1. A GYÓGYSZER NEVE
Austedo 12 mg retard tabletta Austedo 24 mg retard tabletta Austedo 30 mg retard tabletta Austedo 36 mg retard tabletta Austedo 42 mg retard tabletta Austedo 48 mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Austedo 12 mg retard tabletta 12 mg deutetrabenazint tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 0,32 mg alluravörös AC-t tartalmaz retard tablettánként. Austedo 24 mg retard tabletta 24 mg deutetrabenazint tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 0,94 mg alluravörös AC-t tartalmaz retard tablettánként. Austedo 30 mg retard tabletta 30 mg deutetrabenazint tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyagok 0,45 mg alluravörös AC-t és 0,14 mg sunset yellow FCF-et tartalmaz retard tablettánként. Austedo 36 mg retard tabletta 36 mg deutetrabenazint tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyagok 0,70 mg alluravörös AC-t és 0,03 mg sunset yellow FCF-et tartalmaz retard tablettánként. Austedo 42 mg retard tabletta 42 mg deutetrabenazint tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyagok 1,21 mg alluravörös AC-t és 1,17 mg sunset yellow FCF-et tartalmaz retard tablettánként. Austedo 48 mg retard tabletta 48 mg deutetrabenazint tartalmaz retard tablettánként. Ismert hatású segédanyag 0,83 mg alluravörös AC-t tartalmaz retard tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta
Austedo 12 mg retard tabletta A tabletta kerek, kék színű, filmbevonatos tabletta, amelynek átmérője körülbelül 9 mm, és az egyik oldalán fekete tintával nyomtatva a „Q12” jelölés látható. Austedo 24 mg retard tabletta A tabletta kerek, lila színű, filmbevonatos tabletta, amelynek átmérője körülbelül 9 mm, és az egyik oldalán fekete tintával nyomtatva a „Q24” jelölés látható. Austedo 30 mg retard tabletta A tabletta kerek, világos narancssárga színű, filmbevonatos tabletta, amelynek átmérője körülbelül 10 mm, és az egyik oldalán fekete tintával nyomtatva a „Q30” jelölés látható. Austedo 36 mg retard tabletta A tabletta kerek, világoslila színű, filmbevonatos tabletta, amelynek átmérője körülbelül 10 mm, és az egyik oldalán fekete tintával nyomtatva a „Q36” jelölés látható. Austedo 42 mg retard tabletta A tabletta kerek, narancssárga színű, filmbevonatos tabletta, amelynek átmérője körülbelül 10 mm, és az egyik oldalán fekete tintával nyomtatva a „Q42” jelölés látható. Austedo 48 mg retard tabletta A tabletta kerek, rózsaszínű, filmbevonatos tabletta, amelynek átmérője körülbelül 10 mm, és az egyik oldalán fekete tintával nyomtatva a „Q48” jelölés látható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Austedo a mérsékelt vagy súlyos tardiv dyskinesia kezelésére javallott felnőtteknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Austedo-kezelés megkezdését és titrálását a gyógyszer által kiváltott mozgászavarokkal kapcsolatos tapasztalatokkal rendelkező orvosnak kell felügyelnie. Adagolás Az Austedo adagolását minden betegnél egyénileg kell meghatározni a tardiv dyskinesia tüneteinek megfelelő csökkenése és a tolerancia alapján. A kezelést napi egyszer 12 mg dózissal kell kezdeni egy héten keresztül. A dózis ezután napi egyszer 24 mg-ra emelhető egy újabb hétig. A második hét után javasolt a hetente végzett dózistitrálás napi egyszeri 6 mg-mal, a tardiv dyskinesia tüneteinek csökkenése és a tolerancia alapján. A 24 mg – 48 mg tekinthető hatásos dózistartománynak. A javasolt maximális napi dózis a 48 mg. Az erős CYP2D6-gátlókat kapó, illetve a gyenge CYP2D6-metabolizáló betegeknél a napi deutetrabenazin-dózis nem haladhatja meg a 36 mg-ot (lásd 4.5 és 5.2 pont). A deutetrabenazin-kezelés folytatásáról minden betegnél egyénileg kell dönteni. A kezelést addig lehet folytatni, amíg terápiás előnyt tapasztalnak, és a beteg tolerálja a kezelést. A deutetrabenazin-kezelés abbahagyható, nincs szükség fokozatos dóziscsökkentésre.
