1. A GYÓGYSZER NEVE
Attrogy 250 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
250 mg diflunizált tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 60 mikrogramm sunset yellow (E110) színezéket tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Világos narancssárga, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, bevont tabletta, egyik oldalán „D250” bevéséssel, a másik oldalán sima. A tabletta 6,35 mm széles és 14,29 mm hosszú.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Attrogy az örökletes transztiretin-mediált amyloidosis (hATTR amyloidosis) kezelésére javallott 1. vagy 2. stádiumú polineuropátiában szenvedő felnőtt betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A diflunizál ajánlott adagja egy 250 mg-os tabletta naponta kétszer. A tablettákat lehetőleg étkezés közben kell bevenni a gastrointestinalis mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek A diflunizált körültekintően kell alkalmazni olyan idős betegeknél, akiknél nagyobb a mellékhatások kockázata. Súlyos vese- vagy májkárosodás hiányában idős (≥ 65 éves) betegek esetében nincs szükség dózismódosításra (lásd lentebb, valamint 4.3 és 4.4 pont). A kezelést rendszeres időközönként felül kell vizsgálni, és amennyiben nem tapasztalható előnyös hatás vagy intolerancia alakul ki, a kezelést abba kell hagyni. Vesekárosodás Mivel a diflunizál és fő metabolitjai elsősorban a veséken keresztül választódnak ki, csökkent vesefunkciójú betegeknél meghosszabbodik a felezési idő. A diflunizál ellenjavallt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≤ 30 ml/perc) (lásd 4.3 és 4.4 pont). Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.
Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh A vagy B) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A diflunizál ellenjavallt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C; lásd 4.3 pont) szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők A diflunizálnak gyermekeknél és serdülőknél nincs releváns alkalmazása a hATTR amiloidózis javallatban. Az alkalmazás módja A keserű íz miatt a tablettákat egészben, nem összezúzva vagy összerágva kell lenyelni. A savlekötő szerekkel kezelt betegeknek a diflunizál bevétele és a savlekötő gyógyszerek szedése között 2 órás szünetet kell tartaniuk.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Acetilszalicilsav vagy más NSAID által kiváltott, korábbi akut asztmás rohamok, urticaria, rhinitis vagy angiooedema, a keresztreakció kockázata miatt. Aktív gastrointestinalis vérzés. Súlyos szívelégtelenség (lásd 4.4 pont). Súlyos vesekárosodás (GFR ≤30 ml/perc) (lásd 4.4 pont). Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C; lásd 4.4 pont). Alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében és szoptató anyáknál (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A hosszú ideig nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID-k), például a diflunizállal kezelt betegeket rendszeres orvosi felügyeletnek kell alávetni a mellékhatások monitorozása érdekében. Az idősebb betegek különösen érzékenyek az NSAID-k mellékhatásaira, különösen az emésztőrendszeri vérzésekre és perforációra, amelyek halálos kimenetelűek lehetnek. Az NSAID-ok hosszan tartó alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt. Amennyiben hosszan tartó terápiára van szükség, a betegeket rendszeresen figyelemmel kell kísérni. A más NSAID-ok, köztük a specifikus ciklooxigenáz-2-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Gastrointestinalis hatások A diflunizált óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban gastrointestinalis vérzés vagy fekélyek fordultak elő. Aktív peptikus fekélyben szenvedő betegeknél a kezelést csak akkor szabad megkezdeni, ha a kezelés lehetséges előnyei meghaladják a mellékhatások potenciális kockázatát. Potenciálisan halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzésről, fekélyesedésről vagy perforációról számoltak be a kezelés során bármikor valamennyi NSAID-val kapcsolatban, figyelmeztető tünetekkel vagy súlyos gastrointestinalis események korábbi előzményeivel együtt, vagy ezek nélkül. A gastrointestinalis mellékhatások kockázatának kitett betegeknél mérlegelni kell a szoros monitorozást
