Axitinib Accord 1 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Axitinib Accord 1 mg filmtabletta Axitinib Accord 3 mg filmtabletta Axitinib Accord 5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Axitinib Accord 1 mg filmtabletta 1 mg axitinibet tartalmaz filmtablettánként. Axitinib Accord 3 mg filmtabletta 3 mg axitinibet tartalmaz filmtablettánként. Axitinib Accord 5 mg filmtabletta 5 mg axitinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok Axitinib Accord 1 mg filmtabletta 54,2 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Axitinib Accord 3 mg filmtabletta 32,5 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. Axitinib Accord 5 mg filmtabletta 54,2 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Axitinib Accord 1 mg filmtabletta Piros színű, módosított kapszula alakú, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „S14” mélynyomású jelöléssel, a másik oldala sima. A tabletta mérete körülbelül 9,1 ± 0,2 mm × 4,6 ± 0,2 mm. Axitinib Accord 3 mg filmtabletta Piros színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „S95” mélynyomású jelöléssel, a másik oldala sima. A tabletta mérete körülbelül 5,3 ± 0,3 mm × 2,6 ± 0,3 mm. Axitinib Accord 5 mg filmtabletta Piros színű, háromszögletű, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán „S15” mélynyomású jelöléssel, a másik oldala sima. A tabletta mérete körülbelül 6,4 ± 0,3 mm × 6,3 ± 0,3 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Axitinib Accord előrehaladott vesesejtes carcinoma (RCC) kezelésére javallott a szunitinibbel vagy egy cytokinnel végzett korábbi kezelés sikertelensége után felnőtt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Axitinib Accord-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell végeznie. Adagolás Az axitinib javasolt dózisa naponta kétszer 5 mg. A kezelést addig kell folytatni, amíg kedvező klinikai hatás észlelhető, vagy amíg olyan, elfogadhatatlan mértékű toxicitás nem jelentkezik, amit egyidejűleg adott gyógyszerekkel vagy a dózis módosításával már nem lehet uralni. Ha a beteg elfelejt bevenni vagy kihány egy adagot, nem szabad további adagot bevenni. A következő adagot a megszokott időben kell bevenni. A dózis módosítása A dózis emelése vagy csökkentése az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján javasolt. Azoknál a betegeknél, akik az axitinib naponta kétszer 5 mg-os kezdő dózisát úgy tolerálják, hogy emellett két, egymást követő héten nincsenek > 2. fokozatú mellékhatások (vagyis nincsenek a Common Terminology Criteria for Adverse Events 3.0 verziója [a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai – CTCAE] szerinti súlyos mellékhatások), a dózis naponta kétszer 7 mg-ra emelhető, kivéve, ha a beteg vérnyomása > 150/90 Hgmm vagy a beteg vérnyomáscsökkentő kezelést kap. Később, ugyanezen kritériumok alkalmazása mellett azoknál a betegeknél, akik az axitinib naponta kétszer 7 mg-os dózisát tolerálják, a dózis maximum naponta kétszer 10 mg-ra emelhető. Az emelt, 7 mg-os dózis alkalmazása más, forgalomban lévő készítményekkel valósítható meg. Lehet, hogy bizonyos mellékhatások kezeléséhez az axitinib-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.4 pont). Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor az axitinib dózisa naponta kétszer 3 mg-ra, majd tovább, naponta kétszer 2 mg-ra csökkenthető. A beteg életkora, etnikai hovatartozása, neme vagy testtömege alapján nem szükséges a dózis módosítása. Egyidejűleg adott erős CYP3A4/5-inhibitorok Az axitinib erős CYP3A4/5-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti az axitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Olyan, egyidejűleg adott másik gyógyszer választása javasolt, amelynek nincs vagy minimális a CYP3A4/5-gátló potenciálja. Bár az axitinib-dózis módosítását erős CYP3A4/5-inhibitorokat kapó betegeknél nem vizsgálták, ha egy erős CYP3A4/5-inhibitort kell egyidejűleg adni, akkor az axitinib dózisának megközelítőleg a felére történő csökkentése javasolt (pl. a kezdő dózist a naponta kétszer 5 mg-ról naponta kétszer 2 mg-ra kell csökkenteni). Lehet, hogy bizonyos mellékhatások kezeléséhez az axitinib-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása szükséges (lásd 4.4 pont). Ha az egyidejűleg alkalmazott erős inhibitor adását abbahagyják, akkor az erős CYP3A4/5-inhibitorral végzett kezelés elkezdése előtt alkalmazott axitinib-dózis visszaállítása mérlegelendő (lásd 4.5 pont). Egyidejűleg adott erős CYP3A4/5-induktorok Az axitinib erős CYP3A4/5-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti az axitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). Olyan, egyidejűleg adott másik gyógyszer választása javasolt, amelynek nincs vagy minimális a CYP3A4/5 indukciós potenciálja. Bár az axitinib-dózis módosítását erős CYP3A4/5-induktorokat kapó betegeknél nem vizsgálták, ha egy erős CYP3A4/5-induktort kell egyidejűleg adni, akkor az axitinib dózisának fokozatos emelése javasolt. Az induktorral végzett kezelés esetén a nagy dózisú, erős CYP3A4/5-induktorokkal történő

maximális indukció egy héten belüli jelentkezéséről számoltak be. Az axitinib dózisának emelésekor a betegnél gondosan monitorozni kell a toxicitást. Lehet, hogy bizonyos mellékhatások kezeléséhez az axitinib-kezelés átmeneti vagy végleges abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.4 pont). Ha az egyidejű alkalmazott erős induktor adását abbahagyják, akkor az axitinib dózisát azonnal vissza kell állítani az erős CYP3A4/5-induktorral végzett kezelés elkezdése előtt alkalmazott dózisra (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az olyan betegek axitinib-kezelésével kapcsolatban, akiknek a kreatinin-clearance-e < 15 ml/perc, gyakorlatilag nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás Ha az axitinibet enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknek (Child-Pugh A stádium) adják, a dózis módosítása nem szükséges. Ha az axitinibet közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (Child-Pugh B stádium) adják, a dózis csökkentése javasolt (pl. a kezdő dózist a naponta kétszer 5 mgról naponta kétszer 2 mg-ra kell csökkenteni). Az axitinibet súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) nem vizsgálták, és ebben a populációban nem alkalmazható (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Axitinib Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az axitinibet szájon át kell szedni. A tablettákat naponta kétszer, körülbelül 12 óránként, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni (lásd 5.2 pont). Egészben, egy pohár vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