Kihagyott dózisok Ha a beteg kevesebb mint egy héten át felejti el bevenni a dózist, a kezelés az aktuális dózissal folytatható. Ha a beteg több mint egy héten át felejti el bevenni a dózist, az Austedo-kezelést napi egyszer 12 mg-mal kell újrakezdeni. Különleges betegcsoportok Idősek Korlátozott adatok érhetők el a deutetrabenazin ≥ 65 éves betegeknél történő alkalmazásáról. Egy populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A deutetrabenazin alkalmazása májkárosodással élő betegeknél ellenjavallott (lásd 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség dózismódosításra a vesekárosodással élő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Austedo-nak gyermekeknél és serdülőknél tardiv dyskinesia esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. A retard tabletta étellel vagy anélkül is bevehető. A retard tulajdonság megőrzése érdekében a tablettát egészben, vízzel kell lenyelni, nem szabad összerágni, összetörni vagy részekre osztani. A hatóanyag a nem felszívódó héjon belül található, amelyet úgy tervezetek meg, hogy a hatóanyagot kontrollált sebességgel szabadítsa fel. A tablettahéj eltávozik a szervezetből. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy esetenként a tablettára emlékeztető dolgokat vehetnek észre a székletükben.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Májkárosodás (lásd 4.2 pont). Együttes kezelés reszerpinnel (lásd 4.5 pont). Együttes kezelés monoaminoxidáz- (MAO-) gátlókkal (lásd 4.5 pont). Együttes kezelés más vezikuláris monoamin-transzporter 2- (VMAT2-) gátlókkal (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Depresszió A deutetrabenazin depressziót okozhat, illetve ronthat az előzetesen fennálló depresszión (lásd 4.8 pont). A betegeknél szorosan monitorozni kell az ilyen mellékhatások megjelenését. A betegeket és a gondozókat tájékoztatni kell a kockázatokról, és utasítani kell őket arra, hogy az aggályaikat azonnal jelentsék a kezelőorvosnak. Ha a depresszió nem múlik el, meg kell fontolni a deutetrabenazin-kezelés leállítását.
QTc-megnyúlás A deutetrabenazin megnyújthatja a QTc-intervallumot, de a QTc-megnyúlás mértéke klinikai értelemben nem szignifikáns, ha a deutetrabenazint a javasolt dózistartományban adják (lásd 5.1 pont). A deutetrabenazint óvatosan kell alkalmazni más olyan gyógyszerekkel kombinációban, amelyek megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.5 pont) és azoknál a betegeknél, akik örökletes hosszú QTszindrómával, bradycardiával, hypokalaemiával, hypomagnesaemiával vagy korábbi szívritmuszavarokkal élnek. Neurolepticus malignus szindróma (NMS) Fennáll az NMS lehetséges kockázata a dopaminerg transzmissziót csökkentő gyógyszerekkel összefüggésben (lásd 4.5 pont). Az NMS legfőbb tünetei a mentális zavarok, rigiditás, hyperthermia, autonóm diszfunkció és emelkedett kreatin-foszfokináz-szint. NMS gyanúja esetén a deutetrabenazinkezelést azonnal le kell állítani és megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni. Akathisia, agitatio és nyugtalanság A deutetrabenazin fokozhatja az akathisiát, agitatiót és nyugtalanságot a tardiv dyskinesiával élő betegeknél (lásd 4.8 pont). A deutetrabenazint kapó betegeknél figyelemmel kell kísérni a nyugtalanság és agitatio jeleit és tüneteit, mivel ezek az akathisia kialakulását jelezhetik. Ha a betegnél akathisia alakul ki a deutetrabenazin-kezelés alatt, csökkenteni kell a dózist; egyes betegeknél szükség lehet a kezelés leállítására. Somnolentia A somnolentia a deutetrabenazin egyik nagyon gyakori dóziskorlátozó mellékhatása (lásd 4.8 pont), és ezért a betegeknek javasolni kell, hogy legyenek óvatosak, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek (lásd 4.7 pont). A lehetséges összeadódó hatások miatt óvatosnak kell lenni, amikor a betegek egyéb nyugtató hatású szereket szednek vagy alkoholt fogyasztanak a deutetrabenazinnal együttesen (lásd 4.5 pont). Parkinsonismus A deutetrabenazin parkinsonismust okozhat a tardiv dyskinesiával élő betegeknél (lásd 4.8 pont). Ha a betegnél parkinsonismus alakul ki, a deutetrabenazin dózisát csökkenteni kell, és ha a jelenség nem múlik el, meg kell fontolni a kezelés leállítását. Kötődés a melanintartalmú szövetekhez Mivel a deutetrabenazin és az anyagcseretermékei kötődnek a melanintartalmú szövetekhez (pl. bőr és szem), idővel ezekben a szövetekben felhalmozódhat. Ez felveti annak lehetőségét, hogy hosszú ideig tartó alkalmazás után a deutetrabenazin toxicitást okoz ezen szövetekben. A deutetrabenazin melanintartalmú szövetekhez történő kötődésének klinikai relevanciája nem ismert. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer sunset yellow FCF-et és/vagy alluravörös AC-t tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat (lásd 2. pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Reszerpin Tilos a deutetrabenazin és a reszerpin egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 pont). A reszerpin irreverzibilisen kötődik a VMAT2-höz, és a hatása több napon át fennmarad. Legalább 20 napnak kell eltelnie a reszerpin-kezelés leállítása után, mielőtt elkezdenék a deutetrabenazin-kezelést. A gyógyszer felírójának meg kell várnia a dyskinesia újbóli megjelenését, mielőtt alkalmazná a deutetrabenazint, hogy segítsen csökkenteni a túladagolás és a jelentős szerotonin- és noradrenalin-depléció kockázatát a központi idegrendszerben. Monoaminoxidáz- (MAO-) gátlók Tilos a deutetrabenazin és a MAO-gátló együttes alkalmazása (pl. moklobemid, tranilcipromin, izokarboxazid, szelegilin, razagilin, szafinamid, linezolid) (lásd 4.3 pont). Legalább 14 napnak kell eltelnie a MAO-gátló-kezelés leállítása után, mielőtt elkezdenék a deutetrabenazin-kezelést. Egyéb VMAT2-gátlók Tilos a deutetrabenazin alkalmazása olyan betegeknél, akik egyidejűleg egyéb VMAT2‑gátlókat szednek (pl. tetrabenazin) (lásd 4.3 pont). A deutetrabenazin a tetrabenazin-kezelés leállítása utáni napon elkezdhető azon dózisban, ami a tetrabenazin napi dózisának körülbelül fele. A dopaminerg transzmissziót ismerten csökkentő gyógyszerek A parkinsonismus, NMS és akathisia kockázata megnövekedhet olyan gyógyszerek együttes alkalmazásakor, amelyek csökkentik a dopaminerg transzmissziót (pl. haloperidol, klórpromazin, metoklopramid, ziprazidon, promazin), így óvatosság szükséges (lásd 4.4 pont). A QTc-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerek A deutetrabenazin megnyújthatja a QTc-intervallumot. A deutetrabenazint óvatosan kell alkalmazni más olyan gyógyszerekkel kombinációban, amelyek megnyújtják a QTc-intervallumot (lásd 4.4 pont). Példák a QTc-intervallumot megnyújtó gyógyszerekre: IA osztályú (pl. kinidin, diszopiramid) és III. osztályú antiaritmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol), antipszichotikumok (pl. fenotiazinszármazékok, pimozid, haloperidol, droperidol, ziprazidon), triciklusos antidepresszánsok (pl. amitriptilin), szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (pl. citaloprám, eszcitaloprám), antibiotikumok (pl. fluorokinolonok, triazol-származékok [pl. vorikonazol], iv. eritromicin, pentamidin, maláriaellenes gyógyszerek) és antihisztaminok (pl. hidroxizin, mizolasztin). Alkohol és egyéb nyugtató hatású készítmények Alkohol vagy egyéb nyugtató hatású készítmények egyidejű alkalmazása nem javasolt, mivel ezek hatása összeadódhat és a szedáció és a somnolentia rosszabbodhat (lásd 4.4 pont). A nyugtató hatású készítmények közé tartoznak a benzodiazepinek (pl. midazolám, diazepám, lorazepám), antidepresszánsok (pl. mirtazapin, amitriptilin, trazodon), antipszichotikumok (pl. prometazin, klórprotixén), opioidok (pl. oxikodon, buprenorfin), antihisztaminok (pl. difenhidramin, dimenhidrinát) és a központi hatású vérnyomáscsökkentő szerek (pl. klonidin, moxonidin). Erős CYP2D6-gátlók Az erős CYP2D6-gátlókkal, például kinidinnel (antiaritmiás és maláriaellenes gyógyszerek), valamint paroxetinnel, fluoxetinnel és bupropionnal (antidepresszánsok) történő együttes használatról kimutatták, hogy megnövelik a deutetrabenazin aktív dihidro-metabolitjainak szisztémás expozícióját. Egy erős CYP2D6-gátlók (paroxetin) jelenlétében az egyes aktív metabolitok szisztémás expozíciója 1,9-szeresére emelkedett a deuterált α-dihidrotetrabenazin [HTBZ], és 6,5-szeresére a β-HTBZ esetében, így az aktív metabolitok, a deuterált összes (α + β)-HTBZ esetében összesen 3-szoros
emelkedést mutatott (lásd 5.2 pont). Szükség lehet a deutetrabenazin dózisának csökkentésére, amikor erős CYP2D6-gátlót adnak a deutetrabenazint stabil fenntartó dózisban alkalmazó betegeknek. A deutetrabenazin napi adagja nem haladhatja meg a 36 mg-ot az erős CYP2D6-gátlókat szedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Levodopa és egyéb dopaminerg gyógyszerek A levodopa és egyéb dopaminerg gyógyszerek (pl. pramipexol, ropinirol) csökkenthetik a deutetrabenazin hatását. Óvatosnak kell lenni, ha a deutetrabenazint levodopa és egyéb dopaminerg gyógyszerekkel alkalmazzák.