Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
AUGTYRO 40 mg kemény kapszula AUGTYRO 160 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
AUGTYRO 40 mg kemény kapszula 40 mg repotrektinibet tartalmaz kemény kapszulánként. AUGTYRO 160 mg kemény kapszula 160 mg repotrektinibet tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula (kapszula) AUGTYRO 40 mg kemény kapszula 0-ás méretű (21,7 mm hosszú), kemény zselatin kapszula, fehér, átlátszatlan alsó és felső résszel, a felső részre kék tintával nyomtatott „REP 40” jelöléssel. AUGTYRO 160 mg kemény kapszula 0-ás méretű (21,7 mm hosszú), kemény zselatin kapszula, kék, átlátszatlan alsó és felső résszel, a felső részre fehér tintával nyomtatott „REP 160” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az AUGTYRO monoterápiaban alkalmazva, a ROS1-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott. Az AUGTYRO monoterápiaban alkalmazva, NTRK-génfúzióval rendelkező előrehaladott szolid tumorban szenvedő felnőttek, illetve 12 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott olyan betegeknél, akik korábban kaptak NTRK-inhibitort, vagy akik korábban nem kaptak NTRK-inhibitort és a nem NTRK-t célzó kezelési lehetőségek korlátozott klinikai előnyt biztosítanak, vagy már kimerültek (lásd 4.4 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az AUGTYRO-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. ROS1 vizsgálat A repotrektinib-kezelésre az NSCLC-ben szenvedő betegek ROS1-pozitív státusz alapján történő kiválasztását CE-jelöléssel ellátott, megfelelő rendeltetésű in vitro diagnosztikai orvostechnikai eszközzel (IVD) kell elbírálni. Ha nem áll rendelkezésre CE-jelöléssel ellátott IVD, alternatív validált tesztet kell alkalmazni (lásd 4.1 és 5.1 pont). NTRK vizsgálat A repotrektinib-kezelésre a szolid daganatos betegek NTRK-pozitív státusz alapján történő kiválasztását CE-jelöléssel ellátott, megfelelő rendeltetésű in vitro diagnosztikai orvostechnikai eszközzel (IVD) kell elbírálni. Ha nem áll rendelkezésre CE-jelöléssel ellátott IVD, alternatív validált tesztet kell alkalmazni (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont). Adagolás ROS1-pozitív nem kissejtes tüdőrák A javasolt dózis felnőtteknél napi egyszer 160 mg repotrektinib 14 napon át, majd napi kétszer 160 mg repotrektinib a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorok A javasolt dózis felnőtteknél és 12 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél napi egyszeri 160 mg repotrektinib 14 napon át, majd napi kétszer 160 mg repotrektinib a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Kihagyott dózis Ha egy dózis kimarad, vagy ha a beteg egy dózis bevétele után bármikor hány, a következő dózisokat az előírtak szerint kell bevenni. Két dózist nem szabad egyszerre bevenni. Dózismódosítások mellékhatások esetén A mellékhatások esetén ajánlott dóziscsökkentéseket az 1. táblázat tartalmazza:
1. táblázat: Javasolt dóziscsökkentés mellékhatások esetén
Dóziscsökkentés
Felírt dózis
Első jelentkezés Második jelentkezés
naponta egyszer 160 mg naponta egyszer 120 mg naponta egyszer 80 mg naponta kétszer 160 mg naponta kétszer 120 mg naponta kétszer 80 mg A 2. táblázat tartalmazza az egyes mellékhatások esetén javasolt dózismódosításokat (lásd 4.4 és 4.8 pont).
2. táblázat: Javasolt dózismódosítások egyes mellékhatások esetén
Mellékhatások Súlyosság* Dózismódosítás
Központi idegrendszeri hatások Nem tolerálható • A kezelést fel kell függeszteni legfeljebb az
- fokozat 1. fokozat vagy a kiindulási szint eléréséig.
- A kezelést ugyanolyan vagy csökkentett dózissal
kell folytatni, ahogy klinikailag indokolt.
- fokozat • A kezelést fel kell függeszteni legfeljebb az
- fokozat vagy a kiindulási szint eléréséig.
- A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni.
- fokozat • A kezelés végleges leállítása.
Mellékhatások Súlyosság* Dózismódosítás
Interstitialis tüdőbetegség Bármilyen fokozat • A kezelést fel kell függeszteni ILD/pneumonitis (ILD)/pneumonitis gyanúja esetén.
- A kezelést véglegesen le kell állítani, ha az
ILD/pneumonitist igazolták. Egyéb klinikailag releváns Nem tolerálható • A kezelést fel kell függeszteni legfeljebb az mellékhatások 2. fokozat 1. fokozat vagy a kiindulási szint eléréséig.
- A kezelést ugyanolyan vagy csökkentett dózissal
kell folytatni, ha a mellékhatás 4 héten belül megszűnik.
- vagy 4. fokozat • A kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a
mellékhatás megszűnik, vagy amíg az
- fokozatúra vagy a kiindulási szintre javul.
- A kezelést ugyanolyan vagy csökkentett dózissal
kell folytatni, ha a mellékhatás 4 héten belül megszűnik.
- A kezelést véglegesen le kell állítani, ha a
mellékhatás 4 héten belül nem szűnik meg.
- Ismétlődő 4. fokozatú események esetén a
kezelést véglegesen le kell állítani. *A nemkívánatos eseményekre vonatkozó egységes terminológiai kritériumok (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.0. verziója szerinti osztályozás. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél (≥ 65 éves) nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Az AUGTYRO-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (összbilirubin > 1,0-1,5-szeres ULN vagy AST > ULN) szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az AUGTYRO-t nem vizsgálták közepesen súlyos (összbilirubin > 1,5-3-szoros ULN) vagy súlyos (összbilirubin > 3-szoros ULN) májkárosodásban szenvedő betegeknél, és az AUGTYRO nem alkalmazható közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az AUGTYRO biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti, ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Az AUGTYRO biztonságosságát és hatásosságát 12 év alatti, NTRK-pozitív NSCLC-ben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Az AUGTYRO szájon át alkalmazandó. A kapszulákat minden nap ugyanabban az időben, egészben kell lenyelni. A kapszulákat nem szabad felnyitni, összetörni, szétrágni, és a kapszula tartalmát nem szabad feloldani. Az AUGTYRO étkezés közben vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont) is bevehető, de nem szabad grépfrúttal, grépfrútlével vagy keserűnaranccsal együtt bevenni (lásd 4.5 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hatásosság az egyes daganattípusok esetén Az AUGTYRO előnyeit olyan felnőtt betegeken (N = 88) végzett egykaros vizsgálatokban állapították meg, akiknek daganataiban NTRK-génfúziót mutattak ki. Az AUGTYRO kedvező hatását a teljes terápiás válaszarány és a válasz időtartama alapján igazolták korlátozott számú daganattípusban. A hatás a daganattípustól, valamint a kísérő genomiális elváltozásoktól függően jelentősen eltérő lehet (lásd 5.1 pont). Központi idegrendszer Az AUGTYRO-t kapó betegeknél a központi idegrendszeri mellékhatások széles spektrumáról számoltak be, beleértve a szédülést, az ataxiát és a kognitív zavarokat (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni ezekre az AUGTYRO-kezelésssel kapcsolatos kockázatokra, mivel ezek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket, ha központi idegrendszeri mellékhatások jelentkeznek náluk (lásd 4.7 pont). Az AUGTYRO-kezelést fel kell függeszteni, majd javulás esetén ugyanolyan vagy csökkentett dózissal kell folytatni, vagy a súlyosságtól függően véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Intersticiális tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelezzék az ILD/pneumonitis tüneteit, amelyek közé tartozhat a légszomj, köhögés, ziháló légzés, mellkasi fájdalom vagy szorító érzés és véres köpet. A betegeket meg kell figyelni az ILD/pneumonitisre utaló új vagy súlyosbodó légúti tünetek tekintetében. Az AUGTYRO-kezelést azonnal fel kell függeszteni ILD/pneumonitisz gyanúja esetén, és véglegesen le kell állítani, ha az ILD/pneumonitis igazolódik (lásd 4.2 pont). Csonttörések A klinikai vizsgálatok során AUGTYRO-val kezelt felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél csonttörésekről számoltak be. Néhány törés esés vagy az adott területet ért egyéb trauma következtében következett be. Néhány betegnél tumor jelenlétére utaló radiológiai eltérésekről számoltak be. Mind a felnőtteknél, mind a gyermekeknél és serdülőknél a legtöbb törés alsóvégtagtörés volt (pl. szárkapocscsont, sípcsont vagy lábfej). A csonttörés jeleit vagy tüneteit (pl. fájdalom, mozgásszervi változások, deformitás) mutató betegeket azonnal ki kell vizsgálni. Hepatotoxicitás Gyógyszer okozta májtoxicitásról számoltak be AUGTYRO-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A májfunkciós vizsgálatok eredményeit, beleértve a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT), glutamátoxálacetát-transzamináz (GOT) és bilirubin értékeit, klinikailag indokolt esetben monitorozni kell. Májkárosodás Az AUGTYRO-t nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az AUGTYRO nem alkalmazható a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a túlzott expozíció kialakulásának kockázata és a nemkívánatos események megnövekedett kockázata miatt (lásd 4.2 és 5.2 pont).
Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál Az AUGTYRO magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák (lásd 5.3 pont). Fogamzóképes nőknél az AUGTYRO-terápia megkezdése előtt orvosilag felügyelt terhességi vizsgálatot kell végezni. Fogamzóképes nőknek az AUGTYRO-kezelés alatt és az utolsó dózist követő 2 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Az AUGTYRO csökkentheti a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, beleértve az orális fogamzásgátlókat is (lásd 4.5 és 4.6 pont). Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes női partnere van, óvszert kell használniuk az AUGTYRO-kezelés alatt és az utolsó dózist követő 4 hónapig (lásd 4.6 és 5.3 pont). Gyermekek és serdülők Az AUGTYRO alkalmazására vonatkozóan a 12 éves és idősebb gyermekek és serdülők esetében hosszú távú biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre. Gyógyszerkölcsönhatások Az AUGTYRO és erős vagy közepesen erős CYP3A- vagy P-gp-gátló együttes alkalmazása növeli a repotrektinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont), ami növelheti a mellékhatások jelentkezésének kockázatát. Az AUGTYRO és erős vagy közepesen erős CYP3A- vagy P-gp-gátló együttes alkalmazása kerülendő. Az AUGTYRO kezelés alatt a grépfrút és grépfrút tartalmú termékek fogyasztását kerülni kell. Az AUGTYRO erős vagy közepesen erős CYP3A- vagy P-gp-induktorral való együttes alkalmazása csökkenti a repotrektinib koncentrációját (lásd 4.5 pont), ami csökkentheti az AUGTYRO hatásosságát, ezért kerülendő. Segédanyagok Az AUGTYRO kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az in vitro adatok alapján a repotrektinib a CYP3A4 és a P-gp szubsztrátja. Egyéb gyógyszerek hatása a repotrektinibre A CYP3A4-gátlók és a P-gp-gátlók hatása a repotrektinibre Az itrakonazol (erős CYP3A4- és P-gp-gátló) többszörös orális dózisának egyszeri 80 mg-os repotrektinib-dózissal történő egyidejű alkalmazása 5,9-szeresére növelte a repotrektinib AUC0-inf értékét és 1,7-szeresére a Cmax értékét. Az AUGTYRO erős vagy közepesen erős CYP3A4- vagy P-gpgátlókkal történő egyidejű alkalmazása (beleértve többek között a ritonavirt, szakvinavirt, ketokonazolt, itrakonazolt, vorikonazolt, pozakonazolt, verapamilt, nifedipint, felodipint, fluvoxamint, grépfrútot vagy keserű narancsot) növeli a repotrektinib plazmakoncentrációját, ezért kerülendő (lásd 4.4 pont). A CYP3A4- és a P-gp-induktorok hatása a repotrektinibre A rifampicin (erős CYP3A4- és P-gp-induktor) többszörös orális dózisának egyszeri 160 mg repotrektinib dózissal történő egyidejű alkalmazása 92%-kal csökkentette a repotrektinib AUC0-inf értékét és 79%-kal a Cmax értékét. Az AUGTYRO és erős vagy közepesen erős CYP3A4- vagy P-gpinduktorok (beleértve többek között a karbamazepint, fenitoint, rifampicint, közönséges orbáncfüvet
[Hypericum perforatum], apalutamidot és ritonavirt) egyidejű alkalmazása csökkenti a repotrektinib plazmakoncentrációját, ezért kerülendő (lásd 4.4 pont). A repotrektinib hatása más gyógyszerekre A repotrektinib hatása a CYP3A4-szubsztrátokra A repotrektinib közepesen erős CYP3A4-induktor. A napi egyszeri 160 mg repotrektinib midazolámmal történő egyidejű alkalmazása 14 napon keresztül, majd 7 napon át napi kétszeri adagolással 69%-kal csökkentette a midazolám (CYP3A4-szubsztrát) egyszeri orális dózisának AUC0-inf értékét és 48%-kal a Cmax értékét. A CYP3A4-szubsztrátok (beleértve többek között a ciszapridot, ciklosporint, fentanilt, takrolimuszt, alfentanilt, szirolimuszt, everolimuszt, lovasztatint és szimvasztatint) és a repotrektinib egyidejű alkalmazása esetén a terápiás sikertelenségének kockázata miatt óvatosság javasolt. A repotrektinib hatása a CYP2B6-szubsztrátokra In vitro vizsgálatok alapján a repotrektinib CYP2B6-induktor. Az AUGTYRO egyidejű alkalmazása CYP2B6 érzékeny szubsztrátjaival (beleértve többek között a bupropion, efavirenz) csökkentheti azok expozícióját. A reprotektinib hatása a PXR által szabályozott enzimek szubsztártjaira In vitro vizsgálatok alapján a repotrektinib indukálhatja a pregnán X-receptor (PXR) által szabályozott enzimeket, beleértve a CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és UGT enzimeket. Az in vitro adatok emellett arra utalnak, hogy a repotrektinib gátolja a CYP2C8, CYP2C9 és UGT1A1 működését. Az indukció és a gátlás in vivo nettó hatása, illetve annak klinikai jelentősége nem ismert. Egyidejű alkalmazás esetén a repotrektinib megváltoztathatja a CYP2C8-, CYP2C9- vagy CYP2C19-szubsztrátok (beleértve többek között a repaglinid, warfarin, tolbutamid vagy omeprazol) expozícióját. A repotrektinib hatása más transzporter szubsztrátokra In vitro adatok alapján a repotrektinib gátolja a P-gp-t, az emlőrák rezisztencia fehérjét (BCRP), a szerves aniontranszporter polipeptidet (OATP1B1), a multidrug- és toxin-extrúziós transzportert (MATE1) és a MATE2-K-t. Az AUGTYRO együttes alkalmazása P-gp (beleértve többek között a dabigatrán-etexilátot, digoxint, edoxabánt vagy fexofenadint), BCRP (beleértve többek között a metotrexátot, rozuvasztatint, szulfaszalazint), OATP1B1 (beleértve többek között a valzartánt, sztatinokat), MATE1 vagy MATE2-K érzékeny szubsztrátjaival (beleértve többek között a metformint) növelheti az expozíciót. Ennek klinikai relevanciája nem ismert. Szájon át alkalmazott fogamzásgátlók A repotrektinib közepesen erős CYP3A4-induktor, amely olyan mértékben csökkentheti a progesztin vagy ösztrogén expozíciót, amely csökkentheti a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók, köztük a szájon át alkalmazott fogamzásgátlók hatékonyságát. Ezért a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknek javasolt barrier elvű módszer használata (lásd 4.6 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Fogamzóképes nőknél az AUGTYRO-terápia megkezdése előtt orvosilag felügyelt terhességi vizsgálatot kell végezni. Fogamzóképes nőknek az AUGTYRO-kezelés alatt és az utolsó dózist követően legalább 2 hónapig nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Az AUGTYRO csökkentheti a szisztémásan ható hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát, beleértve a szájon át alkalmazott fogamzásgátlókat is.
