velőcsőzáródási rendellenességek előfordulási aránya 0,5-1 eset 1000 élveszületésre vetítve.

t

Fejlődési rendellenességeket észleltek az efavirenzzel kezelt majmok magzatainál (lásd 5.3 pont). n

Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil: Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre z álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az s emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatív vagy fötális/neonagtális toxicitást. Az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak e reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). m Az Atripla alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szüekségessé teszi az efavirenz + emitricitabin + tenofovir-dizoproxillal történő kezelést. ly

Szoptatás d

e

Kimutatták, hogy az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódgik a humán anyatejbe. Az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőnre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre . eAz anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért az Atripla alkalmazláisa nem javallt a szoptatás alatt.

Általában véve javallt, hogy a HIV-fertőzött nők ne szopatassák csecsemőiket, annak érdekében, hogy elkerüljék a HIV-vírus továbbadását csecsemőiknek. z

o

Termékenység h

a

Az Atripla humán alkalmazása tekintetébebn nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazolták az efavirenz, emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil termékenységre gyakorolt káros hatását.

m

4.7 A készítmény hatásai a géplojárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

a

A készítménynek a gépjármrűgvezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, oazonban mind az efavirenz, mind az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés flépett fel. Az efavirenz ezenkívül ronthatja az összpontosítási képességet és/vagy aluszékonysrágot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniüke kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelésézt).

s

4 y

.8 Ngemkívánatos hatások, mellékhatások

A ybiztonságossági profil összefoglalása

g

A Az efavirenz, emtricitabin és tenovofir-dizoproxil kombinációját 460 beteg közreműködésével vizsgálták, egyrészt a fix kombinációjú Atripla tabletta formájában (AI266073 sz. vizsgálat), másrészt mint alkotórészterméket (GS-01-934 sz. vizsgálat). A mellékhatások általában megegyeztek azokkal, amelyeket a korábbi vizsgálatokban az egyes hatóanyagok esetében észleltek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások lehetséges módon vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az Atriplával az AI266073 sz. vizsgálat során, ahol a max. 48 héten át kezelt betegek között előfordultak pszichiátriai kórképek (16%), idegrendszeri betegségek (13%) és emésztőrendszeri tünetek (7%).

Súlyos bőrreakciókról, pl. Stevens–Johnson-szindrómáról és erythema multiforméról; neuropszichiátriai mellékhatásokról (közöttük súlyos depresszió, öngyilkosság eredetű halál, pszichózisszerű magatartás, görcsrohamok); súlyos, a májat érintő eseményekről, pancreatitisről és tejsavas acidózisról (ami egyes esetekben halálos volt) számoltak be. Ritkán beszámoltak vesekárosodásról, veseelégtelenségről vagy nem gyakran előforduló proximalis renalis tubulopathia eseményekről is (közöttük Fanconi-szindrómáról), melyek néha csont rendellenességekhez vezettek (ritkán törésekhez hozzájáruló módon). Ajánlatos figyelemmel kísérni a vesefunkciót azoknál a betegeknél, akik Atriplát kapnak (lásd 4.4 pont). t

n

HIV-vel HBV-vel is fertőzött betegeknél az Atripla-kezelés abbahagyása a hepatitis akut ű súlyosbodásával járhat együtt (lásd 4.4 pont). z

s

Az Atripla étellel együtt történő bevétele növelheti az efavirenz-expozíciót és a mellékhatások g gyakoriságának növekedését okozhatják (lásd 4.4 és 5.2 pont). e

m

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

e

A mellékhatások az Atriplával kapcsolatos és az Atripla alkotórészeinek antiretrovilryális kombinációs kezelésekkel összefüggő klinikai vizsgálatok eredményeiből és a forgalomba hoézatalt követő tapasztalatok alapján ismertek, s ezeket foglalja össze a lenti 2. táblázat szervrdendszerek, abszolút gyakoriság és a mellékhatásokat kiváltó Atripla-összetevők szerint. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások a súlyosság csökkenésének sorrendjében sgzerepelnek. A gyakoriság meghatározásai: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10),n nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000). e

Az Atripla alkalmazásával összefüggő mellékhatások: Az AtI2a66073 sz. vizsgálat során (48 hét; n = 203) észlelt, a kezelés során megjelent mellékhatásoka, amelyek lehetséges vagy valószínű összefüggésben álltak az Atriplával, és amelyeket nemz hoztak összefüggésbe az Atripla egyes hatóanyagaival, a következők voltak: o

Gyakori: - anorexia a

Nem gyakori: - szájszárazság

-	inkoherens beszédm
-	fokozott étváglyo
-	csökkent liabidó
-	myalgira g

o

2. táblázat: Az Atrip láfval társított mellékhatások azon Atripla-összetevők szerint, melyeknek a

mellékhatások tularjdoníthatók

e

z Atripla

s Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil

V y

érképzőgszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakoóri neutrope1nia Neym gyakori anaemia gImmunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori allergiás reakciók A Nem gyakori túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: 2 Nagyon gyakori hypophosphataemia 3 Gyakori hypertriglyceridaemia hyperglykaemia, hypertriglyceridae-mia 3 2 Nem gyakori hypercholesterinaemia hypokalaemia Ritka tejsavas acidózis