Az axitinibbel vagy a készítmény, a 6.1 pontban felsorolt, bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A specifikus biztonságossági eseményeket az alábbiakban leírtak szerint az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig rendszeresen ellenőrizni kell. Szívelégtelenség események Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a vesesejtes carcinomás betegeknél szívelégtelenség eseményeiről (köztük szívelégtelenség, pangásos szívelégtelenség, cardiopulmonalis elégtelenség, bal kamra dysfunctio, csökkent ejekciós frakció és jobb kamra elégtelenség) számoltak be (lásd 4.8 pont). Az axitinib-kezelés alatt a szívelégtelenségre utaló jeleket és tüneteket rendszeresen ellenőrizni kell. A szívelégtelenség eseményeinek kezelése az axitinib-kezelés átmeneti felfüggesztését vagy végleges abbahagyását, és/vagy a dózis csökkentését teheti szükségessé. Hypertonia Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a vesesejtes carcinomás betegeknél hypertoniáról nagyon gyakran beszámoltak (lásd 4.8 pont).

Egy kontrollos klinikai vizsgálatban a hypertonia (szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm vagy a diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm) megjelenésének medián időpontja az axitinib-kezelés elkezdését követő első hónapon belül volt, és a vérnyomásemelkedést már az axitinib-kezelés elkezdése utáni

1. napon megfigyelték.

Az axitinib-kezelés elkezdése előtt a vérnyomásnak jól beállítottnak kell lennie. A betegek állapotát ellenőrizni kell a magas vérnyomás észlelése érdekében, és szükség esetén a standard vérnyomáscsökkentő terápiával kell kezelni őket. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazása ellenére is fennálló hypertonia esetén az axitinib dózisát csökkenteni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél súlyos hypertonia alakul ki, az axitinib adását átmenetileg abba kell hagyni, és amikor a beteg vérnyomása normális, kisebb dózissal újra el lehet kezdeni. Ha az axitinib adását abbahagyják, a vérnyomáscsökkentő gyógyszereket kapó betegek állapotát ellenőrizni kell a hypotonia kialakulásának észlelése érdekében (lásd 4.2 pont). Súlyos vagy tartós artériás magas vérnyomás és posterior reversibilis encephalopatia szindrómára (PRES) (lásd alább) utaló tünetek esetén, a koponya diagnosztikus mágneses rezonancia vizsgálatát (MRI) meg kell fontolni. Pajzsmirigy dysfunctio Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a vesesejtes carcinomás betegeknél hypothyreosisos és ritkábban hyperthyreosis eseményekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A pajzsmirigyfunkciót az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeresen ellenőrizni kell. A hypothyreosist és a hyperthyreosist – az euthyreoid állapot fenntartása érdekében – a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Artériás emboliás és thromboticus események Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban artériás emboliás és thromboticus eseményekről (köztük transiens ischaemiás attackról, myocardialis infarctusról, cerebrovascularis történésről és retinalis arteria occlusióról) számoltak be (lásd 4.8 pont). Az axitinibet óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll vagy fennállt az ilyen események kockázata. Az axitinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek az előző 12 hónapban artériás emboliás vagy thromboticus eseményük volt. Vénás emboliás és thromboticus események Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban vénás emboliás és thromboticus eseményekről (köztük pulmonalis emboliáról, mélyvénás thrombosisról és retinalis vena occlusióról/thrombosisról) számoltak be (lásd 4.8 pont). Az axitinibet óvatosan kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll vagy fennállt az ilyen események kockázata. Az axitinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek az előző 6 hónapban vénás emboliás vagy thromboticus eseményük volt. A haemoglobinszint vagy a haematocritérték emelkedése Az axitinib-kezelés alatt a haemoglobinszintnek vagy a haematocritértéknek a vörösvértest tömeg növekedését visszatükröző emelkedése jelentkezhet (lásd 4.8 pont, polycythaemia). A vörösvértest tömeg növekedése fokozhatja az emboliás vagy thromboticus események kockázatát. A haemoglobinszintet vagy a haematocritértéket az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a haemoglobinszint vagy a haematocritérték a normál szint fölé emelkedik, a betegeket a haemoglobinszintnek vagy a haematocritértéknek az elfogadható szintre történő csökkentése érdekében a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Vérzés Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.8 pont).