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A deutetrabenazin terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adat a reprodukciós toxicitás megítéléséhez (lásd 5.3 pont). Az Austedo alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a deutetrabenazin vagy a deutetrabenazin metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött vagy csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az Austedo alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy kezelést szakítják meg, illetve halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nem értékelték a deutetrabenazin termékenységre gyakorolt hatását embernél és állatoknál. A deutetrabenazin oralis alkalmazása nőstény patkányoknál az ivarzási ciklus zavarához vezetett (lásd 5.3 pont). Tetrabenazinnal végzett állatkísérletekben a nőstények ivarzási ciklusának hossza megnőtt, és a termékenység késleltetését figyelték meg.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A deutetrabenazin közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A deutetrabenazin somnolentiát okozhat, ezért a deutetrabenazinnal kezelt betegeknek javasolni kell, hogy tartózkodjanak a gépjárművezetéstől és a veszélyes gépek kezelésétől, amíg el nem érnek a fenntartó dózisig és meg nem ismerik a gyógyszer rájuk gyakorolt hatását (lásd 4.4 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A deutetrabenazinnal összefüggésben leggyakrabban jelentett mellékhatások a somnolentia (11%), hasmenés, szájszárazság és kimerültség (mindegyik 9%) voltak. A somnolentia gyakrabban jelentkezhet a kezelés elején, és a kezelés folytatásakor csökken. A legsúlyosabb kimenetelű mellékhatások a depresszió és a dysthimiás zavar (2%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek bemutatásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a
mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák az alábbi egyezményen alapulnak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A deutetrabenazinnal kapcsolatban az alábbi mellékhatásokat azonosították (1. táblázat).
1. táblázat: A mellékhatások felsorolása
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Fertőző betegségek és Gyakori húgyúti fertőzés
parazitafertőzések nasopharyngitis
Pszichiátriai kórképek Gyakori depresszió*
dysthimiás zavar* szorongás insomnia agitatio** nyugtalanság**
Idegrendszeri betegségek és Nagyon somnolentia
tünetek gyakori
Gyakori akathisia** Nem gyakori parkinsonismus
Emésztőrendszeri betegségek Gyakori hasmenés
és tünetek székrekedés szájszárazság
Általános tünetek, az Gyakori kimerültség
alkalmazás helyén fellépő
reakciók
Sérülés, mérgezés és a Gyakori zúzódás
beavatkozással kapcsolatos
szövődmények
*A depresszió és a dysthimiás zavar előnyben részesített kifejezéseket a gyakoriság számításakor összevonták. **Az agitatio, nyugtalanság és akathisia előnyben részesített kifejezéseket a gyakoriság számításakor összevonták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A 48 mg-os javasolt maximális napi dózisnál nagyobb dózissal kapcsolatos tapasztalat csak korlátozott. A deutetrabenazin-túladagolás (legfeljebb napi 240 mg) izolált esetei a forgalomba hozatalt követő bejelentésekből és a szakirodalomból származnak. A leggyakrabban megfigyelt tünetek a következők voltak: somnolentia, fokozott mozgások, kimerültség, agitatio és nyugtalanság, insomnia és öngyilkos gondolatok. Egy további szakirodalmi esetleírásban egy betegnél 720 mg bevételét jelentették, aki toxikus encephalopathiát, dyskinesiát és pszichomotoros hiperaktivitást tapasztalt. Túladagolásra utaló tünetek esetén javasolt a betegnél a mellékhatásokra utaló jelek és tünetek monitorozása és szükség esetén megfelelő tüneti kezelés alkalmazása. Mindig meg kell fontolni több gyógyszer lehetséges érintettségét. Nincs ismert specifikus antidotum. Nem valószínű, hogy az erőltetett diuresis és dialysis előnnyel járhat.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Idegrendszer egyéb gyógyszerei, ATC kód: N07XX16. Hatásmechanizmus A deutetrabenazin és a fő keringő metabolitjai (deuterált α-HTBZ és deuterált β-HTBZ) a VMAT2 reverzibilis inhibitorai, és a monoaminok csökkent felvételét okozzák a szinaptikus vezikulumokba, ezzel a monoamin-raktárak kimerülését okozva az agy dopaminerg régióiban (pl. striatum, cortex) (lásd 5.2 pont, „Eloszlás”). Noha a pontos hatásmechanizmus ismeretlen, amellyel a deutetrabenazin kifejti hatását a tardiv dyskinesia kezelésében, úgy vélik, hogy az az idegvégződésekben monoamin- (pl. dopamin, szerotonin, noradrenalin és hisztamin) depléciót kiváltó hatással függ össze. Farmakodinámiás hatások Szív-elektrofiziológia A maximális javasolt dózisban a deutetrabenazin nem nyújtja meg a QTc-intervallumot klinikailag releváns mértékben. A QTc-megnyúlás expozíció-válasz elemzése szerint, amit jelentős, mérsékelt és rossz CYP2D6-metabolizálók