Atripla

Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil

Pszichiátriai kórképek: Gyakori depresszió (1,6%-a szokatlan álmok, 3 3 súlyos) , szorongás , álmatlanság 3 szokatlan álmok , 3 álmatlanság 3 Nem gyakori öngyilkossági kísérlet , öngyilkossági 3 gondolatok3 , t 3 pszichóz3is , mánia , n paranoia , 3 ű 3 hallucináció , eu3fória , z érzelmi labilit3ás , s zavarodot3tság , g 3 agresszió ,katatónia e Ritka befejezett 3,4 öngyilkoss3ág , m ,4 téveszmé3k , e ,4 neurózis ly Idegrendszeri betegségek és tünetek: é Nagyon gyakori fejfájás szédülés d Gyakori cerebellaris szédülés fejfájáse koordinációs és 3, g egyensúlyi zavarok a 3 n luszékonyság (2,0%) , f 3 e ejfájás (5,7%) , 3 i figyelemzavar (33,6%) , l szédülés (83,5%) a N 3 t em gyakori konvulzió , amnézia , a rendellenes 3, 3 z gondolkodás ataxia , 3, o egyensúlyzavar a 3 h gitáció , reszketés Szembetegségek és szemészeti tünetek: a Nem gyakori homályos látás b A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegsmégei és tünetei: Nem gyakori tinnitus, vertigo o Érbetegségek és tünetek: l Nem gyakori kipirulás a Emésztőrendszeri betegségek érs gtünetek: Nagyon gyakori o hasmenés, hányinger hasmenés, hányás, hányinger Gyakori ha sfmenés, hányás, hasi emelkedett hasi fájdalom, hasi distensio, rfájdalom, hányinger amilázszint, beleértve flatulencia e a pancreas-amilázt is, z emelkedett szérum s lipázszint, hányás, hasi y fájdalom, dyspepsia Nem gyagkori pancreatitis pancreatitis Máj- éós epebetegségek, illetve tünetek: Gyyakori emelkedett aszpartát- emelkedett szérum emelkedett transzaminázszintek g aminotranszferáz GOT/ASAT szint A (GOT/ASAT), és/vagy emelkedett

emelkedett alanin-	szérum GPT/ALAT
aminotranszferáz	szint,
(GPT/ALAT),	hyperbilirubinaemia

emelkedett gammaglutamil-transzferáz (GGT) Nem gyakori akut hepatitis 3,4 Ritka májelégtelenség steatosis hepatis, hepatitis

Atripla

Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori kiütés (közepesen kiütés súlyos-súlyos, 11,6%; minden fokozat, 3 18%) Gyakori pruritus vesiculobullusos kiütés, pustularis kiütés, t maculopapulosus n kiütés, kiütés, ű viszketés, csalánkiütés, z bőrelszíneződés s (fokozott 1 g pigmentáció)4 e Nem gyakori Stevens–Johnson- angiooedema szindróma, 3erythema m multiforme , súlyos e kiütés (< 1%) ly Ritka fotoallergiás dermatitis angiooedemaé A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: d Nagyon gyakori emelkedett e kreatinkinázszint N g 2 2 em gyakori rnhabdomyolysis , izomgyengeség Ritka eosteomalacia (csontfájdalommal és ritkán cson2ttöréssel i j ,4 2 l elentkezhet) , myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: t a Nem gyakori a emelkedett kreatininszint, z proteinuria, proximalis renalis o tubulopathia (beleértve a Fanconih szindrómát is) Ritka veseelégtelenség (akut és a krónikus), akut tubularis necrosis, b nephritis (beleértve az ak4ut m interstitialis nephritist is) , nefrogén diabetes insipidus A nemi szervekkel és az emlőkkel kapclsolatos betegségek és tünetek: Nem gyakori gynaecomasatia Általános tünetek, az alkalmazrásg helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori o fáradtság Gyakori ki mferültség fájdalom, fáradtság 1 Az anaemia gyakori,r a bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) pedig nagyon gyakori volt, amikor az emtricitabint gyermekgyógyászeati betegeknél alkalmazták. 2 Ez a mellékhatzás a proximalis renalis tubulopathia következményeként fordulhat elő. Amennyiben ez az állapot nem áll fenn, akkors ez a mellékhatás nincs ok-okozati összefüggésben a tenofovir-dizoproxillal. 3 A továbbyi részleteket lásd a 4.8 pontban, a Kiválasztott mellékhatások leírása c. részben 4 Ezt ag mellékhatást az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil esetében is a forgalomba hozatalt követő elólenőrzés során figyelték meg. A gyakorisági kategóriát a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt (n = 3969), vagy a yrandomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabint kapó (n = 1563), illetve a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a kiterjesztett hozzáférésű programban részt vett tenofovir-dizoproxilt kapó (n = 7319) betegek g létszáma alapján elvégzett statisztikai számítással határozták meg.

Kiválasztott mellékhatások leírása Kiütés: Az efavirenz klinikai vizsgálataiban a kiütések rendszerint enyhe-közepesen súlyos maculopapulosus bőrkiütések voltak, melyek az efavirenzkezelés megkezdését követő két héten belül jelentkeztek. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenzkezelés folytatása esetén egy hónapon belül megszűnt. Az Atripla adása folytatható azoknál a betegeknél, akiknél a terápiát kiütés miatt szakították

félbe. Az Atripla alkalmazásának újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt. Pszichiátriai tünetek: Fokozott a 2. táblázat efavirenzre vonatkozó oszlopában feltüntetett, súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek. Idegrendszeri tünetek: Idegrendszeri tünetek gyakoriak az Atripla egyik összetevőjével, az efavirenzzel kapcsolatosan. Az efavirenz klinikai kontrollos vizsgálataiban a betegek 19%-a észlelt t közepesen súlyos-súlyos (2% súlyos) idegrendszeri tüneteket, és a betegek 2%-a hagyta abba a n kezelést ilyen tünetek miatt. Ezek rendszerint az efavirenzterápia első 1-2 napjában kezdődtek, és az ű első 2-4 hét után rendszerint megszűntek. Gyakrabban léphetnek fel, ha az Atriplát étellel együtt z veszik be, ami valószínűleg az efavirenz megnövekedett plazmaszintjeinek tulajdonítható (lásd 5.2 s pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtti bevétele javítja a tünetek tolerálhatóságát (lásdg 4.2 pont). e

m

Efavirenz által okozott májelégtelenség: A forgalomba hozatalt követően bejelentett máje légtelenséget (olyan eseteket is beleértve, amikor a betegeknek nem volt korábbi májbetegségük vagey egyéb azonosítható rizikótényezőjük) olykor fulmináns lefolyás jellemezte, és néhány eseltbyen májátültetésig vagy a beteg haláláig progrediált. é

Vesekárosodás: Mivel az Atripla vesekárosodást okozhat, a veseműködés meonitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont, A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis regnalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javultn. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződ öett teljes mértékben a kreatinin-

c i

learance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyezltetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel treandelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkeal kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítázsa ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). o

Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önamagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetbenb tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben (CPT C osztály) (lásd 4.3 pont) szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismertenm tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként hallálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés soraán.