Az axitinibet nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél nem kezelt agyi áttétre vagy friss, aktív gastrointestinalis vérzésre van bizonyíték, és az ilyen betegeknél nem is alkalmazható. Ha valamilyen vérzés orvosi beavatkozást igényel, az axitinib adagolását átmenetileg abba kell hagyni. Aneurysmák és arteria-dissectiók A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és nem hypertoniás betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. Az Axitinib Accord-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Gastrointestinalis perforatio és fistula-képződés Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban gastrointestinalis perforatióval és fistula-képződéssel járó eseményekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A gastrointestinalis perforatio és fistula-képződés tüneteit az axitinib-kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeresen ellenőrizni kell. Sebgyógyulási szövődmények Nem végeztek az axitinib sebgyógyulásra gyakorolt hatását értékelő, szakmai szabályok szerint végzett vizsgálatokat. Az axitinib-kezelést tervezett műtétek előtt legalább 24 órával le kell állítani. Az axitinib-kezelés műtétek utáni ismételt elkezdéséről hozott döntésnek a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélésén kell alapulnia. Posterior reversibilis encephalopathia szindróma (PRES) Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban PRES eseményekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A PRES egy neurológiai kórkép, ami fejfájással, görcsrohammal, lethargiával, zavartsággal, vaksággal és más vizuális és neurológiai zavarokkal jelentkezhet. Enyhe - súlyos fokú hypertonia is jelen lehet. A PRES diagnózisának megerősítésére mágneses rezonancia vizsgálat szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél a PRES okozta jelek és tünetek jelentkeznek, az axitinib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni vagy végleg abba kell hagyni. Az olyan betegeknél, akiknél korábban PRES-t észleltek, az axitinib-kezelés újrakezdésének biztonságossága nem ismert. Proteinuria Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban proteinuriáról számoltak be, 3. és 4. súlyossági fokozatút is beleértve (lásd 4.8 pont). Az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés egész ideje alatt, rendszeresen javasolt a proteinuria monitorozása. Azoknál a betegeknél, akiknél közepesen súlyos vagy súlyos proteinuria alakul ki, a dózist csökkenteni kell, vagy az axitinib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont). Fel kell függeszteni az axitinib alkalmazását, ha a betegnél nephrosis szindróma alakul ki. A májjal összefüggő mellékhatások Egy, a vesesejtes carcinomás betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban a májjal összefüggő mellékhatásokról számoltak be. A leggyakrabban jelentett hepaticus mellékhatások közé tartozott a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, ALT), a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, AST), valamint a vér bilirubinszintjének emelkedése (lásd 4.8 pont). A GPT-szint (a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó) és a bilirubinszint (a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó) egyidejű emelkedését nem észlelték. Egy klinikai dóziskereső vizsgálatban a GPT-szintnek (a normálérték felső határának 12-szeresét meghaladó) és a bilirubinszintnek (a normálérték felső határának 2,3-szorosát meghaladó) a gyógyszerrel összefüggő hepatotoxicitásnak tekintett, egyidejű emelkedését 1 betegnél észlelték, aki naponta kétszer 20 mg-os kezdő dózisban kapta az axitinibet (a javasolt kezdő adag 4-szerese).

A májfunkciós értékeket az axitinib-kezelés elkezdése előtt és a kezelés ideje alatt mindvégig, rendszeresen ellenőrizni kell. Májkárosodás Az axitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban az axitinib szisztémás expozíciója megközelítőleg kétszer magasabb volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B stádiumú), mint a normális májműködésű vizsgálati alanyoknál. A dózis csökkentése javasolt, amikor az axitinibet közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B stádium) betegeknek adják (lásd 4.2 pont). Az axitinibet súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták, és ebben a populációban nem alkalmazható. Idősek (≥ 65 év) és rassz Egy, a vesesejtes carcinomás betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban az axitinibbel kezelt betegek 34%-a volt ≥ 65 éves. A betegek többsége fehér (77%) vagy ázsiai (21%) volt. Bár néhány idősebb betegnél és ázsiai betegnél nem zárható ki a nagyobb szenzitivitás mellékhatások kialakulása tekintetében, az axitinib biztonságosságában és hatásosságában nem észleltek jelentős különbségeket a ≥ 65 éves és a nem idős betegek, valamint a fehérbőrű betegek és az egyéb rasszba tartozó betegek között. A beteg életkora vagy etnikai hovatartozása alapján nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.2 és 5.2 pont). Segédanyagok Laktóz A gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro adatok azt mutatják, hogy az axitinibet elsősorban a CYP3A4/5 és kisebb mértékben a CYP1A2, CYP2C19, valamint az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 metabolizálja. CYP3A4/5-inhibitorok A ketokonazolt, egy erős CYP3A4/5-inhibitort napi egyszeri 400 mg-os dózisban 7 napig adva egészséges önkénteseknél az egyszeri 5 mg-os per os axitinib dózis átlagos görbe alatti területe (AUC) a 2-szeresére és a Cmax az 1,5-szörösére emelkedett. Az axitinib erős CYP3A4/5-inhibitorokkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, eritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir és telitromicin) történő egyidejű alkalmazása emelheti az axitinib plazmakoncentrációját. A grépfrút szintén emelheti az axitinib plazmakoncentrációját. Olyan egyidejűleg adott gyógyszerek választása javasolt, amelyeknek nincs vagy minimális a CYP3A4/5gátló potenciálja. Ha egy erős CYP3A4/5-inhibitort kell egyidejűleg alkalmazni, akkor az axitinib dózisának módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). CYP1A2- és CYP2C19-inhibitorok A CYP1A2 és a CYP2C19 csak kisebb jelentőségű (< 10%) útvonalat képvisel az axitinib metabolizmusában. Ezen izoenzimek erős inhibitorainak az axitinib farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az axitinib emelkedett plazmakoncentrációjának kockázata miatt az ezen izoenzimek erős inhibitorait szedő betegeknél elővigyázatosság szükséges.