körében végeztek, azt mutatta, hogy a klinikailag releváns hatás kizárható a napi 24 és 48 mg-os deutetrabenazin-dózist követően. Klinikai hatásosság és biztonságosság A deutetrabenazin hatásosságát két 12 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban tanulmányozták tardiv dyskinesiában szenvedő felnőtteknél, ahol az a beteg számára zavaró tüneteket okozott vagy funkcionális zavarokat okozott (n = 335). Ezeket a vizsgálatokat olyan betegekkel végezték, akiknek közepesen súlyos vagy súlyos abnormális mozgásai voltak a Kóros önkéntelen mozgási skála (AIMS) 8. eleme szerint, és az AIMS motoros összpontszáma ≥ 6 (az 1–7. elem alapján). A bevont betegek korábban már legalább 3 hónapig (vagy 60 éves és idősebb betegeknél legalább 1 hónapig) alkalmaztak dopamin-receptor-antagonistát (DRA, pl. antipszichotikumok, metoklopramid), és pszichiátriailag stabilak voltak, valamint legalább 30 napja nem módosították a pszichoaktív gyógyszerelésüket (antidepresszánsok esetén 45 napig). A háttérben zajló társbetegségek közé tartozott a skizofrénia/skizoaktív betegségek (n = 207, 62%), hangulatzavarok (n = 112, 33%), egyéb (neurológiai, pszichiátriai és gastrointestinalis betegségek; n = 15, 4%) és az eltűnés (n = 1, <1%). Az együttes DRA-alkalmazást tekintve, a betegek 75,5%-a volt stabil DRA-dózison, míg 24,5% nem kapott DRA-t a kiinduláskor. A vizsgálatok elsődleges hatásossági végpontja a motoros AIMSösszpontszám (az 1–7. elem összegzésekor a pontszámtartomány 0–28) volt. Rögzített dózisú vizsgálatok (AIM-TD – 1. vizsgálat) Az 1. vizsgálat egy 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos, rögzített dózisú vizsgálat volt felnőtt, tardiv dyskinesiában szenvedő betegek körében. Összesen 222 beteget randomizáltak a négy kar egyikébe: napi 12 mg deutetrabenazin, napi 24 mg deutetrabenazin, napi 36 mg deutetrabenazin vagy placebo; oralis alkalmazással. A vizsgálat egy 4 hetes dóziseszkalációs időszakból és egy 8 hetes fenntartó időszakból állt. A deutetrabenazint napi 12 mg-mal kezdték, és hetente növelték napi 6 mg-os lépésekben a megcélzott napi 12 mg, 24 mg vagy 36 mg deutetrabenazin rögzített dózisig. A demográfiai adatok és a kiindulási betegségjellemzők a vizsgálati karok között összemérhetők voltak. A betegek átlagéletkora 57 év (tartomány: 21–81 év) volt, 24% volt 65 éves korú és idősebb, 48% volt férfi és 79% tartozott a kaukázusi rasszhoz. A deutetrabenazin statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást mutatott a 24 mg-os és a 36 mg-os karon az AIMS összpontszámban a kiinduláshoz képest a placebóval összehasonlítva (lásd
- táblázat). A hatás már a 2. héttől kezdve jelentkezett, és tartósan megmaradt a teljes kezelési
időszakban (lásd 1. ábra).
2. táblázat: Javulás az AIMS összpontszámban az 1. vizsgálatban
Hatásossági Placebo Deutetrabenazin Deutetrabenazin Deutetrabenazin
végpont 12 mg/nap 24 mg/nap 36 mg/nap
(n = 58) (n = 60) (n = 49) (n = 55)
AIMS összpontszám
Átlagos kiindulási 9,5 (2,71) 9,6 (2,40) 9,4 (2,93) 10,1 (3,21) pontszám (SD)
LS átlagának –1,4 –2,1 (0,42) –3,2 (0,45) –3,3 (0,42) változása a (0,41) kiindulástól (SE) Kezelés hatása –0,7 (–1,84; 0,42) –1,8 (–3,00; –0,63) –1,9 (–3,09; –0,79) (95%-os CI)
p-érték 0,001*
LS átlag = legkisebb négyzetek átlaga; SD = szórás; SE = standard hiba; CI = 2-oldalas 95%-os konfidenciaintervallum
- A placebótól való különbségre vonatkozó multiplicitással korrigált p-érték, statisztikailag szignifikáns
1. ábra: Az AIMS összpontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest az 1. vizsgálatban
Rugalmas adagolású vizsgálatok (ARM-TD – 2. vizsgálat) A 2. vizsgálat egy 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos, rugalmas adagolású vizsgálat volt tardiv dyskinesiában szenvedő felnőttek körében. Összesen 113 beteg kapott naponta adagolt placebót vagy deutetrabenazint, napi 12 mg-mal kezdve, a növelés hetente, napi 6 mg-os lépésközzel volt engedélyezve, amíg megfelelő dyskinesia-kontrollt nem értek el, klinikailag szignifikáns mellékhatás nem jelentkezett vagy el nem érték a napi 48 mg-os maximális napi deutetrabenazin-dózist. A vizsgálat egy 6 hetes dózistitrálási időszakból és egy 6 hetes fenntartó időszakból állt. A betegek átlagéletkora 55 év (tartomány: 25–75 év) volt, 14% volt 65 éves korú és idősebb, 48% volt férfi és 70% tartozott a kaukázusi rasszhoz. A deutetrabenazin átlagos dózisa a kezelés végén napi 38,3 mg. A deutetrabenazin statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást mutatott az AIMS összpontszámban a kiinduláshoz képest a placebóval összehasonlítva (lásd 3. táblázat).