Anyagcsere-paramétereko: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4f.4 pont).

r

Immunreaktivációes szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekorz a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció

l s

éphet fel. yAutoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentettgék, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az esemóények a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

y

gOsteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú A betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Tizennyolc évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén nem állnak rendelkezésre megfelelő biztonságossági adatok. Az Atripla alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont).

Egyéb speciális populációk Idősek: Az Atriplát 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek Atriplával való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden, enyhe vesekárosodásban szenvedő, Atriplával t kezelt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). n

HIV/HBV vagy HCV vírussal is fertőzött betegek: A GS-01-934 sz. vizsgálatban csak korlátozott z számban voltak HBV (n = 13), illetve HCV (n = 26) vírussal is fertőzött betegek. Az efavirenz, s emtricitabin és tenofovir-dizoproxil mellékhatásprofilja HIV és HBV vírussal, illetve HIV és HCVg vírussal egyaránt fertőzött betegek esetében hasonló volt ahhoz, amit a kizárólag HIV-fertőzötte betegeknél figyeltek meg. Ugyanakkor, amint az ebben a betegcsoportban várható volt, az m GOT/ASAT és GPT/ALAT növekedés sokkal gyakoribb volt, mint általában a HIV-fertő zött betegek esetében. e

A hepatitis súlyosbodása a kezelés megszakítását követően: HBV vírussal is fertőézött HIV-betegek esetében a kezelés megszakítását követően klinikailag és laboratóriumi vizsgádlatokkal igazolható hepatitis alakulhat ki (lásd 4.4 pont). e

g

Feltételezett mellékhatások bejelentése n

e

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mleillékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat protfailját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. a Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsékz be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek voalamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás a

Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkmezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izomösszehúzódásokat tapasztalt. lo

a

Túladagolás esetén a betegertg monitorozni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard oszupportív kezelést kell alkalmazni.

Az aktív szén esetlegres alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérzjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a

v s

érből. y

g

Az emótricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el heymodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e gperitoneális dialízis útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vírusellenes szerek szisztémás alkalmazásra, vírusellenes szerek HIVfertőzés kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR06

Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Az efavirenz a HIV-1 nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlója (NNRTI). Az efavirenz a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem-kompetitív inhibitora, és nem gátolja jelentős mértékben a HIV-2 RT-t, illetve a celluláris DNS-polimerázokat (α, β, γ vagy δ). Az emtricitabin citidin nukleozidanalóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja.

t

Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és n tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a ű sejtben kombinálódva teljes mértékben foszforilálódhat. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir- z difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezets.

g

Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora,e és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutathatóm. Kardiális elekrofiziológia e

Az efavirenznek a QT-intervallum megnyúlására gyakorolt hatását pozitív és plaécebo-kontrollos, rögzített egyszekvenciájú 3 periódusos, háromkaros keresztezéses QT- vizsgádlatban értékelték 58 egészséges, CYP2B6 polimorfizmussal rendelkező vizsgálati alanynál. Aez efavirenz átlagos Cmaxértéke a CYP2B6 *6/*6 genotípusú betegeknél a 14 napon át alkalmazotgt 600 mg-os dózist követően 2,25-szöröse volt a CYP2B6 *1/*1 genotípusú betegek átlagos Cm -énrtékének. Az efavirenzax koncentráció és a QTc-megnyúlás között pozitív összefüggést figi yeltek meg. A koncentráció-QTc összefüggés alapján az átlagos QTc megnyúlás és a konfidencial intervallum 90%-os felső értéke 8,7 ms és 1,3 ms volt a CYP2B6*6/*6 genotípusú betegekntéal a 14 napon át alkalmazott napi 600 mgos dózis esetén (lásd 4.5. pont). a

z

In vitro vírusellenes aktivitás o

Az efavirenz a legtöbb olyan izolátum ellen, aamely nem a B kládba tartozik (A, AE, AG, C, D, F, G, J és N altípus) vírusellenes aktivitást mutatobtt, de az O-csoportba tartozó vírusok ellen csak csökkent vírusellenes aktivitással bírt. Az emtricitabin a HIV-1 A, B, C, D, E, F és G kládjai ellen mutatott vírusellenes aktivitást. A tenofovir a HmIV-1 A, B, C, D, E, F, G és O kládjai ellen mutatott vírusellenes aktivitást. Mind az emtricitabin, mliont a tenofovir vírustörzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2-vel szemben és vírusellenes aktivitáast fejtett ki a HBV-vel szemben.

In vitro antivirális aktiviotást vizsgáló kombinált vizsgálatokban additív, illetve szinergista antivirális hatást figyeltek meg a zf efavirenz és az emtricitabin, az efavirenz és a tenofovir, illetve az emtricitabin és a tenofovir együttres adásakor.

e

Rezisztencia z

s

z efavgirenzrezisztencia sejttenyészetben meghatározható és egyszeres vagy többszörös HIV-1 RT aminóosav-szubsztitúciót eredményez, beleértve az L100I, V108I, V179D és Y181C szubsztitúciókat. A yK103N volt a leggyakrabban észlelt RT-szubsztitúció azokból a betegekből származó gvírusizolátumok esetén, akiknél az efavirenz klinikai vizsgálatai során a vírusterhelés jelentős mértékű A újbóli fokozódását tapasztalták. Az RT 98-as, 100-as, 101-es, 108-as, 138-as, 188-as, 190-es vagy 225-ös pozícióiban bekövetkezett szubsztitúciókat szintén megfigyeltek, de csekélyebb gyakorisággal, és gyakran csak a K103N-nel kombináltan. Az efavirenz, a nevirapin és a delavirdin sejttenyészetben meghatározott keresztrezisztencia-profilja azt mutatta, hogy a K103N-szubsztitúció fogékonyságcsökkenést eredményez mindhárom NNRTI-vel szemben.