és a standard profilaktikus kezelést, például protonpumpa-gátlókat az NSAID-k által okozott gastrointestinalis hatások kockázatának csökkentése érdekében. Amennyiben gastrointestinalis vérzés vagy fekélyesedés jelentkezik, a kezelést abba kell hagyni. Vesére gyakorolt hatások A diflunizált kapó betegeknél hematuriával, proteinuriával, valamint esetenként nefrózis szindrómával járó akut interstitialis nefritiszről számoltak be. Csökkent vesevéráramlásban szenvedő betegeknél, akiknél a veseprosztaglandinok fontos szerepet játszanak a veseperfúzió fenntartásában, az NSAID alkalmazása nyílt vese dekompenzációt válthat ki. Az ilyen reakció kockázatának leginkább kitett betegek azok, akiknél vese- vagy májkárosodás, diabetes mellitus, előrehaladott életkor, extracelluláris volumendepléció, pangásos szívelégtelenség, sepsis vagy más nefrotoxikus gyógyszer egyidejű alkalmazása áll fenn. Az NSAID-kat körültekintően kell alkalmazni, és a vesefunkciót ellenőrizni kell minden olyan betegnél, akinél enyhén vagy közepes mértékben csökkent a vese rezerv kapacitása. Az NSAID-kezelés megszakítását általában a kezelés előtti állapotba történő felépülés követi. A diflunizált nem vizsgálták ATTR amyloidosisban szenvedő, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, ezért ezeknél a betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Mivel a diflunizál és főbb konjugált metabolitjai elsősorban a vesékben választódnak ki, a jelentősen károsodott vesefunkcióval rendelkező betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Szív- és érrendszeri és cerebrovaszkuláris hatások Megfelelő monitorozásra és tanácsadásra van szükség azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében magas vérnyomás és/vagy enyhe vagy közepesen súlyos pangásos szívelégtelenség szerepel, mivel az NSAID-kezeléssel összefüggésben folyadékretencióról és ödémáról számoltak be. A klinikai vizsgálati és epidemiológiai adatok arra utalnak, hogy egyes NSAID-k alkalmazása (különösen nagy dózisok mellett és hosszú távú kezelés esetén) az artériás trombotikus események (például miokardiális infarktus vagy stroke) kismértékben fokozott kockázatával járhat. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a diflunizálra vonatkozó ilyen kockázat kizárásához. A kontrollálatlan magas vérnyomásban, pangásos szívelégtelenségben, igazolt ischaemiás szívbetegségben, perifériás artériás betegségben és/vagy cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő betegeket csak alapos mérlegelést követően szabad diflunizállal kezelni. Hasonló mérlegelést kell végezni a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőivel (pl. hipertónia, hiperlipidémia, cukorbetegség, dohányzás, megnyúlt QTc-intervallum) rendelkező betegek hosszabb távú kezelésének megkezdése előtt. Fertőzések Fennálló fertőzés esetén a diflunizált fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni, mivel elfedheti a fertőzés szokásos jeleit és tüneteit. Trombocitafunkció A diflunizál a trombocitafunkció inhibitora. A diflunizált szedő betegeket, akiket a trombocitafunkcióban bekövetkező változások hátrányosan érinthetnek, mint például az alvadási rendellenességekben szenvedőket vagy a véralvadásgátló gyógyszereket szedőket, gondosan figyelemmel kell kísérni.