Ha hormonális fogamzásgátlást alkalmaznak, a fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kiegészítő barrier elvű fogamzásgátló módszert alkalmazzanak (lásd 4.5 pont). Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes női partnere van, óvszert kell használniuk a kezelés alatt és az AUGTYRO utolsó dózisát követő 4 hónapig. Terhesség Az AUGTYRO terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Állatkísérletes vizsgálatok és a hatásmechanizmusa alapján a repotrektinib magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Terhesség alatt az AUGTYRO nem alkalmazható, kivéve, ha a nő klinikai állapota miatt feltétlenül szükséges az AUGTYRO-kezelés. Fogamzóképes nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.4 és 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a repotrektinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást az AUGTYROkezelés alatt és az utolsó dózist követő 10 napig fel kell függeszteni. Termékenység A repotrektinibbel termékenységi vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.3 pont). A repotrektinib hatása a férfi és női termékenységre nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az AUGTYRO közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni az AUGTYRO esetleges központi idegrendszeri hatásaira és a látászavarokra, mivel ezek a hatások befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek gépjárművet, illetve ne kezeljenek gépeket, ha központi idegrendszeri mellékhatások vagy látászavarok jelentkeznek náluk (lásd 4.4 és 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások felnőtteknél a szédülés (65%), a dysgeusia (57%), a székrekedés (39%), a paraesthesia (39%), az anaemia (38%) és a dyspnoe (31%) voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a pneumonia (6,2%), a dyspnoe (3,5%), a pleuralis folyadékgyülem (3,0%), a láz (1,2%), az izomgyengeség (1,1%), az anaemia (1,1%) és a pneumonitis (1,1%) voltak. A betegek 43%-ánál fordultak elő ≥ 3. fokozatú mellékhatások, amelyek közül a leggyakoribbak az anaemia (8,8%), a dyspnoe (6,7%), a pneumonia (5,7%), a vér kreatin-foszfokináz szintjének emelkedése (3,4%), a testtömeg-növekedés (3,2%), az aszpartát-aminotranszferáz szintjének emelkedése (2,7%), a pleuralis folyadékgyülem (2,3%) és a neutrofilszám csökkenése (2,1%) voltak. A mellékhatás miatti végleges abbahagyás 6,2%-ban fordult elő. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 3. és 4. táblázat azokat az AUGTYRO-val kezelt betegeknél jelentett mellékhatásokat foglalja össze, amelyek a TRIDENT-1 vizsgálatban felnőtteknél (n = 565), illetve a CARE vizsgálatban (n = 38) gyermekeknél és serdülőknél fordultak elő. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakorisági kategóriánként kerülnek bemutatásra. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100-< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100); ritka (≥ 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság sorrendjében kerülnek bemutatásra.
Eltérő meghatározás hiányában a mellékhatások gyakorisága a klinikai vizsgálatban 7,6 hónapos medián időtartamú AUGTYRO-kezelést kapó betegeknél megfigyelt összes mellékhatás gyakoriságán alapul. A fő klinikai vizsgálatra vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban.
3. táblázat: Az AUGTYRO-val kezelt felnőtt betegeknél előforduló mellékhatások
% Minden fokozat % ≥ 3. fokozat
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nagyon gyakori pneumonia 10,3 5,7
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori anaemia 38,1 8,8
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
a Gyakori hyperuricaemia 5,0 0,7
Idegrendszeri betegségek és tünetek
b Nagyon gyakori szédülés 65,5 3,2
c ataxia 29,0 0,5
d kognitív zavarok 22,3 1,2
e paraesthesia , 39,1 0,7
perifériás szenzoros 20,2 1,1 f neuropathia
g alvászavarok 17,3 0,2
fejfájás 20,0 0,4
h dysgeusia 56,5 0
Szembetegségek és szemészeti tünetek
i Nagyon gyakori látászavarok 14,2 0,5
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori dyspnoe 31,3 6,7
köhögés 18,9 0,2
j Gyakori pneumonitis 3,2 0,9
pleuralis folyadékgyülem 7,1 2,3
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori hányinger 20,7 1,2
| hányás | 14,5 | 1,1 |
| székrekedés | 39,3 | 0,2 |
| hasmenés | 15,0 | 0,9 |
Gyakori hasi fájdalom 7,3 0,5
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori izomgyengeség 21,6 1,9
| végtagfájdalom | 11,9 | 0,4 |
| arthralgia | 15,2 | 0,4 |
| myalgia | 12,2 | 0,5 |
| hátfájás | 10,1 | 0,5 |
k Gyakori csonttörések 3,5 0,5
% Minden fokozat % ≥ 3. fokozat
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori láz 12,7 0,7
| fáradtság | 24,8 | 1,2 |
| csökkent étvágy | 11,3 | 0,4 |
| perifériás oedema | 11,7 | 0 |
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori emelkedett kreatin- 17,5 3,4 foszfokináz-szint a vérben testtömeg-növekedés 14,7 3,2
emelkedett glutamát-piruvát- 22,1 1,9 transzamináz emelkedett emelkedett 20,9 2,7 glutamát-oxálacetáttranszamináz Gyakori csökkent lymphocytaszám 4,6 1,6
| csökkent fehérvérsejtszám | 9,0 | 0,9 |
| csökkent neutrophilszám | 8,0 | 2,1 |
| emelkedett gamma-glutamil- | 6,7 | 1,2 |
transzferáz emelkedett alkalikus foszfatáz 8,3 1,1 szint a vérben
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Gyakori elesés 4,6 0,5
a Hyperuricaemia (hyperuricaemia, emelkedett húgysavszint a vérben) b Szédülés (szédülés, vertigo, posturalis szédülés, terhelés hatására jelentkező szédülés, testhelyzettel összefüggő vertigo) c Ataxia (ataxia, járászavar, egyensúlyzavar, cerebellaris ataxia, koordinációs zavar, nystagmus) d Kognitív zavarok (memóriazavar, figyelemzavar, kognitív zavar, zavart tudatállapot, delírium, amnézia, figyelemhiányos hiperaktív zavar, aphasia, megváltozott tudatállapot, csökkent tudatszint, bradyphrenia, téveszme, dysgraphia, hallucináció, értelmi fogyatékosság, mentális zavar, mentális állapotváltozás, neurológiai dekompenzáció) e Paraesthesia (paraesthesia, hypoaesthesia, dysaesthesia, égő érzés, anaesthesia, formicatio) f Perifériás szenzoros neuropathia (neuralgia, perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzomotoros neuropathia, polyneuropathia) g Alvászavarok (somnolentia, insomnia, hypersomnia, alvási apnoe szindróma, alvászavar, rendellenes álmok, narcolepsia, obstruktív alvási apnoe szindróma, horkolás) h Dysgeusia (dysgeusia, ízlelési zavar, ageusia, érzékszervi zavar, allodynia, hypogeusia, érzékkiesés) i Látászavarok (homályos látás, látáskárosodás, szemszárazság, photophobia, látótérkiesés, conjunctivitis, diplopia, szemfájdalom, periorbitalis oedema, asthenopia, szürkehályog, szem haematoma, fényérzékenységi reakció, csökkent látásélesség, üvegtesti homályok (floater), blepharospasmus, nuclearis szürkehályog, színvakság, szemfertőzés, szem oedema, szemduzzanat, szemhéj rendellenesség, szemhéjsérülés, szemhéjviszketés, glaucoma, iridocyclitis, myopia, farkasvakság, herpes zoster ophtalmicus, orbitalis oedema). j Pneumonitis (pneumonitis, intersitialis tüdőbetegség) k Csonttörések (lábfejtörés, bordatörés, patológiás törés, acetabulum-törés, bokatörés, combcsonttörés, szárkapocscsonttörés, gerinc kompressziós törése, szegycsonttörés, felsővégtagtörés).
4. táblázat: A CARE vizsgálatban AUGTYRO-val kezelt 18. életévüket betöltött és annál
fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél előforduló mellékhatások*
% Minden fokozat % ≥ 3. fokozat
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Gyakori pneumonia 5,3 2,6
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori anaemia 50,0 15,8
% Minden fokozat % ≥ 3. fokozat
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori fokozott étvágy 13,2 0 hyperkalaemia 10,5 0
a hyperuricaemia 15,8 0
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori szédülés 21,1 0
b ataxia 15,8 0
c kognitív zavarok 10,5 0 paraesthesia 13,2 0
d alvászavarok 18,4 2,6 fejfájás 31,6 0
e dysgeusia 26,3 0
f Gyakori perifériás szenzoros neuropathia 5,3 0
Szembetegségek és szemészeti tünetek
g Nagyon gyakori látászavarok 10,5 0
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori dyspnoe 15,8 2,6 köhögés 26,3 0 Gyakori pleuralis folyadékgyülem 5,3 2,6
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori hányinger 28,9 0
| hányás | 21,1 | 0 |
| székrekedés | 39,5 | 2,6 |
| hasmenés | 18,4 | 5,3 |
| hasi fájdalom | 15,8 | 2,6 |
Gyakori oralis paraesthesia 7,9 0
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
h Nagyon gyakori csonttörések 18,4 5,3 arthralgia 10,5 0 Gyakori myalgia 7,9 0 izomgyengeség 7,9 0
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori láz 26,3 0 fáradtság 36,8 2,6
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori emelkedett kreatin-foszfokináz szint a 15,8 0 vérben
| testtömeg-növekedés | 26,3 | 15,8 |
| csökkent lymphocytaszám | 18,4 | 0 |
| csökkent fehérvérsejtszám | 23,7 | 0 |
| csökkent neutrophilszám | 21,1 | 2,6 |
| emelkedett glutamát-oxálacetát- | 23,7 | 2,6 |
transzamináz emelkedett alkalikus foszfatáz szint a 13,2 0 vérben
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Gyakori elesés 7,9 0
a Hyperuricaemia (hyperuricaemia, emelkedett húgysavszint a vérben) b Ataxia (járászavar, ataxia) c Kognitív zavarok (aphasia, zavart tudatállapot, memóriazavar, figyelemhiányos hiperaktivitási zavar, beszűkült tudatállapot)
d Alvászavarok (somnolentia, insomnia, obstruktív alvási apnoe szindróma) e Dysgeusia (dysgeusia, allodynia) f Perifériás szenzoros neuropathia (perifériás szenzoros neuropathia, perifériás motoros neuropathia) g Látászavarok (homályos látás, szemfájdalom, homonim hemianopia, photophobia, látáscsökkenés) h Csonttörések (bokatörés, lábfejtörés, terheléses törés, fibula törés, törés, tibia törés)
- A gyakoriságok két felnőtt beteg adatait foglalják magukban
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Szédülés A TRIDENT-1 vizsgálatban legalább egy dózis AUGTYRO-t kapó 565 felnőtt beteg közül a betegek 65,5%-ánál (370/565) jelentettek szédülést (beleértve: szédülés, vertigo, posturalis szédülés, terhelés hatására jelentkező szédülés és testhelyzettel összefüggő vertigo); 3. fokozatú szédülést a betegek 3,2%-ánál (18/565) jelentettek. A mellékhatás jelentkezéséig eltelt medián időtartam 7 nap volt (tartomány: 1 nap-2,1 év). A mellékhatás 187 betegnél (50,5%) rendeződött, a megszűnésig eltelt medián időtartam 40,0 hét volt (tartomány: 0,1-323,6+ hét). Szédülés miatt a betegek 11,5%-ánál (65/565) volt szükség a dózis csökkentésére, és 10,3%-ánál (58/565) volt szükség az AUGTYRO alkalmazásának megszakítására. Ataxia Ataxiát (beleértve: ataxia, járászavar, egyensúlyzavar, cerebellaris ataxia, koordinációs zavar) a betegek 29,0%-ánál (164/565) jelentettek; 3. fokozatú ataxiát a betegek 0,5%-ánál (3/565) jelentettek. A mellékhatás jelentkezéséig eltelt medián időtartam 17 nap volt (tartomány: 1 nap-3,1 év). A mellékhatás 85 betegnél (51,8%) rendeződött, a megszűnésig eltelt medián időtartam 28,4 hét volt (tartomány: 0,4+-257,6+ hét). Ataxia miatt a betegek 7,6%-ánál (43/565) volt szükség a dózis csökkentésére, 5,0%-nál (28/565) volt szükség a kezelés megszakítására, és 0,2%-nál (1/565) volt szükség az AUGTYRO abbahagyására. Kognitív zavarok Kognitív zavarokat a betegek 22,3%-ánál (126/565) jelentettek. A kognitív zavarok közé tartozott a memóriazavar (12,2%), figyelemzavar (10,3%), kognitív zavar (6,2%), zavart tudatállapot (2,1%), delírium (1,2%), amnézia (0,9%), figyelemhiányos hiperaktív zavar (0,7%), aphasia (0,7%), csökkent tudatszint (0,5%), megváltozott tudatállapot (0,4%), neurológiai dekompenzáció ( 0,4%), bradyphrenia (0,2%), téveszme (0,2%), dysgraphia (0,2%), hallucinációk (0,2%), értelmi fogyatékosság (0,2%), mentális zavar (0,2%) és mentális állapotváltozás (0,2%); 3. fokozatú kognitív zavarokat a betegek 1,2%-ánál (7/565) jelentettek. A kognitív zavarok jelentkezéséig eltelt medián időtartam 37 nap volt (tartomány: 1 nap-2,1 év). A mellékhatás 56 betegnél (44,4%) rendeződött, a megszűnésig eltelt medián időtartam 69,3 hét volt (tartomány: 0,1-235,7+ hét). Kognitív mellékhatások miatt a betegek 1,9%-ánál (11/565) volt szükség a dózis csökkentésére, 1,6%-ánál (9/565) volt szükség a kezelés megszakítására, és a betegek 0,9%-a (5/565) hagyta abba az AUGTYRO-kezelést. A jelentett központi idegrendszeri mellékhatások előfordulása hasonló volt a központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező és a központi idegrendszeri metasztázisokkal nem rendelkező betegeknél. Csonttörések A betegek 3,5%-ánál (20/565) jelentettek csonttörést (beleértve: lábfejtörés, bordatörés, patológiás törés, acetabulum-törés, bokatörés, combcsonttörés, szárkapocscsonttörés, gerinc kompressziós törése, szegycsonttörés, felsővégtagtörés); a betegek 0,4%-ánál (2/565) jelentettek 3. fokozatú csonttörést. A mellékhatás jelentkezéséig eltelt medián időtartam 5,6 hónap volt (tartomány: 10 nap-2,5 év). A mellékhatás 10 betegnél (50,0%) rendeződött, a megszűnésig eltelt medián időtartam 40 hét volt (tartomány: 0,1-220,9+ hét). Csonttörés miatt a betegek 0,7%-ánál (4/565) volt szükség a kezelés megszakítására. Az AUGTYRO-kezelés leállítására a betegek 0,2%-ánál (1/565) volt szükség. A gyermekek és serdülők 18,4%-ánál (7/38) jelentettek csonttörést (beleértve: a bokatörést, lábfejtörést, törést, terheléses törést, sípcsonttörést és szárkapocscsonttörést); a gyermekek és serdülők 5,3%-ánál (2/38) jelentettek 3. fokozatú csonttörést. A mellékhatás jelentkezéséig eltelt medián időtartam 4,2 hónap volt (tartomány: 25 nap-16,9 hónap). A gyógyulás 57,1%-ban (4/7) következett
be, a gyógyulásig eltelt idő 10 nap-6,7 hónap volt. Csonttörés miatt a betegek 10,5%-ánál (4/38) volt szükség a kezelés megszakítására. Az AUGTYRO-kezelés abbahagyására a gyermekek és serdülők 2,6%-ánál (1/38) volt szükség. ILD/pneumonitis Az AUGTYRO-val kezelt 565 beteg közül a betegek 3,2%-ánál (18/565) jelentettek ILDt/pneumonitist; 3. fokozatú ILD-t/pneumonitist a betegek 0,9%-ánál (5/565) jelentettek. A mellékhatás jelentkezéséig eltelt medián időtartam 56 nap volt (tartomány 18 nap-11,7 hónap). A mellékhatás 12 betegnél (66,7%) rendeződött, a megszűnésig eltelt medián időtartam 7,4 hét volt (tartomány: 0,6-67,7 hét). Pneumonitis/ ILD miatt a betegek 1,4%-ánál (8/565) volt szükség a kezelés megszakítására, 0,5%-ánál (3/565) volt szükség a dózis csökkentésére, és a betegek 0,9%-a (5/565) hagyta abba véglegesen az AUGTYRO alkalmazását. Dyspnoe Az AUGTYRO-val kezelt 565 beteg közül a betegek 31,3%-ánál (177/565) fordult elő dyspnoe, 5,1%nál (29/565) 3. fokozatú dyspnoe. A dyspnoe jelentkezéséig eltelt medián időtartam 43 nap volt (tartomány: 1 nap-2,1 év). A mellékhatás 75 betegnél (42,4%) rendeződött, a megszűnésig eltelt medián időtartam 35,6 hét volt (tartomány: 0,1-269,1+ hét). Dyspnoe miatt a betegek 1,6%-ánál (9/565) volt szükség a dózis csökkentésére, 6,5%-ánál (37/565) volt szükség a kezelés megszakítására, és 1,1%-nál (6/565) kellett abbahagyni az AUGTYRO-kezelést. Hepatotoxicitás Az AUGTYRO-val kezelt 565 beteg közül 22,1%-nál jelentettek (125/565) emelkedett glutamátpiruvát-transzamináz (GPT) szintet, 20,9%-ban (118/565) emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz (GOT) szintet, ebből 3. fokozatú emelkedett GPT 1,8%-ban (10/565) és emelkedett GOT 2,5%-ban (14/565) fordult elő. A mellékhatás jelentkezéséig eltelt medián időtartam 19 nap volt (tartomány: 1 nap-2,9 év). A mellékhatás 120 betegnél (78,9%) rendeződött, a megszűnésig eltelt medián időtartam 5 hét volt (tartomány: 0,7+-92,0+ hét). A betegek 3%-ánál (17/565) volt szükség a kezelés megszakítására, a betegek 1,2%-ánál (7/565) volt szükség a dózis csökkentésére. Látászavar Az AUGTYRO-t kapó 565 beteg közül a betegek 14,2%-ánál (80/565) fordult elő látásváltozás, beleértve a 3. fokozatú látászavart 0,5%-nál (3/565). A látászavarok közé tartozott a homályos látás (4,1%), látáskárosodás (2,3%), szemszárazság (1,6%). A mellékhatás 34 betegnél (42,5%) rendeződött, a megszűnésig eltelt időtartam tartománya 0,1-226,9+ hét volt. Látászavarok miatt a betegek 1,2%-ánál (7/565) volt szükség a kezelés megszakítására, 0,2%-ánál (1/565) volt szükség a dózis csökkentésére, és a betegek 0,2%-a (1/565) hagyta abba véglegesen az AUGTYRO alkalmazását. Izomgyengeség Az AUGTYRO izomgyengeséget okozhat kreatin-foszfokináz (CPK) emelkedéssel vagy anélkül. Az AUGTYRO-val kezelt 565 beteg közül a betegek 21,6%-ánál (122/565) fordult elő izomgyengeség,
- fokozatú izomgyengeség 1,9%-nál (11/565). Az izomgyengeség jelentkezéséig eltelt medián
időtartam 39 nap volt (tartomány: 1 nap-3,4 év). A mellékhatás 49 betegnél (40,2%) rendeződött, a megszűnésig eltelt medián időtartam 86,6 hét volt (tartomány: 0,3-236,6+ hét). Izomgyengeség miatt a betegek 5,5%-ánál (31/565) volt szükség a kezelés megszakítására, 4,8%-nál (27/565) volt szükség a dózis csökkentésére, és a betegek 0,9%-a (5/565) hagyta abba véglegesen az AUGTYRO alkalmazását. Gyermekek és serdülők Az AUGTYRO biztonságosságát ALK, ROS1 vagy NTRK1-3-génfúziót hordozó előrehaladott vagy áttétes daganatban szenvedő 38 gyermek és serdülő (köztük 22 < 12 éves gyermek, 14, 12 és betöltött
- életév közötti életkorú gyermek vagy serdülő és 2 ≥ 18 éves serdülő) részvételével végzett,
I/II. fázisú, nyílt, egykaros, multicentrikus, több kohorszos vizsgálatban (CARE vizsgálat) értékelték. A 12 és betöltött 18. életév közötti életkorú 14 beteg közül 7 beteg NTRK-pozitív volt.
A gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt mellékhatások gyakorisága és súlyossága hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez, a csonttörések kivételével, amelyeknél nagyobb gyakoriságot figyeltek meg gyermekeknél és serdülőknél (18,4%), mint felnőtteknél (3,5%). A felnőttek és a gyermekek és serdülők körében jelentett mellékhatások spektrumában nem volt különbség, új vagy váratlan mellékhatást nem észleltek. A felnőtt populációban jelentett események gyermekeknél és serdülőknél is megfigyelhetők. A leggyakoribb mellékhatások a gyermekeknél és serdülőknél a székrekedés, a fáradtság és a fejfájás voltak. A leggyakoribb ≥ 3. fokozatú mellékhatások a gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg-növekedés, a hasmenés és a csonttörések voltak. Idősek Az AUGTYRO-t kapó 565 beteg 25%-a 65 éves vagy idősebb, 6%-a pedig 75 éves vagy idősebb volt. A mellékhatások gyakorisága általában hasonló volt a < 65 éves és a ≥ 65 éves betegek esetében. A súlyos mellékhatások gyakorisága magasabb volt a 65-75 éves (48%) és a 75 évnél idősebb (63%) betegeknél, mint a 18-65 éves betegeknél (37%). A ≥ 65 éves betegeknél a leggyakoribb súlyos mellékhatások a pneumonia, a dyspnoe és a pleuralis folyadékgyülem voltak. Az AUGTYRO-val kezelt 65-75 éves (16%) és ≥ 75 éves (23%) betegeknél magasabb volt a kezelés megszakításának aránya, mint a 18-65 éves betegeknél (9%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az AUGTYRO túladagolásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. A túladagolás tünetei nem ismertek. Túladagolás esetén az orvosoknak általános támogató intézkedéseket kell bevezetniük és tüneti kezelést kell alkalmazniuk.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01EX28 Hatásmechanizmus A repotrektinib a ROS1 proto-onkogén tirozin-protein-kináz és a TRKA, TRKB, TRKC tropomiozinreceptor tirozin kinázok (TRK) és az anaplasztikus limfóma kináz (ALK) gátlója, az IC50 értékek: 0,05-1,04 nM. A ROS1 vagy TRK doméneket tartalmazó fúziós fehérjék –, amelyek a downstream jelátviteli útvonalak túlzott aktiválása által korlátlan sejtproliferációhoz vezethetnek – daganatkeltő potenciállal rendelkeznek. A repotrectinib in vitro és in vivo gátolta a ROS1, TRKA, TRKB, TRKC fúziós G2032R D2033N G595R G639R onkogéneket és a megfelelő mutációkat (ROS1 , ROS1 , TRKA , TRKB , G623R TRKC ) expresszáló sejtvonalakat. A repotrektinib az ATP-kötő zseb határán belül kötődik, és megakadályozza a solvent front és a gatekeeper-mutációk által okozott sztérikus interferenciát. Szív-elektrofiziológia A TRIDENT-1 II. fázisú vizsgálatban részt vevő, az AUGTYRO-t (ismeretlen tápláltsági állapot mellett), az ajánlott dózisban kapó 334 beteg EKG-adatainak elemzése azt mutatta, hogy a
kiinduláshoz viszonyított átlagos QTcF-változás (ΔQTcF) 90%-os konfidenciaintervallumának (CI) felső határa néhány becsült időpontban meghaladta a 10 milliszekundumot (ms), de < 20 ms maradt. A TRIDENT-1 vizsgálatba nem vontak be olyan betegeket, akiknél fokozott volt a QTc-intervallummegnyúlás kockázata. Klinikai hatásosság és biztonságosság A repotrektinib hatásosságát ROS1 vagy NTRK1-3 átrendeződést hordozó szolid daganatos felnőtt betegeknél értékelték egy I/II. fázisú, multicentrikus, egykaros, nyílt, több kohorszos klinikai vizsgálatban (TRIDENT-1). A betegek különböző dózisban és ütemezésben kaptak repotrektinibet (156 [91%] beteg a kezelés első 14 napján naponta egyszer 160 mg repotrektinibet kapott szájon át, majd a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig naponta kétszer 160 mg-ot). Az elsődleges hatásossági végpont a teljes terápiás válaszarány (overall response rate, ORR) volt a vak, független, központi értékelés (blinded independent central review, BICR) alapján, a RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, a szolid tumorok válaszértékelési kritériumai) szerint. A másodlagos végpontok a válasz időtartama (duration of response, DOR), a RECIST v1.1 szerint a BICR által megállapított progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) és a teljes túlélés (overall survival, OS) voltak. A módosított RECIST v1.1 szerinti intrakraniális választ a BICR értékelte. A daganat képalkotó vizsgálattal történő értékelésére legalább 8 hetente került sor. ROS1-pozitív NSCLC A repotrektinib hatásosságát a TRIDENT-1 I/II. fázisú vizsgálatból összevont, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő felnőtt betegek egy alcsoportjában értékelték. A betegeknek ECOG ≤ 1 teljesítménystátusszal és RECIST v1.1 szerinti mérhető betegséggel, valamint az első dózistól számított ≥ 8 hónapos követési idővel kellett rendelkezniük. A ROS1 fúziók daganatmintákban történő azonosítását a helyi laboratóriumokban prospektív módon, újgenerációs szekvenálás (NGS), polimeráz láncreakció (PCR) vagy fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) segítségével határozták meg. Minden helyben végzett FISH-vizsgálattal azonosított ROS1-pozitív tumor esetében központi laboratóriumi megerősítésre volt szükség egy analitikailag validált NGS-teszttel. A ROS1 fúziókat a betegek 57%-ánál NGS-teszttel, 22%-ánál FISH-vizsgálattal és 21%-ánál PCR-rel azonosították. A kiinduláskor minden betegnél megvizsgálták a központi idegrendszeri elváltozásokat. A korábban ROS1-gátló kezelésben nem részesült 121 beteg között a medián életkor 57 év volt (tartomány: 28-93), 23%-uk 65 éves vagy idősebb, illetve 5%-uk 75 éves vagy idősebb volt. A betegek többsége nő (56%), ázsiai (60%) vagy fehér (30%) volt, és soha nem dohányzott (63%). A kiindulási ECOG-teljesítménystátusz 0 (38%) vagy 1 (62%) volt. A kiinduláskor a betegek 92%-ának volt áttétes betegsége, a betegek 25%-ának volt központi idegrendszeri metasztázisa a BICR szerint; a betegek 97%-ának adenokarcinómája volt; a betegek 26%-a kapott korábban platina alapú kemoterápiát lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt. Azon 107 beteg között, akik egy korábbi ROS1 TKI kezelésben részesültek (krizotinib 77%, entrektinib 21% és ceritinib 3%), és nem részesültek korábban platina alapú kemoterápiában, a medián életkor 57 év volt (tartomány: 33-81), 29%-uk 65 éves vagy idősebb, illetve 8%-uk 75 éves vagy idősebb volt. A betegek többsége nő volt (74%), ázsiai (42%) vagy fehér (49%), soha nem dohányzott (68%), a kiindulási ECOG-teljesítménystátuszuk 0 (34%) és 1 volt (66%). A kiinduláskor a betegek 98%-ának volt áttétes betegsége, 40%-uknak központi idegrendszeri metasztázisai voltak a BICR szerint, és 96%-uknak volt adenokarcinómája. A hatásossági eredményeket az 5. táblázat mutatja be.
5. táblázat: Hatásossági eredmények ROS1-pozitív NSCLC betegeknél a BICR értékelése szerint
ROS1 inhibitor kezelésben ROS1 inhibitorral korábban
Hatásossági paraméterek nem részesült betegek már kezelt betegek
(N = 121) (N = 107)
Megerősített teljes terápiás válaszarány, % 77 49 (95%-os CI) (68, 84) (39, 59) Teljes válaszarány N (%) 15 (12) 8 (8) Részleges válaszarány N (%) 78 (65) 44 (41) A válasz medián időtartama (mDOR), 33,6 14,8 hónap (95%-os CI) (25,5, NE) (7,6, NE) Tartomány (hónap) 1,4+ – 49,7+ 1,8+ – 31,4
| 12 hónapos tartós válasz % (95%-os CI) | 77 (68; 86) | 53 (38; 68) |
| 18 hónapos tartós válasz % (95%-os CI) | 70 (60; 80) | 44 (27; 61) |
| 24 hónapos tartós válasz % (95%-os CI) | 64 (52; 75) | 38 (19; 56) |
A DOR mérföldkő K-M becslések alapján. Minimális utánkövetési idő 7 hónap. +a folyamatban lévő választ jelzi. NE: nem becsült (Not Estimated) A válaszig eltelt medián időtartam 1,84 hónap (tartomány: 1,5-7,4) volt a TKI kezelésben korábban nem részesült betegeknél és 1,84 hónap (tartomány: 1,6-22,1) a korábban TKI-t kapott betegeknél. A 121 TKI-kezelésben korábban nem részesült beteg közül 14 betegnél volt jelen a kiinduláskor mérhető központi idegrendszeri metasztázis a BICR értékelése szerint (4 betegnél történt központi idegrendszeri beavatkozás a vizsgálati kezelés első dózisát követő 60 napon belül), és 12 betegnél figyeltek meg intrakraniális választ (3 CR és 9 PR), ami 86%-os intracranialis ORR-t jelent (95%os CI: 57; 98). A korábban TKI kezelésben részesült, de, platina alapú kemoterápiában nem részesült 107 beteg közül 23 betegnél volt jelen a kiinduláskor mérhető központi idegrendszeri metasztázis a BICR értékelése szerint (7 betegnél történt központi idegrendszeri beavatkozás a vizsgálati kezelés első dózisát követő 60 napon belül), és 10 betegnél (2 CR és 8 PR) figyeltek meg intrakraniális választ, ami 44%-os intracranialis ORR-t jelent (95%-os CI: 23; 66). A 35, korábban TKI-kezelésben részesült ROS1–pozitív betegnél, akiknél solvent front mutáció volt jelen, az ORR 51,4%-os volt (95%-os CI: 34,0; 68,6). NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorok A repotrektinib hatásosságát az I/II. fázisból összevont, lokálisan előrehaladott (műtétre, sugárkezelésre vagy multimodális terápiára nem alkalmas) vagy metasztatikus NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokban szenvedő betegek populációjában értékelték. A betegeknek ECOG ≤ 1 teljesítménystátusszal és RECIST v1.1 szerinti mérhető betegséggel, valamint az első dózistól számított ≥ 8 hónapos követési idővel kellett rendelkezniük. Az NTRK-génfúziók tumormintákban történő azonosítását prospektív módon a helyi laboratóriumokban végezték el NGS-, PCR- vagy FISH-vizsgálatok segítségével. Minden helyben végzett FISH-vizsgálattal azonosított NTRK 1-3génfúzió pozitív tumor esetében központi laboratóriumi megerősítésre volt szükség egy analitikailag validált NGS-teszttel. Az NTRK-fúziókat a betegek 96%-ánál NGS-teszttel, 2,5%- ánál FISHvizsgálattal és 1,7%- ánál PCR-rel azonosították. A kiinduláskor minden betegnél megvizsgálták a központi idegrendszeri elváltozásokat. Az I/II. fázisban részt vevő 51, korábban TKI-kezelésben nem részesült beteg között a medián életkor 61 év volt (tartomány: 25-84), 41%-uk 65 éves vagy idősebb, illetve 12%-uk 75 éves vagy idősebb volt. A betegek többsége nő (53%); ázsiai (51%) vagy fehér (25%) volt. A kiindulási ECOGteljesítménystátusz 0 (45%) vagy 1 (55%) volt. A kiinduláskor a betegek 96%-ának volt metasztatikus betegsége, és 20%-uknál volt jelen a BICR értékelése szerint központi idegrendszeri metasztázis. A leggyakoribb daganatok az NSCLC 53%, a pajzsmirigyrák 12%, a nyálmirigyrák 10% és a lágyrészszarkóma 6% voltak.
Az I/II. fázisban 69, korábban TKI-kezelésben részesült beteg közül a betegek 17%-a kapott 2 korábbi TKI-terápiát, a betegek 52%-a larotrektinibet és 46%-a entrektinibet, a medián életkor 56 év volt (tartomány: 18-81); 36%-uk 65 éves vagy idősebb, illetve 7%-uk 75 éves vagy idősebb volt. A betegek demográfiai adatai: nő (48%); ázsiai (30%) vagy fehér (58%). A kiindulási ECOGteljesítménystátusz 0 (39%) vagy 1 (61%) volt. A kiinduláskor a betegek 91%-ának volt metasztatikus betegsége, és a BICR értékelése szerint 23%-uknál volt jelen központi idegrendszeri metasztázis. A leggyakoribb daganatok az NSCLC 25%, a nyálmirigyrák 17%, a lágyrészszarkóma 15% és a pajzsmirigyrák 10% voltak. Az ORR-t és a DOR-t a BICR értékelte a RECIST v1.1 szerint. A módosított RECIST v1.1 szerinti intrakraniális választ a BICR értékelte. A daganat képalkotó vizsgálattal történő értékelésére legalább 8 hetente került sor. Az elsődleges hatásossági populációba 51 TKI-gátló kezelésben nem részesült beteg és 69 olyan beteg tartozott, akik korábban már kaptak egy TKI-gátlót. A legalább 8 hónapos utánkövetési idővel kapott hatásossági eredményeket a 6. táblázat foglalja össze.
6. táblázat: Teljes hatásosság a BICR értékelése szerint NTRK-génfúzió-pozitív tumorban
szenvedő felnőtteknél
TKI-kezelésben korábban TKI-val korábban már
Hatásossági paraméterek nem részesült betegek kezelt betegek
(n = 51) (n = 69)
Megerősített teljes terápiás válaszarány, % 59 (95%-os CI) (44; 72) 48 (36; 60) Teljes válasz N (%) 8 (16) 2 (3) Részleges válasz N (%) 22 (43) 31 (45) A válasz medián időtartama, NE 9,8 hónap (95%-os CI) (NE; NE) (7,36; 12,98) Tartomány (hónap) 0,0+; 43,9+ 1,8; 26,5+
| 6 hónapos tartós válasz % (95%-os CI) | 92,9 (83,3; 100,0) | 72,7 (57,5; 87,9) |
| 9 hónapos tartós válasz % (95%-os CI) | 89,1 (77,5; 100,0) | 62,8 (46,0; 79,6) |
| 12 hónapos tartós válasz % (95%-os CI) | 89,1 (77,5; 100,0) | 41,6 (23,8; 59,3) |
A 95%-os CI-értékek a Kaplan-Meier-módszeren alapulnak, a Greenwood-féle varianciabecslés alkalmazásával. DOR-pontok K-M becslések alapján Minimális utánkövetési idő 8 hónap +a folyamatban lévő választ jelzi NE: nem becsült (Not Estimated) A válaszig eltelt medián idő 1,8 hónap (tartomány: 1,6-7,3) volt a TKI-t nem kapott betegeknél és 1,9 hónap (tartomány: 1,7-3,7) a korábban TKI-t kapott betegeknél. A 30, korábban NTRK, TKI-kezelésben részesült, a kiinduláskor solvent front mutációval rendelkező betegnél az ORR 53% (95%-os CI: 34,3; 71,7). Az NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorban szenvedő felnőtt betegek ORR és DOR értékét daganattípusonként az alábbi, 7. táblázat mutatja be.
7. táblázat: Hatásossági eredmények TKI-kezelésben korábban nem részesült NTRK-génfúzió-
pozitív szolid tumorok esetében
Daganat típusa Betegek ORR DOR
(N = 51) n (%) 95%-os CI Tartomány (hónap)
| NSCLC | 27 | 17 (63.0) | 42,4; 80,6 | 0,0+; 31,3+ |
| Pajzsmirigyrák | 6 | 6 (100,0) | 54,1; 100,0 | 4,7; 43,9+ |
| Nyálmirigyrák | 5 | 4 (80,0) | 28,4; 99,5 | 12,9+; 31,4+ |
| Sarcoma, lágyrész | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 14,7+ |
| Egyéb* | 3 | SD, SD, SD | NA | NA |
Daganat típusa Betegek ORR DOR
(N = 51) n (%) 95%-os CI Tartomány (hónap)
| Colorectalis carcinoma | 2 | CR, SD | NA | 7,5+ |
| Emlőrák | 2 | PD, PD | NA | NA |
| Glioblastoma | 1 | SD | NA | NA |
| Cholangiocarcinoma | 1 | PD | NA | NA |
| Perifériás ideghüvely | 1 | PR | NA | 23,0+ |
tumor
- Beleértve a nyelőcsőrákot, a prosztatarákot és a fej- és nyakrákot.
PD: progresszív betegség; PR: részleges válasz; SD: stabil betegség; NA: nem alkalmazható +a folyamatban lévő választ jelzi
8. táblázat: Hatásossági eredmények korábban TKI-kezelésben részesült NTRK-génfúzió-pozitív
szolid tumorok esetében
Daganat típusa Betegek ORR DOR
(N = 69) n (%) 95%-os CI Tartomány
(hónap)
| NSCLC | 17 | 9 (52,9) | 27,8; 77,0 | 1,9; 23,0+ |
| Nyálmirigyrák | 12 | 9 (75,0) | 42,8; 94,5 | 3,7+; 26,5+ |
| Sarcoma, lágyrész | 10 | 1 (10,0) | 0,3; 44,5 | 5,6 |
| Pajzsmirigyrák | 7 | 2 (28,6) | 3,7; 71,0 | 2,0; 9,6 |
| Egyéb* | 5 | 2 (40,0) | 5,3; 85,3 | 11,0+; 14,8+ |
| Colorectalis carcinoma | 4 | 2 (50,0) | 6,8; 93,2 | 9,2; 17,5 |
| Glioblastoma | 3 | 1 (33,3) | 0,8; 90,6 | 23,5 |
| Neuroendokrin daganat | 3 | 3 (100,0) | 29,2; 100,0 | 5,5; 9,1 |
| Hasnyálmirigyrák | 3 | PD, PD, SD | NA | NA |
| Cholangiocarcinoma | 2 | PR, PD | NA | 1,8 |
| Perifériás ideghüvely | 2 | PR, PR | NA | 5,5; 11,1 |
tumor Emlőrák 1 PR NA 15,6+
- Beleértve az epehólyagrákot, a méhnyakrákot, a gastrointestinalis stromalis tumort, a mucoepidermoid és ismeretlen primer
daganatot PD: progresszív betegség; PR: részleges válasz; SD: stabil betegség; NA: nem alkalmazható +a folyamatban lévő választ jelzi Az NTRK-génfúzió-pozitív daganatok ritkasága miatt a betegeket több daganattípusban vizsgálták, egyes daganattípusokban korlátozott számú beteggel, ami bizonytalanságot okoz az ORR daganattípusonkénti becslésében. A teljes populációban mért ORR nem feltétlenül tükrözi az adott daganattípusban várható választ. Az AUGTYRO-t az I/II. fázisú, nyílt, egykaros, multicentrikus, több kohorszos CARE vizsgálatban értékelték olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus daganata NTRK-változást hordozott. A hatásosságot olyan betegeknél értékelték, akik szájon át alkalmazott AUGTYRO-t kaptak, vagy napi egyszeri 160 mg dózisban, vagy napi egyszeri 160 mg-ot 14 napon át, majd napi kétszer 160 mg-ot vagy felnőtteknek megfelelődózist, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A betegeknek legalább 50-es Lansky- (< 16 év) vagy Karnofsky-pontszámmal (≥ 16 év) és a RECIST v1.1 vagy a Response Assessment in Neuro-Oncology Criteria (RANO) (neuroonkológiai válaszértékelési kritériumok) szerinti mérhető betegséggel kellett rendelkezniük. Az elsődleges központi idegrendszeri tumorral vagy központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegeknek neurológiailag stabilnak kellett lenniük, és a beválasztás előtt legalább 14 napig stabil vagy csökkenő dózisú szteroid kezelést kellett kapniuk.
Az NTRK1-3-génfúziók tumormintákban történő azonosítását prospektív módon a helyi laboratóriumokban végezték el NGS-, PCR- vagy FISH-vizsgálatok segítségével. Minden helyben végzett FISH-vizsgálattal azonosított NTRK-génfúzió pozitív tumor esetében retrospektív központi laboratóriumi megerősítése szükséges egy analitikailag validált NGS-teszttel. Az elsődleges hatásossági végpont a BICR értékelése alapján RECIST v1.1 vagy a RANO szerint megállapított ORR, a másodlagos hatásossági végpontok pedig RECIST v1.1 vagy a RANO szerinti, a BICR értékelése alapján megállapított DOR és PFS és az OS voltak. A daganat képalkotó vizsgálattal történő értékelésére legalább 8 hetente került sor. Tizenhárom NTRK-pozitív gyermek és serdülő (életkortartomány: 1-15 éves kor; 5 fő volt 12 és betöltött 18. életév közötti életkorú), rendelkezett a kiinduláskor a BICR értékelése szerint mérhető betegséggel, és a kiindulást követően legalább egy értékelés történt náluk a CARE vizsgálatban. Közülük 5 nem részesült korábban NTRK TKI-kezelésben (3 központi idegrendszeri tumor és 2 szolid tumor), és 8 részesült korábban NTRK TKI-kezelésben (3 központi idegrendszeri tumor és 5 szolid tumor). Az 5 TKI-kezelésben nem részesült beteg közül 1 teljes választ és 2 részleges választ figyeltek meg. A 8, korábban TKI-kezelésben részesült beteg közül 2 részleges választ figyeltek meg Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az AUGTYRO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az NTRK-génfúzió-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy áttétes szolid tumorok kezelése tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A repotrektinib farmakokinetikai (PK) paramétereit NTRK-génfúzió-pozitív szolid tumorokban, ROS1-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél és egészséges személyeknél határozták meg. A repotrektinib maximális koncentrációjának (Cmax) és a görbe alatti terület(AUC0-inf) növekedése a végtelenig tartó idő függvényében megközelítőleg dózisarányos (de nem lineáris) volt, becsült meredeksége 0,78, illetve 0,70 volt a 40 mg és 240 mg közötti egyszeri dózistartományban. Az egyensúlyi PK a CYP3A4 autoindukciója miatt időfüggő volt. A napi kétszer 160 mg-os adagolási séma esetén az egyensúlyi Cátl hasonló a napi egyszeri 160 mg adagolást követően mért átlagos koncentrációhoz (Cátl). A repotrektinib becsült egyensúlyi mértani átlag (CV%) Cmax értéke 572 ng/ml (38,3%), Cmin értéke 158 ng/ml (57,7%) és Cátl (AUC0-12 h osztva az adagolási intervallummal) értéke 347 ng/ml (42,3%) naponta kétszer 160 mg adagolás esetén. Felszívódás Az orálisan alkalmazott, egyszeri, 40 mg és 240 mg közötti, emelkedő dózisú repotrektinib gyors felszívódást mutatott; éhgyomri körülmények között a Cmax körülbelül 2-3 órával a dózis bevétele után alakult ki. A repotrektinib abszolút biohasznosulásának mértani átlaga (CV%) 45,7% (19,6%). A magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezés (916 kalória, 56% zsír) 56%-kal növelte a repotrektinib AUC0-inf értékét és 149%-kal a Cmax értéket, egyszeri 160 mg-os orális dózist követően
(40 mg-os kapszulában alkalmazva). Egy másik vizsgálatban a magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étkezés 42%-kal növelte az AUC0-inf értéket és 110%-kal a Cmax értéket egyszeri, 160 mg-os orális dózist követően (160 mg-os kapszulában alkalmazva). Hasonló növekedést (AUC0-inf 36%-kal és Cmax 124%-kal) figyeltek meg alacsony zsírtartalmú, alacsony kalóriatartalmú étkezés esetén. A repotrektinib csúcskoncentrációja táplált körülmények között (magas zsírtartalmú étkezés) 40-160 mg egyszeri szájon át alkalmazott dózist követően körülbelül 4-6 órával alakult ki. Eloszlás A repotrektinib humán plazmafehérje kötődése 95,4% volt in vitro. A vér-plazma arány 0,56 volt in vitro. A repotrektinib egyszeri 160 mg-os szájon át alkalmazott dózisát követően a repotrektinib látszólagos eloszlási térfogatának (Vz/F) mértani átlaga (CV%) 432 l (55,9%) volt daganatos betegeknél. Biotranszformáció A repotrektinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, hidroxilált metabolitokat képezve, ami után másodlagos glükuronidáció következik. Egyetlen metabolit sem haladta meg a teljes keringésben lévő gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás 10%-át. Elimináció A repotrektinib eliminációja időfüggő a CYP3A4 autoindukciója miatt. A repotrektinib egyszeri 160 mg-os dózisának szájon át történő alkalmazása után a látszólagos orális clearance (CL/F) mértani átlaga (CV%) 15,9 l/ó (45,5%) volt daganatos betegeknél. A populációs PKelemzés (popPK) alapján az egyszeri dózis átlagos (SD) terminális felezési ideje (t1/2) 68,6 (29,6) óra, az egyensúlyi terminális t1/2 pedig 44,5 (20,8) óra volt daganatos betegeknél a becslések szerint. 14 A [ C]-repotrektinib egyszeri 160 mg-os szájon át alkalmazott dózisát követően a radioaktivitás 4,84%-a (0,56% változatlan formában) a vizeletben és 88,8%-a (50,6% változatlan formában) a székletben volt kimutatható. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Vesekárosodás A popPK-elemzés során az enyhe (eGFR-CKD-EPI 60-90 ml/perc, n = 139) vagy közepesen súlyos (eGFR-CKD-EPI 30-60 ml/perc, n = 27) vesekárosodás nem befolyásolta a repotrektinib clearance-ét. A repotrektinibet nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR - CKD-EPI < 30 ml/perc). Májkárosodás A popPK-elemzés során az enyhe májkárosodás (összbilirubin > 1,0-1,5-szeres ULN vagy GOT > ULN, n = 59) nem befolyásolta a repotrektinib clearance-ét. A repotrektinib farmakokinetikáját nem határozták meg közepesen súlyos (összbilirubin > 1,5-3-szoros ULN) vagy súlyos (összbilirubin > 3-szoros ULN) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az életkor, a testtömeg, a rassz és a nem hatásai A popPK-elemzés során a repotrektinib farmakokinetikájában nem azonosítottak klinikailag releváns különbségeket felnőtteknél, a nem, az életkor (18-93 évig), a testtömeg (39,5-169 kg) vagy a rassz (ázsiai és fehér) alapján. Gyermekek és serdülők A PK adatok a 12 éves és annál idősebb (n = 13, életkor 13-15 év, testtömeg 46,4-76,7 kg) gyermekeknél és serdülőknél álltak rendelkezésre. A popPK-szimulációk alapján a 12 éves és annál
idősebb gyermekeknél és serdülőknél a szisztémás expozíció hasonló a felnőttekéhez, ha a felnőtteknél alkalmazott napi egyszeri 160 mg-os dózist adják 14 napon keresztül, majd a napi kétszer 160 mg-ot. In vitro vizsgálatok CYP-enzimek: A repotrektinib indukálja a CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9 enzimeket és gátolja a CYP3A4/5 (emésztőrendszeri traktus), CYP2C8 és CYP2C9 enzimet. Egyéb metabolikus útvonalak: A repotrektinib gátolja az UGT1A1-et. Transzporter rendszerek: A repotrektinib gátolja a P-gp-t, a BCRP-t, az OATP1B1-et, a MATE1-et és a MATE2-K-t. A repotrektinib a P-gp szubsztrátja, valamint a MATE2-K és a BCRP potenciális szubsztrátja.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitás A repotrektinibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Genotoxicitás A repotrektinib nem volt mutagén in vitro a bakteriális reverz mutációs (Ames) tesztben. A repotrektinib aneugenikus mechanizmussal mikronukleusz képződést okozott humán limfoblasztoid TK6 sejtekben in vitro és patkányok csontvelőjében in vivo 100 mg/ttkg névleges dózist meghaladó dózisban. Az állatok aneugenitásra vonatkozó, megfigyelhető hatást nem okozó szint (NOEL) alatti expozíciója az ajánlott klinikai dózis mellett a humán expozíció kb. 3,4-szerese volt (az AUC alapján). Reprodukciós toxicitás Egy patkányokon végzett előzetes embrionális-magzati fejlődési vizsgálatban vemhes patkányoknál teratogén és embrionális-magzati hatásokat (malrotált hátsó végtagok magzati külső malformációja és csökkent magzati testtömeg) és anyai hatásokat (bőr hegesedése és abrasiók a nyaki és mellkasi régióban és megnövekedett testtömeg) figyeltek meg olyan expozíció mellett, amely az ajánlott klinikai dózisú humán expozíciónak kevesebb, mint 2-szerese volt. A repotrektinibbel nem végeztek célzott termékenységi vizsgálatokat. A patkányokon és majmokon végzett általános toxikológiai vizsgálatokban nem észleltek a hím és nőstény reproduktív szervekre gyakorolt hatást a vizsgált dózisok egyik szintjén sem, ami patkányoknál a hímeknél legfeljebb 2-szeres, nőstényeknél legfeljebb 2,6-szoros expozíciónak felelt meg, majmoknál pedig az ajánlott klinikai dózisnál a humán expozíció alatt volt. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok A repotrektinib napi ismételt dózisú, legfeljebb 3 hónapig tartó orális alkalmazását követően a patkányoknál megfigyelt fő toxicitások a humán expozíciós szintek 3-szorosánál kisebb expozíciós szinteken a bőr hegesedése/fekélyesedése, központi idegrendszeri hatások (pl. ataxia, remegés), csökkent vörösvérsejt-paraméterek és csontvelő hipocellularitás voltak. A majmoknál a klinikai expozíció alatti expozíciós határértékek mellett megfigyelt fő toxicitások a következők voltak: hányás, vizes széklet, minimális szubakut/krónikus gyulladás és/vagy minimális vagy enyhe nyálkahártya-hiperplázia a vastagbélben, valamint csökkent vörösvérsejt-paraméterek. A bőrfekélyeket az NTRK-gátlás másodlagos következményének tekintették, ami érzéskiesést és fizikai károsodást eredményezett.
Fiatal patkányokon végzett toxicitási vizsgálatok Az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban fiatal patkányokat vizsgáltak, amelyeknek legfeljebb 58 napig (a 12. postnatalis naptól [PND] a 70. postnatalis napig) adagoltak repotrectinibet. Központi idegrendszeri mortalitást figyeltek meg a 13. PND és a 15. PND között (ez körülbelül a csecsemőkornak felel meg) ≥ 1,5-szeres serdülőkori humán expozíció mellett. A növekedésre gyakorolt negatív hatásokat (csökkent testtömeg, táplálékfogyasztás és combcsonthossz) a serdülőkori humán expozíció ≥ 0,1-szeresének megfelelő expozíciós szinteknél figyelték meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszula tartalma mikrokristályos cellulóz nátrium-lauril-szulfát kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát (csak a 160 mg-os kemény kapszula esetében) Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) brillantkék FCF (E133 – csak a 160 mg-os kemény kapszula esetében) Jelölőfesték (40 mg kemény kapszula) sellak (E904) indigókármin alumíniumlakk (E132) Jelölőfesték (160 mg kemény kapszula) sellak (E904) titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
AUGTYRO 40 mg kemény kapszula Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály 2 darab, gyermekbiztos, folyamatos szálú (CRCT) polipropilén (PP) záróelemmel.
Minden tartály 60 db kemény kapszulát tartalmaz, faltkartonban. Minden tartály 120 db kemény kapszulát tartalmaz, faltkartonban. Minden karton egy tartályt tartalmaz. AUGTYRO 160 mg kemény kapszula PVC/poli(klór-trifluor-etilén) átlátszó buborékcsomagolás, alumíniumfóliával ellátott, átnyomható fedéllel. 20 vagy 60 db kemény kapszulát tartalmazó dobozok 10 db kemény kapszulával buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Augtyro 40 mg kemény kapszula EU/1/24/1883/001 (60 kapszula) EU/1/24/1883/002 (120 kapszula) Augtyro 160 mg kemény kapszula EU/1/24/1883/003 (20 kapszula) EU/1/24/1883/004 (60 kapszula)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.