Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Aumseqa 55 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
55 mg aumolertinibbel egyenértékű aumolertinib-mezilátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 15,3 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Világossárga, 7 mm-es, kerek, azonnali hatóanyag-leadású tabletta; egyik oldalán „E1” mélynyomású jelzéssel van ellátva, másik oldala sima.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Aumseqa az alábbiak kezelésére javallott monoterápiaként:
- előrehaladott nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) első vonalbeli kezelésére olyan felnőtt
betegeknél, akiknél a daganatot az EGFR 19-es exon deléciója vagy a 21-es exon (L858R) szubsztitúciós mutációja jellemzi (a biomarker alapú betegkiválasztást lásd a 4.2 pontban).
- előrehaladott, EGFR T790M mutációra pozitív NSCLC kezelésére felnőtt betegeknél (a
biomarker alapú betegkiválasztást lásd a 4.2 pontban).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Aumseqa‑kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell indítania. Betegkiválasztás A tumor- vagy a plazmamintákban az EGFR-mutáció státuszát a megfelelő rendeltetésű, CE jelzéssel ellátott in vitro diagnosztikai (IVD) eszközzel kell értékelni. Ha nem áll rendelkezésre CE jelzésű in vitro diagnosztikai eszköz, akkor egy másik validált vizsgálatot kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Adagolás Az Aumseqa javasolt dózisa naponta egyszer 110 mg (2 db 55 mg-os tabletta). A gyógyszer szedését a betegség progressziójáig vagy az elviselhetetlen toxicitás jelentkezéséig kell folytatni.
Kimaradt dózis Ha az Aumseqa egy dózisa kimarad, a nap folyamán pótolni kell, amint a betegnek eszébe jut. Azonban ha a következő dózis 12 órán belül esedékes, akkor a kimaradt dózist ki kell hagyni. A kimaradt adag pótlására a beteg nem vehet be egyszerre két dózist. A QTc‑intervallum megnyúlása Elektrokardiogramot (EKG) kell készíteni a kezelés megkezdése előtt, legalább egyszer a kezelés első 3 hete alatt és azt követően rendszeresen, ha az klinikailag indokolt. A QTc‑intervallum rendellenességeit azonnal kezelni kell (lásd 1. táblázat és 4.4 pont). Szívelégtelenség Azoknál a betegeknél, akiknél olyan ismert cardiovascularis kockázati tényező(k) és betegség(ek) áll(nak) fenn, amelyek befolyásolhatják a bal kamrai ejekciós frakciót (LVEF), legalább az LVEF értékelésével monitorozni kell a szívfunkciót a kezelés megkezdését megelőzően és az Aumseqa‑kezelés ideje alatt (lásd 4.4 pont). Egyidejű alkalmazás erős CYP3A4‑inhibitorokkal Ha nem lehet elkerülni az erős CYP3A4‑inhibitorral (pl. grépfrútlé, klaritromicin, itrakonazol vagy lopinavir) történő egyidejű alkalmazást, akkor az Aumseqa dózisát 110 mg-ról 55 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Mellékhatások miatti dózismódosítás Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján szükség lehet a kezelés megszakítására és/vagy a dózis csökkentésére, illetve a kezelés végleges abbahagyására. Ha dóziscsökkentés szükséges, akkor a dózist a naponta egyszer szedett 110 mg-ról (2 db tabletta) 55 mg-ra (1 db tabletta) kell csökkenteni. A mellékhatások miatti dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat az 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat Az Aumseqa ajánlott, mellékhatások miatti dózismódosításai
Mellékhatás Súlyosság Dózismódosítás
Bármely fokozat Véglegesen hagyja abba az Aumseqa Interstitialis tüdőbetegség alkalmazását.
A QTc‑intervallum A QTc‑intervallum 2 hétre függessze fel az Aumseqa megnyúlása megnyúlt értéke 480 és alkalmazását. legfeljebb 500 ms közötti (2. fokozat) Ha a QTc‑intervallum nem rendeződik legfeljebb 480 ms értékre, akkor véglegesen hagyja abba az Aumseqa alkalmazását. Ha a QTc‑intervallum rendeződik legfeljebb 480 ms értékre vagy 30 ms-on belülre a kiindulási értékhez képest, akkor folytassa 110 mg-mal a kezelést. 2 hétig legalább hetente monitorozza az EKG-t, ha megtörtént a visszatérés a legfeljebb 480 ms értékre. Ha klinikailag indokolt, monitorozza és pótolja az elektrolitokat.
Vizsgálja felül az egyidejűleg alkalmazott, a QTc-intervallum ismert megnyúlását okozó gyógyszereket, és állítsa be azok dózisát (lásd 4.5 pont).
A QTc‑intervallum 2 hétre függessze fel az Aumseqa megnyúlt értéke 500 ms- alkalmazását. nál hosszabb vagy a kiindulási értéknél 60 ms- Ha a QTc‑intervallum nem rendeződik nál hosszabb (3. fokozat) legfeljebb 480 ms értékre vagy 30 ms-on belülre a kiindulási értékhez képest, akkor véglegesen hagyja abba az Aumseqa alkalmazását. Ha a QTc‑intervallum rendeződik legfeljebb 480 ms értékre:
- az első előforduláskor: folytassa a
kezelést 110 mg dózissal.
- a második előforduláskor vagy kockázati
tényezőkkel rendelkező betegeknél az első előforduláskor: folytassa a kezelést 55 mg dózissal (lásd 4.4 pont). Véglegesen hagyja abba az Aumseqa alkalmazását, ha a tünetek/jelek bármikor visszatérnek a csökkentett dózis (55 mg) mellett. 2 hétig legalább hetente monitorozza az EKG-t, ha a QTc-intervallum visszatér a legfeljebb 480 ms értékre. Ha klinikailag indokolt, monitorozza és pótolja az elektrolitokat. Vizsgálja felül az egyidejűleg alkalmazott, a QTc-intervallum ismert megnyúlását okozó gyógyszereket, és állítsa be azok dózisát (lásd 4.5 pont).
Torsades de pointes-hoz, Véglegesen hagyja abba az Aumseqa polimorf kamrai alkalmazását. tachycardiához társult megnyúlás, vagy más súlyos arrhythmia jelei/tünetei
Szívelégtelenség Az LVEF tünetmentes, a 2 hétre függessze fel az Aumseqa kiindulási értékhez alkalmazását. viszonyított 10%-osnál nagyobb vagy az 50%-os Ha az LVEF visszatér a kiindulási értékre érték alá történő vagy az 50%-os érték feletti értékre: csökkenése
- az első előforduláskor: folytassa a
kezelést 110 mg dózissal.
- a második előforduláskor: folytassa a
kezelést 55 mg dózissal. Véglegesen hagyja abba az Aumseqa alkalmazását,
ha a tünetek/jelek bármikor visszatérnek a csökkentett dózis (55 mg) mellett.
Tünetekkel járó pangásos Véglegesen hagyja abba az Aumseqa szívelégtelenség alkalmazását.
Emelkedett kreatin- 3. fokozat, izomtünetekkel 2 hétre függessze fel az Aumseqa foszfokináz-szint (CPK) (pl. izomérzékenység, alkalmazását. a vérben/ rhabdomyolysis izomrángások vagy myalgia) Ha az izomtünetek megszűnnek és a vérben a CPK-szint emelkedése legfeljebb
- fokozatú:
- az első előforduláskor: folytassa a
kezelést 110 mg dózissal.
- a második előforduláskor: folytassa a
kezelést 55 mg-mal. Véglegesen hagyja abba az Aumseqa alkalmazását, ha a tünetek/jelek bármikor visszatérnek a csökkentett dózis (55 mg) mellett. Ha az izomtünetek nem szűnnek meg és a CPK-emelkedés nem javul legalább
- fokozatúra, véglegesen hagyja abba az
Aumseqa alkalmazását.
- fokozat, izomtünetekkel 2 hétre függessze fel az Aumseqa
(pl. izomgyengeség, alkalmazását. izomrángások vagy myalgia) vagy anélkül Ha az izomtünetek megszűnnek és a vérben a CPK-szint emelkedése legfeljebb
- fokozatú, akkor az első előforduláskor
folytassa a kezelést 55 mg‑os dózissal. Véglegesen hagyja abba az Aumseqa alkalmazását, ha a tünetek/jelek bármikor visszatérnek ennél a dózisnál. Ha az izomtünetek nem szűnnek meg és a CPK-emelkedés legalább 3. fokozatú marad, véglegesen hagyja abba az Aumseqa alkalmazását.
Egyéb mellékhatások legalább 3. fokozat 2 hétre függessze fel az Aumseqa alkalmazását. Ha a mellékhatás legfeljebb 2. fokozatúra enyhül:
- az első előforduláskor: folytassa a
kezelést 110 mg dózissal.