Ocularis hatások A 4.8 pontban felsorolt, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel kapcsolatos nemkívánatos szemészeti eredményekről szóló jelentések miatt javasolt, hogy azok a betegek, akiknél a diflunizál-kezelés során szempanaszok alakulnak ki, szemészeti vizsgálaton essenek át. Az NSAID-k súlyosbították a légzőszervi betegségeket A diflunizált óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik jelenleg asthma brochialéban szenvednek vagy korábban abban szenvedtek. Egyes betegeknél a nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel kapcsolatban arról számoltak be, hogy bronchospasmust váltanak ki. A májra gyakorolt hatások A májbetegségre utaló jeleket vagy tüneteket mutató, diflunizállal kezelt betegeket, illetve azokat a betegeket, akiknél kóros májfunkcióra utaló vizsgálati eredmények születtek, a májfunkcióra gyakorolt súlyosabb hatások kimutatása céljából értékelni kell. Ha a kóros májfunkciós értékek tartósan fennállnak vagy súlyosbodnak, ha májbetegség jelei vagy tünetei jelentkeznek, vagy ha szisztémás tünetek, például eozinofília vagy kiütés jelentkeznek, a diflunizál-kezelést abba kell hagyni. Segédanyagok Az Attrogy sunset yellow alumíniumlakk (E110) azoszínezéket tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az alábbi, diflunizállal való kombinációkat kerülni kell: Acetazolamid Az esetjelentések arra utalnak, hogy az acetazolamid szalicilsav-származékokkal együtt történő alkalmazása esetén megnövekedett a metabolikus acidózis kockázata. A kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy a szalicilsav-származékok, mint például a diflunizál, növelik az acetazolamid szabad farmakológiailag aktív koncentrációját. Antikoagulánsok Az NSAID-k gátolják a trombociták aggregációját, és egyes betegeknél kimutatták, hogy meghosszabbítják a vérzési időt. Gondosan felügyelni kell azokat a diflunizál-kezelésben részesülő betegeket, akik már fennálló véralvadási zavarban szenvednek, vagy akik egyidejűleg antikoaguláns kezelésben részesülnek. Ez minden véralvadásgátló terápiára vonatkozik, beleértve a K-vitaminantagonistákat (pl. warfarin), a heparinokat és a közvetlen szájon át alkalmazandó véralvadásgátlókat (DOAC, pl. rivaroxabán). Szükség lehet az orális antikoagulánsok adagjának módosítására. Indometacin A diflunizál csökkenti az indometacin renális clearance-ét és glükuronidációját, ami az indometacin plazmaszintjének jelentős növekedését eredményezi. Metotrexát A diflunizál vesekárosodást okozhat, ami a metotrexát kiürülésének csökkenését eredményezi. A diflunizál versenyezhet a metotrexát kiválasztásáért felelős gyógyszer-transzporterekért (pl. OAT1 és OAT3) is.
Egyéb nem szteroid gyulladásgátlók és acetilszalicilsav A diflunizál és más NSAID-k (beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-inhibitorokat) egyidejű alkalmazása a gastrointestinalis toxicitás megnövekedett lehetősége miatt nem ajánlott. Kortikoszteroidok Kortikoszteroidokkal együtt alkalmazva fokozódik az NSAID-khez kapcsolódó gastrointestinalis vérzés és fekélyek kockázata. Takrolimusz A nefrotoxicitás fokozott kockázata állhat fenn, ha az NSAID-kat takrolimusszal együtt alkalmazzák. Trombocitaaggregáció-gátlók és szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k). Nem szteroid gyulladásgátlókkal történő együttes alkalmazás esetén fokozott a gastrointestinalis vérzés kockázata. Különleges elővigyázatosságot vagy dózismódosítást igénylő kombinációk: Savlekötők Az alumínium-hidroxid egyidejű alkalmazása csökkenti a diflunizál felszívódását. A gyógyszereket 2 órás időközönként kell bevenni. Ciklosporin Az NSAID-k ciklosporinnal egyidejűleg történő alkalmazásához a ciklosporin által kiváltott toxicitás fokozódása társult, valószínűleg a renalis prosztaciklin csökkent szintézise miatt. Az NSAID-ket körültekintően kell alkalmazni a ciklosporint szedő betegeknél, és gondosan figyelemmel kell kísérni a veseműködést. Vérnyomáscsökkentők Egyes vérnyomáscsökkentő gyógyszerek, köztük az ACE-gátlók, béta-blokkolók és diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása csökkenhet, ha NSAID-kkal egyidejűleg alkalmazzák. Ezért körültekintően kell eljárni, amikor az NSAID-terápiának a vérnyomáscsökkentőt szedő beteg terápiájához való hozzáadását mérlegelik. Szívglikozidok Acetilszalicilsav, indometacin és más NSAID-k egyidejű alkalmazása esetén a szérum-digoxinkoncentráció növekedéséről számoltak be. Ezért egyidejű digoxin- és NSAID-kezelés megkezdésekor vagy abbahagyásakor a digoxin szérumszintjeit gondosan ellenőrizni kell. Vizelethajtók Az NSAID-k csökkenthetik a diuretikumok hatását. A diuretikumok növelhetik az NSAID-k okozta nephrotoxicitás kockázatát. Lítium Az indometacin lítiummal való egyidejű alkalmazása a plazmalítiumszint klinikailag releváns emelkedését és a vese lítium-clearance csökkenését eredményezte pszichiátriai betegeknél és az állandósult plazma-lítiumkoncentrációval rendelkező egészséges alanyoknál. Ezt a hatást a prosztaglandin-szintézis gátlásának tulajdonítják, és fennáll annak a lehetősége, hogy hasonló hatás következik be más NSAID készítményeknél is. Következésképpen, amennyiben NSAID-t és lítiumot adnak egyidejűleg, a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e a lítiumtoxicitás jelei. Ezenfelül az ilyen kombinált kezelés kezdetén növelni kell a szérumlítiumkoncentráció ellenőrzésének gyakoriságát.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A terhesség 20. hetétől kezdődően a diflunizál alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezen felül – a második trimeszterben végzett kezelést követően – ductus arteriosus-szűkületről is beszámoltak, mely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt. Emiatt a terhesség első és második trimeszterében a diflunizál nem alkalmazható, hacsak nem feltétlenül szükséges. Ha szükség van diflunizállal végzett kezelésre, az oligohydramnion és a ductus arteriosus-szűkület antenatalis monitorozását a 20. terhességi héttől a terhesség harmadik trimeszteréig (28. hét) kell elvégezni, amikor a diflunizál ellenjavallt. A diflunizál alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion vagy ductus arteriosus-szűkületet észlelése esetén. A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló a következő hatásokat fejtheti ki a magzatra: − cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/elzáródásához és pulmonalis hypertensiohoz vezethet), − vesekárosodás (lásd fent); A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejtheti ki: − a vérzési idő esetleges meghosszabbodása, mely a thrombocytaaggregáció gátlására vezethető vissza, és ami már nagyon kis dózisok esetén is előfordulhat; − gátolhatja a méh összehúzódását, ezáltal késleltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást. Következésképpen a diflunizál ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont). Szoptatás A diflunizál olyan mértékben választódik ki a humán anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre. A diflunizál alkalmazása ellenjavallt szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont). Termékenység A diflunizál alkalmazása csökkentheti a női termékenységet, és nem javasolt olyan nőknél, akik teherbe kívánnak esni. Azoknál a nőknél, akiknél a teherbeesés nehézségekbe ütközik, vagy akiknél terméketlenségi vizsgálat folyik, fontolóra kell venni a diflunizál megvonását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A diflunizál várhatóan nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A diflunizállal kapcsolatban jelentett leggyakoribb és legfontosabb mellékhatások a gastrointestinalis mellékhatások. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbiakban MedDRA szervrendszeri kategóriák (SOC) és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra, a standard eljárást alkalmazva: Nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥
1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥1/1000 – < 1/100), ritka (≥1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
- táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
Nagyon
Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka
gyakori
Fertőző betegségek vírusos gastroenteritis és parazitafertőzések
trombocitopénia,
| Vérképzőszervi és | neutropénia, |
| nyirokrendszeri | agranulocytosis, |
| betegségek és tünetek | aplasztikus anémia, |
hemolitikus anémia
Akut anafilaxiás reakció bronchospasmussal, Immunrendszeri angiooedema, betegségek és tünetek túlérzékenység okozta vaszkulitis, túlérzékenységi szindróma
depresszió, Pszichiátriai hallucinációk, kórképek idegesség, zavartság
fejfájás, szédülés, vertigo, Idegrendszeri aluszékonyság, szédülékenység, betegségek és tünetek álmatlanság paraesztézia
átmeneti látászavarok, Szembetegségek és ocularis hypertensio beleértve a homályos szemészeti tünetek látást
A fül és az egyensúly-érzékelő tinnitus szerv betegségei és tünetei
Szívbetegségek és a szívdobogásérzés, szívvel kapcsolatos szívelégtelenség ájulás tünetek
Érbetegségek és hypertensio allergiás vasculitis tünetek
Légzőrendszeri, mellkasi és dyspnoe rhinitis, asthma mediastinalis betegségek és tünetek
gastrointestinalis
| fájdalom, hasmenés, | peptikus fekély, |
| hányinger, hányás, | étvágytalanság, |
| székrekedés, | gastritis, haematemesis, |
Emésztőrendszeri dyspepsia flatulencia, melaena, fekélyes betegségek és tünetek
| gastrointestinalis | szájgyulladás, a colitis |
| perforáció és vérzés, | és a Crohn-betegség |
| gastrooesophagealis | súlyosbodása |
reflux betegség
Nagyon
Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka
gyakori
sárgaság, amely néha Máj- és lázzal jár, cholestasis, emelkedett epebetegségek, májműködési transzaminázszintek illetve tünetek rendellenesség, hepatitis
pruritus, száraz nyálkahártya, szájgyulladás, fényérzékenység, A bőr és a bőr alatti kiütés, izzadás, urticaria, erythema szövet betegségei és dermatitis, erythema multiforme, Stevens– tünetei Johnson-szindróma, toxikus epidermális nekrolízis, exfoliatív dermatitis
A csont- és izomrendszer, izomgörcsök valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
dysuria, vesekárosodás, Vese- és húgyúti veseelégtelenség, interstitialis nephritis, betegségek és tünetek proteinuria haematuria, nefritikus szindróma
fáradtság, ödéma, Általános tünetek, az perifériás ödéma, alkalmazás helyén aszténia, étvágytalanság mellkasi fájdalom, fellépő reakciók korai jóllakottság
| Laboratóriumi és | rejtett vér a székletben, |
| egyéb vizsgálatok | hematokritérték- |
| eredményei | csökkenés |
Néhány diflunizállal kezelt betegnél látszólagos túlérzékenységi szindrómáról számoltak be. Ez a szindróma a következő tünetekkel jár: láz, hidegrázás, különböző súlyosságú bőrreakciók, a májfunkció változásai, sárgaság, leukopénia, trombocitopénia, eozinofília, disszeminált intravascularis koaguláció, vesekárosodás, adenitis, arthralgia, myalgia, ízületi gyulladás, étvágytalanság, dezorientáció. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolással kapcsolatban megfigyelt leggyakoribb jelek és tünetek az álmosság, szédülés, hányás, hányinger, epigastrialis fájdalom, gastrointestinalis vérzés, hasmenés, hyperventilatio, tachycardia, verejtékezés, tinnitus, dezorientáció, stupor, izgatottság és kóma. Csökkent vizeletmennyiségről és kardiorespirációs leállásról szintén beszámoltak. Az önmagában alkalmazott diflunizál legalacsonyabb adagja, amely esetén halálról számoltak be, 15 g volt. Egy kevert, 7,5 g diflunizált tartalmazó gyógyszertúladagolás esetén is beszámoltak halálról.
Nemrégiben történt túladagolás esetén a gyomrot hányás kiváltásával vagy gyomormosással ki kell üríteni. A beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, és tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A gyógyszer vizelettel történő kiürülésének megkönnyítése érdekében meg kell próbálni fenntartani a vesefunkciót. A nagyfokú fehérjekötődés miatt hemodialízis nem javasolt. Ellenőrizni kell a vese- és májfunkciót, valamint a beteg klinikai állapotát. A görcsöket antiepilepsziás gyógyszerekkel kell kezelni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szalicilsav és származékai. ATC kód: NO2BA11 Hatásmechanizmus A diflunizál a tetramer transztiretin (TTR) erős stabilizátora, amely hatékonyan stabilizálja a tetramert a TTR monomerek disszociációjával szemben, amelyek az amyloidosis patológiájáért felelősek. Klinikai hatásosság és biztonságosság Módszertan A diflunizál hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban vizsgálták. N = 130 beteget randomizáltak 1:1 arányban, és napi kétszer 250 mg diflunizált (N = 64) vagy ennek megfelelő placebót (N = 66) kaptak 2 éven keresztül. A betegek 18–75 évesek voltak, biopsziás, igazolt amiloid-lerakódással rendelkeztek, mutáns TTR-genopozitivitással, a perifériás vagy autonóm neuropathia klinikai tüneteivel, és az ébrenléti órák több mint 50%-át töltötték rutinszerűen az ágyon vagy széken kívüli (ECOGteljesítménystátusz <3). A kizárások közé tartoztak a szenzoromotoros polineuropátia alternatív okai, a korlátozott túlélési várakozások (<2 év), a korábbi májtranszplantáció, a súlyos pangásos szívelégtelenség (IV. osztály NYHA), a veseelégtelenség (becsült kreatinin-clearance <30 ml/perc) és a folyamatos antikoaguláns-kezelés. A vizsgált betegek mutációs eloszlása a következő volt: V30M (n = 71), L58H (n = 15), T60A (n = 15), S50R (n = 4), F64L (n = 4), D38A, S77Y, E89Q & V122I (n = 2 mindegyik), V30G, V32A, K35N, K35T, E42G, F44S, T49P, E54Q, V71A, Y78F, I84N, A97S & I107F (n = 1 mindegyik). Az elsődleges végpontot, a polineuropátia progressziójának különbségét a kezelések között a neuropathiás tüneteket okozó pontszám plusz 7 neurológiai teszt (NIS+7) segítségével mérték. Az NIS+7 pontszám 0 (nincs neurológiai hiány) és 270 pont (nincs kimutatható perifériás idegfunkció) között mozog. Eredmények A betegek átlagéletkora 60,2 év volt, és az átlagos NIS+7 pontszám 55,3 egység volt a vizsgálat megkezdésekor. A betegek 66,9%-a volt férfi, és 78,5%-uk volt fehér bőrű. 130 betegből 122 (93,8%) szenvedett FAP 1. vagy 2. stádiumú betegségben. A kiindulási jellemzők, a TTR genotipizálás és a polineuropátia stádium meghatározása hasonló volt a kezelési csoportok között. A betegek közel egyharmada (30,8%) igényelt támogatást gyalogláskor, és az egyes kezelési csoportokban 4 beteg volt kerekesszékhez kötött (FAP 3. stádium). A részvétel kezdetén a kimeneteli mérőszámok nem voltak statisztikailag különbözőek a csoportok között. A betegek 51,5%-a szakította meg a vizsgálati gyógyszer alkalmazását, mielőtt a 2 éves kezelési időszakot befejezte volna (a diflunizálra randomizált betegek 42,2%-a, illetve a placebóra randomizált betegek 60,6%-a). A betegség progressziója és az ortotopikus májtranszplantáció volt a kezelés
abbahagyásának a fő oka. Az elemzés azt mutatta, hogy a kezelés abbahagyását a beteg lényegesen rosszabb állapota előzte meg. Azoknál a betegeknél, akik 12 hónap elteltével hagyták abba a kezelést, jelentősen magasabb volt a 12 hónapos NIS+7 pontszám. Az ITT-elemzést az alábbiakban ismertetjük:
2. táblázat A longitudinális elemzés eredményei a beválasztás szerinti (ITT) populációban
Kiindulási
A placebóval csökkentett A placebóval csökkentett
pontszám
átlagos különbség a 12. átlagos különbség a 24.
Változó hónapban hónapban
Diflunizál Placebo (95%-os CI) (95%-os CI)
6,4 18,0 NIS+7 (elsődleges 51,57 59,00 (1,2; 11,6) (9,9; 26,2) végpont) p = 0,017 p < 0,001
Az eredmények függetlenek voltak a nemtől, a földrajzi régiótól és a betegség súlyosságától a belépéskor. A vizsgált betegek többségénél (77,7%) a három leggyakoribb, egyetlen helyszínen előforduló TTR variáns egyike volt jelen. A TTR amyloidosis kiváltásának lehetőségével kapcsolatosan legalább 100 egyéb lehetséges, egyetlen helyen kialakuló mutáció létezik. Ezek közül 19 volt jelen a vizsgálatban. A diflunizál hatásmechanizmusa várhatóan valamennyi TTR-variánsnál megegyezik, és a vizsgálat eredményei a mögöttes mutációtól függetlenül várhatóan érvényesek lesznek.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Terápiás adagokban alkalmazva a diflunizál közel teljes mértékben felszívódik. A plazmacsúcskoncentráció 2–3 órán belül alakul ki. A táplálék befolyásolja a diflunizál felszívódásának sebességét, a felszívódás mértékét azonban nem. Eloszlás A plazmában magas a fehérjekötés mértéke; a plazmában a diflunizál körülbelül 98–99%-a kötődik fehérjéhez. Napi kétszer 250 mg klinikai adag esetén a diflunizál egyensúlyi koncentrációja a plazmában 4–5 nap elteltével alakul ki, a diflunizál plazma eliminációs felezési ideje pedig 8–10 óra. A diflunizál magasabb, naponta kétszer ismételt dózisai esetén a diflunizál egyensúlyi koncentráció eléréséig eltelt idő és a plazma eliminációs felezési idő a dózissal arányosan növekszik. Biotranszformáció Az emberi plazmában nem azonosítottak diflunizál metabolitokat. A diflunizál nagy mértékben metabolizálódik főként a májban a 2. fázisú konjugációs enzimek által, és konjugátumait a vizeletben azonosították. Elimináció Embereknél a diflunizál főként úgy metabolizálódik, hogy két glükuronid konjugátumot és egy szulfát konjugátumot képez, amelyek vízben oldódnak és a vizelettel választódnak ki. A diflunizál kisebb
mennyiségben is kiválasztódik a vizeletben, a beadott dózis körülbelül 5%-a. Az életkor, a testtömeg, a nem és az etnikai hovatartozás várhatóan nem gyakorol jelentős hatást a diflunizál eliminációjára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az alkalmazási előírás más pontjaiban már említetteken kívül a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Ugyanakkor a dózisok/humán egyenértékű dózisok alapján a különböző vizsgálatokban a megfigyelhető káros hatást nem okozó szintet (NOAEL) elérő expozíciók csak enyhén magasabbak, sőt, még alacsonyabbak voltak, mint a maximális ajánlott humán dózist kapó betegek esetében. Reprodukciós és fejlődési toxicitás Patkányokban a diflunizál nem mutatott termékenységre gyakorolt hatást, de kimutatták, hogy patkányokban növeli a vemhességi időszak hosszát. A diflunizálra vonatkozóan egerek, patkányok és cinomolgus majmok esetében nem mutattak ki fejlődési toxicitást. Nyulakban egyedülálló módon súlyos anyai hemolitikus anémiát idézett elő, ami fejlődési toxicitást eredményezett a magzatokban. Juvenilis toxicitás Az adatok arra utalnak, hogy a diflunizál toxikusabb az újszülött patkányoknál és kutyáknál, mint a felnőtt állatoknál.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mikrokristályos cellulóz (E460) (PH 101) előzselatinizált keményítő (E1422) kroszkarmellóz-nátrium (E468) szilícium-dioxid, víztaszító kolloid (E551) magnézium-sztearát hidroxipropil-metilcellulóz (E464) 2910 E5/Hipromellóz makrogol 3350 (E1521) titán-dioxid (E171) sunset yellow alumíniumlakk (E110) tisztított víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
HDPE tartály polipropilén gyermekbiztonsági garanciazáras csavaros kupakkal, betéttel. 100 filmtablettás kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Purpose Pharma International AB Grev Turegatan 13b 114 46 Stockholm Svédország
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1929/001
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 17/07/2025
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.