Az efavirenz és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia lehetősége az eltérő kötőhelyek és a különböző hatásmechanizmus miatt csekély. Az efavirenz és a proteázgátlók közötti keresztrezisztencia lehetősége – a célenzimek különbözősége miatt – csekély. Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1-fertőzött betegekben az M184V vagy M184I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra és a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirra. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, a sztavudinra, a tenofovirra és a zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a t hatóanyagokkal, valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység n csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már ű antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. z Mind a K65R, mind az M184V/I mutáció maradéktalanul érzékeny maradt az efavirenzre. Ezenkívüsl a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett beg, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szemben csökkent érzékenyséeget eredményez. m Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkrieptáz mutációt tartalmazó, timidinanalóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine anlaylogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproéxillal szemben.

In vivo rezisztencia (korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegek): Egy e144 hetes nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934), melynek során antiretrovgirális kezelésben korábban nem részesült betegeknél efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizopronxil különálló készítményeit (vagy a 96. héttől a 144. hétig efavirenz mellett emtricitabin és tenofovi r-edizoproxil fix kombinációját (Truvada)) alkalmazták, az összes olyan beteg plazma HIV-1 izloilátumain elvégezték a genotipizálást a vizsgálat 144. hetében vagy a vizsgálatból történő korai kietséaskor, akiknek a HIV RNS-értéke bizonyítottan > 400 kópia/ml volt (lásd a Klinikai tapaszatalat részt). A 144. héten kapott eredmények:

z

• M184V/I mutáció az efavirenz + emtricitabino + tenofovir-dizoproxil csoportba tartozó betegek

analizált izolátumainak 2/19 részében (10 ,h5%), illetve az efavirenz + lamivudin/zidovudin csoportba tartozó betegek analizált izoalátumainak 10/29 részében (34,5%) fejlődött ki (p-érték < 0,05, Fisher-próba, mely az emtribcitabin + tenofovir-dizoproxil csoportot hasonlítja össze a lamivudin/zidovudin csoporttal maz összes beteg vonatkozásában).

• Az analizált vírus nem tartalmoazott K65R vagy a K70E mutációt.
• Az efavirenzzel szemben mlutatott genotípusos rezisztencia, főként a K103N mutáció a vírusban

az efavirenz + emtricitabain + tenofovir-dizoproxil csoportba tartozó betegek 13/19 részénél (68%), illetve az efavrirgenz + lamivudin/zidovudin csoportba tartozó betegek 21/29 (72%) részénél fejlődötft oki. A rezisztens mutációk kifejlődésének összegzése a 3. táblázatban látható.

3. táblázat: A GS-0r1-934-es számú, 144 hetes vizsgálat során kialakult rezisztencia

e

z E

s favirenz+ Efavirenz+

y emtricitabin+ lamivudin/zidovudin

g tenofovir-dizoproxil (N=243)

ó (N=244)

Ryezisztenciaanalízis a 144. héten 19 31 gA kezelés során vizsg1ált genotípusok 19 (100%) 29 (100%) Efavirenzrezisztencia 13 (68%) 21 (72%) A K103N 8 (42%) 18* (62%)

K101E	3	(16%)	3	(10%)
G190A/S	2	(10,5%)	4	(14%)
Y188C/H	1	(5%)	2	(7%)
V108I	1	(5%)	1	(3%)

P225H 0 2 (7%) M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%) K65R 0 0

K70E 0 0 2 TAM-ok 0 2 (7%)

• p-érték < 0,05, Fisher-próba, mely az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil csoportot hasonlítja

össze az efavirenz + lamivudin/zidovudin csoporttal az összes beteg vonatkozásában 1 Az egyéb efavirenzzel szemben rezisztens mutációk közé tartoznak az A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) és az M230L (n=1) jelűek. 2 A timidinanalógokkal kapcsolatos mutációk közé tartoznak a D67N (n=1) és a K70R (n=1) jelűek. A GS-01-934 nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisú vizsgálatban, ahol a betegek éhgyomorra kaptak Atriplát, 3 további rezisztenciaeset fordult elő. Mind a 3 beteg fix dózisban kapta a kombinált t lamivudint és zidovudint (Combivir) és efavirenzet 144 hétig, majd Atriplára állították át őket. Két n megerősített virológiai rebounddal bíró betegnél NNRTI rezisztenciához kapcsolódó, efavirenz ű szubsztitúciók alakultak ki, többek között K103N, V106V/I/M és Y188Y/C reverz transzkriptáz z szubsztitúciók a 240. héten (96. hete kapott Atriplát) és 204. héten (60. hete kapott Atriplát). A s harmadik betegnél előzetes NNRTI rezisztenciához kapcsolódó efavirenz szubsztitúciók és M184gV reverz transzkriptáz rezisztenciához kapcsolódó emtricitabin szubsztitúciók alakultak ki az Atreipla kiterjesztési fázisba való belépéskor, és szuboptimális virológiai válaszreakciót tapasztaltakm, és K65K/R, S68N és K70K/E NRTI rezisztenciához kapcsolódó szubsztitúciók alakultak ki a 180. héten (36. hete kapott Atriplát). e

A gyógyszerekkel kapcsolatos in vivo rezisztenciát illető további információért kérjük, olvassa el az egyes hatóanyagok alkalmazási előírásait. d

e

Klinikai hatásosság és biztonságosság g

n

E e

gy 144 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatbia n (GS-01-934) korábban antiretrovirálisan nem kezelt HIV-1-fertőzöttek vagy napi egyszleri efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kezelést, vagy napi kétszeri lamivudint éas zidovudin fix kombinációt (Combivir) és napi egyszeri efavirenzt kaptak (kérjük, olvassa el a Taruvada alkalmazási előírását). Azon betegek, akik a GS-01-934-es számú, 144 hetes klinikai vizsgálzat bármelyik kezelési karját befejezték, lehetőséget kaptak rá, hogy belépjenek a vizsgálat éohgyomorra szedett Atriplával végzett, nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszába. Az összes ehn 286, Atriplára átállított betegről rendelkezésre álló adatok: 160 beteg kapott előzetesen efavirenzat, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt, és 126 kapott előzőleg Combivirt és efavirenzt. A két kebzdeti kezelési csoportból érkező betegek esetében magas maradt a virológiai szuppresszió arányma azoknál, akik ezután Atriplát kaptak a vizsgálat nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisában.o 96 hetes Atripla-kezelés után a HIV-1 RNS plazma koncentráció maradt < 50 kópia/ml a betegek 82l%-ánál és < 400 kópia/ml a betegek 85%-ánál („intention to treat” analízis (kezelni szándékozott paopuláció szerinti elemzés), hiányzó = sikertelen).