3. táblázat: Javulás az AIMS összpontszámban az 2. vizsgálatban
Hatásossági végpont Placebo Deutetrabenazin 12 mg/nap – 48 mg/nap
(n = 57) (n = 56) AIMS összpontszám
Átlagos kiindulási pontszám 9,6 (3,78) 9,7 (4,14) (SD)
LS átlagának változása a –1,6 (0,46) –3,0 (0,45) kiindulástól (SE) Kezelés hatása (95%-os CI) –1,4 (–2,6; –0,2)
p-érték 0,0188*
LS átlag = legkisebb négyzetek átlaga; SD = szórás; SE = standard hiba; CI = 2-oldalas 95%-os konfidenciaintervallum *A placebótól való különbségre vonatkozó multiplicitással korrigált p-érték, statisztikailag szignifikáns Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a deutetrabenazin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől tardiv dyskinesia kezelésével kapcsolatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az oralis alkalmazás után a deutetrabenazin gyors és extenzív máj-metabolizmuson esik át, létrejönnek az aktív metabolitok, a deuterált α-HTBZ és a deuterált β-HTBZ, ami a deutetrabenazin alacsony plazmakoncentrációját eredményezi az aktív metabolitok plazmakoncentrációjához képest. Felszívódás A deutetrabenazin oralis alkalmazása után az felszívódás mértéke legalább 80%. A deutetrabenazin és az aktív metabolitjai (deuterált α-HTBZ és deuterált β-HTBZ) az ismételt adagolás után 3 órán belül elérik a csúcs plazmakoncentrációt, amit több órán át tartó, tartós plató követ, lehetővé téve a 24 órás adagolási intervallumot. A felszívódást nem befolyásolja az ételfogyasztás. Eloszlás A deutetrabenazin proteinkötődése a humán plazmában 82%, a deuterált α-HTBZ-é 57% és a deuterált β-HTBZ-é 49%, és a teljes radioaktivitásnak nincs kötődési preferenciája a humán vér sejtes 14 elemeihez a C-deutetrabenazin beadása után. 14 14 Egyetlen dózis C-deutetrabenazin vagy C-tetrabenazin adása patkányoknál hasonló vér-agy arányt adott a kvantitatív teljes testes autoradiográfiás vizsgálatban. Az embereken végzett PET-vizsgálatok 11 eredményei azt mutatták, hogy a C-tetrabenazin vagy α-HTBZ intravénás injekcióját követően a radioaktivitás gyorsan eloszlik az agyban, legnagyobb mértékű kötődést a striatumban, és legalacsonyabb kötődést a cortexben mutatva. A deutetrabenazinnal nem végeztek embereknél PET-vizsgálatokat. Populációs farmakokinetikai modellezés alapján, oralis adás után a látszólagos eloszlási térfogat (Vc/F) deutetrabenazin esetében 13 700 liter, deuterált α-HTBZ esetében 490 liter és a deuterált β-HTBZ esetében 860 liter. Biotranszformáció Humán máj mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a deutetrabenazin extenzív biotranszformáción esik át, főleg a karbonil-reduktáz által, és létrejönnek az aktív metabolitok, a deuterált α-HTBZ és a deuterált β-HTBZ, ezeket azután elsősorban a CYP2D6 metabolizálja, kisebb mértékben a CYP1A2 és a CYP3A4/5, létrehozva számos kisebb jelentőségű metabolitot. A deutetrabenazin és az aktív metabolitjai klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolták vagy serkentették az in vitro tanulmányozott CYP-enzimeket. Elimináció Egy tömegegyensúlyi vizsgálatban hat egészséges alany részvétele mellett a deutetrabenazin-dózis 75% – 86%-a választódott ki a vizeletben, a székletből való visszanyerés mértéke a dózis 8% – 11%-a
volt. A deuterált α-HTBZ és a deuterált β-HTBZ vizeletben történő kiválasztása a beadott dózis egyenként kevesebb mint 10%-át jelentette. A deuterált α-HTBZ és deuterált β-HTBZ szulfát- és glükuronid-konjugátumai, valamint az oxidatív metabolizmus termékei tették ki a vizeletben megjelenő metabolitok többségét. Populációs farmakológiai modellezés alapján a deutetrabenazin oralis alkalmazása után a látszólagos clearance értéke (CL/F) és felezési idő 11 750 l/óra és 11,4 óra, a deuterált α-HTBZ-é 67 l/óra és 11 óra, illetve a deuterált β-HTBZ-é 260 l/óra és 8,2 óra. A deutetrabenazin és az aktív metabolitjai nem szubsztrátjai vagy gátlói a főként a májban, belekben, központi idegrendszerben és vesében lévő humán transzportereknek az in vitro vizsgálatokban, klinikailag releváns koncentráció esetén. Linearitás/nonlinearitás Dózisarányosságot figyeltek meg a 12 mg és 48 mg közötti