- a második előforduláskor: folytassa a
kezelést 55 mg dózissal. Véglegesen hagyja abba az Aumseqa alkalmazását, ha a tünetek/jelek bármikor visszatérnek a csökkentett dózis (55 mg) mellett. Ha a mellékhatás nem enyhül legalább
- fokozatúra, véglegesen hagyja abba az
Aumseqa alkalmazását.
Fokozat (Grade) = az egyesült államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet (National Cancer Institute; NCI) nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE) szerint besorolt súlyosság, CPK = kreatin-foszfokináz, EKG = elektrokardiogram, LVEF = bal kamrai ejekciós frakció, QTc = korrigált QT Különleges betegcsoportok Nincs szükség dózismódosításra a beteg életkora, testtömege, neme, etnikai hovatartozása, illetve dohányzási státusza alapján (lásd 5.2 pont). Idősek Időseknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Klinikai vizsgálatok alapján nincs szükség dózismódosításra enyhe (Child–Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Klinikai vizsgálatok és populációs farmakokinetikai (PK) elemzések alapján nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az aumolertinibet nem értékelték súlyos vesekárosodásban (kreatinin‑clearance [CLc] <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Elővigyázatosság szükséges az Aumseqa súlyos vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazása során (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Aumseqa biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Ez a gyógyszer szájon át történő alkalmazásra való. A két 55 mg-os tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, szétrágás vagy összetörés nélkül. Az Aumseqa-t minden nap körülbelül azonos időben kell bevenni. Étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Veleszületett hosszú QT-szindróma (lásd 4.4 pont). Hirtelen szívhalál vagy polimorf kamrai arrhythmia a családi kórtörténetben (lásd 4.4 pont). 500 ms-nál hosszabb QT/QTc‑intervallum, a korrekciós módszertől függetlenül (lásd 4.2 és 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az EGFR‑mutációs státusz értékelése Az Aumseqa lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-s betegeknél történő alkalmazásának mérlegelésekor szükség van az EGFR‑mutációs státusz meghatározására. Szövetmintából származó tumor-DNS vagy plazmamintából származó keringő tumor-DNS (ctDNS) alkalmazásával kell elvégezni az EGFR‑mutációs státusz validált vizsgálatát.
Az EGFR‑mutációs státusz – szövetalapú vagy plazmaalapú vizsgálat alkalmazásával kapott – pozitív eredménye az Aumseqa‑kezelésre való alkalmasságot mutatja. Ugyanakkor, ha plazmaalapú ctDNSvizsgálatot alkalmaznak és negatív az eredmény, akkor lehetőség szerint javasolt a tumorszövet alapú vizsgálattal való utánkövetés, mivel a plazmaalapú vizsgálat fals negatív eredményt is adhat. Kizárólag olyan vizsgálatok alkalmazhatók, amelyek igazoltan megfelelőek az EGFR‑mutációs státusz meghatározására. A QTc‑intervallum megnyúlása Az Aumseqa-val kezelt vizsgálati alanyoknál a QTc‑intervallum megnyúlása fordult elő (lásd 4.8 pont). Az Aumseqa-val végzett klinikai vizsgálatok során egyetlen esetben jelentettek hirtelen szívhalált. A nyugalmi EKG-n klinikailag jelentős szívritmus- vagy vezetési zavarokat mutató betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból. A betegeket tájékoztatni kell a QT-megnyúlás kockázatáról, annak jeleiről és tüneteiről (palpitatio, szédülés, syncope vagy akár szívmegállás), valamint fel kell hívni a figyelmüket, hogy ezek megjelenésekor azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. EKG-t kell elvégezni a kezelés megkezdése előtt, legalább egyszer a kezelés első 3 hete alatt és azt követően rendszeresen, ha az klinikailag indokolt. A szívfrekvenciával korrigált QT-nek (QTc) 480 ms-nál rövidebbnek kell lennie a kezelés megkezdése előtt, és kóros QT megjelenésekor a kezelőorvosoknak alaposan újra kell értékelniük az Aumseqa‑kezelés elindításának előnyét és kockázatát (lásd 4.3 pont). Ha a megnyúlt QTc‑intervallum 480–500 ms közötti érték, akkor az Aumseqa‑kezelés csak kivételes esetekben indítható el, és a kezelést szoros figyelemmel kell kísérni. A kezelés felfüggesztése és dózismódosítás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a megnyúlt QTc‑intervallum igazoltan 480 ms-nál hosszabb (lásd 4.2 pont). A megnyúlt QTc‑intervallumú betegeknek, akiknél a súlyos arrhythmia – többek között például a torsade de pointes és a kamrai tachycardia – tünetei és jelei is kialakulnak, véglegesen abba kell hagyniuk az Aumseqa‑kezelést és a standard kezelésnek megfelelően azonnali ellátásban kell őket részesíteni. A QTc‑intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazása megnövelheti a QTc‑intervallum megnyúlásának kockázatát, és – amikor csak lehetséges – ezt kerülni kell az Aumseqa‑kezelés ideje alatt. A betegek kellő körültekintéssel kezelendők, és szoros figyelemmel kell kísérni a QTc‑intervallum megnyúlását, ha más megfelelő terápia alkalmazása nem jöhet szóba (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont). Pangásos szívelégtelenség, elektroliteltérések esetén, vagy azoknál a betegeknél, akik a QTc‑intervallum ismert megnyúlását okozó gyógyszereket (lásd 4.5 pont) alkalmaznak, rendszeres elektrokardiogram- (EKG-) vizsgálaton kell részt venniük, és az elektrolitszinteket monitorozni szükséges. Súlyos hányás és/vagy hasmenés esetén értékelni kell a szérum elektroliteltéréseit, különösen a hypokalaemiát/hypomagnesaemiát (lásd 4.2 pont). Szívelégtelenség Szívelégtelenség – beleértve az életveszélyes, illetve halálos kimenetelű eseményeket is – nem gyakran fordult elő az Aumseqa-val kezelt vizsgálati alanyoknál (lásd 4.8 pont). A klinikai vizsgálatokba történő beválasztáshoz az alanyoknak 40%-nál nagyobb bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) kellett rendelkezniük. Az LVEF-et potenciálisan befolyásoló, ismert cardiovascularis kockázati tényező(k) vagy betegség(ek) fennállása esetén a betegeknél a szívfunkciót monitorozni kell, legalább az LVEF-et értékelni kell az Aumseqa-val végzett kezelés megkezdése előtt és, ha az klinikailag indokolt, a kezelés ideje alatt is. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakul ki a kezelés ideje alatt, fontolóra kell venni a cardialis monitorozást, beleértve az LVEF értékelését is, és véglegesen abba kell hagyni az Aumseqa‑kezelést (lásd 4.2 és 4.8 pont).
Interstitialis tüdőbetegség (ILD) Az Aumseqa-val kezelt vizsgálati alanyoknál ILD előfordulását jelentették (lásd 4.8 pont). Az ILD halálos kimenetelű, illetve életveszélyes is lehet. Azokat a személyeket, akiknek ILD, gyógyszer okozta ILD, szteroidkezelést igénylő irradiációs pneumonitis, illetve klinikailag aktív ILD-re utaló bizonyíték szerepelt a kórtörténetében, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Azokat a betegeket, akiknél megmagyarázhatatlan, tüdőt érintő tünetek (pl. dyspnoe, köhögés vagy láz) akut epizódjai és/vagy fellángolásai fordulnak elő, az Aumseqa‑kezelés ideje alatt vizsgálni kell a lehetséges ILD észlelése érdekében. Amíg e tünetek kivizsgálása megtörténik, a kezelést meg kell szakítani. Ha az ILD diagnosztizálásra kerül, az Aumseqa‑kezelést véglegesen abba kell hagyni és az ILD megfelelő kezelését el kell indítani. Vénás thromboemboliás események Thromboemboliás eseményeket, köztük mélyvénás thrombosist, tüdőembóliát és agyi infarktust jelentettek az Aumseqa‑val kezelt vizsgálati alanyoknál, köztük azoknál is, akik véralvadásgátló szer(eke)t kaptak (lásd 4.8 pont). Ha a thromboemboliás események klinikai jelei vagy tünetei előfordulnak vagy feltételezhetők, akkor a beteget azonnal ki kell vizsgálni, majd megfelelő kezelést kell biztosítani számára. Az Aumseqa adagolását fel kell függeszteni, és a beteget stabilizálni kell a kezelés folytatása előtt. Emelkedett kreatin-foszfokináz- (CPK-) szint a vérben és a rhabdomyolysis kockázata Az ajánlott dózis mellett emelkedett CPK‑szint fordult elő a klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Bár az emelkedett CPK‑vérszinttel járó legtöbb eset tünetmentes volt és nem vezetett a kezelés abbahagyásához, több esetben előfordult rhabdomyolysisre utaló izomtünetekkel járó 3. fokozatú CPK‑emelkedés, illetve ilyen izomtünetekkel járó, illetve nem járó 4. fokozatú CPK‑emelkedés is. Az Aumseqa‑kezelés megkezdése előtt – valamint ha klinikailag indokolt, a kezelés ideje alatt rendszeresen – mérni kell a CPK vérszintjét. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy számoljanak be minden megmagyarázhatatlan izomfájdalomról, -érzékenységről vagy -gyengeségről, a kar vagy a láb mozgatásának nehézségéről, a sötét, teaszínű vizeletről, illetve a csökkent vizeletürítésről. Kerülni kell az Aumseqa egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyek emelhetik a CPK vérszintjét, illetve amelyek erős CYP3A4-inhibitorok, mivel ezek növelhetik az emelkedett CPK‑vérszint és/vagy az izomtünetek előfordulásának kockázatát (lásd 4.5 pont). Ha rhabdomyolysis fordul elő, az Aumseqa‑kezelést fel kell függeszteni, és – ha klinikailag indokolt – el kell kezdeni a rhabdomyolysis kezelését (lásd 4.2 pont). Egyidejű alkalmazás CYP3A4‑inhibitorokkal Kerülni kell az Aumseqa közepesen erős vagy erős CYP3A4‑inhibitorral történő egyidejű alkalmazását. Ha nem lehet elkerülni az erős CYP3A4‑inhibitorokkal (pl. grépfrútlé, klaritromicin, itrakonazol vagy lopinavir) történő egyidejű alkalmazást, akkor az Aumseqa dózisát 110 mg-ról 55 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Rutinszerű monitorozás Vesefunkció Az emelkedett CPK‑szint a vérben (lásd fentebb) összefüggésbe hozható az akut vesekárosodással. A vesefunkciót monitorozni kell az Aumseqa‑kezelés elindítása előtt és rendszeresen a kezelés ideje alatt, ha az klinikailag indokolt.
Májfunkció A májfunkciós vizsgálatok eltéréseit (beleértve a glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], a glutamátoxálacetát-transzamináz [GOT] és a bilirubin szintjének emelkedését a vérben) figyelték meg az aumolertinibbel végzett kezelés ideje alatt, köztük ritkán gyógyszer okozta májkárosodást (DILI) is jelentettek. Monitorozni kell a májfunkciót az Aumseqa‑kezelés elindítása előtt és rendszeresen a kezelés ideje alatt, ha az klinikailag indokolt. A monitorozás gyakorisága a májfunkciós eltérések, illetve a tünetek súlyosságához igazítható. Laktóz Az Aumseqa laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz napi adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Hatóanyagok, amelyek növelhetik az aumolertinib plazmakoncentrációját Egyidejű alkalmazás CYP3A4‑inhibitorokkal Az aumolertinib döntően a CYP3A4 enzimeken keresztül metabolizálódik. Egy gyógyszer–gyógyszer interakciós vizsgálatban az aumolertinib erős CYP3A4‑inhibitorral (itrakonazol) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan növelte az aumolertinib expozícióját (3,7-szeresére emelkedett a plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület [AUC]). Kerülni kell az Aumseqa közepesen erős (pl. verapamil, flukonazol) vagy erős (pl. grépfrútlé, klaritromicin, itrakonazol, lopinavir) CYP3A4‑inhibitorral történő egyidejű alkalmazását. Ha nem lehet elkerülni az erős CYP3A4‑inhibitorral történő egyidejű alkalmazást, akkor az Aumseqa dózisát 110 mg-ról 55 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 pont). BCRP- és P-gp-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás In vitro adatok alapján az aumolertinib szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-fehérjének (BCRP). Kerülni kell az aumolertinib ezen transzporterfehérjék inhibitoraival történő egyidejű alkalmazását, mivel az az aumolertinib emelkedett plazmakoncentrációjához vezethet. Ha elkerülhetetlen az ilyen inhibitorokkal való egyidejű alkalmazás, klinikai monitorozás javasolt. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik az aumolertinib plazmakoncentrációját Egyidejű alkalmazás CYP3A4‑induktorokkal Egy gyógyszer–gyógyszer interakciós vizsgálatban az aumolertinib erős CYP3A4‑induktorral (rifampicin) történő egyidejű alkalmazása csökkentette az aumolertinib expozícióját (körülbelül 90%kal csökkent az AUC). Az Aumseqa közepesen erős (pl. bozentán, efavirenz), illetve erős (rifampicin, karbamazepin, fenitoin‑nátrium, közönséges orbáncfű) CYP3A4‑induktorokkal történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Egyéb hatóanyagok, amelyek expozícióját az aumolertinib megváltoztathatja CYP3A‑szubsztrátok Egy klinikai vizsgálatban az aumolertinib körülbelül 27%-kal csökentette a midazolám (a CYP3A érzékeny szubsztrátja) expozícióját. Az aumolertinibet ezért a CYP3A enyhe induktorának tartják, amely csökkentheti a CYP3A‑szubsztrát gyógyszerek koncentrációját. Kerülni kell az érzékeny CYP3A‑szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazást, amelyeknél az expozíció kismértékű változásai a hatásosság elvesztéshez vezetnek (pl. néhány hormonális fogamzásgátló, bizonyos onkológiai, illetve fertőzés elleni gyógyszerek), illetve amelyek szűk terápiás indexű CYP3A‑szubsztrátok (pl.
takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz, fentanil). Ha nem lehet elkerülni az egyidejű alkalmazást, akkor monitorozni kell a klinikai választ, és meg kell fontolni a CYP3A‑szubsztrát dózisának módosítását az adott gyógyszer alkalmazási előírása szerint. Interakciók gyógyszertranszporterekkel In vitro vizsgálatok alapján az aumolertinib a P-glikoprotein (P-gp) inhibitora. Egy gyógyszer– gyógyszer interakciós vizsgálatban az aumolertinib 86%-kal növelte a fexofenadin (a P-gp érzékeny szubsztrátja) átlagos maximális koncentrációját (Cmax) a dinamikus egyensúlyi állapotban, valamint 67%-kal növelte az AUC-t. Elővigyázatosság szükséges az Aumseqa és a szűk terápiás indexű, érzékeny P-gp‑szubsztrát gyógyszerek (pl. digoxin, dabigatrán, kolchicin) együttes adagolása során: amikor ezek a betegek Aumseqa-t kapnak, szoros ellenőrzésre van szükség a megváltozott tolerabilitás jeleinek észlelése érdekében, amelyet az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer megnövekedett expozíciója idéz elő. Egy in vitro vizsgálat alapján az aumolertinib a multidrog és toxin extrúziós fehérje 1 (MATE1) és a szerveskation-transzporter 1 (OCT1) inhibitora. Nem végeztek klinikai vizsgálatot a MATE1- és az OCT1‑szubsztrátokkal kapcsolatos interakciók vizsgálatára, ezért in vivo az Aumseqa potenciális egyidejű MATE1- és OCT1-gátló hatása nem ismert. Elővigyázatosság szükséges az aumolertinib és a szűk terápiás indexű, érzékeny MATE1-, illetve OCT1‑szubsztrátok egyidejű alkalmazásakor. Egy in vitro vizsgálat alapján az aumolertinib a BCRP inhibitora. Nem végeztek klinikai vizsgálatot a BCRP‑vel való interakciók vizsgálatára. Ezért az aumolertinib érzékeny BCRP‑szubsztrátokkal való együttes alkalmazását kerülni kell. Ha nem lehet elkerülni az ilyen együttes alkalmazást, szoros klinikai monitorozást javasolt végezni a BCRP‑szubsztrát fokozott expozíciójának vagy nemkívánatos hatásainak észlelése érdekében. Gyomorsavcsökkentő hatóanyagok hatása az aumolertinibre Gyomorsavcsökkentő gyógyszerekkel, mint amilyen a famotidin vagy az omeprazol, nem várható az aumolertinib expozíciójának klinikailag releváns változása. Az Aumseqa dózismódosítás nélkül alkalmazható egyidejűleg gyomorsavcsökkentő hatóanyagokkal.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás Fel kell hívni a fogamzóképes nők figyelmét, hogy kerüljék a teherbe esést, amíg Aumseqa-t kapnak. A nőbetegeknek nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazni a kezelés ideje alatt és az Aumseqa‑kezelés befejezését követően még 4 hétig. Az Aumseqa csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát (lásd 4.5 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy kerüljék a hormonális fogamzásgátlókkal (pl. tabletta, tapasz, gyűrű) történő egyidejű alkalmazást. Hormonális fogamzásgátlót alkalmazó nőknél javasolni kell egyéb fogamzásgátló módszerek (pl. nem hormonális intrauterin eszköz) vagy kiegészítő nem hormonális fogamzásgátlás alkalmazását az egyidejű alkalmazás ideje alatt és az Aumseqa-kezelés befejezését követően még 4 hétig. Terhesség Az aumolertinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós és fejlődési toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A hatásmechanizmus alapján minden EGFR-t célzó gyógyszer magzatkárosodást okozhat. Hatásmechanizmusa és a preklinikai adatok alapján az Aumseqa nem alkalmazható terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az aumolertinib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatást fel
kell függeszteni az Aumseqa‑kezelés ideje alatt és az Aumseqa‑kezelés befejezését követően még 4 hétig. Termékenység Az állatokkal végzett vizsgálatokban megfigyeltek a nőstények termékenységére gyakorolt hatásokat (lásd 5.3 pont). Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az aumolertinib humán fertilitásra kifejtett hatásáról.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Aumseqa kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Aumseqa alkalmazását követően fáradtságot és szédülést jelentettek néhány betegnél. Az ilyen tüneteket tapasztaló betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a tünetek megszűnéséig ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások az Aumseqa-val kezelt vizsgálati alanyoknál az alábbiak voltak: emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint (GOT; 40,4%), hyponatraemia (37,2%), emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (GPT; 33%), emelkedett CPK‑vérszint (31,7%), csökkent fehérvérsejtszám (30,6%), csökkent thrombocytaszám (29,4%), felső légúti fertőzés (23,3%) és bőrkiütés (22,8%). A leggyakrabban jelentett 3. vagy magasabb fokozatú mellékhatás az emelkedett CPK‑vérszint volt (7,5%). A leggyakoribb súlyos mellékhatások az alábbiak voltak: vénás thromboembolia (4,2%), alsó légúti és tüdőfertőzés (2,8%), húgyúti fertőzés (1,1%). A kezelést mellékhatások miatt a vizsgálati alanyok 2,2%-a hagyta abba. A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás az ILD volt, amely az alanyok 0,4%-ánál fordult elő. A kezelés mellékhatások miatti megszakítása a vizsgálati alanyok 12,1%-ánál, míg a dózis csökkentése az alanyok 3,1%-ánál fordult elő. A kezelés megszakításához, illetve a dózis csökkentéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás az emelkedett CPK‑vérszint (a vizsgálati alanyok 6,1%-ánál, illetve 2,0%-ánál fordult elő) volt; a kezelés megszakítása az emelkedett GPT-szint miatt a vizsgálati alanyok 1,8%-ánál fordult elő. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ebben a pontban leírt adatok az EGFR‑mutáció-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél alkalmazott Aumseqa‑expozícióra vonatkoznak. 545 beteg az Aumseqa ajánlott napi egyszeri 110 mgos dózisát kapta 2 multricentrikus pivotális vizsgálatban: egy III. fázisú vizsgálatban első vonalbeli kezelésként (HS-10296-03-01, AENEAS) és egy I/II. fázisú vizsgálatban előzetes kezelésben már részesült betegeknél (HS-10296-12-01, APOLLO) (lásd 5.1 pont). A jelentett mellékhatások a 2. táblázatban kerülnek feltüntetésre: szervrendszeri kategória, MedDRA kifejezés és gyakoriság alapján vannak felsorolva, és a leggyakoribb reakciók szerepelnek elsőként. A továbbiakban a következő meghatározások vonatkoznak a gyakorisági kategóriákra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
2. táblázat Az Aumseqa-val kezelt vizsgálati alanyoknál jelentett mellékhatások
Mellékhatások
Szervrendszeri Gyakoriság Gyakoriság a
MedDRA preferált kifejezés
kategória bármely 3. vagy magasabb
fokozatot tekintve fokozatot tekintve
a Fertőző Felső légúti fertőzések Nagyon gyakori Nem gyakori b betegségek és Húgyúti fertőzések Nagyon gyakori Nem gyakori
parazitafertőzések c
Alsó légúti és tüdőfertőzés Gyakori Gyakori d Conjunctivitis Gyakori -
Vérképzőszervi és
nyirokrendszeri
Anaemia Nagyon gyakori Gyakori
betegségek és
tünetek
Immunrendszeri
betegségek és Túlérzékenység Gyakori -
tünetek
e Anyagcsere- és Hyponatraemia * Nagyon gyakori Gyakori f táplálkozási Hypokalaemia * Nagyon gyakori Gyakori betegségek és Étvágycsökkenés Gyakori Nem gyakori tünetek Hyperurikaemia Gyakori g Szembetegségek Szemszárazság Gyakori h és szemészeti Homályos látás Gyakori -
tünetek i
Diszkomfortérzés a szemben Nem gyakori j Ocularis hyperaemia Nem gyakori k Szokatlan érzés a szemben Nem gyakori l Cornealis elváltozások Nem gyakori m Szemhéjödéma Nem gyakori -
Szívbetegségek és
a szívvel n
Szívelégtelenség Nem gyakori Nem gyakori
kapcsolatos
tünetek
o Érbetegségek és Hypertensio Gyakori Gyakori p tünetek Vénás thromboembolia Gyakori Gyakori mq Légzőrendszeri, Köhögés Nagyon gyakori -
mellkasi és
mediastinalis r
Interstitialis tüdőbetegség Gyakori Nem gyakori
betegségek és
tünetek
Emésztőrendszeri Hasmenés Nagyon gyakori Nem gyakori s betegségek és Szájfekélyek Nagyon gyakori tünetek Hányás Nagyon gyakori Nem gyakori Hányinger Gyakori Nem gyakori t A bőr és a bőr Bőrkiütés Nagyon gyakori Nem gyakori alatti szövet Viszketés Nagyon gyakori betegségei és Paronychia Gyakori tünetei Száraz bőr Gyakori u Dermatitis Gyakori v Erythema Nem gyakori - Palmoplantaris Nem gyakori erythrodysaesthesia szindróma Folliculitis Nem gyakori - A csont- és Emelkedett kreatin- Nagyon gyakori Gyakori izomrendszer, foszfokináz-szint a vérben valamint a Rhabdomyolysis Gyakori Gyakori kötőszövet Végtagfájdalom Gyakori Nem gyakori
Mellékhatások
Szervrendszeri Gyakoriság Gyakoriság a
MedDRA preferált kifejezés
kategória bármely 3. vagy magasabb
fokozatot tekintve fokozatot tekintve
betegségei és Myalgia Gyakori tünetei Izomgyengeség Gyakori Nem gyakori Vese- és húgyúti Emelkedett kreatininszint a Nagyon gyakori Nem gyakori
betegségek és vérben *
tünetek Proteinuria Gyakori Nem gyakori Laboratóriumi és Emelkedett glutamátegyéb vizsgálatok oxálacetát-transzamináz-szint Nagyon gyakori Gyakori
eredményei (GOT)*
Csökkent fehérvérsejtszám w Nagyon gyakori Gyakori (WBC)* Emelkedett glutamát-piruvát- Nagyon gyakori Gyakori transzamináz-szint (GPT)* x Csökkent thrombocytaszám * Nagyon gyakori Gyakori Emelkedett bilirubinszint a y Nagyon gyakori Nem gyakori vérben * QT-megnyúlás az Gyakori Nem gyakori elektrokardiogramon Emelkedett laktát- Gyakori dehidrogenáz-szint a vérben Emelkedett gamma‑glutamil- Gyakori Nem gyakori transzferáz-szint Csökkent lymphocytaszám Gyakori Gyakori A nemkívánatos események közös terminológiai kritériumainak (Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE) 4.03 verziója. A mellékhatások súlyosságát a CTCAE alapján értékelték, amely definíció szerint 1. fokozatú = enyhe,
- fokozatú = közepesen súlyos, 3. fokozatú = súlyos, 4. fokozatú = életveszélyes, 5. fokozatú = halál.
a Beleértve: akut sinusitis, laryngopharyngitis, nasopharyngitis, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, tonsillitis és felső légúti fertőzés. b Beleértve: cystitis, akut pyelonephritis, urethritis és húgyúti fertőzés. c Beleértve: atípusos pneumonia, bronchitis, pneumonia és purulens köpet. d Beleértve: conjunctivitis és allergiás conjunctivitis. e Beleértve: csökkent nátriumszint a vérben, hyponatraemia*. f Beleértve: csökkent káliumszint a vérben, hypokalaemia*. g Beleértve: szemszárazság és xerophthalmia. h Beleértve: látásromlás és homályos látás. i Beleértve: szemfájdalom és diszkomfortérzés a szemben. j Beleértve: ocularis hyperaemia, conjunctivalis vérzés és szemvérzés. k Beleértve: szokatlan érzés a szemben és idegentest-érzés a szemben. l Beleértve: cornealis exfoliatio és corneahomály. m Beleértve: szemhéjödéma és szemhéjduzzanat. n Beleértve: szívelégtelenség, krónikus szívelégtelenség, csökkent ejekciós frakció és tüdőödéma. o Beleértve: emelkedett vérnyomás, hypertensio. p Beleértve: mélyvénás thrombosis, tüdőembólia. végtagi vénás thrombosis, agyi infarktus és agyi thrombosis. q Beleértve: köhögés, produktív köhögés és felső légúti köhögés szindróma. r Beleértve: bronchiolitis, interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis. s Beleértve: aphthás fekély, szájszárazság, glossodynia, szájfekélyek, szájüregi fájdalom, stomatitis és a nyelv ulceratiója. t Beleértve: gyógyszerkiütés, papula, macula, bőrkiütés, maculopapularis kiütés, papularis kütés, viszkető kiütés, pustulosus kiütés és urticaria. u Beleértve: dermatitis, acneiform dermatitis. v Beleértve: erythema és erythema nodosum. w Beleértve: neutropenia, csökkent neutrophilszám és csökkent fehérvérsejtszám*. x Beleértve: csökkent thrombocytaszám*, és thrombocytopenia. y Beleértve: emelkedett bilirubinszint a vérben és hyperbilirubinaemia.
- A laboratóriumi eltérések incidenciáját mutatja, nem a nemkívánatos eseményekét.
A kiválasztott mellékhatások leírása Interstitialis tüdőbetegség (ILD) Klinikai vizsgálatokban (n = 545) tizenhat, 110 mg Aumseqa-val kezelt vizsgálati alanynál (2,9%) jelentettek ILD-t. Egy esetben halálos kimenetelű ILD-t jelentettek. Az ILD megjelenéséig eltelt medián időtartam 124 nap (tartomány: 2–932 nap) volt. Az ILD megfelelő rendeződéséig eltelt medián időtartam 41 nap (tartomány: 14–702 nap) volt. A specifikus ajánlásokat lásd a 4.2 és a 4.4 pontban. Szívelégtelenség Klinikai vizsgálatokban (n = 545) 4 vizsgálati alanynál (0,7%) jelentettek szívelégtelenséget. Két betegnél (0,4%) jelentettek 3. vagy magasabb fokozatú szívelégtelenséget. A bármely fokozatú szívelégtelenség megjelenéséig eltelt medián időtartam 249 nap (tartomány: 84–381 nap) volt, a megfelelő javulásig eltelt medián időtartam pedig 35 nap (tartomány: 22–160 nap) volt. Egy, szívelégtelenségben szenvedő beteg meghalt a tüdőödéma és felső gastrointestinalis vérzés miatt. Négy betegnél (0,7%) csökkent legalább 10%-kal az LVEF 50%-nál kisebb abszolút értékre. Tizenkilenc betegnél (3,5%) csökkent legalább 15%-kal az LVEF, de esetükben az abszolút LVEF legalább 50% maradt. A specifikus ajánlásokat lásd a 4.2 és a 4.4 pontban. QTc-intervallum-megnyúlás Klinikai vizsgálatokban (n = 545) ötvenegy, 110 mg Aumseqa-val kezelt vizsgálati alanynál (9,4%) jelentettek QTc-megnyúlást. 4 betegnél (0,7%) volt az esemény 3. vagy magasabb fokozatú. A QTc‑intervallum bármely fokozatú megnyúlásának megjelenéséig eltelt medián időtartam 22 nap (tartomány: 1–839 nap) volt, a megfelelő helyreállásig eltelt medián időtartam pedig 100 nap (tartomány: 1–1068 nap) volt. Hét betegnél (1,3%) fordult elő tünetekkel járó esemény, amelyből 4 (0,7%) volt 3. vagy magasabb fokozatú. A jelentett, tünetekkel járó események az alábbiak voltak: szívmegállás, szív- és légzésleállás, hirtelen szívhalál, syncope (n = 2) és kamrai arrhythmia (n = 2). A syncope megjelenéséig eltelt medián időtartam 204 nap, a kamrai arrhythmia megjelenéséig eltelt medián időtartam pedig 252 nap volt. Két, megnyúlt QT‑intervallumú beteg halt meg: egyikük hirtelen szívhalál miatt, másikuk pedig szív- és légzésleállás miatt. 5 betegnél (0,9%) volt 500 ms-nál hosszabb maximális abszolút QTcF‑intervallum és 23 betegnél (4,2%) a kiinduláshoz képest 60 ms-nál hosszabb volt a maximális QTcF-változás. A specifikus ajánlásokat lásd a 4.2 és a 4.4 pontban. Hasmenés Klinikai vizsgálatokban (n = 545) hetvenkét, 110 mg Aumseqa-val kezelt vizsgálati alanynál (13,2%) jelentettek hasmenést. 4 betegnél (0,7%) volt az esemény 3. vagy magasabb fokozatú. A bármely fokozatú hasmenés megjelenéséig eltelt medián időtartam 27 nap (tartomány: 1–1046 nap) volt, a rendeződésig eltelt medián időtartam pedig 13 nap (tartomány: 1–846 nap) volt. Három beteg (0,6%) tapasztalt a hasmenés okozta súlyos nemkívánatos eseményt. 1 betegnél jelentették a káliumegyensúly megbomlását. Hat betegnél jelentettek 3. fokozatú hypokalaemiát. A specifikus ajánlásokat lásd a 4.2 pontban. Emelkedett kreatinin-foszfokináz- (CPK-) szint a vérben és rhabdomyolysis Klinikai vizsgálatokban (n = 545) százhetvenhárom, 110 mg Aumseqa-val kezelt vizsgálati alanynál (31,7%) jelentettek emelkedett CPK‑vérszintet. 41 betegnél (7,5%) volt az esemény 3. vagy magasabb fokozatú. A CPK‑vérszint bármely fokozatú emelkedésének megjelenéséig eltelt medián időtartam 64 nap (tartomány: 1–926 nap) volt, a rendeződésig eltelt medián időtartam pedig 215 nap (tartomány: 4–1156 nap) volt. Az emelkedett CPK‑vérszint 1 betegnél (0,2%) vezetett a kezelés abbahagyásához. Az emelkedett CPK‑vérszintet rhabdomyolysisnek tekintették, ha az 3. fokozatú volt és izomtünetekkel járt, vagy ha 4. fokozatú volt akár izomtünetekkel, akár azok nélkül. Összességében tizennégy, 110 mg Aumseqa-val kezelt betegnél (2,6%) állapítottak meg rhabdomyolysist. A specifikus ajánlásokat lásd a 4.2 és a 4.4 pontban. Májműködési zavar Klinikai vizsgálatokban (n = 545) kétszáznégy, 110 mg Aumseqa-val kezelt vizsgálati alanynál (37,4%) jelentettek májműködési zavart. 20 betegnél (3,7%) volt az esemény 3. vagy magasabb fokozatú. A bármely fokozatú májműködési zavar megjelenéséig eltelt medián időtartam 44 nap (tartomány: 1–841 nap) volt, a megfelelő rendeződésig eltelt medián időtartam pedig 62 nap
(tartomány: 2–1036 nap) volt. 118 betegnél (21,7%) emelkedett GOT‑szintet, 110 betegnél (20,2%) emelkedett GPT‑szintet jelentettek. Tizenhárom betegnél (2,4%) jelentettek 3. vagy magasabb fokozatú emelkedett GOT‑szintet, 5 betegnél (0,9%) pedig 3. vagy magasabb fokozatú emelkedett GPT‑szintet. Egy betegnél (0,2%) jelentettek 3. vagy magasabb fokozatú gyógyszer okozta májkárosodást, a megjelenésig eltelt 8 napos időtartammal és a megfelelő javuláshoz szükséges 6 napos időtartammal. A specifikus ajánlásokat lásd a 4.2 és a 4.4 pontban. Vénás thromboembolia (VTE) Klinikai vizsgálatokban (n = 545) harminckilenc, 110 mg Aumseqa-val kezelt vizsgálati alanynál (7,2%) jelentettek mélyvénás thrombosist, tüdőembóliát és végtagi vénás thrombosist. 17 betegnél (3,1%) volt az esemény 3. vagy magasabb fokozatú. A bármely fokozatú VTE megjelenéséig eltelt medián időtartam 229 nap (tartomány: 8–1087 nap) volt, a rendeződésig eltelt medián időtartam pedig 142 nap (tartomány: 7–830 nap) volt. 21 betegnél (3,9%) jelentettek tüdőembóliát, közülük 15-nél (2,8%) volt az esemény 3. vagy magasabb fokozatú. 16 betegnél (2,9%) jelentettek végtagi vénás thrombosist, közülük 2-nél (0,4%) volt az esemény 3. vagy magasabb fokozatú. 9 betegnél (1,7%) jelentettek mélyvénás thrombosist, közülük 1-nél (0,2%) volt az esemény 3. vagy magasabb fokozatú. Továbbá 4 betegnél (0,7%) jelentettek agyi infarktust és 1 betegnél (0,2%) agyi thrombosist, közülük 3-nál (0,6%) volt az esemény 3. vagy magasabb fokozatú. A specifikus ajánlásokat lásd a 4.2 és a 4.4 pontban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az Aumseqa véletlen túladagolásáról korlátozott az embernél szerzett tapasztalat. A legnagyobb vizsgált dózis a napi egyszeri 260 mg volt. Az Aumseqa 260 mg-os és ennél nagyobb dózisának lehetséges toxicitása nem ismert A 260 mg-os dózisnál megfigyelt mellékhatások elsősorban a hányinger és az anaemia voltak. Az Aumseqa túladagolásának nincs specifikus kezelése. Túladagolás vagy túladagolás gyanúja esetén a beteget szorosan monitorozni kell, az Aumseqa‑kezelést fel kell függeszteni, és tüneti kezelést kell biztosítani, ha az klinikailag indokolt.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz‑inhibitorok, ATC‑kód: L01EB11. Hatásmechanizmus Az aumolertinib az EGFR irreverzibilis, kismolekulájú tirozin-kináz‑inhibitora (TKI), amely inhibitor aktivitással rendelkezik az EGFR-TKI-szenzitizáló mutációkkal (EGFR 19-es exon [Ex19Del] deléciója és EGFR L858R) és az EGFR-TKI-rezisztenciamutációval (EGFR T790M) szemben is. Az aumolertinib fő aktív metabolitja, a HAS-719, az aumolertinibhez hasonló hatásprofilt mutatott. Farmakodinámiás hatások Antiproliferatív hatás In vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy az aumolertinib potensen gátolja az EGFR T790M mutációval rendelkező tumorsejtvonalak proliferációját, beleértve az NCI-H1975 (T790M/L858R) és a PC9-GR (T790M/Del19) sejtvonalakat, 3,3 nM-os, illetve 2,7 nM-os IC50‑értékkel. Az aumolertinib potensen
gátolta az EGFR-t aktiváló mutációt hordozó tumorsejtvonalak proliferációját is, beleértve a HCC827 (EGFR Del19) és a PC9 (EGFR Del19) sejtvonalakat, 3,3 nM-os, illetve 4,1 nM-os IC50‑értékkel. Az aumolertinib csak gyengén gátolta a vad típusú (WT) EGFR-t expresszáló A431 tumorsejtvonal proliferációját, 596,6 nM-os IC50‑értékkel. In vivo az aumolertinib a tumor zsugorodásához vezetett EGFR T790M/L858R és EGFR-t aktiváló mutációt hordozó xenograft egérmodellen. Ezzel szemben az aumolertinib minimális tumornövekedésgátlást mutatott a WT EGFR A431 xenograft modellen. A QTc‑intervallum hosszára kifejtett hatások Az Aumseqa lehetséges, a QTc‑intervallumot megnyújtó hatását 49, Aumseqa-t kapó vizsgálati alanynál értékelték. Sorozatos EKG-t végeztek a kiinduláskor és egyszeri dózist követően, dinamikus egyensúlyi állapotban (steady state) az Aumseqa QTc‑intervallumra gyakorolt hatásának értékelésére. A koncentráció–QT elemzés 110 mg-nál a QTc‑intervallum 9,06 ms-os megnyúlását jelezte előre, 11,01 ms-os felső határral (90%-os konfidenciaintervallum [CI]). Klinikai hatásosság és biztonságosság Korábban nem kezelt, EGFR‑mutáció-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek III. fázisú vizsgálata (HS-10296-03-01, AENEAS) Az Aumseqa hatásosságát és biztonságosságát egy Kínában végzett, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, multicentrikus, III. fázisú klinikai vizsgálatban (AENEAS) értékelték olyan, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, TKI-szenzitizáló EGFR-mutációt hordozó NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akik még nem részesültek semmilyen szisztémás kezelésben. A tumorszövetmintának 1 vagy a vérmintának rendelkeznie kellett a két gyakori, ismerten EGFR TKI-szenzitivitással (Ex19Del és/vagy L858R) járó EGFR‑mutáció egyikével. Összesen 429 beteget randomizáltak 1:1 arányban, akik Aumseqa-t (naponta egyszer 110 mg; n = 214) vagy gefitinibet (naponta egyszer 250 mg; n = 215) kaptak. Minden kezelési ciklus 21 napos volt, és nem volt szünet a ciklusok között (azaz folyamatos volt az adagolás). A randomizációt az EGFR‑mutáció (Ex19Del vagy L858R) és a kiinduláskori agyimetasztázis‑státusz (volt vagy nem volt) alapján rétegezték. A vizsgálati alanyok a kezelést a betegség progressziójáig, a beteg egészségi állapotára vonatkozó elfogadhatatlan kockázat megjelenéséig vagy a kezelés önkéntes abbahagyásig folytatták. A gefitinibet kapó, T790M mutáció-pozitívnak bizonyult tumormintájú betegeknél engedélyezett volt a progressziót követő váltás (cross-over) a nyílt elrendezésű Aumseqa‑kezelésre. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt. A másodlagos hatásossági végpontok az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DoR) voltak. A teljes populáció kiinduláskori demográfiai és betegségjellemzői az AENEAS vizsgálatban az alábbiak voltak: medián életkor (59,3 év), ≥65 éves életkor (31,5%), nő (62,7%), soha nem dohányzó (69,9%), ázsiai (100%), IIIB tumorstádium (6,8%), IV. tumorstádium (93,2%), tumortípus: adenocarcinoma (98,1%), Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-) teljesítménystátusz (performance status, PS) 1 (74,8%), központi idegrendszeri metasztázis (26,8%). A beválasztott betegek közül 65,5%-nál volt Ex19DEL mutáció és 34,5%-nál L858R mutáció. Összességében a demográfiai adatok és a betegségjellemzők kiegyensúlyozottak voltak a két kezelési kar között. Az elsődleges elemzésben (az adatzárás dátuma 2021. január 15. volt) az Aumseqa statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást eredményezett a vizsgáló által értékelt PFS-ben a gefitinib elsődleges elemzéséhez képest (medián PFS 19,1 hónap vs. 9,7 hónap, relatív hazárd [HR] = 0,46; 1 A Cobas® EGFR-mutáció-teszt 2-es verzióját használták az EGFR 18-as, 19-es, 20-as és 21-es exon mutációinak azonosítására a szövetből és a plazmából vett minták esetén. A valós idejű polimeráz láncreakciót (polymerase chain reaction, PCR) mint diagnosztikai vizsgálatot szintén elvégezték azzal a céllal, hogy könnyebb legyen kiválasztani az NSCLC-ben szenvedő vizsgálati alanyokat az EGFR tirozin-kináz-inhibitor-kezelésre.
95%-os CI: 0,36; 0,59; p <0,0001). Az elsődleges elemzéskor a medián utánkövetési időtartam 20,5 hónap volt az Aumseqa‑csoportban és 20,7 hónap a gefitinib‑csoportban. Egy frissített elemzést végeztek 2021. augusztus 6-i adatzárási dátummal, és ez konzisztens volt az elsődleges elemzéssel. A medián utánkövetési időtartam 26,2 hónap volt az aumolertinib‑csoportban és 26,3 hónap a gefitinib‑csoportban. A 3. táblázat a vizsgáló által értékelt PFS, ORR és DoR frissített adatait mutatja be.
3. táblázat Az AENEAS vizsgálat vizsgáló által értékelt hatásossági eredményei
Hatásossági paraméter Aumseqa Gefitinib
Progressziómentes túlélés
Eseményt tapasztaló alanyok száma (%) 124 (57,9) 171 (79,5) Medián PFS (hónap) (95%-os CI) 19,8 (17,7; 23,4) 9,7 (8,3; 12,5) [1] 0,45 (0,35; 0,57) HR (95%-os CI)
‡
Objektív válaszarány
ORR, % (95%-os CI) 74,8 (68,4; 80,4) 72,1 (65,6; 78,0) Teljes válasz (%) 1 (0,5) 1 (0,5) Részleges válasz (%) 159 (74,3) 154 (71,6)
‡
A válasz időtartama
Medián DoR (hónap) (95%-os CI) 19,2 (15,5; 22,1) 8,3 (6,9; 11,1) Megjegyzés: [1] Rétegzett Cox-féle arányos hazárd modell. CI: konfidenciaintervallum, HR: relatív hazárd, NA: nem értelmezhető/nem áll rendelkezésre ‡ Az ORR-ra és a DoR-ra vonatkozó adatok meg nem erősített válaszon alapulnak. Az 1. ábra a vizsgáló által értékelt PFS Kaplan–Meier-féle görbéjét mutatja az AENEAS vizsgálatban.
1. ábra A vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier-becslése az
*§
AENEAS vizsgálatban
+ Cenzorált
*Teljes elemzési halmaz (full analysis set, FAS) §. Az adatzárás dátuma: 2021. augusztus 6. Egy következő elemzés szerint, ahol az adatzárás dátuma 2022. szeptember 30-a volt, az aumolertinibkaron összesen 109 beteg (50,9%), a gefitinib-karon pedig 126 beteg (58,6%) hunyt el. A medián teljes túlélés (overall survival, OS) a frissített adatzárási dátum időpontjában az aumolertinib-karon 39,16 hónap, a gefitinib-karon 31,15 hónap volt.
Központi idegrendszeri elemzés (post hoc) 429 betegből 106-nál (51-nél az Aumseqa‑karon és 55-nél a gefitinib‑karon) fordult elő a kiinduláskor a független értékelő bizottság (IRC) által megállapított és igazolt agyi metasztázis. A betegek ezen csoportjában – azon 7 beteget kivéve, akik a vizsgálati kezelés megkezdése után 3 hónapon belül sugárkezelésben részesültek – az ORR 60,4% volt (95%-os CI: 45,3; 74,2) az Aumseqa‑karon és 47,1% (95%-os CI: 32,9; 61,5) a gefitinib‑karon. Korábban kezelt, EGFR‑mutáció-pozitív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek I/II. fázisú vizsgálata (HS-10296-12-01, APOLLO) A HS-10296-12-01 (APOLLO) vizsgálat – egy 3 részes (a dózist kiterjesztett módon vizsgáló), nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat – értékelte a naponta egyszeri 110 mg-os ajánlott dózisban alkalmazott Aumseqa biztonságosságát és hatásosságát T790M mutáció-pozitív betegeknél. A betegeknek T790M 2 mutáció-pozitívnak kellett lenniük a központi laboratóriumi vizsgálat alapján, amelyhez a legutóbbi EGFR TKI-kezelés utáni betegségprogressziót követően vett biopsziamintát használták. Az elsődleges hatásossági végpont a független értékelés szerinti ORR volt. A 27 és 87 év (medián életkor 61,0 év, a betegek 37,3%-a ≥65 éves volt) közötti betegek (n = 244) naponta egyszer kaptak Aumseqa-t. Közülük 142 fő (58,2%) nő, 102 fő (41,8%) férfi volt, 178 fő (73,0%) soha nem dohányzott, 4 fő (1,6%) volt aktív dohányos és 62 fő (25,4%) régebben leszokott a dohányzásról. Minden beteg esetén a tumor hordozta a T790M mutációt, beleértve 155 beteget (63,5%) 19-es exon-delécióval, 85 beteget (34,8%) L858R mutációval és 4 beteget (1,6%) egyéb EGFR‑mutációval. Nyolcvanöt betegnek (34,8%) volt az ECOG-teljesítménystátusza 0, 159 betegnek (65,2%) pedig 1. Kilencven betegnek (36,9%) volt agyi metasztázisa. A független értékelő bizottság szerint az ORR 65,6% volt (95%-os CI: 59,2; 71,5) az elsődleges elemzéskor. Az elsődleges elemzést követő további 31 hónapig tartó hosszú távú utánkövetés során a független értékelés szerinti ORR 68,9% volt (95%-os CI: 62,6; 74,6). A hosszú távú elemzések a független értékelés szerinti medián DoR-t 15,1 hónapnak jelentették (95%‑os CI: 12,9; 16,6). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Aumseqa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tüdőrákban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően az aumolertinib gyorsan felszívódott, és a medián plazmacsúcskoncentrációt az egyszeri és a többszöri alkalmazást követően 4-6 óra múlva érte el. Fő aktív metabolitja, a HAS-719 medián plazma-csúcskoncentrációját az adag bevételét követően 4-6 órával figyelték meg többszöri adagolás esetén. Az aumolertinib és a HAS-719 expozíciója (AUC) és Cmax értéke az egyenesen arányosnál enyhébben emelkedett az 55–220 mg-os dózistartományon belül. Az aumolertinib 8 nap alatt érte el a dinamikus egyensúlyi koncentrációt, az AUC-ben bekövetkező körülbelül 1,8-szeres akkumuláció mellett, napi egyszeri adagolást követően. A HAS-719 a dinamikus egyensúlyi koncentrációt 15 nap alatt éri el, az AUC-ben bekövetkező körülbelül 4,6-szeres akkumuláció mellett az aumolertinib naponta egyszeri adagolását követően. Az aumolertinib és a HAS-719 farmakokinetikai paraméterei többszöri adagolás esetén az
- táblázatban találhatók.
2 A Cobas® EGFR-mutáció-teszt 2-es verzióját használták az EGFR 18-as, 19-es, 20-as és 21-es exon mutációinak azonosítására a szövetből és a plazmából vett minták esetén. A valós idejű polimeráz láncreakciót (polymerase chain reaction, PCR) mint diagnosztikai vizsgálatot szintén elvégezték azzal a céllal, hogy könnyebb legyen kiválasztani az NSCLC-ben szenvedő vizsgálati alanyokat az EGFR tirozin-kináz-inhibitor-kezelésre.
5. táblázat Az aumolertinib és a HAS-719 farmakokinetikai paraméterei többszöri adagolás
esetén – 110 mg aumolertinib szájon át történő többszöri alkalmazását követően –
NSCLC-ben szenvedő felnőtteknél
Aumolertinib HAS-719
Átlag (CV%) Átlag (CV%)
Paraméter* (N = 237) (N = 237)
| Cmax (ng/ml) | 353 (53) | 118 (37) |
| AUCtau (ng × h/ml) | 6602 (53) | 2468 (36) |
| Cmin (ng/ml) | 223 (58) | 87,4 (38) |
- Az I/II. fázisú vizsgálat 3., a dózist kiterjesztetten vizsgáló részéből származó nem kompartmentes elemzés alapján
AUCtau = plazmakoncentráció–idő görbe alatti területe a nulladik időponttól az adagolási intervallum végéig, Cmax = maximális koncentráció, Cmin = legalacsonyabb koncentráció, CV = variációs együttható Az étkezés hatása Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálat alapján a táplálék nem változtatja meg klinikailag jelentős mértékben az aumolertinib biohasznosulását (20%-kal emelkedett AUC [90%-os CI: 10; 30], változatlan Cmax értékkel). Eloszlás A populációs farmakokinetikai elemzések alapján az aumolertinib látszólagos eloszlási térfogata NSCLC-ben szenvedő betegeknél, dinamikus egyensúlyi állapotban 875 l volt. In vitro magas az aumolertinib és a HAS-719 kötődése a plazmafehérjékhez (≥99,5%). Az aumolertinibről kimutatták, hogy – in vitro – koncentrációtól függetlenül kötődik az albuminhoz és az α-savas glikoproteinhez a klinikailag releváns koncentrációtartományban. Az aumolertinib vér/plazma aránya embernél <1 volt, jelezve a vörösvértestek korlátozott részvételét az eloszlásban. Biotranszformáció Az aumolertinibet elsődlegesen a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim metabolizálja – a CYP3A5, a CYP1A2 és a CYP2A6 ehhez kevésbé járul hozzá. A HAS-719 a legfőbb keringő aktív metabolit, amely N-demetilációval képződik. Elimináció Embernél az aumolertinib egyetlen, 110 mg-os dózisának szájon át történő adagolását követően az alkalmazott dózis körülbelül 85% ürült a széklettel aumolertinib és metabolitjai formájában, míg a dózis körülbelül 5% ürült a vizelettel. Az aumolertinib átlagos terminális felezési ideje körülbelül 31 óra, míg a HAS-719 metabolité 55 óra volt. Egyéb információk a gyógyszer–gyógyszer interakciókról Interakciók transzportfehérjékkel In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az aumolertinib nem szubsztrátja az OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 és MATE2-K transzportereknek. In vitro klinikai vizsgálatok alapján az aumolertinib nem gátolja az OATP1B3, OAT3, MATE2-K transzportereket, illetve az epesavas só exportáló pumpát (bile salt export pump, BSEP). Az aumolertinib gyenge inhibitora az OATP1B1 szervesanion-transzporter-polipeptidnek, valamint az OAT1 és OCT2 szervesanion-transzporternek in vitro. Figyelembe véve az aumolertinib napi egyszeri 110 mg-os dózisát követő Cmax értéket, az aumolertinib, valamint az OATP1B1-, OAT1- és OCT2‑szubsztrátok közötti gyógyszer–gyógyszer interakciók várhatóan klinikailag nem jelentősek. In vitro vizsgálatok alapján az aumolertinib szubsztrátja a P-gp-nek és az emlőrákrezisztencia-fehérjének (BCRP).
In vitro vizsgálatok alapján az aumolertinib a BCRP inhibitora, ugyanakkor az élettani alapú farmakokinetikai (PBPK) értékelés alapján az aumolertinib és a BCRP‑szubsztrátok közötti gyógyszer–gyógyszer interakciók várhatóan klinikailag nem jelentősek. Interakciók gyógyszer-metabolizáló enzimekkel In vitro vizsgálatok alapján az aumolertinib nem gátolta a legfőbb humán citokróm P450 enzimeket (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 [2 szubsztrát]). In vitro az aumolertinib indukálta a CYP1A2 expresszióját, ugyanakkor ez a hatás várhatóan klinikailag nem jelentős. In vitro az aumolertinib indukálta a CYP3A4 expresszióját és a CYP3A időfüggő inhibitorának bizonyult. Egy klinikai vizsgálatban az aumolertinib körülbelül 27%-kal csökentette a midazolám (a CYP3A érzékeny szubsztrátja) expozícióját, ezért a CYP3A gyenge induktorának tekinthető (lásd 4.5 pont). Megállapították, hogy az aumolertinib az UGT1A1 és az UGT2B7 inhibitora in vitro. Figyelembe véve a napi egyszeri 110 mg-os dózist követően, dinamikus egyensúlyi állapotban létrejövő Cmax értéket, valószínűleg ez klinikailag nem releváns. Nem zárhatók ki az intestinalis interakciók, ugyanakkor ennek klinikai jelentősége nem ismert. Különleges betegcsoportok Életkor, nem, testtömeg és etnikai hovatartozás Egy populációs farmakokinetikai elemzésben nem állapítottak meg klinikailag szignifikáns összefüggést a dinamikus egyensúlyi állapotban kialakult expozíció (AUCss) és a beteg életkora (tartomány: 27–89 év), neme (60% nő), etnikai hovatartozása és testtömege (tartomány: 37–106 kg) között. Az eddigi vizsgálatokban az egészséges önkéntesek és a betegek többsége han kínai etnikai háttérrel rendelkezett. Egészséges önkénteseknél végzett, egyszeri adagolású farmakokinetikai bridging vizsgálatból származó adatok ugyanakkor az mutatják, hogy nincs klinikailag jelentős különbség az aumolertinib farmakokinetikájában kínai és nem kínai betegek között (beleértve a kaukázusi, a fekete bőrű / afroamerikai és a hispániai/latin betegeket). Egy további – NSCLC-ben szenvedő európai betegeknél végzett –, dinamikus egyensúlyi állapotot értékelő farmakokinetikai vizsgálat nem talált klinikailag jelentős különbséget az aumolertinib és a HAS-719 metabolit farmakokinetikájában kínai és nem kínai (kaukázusi) betegek között. Májkárosodás A májon keresztül történő metabolizmus az aumolertinib clearance-ének fő útvonala, és a CYP3A4 az aumolertinib biotranszformációját katalizáló legfőbb enzim. Klinikai vizsgálatokban a Cmax értéke 54%‑kal, az AUC értéke pedig 31%‑kal csökkent a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, illetve a Cmax 64%‑kal, az AUC értéke pedig 50%‑kal csökkent a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, – az egészséges kontrollszemélyekkel összehasonlítva. Azonban nem figyeltek meg klinikailag releváns változást a szabad aumolertinib expozíciójában enyhe (Child–Pugh A stádium), közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) vagy súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem állapították meg a májfunkciónak az aumolertinib expozíciójára kifejtett hatását. (A májfunkciót a májfunkciós markerek – GOT, GPT, albumin, összbilirubin – szerint, illetve az egyesült államokbeli Nemzeti Rákkutató Intézet szervműködési zavarokat vizsgáló munkacsoportja [NCI-ODWG] szerinti májkárosodási kategóriák alapján értékelték.) Vesekárosodás Klinikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy az aumolertinib renalis clearance-e elhanyagolható. Következésképpen nem várható, hogy az aumolertinib farmakokinetikáját a csökkent vesefunkció befolyásolja.
Egy populációs farmakokinetikai elemzésben az aumolertinib és a HAS-719 expozíciója hasonló volt enyhe vesekárosodásban (60≤ CLcr <90 ml/perc), közepesen súlyos vesekárosodásban (30≤ CLcr ≤60 ml/perc) szenvedő és normál vesefunkciójú (CLcr ≥90 ml/perc) betegeknél. Az aumolertinibet nem értékelték súlyos vesekárosodásban (CLcr <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Patkányokkal és/vagy kutyákkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a megfigyelt főbb észrevételek az EGFR‑gátlás farmakológiájával összhangban álló hatások – így a bőrre, a gyomor-bél traktusra, a szájra, a szemre, a hímek emlőmirigyére, a májra és a tüdőre gyakorolt hatások – voltak. A megfigyelt eredmények nem szolgáltattak biztonsági határokat a klinikailag releváns expozícióra vonatkozóan. A célszervekre gyakorolt toxicitás a tolerált dózisok mellett általában teljesen vagy részlegesen megszűnt a krónikus toxicitás rendeződési fázisának ideje alatt vagy annak a végén. Nem klinikai jellegű adatok azt mutatják, hogy az aumolertinib és metabolitja (HAS-719) gátolja a hERG-csatornát, és így a QTc‑intervallumot megnyújtó hatások nem zárhatók ki (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az aumolertinibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatot. In vitro vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy az aumolertinib várhatóan nem fototoxikus. Reprodukciós toxicitás Egy, patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatban, amelyben az adagolást az implantációt megelőzően kezdték el, a corpus luteumok, az implantációs helyek és az élő magzatok átlagos számának csökkenését figyelték meg 100 mg/ttkg dózisnál, a posztimplantációs veszteség növekedése mellett. A spermaparaméterek esetében nem figyeltek meg kezeléssel összefüggő változásokat. Figyelembe véve az EGFR-expresszió hiányakor az egerek csökkent nemzőképességéről szóló publikált adatokat, az aumolertinib‑kezelés károsíthatja a nőstények fertilitását. A 30 mg/ttkg dózisnál létrejövő expozíciós szint, amelyről kimutatták, hogy nincs hatással a patkányok termékenységére, összemérhető azzal a szinttel, amelyeket a maximálisan ajánlott dózisnál értek el a betegeknél. Egy, patkányokkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatban nem észleltek az aumolertinibbel összefüggő, embryofoetalis fejlődésre gyakorolt hatást legfeljebb 100 mg/ttkg-os dózis mellett (a maximálisan ajánlott humán dózis 3,4-szeresének felel meg). Egy, nyulakkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatban az állatok 5–30 mg/ttkg/nap dózist kaptak, amely azon expozíciós szint alattinak (0,1–0,6-szeres) felelt meg, amelyet a betegeknél a maximálisan ajánlott dózisnál elértek. Az anyai toxicitást minden dózisszintnél megfigyelték. Elsősorban anyai elhullást és spontán vetélést figyeltek meg ≥15 mg/ttkg dózisnál, valamint koraszülést 30 mg/ttkg dózisnál. Magzatelhalást minden dózisszintnél megfigyeltek, és 30 mg/ttkg dózisnál az élő magzatok száma csökkent. A magzati vizsgálatok a kezeléssel összefüggő, a magzati szegycsont fejlődésére gyakorolt hatásokat mutattak (csökkent csontosodási ráta minden dózisnál és a szegycsontot felépítő szelvények számának csökkenése ≥15 mg/ttkg dózisnál), valamint az artériák rendellenes arborizációjának száma is növekedett (minden dózisnál).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz (E460) karboximetil-keményítő-nátrium (A típus) laktóz nátrium-sztearil-fumarát (E485)
magnézium-sztearát (E572) Filmbevonat poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolható. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti tartályban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Gyermekbiztos, alumínium indukciós záróbetéttel és fehér polipropilén (PP) kupakkal lezárt, szilikagél nedvességmegkötő betétet tartalmazó fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály. 60 db filmtabletta tartályban és dobozban.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
SFL Pharmaceuticals Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8 79539 Loerrach Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/25/2006/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.