CYP3A4/5-induktorok A rifampicint, egy erős CYP3A4/5-induktort napi egyszeri 600 mg-os dózisban 9 napig adva egészséges önkénteseknél az egyszeri 5 mg-os axitinib dózis átlagos AUC-je 79%-kal és a Cmax 71%kal csökkent. Az axitinib erős CYP3A4/5-induktorokkal (pl. rifampicin, dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, fenobarbitál és Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) történő egyidejű alkalmazása csökkentheti az axitinib plazmakoncentrációját. Olyan, egyidejűleg adott gyógyszerek választása javasolt, amelyeknek nincs vagy minimális a CYP3A4/5 indukciós potenciálja. Ha egy erős CYP3A4/5-induktort kell egyidejűleg alkalmazni, akkor az axitinib dózisának módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). A CYP és UGT inhibició és indukció in vitro vizsgálatai In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az axitinib terápiás plazmakoncentrációkban nem gátolja a CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 vagy UGT1A1 enzimeket. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az axitinibnek van CYP1A2-gátló potenciálja. Ezért az axitinib CYP1A2-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása a CYP1A2-szubsztrátok (pl. a teofillin) emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. In vitro vizsgálatok azt is mutatták, hogy az axitinibnek CYP2C8-gátló potenciálja is van. Ugyanakkor az axitinib paklitaxellel, egy ismert CYP2C8-szubsztráttal történő együttes adása, az előrehaladott dagantos betegségben szenvedő betegeknél nem eredményezett emelkedett paklitaxelplazmakoncentrációt, ami a klinikailag jelentős CYP2C8-gátlás hiányát jelzi. Humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálatok is azt mutatták, hogy az axitinib nem indukálja a CYP1A1, CYP1A2 vagy CYP3A4/5 enzimeket. Ezért az axitinib egyidejű alkalmazás in vivo várhatóan nem csökkenti az együtt adott CYP1A1, CYP1A2 vagy CYP3A4/5 szubsztrátok plazmakoncentrációját. A P-glikoproteinnel végzett in vitro vizsgálatok In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az axitinib gátolja a P-glikoproteint. Ugyanakkor az axitinib terápiás plazmakoncentrációknál várhatóan nem gátolja a P-glikoproteint. Ezért az axitinib egyidejű alkalmazás in vivo várhatóan nem növeli a digoxin vagy más P-glikoprotein-szubsztrátok plazmakoncentrációját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az axitinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az axitinib farmakológiai tulajdonságai alapján magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást, köztük malformatiókat is igazoltak (lásd 5.3 pont). Az axitinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az ezzel a gyógyszerrel történő kezelést. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 1 hétig azt követően. Szoptatás Nem ismert, hogy az axitinib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az axitinib nem alkalmazható a szoptatás alatt. Termékenység A nem klinikai eredmények alapján az axitinib embernél a reprodukciós funkciót és a fertilitást károsító potenciállal rendelkezik (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az axitinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az axitinib-kezelés alatt olyan eseményeket észlelhetnek, mint például a szédülés és/vagy a fáradtság.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az alábbi kockázatok és a megfelelő teendők is a 4.4 pontban vannak részletesebben leírva: szívelégtelenség események, hypertonia, pajzsmirigy dysfunctio, artériás thromboemboliás események, vénás thromboemboliás események, a haemoglobinszint vagy a haematocritérték emelkedése, vérzés, gastrointestinalis perforatio és fistula-képződés, sebgyógyulási szövődmények, PRES, proteinuria és a májenzimek emelkedett szintje. Az axitinib-kezelés után észlelt leggyakoribb (≥ 20%) mellékhatások a hasmenés, hypertonia, fáradtság, csökkent étvágy, hányinger, testtömegcsökkenés, dysphonia, palmo-plantaris erythrodysaesthesia (kéz-láb szindróma), vérzés, hypothyreosis, hányás, proteinuria, köhögés, valamint a székrekedés voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a klinikai vizsgálatokban vesesejtes carcinoma kezelésére axitinibet kapó 672 beteg összesített adatai alapján a jelentett mellékhatásokat mutatja be (lásd 5.1 pont). Tartalmazza a klinikai vizsgálatokban azonosított, forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat is. Ezek a mellékhatások szervrendszeri és gyakorisági kategóriánként, valamint a súlyossági fokozatuk szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 – < 1/10), nem gyakori ( 1/1000 – < 1/100), ritka ( 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az axitinib aktuális biztonságossági adatbázisa túl kicsi ahhoz, hogy ki lehessen mutatni a ritka és a nagyon ritka mellékhatásokat. A gyakorisági kategóriákat a klinikai vizsgálatok összesített adataiból nyert abszolút gyakoriságok alapján határozták meg. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül az azonos gyakoriságú mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat A vesesejtes carcinoma indikációban végzett vizsgálatokban az axitinibet kapó

betegeknél jelentett mellékhatások (N = 672)

Minden

a b b b

Szervrendszeri Gyakorisági Mellékhatások fokozat 3. fokozat 4. fokozat

kategóriák kategória % % %

Vérképzőszervi és Gyakori Anaemia 6,3 1,2 0,4 nyirokrendszeri Thrombocytopenia 1,6 0,1 0 c betegségek és Polycythaemia 1,5 0,1 0 tünetek Nem gyakori Neutropenia 0,3 0,1 0 Leukopenia 0,4 0 0 c Endokrin Nagyon gyakori Hypothyreosis 24,6 0,3 0 betegségek és c tünetek Gyakori Hyperthyreosis 1,6 0,1 0,1 Anyagcsere- és Nagyon gyakori Csökkent étvágy 39,0 3,6 0,3 táplálkozási betegségek és Gyakori Kiszáradás 6,7 3,1 0,3 tünetek Hyperkalaemia 2,7 1,2 0,1 Hypercalcaemia 2,2 0,1 0,3

Minden

Szervrendszeri Gyakorisági Mellékhatásoka fokozatb 3. fokozatb 4. fokozatb

kategóriák kategória % % %

Idegrendszeri Nagyon gyakori Fejfájás 16,2 0,7 0 betegségek és Dysgeusia 11,5 0 0 tünetek Gyakori Szédülés 9,1 0,6 0 Nem gyakori Posterior reversibilis 0,3 0,1 0 encephalopathia e szindróma