dózistartományban. Különleges betegcsoportok Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nemnek, rassznak és életkornak (18–64 éves kor) látszólag nincs hatása a deuterált α-HTBZ és a deuterált β-HTBZ farmakokinetikájára. Korlátozottan érhetők el farmakokinetikai adatok a 65-74 éves korú betegeknél (kb. a betegek 9%-a) és a 75-84 éves korú betegeknél (kb. a betegek 1%-a). Nincsenek rendelkezésre álló adatok 85 éves kor felettieknél. Ezért nem lehet határozott farmakokinetikai következtetéseket levonni a 65 éven felüli betegekre vonatkozóan. A betegek többségének testtömege az 50 kg –< 120 kg tartományba esett, a klinikai vizsgálatokba bevont betegek körül csak korlátozott számú beteg testtömege volt < 50 kg vagy ≥ 120 kg. A populációs farmakokinetikai elemzések magasabb deuterált α-HTBZ és deuterált β-HTBZ expozíciót jósoltak az alacsonyabb testtömegű betegeknél, és alacsonyabb expozíciót a magasabb testtömegű betegeknél, azonban a testtömeg nem korrelált az AIMS összpontszám változásával mért egyéni válasszal a kezelés 12. hetében. Vesekárosodás Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a vesekárosodásnak a deuterált α-HTBZ és a deuterált β-HTBZ farmakokinetikájára gyakorolt hatásának felmérésére. A populációs farmakokinetikai elemzések alapján a vesekárosodásnak a deuterált összes (α+β)-HTBZ farmakokinetikai expozíciójára gyakorolt hatása elhanyagolható mértékű. Mivel az aktív metabolitok kiválasztása főként nem a vesén át történik, nem valószínű, hogy a bármely fokú vesekárosodásban szenvedő betegek túlzott mértékű deutetrabenazin- vagy aktívmetabolit-koncentrációnak lesznek kitéve. Májkárosodás A májkárosodás deutetrabenazin és annak aktív metabolitjai farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Mivel a deutetrabenazint a máj nagy mértékben metabolizálja és fennáll a szisztémás expozíció növekedésének lehetősége, a deutetrabenazin alkalmazása a májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Gyenge CYP2D6‑metabolizálók Noha a deutetrabenazin és annak metabolitjainak farmakokinetikáját nem értékelték szisztematikusan azon betegeknél, akiknél nem fejeződik ki a CYP2D6 gyógyszer-metabolizáló enzim, a gyenge CYP2D6‑metabolizáló egészséges alanyoknál a deuterált α-HTBZ és a deuterált β-HTBZ expozíciója megemelkedett ahhoz hasonlóan, mint amikor erős CYP2D6-gátlókat kapnak (a maximális expozíció 2-szeresére, a teljes expozíció körülbelül 4-szeresére nőtt) (lásd 4.2 és 4.5 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A deutetrabenazin patkányokon végzett 3 hónapos toxikológiai vizsgálatában 4 hét adagolás után (köztes nekroszkópia) az oestrus ciklus leállását látták a pro-oestrus (ovuláció előtti) fázisban, valamint emlőhiperpláziát láttak a nőstény patkányoknál a betegeknél várt mértékű expozícióhoz hasonló expozíciónál, ezek a központi idegrendszeri csökkent dopaminszint valószínűsíthető
fiziológiai következményei voltak a kísérő prolaktin-gátlás elmaradása mellett. A vizsgálatból származó, klinikailag releváns dózisoknál és egyes fő metabolitok esetében szubklinikai expozíció mellett történt központi idegrendszeri tüneteket figyeltek meg, beleértve szakaszos remegést, részleges szemzárást, az aktivitásban bekövetkező változásokat, fülrángást, ezek valószínűsíthetően a monoamin neurotranszmitter raktárak kimerülésével álltak összefüggésben. A 3 hónapos vizsgálatban a hím patkányoknál kissé a klinikai expozíciós szint alatti expozíció csökkent testtömeg-növekedést okozott mellékhatásként. Nem végeztek deutetrabenazin toxikológiai vizsgálatokat rágcsálóktól különböző élőlényekkel. Azonban egy másik VMAT2-gátlóval (tetrabenazin) végzett toxikológiai vizsgálat megfigyelései szerint, amelyben a szert oralisan adták kutyáknak 9 hónapon át, a központi idegrendszeri hatások hasonlítanak a patkányoknál tapasztaltra, ezek közé tartozott a hipoaktivitás, lethargia, kancsalság vagy csukott szemek, amikor a fő humán metabolit expozíciós szintje alatti klinikai expozíciós szintnek megfelelő dózisokat alkalmaztak. A deutetrabenazin és a fő aktív metabolitjai, a deuterált α-HTBZ és a deuterált β-HTBZ nem volt genotoxikus egy szokásos in vitro assaysorozatban, és a deutetrabenazin-kezelés negatív választ adott a csontvelő mikronukleusz-indukcióra egérben. Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat deutetrabenazinnal. A deutetrabenazinnak nem volt hatása az embryofoetalis fejlődésre, amikor vemhes patkányoknál alkalmazták legfeljebb napi 30 mg/ttkg dózisig, ami a betegeknek javasolt maximális dózisnál 119-szer magasabb expozíciós szintnek (AUC) felelt meg. A deuterált α-HTBZ expozíciós szintje (AUC) összemérhető volt és a deuterált β-HTBZ metabolit szintje kissé alacsonyabb volt, mint a maximális javasolt dózisnál emberben tapasztalt metabolitszintek. Rágcsálókon kívüli egyéb fajoknál nem végeztek embryofoetalis fejlődési vizsgálatokat, illetve egy rágcsálófajnál végeztek termékenységi és pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatokat a deutetrabenazinnal. A tetrabenazinnak nem volt hatása az embryofoetalis fejlődésre, amikor vemhes nyulaknak adták az organogenezis időszakában legfeljebb napi 60 mg/ttkg dózisban. Amikor a tetrabenazint oralisan adták vemhes patkányoknak (napi 5, 15 és 30 mg/ttkg) az organogenezis kezdetétől a laktációs időszak végéig, napi 15 és 30 mg/ttkg dózisnál a halvaszületés és az utódok születés utáni mortalitásának megnövekedését figyelték meg, továbbá minden dózisnál megfigyelték az utódok késleltetett fejlődését. Nem azonosítottak hatástalan dózist a pre- és postnatalis fejlődési toxicitási vizsgálatokban patkányoknál.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag butil-hidroxi-anizol (E 320) butil-hidroxi-toluol (E 321) makrogol, nagy molekulatömegű, 200K makrogol, nagy molekulatömegű, 5000K hipromellóz 2910 nátrium-klorid alluravörös AC (E 129) magnézium-sztearát cellulóz-acetát makrogol 3350
hidroxipropilcellulóz Filmbevonat poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E 171) makrogol 3350 talkum Austedo 12 mg indigókármin (E 132) Austedo 24 mg indigókármin (E 132) alluravörös AC (E 129) Austedo 30 mg sunset yellow FCF (E 110) Austedo 36 mg indigókármin (E 132) sunset yellow FCF (E 110) alluravörös AC (E 129) Austedo 42 mg sunset yellow FCF (E 110) alluravörös AC (E 129) Austedo 48 mg alluravörös AC (E 129) Jelölő festék sellak fekete vas-oxid (E 172) propilénglikol
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg retard tabletta (kezelésindító csomag) 2 év Austedo 24 mg retard tabletta (fenntartó csomag) 3 év Austedo 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg retard tabletta (fenntartó csomag) 2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg retard tabletta (kezelésindító csomag) Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg retard tabletta (fenntartó csomag) Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PVC/PCTFE/PVC-alumínium buborékcsomagolás Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg retard tabletta (kezelésindító csomag) 42 retard tablettát tartalmazó csomag, benne két gyógyszerlevéllel, az egyiken 21 (7 × 12 mg, 7 × 24 mg, 7 × 30 mg) és a másikon 21 (7 × 36 mg, 7 × 42 mg, 7 × 48 mg) retard tablettával. Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg retard tabletta (fenntartó csomag) 28 vagy 84 retard tablettát tartalmazó kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
TEVA GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Austedo 12 mg, 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg retard tabletta (kezelésindító csomag) EU/1/25/1956/001 Austedo 24 mg, 30 mg, 36 mg, 42 mg, 48 mg retard tabletta (fenntartó csomag) EU/1/25/1956/002 – 24 mg (28 db retard tabletta) EU/1/25/1956/003 – 24 mg (84 db retard tabletta) EU/1/25/1956/004 – 30 mg (28 db retard tabletta) EU/1/25/1956/005 – 30 mg (84 db retard tabletta) EU/1/25/1956/006 – 36 mg (28 db retard tabletta) EU/1/25/1956/007 – 36 mg (84 db retard tabletta) EU/1/25/1956/008 – 42 mg (28 db retard tabletta) EU/1/25/1956/009 – 42 mg (84 db retard tabletta) EU/1/25/1956/010 – 48 mg (28 db retard tabletta) EU/1/25/1956/011 – 48 mg (84 db retard tabletta)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu.