Aubagio 7 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

AUBAGIO 7 mg filmtabletta AUBAGIO 14 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

AUBAGIO 7 mg filmtabletta 7 mg teriflunomidot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 77 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. AUBAGIO 14 mg filmtabletta 14 mg teriflunomidot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 72 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). AUBAGIO 7 mg filmtabletta Nagyon halvány zöldes-kékes szürke vagy halvány zöldeskék, hatszög alakú, egyik oldalán („7”) mélynyomású jelöléssel, másik oldalán bevésett cégemblémával ellátott 7,5 mm-es filmtabletta. AUBAGIO 14 mg filmtabletta Halványkék vagy pasztellkék, ötszög alakú, egyik oldalán („14”) mélynyomású jelöléssel, másik oldalán bevésett cégemblémával ellátott 7,5 mm-es filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az AUBAGIO relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőttek, valamint 10 éves és ennél idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott (kérjük, az 5.1 pontban olvassa el az azokra a populációkra vonatkozó fontos információkat, amelyekben a hatásosságot bizonyították).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie. Adagolás Felnőttek Felnőtteknek a teriflunomid javasolt adagja naponta egyszer 14 mg.

Gyermekek és serdülők (10 évesek és idősebbek) A teriflunomid javasolt adagja (10 éves és idősebb) gyermekeknél és serdülőknél a testtömegtől függ:

• >40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 14 mg.
• ≤40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél: naponta egyszer 7 mg.

A stabilan 40 kg feletti gyermekeknél és serdülőknél naponta egyszeri 14 mg-os adagra kell váltani. A filmtabletta étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Különleges betegcsoportok Idősek Az AUBAGIO óvatossággal alkalmazandó a 65. életévüket betöltött betegeknél, mert a biztonságosságról és a hatásosságról nem áll rendelkezésre elegendő adat. Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén (ha a beteg nincs dializálva). Dialíziskezelésben részesülő, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Ezért ebben a populációban a teriflunomid ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodás esetén. A teriflunomid ellenjavallt súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Gyermekek (10 évesnél fiatalabbak) A teriflunomid biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A filmtabletta szájon át alkalmazandó. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh „C” stádium). Terhes nők, továbbá fogamzóképes, a teriflunomid-kezelés alatt és után megbízható fogamzásgátlást nem alkalmazó nők, amennyiben a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van (lásd 4.6 pont). A kezelés megkezdése előtt ki kell zárni a terhességet (lásd 4.6 pont). Szoptató nők (lásd 4.6 pont). Súlyosan immunhiányos állapotban lévő pl. szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenvedő betegek. Jelentősen csökkent csontvelőfunkciójú betegek, vagy jelentős anaemia, leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia esetén. Súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek, a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.4 pont). Dialíziskezelésben részesülő, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek, mert ezzel a betegcsoporttal nincs elegendő klinikai tapasztalat.

Súlyos hypoproteinaemiában (pl. nephrosis szindrómában) szenvedő betegek.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Monitorozás Kezelés előtt A teriflunomid-kezelés megkezdése előtt a következőket szükséges értékelni:

•	vérnyomás;
•	glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [alanin-aminotranszferáz, ALAT]);
•	teljes vérkép, beleértve a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot is.

A kezelés alatt A teriflunomiddal történő kezelés alatt a következőket szükséges monitorozni:

• vérnyomás

o rendszeres ellenőrzés

• glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [alanin-aminotranszferáz, ALAT])

o a májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt legalább négyhetente, azt követően pedig rendszeresen ellenőrizni kell. o meg kell fontolni további ellenőrzések elvégzését, ha az AUBAGIO-t már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél vagy más, potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerrel egyidejűleg alkalmazzák, illetve olyan esetben, ha a klinikai jelek és tünetek, mint a megmagyarázhatatlan eredetű hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia vagy sárgaság, és/vagy sötét színű vizelet ezt indokolják. A májenzimszinteket a kezelés első 6 hónapja alatt kéthetente, azt követően pedig a kezelés megkezdésétől számítva legalább 8 hetente ellenőrizni kell – legalább 2 évig a kezelés kezdetétől számítva. o ha a megnövekedett GPT- (ALAT) érték a normálérték felső határának kétszerese és háromszorosa között van, hetente kell ellenőrzést végezni.

• teljes vérkép – a klinikai jelek és tünetek alapján (pl. fertőzés) szükséges vizsgálni a kezelés alatt.

Gyorsított eliminációs eljárás A teriflunomid lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül átlagosan 8 hónapig tart, amíg a plazmakoncentráció 0,02 mg/l szint alá csökken, de a hatóanyag clearance-ének egyénenkénti eltérése miatt ez akár 2 évig is eltarthat. A teriflunomid abbahagyása után bármikor alkalmazható a gyorsított eliminációs eljárás (az eljárással kapcsolatos részletekért lásd 4.6 és 5.2 pont). Hepaticus hatások Teriflunomiddal kezelt betegeknél a májenzimszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Ezek az emelkedett értékek főként a kezelés első 6 hónapjában jelentkeztek. A teriflunomid-kezelés során gyógyszer okozta májkárosodás (drug induced liver injury, DILI) eseteit figyelték meg, amely esetenként életveszélyes volt. A legtöbb, gyógyszer okozta májkárosodásos eset hetekkel vagy hónapokkal a teriflunomid-kezelés megkezdése után jelentkezett, de tartós alkalmazás esetén is jelentkezhet gyógyszer okozta májkárosodás. A teriflunomid alkalmazásával összefüggő májenzimszint-emelkedés és gyógyszer okozta májkárosodás kockázata fokozott lehet a már előzetesen májbetegségben szenvedő, az egyidejűleg más hepatotoxikus gyógyszerrel kezelt, és/vagy a jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél. Ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell a májkárosodás jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében. A teriflunomid-terápiát le kell állítani, és fontolóra kell venni a gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását, ha felmerül a májkárosodás gyanúja. Ha a májenzimek emelkedett (a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó) szintje igazolódik, a teriflunomid-kezelést le kell állítani.

A kezelés leállítása esetén a májfunkciós vizsgálatokat folytatni kell a transzaminázszintek normalizálódásáig. Hypoproteinaemia Mivel a teriflunomid erősen kötődik a proteinekhez, és a kötődés az albuminkoncentrációtól függ, a nem kötött teriflunomid plazmakoncentrációja várhatóan meg fog nőni hypoproteinaemiás – pl. nephrosis szindrómás – betegeknél. A teriflunomid nem alkalmazható súlyos hypoproteinaemiás állapotú betegeknél. Vérnyomás A teriflunomid-kezelés során vérnyomás-emelkedés fordulhat elő (lásd 4.8 pont). A vérnyomást a teriflunomid-kezelés megkezdése előtt és azt követően is rendszeresen ellenőrizni kell. A teriflunomidkezelés előtt és alatt a vérnyomás-emelkedést megfelelően kezelni kell. Fertőzések A teriflunomid-kezelés megkezdését súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegeknél a fertőzés megszűnéséig el kell halasztani. Placebokontrollos vizsgálatokban a súlyos fertőzések nem voltak gyakoribbak a teriflunomid mellett (lásd 4.8 pont). Herpesvirus-fertőzések, köztük oralis herpes és herpes zoster eseteit jelentették teriflunomiddal kapcsolatban (lásd 4.8 pont), köztük néhány súlyos esetet is, ideértve a herpesvirus okozta meningoencephalitist és a herpesvirus-disszeminációt. Ezek a kezelés során bármikor előfordulhatnak. Ha egy betegnél bármilyen súlyos fertőzés kialakul, a teriflunomid immunmoduláns hatása miatt fontolóra kell venni az AUBAGIO-kezelés szüneteltetését, és a kezelés ismételt elkezdése előtt újból mérlegelni kell a várható előnyöket és kockázatokat. A hosszú felezési idő miatt fontolóra kell venni a gyorsított eliminációt kolesztiraminnal vagy orvosi szénnel. Az AUBAGIO-kezelésben részesülő betegeket figyelmeztetni kell, hogy ha fertőzésre utaló tüneteket észlelnek, forduljanak orvoshoz. Az aktív akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegek a fertőzés gyógyulásáig nem kezdhetik el az AUBAGIO-kezelést. A latens tuberculosis-fertőzést hordozó betegeknél a teriflunomid biztonságossága nem ismert, mert a klinikai vizsgálatokban nem végeztek szisztematikus tuberculosis-szűrést. A tuberculosis-szűrésen pozitív eredményt mutató betegeket a terápia megkezdése előtt a standard orvosi gyakorlat szerint kezelni kell. Respiratorikus reakciók A forgalomba hozatalt követő időszakban a teriflunomiddal kapcsolatban interstitialis tüdőbetegségről (interstitial lung disease, ILD), valamint pulmonalis hypertonia eseteiről számoltak be. A kockázat fokozott lehet azoknál a betegeknél, akiknél korábban már jelentkezett ILD. Az ILD akut módon, változatos klinikai formában a kezelés alatt bármikor előfordulhat. Az ILD halálos kimenetelű is lehet. Az újonnan jelentkező vagy a súlyosbodó pulmonalis tünetek – pl. perzisztáló köhögés vagy nehézlégzés – okot adhatnak a terápia felfüggesztésére és a megfelelő további kivizsgálásokra, esettől függően. Amennyiben a gyógyszer adásának megszakítása válik szükségessé, megfontolandó a gyorsított eliminációs eljárás megindítása. Hematológiai hatások A fehérvérsejtszám csökkenése (átlagosan <15% a kiindulási szinthez képest) volt megfigyelhető (lásd 4.8 pont). Óvintézkedésként a kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia egy friss teljes vérképnek, beleértve a minőségi vérképet és a thrombocytaszámot, és a kezelés alatt vizsgálni kell a teljes vérképet, ha a klinikai jelek és tünetek (pl. fertőzések) azt indokolttá teszik. Az előzetesen fennálló anaemia, leukopenia és/vagy thrombocytopenia, valamint a csökkent csontvelőfunkció, illetve a csontvelő-károsodás fennálló kockázata mind olyan tényezők, amelyek mellett