Az AI266073 jelzésű, 48o hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, HIV-fertőzött betegeken végzett klinikai vizsgálat az A tfripla hatásosságát hasonlította össze egy proteázgátlóval vagy nem nukleozid reverz transzkriptázgrátlóval kombinált legalább két nukleozid vagy nukleotid reverz transzkriptázgátlóeból (NRTI) álló antiretrovirális terápiával, nem olyan adagolási renddel azonban,

a z

mely az Atrsipla összes összetevőjét tartalmazta (efavirenz, emtricitabin, tenofovir-dizoproxil). Az Atriplát éhygyomorra adták (lásd 4.2 pont). A vizsgálatba történő belépést megelőző legalább három hgónapban a betegeknél nem lépett fel az előzetesen alkalmazott antiretrovirális kezelés során virológiai hatástalanság, a betegek nem rendelkeztek olyan ismert HIV-1 mutációval, amely az Atripla háyrom hatóanyaga közül bármelyikre rezisztens, illetve már fennálló vírusszuppresszióval bírtak. A gbetegek vagy Atriplára váltottak (N=203) vagy folytatták az eredeti antiretrovirális kezelésüket A (N=97). A 48-hetes adatok azt mutatták, hogy a randomizáció során az Atripla-csoportba beosztott betegek körében az eredeti kezelési terv mellett elérhető vírusszuppresszió magas szintje fennmaradt (lásd a 4. táblázatot).

4. táblázat: 48 hetes hatásossági adatok az AI266073 jelzésű vizsgálatból, melynek során az

Atriplát kombinált antiretrovirális kezelés során vírusszuppressziót elért betegeknél

alkalmazták

Kezelési csoport

Végpont Atripla (N=203) Az eredeti kezelési Az Atripla és az eredeti kezelési

n/N (%) tervet követő betegek terv közti különbség(95%-os

(N=97) CI)

n/N (%)

A HIV-1 RNS < 50 kópia/ml értékkel rendelkező betegek t

PVR (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% – 25,6% n H=Kizárt beteg 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% – 6,7%) ű H= Sikertelen 179/203 (88,2%) 85/97 (87,67%) 0,5% (-7,0% – 9,3%) z Módosított LOCF 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3 (-8,3% – 2,7%) s

A HIV-1 RNS < 200 kópia/ml értékkel rendelkező betegek g

PVR (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% – 2,2%) e H=Kizárt beteg 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% – 4,2 %m) H=Sikertelen 181/203 (89,21%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% –e 7,9%) PVR (KM): A Kaplan Meier (KM) módszerrel értékelt tiszta virológiai válasz (pure virologic responsey: PVR) H: Hiányzik l Módosított LOCF: post-hoc analízis, amelyben a virológiai hatástalanság, illetve mellékhatások méiatt a kezelést abbahagyó betegeket sikertelennek tekintették, más okból kiesőknél az LOCF (last observation carried fordward – kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett értékelés) módszert alkalmazták. e

g

Amikor a két réteget külön-külön értékelték, az Atriplára váltott betegneknél a válaszarányok számszerűleg alacsonyabbak voltak az előzetesen proteázgátló kezeelésben részesült csoportban [92,4% a PVR-t (érzékenységi analízis) elért Atriplát szedő betegeknél,l iil letve 94,0% az SBR terápiát folytató betegeknél; a különbség (95%-os CI) -1,6%-os ( -10,0% – 6,a7%). Az előzetesen NNRTI-kezelésben részesült csoportban a válaszarányok 98,9%, illetve 97,4% tvoltak az Atriplát szedő betegeknél és az SBR terápiát kapó betegeknél külön-külön; a különbség a(95%-os CI) 1,4%-os (-4,0% – 6,9%)].

z

H o

asonló tendenciát figyeltek meg egy alcsoport-ahnalízisben azoknál, a korábban már kezelésben részesült betegeknél, akiknek a kiindulási HIV- 1-RNS-értéke < 75 kópia/ml volt egy retrospektív kohorsz vizsgálat során. (20 hónapon keresztaül gyűjtött adatok, lásd: 5. táblázat).

5. táblázat: A tiszta virológiai válaszm fennmaradása (Kaplan Meier % [Standard hiba] [95%-os

CI]) a 48. héten a < 75 kópia/ml lkoiindulási HIV-1-RNS-értékkel rendelkező, korábban már

kezelésben részesült betegek easetén, akiknél a megelőző antiretrovirális kezelés típusának

megfelelően Atripla-kezelésgre váltottak (Kaiser Permanente betegadatbázis)

r

Előzetesen valamelyikf oAtripla- Előzetesen NNRTI-alapú kezelés Előzetesen PI-alapú kezelés

hatóanyaggal törtré nt kezelés (N=104) (N=34)

(N=2e99)

98,9z% (0,6%) 98,0% (1,4%) 93,4% (4,5%) [96s,8%, 99,7%] [92,3%, 99,5%] [76,2%, 98,3%]

y

Az Atrigplával korábban antiretrovirálisan nem kezelt vagy előzőleg széleskörűen kezelt betegeken végzóett vizsgálatokból jelenleg nem áll rendelkezésre klinikai adat. Nem áll rendelkezésre Atriplával kaypcsolatos klinikai tapasztalat olyan betegek köréből, akik az előzetesen végzett antiretrovirális gkezelésre nem reagáltak, illetve akiknél az Atripla egyéb antiretrovirális készítményekkel együttesen A került alkalmazásra. HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia keretében adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil-fumarát: 4-5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont).

Gyermekek Az Atripla biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló gyógyszerformáit használták fel arra, hogy HIV-fertőzésben szenvedő betegeknek egyesével beadva őket megfigyelhessék az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját. Az Atripla filmtabletta bioekvivalenciáját t egy 600 mg-os efavirenz filmtabletta, egy 200 mg-os emtricitabin kemény kapszula és egy (300 mg n tenofovir-dizoproxil-fumaráttal egyenértékű) 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtabletta együttes ű adásával állapították meg a GS-US-177-0105 jelzésű vizsgálatban, melynek során az egyszeri dózist z egészséges önkénteseknek, éhgyomorra adták be (lásd 6. táblázat). s

g

6. táblázat: A GS-US-177-0105 jelzésű vizsgálatból származó összesített farmakokinetikaei

adatok m

Efavirenz Emtricitabin Tenofoveir-dizoproxil

(n=45) (n=45) ly(n=45)

GMR (%) GMR (%) é GMR (%)

Paraméterek Teszt Referencia (90%KI) Teszt Referencia (90%KI) Tedszt Referencia (90%KI)

9 e

8,79 88,84 91,46 C 2264,3 2308,6 2130,6 2384,4 g325,1 352,9 max (ng/ml) (92,28, (84,02, (84,64, (26,8) (30,3) 1 (25,3) (20,4) n (34,2) (29,6) 05,76) 9e3,94) 98,83)

9

A 5,84 i 97,98 99,29 UC0-utolsó 125.623,6 132.795,7 10.682,6 10.874,4 l 1948,8 1969,0 (90,73 (94,90, (91,02, (ng∙h/ml) (25,7) (27,0) 1 (18,1) (14,9)a (32,9) (32,8) 01,23) t 101,16) 108,32)

9 a

A 5,87 z 97,96 100,45 UCinf 146.074,9 155.518,6 10.854,9 11.054,3 2314,0 2319,4 ( (89,63, o (94,86, (93,22, (ng∙h/ml) 33,1) (34,6) (17,9) (14,9) (29,2) (30,3) 102,55) h 101,16) 108,23)

T

1/2 180,6 182,5 a14,5 14,6 18,9 17,8 (h) (45,3) (38,3) b (53,8) (47,8) (20,8) (22,6)

Teszt: egyszeri, fix dózisú, éhgyomorra bevettm kombinált tabletta Referencia: egyszeri adag 600 mg efavirenzo tabletta, 200 mg emtricitabin kapszula és 300 mg tenofovir-dizoproxil tabletta, éhgyomorra bevéve l A Teszt és Referencia oszlopokban meagadott értékek középértékek (% variációs koefficiens) GMR: a teszt/referencia arány legkgisebb négyzetek módszerével kapott geometriai átlaga, KI=konfidencia-intervallum

r

Felszívódás fo

r

Az efavirenz plazemaszintjei a fertőzött betegeknél a dózis beadása után 5 órával érték el a csúcskoncentrázciót és a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 6 – 7 nap alatt alakult ki. A naponta egyszer 600 mg efavirenzzel kezelt 35 betegekben dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cm 12,9 ±y 3,7 µM (29%) [átlag ± S.D. (% C.V.)], a C 5,6 ± 3,2 µM (57%), az AUC pedig ax g min 184 ±ó 73 µM·h (40%) volt.

y

gAz emtricitabin gyorsan felszívódik és plazmaszintjei a dózis beadása után 1 – 2 órával érték el a csúcskoncentrációt. 20 HIV-fertőzött betegben a szájon át, többszörös dózisban szedett emtricitabin A alkalmazásakor dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax 1,8 ± 0,7 μg/ml (átlag ± S.D.) (39% C.V.), a Cmin 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%), az AUC pedig 10,0 ± 3,1 μg•h/ml (31%) volt egy 24 órás adagolási intervallum alatt. Napi egyszer, 300 mg-os dózisban, szájon át szedett tenofovir-dizoproxil HIV-1-fertőzött betegeknek éhgyomorra történő beadását követően a tenofovir csúcskoncentrációit a beadás után egy órán belül érte el, a Cmax és az AUC- (átlag ± S.D.) (% C.V.) értékei pedig 296 ± 90 ng/ml (30%), illetve 2287 ±

685 ng•h/ml (30%) voltak külön-külön. Éhgyomorra történő orális alkalmazást követően a tenofovir biohasznosulása tenofovir-dizoproxilból hozzávetőleg 25%-os volt. A táplálék hatása Az Atriplát nem értékelték táplálékkal együtt történő bevételkor. Az efavirenz kapszula zsírban gazdag táplálékkal együtt történő bevételekor az efavirenz átlagos AUC-értéke 28%-kal, a Cmax-értéke pedig 79%-kal nőtt a szokásos összetételű táplálékkal együtt t történő bevételhez képest. Ha a tenofovir-dizoproxilt és az emtricitabint zsírban gazdag vagy könnyű n ételekkel együtt vették be, az éhgyomorra történő beadáshoz képest a tenofovir átlagos AUC-értéke ű 43,6 és 40,5%-kal, a Cmax-értéke pedig 16 és 13,5%-kal nőtt, míg az emtricitabin-expozíció változatlanz maradt. s

g

Ajánlott az Atripla üres gyomorra való bevétele, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expoezíciót, ami a mellékhatások előfordulásának megnövekedett gyakoriságához vezethet (lásd 4.4 és m4.8 pont). A tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan 30%-kal alacsonyabb lesz az Atripla üres gyomorra történő bevételekor a tenofovir-dizoproxil önmagában, étellel együttesen történő bevételéhez keépest (lásd 5.1 pont). ly

Eloszlás d

e

Az efavirenz erősen (több mint 99%-ban) kötődik az emberi vérplazma fgehérjéihez, elsősorban az albuminhoz. n

e

In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberil iplazmafehérjékhez 4% alatt van és a 0,02-200 µg/ml-es intervallumban nem függ az expozíciótótl.a Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin megoszlási térfogata körülbelül 1,4 l/kg volta. Az emtricitabin orális alkalmazását követően nagymértékben eloszlik a szervezetben. Az áztlagos plazma-vérkoncentráció aránya megközelítőleg 1,0, míg az átlagos sperma-plazmakoncentráció aránya hozzávetőleg 4,0 volt.

In vitro körülmények között a tenofovir kötőadése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovirexpozíció 0,01-25 µg/ml-es tartományábanb kevesebb mint 0,7%, illetve 7,2%. Intravénás alkalmazást követően a tenofovir megoszlási térfogata körülbelül 800 ml/kg volt. A tenofovir orális alkalmazását követően nagymértékben eloszlik a szmervezetben.

Biotranszformáció a

Embereken folytatott vizosgálatok, valamint az emberi májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az ef afvirenzt elsősorban a CYP rendszer metabolizálja hidroxilált metabolitokká, majd később e hidrorxi-metabolitok glükuronidokká alakulnak. E metabolitok jórészt hatástalanok a HIV-1-vírussal szemben. Az in vitro vizsgálatok eredményei szerint a CYP3A4 és a CYP2B6 az efavirenz metabzolizmusáért felelős legfontosabb izozimek, és hogy az efavirenz gátolja a 2C9, 2C19

é s

s 3A4 CYyP izozimeket. In vitro vizsgálatokban az efavirenz nem gátolta a CYP2E1-et, míg a CYP2Dg6-ot és a CYP1A2-t csak a klinikai körülmények között elérhető szinteknél jóval magasabb koncóentrációkban gátolta.

y

gAz efavirenz plazmaexpozíció nagyobb mértékű lehet azokban a betegekben, akik a CYP2B6 izozim A homozigóta G516T genetikai variánsát hordozzák. Ezen összefüggés klinikai hatásai ismeretlenek, mindazonáltal az efavirenzzel kapcsolatos nemkívánatos események gyakoriságának és súlyosságának lehetséges növekedése nem zárható ki. Az efavirenzről kimutatták, hogy indukálja a CYP3A4-et és a CYP2B6-ot, és ezáltal megindítja saját metabolizmusát, ami klinikailag releváns lehet egyes betegek esetében. Fertőzésmentes önkéntesekben a 10 napon át naponta több dózisban adott 200 – 400 mg efavirenz az előrejelzettnél (22 – 42%-kal) kisebb mértékű felhalmozódást és rövidebb terminális felezési időt (40 – 55 óra) mutatott (az egy

dózist követő felezési idő 52 – 76 óra). Az efavirenzről azt is kimutatták, hogy indukálja az UGT1A1et. A raltegravir (UGT1A1 szubsztrátum) expozíciói efavirenz jelenlétében csökkentek (lásd 4.5 pont,

1. táblázat). Bár az in vitro adatok arra utalnak, hogy az efavirenz gátolja a CYP2C9-t és a CYP2C19-

t, voltak ellentmondásos jelentések, melyek szerint mind a kettő növelte is és csökkentette is ezen enzimek szubsztrátumainak expozícióit, amikor in vivo efavirenzzel együtt alkalmazták. Az együttes alkalmazás nettó hatása nem ismert. Az emtricitabin metabolizmusa kis mértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiolcsoport oxidálódik és 3’-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval t konjugálva 2’-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, n hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP enzimeknek. Sem az ű emtricitabin sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó z legfontosabb humán CYP izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az s emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5’-difoszfoglükuronil-transzferázt semg gátolja. e

m

Eliminináció

e

Az efavirenz viszonylag hosszú terminális felezési idővel rendelkezik: ez az idő eglyy dózis után legalább 52 óra (lásd a fent ismertetett bioekvivalencia-vizsgálatokból származóé adatokat), több dózis után 40 – 55 óra. A radioaktív izotóppal jelölt efavirenzadag mintegy 14 – 34%d-a volt a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 1%-a ürült a vizelettel változatlan efavirenz formájáeban.

g

Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs felezési ideje körnülbelül 10 óra. Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körü lbeelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emltiricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin sziszttéamás clearance-e átlagban 307 ml/min volt.

a

Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs felezézsi ideje körülbelül 12-18 óra. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráoció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülb elhül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlaagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami több mint a bglomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében.

m

Farmakokinetika speciális populáclioókban

a

Kor rg Idős betegeknél (65 éveso kor felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat efavirenzzel, emtricitabinnal és teno fovirral.

r

Nem e Az emtricitabinz és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegekben hasonló. Noha korlátozott

s s

zámú adayt arra utal, hogy nők esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hoggy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt.

Etnyikai csoport gNoha korlátozott számú adat arra utal, hogy az ázsiai és a csendes-óceáni szigetvilágban élő betegek A esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt. Gyermekek Csecsemőkön és 18 évesnél fiatalabb gyermekeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat Atriplával (lásd 4.2 pont).

Vesekárosodás Az efavirenz, emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil együttes adagolásakor, vagy az Atripla alkalmazásakor nem vizsgálták a készítmények farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő HIVfertőzött betegekben. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIVfertőzött betegek esetében 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/min; enyhe fokú vesekárosodás: t CrCl = 50-79 ml/min; közepesen súlyos vesekárosodás: CrCl = 30-49 ml/min; súlyos vesekárosodás: n CrCl = 10-29 ml/min). ű

z

Az átlagos emtricitabin-expozíció (%CV) a normális vesefunkcióval rendelkező személyeknél mért s 12 (25%) µg×h/ml-ről az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 20 (6%) µg×h/ml-re, közepgesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 25 (23%) µg×h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 34 (6%) µg×h/ml-re emelkedett. m Az átlagos tenofovirterhelés (%CV) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél emért 2185 (12%) ng×h/ml-ről az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%l)y ng•h/ml-re, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng×h/ml-re, súlyoés vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng×h/ml-re emelkedett. d

e

A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisreg szoruló betegek esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, n72 óra alatt az emtricitabinexpozíció 53 (19%) µg×h/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofoviir- expozíció 42 857 (29%) ng×h/ml-re emelkedett. l

Az efavirenz farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvaedő betegekben nem vizsgálták. Mivel azonban az efavirenz dózisának kevesebb mint 1%-a üzrül változatlan formában a vizelettel, így a vesekárosodás hatása az efavirenz expozíciójára valoószínűleg minimális mértékű.

Az Atripla közepesen súlyos vagy súlyos vesaekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance < 50 ml/min) nem javbasolt. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükséges az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil dózis-intervallumának módosítása, mely a kombinált tablettámval nem érhető el (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

Májkárosodás a Az Atripla farmakokinetikárjágt májkárosodott, HIV-fertőzésben szenvedő betegekben nem vizsgálták. Az Atripla enyhe fokú moájkárosodás esetén óvatosan alkalmazandó (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Az Atripla nem adhartó súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont), és nem javasolt közepesen súlyose májkárosodásban szenvedő betegek számára. Egyszeri adag efavirenzzel végzett vizsgálatban saz egyetlen, súlyos májkárosodásban (Child–Pugh–Turcotte, C stádium) szenvedő betegnél ayz efavirenz felezési ideje megkétszereződött, ami arra utal, hogy ilyen esetben jobban megnövgekedhet az akkumuláció mértéke. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh– Turcóotte, A stádium) az efavirenz többszöri adagjával végzett vizsgálat a kontrollcsoporthoz képest neym mutatott az evafirenz farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Nem áll rendelkezésre gelegendő adat annak meghatározásához, hogy a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child– A Pugh–Turcotte, B vagy C stádium) befolyásolja-e az evafirenz farmakokinetikáját. Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzött betegekben általában hasonló volt az egészséges személyekéhez, illetve a HIV-fertőzött betegekéhez. Nem HIV-fertőzött, a Child–Pugh–Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A

tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a tenofovir-dizoproxil dózisának módosítására.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Efavirenz: A nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy az efavirenz nem jelent különleges veszélyt az emberre. Ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során epevezetékhiperpláziát figyeltek meg olyan cynomolgus majmokban, amelyek több mint egy évig kaptak t efavirenzt, olyan dózisban, mely 2-szer nagyobb átlag AUC-értékeket eredményezett, mint az ajánlott n dózisú emberi adagolás során kapott értékek. Az adagolás leállítása után az epevezeték-hiperplázia ű visszafejlődött. Patkányoknál biliáris fibrózist figyeltek meg. Nem folytonos görcsrohamok voltak z megfigyelhetők egyes olyan majmoknál, amelyek több mint egy évig kaptak efavirenzt, olyan s dózisban, amely 4-13-szor nagyobb plazma AUC-értékeket eredményezett, mint az ajánlott dózisgú emberi adagolás során kapott értékek. e

m

Konvencionális genotixicitási vizsgálatokban az efavirenz nem bizonyult mutagénnek va gy clastogénnek. Karcinogenitási vizsgálatok a máj- és tüdődaganatok incidenciájának emelkedését mutatták nőstény egerekben, de a hím egerekben nem. A daganatképződés mechanlizymusa és annak lehetséges humán vonatkozásai nem ismertek. A hím egereken, valamint a hím és nőstény patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok negatívak voltak. d

e

Reproduktív toxicitása vizsgálatok a magzatfelszívódás megnövekedéségt mutatták patkányokban. Az efavirenzzel kezelt patkányok és nyulak magzataiban nem lehetett fejnlődési rendellenességeket megfigyelni. Az emberekben megfigyelthez hasonló efavirenz-pla zemakoncentrációkat eredményező dózisokkal kezelt Cynomolgus majmokban azonban 20 magzat/lúijszülött közül 3-ban fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Egy magzatnál agyhiányt, aegyoldali szemhiány és a nyelv másodlagos megnagyobbodása, egy másik magzatnál kisaszeműség (microphthalmia), egy harmadik magzatnál pedig szájpadhasadék volt megfigyelhető. z

o

Emtricitabin: A hagyományos – farmakológiai bhiztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukciaóra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt ibgazolták, hogy az emtricitabin nem jelent különleges veszélyt az emberre.

m

Tenofovir-dizoproxil: A nem klinilkoai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil nem jelenta különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételtr dgózistoxicitási vizsgálatok eredményei – amelyeket klinikai expozíciós szintekkel megegyező vaogy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentős égfgel bírnak – azt mutatják, hogy a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szrérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (maejmoknál) és a csontsűrűség (BMD) csökkenése (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelezntkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus

h s

atás a gyeyrmekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett; a csontokgra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelenótkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40-szerese). A paytkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből gtörténő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését A válthatja ki. A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak patkány primer hepatocitákon végzett UDS (unscheduled DNA synthesis, nem ütemezett DNS.szintézis)-teszt során. Negatívnak bizonyultak azonban egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban.

Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében nagyon magas dózisoknál. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, azonban az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette a kölykök életképességi mutatóját és születési súlyát.

t

Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja: Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig n tartó genotoxicitási és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár ű a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához z viszonyítva. s

g

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK m

6.1 Segédanyagok felsorolása e

Tablettamag é Kroszkarmellóz-nátrium d Hipromellóz e Magnézium-sztearát (E572) g Mikrokristályos cellulóz (E460) n Nátrium-lauril-szulfát e

Filmbevonat ta Fekete vas-oxid a Vörös vas-oxid z Makrogol 3350 o Polivinil-alkohol h Talkum a Titán-dioxid (E171) b

6.2 Inkompatibilitások m

Nem értelmezhető. a

6.3 Felhasználhatósáogi időtartam

4 év r

e

6.4 Különlegzes tárolási előírások

s

nedvegsségtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezáróva.

y

g6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

HDPE (nagy sűrűségű polietilén) műanyagból készült, gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz. Az alábbi kiszerelések kaphatók: 30 db filmtablettát tartalmazó tartály és 90 darab (3, egyenként 30 darabot tartalmazó) filmtablettát tartalmazó tartály, kartondobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

t

Gilead Sciences Ireland UC n Carrigtohill ű County Cork, T45 DP77 z Írország s

g

e

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) m

EU/1/07/430/001 e EU/1/07/430/002 ly

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁeNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA g

n

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. d eceember 13.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dtátauma: 2012. szeptember 17.

a

z

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUoMA

A gyógyszerről részletes információ az Euróapai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. b

m

a

fo

r

e

z

s

y

g

y

g