fokozott a hematológiai rendellenességek kockázata. Ha ilyen hatások jelentkeznek, a teriflunomid plazmaszintjének csökkentése érdekében fontolóra kell venni a gyorsított eliminációs eljárást (lásd fent). Súlyos hematológiai reakciók – köztük pancytopenia – esetében az AUBAGIO-t és minden más, egyidejű myelosuppressiv kezelést le kell állítani, és fontolóra kell venni a teriflunomid gyorsított eliminációs eljárásának megkezdését. Bőrreakciók Az AUBAGIO-val kapcsolatban súlyos, esetenként halálos bőrreakciókról, köztük Stevens– Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN), és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be. Ha olyan bőr- és/vagy nyálkahártya-reakciók (stomatitis ulcerosa) észlelhetők, amelyek felvetik egy súlyos, generalizált bőrreakció (Stevens–Johnson-szindróma, toxicus epidermalis necrolysis – Lyell-szindróma, vagy eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció) gyanúját, a teriflunomid-kezelést és minden egyéb, ezekkel feltételezhetően összefüggő kezelést le kell állítani, és azonnal meg kell kezdeni a gyorsított eliminációs eljárást. Ilyen esetekben a beteget soha nem szabad újból teriflunomiddal kezelni (lásd 4.3 pont). Újonnan kialakuló psoriasisról (beleértve a pustulás psoriasist) és a már fennálló psoriasis súlyosbodásáról számoltak be a teriflunomid alkalmazásával kapcsolatosan. A kezelés leállítása és gyorsított eliminációs eljárás megkezdése mérlegelendő, figyelembe véve a páciens betegségét és kórelőzményét. Bőrfekély és sebgyógyulási zavar jelentkezhet az AUBAGIO-val kezelt betegeknél. Az AUBAGIO okozta bőrfekély gyanúja esetén, ha a bőrfekély a megfelelő kezelés ellenére fennáll, vagy ha műtét után nagy a sebgyógyulási zavar kockázata, fontolóra kell venni az AUBAGIO-kezelés leállítását és a gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását. Az AUBAGIO-kezelés újraindításáról a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján kell dönteni. Peripheriás neuropathia AUBAGIO-val kezelt betegeknél peripheriás neuropathia eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A legtöbb beteg állapota javult az AUBAGIO-kezelés leállítása után. A végső kimenetel tekintetében azonban nagy volt a variabilitás: néhány beteg neuropathiája meggyógyult, míg néhány beteg tünetei perzisztáltak. Ha egy AUBAGIO-t szedő betegnél bizonyított peripheriás neuropathia alakul ki, fontolóra kell venni az AUBAGIO-kezelés leállítását és a gyorsított eliminációs eljárás alkalmazását. Vakcináció Két klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy az inaktivált neoantigén vakcina (alapimmunizáció) és az ismételt antigén-expozíció (emlékeztető oltás) biztonságos és hatásos az AUBAGIO-kezelés alatt. Az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák fertőzésveszélyt jelenthetnek, ezért kerülendők. Immunszuppresszív vagy immunmoduláns terápiák A teriflunomid anyavegyülete a leflunomid, ezért a teriflunomid és a leflunomid együttes alkalmazása nem javasolt. Az SM kezelését szolgáló antineoplasztikus, ill. immunszuppresszív terápiákkal történő együttes alkalmazást nem értékelték. Azok a biztonságossági vizsgálatok, melyekben a teriflunomidot béta-interferonnal vagy glatiramer-acetáttal együtt alkalmazták legfeljebb egy évig, nem tártak fel semmilyen különleges biztonságossági aggályt, de a mellékhatások előfordulási aránya nagyobb volt a teriflunomid monoterápiához képest. A sclerosis multiplex kezelését célzó ilyen kombinációk hosszú távú biztonságosságát nem igazolták. Váltás más gyógyszerről AUBAGIO-ra, illetve fordítva A teriflunomid és a béta-interferon vagy glatiramer-acetát együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok alapján nincs szükség várakozási periódusra, amikor megkezdik a teriflunomid-kezelést a béta-interferon

vagy a glatiramer-acetát után, illetve amikor béta-interferont vagy glatiramer-acetátot kezdenek alkalmazni a teriflunomid után. A natalizumab hosszú felezési ideje miatt egyidejű expozíció és így egyidejű immunológiai hatások fordulhatnak elő akár 2-3 hónapig is a natalizumab leállítása után, ha az AUBAGIO-kezelést azonnal megkezdik. Ezért a betegek natalizumabról AUBAGIO-ra történő átállításakor elővigyázatosság szükséges. A fingolimod felezési ideje alapján 6 hetes kezelés nélküli időszak szükséges a keringésből való kiürülés érdekében, és 1-2 hónap szükséges ahhoz, hogy a lymphocyták száma visszatérjen a normál tartományba a fingolimod-terápia leállítása után. Ha az AUBAGIO-kezelést ez alatt az időszak alatt kezdik el, akkor az egyidejű fingolimod-expozíciót eredményez. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni. SM-es betegeknél a t1/2z mediánértéke kb. 19 nap volt 14 mg-os ismételt dózisok adása után. Ha olyan döntés születik, hogy leállítják az AUBAGIO-kezelést, akkor az 5 felezési időn (kb. 3 és fél hónapon, néhány betegnél még hosszabb időn) belül megkezdett más terápia egyidejű AUBAGIO-expozíciót okoz. Ez additív hatással lehet az immunrendszerre, ezért körültekintően kell eljárni. Zavaró hatás az ionizáltkalcium-szint meghatározásában Az ionizált kalcium szintjének mérése tévesen csökkent értéket mutathat leflunomid és/vagy teriflunomid (a leflunomid aktív metabolitja) alkalmazása során az ionizáltkalciumion-mérő készülék típusától (pl. vérgázanalizátor) függően. Ezért meg kell kérdőjelezni az ionizált kalcium csökkent szintjének hitelességét leflunomiddal vagy teriflunomiddal kezelt betegek esetében. Kétes mérési eredmények esetén a teljes szérumkalcium albuminra korrigált koncentrációjának meghatározása javasolt. Gyermekek és serdülők Pancreatitis A gyermekeknél és serdülőknél folytatott klinikai vizsgálatban a teriflunomidot kapó betegeknél pancreatititst, néhány esetben akut pancreatitist figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy a hányás. A betegeknél a szérumamiláz és -lipáz szintje is emelkedett volt. A tünetek néhány hónaptól 3 évig terjedő időszakon belül jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitisre jellemző tünetekről. Pancreatitis gyanúja esetén a hasnyálmirigyenzimek és a kapcsolódó laboratóriumi paraméterek meghatározását el kell végezni. A pancreatitis igazolása esetén a teriflunomid-kezelést meg kell szakítani, és gyorsított eliminációs eljárást kell indítani (lásd 5.2 pont). Laktóz Mivel az AUBAGIO laktózt tartalmaz, ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más hatóanyagok teriflunomidra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. Erős citokróm P450- (CYP) és transzporterinduktorok Rifampicin (amely a CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A induktora, valamint a P-glikoprotein [P-gp] és az emlőrákrezisztencia-fehérje [BCRP] efflux transzporterek egyik induktora) ismételt dózisainak (600 mg naponta egyszer, 22 napig) teriflunomiddal (70 mg egyszeri dózis) történő együttes adása kb. 40%-os

csökkenést okozott a teriflunomid-expozícióban. A rifampicin és más, ismerten erős CYP- és transzporterinduktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin és közönséges orbáncfű) óvatossággal alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt. Kolesztiramin vagy orvosi szén Nem javasolt, hogy a teriflunomid-kezelésben részesülő betegek kolesztiramint vagy aktív szenet kapjanak (kivéve azokat az eseteket, amikor a gyorsított elimináció a cél), mert ezek a szerek a plazmakoncentráció gyors és jelentős csökkenéséhez vezetnek. Feltételezhető, hogy a mechanizmus a teriflunomid enterohepaticus körforgásának megszakítása és/vagy gastrointestinalis dialysise. A teriflunomid más hatóanyagokra gyakorolt farmakokinetikai kölcsönhatásai A teriflunomid CYP2C8-szubsztrátra gyakorolt hatása: repaglinid Növekedés mutatkozott a repaglinid átlagos Cmax- és AUC-értékében (1,7-szeres, illetve 2,4-szeres) a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo CYP2C8-inhibitor. Ezért a CYP2C8 által metabolizált gyógyszerek – pl. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon vagy roziglitazon – körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt. A teriflunomid oralis fogamzásgátlókra gyakorolt hatása: 0,03 mg etinilösztradiol és 0,15 mg levonorgesztrel A teriflunomid ismételt dózisai után növekedés mutatkozott az etinilösztradiol átlagos Cmax- és AUC0-24értékében (1,58-szoros, illetve 1,54-szoros), valamint a levonorgesztrel átlagos Cmax- és AUC0-24-értékeiben (1,33-szoros, illetve 1,41-szoros). Habár nem várható, hogy a teriflunomid ezen kölcsönhatása hátrányosan befolyásolná az oralis fogamzásgátlók hatásosságát, ezt figyelembe kell venni, amikor a teriflunomid-kezelés alatt alkalmazott oralis fogamzásgátló kezelést kiválasztják vagy módosítják. A teriflunomid CYP1A2-szubsztrátra gyakorolt hatása: koffein A teriflunomid ismételt dózisai után a koffein (CYP1A2 szubsztrát) átlagos Cmax-értéke 18%-kal, AUC-értéke 55%-kal csökkent, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy gyenge in vivo CYP1A2-induktor. Ezért a CYP1A2 által metabolizált gyógyszerek – pl. duloxetin, aloszetron, teofillin és tizanidin – körültekintéssel alkalmazandók a teriflunomid-kezelés alatt, mert csökkenhet ezeknek a gyógyszereknek a hatásossága. A teriflunomid warfarinra gyakorolt hatása A teriflunomid ismételt dózisai nem voltak hatással az S-warfarin farmakokinetikájára, azt jelezve, hogy a teriflunomid se nem CYP2C9-inhibitor, se nem CYP2C9-induktor. A warfarin és a teriflunomid együttes alkalmazásakor azonban 25%-os csökkenés volt megfigyelhető a nemzetközi normalizált arányban (INR) ahhoz képest, mint amit a warfarin önálló alkalmazása esetén mértek. Ezért amikor warfarint teriflunomiddal egy időben alkalmaznak, szorosan követni és monitorozni kell az INR értékét. A teriflunomid szervesanion-transzporter 3- (OAT3) szubsztrátokra gyakorolt hatása Növekedés mutatkozott a cefaklór átlagos Cmax- és AUC-értékében (1,43-szoros, illetve 1,54-szoros) a teriflunomid ismételt dózisai után, azt valószínűsítve, hogy a teriflunomid egy in vivo OAT3-inhibitor. Ezért körültekintéssel kell eljárni, amikor a teriflunomidot egy időben alkalmazzák OAT3-szubsztrátokkal – pl. cefaklór, benzilpenicillin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofén, furoszemid, cimetidin, metotrexát, zidovudin. A teriflunomid BCRP- és/vagy szervesanion-transzporter B1 és B3 polipeptid- (OATP1B1/B3) szubsztrátokra gyakorolt hatása Növekedés mutatkozott a rozuvasztatin átlagos Cmax- és AUC-értékében (2,65-szoros, illetve 2,51-szoros) a teriflunomid ismételt dózisai után. Ennek a plazma-rozuvasztatin-expozíció-növekedésnek azonban nem volt nyilvánvaló hatása a HMG-CoA-reduktáz-aktivitásra. Teriflunomiddal való egyidejű alkalmazáskor a rozuvasztatin dózisának 50%-os csökkentése javasolt. Más BCRP-szubsztrátok (pl. metotrexát, topotekán, szulfaszalazin, daunorubicin, doxorubicin) és az OATP család más szubsztrátjainak esetében is – különösen a HMG-CoA-reduktáz-inhibitoroknál – pl. szimvasztatin, atorvasztatin, pravasztatin, metotrexát, nateglinid, repaglinid, rifampicin – a teriflunomid egyidejű alkalmazását körültekintően kell végezni. A betegeket

szorosan monitorozni kell a túlzott gyógyszer-expozíció jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és fontolóra kell venni ezen gyógyszerek dózisának csökkentését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Alkalmazása férfiaknál A teriflunomid-kezelésből származó, férfiakra visszavezethető embryofoetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető (lásd 5.3 pont). Terhesség A teriflunomid terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A terhesség alatt alkalmazott teriflunomid súlyos veleszületett rendellenességeket okozhat. A teriflunomid ellenjavallt a terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a teriflunomid-kezelés alatt és utána is, amíg a teriflunomid plazmaszintje 0,02 mg/l fölött van. Ebben az időszakban a nőbetegeknek kezelőorvosukkal meg kell beszélniük a fogamzásgátlás abbahagyására vagy módosítására vonatkozó bármely tervüket. Az AUBAGIO-val kezelt lánygyermekeknek és/vagy a leánygyermekek szüleinek/gondviselőinek az első mensesről mindenképpen tájékoztatniuk kell a kezelőorvost. A fogamzóképessé vált betegekkel meg kell beszélni a fogamzásgátlás módjait és a magzatra gyakorolt esetleges kockázatot. A betegeket nőgyógyászhoz kell irányítani. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha a menses késik, vagy bármilyen egyéb okból terhességre gyanakszik, meg kell szakítani az AUBAGIO-kezelést és haladéktalanul értesítenie kell a kezelőorvosát terhességi vizsgálatot kérve – és amennyiben az pozitív, akkor a betegnek és a kezelőorvosnak meg kell beszélnie a terhesség kockázatait. Ha a menses első késésekor azonnal megkezdik az alább leírt gyorsított eliminációs eljárást és ezzel gyorsan csökkentik a vérben lévő teriflunomid-szintet, akkor lehetséges, hogy csökkenthető a magzatot fenyegető kockázat. Ha a teriflunomid-kezelésben részesülő nő teherbe szeretne esni, a gyógyszert le kell állítani, és gyorsított eliminációs eljárás javasolt, hogy a plazmakoncentrációt minél hamarabb 0,02 mg/l alá sikerüljön csökkenteni (lásd alább). Ha nem alkalmaznak gyorsított eliminációs eljárást, a teriflunomid plazmaszintje várhatóan 0,02 mg/l fölött marad átlagosan 8 hónapig, és néhány betegnél akár 2 év is eltelhet, mire a plazmakoncentráció 0,02 mg/l alá csökken. Ezért mielőtt egy nő megpróbálna teherbe esni, mindenképpen meg kell mérni a teriflunomid plazmakoncentrációját. Ha már megállapították, hogy a teriflunomid plazmakoncentrációja 0,02 mg/l alatti, a plazmakoncentrációt 14 nap (vagy több) elteltével újból meg kell mérni. Ha a plazmakoncentráció mindkét alkalommal 0,02 mg/l alatt van, akkor nem várható magzati kockázat. A minta tesztelésére vonatkozó további információkért forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjához, illetve annak helyi képviseletéhez (lásd 7. pont). Gyorsított eliminációs eljárás A teriflunomid-kezelés leállítása után:

• a beteg 8 g kolesztiramint kap naponta 3-szor, 11 napon keresztül; vagy naponta 3-szor 4 g

kolesztiramin is alkalmazható, ha a napi 3-szori 8 g-os dózist a beteg nem tolerálja jól,

• alternatív módszer: szájon át adott 50 g orvosi szén por 12 óránként, 11 napon keresztül.

A gyorsított eliminációs eljárások bármelyikét alkalmazzák is, legalább 14 nap különbséggel elvégzett 2 külön teszttel kell ellenőrizni a teriflunomid eliminációját, és a 0,02 mg/l alatti plazmakoncentráció első észlelésétől számított másfél hónapos várakozási időt kell tartani a fogamzás előtt. Mind a kolesztiramin, mind az orvosi szén befolyásolhatja az ösztrogének és progesztogének felszívódását, ezért a kolesztiraminnal vagy orvosi szénnel végzett gyorsított eliminációs eljárás alatt az oralis

fogamzásgátló szerek nem garantálnak megbízható fogamzásgátlást. Egyéb fogamzásgátló módszerek alkalmazása javasolt. Szoptatás Az állatokkal végzett vizsgálatok igazolták a teriflunomid kiválasztódását a laktáló állatok tejébe. A teriflunomid ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatkísérletek eredményei nem igazoltak a termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3 pont). Habár nem állnak rendelkezésre humán adatok, nem várható, hogy a gyógyszer hatással lenne a férfiak vagy a nők termékenységére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az AUBAGIO nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az anyavegyülettel, a leflunomiddal kapcsolatban jelentett néhány mellékhatás – pl. a szédülés – ronthatja a beteg koncentráló- és reakcióképességét. Ilyenkor a betegnek kerülnie kell a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A (7 mg, illetve 14 mg) teriflunomiddal kezelt betegek körében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (17,8%, illetve 15,7%), diarrhoea (13,1%, illetve 13,6%), emelkedett GPT (ALAT) (13%, illetve 15%), nausea (8%, illetve 10,7%) és alopecia (9,8%, illetve 13,5%). Általában a fejfájás, a diarrhoea, a nausea és az alopecia enyhe vagy közepes súlyosságú és átmeneti volt, és ritkán vezetett a kezelés megszakításához. A teriflunomid a leflunomid fő metabolitja. A rheumatoid arthritisben vagy arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél alkalmazott leflunomid biztonságossági profilja iránymutató lehet, amikor teriflunomidot írnak fel SM-betegek számára. A mellékhatások táblázatos felsorolása A teriflunomidot négy placebokontrollos vizsgálatban (1045, illetve 1002 beteg a teriflunomid 7 mg, ill. 14 mg dóziscsoportban) és egy aktív komparátoros vizsgálatban (110 beteg mindkét teriflunomid kezelési csoportban) értékelték, amelyekben összesen 2267, a sclerosis multiplex (RSM) relapszáló formájában szenvedő felnőtt beteget kezeltek teriflunomiddal (1155 beteg kapott napi 7 mg-ot, 1112 beteg pedig napi 14 mg-ot), a kezelések időtartamának mediánértéke kb. 672 nap volt. A placebokontrollos, felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban az AUBAGIO alkalmazása során jelentett mellékhatások alább láthatók, ezeket 7 mg vagy 14 mg teriflunomid esetén, felnőtteknél végzett vizsgálatokban jelentették. Az előfordulási gyakoriságok az alábbiak szerint vannak meghatározva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem

gyakori ritka ismert

Fertőző betegségek	influenza,	súlyos
és	felső légúti	fertőzések,
parazitafertőzések	fertőzés,	beleértve a

a húgyúti fertőzés sepsist is bronchitis, sinusitis, pharyngitis, cystitis, vírusos gastroenteritis, herpesvírusb fertőzések , fogfertőzés, laryngitis, tinea pedis b Vérképzőszervi és neutropenia enyhe thrombonyirokrendszeri anaemia cytopenia betegségek és (thrombocytatünetek szám <100 G/l) Immunrendszeri enyhe allergiás túlérzékenységi betegségek és reakciók reakciók tünetek (azonnali vagy késői típusú), beleértve az anaphylaxiát és angiooedemát is Pszichiátriai szorongás kórképek Idegrendszeri fejfájás paraesthesia, hyperaesthesia, betegségek és ischias, neuralgia, tünetek carpalis alagút peripheriás szindróma neuropathia Szívbetegségek és palpitatio tünetek b Érbetegségek és hypertensio tünetek Légzőrendszeri, interstitialis pulmonalis mellkasi és tüdőbetegség hypertonia mediastinalis betegségek és tünetek b,c Emésztőrendszeri diarrhoea, pancreatitis , a stomatitis, betegségek és nausea has felső részét colitis tünetek érintő fájdalom, hányás, fogfájás

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem

gyakori ritka ismert

Máj- és	emelkedett	emelkedett	Akut	Gyógyszer
epebetegségek,	glutamát-	gamma-glutamil-	hepa-	okozta máj-
illetve tünetek	piruvát-	transzferáz	titis	károsodás

b transzamináz (GGT) , (DILI) (GPT, emelkedett b ALAT) glutamátoxálacetáttranszamináz b (GOT, ASAT) ,

Anyagcsere- és Dyslipidaemia táplálkozási betegségek és tünetek A bőr és a bőr alopecia bőrkiütés, körömalatti szövet acne rendellenesbetegségei és ségek, tünetei psoriasis (beleértve a pustulás b psoriasist) súlyos a bőrreakciók

A csont- és	musculoskeletalis
izomrendszer,	fájdalom,
valamint a	myalgia,
kötőszövet	arthralgia

betegségei és tünetei Vese- és húgyúti pollakiuria betegségek és tünetek A nemi szervekkel menorrhagia és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, fájdalom, asthenia az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és	testtömeg-
egyéb vizsgálatok	csökkenés,
eredményei	csökkent

b neutrofilszám , csökkent fehérvérsejtb szám , emelkedett kreatinfoszfokináz-szint Sérülés, mérgezés poszttraumás és a beavatkozással fájdalom kapcsolatos szövődmények a: Bővebb információt lásd Kiválasztott mellékhatások leírása. b: Lásd 4.4 pont.

c: A gyakoriság gyermeknél és serdülőknél „gyakori”, egy gyermekeknél és serdülőknél végzett kontrollos klinikai vizsgálat alapján; A gyakoriság felnőtteknél „nem gyakori” Kiválasztott mellékhatások leírása Alopecia Alopeciáról számoltak be (a következő formákban: hajszálvékonyodás, hajsűrűség-csökkenés, hajhullás, a haj textúrájának megváltozásával vagy anélkül) a 14 mg teriflunomiddal kezelt betegek 13,9%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 5,1%-ánál jelentkezett ilyen. A legtöbb leírt eset diffúz vagy generalizált jelenség volt a hajas fejbőrön (teljes mértékű hajhullást nem jelentettek), leggyakrabban az első 6 hónapban jelentkezett, és a 139 betegből 121 betegnél (87,1%) rendeződött a 14 mg teriflunomid-csoportban. A kezelés alopecia miatti abbahagyásának aránya 1,3% volt a 14 mg teriflunomid-csoportban, míg 0,1% volt a placebocsoportban. Hepaticus hatások Felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket észlelték:

GPT (ALAT) növekedése (laboratóriumi érték alapján) a kiindulási állapothoz képest –

Biztonságossági populáció a placebokontrollos vizsgálatokban

(ULN: a normálérték felső határa)

placebo teriflunomid 14 mg

(n = 997) (n= 1002)

>3 ULN	66/994 (6,6%)	80/999 (8,0%)
>5 ULN	37/994 (3,7%)	31/999 (3,1%)
>10 ULN	16/994 (1,6%)	9/999 (0,9%)
>20 ULN	4/994 (0,4%)	3/999 (0,3%)
GPT (ALAT) >3 ULN és összbilirubin >2 ULN	5/994 (0,5%)	3/999 (0,3%)

A transzamináz enyhe emelkedése, GPT (ALAT) ≤3 ULN, gyakrabban volt észlelhető a teriflunomiddal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportokban. Az ULN háromszorosát meghaladó emelkedések előfordulási gyakorisága azonos volt a kezelési csoportokban. A transzamináz fent leírt emelkedése legtöbbször a kezelés első 6 hónapjában jelentkezett, és a kezelés abbahagyása után reverzibilisnek bizonyult. A helyreállás időtartama változó volt, hónapoktól évekig tartott. Vérnyomásra kifejtett hatások Felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos vizsgálatok során a következőket állapították meg:

• 140 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek

19,9%-ánál, és a placebót kapó betegek 15,5%-ánál;

• 160 Hgmm fölötti szisztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 3,8%-ánál,

és a placebót kapó betegek 2,0%-ánál;

• 90 Hgmm fölötti diasztolés vérnyomást mértek a napi 14 mg teriflunomidot kapó betegek 21,4%-ánál,

és a placebót kapó betegek 13,6%-ánál. Fertőzések A felnőtt betegeknél végzett, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések nem fordultak elő gyakrabban a 14 mg teriflunomidot szedő betegek csoportjában (2,7%) a placebóhoz (2,2%) hasonlítva. Súlyos opportunista fertőzések 0,2%-ban jelentek meg mindkét csoportban. A forgalomba hozatalt követően súlyos fertőzésekről, köztük sepsisről számoltak be, néhány esetben halálos kimenettel. Hematológiai hatások A fehérvérsejtszám (WBC) átlagos csökkenése (<15% a kiindulási szinthez képest, főként neutrofilek és lymphocyták csökkenése) volt megfigyelhető az AUBAGIO felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálataiban, bár néhány beteg esetében ennél nagyobb csökkenés mutatkozott. Az átlagérték kiindulási értékhez viszonyított csökkenése az első 6 hétben következett be, majd a kezelés alatt az érték idővel stabilizálódott, de egy csökkent szinten (15%-nál kisebb csökkentés a kiinduláshoz képest). A vörösvértestekre (RBC) (<2%) és a thrombocytaszámra (<10%) kifejtett hatás kevésbé volt jelentős.

Peripheriás neuropathia Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban peripheriás neuropathiáról – beleértve a polyneuropathiát és a mononeuropathiát is (pl. carpalis alagút szindróma) – gyakrabban számoltak be a teriflunomiddal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. Pivotális, placebokontrollos vizsgálatokban az idegvezetéses vizsgálatokkal igazolt peripheriás neuropathiák incidenciája 1,9% volt (17/898 beteg) a 14 mg-os teriflunomid-kezelésben részesülő betegeknél, míg a placebocsoportban az incidencia 0,4%-os volt (4/898 beteg). Peripheriás neuropathia miatt 5, napi 14 mg teriflunomidot kapó betegnél kellett leállítani a kezelést. A kezelés leállítása után közülük 4 betegnél számoltak be a neuropathia rendeződéséről. Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) A klinikai vizsgálati tapasztalatokból úgy tűnik, hogy a teriflunomiddal nem nő a malignitás kockázata. Az immunrendszerre ható más gyógyszerek alkalmazásakor megnő a malignitás – különösen a lymphoproliferativ betegségek – kockázata (csoporthatás). Súlyos bőrreakciók Súlyos bőrreakció eseteiről számoltak be a teriflunomiddal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.4 pont). Asthenia Felnőtteknél végzett, placebokontrollos vizsgálatokban az asthenia gyakorisága 2,0% volt a placebót kapó, 1,6% volt a 7 mg teriflunomidot kapó, és 2,2% volt a 14 mg teriflunomidot kapó csoportban. Psoriasis Placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a psoriasis gyakorisága 0,3% volt a placebót kapó, 0,3% volt a 7 mg terifunomidot kapó, és 0,4% volt a 14 mg teriflunomidot kapó csoportban. Emésztőrendszeri betegségek Ritkán pancreatitist jelentettek a forgalomba hozatal után a teriflunomiddal kapcsolatban felnőtteknél, köztük nekrotizáló pancreatitis és pancreas-pseudocysta eseteit. Hasnyálmiriggyel kapcsolatos események, melyeknél kórházi kezelésre és/vagy korrekciós kezelésre lehet szükség, a teriflunomid-kezelés során bármikor előfordulhatnak. Gyermekek és serdülők A naponta teriflunomid-kezelésben részesülő, (10 és betöltött 18. életév közötti) gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez. Ugyanakkor, a gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatban (166 beteg: 109 a teriflunomid- és 57 a placebocsoportban) a kettős vak fázisban 1,8%-ban (2/109) jelentettek pancreatitis-eseteket a teriflunomidcsoportban, míg a placebocsoportban nem fordult elő ilyen eset. Egy eseménynél volt szükség kórházi felvételre és korrekciós kezelésre. A vizsgálat nyílt elrendezésű fázisában, 2 további (1 súlyos és 1 nem súlyos, enyhe intenzitású) pancreatitis-esetet és 1 súlyos akut pancreatitis-esetet jelentettek (pseudopapillomával) a teriflunomid-kezelésben részesülő gyermekeknél és serdülőknél. A 3 betegből kettő esetében a pancreatitis miatt kórházi kezelésre volt szükség. A klinikai tünetek közé tartozott a hasi fájdalom, a hányinger és/vagy hányás, valamint ezeknél a betegeknél emelkedett volt a szérumamiláz és -lipáz szintje. A teriflunomid-kezelés abbahagyását és a gyorsított eliminációs eljárást (lásd 4.4 pont), valamint a korrekciós kezelést követően minden beteg állapota rendeződött. A következő mellékhatásokat gyakrabban jelentették a gyermek és serdülő, mint a felnőtt populációnál:

• Alopeciát a teriflunomid-csoport 22,0%-ánál, míg a placebocsoport 12,3%-ánál jelentettek.
• Fertőzést a teriflunomid-csoport 66,1%-ánál, míg a placebocsoport 45,6%-ánál jelentettek. Közülük

nasopharyngitist és felső légúti fertőzést gyakrabban jelentettek a teriflunomid-csoport esetén.

• CPK-emelkedést a teriflunomid-csoport 5,5%-ánál, míg a placebocsoport 0%-ánál jelentettek. Az

esetek többsége dokumentált fizikai terheléshez kapcsolódott.

• Paraesthesiát a teriflunomid-csoport 11,0%-ánál, míg a placebocsoport 1,8%-ánál jelentettek.
• Hasi fájdalmat a teriflunomid-csoport 11,0%-ánál, míg a placebocsoport 1,8%-ánál jelentettek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Nincsenek humán adatok a teriflunomid-túladagolásáról vagy intoxikációról. Egészséges alanyoknak napi 70 mg teriflunomidot adtak legfeljebb 14 napig. A nemkívánatos események megfeleltek az SM-betegek kezelésére alkalmazott teriflunomid biztonságossági profiljában leírtaknak. Kezelés Számottevő túladagolás vagy toxicitás esetén az elimináció meggyorsítása érdekében kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazása javasolt. A javasolt eliminációs eljárás: 8 g kolesztiramin 3-szor naponta, 11 napig. Ha a beteg ezt nem tolerálja jól, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható 11 napig. Másik megoldásként – ha kolesztiramin nem áll rendelkezésre – 50 g orvosi szén is alkalmazható naponta kétszer, 11 napig. Ha a tolerálhatósággal problémák merülnek fel, a dózisokat nem feltétlenül kell egymást követő napokon bevenni (ez a kolesztiramin, ill. az orvosi szén alkalmazására is igaz, lásd 5.2 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, dihidroorotát-dehidrogenáz- (DHODH-) gátlók, ATC-kód: L04AK02 Hatásmechanizmus A teriflunomid egy – gyulladáscsökkentő tulajdonságú – immunmoduláns szer; szelektíven és reverzibilisen gátolja a dihidroorotát-dehidrogenáz (DHODH) mitokondriális enzimet, amely funkcionálisan kapcsolódik a légzési lánchoz. A gátlás következményeként a teriflunomid általános jelleggel csökkenti azon gyorsan osztódó sejtek proliferációját, amelyek fejlődése a de novo pirimidinszintézistől függ. Még nem teljesen tisztázott a pontos mechanizmus, amellyel a teriflunomid terápiás hatást fejt ki SM-ben, de a hatást a T-lymphocyták számának csökkenése közvetíti. Farmakodinámiás hatások Immunrendszer A vérben lévő immunsejtszámra kifejtett hatás: Placebokontrollos vizsgálatokban a napi egyszeri 14 mg 9 teriflunomid a lymphocytaszám enyhe, kevesebb mint 0,3 ×10 /l-es átlagos csökkenését okozta, ami a kezelés első 3 hónapjában következett be, és az új szint a kezelés végéig fennmaradt. A QT-távolság megnyúlásának lehetősége Egészséges alanyok körében végzett, placebokontrollos, részletes QT-vizsgálat során az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációban jelen lévő teriflunomid – a placebóhoz képest – nem mutatott potenciált a QTcF intervallum megnyújtására: az időket összevetve a legnagyobb átlagos különbség a teriflunomid és a placebo között 3,45 ms volt, a 90%-os CI felső határa 6,45 ms volt. A renalis tubularis funkcióra kifejtett hatás Placebokontrollos vizsgálatokban a szérumhúgysavszint átlagosan 20-30%-os csökkenését figyelték meg teriflunomiddal kezelt betegeknél, a placebóhoz hasonlítva. A szérumfoszfátszint átlagosan 10%-kal

csökkent a teriflunomid-csoportban a placebóhoz viszonyítva. Valószínűsíthető, hogy ezek a hatások a renalis tubularis excretio növekedésével, nem pedig a glomerulusfunkció változásaival vannak összefüggésben. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az AUBAGIO hatásosságát két placebokontrollos vizsgálatban, a TEMSO és a TOWER vizsgálatban igazolták, amelyekben a napi egyszeri 7 mg, ill. napi egyszeri 14 mg teriflunomid alkalmazását értékelték felnőtt, RSM-betegek körében. Összesen 1088 RSM-beteget randomizáltak a TEMSO vizsgálatban, akik 108 héten keresztül 7 mg (n = 366) vagy 14 mg (n = 359) teriflunomidot vagy placebót (n = 363) kaptak. Minden betegnek bizonyított SMdiagnózisa volt (a 2001-es McDonald-kritériumok alapján), amely relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapszusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapszusa volt a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS- (kiterjesztett rokkantsági állapot skála) pontszáma ≤5,5 volt. A vizsgálati populáció átlagéletkora 37,9 év volt. A betegek nagy része RRSM beteg volt (91,5%), de másodlagos progresszív betegségben szenvedő (4,7%) és progresszív relapszáló SM-betegek (3,9%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző egy év során az átlagos relapszusszám 1,4 volt, és a vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,2%-ának volt gadolíniumhalmozó laesiója. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszám mediánértéke 2,50 volt és 249 betegnek (22,9%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,7 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (73%) nem részesült betegségmódosító terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók. A hosszú távú, kiterjesztett, biztonságossági TEMSO vizsgálatban a hosszú távú utánkövetési adatok (a teljes kezelés medián időtartama körülbelül 5 év, a kezelés maximális időtartama körülbelül 8,5 év) nem mutattak semmilyen új vagy nem várt biztonságossági eredményt. Összesen 1169 RSM-beteget randomizáltak a TOWER vizsgálatban, akik 7 mg (n = 408) vagy 14 mg (n = 372) teriflunomidot vagy placebót (n = 389) kaptak, a kezelés időtartama változó volt, és az utolsó beteg randomizálása után 48 héttel befejeződött. Minden betegnek igazolt SM-diagnózisa volt (a 2005-ös McDonald-kritériumok alapján), amely relapszáló klinikai lefolyást mutatott, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapszusa volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapszusa volt a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS- (kiterjesztett rokkantsági állapot skála) pontszáma ≤5,5 volt. A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része RRSM beteg volt (97,5%), de másodlagos progresszív betegségben szenvedő (0,8%) és progresszív relapszáló SM-betegek (1,7%) is bevonásra kerültek. A relapszusok átlagos száma a vizsgálatot megelőző 1 évben 1,4 volt. A gadolíniumhalmozó laesiók kiindulási értékéről nem áll rendelkezésre adat. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszám mediánértéke 2,50 volt, és 298 betegnek (25,5%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,0 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (67,2%) nem részesült betegségmódosító terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

1. táblázat Legfontosabb eredmények (az engedélyezett dózisra vonatkozóan, ITT populáció)

TEMSO vizsgálat TOWER vizsgálat

Teriflunomid Placebo Teriflunomid Placebo

14 mg 14 mg

n 358 363 370 388

Klinikai végpontok

Éves relapszusráta 0,37 0,54 0,32 0,50 *** **** Kockázati különbség (95%-os CI) -0,17 (-0,26, -0,08) -0,18 (-0,27, -0,09) Azon betegek aránya, akik relapszusmentesek 56,5% 45,6% 57,1% 46,8% maradtak 108 hét elteltével ** **** Relatív hazárd (95%-os CI) 0,72 (0,58, 0,89) 0,63 (0,50, 0,79) 3 hónapos tartós rokkantsági progresszió108 20,2% 27,3% 15,8% 19,7% hét elteltével

• *

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,70 (0,51, 0,97) 0,68 (0,47, 1,00)

TEMSO vizsgálat TOWER vizsgálat

Teriflunomid Placebo Teriflunomid Placebo

14 mg 14 mg

n 358 363 370 388

6 hónapos tartós rokkantsági progresszió 108 13,8% 18,7% 11,7% 11,9% hét elteltével Relatív hazárd (95%-os CI) 0,75 (0,50, 1,11) 0,84 (0,53, 1,33)

MR-végpontok

1 Változás a betegségteher (BOD) tekintetében 0,72 2,21 108 hét elteltével *** Változás a placebóhoz képest 67% Nem volt mérve Gd-halmozó T1-laesiók átlagos száma 108 hét 0,38 1,18 elteltével **** Változás a placebóhoz képest (95%-os CI) -0,80 (-1,20, -0,39) Önálló aktív laesiók száma felvételenként 0,75 2,46 **** Változás a placebóhoz képest (95%-os CI) 69% (59%; 77%) **** *** ** * p <0,0001 p <0,001 p <0,01 p <0,05 a placebóhoz képest (1) betegségteher (BOD): teljes laesiotérfogat (T2 és T1 hipointenz) ml-ben kifejezve Hatásosság magas betegségaktivitású betegeknél: A relapszusra és a 3 hónapos tartós rokkantsági progresszióra kifejtett konzisztens hatás volt megfigyelhető a TEMSO vizsgálat magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában (n = 127). A vizsgálati tervnek megfelelően magas betegségaktivitásként volt definiálva, ha 2 vagy több relapszus volt egy év alatt, és egy vagy több gadolínium- (Gd-) halmozó laesio volt az agyi MR felvételen. Hasonló alcsoportelemzést nem végeztek a TOWER vizsgálatban, mivel MR-adatokat nem mértek. Nincs adat azokról a betegekről, akik nem reagáltak a teljes és megfelelő ideig (normál esetben legalább 1 évig) tartó béta-interferon-terápiára, és akiknek a terápia ellenére volt legalább 1 relapszusuk a megelőző évben, illetve volt legalább kilenc T2-hiperintenzív laesiójuk a koponya MR-n, vagy volt legalább 1 Gdhalmozó laesiójuk; vagy akiknek változatlan vagy növekvő relapszus rátájuk volt a megelőző évben az azt megelőző 2 évhez képest. A TOPIC egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely a legfeljebb 108 hétig alkalmazott 7 mg és 14 mg teriflunomid napi egyszeri adagját értékelte olyan betegeknél, akiknél első alkalommal jelentkezett demielinizációs esemény (átlagéletkor: 32,1 év). Az elsődleges végpont a második klinikai epizódig (relapszusig) eltelt idő volt. Összesen 618 beteget randomizáltak a 7 mg (n = 205) vagy 14 mg (n = 216) teriflunomiddal vagy placebóval (n = 197) kezelt csoportba. Két év alatt a második klinikai epizód kockázata a placebocsoportban 35,9%, míg a 14 mg teriflunomiddal kezelt csoportban 24,0% volt (relatív hazárd: 0,57, 95%-os konfidenciaintervallum: 0,38–0,87, p = 0,0087). A TOPIC vizsgálat eredményei igazolták a teriflunomid RRMS kezelésében mutatott hatásosságát (beleértve az első klinikai demielinizációs eseménnyel és az időben és térben elkülönült MR laesiókkal jellemezhető, korai RRMS-t is). A TENERE nevű vizsgálatban a teriflunomid hatásosságát a szubkután béta-1a-interferon hatásosságával hasonlították össze (annak javasolt – hetente háromszori 44 µg – adagját alkalmazva) 324, randomizált beteg körében; a kezelések minimális időtartama 48 hét volt (maximális időtartam: 114 hét). A terápiás kudarc (igazolt relapszus vagy a kezelés tartós leállítása, amelyik előbb bekövetkezett) kockázata volt az elsődleges végpont. A kezelés tartós leállítására a 14 mg teriflunomidot szedő csoportban a 111 betegből 22 esetében (19,8%) került sor; az okok: mellékhatás (10,8%), a hatásosság hiánya (3,6%), egyéb ok (4,5%), a követés megszakadt (0,9%). A kezelés tartós leállítására a szubkután béta-1a-interferont alkalmazó csoportban a 104 betegből 30-nál (28,8%) került sor, az okok: mellékhatás (21,2%), a hatásosság hiánya (1,9%), egyéb ok (4,8%), compliance hiánya (1%). A 14 mg/nap dózisban adott teriflunomid nem volt szuperior a béta-1ainterferonnal szemben az elsődleges végpontot tekintve: 96 hét elteltével a terápiás kudarcot tapasztalt betegek aránya a Kaplan–Meier-módszer szerint 41,1% vs. 44,4% volt (14 mg teriflunomid vs. béta-1ainterferon, p = 0,595).

Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők (10 és betöltött 18. életév között) Az EFC11759/TERIKIDS nemzetközi, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot 10 és betöltött 18. életév közötti, relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végezték a 96 héten át alkalmazott napi egyszeri (a 14 mg-os felnőtt dózisnak megfelelő expozícióra korrigált) teriflunomid-dózis értékelésére; ezt egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázis követte. Mindegyik betegnek legalább 1 relapszusa volt 1 év alatt vagy legalább 2 relapszusa volt 2 év alatt a klinikai vizsgálatot megelőzően. Neurológiai vizsgálatokat végeztek a szűréskor majd 24 hetente a vizsgálat befejezéséig, és a relapszus gyanúja miatt tartott, nem tervezett vizsgálatok során. A klinikai relapszust mutató betegeket, valamint azokat, akiknél 2, egymás utáni MR-vizsgálat legalább 5 db új vagy növekvő T2-laesiót mutatott (magas MR-aktivitás), az aktív kezelés biztosítása érdekében, már a 96. hét előtt átsorolták a nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisba. Az elsődleges végpont a randomizációtól az első klinikai relapszusig eltelt idő volt. Az első bizonyított klinikai relapszus vagy a magas MR-aktivitás jelentkezéséig (amelyik előbb következett be) eltelt időt előre kijelölték érzékenységi elemzésre, mivel ez olyan klinikai állapotokat és MR-eredményeket foglal magában, amelyek esetében a beteg átsorolható a nyílt elrendezésű fázisba. Összesen 166 beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik vagy teriflunomidot (n = 109) vagy placebót (n = 57) kaptak. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS-pontszáma ≤5,5; átlagéletkoruk 14,6 év; átlagos testtömege pedig 58,1 kg volt; a betegség diagnózis felállításától számított átlagos időtartama 1,4 év; a Gd-halmozó T1-laesiók átlagos száma MR-felvételenként 3,9 volt a kiinduláskor. Mindegyik beteg relapszáló-remittáló SM-ben szenvedett, medián EDSS-pontszámuk 1,5 volt a kiinduláskor. Az átlagos kezelési idő 362 nap volt a placebo- és 488 nap a teriflunomid-csoportban. Magas MR-aktivitás miatt a betegeket a vártnál gyakrabban sorolták át a kettős vak fázisból a nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisba, és ez a placebocsoportban gyakrabban és korábban történt, mint a teriflunomid-csoportban (placebo: 26% vs. teriflunomid: 13%). A teriflunomid 34%-kal csökkentette a klinikai relapszus kockázatát a placebóhoz képest, de a statisztikai szignifikancia szintjét nem érte el (p = 0,29) (2. táblázat). Az előre meghatározott érzékenységi elemzésben a teriflunomid statisztikailag szignifikánsan csökkentette a klinikai relapszus vagy a magas MR-aktivitás kombinált kockázatát a placebóhoz képest (43%, p = 0,04) (2. táblázat). A teriflunomid szignifikánsan, 55%-kal (p = 0,0006) csökkentette az új és növekvő T2-laesiók számát MRfelvételenként (post hoc elemzés szintén a kiinduláskori T2-laesiók számához igazítva: 34%, p = 0,0446), és 75%-kal (p = 0,0001) a gadolíniumhalmozó T1-laesiók számát MR-felvételenként.

2. táblázat - Az EFC11759/TERIKIDS vizsgálat klinikai és MR-eredményei

EFC11759 ITT populáció Teriflunomid Placebo

(n = 109) (n = 57)

Klinikai végpontok

Az első igazolt klinikai relapszusig eltelt idő, Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68)

1. héten 0,30 (0,21; 0,39) 0,39 (0,30; 0,52)

Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a

1. héten

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,39, 1,11)^ Az első igazolt klinikai relapszusig vagy a magas MRaktivitásig eltelt idő, 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82) Az igazolt relapszus vagy a magas MR-aktivitás valószínűsége (95%-is CI) a 96. héten Az igazolt relapszus vagy a magas MR-aktivitás 0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68) valószínűsége (95%-os CI) a 48. héten

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,57 (0,37; 0,87)*

EFC11759 ITT populáció Teriflunomid Placebo

(n = 109) (n = 57)

Fő MR-végpontok

Az új vagy növekvő T2-laesiók korrigált száma, Becsült érték (95%-os CI) 4,74 (2,12; 10,52 (4,71; 23,50) Becsült érték (95%-os CI), a post hoc elemzést is a 10,57) 5,37 (2,84; 10,16) kiindulási T2-laesiók számához korrigálták 3,57 (1,97; 6,46)

Relatív kockázat (95%-os CI) 0,45 (0,29, 0,71)∗∗ Relatív kockázat (95%-os CI), a post hoc elemzést is a 0,67 (0,45; 0,99)* kiindulási T2-laesiók számához korrigálták

A Gd-halmozó T1-laesiók korrigált száma, Becsült érték (95%-os CI) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70)

Relatív kockázat (95%-os CI) 0,25 (0,13; 0,51)***

^p ≥0,05 a placebóval összehasonlítva, ∗ p <0,05, ∗∗ p <0,001, ∗∗∗ p <0,0001 A valószínűséget a Kaplan–Meier-módszer alapján becsülték és a 96. hét volt a vizsgálati kezelés vége. Az Európai Gyógyszerügynökség a 10 év alatti gyermekek esetén eltekint az AUBAGIO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplex javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A teriflunomid ismételt oralis alkalmazásakor a maximális plazma-koncentráció elérésének medián ideje 1–4 óra volt (a dózis beadásától számítva), magas biohasznosulással (megközelítőleg 100%). A tápláléknak nincs klinikailag számottevő hatása a teriflunomid farmakokinetikájára. SM-betegek és egészséges önkéntesek adatait felhasználó populációs farmakokinetikai elemzésekből (PopPK) számított, becsült átlagos farmakokinetikai paraméterek alapján lassan alakul ki a dinamikus egyensúlyi koncentráció (azaz megközelítőleg 100 nap [3,5 hónap] szükséges a dinamikus egyensúlyi koncentráció 95%-ának eléréséhez), és a becsült akkumulációs AUC-arány kb. 34-szeres. Eloszlás A teriflunomid erősen kötődik a plazmaproteinekhez (>99%), valószínűleg az albuminhoz, és főként a plazmában oszlik el. A disztribúciós térfogat 11 l egyetlen intravénás (iv.) alkalmazás után. Ez azonban valószínűleg alulbecsüli a tényleges adatot, mert patkányoknál széles körű szervi eloszlást figyeltek meg. Biotranszformáció A teriflunomid mérsékelten metabolizálódik, és ez a plazmában észlelhető egyetlen komponens. A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. A másodlagos útvonalak közé tartozik az oxidáció, az N-acetiláció és a szulfát-konjugáció. Elimináció A teriflunomid a gastrointestinalis traktusba választódik ki, főként az epén keresztül, változatlan hatóanyag formájában, és az a legvalószínűbb, hogy közvetlen szekrécióval. A teriflunomid a BCRP efflux transzporter szubsztrátja, amely szerepet játszhat a közvetlen szekrécióban. 21 nap alatt az alkalmazott dózis 60,1%-a választódik ki a széklettel (37,5%) és a vizelettel (22,6%). A kolesztiraminos gyorsított eliminációs eljáráskor további 23,1% kiválasztódását észlelték (főként a széklettel). Az SM-betegek és egészséges

önkéntesek adatait felhasználó populációs farmakokinetikai modell alapján becsült egyéni farmakokinetikai paraméterek alapján a t1/2z mediánértéke megközelítőleg 19 nap, 14 mg teriflunomid ismételt alkalmazása után. Egyetlen intravénás alkalmazás után a teriflunomid teljestest-clearance értéke 30,5 ml/óra. Gyorsított eliminációs eljárás: Kolesztiramin és orvosi szén A teriflunomid eliminációja a keringésből gyorsítható kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazásával, ami valószínűleg a reabszorpciós folyamatokat szakítja meg intestinalis szinten. A teriflunomid eliminációjának gyorsítását célzó 11 napos eljárás (a teriflunomid-kezelés leállítása után 8 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 4 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 50 g orvosi szén naponta kétszer) során mért teriflunomidkoncentrációk azt mutatták, hogy ezek a kezelési rendek hatásosak a teriflunomid eliminációjának gyorsításában: 98%-ot meghaladó csökkenést eredményeztek a teriflunomid plazmakoncentrációjában; a kolesztiramin ezt a hatást gyorsabban érte el, mint az orvosi szén. A teriflunomid leállításától és a napi háromszor 8 g kolesztiramin alkalmazásának megkezdésétől számítva az 1. nap végére 52%-kal, a 3. nap végére 91%-kal, a 7. nap végére 99,2%-kal és a 11. nap végére 99,9%-kal csökkent a teriflunomid plazmakoncentrációja. A háromféle eliminációs eljárás közül azt kell választani, amelyiket a beteg tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a napi háromszori 8 g kolesztiramint, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható. Másik megoldásként orvosi szén is alkalmazható. (A 11 napnak nem feltétlenül kell egymást követő napnak lennie, csak ha a teriflunomid plazmakoncentrációjának gyors csökkentése indokolt). Linearitás/nonlinearitás A szisztémás expozíció dózisarányosan növekszik, ha a teriflunomid oralis dózisát 7 mg-ról 14 mg-ra növelik. Jellemzők különleges betegcsoportokban Férfi és női nem, valamint idősek A PopPK elemzés alapján egészséges alanyoknál és SM-betegeknél azonosítottak néhány tényezőt, amelyek természetüknél fogva variabilitást okoznak: életkor, testtömeg, nem, rassz, valamint albumin- és bilirubinszint. Ezeknek a tényezőknek a hatása azonban korlátozott (≤31%). Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén várhatóan nincs szükség dózismódosításra. Viszont a teriflunomid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 és 4.3 pont). Vesekárosodás Súlyos vesekárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe, közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén várhatóan nincs szükség dózismódosításra. Gyermekek és serdülők A naponta egyszer 14 mg teriflunomiddal kezelt 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél a dinamikus egyensúlyi expozíció megegyezett az ugyanekkora dózissal kezelt felnőttekével. A naponta egyszer 7 mg teriflunomiddal kezelt, legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt dinamikus egyensúlyi expozíció a naponta egyszer 14 mg-mal kezelt felnőtteknél megfigyelt tartományban volt. Az egyének között megfigyelt mélyponti dinamikus egyensúlyi koncentráció nagy variabilitást mutatott, a felnőtt SM-betegeknél megfigyeltekhez hasonlóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású dózistoxicitás Egereknek 3, patkányoknak 6 és kutyáknak 12 hónapig ismételten adott oralis teriflunomid esetében megállapították, hogy a toxicitás fő célpontjai a következők voltak: csontvelő, nyirokszervek, szájüreg/ gastrointestinalis traktus, reproduktív szervek és a pancreas. Vörösvértestekre kifejtett oxidatív hatást is

megfigyeltek. A csontvelőre és/vagy a nyirokszervekre kifejtett hatással függtek össze az alábbiak: anaemia, csökkent thrombocytaszám és az immunrendszerre kifejtett hatások, köztük leukopenia, lymphopenia és másodlagos fertőzések. A hatások többsége a vegyület alapvető hatásmechanizmusát (a sejtosztódás gátlását) tükrözi. Az emberrel összehasonlítva az állatok érzékenyebbek a teriflunomid farmakológiájára, és ezért a toxicitására is. Ennek következtében állatoknál a humán terápiás szinttel vagy annál alacsonyabb szinttel ekvivalens expozíció esetén is megfigyeltek toxicitást. Genotoxikus és karcinogén hatás A teriflunomid nem volt mutagén in vitro, sem klasztogén in vivo. Az in vitro észlelt klasztogenitást feltehetőleg egy közvetett hatás magyarázza, amely a DHODH-gátlás farmakológiájából adódik és a nukleotid pool kiegyensúlyozatlanságával kapcsolatos. A TFMA (4-trifluormetilanilin) minor metabolit mutagenitást és klasztogenitást okozott in vitro, de in vivo nem. Patkányoknál és egereknél nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket. Reprodukciós toxicitás A patkányok termékenysége változatlan maradt, annak ellenére, hogy a teriflunomid nemkívánatos hatásokat (pl. csökkent spermiumszámot) váltott ki a hímek reproduktív szerveiben. Nem jelent meg külső malformatio olyan hím patkányok utódainál, akiknek nem kezelt nőstény patkányokkal való párzás előtt teriflunomidot adtak. A teriflunomid embryotoxicus és teratogén volt patkányoknál és nyulaknál a humán terápiás tartományba eső dózisokban. Az utódoknál jelentkező nemkívánatos hatásokat olyankor is megfigyeltek, amikor teriflunomidot adtak patkányoknak a vemhesség, illetve a laktáció időszaka alatt. A teriflunomid-kezeléséből származó, a férfira visszavezethető embryofoetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető. Kezelt férfi beteg ondójától származó becsült plazmaexpozíció a nőnél várhatóan 100-szor alacsonyabb, mint a 14 mg oralis teriflunomid plazmaexpozíciója. Juvenilis toxicitás Fiatal patkányoknál, az elválasztástól az ivarérettségig, 7 hétig, szájon át adott terflunomid, nem gyakorolt kedvezőtlen hatást a növekedésre, a fizikai vagy neurológiai fejlődésre, a tanulásra és a memóriára, a lokomotoros aktivitásra, a szexuális fejlődésre vagy a fertilitásra. A kedvezőtlen hatások a következők voltak: anaemia, a lymphoid reakciókészség csökkenése, a T-sejt dependens antitestválasz dózisfüggő csökkenése és az IgM és IgG koncentráció nagymértékű csökkenése, amelyek általában egybeestek a felnőtt patkányokkal végzett, ismételt adagolású dózisútoxicitási vizsgálatokban megfigyeltekkel. Ugyanakkor, a fiatal patkányoknál megfigyelt B-sejt-emelkedést a kifejlett patkányoknál nem figyelték meg. Ezen különbség jelentősége nem ismert. A többi megfigyelés többsége teljesen reverzibilis volt. Az állatok nagy teriflunomid-érzékenysége miatt a fiatal patkányoknál alkalmazott adagok kisebbek voltak, mint a gyermekeknél és serdülőknél javasolt maximális humán dózisok (MRHD).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: laktóz-monohidrát kukoricakeményítő mikrokristályos cellulóz nátrium-keményítő-glikolát („A” típus) hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát Tablettabevonat* 7 mg filmtabletta

hipromellóz titán-dioxid (E171) talkum makrogol 8000 indigókármin alumínium lakk (E132) sárga vas-oxid (E172) 14 mg filmtabletta hipromellóz titán-dioxid (E171) talkum makrogol 8000 indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

AUBAGIO 7 mg filmtabletta Poliamid/alumínium/poli(vinil-klorid)//alumínium buborékcsomagolás (28 filmtabletta) tárcába illesztve; 28 filmtablettát tartalmazó tárca, dobozban. AUBAGIO 14 mg filmtabletta Poliamid/alumínium/poli(vinil-klorid)//alumínium buborékcsomagolás (14 és 28 filmtabletta) tárcába illesztve; 14, 28, 84 (3 × 28) és 98 (7 × 14) filmtablettát tartalmazó tárca, dobozban. Poliamid/alumínium/poli(vinil-klorid)//alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban; 10 × 1 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

AUBAGIO 7 mg filmtabletta EU/1/13/838/006 28 tabletta AUBAGIO 14 mg filmtabletta EU/1/13/838/001 14 tabletta EU/1/13/838/002 28 tabletta EU/1/13/838/003 84 tabletta EU/1/13/838/004 98 tabletta EU/1/13/838/005 10×1 tabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. augusztus 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. május 28.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.