A fül és az Gyakori Tinnitus 3,1 0 0 egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és a Gyakori Szívelégtelenség 1,8 0,3 0,7 c, d, f szívvel kapcsolatos események tünetek

g Érbetegségek és Nagyon gyakori Hypertonia 51,2 22,0 1,0 c, d, h tünetek Vérzés 25,7 3,0 1,0 Gyakori Vénás emboliás és 2,8 0,9 1,2 thromboticus c, d, i események Artériás emboliás és 2,8 1,2 1,3 thromboticus c, d, j események

Nem ismert Aneurysma és arteria- - - d dissectio d Légzőrendszeri, Nagyon gyakori Dyspnoe 17,1 3,6 0,6 mellkasi és Köhögés 20,4 0,6 0 mediastinalis Dysphonia 32,7 0 0,1 betegségek és Gyakori Oropharyngealis 7,4 0 0 tünetek fájdalom Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasmenés 55,4 10,1 0,1 betegségek és Hányás 23,7 2,7 0,1 tünetek Hányinger 33,0 2,2 0,1 Hasi fájdalom 14,7 2,5 0,3

Székrekedés	20,2	1,0	0
Stomatitis	15,5	1,8	0
Dyspepsia	11,2	0,1	0

Gyakori Gyomortáji fájdalom 9,4 0,9 0

Puffadás	4,5	0	0
Aranyér	3,3	0	0
Glossodynia	2,8	0	0

Gastrointestinalis 1,9 0,9 0,3 c, k perforatio és fistula

Máj- és Gyakori Hyperbilirubinaemia 1,3 0,1 0,1 epebetegségek, n illetve tünetek Cholecystitis 1,0 0,6 0,1

Szervrendszeri Gyakorisági Minden 3. fokozatb 4. fokozatb

kategóriák kategória Mellékhatásoka fokozatb % %

% A bőr és a bőr alatti Nagyon gyakori Palmo-plantaris 32,1 7,6 0 szövet betegségei és erythrodysaesthesia tünetei (kéz-láb szindróma) Bőrkiütés 14,3 0,1 0 Száraz bőr 10,1 0,1 0 Gyakori Pruritus 6,0 0 0 Erythema 3,7 0 0 Alopecia 5,7 0 0 A csont- és Nagyon gyakori Arthralgia 17,7 1,9 0,3 izomrendszer, Végtagfájdalom 14,1 1,0 0,3 valamint a Gyakori Myalgia 8,2 0,6 0,1 kötőszövet betegségei és tünetei

l Vese- és húgyúti Nagyon gyakori Proteinuria 21,1 4,8 0,1 betegségek és m tünetek Gyakori Veseelégtelenség 1,6 0,9 0,1 Általános tünetek, Nagyon gyakori Fáradtság 45,1 10,6 0,3 d az alkalmazás Asthenia 13,8 2,8 0,3 helyén fellépő Nyálkahártya- 13,7 1,0 0 reakciók gyulladás Laboratóriumi és Nagyon gyakori Testtömeg-csökkenés 32,7 4,9 0 egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett lipázszint 3,7 0,7 0,7

Emelkedett glutamát- 6,5 1,2 0 piruvát-transzaminázszint Emelkedett 3,4 0,6 0,4 amilázszint Emelkedett glutamát- 6,1 1,0 0 oxálacetáttranszamináz-szint

Emelkedett alkalikus 4,8 0,3 0 foszfatázszint

Emelkedett 5,7 0,4 0 kreatininszint Emelkedett 7,9 0 0 pajzsmirigyserkentőhormon-szint

a A mellékhatások előfordulási gyakorisága a kezeléskor fellépő mellékhatásokat jelenti, és független az oki összefüggéstől. b National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, 3.0 verzió c Lásd A kiválasztott mellékhatások leírása részt.

11

d Halálos kimenetelű (5. fokozatú) esetekről számoltak be. e Beleértve a leukoencephalopathiát. f Beleértve a szívelégtelenséget, a pangásos szívelégtelenséget, a cardiopulmonalis elégtelenséget, az ejekciós frakció csökkenését, a bal kamra működési zavarát és a jobb kamra elégtelenséget. g Beleértve az accelerált hypertoniát, az emelkedett vérnyomást, a hypertoniát és a hypertensiv crisist. h Beleértve az aktivált parciális thromboplastin idő megnyúlását, az analis vérzést, az artériás vérzést, a vizeletben kimutatható vért, a központi idegrendszeri vérzést, az agyvérzést, az alvadási idő megnyúlását, a conjunctivalis vérzést, a contusiót, a véres hasmenést, a dysfunctionalis méhvérzést, az epistaxist, a gyomorvérzést, a gastrointestinalis vérzést, a fogínyvérzést, a haematemesist, a haematocheziát, a haematocritérték csökkenését, a haematomát, a haematuriát, a haemoglobinszint csökkenését, a haemoptoét, a vérzést, az arteria coronaria vérzését, a húgyúti vérzést, a haemorrhoidalis vérzést, a haemostasist, a véraláfutások kialakulására való fokozott hajlamot, az INR (nemzetközi normalizált arány) emelkedését, a gastrointestinalis traktus alsó részéből eredő vérzést, a melaenát, a petechiákat, a pharyngealis vérzést, a prothrombin idő megnyúlását, a pulmonalis vérzést, a purpurát, a rectalis vérzést, a vörösvértestszám csökkenését, a renalis vérzést, a scleralis vérzést, a scrotalis haematocoelét, a lép haemotomáját, a köröm alatti vérzéseket, a subarachnoidealis vérzést, a nyelv vérzését, a gastrointestinalis traktus felső részéből eredő vérzést és a hüvelyi vérzést. i Beleértve a Budd–Chiari-szindrómát, a mélyvénás thrombosist, a vena jugularis thrombosisát, a csípő véna thrombosisát, a pulmonalis embolisatiót, a retinalis vena elzáródását, a retinalis véna thrombosisát, a vena subclavia thrombosisát, a venás thrombosist és a végtagi venás thrombosist. j Beleértve az acut myocardialis infarctust, az embolisatiót, a myocardialis infarctust, az arteria retinalis elzáródását és az átmeneti ischaemiás rohamot. k A gastrointestinalis perforatio és a fistula magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: abscessus abdominalis, abscessus analis, végbélsipoly, sipoly, gastrointestinalis anastomosis insufficientia, gastrointestinalis perforatio, vastagbél perforatio, oesophagobronchialis sipoly és peritonitis. l A proteinuria magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: fehérje a vizeletben, kimutatható fehérje a vizeletben és proteinuria. m Beleértve az akut veseelégtelenséget. n Cholecystitis, beleértve az akut cholecystitist, a cholecystitist és a fertőző cholecystitist. A kiválasztott mellékhatások leírása Szívelégtelenség események (lásd 4.4 pont) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban (N = 359) a betegek 1,7%-ánál számoltak be szívelégtelenség eseményekről, köztük szívelégtelenségről (0,6%), cardiopulmonalis elégtelenségről (0,6%), bal kamra dysfunctióról (0,3%), és jobb kamra elégtelenségről (0,3%). 4. fokozatú szívelégtelenségről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,6%-ánál. Halálos szívelégtelenségről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,6%-ánál. Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-monoterápiájával végzett kontrollos klinikai vizsgálatában (N = 672) a betegek 1,8%-ánál számoltak be szívelégtelenség eseményekről (köztük szívelégtelenségről, pangásos szívelégtelenségről, cardiopulmonalis elégtelenségről, bal kamra dysfunctióról, csökkent ejekciós frakcióról és jobb kamra elégtelenségről). 3/4. fokozatú szívelégtelenségről számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,0%-ánál, halálos szívelégtelenségről pedig a betegek 0,3%-ánál. Pajzsmirigy dysfunctio (lásd 4.4 pont) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban hypothyreosisról a betegek 20,9%-ánál és hyperthyreosisról a betegek 1,1%-ánál számoltak be. A pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szintjének emelkedéséről, mint mellékhatásról az axitinibet kapó betegek 5,3%-ánál számoltak be. A rutinszerűen végzett laboratóriumi vizsgálatok során azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés előtt a TSH < 5 μE/ml volt, az axitinibet kapó betegek 32,2%-ánál a TSH ≥ 10 μE/ml-re történő emelkedése fordult elő. Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) hypothyreosisról számoltak be az axitinibet kapó betegek 24,6%-ánál.

12

Hyperthyreosisról számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,6%-ánál. Vénás emboliás és thromboticus események (lásd 4.4 pont) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban vénás emboliás és thromboticus mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 3,9%-ánál, köztük pulmonalis emboliáról (2,2%), vena retinalis occlusióról/thrombosisról (0,6%) és mélyvénás thrombosisról (0,6%). Az axitinibet kapó betegek 3,1%-ánál 3/4. fokozatú vénás thromboemboliás mellékhatásokról számoltak be. Az axitinibet kapó betegek közül egynél (0,3%) végzetes kimenetelű pulmonalis emboliáról számoltak be. Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) vénás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 2,8%-ánál. 3. fokozatú vénás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 0,9%-ánál. 4. fokozatú vénás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 1,2%-ánál. Halálos vénás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,1%-ánál. Artériás emboliás és thromboticus események (lásd 4.4 pont) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban artériás emboliás és thromboticus mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 4,7%-ánál, köztük myocardialis infarctusról (1,4%), transiens ischaemiás attackról (0,8%) és cerebrovascularis történésről (0,6%). 3/4. fokozatú artériás emboliás és thromboticus mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 3,3%-ánál. Az axitinibet kapó betegek közül egynél (0,3%) végzetes kimenetelű acut myocardialis infarctusról és egynél (0,3%) végzetes kimenetelű cerebrovascularis történésről számoltak be. Az axitinibbel végzett monoterápiás vizsgálatokban (N = 850) artériás emboliás és thromboticus mellékhatásokról (köztük transiens ischaemiás attackról, myocardialis infarctusról és cerebrovascularis történésről) számoltak be az axitinibet kapó betegek 5,3%-ánál. Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 2,8%-ánál. 3. fokozatú artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 1,2%-ánál. 4. fokozatú artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be a betegek 1,3%-ánál. Halálos artériás emboliás és thromboticus eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,3%-ánál. Polycythaemia (lásd A haemoglobinszint vagy a haematocritérték emelkedése a 4.4 pontban) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban polycythaemiáról számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,4%-ánál. A rutinszerűen végzett laboratóriumi vizsgálatok a normálérték felső határát meghaladó, emelkedett haemoglobinszintet mutattak az axitinibet kapó betegek 9,7%-ánál. A vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél (N = 537) axitinibbel végzett 4 klinikai vizsgálatban az axitinibet kapó betegek 13,6%-ánál észleltek a normálérték felső határát meghaladó, emelkedett haemoglobinszintet. Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) polycythaemiáról számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,5%-ánál. Vérzés (lásd 4.4 pont) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyből kizárták a kezeletlen agyi áttétes betegeket, vérzéses mellékhatásokról számoltak be az axitinibet kapó betegek 21,4%-ánál. Az axitinibbel kezelt betegeknél a vérzéses mellékhatások közé az epistaxis (7,8%), a haematuria (3,6%), a haemoptoe (2,5%), a rectalis vérzés (2,2%), az ínyvérzés (1,1%), a gyomorvérzés (0,6%), a cerebralis vérzés (0,3%) és a gastrointestinalis traktus alsó szakaszából kiinduló vérzés (0,3%) tartozott. Harmadik vagy magasabb fokozatú vérzéses mellékhatásokról (köztük cerebralis vérzésről, gyomorvérzésről, a gastrointestinalis traktus alsó

13

szakaszából kiinduló vérzésről és haemoptoéról) az axitinibet kapó betegek 3,1%-ánál számoltak be. Az axitinibet kapó betegek közül egynél (0,3%) végzetes kimenetelű vérzésről (gyomorvérzés) számoltak be. Az axitinib-monoterápiával végzett vizsgálatokban (N = 850) haemoptoéról számoltak be a betegek 3,9%-ánál; 3. vagy magasabb fokozatú haemoptoéról a betegek 0,5%-ánál számoltak be. Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) vérzéses eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 25,7%-ánál.

1. fokozatú vérzéses eseményekről számoltak be a betegek 3%-ánál. 4. fokozatú vérzéses

eseményekről számoltak be a betegek 1%-ánál, és halálos vérzéses eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 0,4%-ánál. Gastrointestinalis perforatio és fistula-képződés (lásd 4.4 pont) Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban gastrointestinalis perforatio típusú eseményekről számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,7%-ánál, köztük analis fistuláról (0,6%), fistuláról (0,3%) és gastrointestinalis perforatióról (0,3%). Monoterápiában alkalmazott axitinibbel végzett vizsgálatokban (N = 850) a betegek 1,9%-ánál gastrointestinalis perforatio típusú eseményekről és egy betegnél (0,1%) halálos kimenetelű gastrointestinalis perforatióról számoltak be. Vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett, összesített klinikai vizsgálatokban (N = 672) gastrointestinalis perforatióról és fistula-képződésről számoltak be az axitinibet kapó betegek 1,9%-ánál. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az axitinib túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Egy, a vesesejtes carcinomában szenvedő betegek axitinib-kezelésével végzett kontrollos klinikai vizsgálatban egy betegnél, aki 4 napig véletlenül naponta kétszer 20 mg-os dózist kapott, szédülést észleltek (1. fokozatú). Egy, az axitinibbel végzett, dóziskereső klinikai vizsgálatban a naponta kétszer 10 mg-os vagy naponta kétszer 20 mg-os kezdő dózist kapó vizsgálati alanyoknál mellékhatásokat, köztük hypertoniát, a hypertoniához társuló görcsrohamokat és végzetes kimenetelű haemoptoét észleltek. Túladagolás gyanúja esetén az axitinib adását abba kell hagyni, és szupportív kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok, ATC-kód: L01EK01 Hatásmechanizmus Az axitinib a vasculáris endotheliális növekedési faktor receptor VEGFR-1, VEGFR--2 és VEGFR-3 egy potens és szelektív tirozin kináz inhibitora. Ezek a receptorok részt vesznek a patológiás angiogenesisben, a daganat növekedésében és a daganatos betegség metasztatikus progressziójában.

14

Kimutatták, hogy az axitinib hatásosan gátolja a VEGF-mediálta endothelsejt-proliferációt és túlélést. Az axitinib a xenograft tumor érhálózatában gátolta a célsejtekben in vivo expresszálódó VEGFR-2 foszforilációját, és késleltette a daganat növekedését, annak regresszióját idézte elő, és sok kísérletes daganatmodellben gátolta a metasztázisokat. A QTc-távolságra gyakorolt hatás Egy randomizált, 2 utas, keresztezett elrendezésű vizsgálatban 35, egészséges alany kapott egyetlen per os dózisban axitinibet (5 mg), 7 napja adott 400 mg ketokonazol mellett vagy anélkül. Ennek a vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy az 5 mg-os dózis után várható terápiás szintnél legfeljebb kétszer nagyobb axitinib-plazmaexpozíció nem idézett elő klinikailag jelentős QT-távolság megnyúlást. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az axitinib biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus III. fázisú vizsgálatban értékelték. Azokat az előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegeket (N = 723), akiknek a betegsége egy korábbi szisztémás kezelés, köztük szunitinib-, bevacizumab-, temszirolimusz- vagy cytokin-tartalmú protokoll szerinti kezelések alatt vagy után progrediált, axitinibre (N = 361) vagy szorafenibre (N = 362) randomizálták (1:1). Az elsődleges végpontot, a progressziómentes túlélést egy vak elrendezésben működő, független központi felülvizsgálat segítségével értékelték. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszadási arány (ORR) és a teljes túlélés (OS). Ez ebbe a vizsgálatba bevont betegek közül 389 beteg (53,8%) kapott korábban egy szunitinib-alapú kezelést, 251 beteg (34,7%) kapott korábban egy cytokin-alapú kezelést (interleukin-2 vagy interferon-alfa), 59 beteg (8,2%) kapott korábban egy bevacizumab-alapú kezelést, és 24 beteg (3,3%) kapott korábban egy temszirolimusz-alapú kezelést. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai az életkor, a nem, a rassz, az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítmény státusz, a földrajzi régió és a korábbi kezelés tekintetében az axitinib- és a szorafenibcsoport között hasonlóak voltak. A teljes betegpopulációban és a két fő alcsoportban (korábbi szunitinib-kezelés és korábbi axitinibkezelés), az axitinib esetén a progressziómentes túlélés, mint elsődleges végpont tekintetében statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott a szorafenibbel szemben (lásd 2. táblázat és 1., 2. és

1. ábra). A medián progressziómentes túlélés (Progression Free Survival – PFS) nagysága a korábbi

kezelések szerinti alcsoportokban eltérő volt. Az alcsoportok közül kettő túl kicsi volt ahhoz, hogy megbízható eredményeket szolgáltasson (korábbi temszirolimusz-kezelés és korábbi bevacizumabkezelés). A karok között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes túlélés (Overall Survival – OS) tekintetében a teljes populációban vagy a korábbi kezelések szerinti alcsoportokban.

2. táblázat Hatásossági eredmények

Végpont / Vizsgálati populáció axitinib szorafenib HR (95%-os CI) p-érték

Teljes ITT N = 361 N = 362

a,b c Medián PFS hónapok (95%-os CI) 6,8 (6,4; 8,3) 4,7 (4,6; 6,3) 0,67 (0,56; 0,81) < 0,0001

d, Medián OS hónapok (95%-os CI) 20,1 (16,7; 23,4) 19,2 (17,5; 22,3) 0,97 (0,80; 1,17) NS

b,e g ORR % (95%-os CI) 19,4 (15,4; 23,9) 9,4 (6,6; 12,9) 2,06 f (1,41, 3,00) 0,0001

Korábbi szunitinib-kezelés N = 194 N = 195

a,b h Medián PFS hónapok (95%-os CI) 4,8 (4,5; 6,5) 3,4 (2,8; 4,7) 0,74 (0,58; 0,94) 0,0063

d Medián OS hónapok (95%-os CI) 15,2 (12,8; 18,3) 16,5 (13,7; 19,2) 1,00 (0,78; 1,27) NS

b,e ORR % (95%-os CI) 11,3 (7,2; 16,7) 7,7 (4,4; 12,4) 1,48 f(0,79; 2,75) NS

15

Korábbi citokin-kezelés N = 126 N = 125

a,b h Medián PFS hónapok (95%-os CI) 12,0 (10,1; 13,9) 6,6 (6,4; 8,3) 0,52 (0,38; 0,72) < 0,0001

d Medián OS hónapok (95%-os CI) 29,4 (2P4F,S5 ;v NalEós)z ínú2s7é,g8e (23,1; 34,5) 0,81 (0,56; 1,19) NS b,e i ORR % (95%-os CI) 32,5 (2 4,5; 41,5) 13,6 (8,1; 20,9) 2,39 f (1,43-3,99) 0,0002 CI = konfidencia intervallum, HR = kockázati hán yados (axitinib/szorafenib); ITT: beválasztás szerinti; NE: nem értékelhető; NS: statisztikailag nem szignifikáns; ORR Objektív válaszadási arány; OS: teljes túlélés; PFS: progressziómentes túlélés a A randomizációtól a progresszióig, vagy a bármilyen ok miatt bekövetkező halálig eltelt idő, amelyik előbb jelentkezik. A lezárás időpontja: 2011. június 3. b A RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti független radiológiai felülvizsgálattal értékelve. c Az ECOG teljesítmény státusz és a korábbi kezelés szerint stratifikált, a kezelés lograng-próbájából származó egyoldalas p-érték.

d

Lezárás időpontja: 2011. november 1. e Lezárás időpontja: 2010. augusztus 31. f Az ORR-hez a kockázati arányt használták fel. A z > 1 kockázati arány nagyobb valószínűségű válaszreakciót jelez az axitinib-karon. Az < 1 kockázati arán y nagyobb valószínűségű válaszreakciót jelez a szorafenibkaron. g Az ECOG teljesítmény státusz és a korábbi kezelés szerint stratifikált, a kezelés Cochran-Mantel-Haenszel-féle próbájából származó egyoldalas p-érték. h Az ECOG teljesítmény státusz szerint stratifikált, a kezelés lograng-próbájából származó egyoldalas p-érték. i Az ECOG teljesítmény státusz és szerint stratifikált, a kezelés Cochran-Mantel-Haenszel-féle próbájából származó egyoldalas p-érték.

1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, a teljes populáció

független értékelése alapján

Axitinib (N=361)

Medián: 6,8 hónap

Szorafenib (N=362)

Medián: 4,7 hónap

Kockázati hányados = 0,67

95%-os CI [0,56; 0,81]

p-érték <0,0001

Kezelési idő (hónapok)

2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, a korábbi szunitinib-kezeléses

alcsoport független értékelése alapján

16

Axitinib (N=194)

PFS valószínúségMee dián: 4,8 hónap

PFS valószínúsége

Szorafenib (N=195)

Medián: 3,4 hónap

K

ockázati hányados = 0,74

95%-os CI [0,58; 0,94]

p-érték <0,0063

Kezelési idő (hónapok)

3. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje, a korábbi citokin-kezeléses

alcsoport független értékelése alapján

Axitinib (N=126)

Medián: 12 hónap

Szorafenib (N=125)

Medián: 6,6 hónap

Kockázati hányados = 0,52

95%-os CI [0,38; 0,72]

p-érték <0,0001

Kezelési idő (hónapok)

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az axitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vese és vesemedence carcinoma kezelésében (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az axitinib tabletta szájon át történő adását követően, az intravénás alkalmazáshoz viszonyított átlagos abszolút biohasznosulása 58%. Az axitinib plazma felezési ideje a 2,5 és 6,1 óra közötti tartományba esik. Az axitinib naponta kétszer 5 mg-ban történő adagolása a kétszeresnél kisebb akkumulációt eredményezett, mint az egyetlen adagban történő alkalmazás. Az axitinib rövid felezési ideje alapján a dinamikus egyensúlyi állapot a kezdő dózis után 2-3 napon belül várható.

17

Felszívódás és eloszlás Az axitinib plazma csúcskoncentrációja az axitinib szájon át történő alkalmazását követően rendszerint 4 órán belül kialakul, és a medián tmax a 2,5–4,1 óra közötti tartományba esik. Az axitinib közepes zsírtartalmú étellel történő adása 10%-kal alacsonyabb expozíciót eredményezett, mint az egész éjszakán át tartó éhezés utáni alkalmazás. A nagy zsírtartalmú, magas kalóriájú étel 19%-kal magasabb expozíciót eredményezett, mint az egész éjszakán át tartó éhezés utáni alkalmazás. Az axitinib adható étkezés közben vagy attól függetlenül is (lásd 4.2 pont). Az átlagos Cmax és AUC az axitinib 5-10 mg-os dózistartományában arányosan növekedett. In vitro az axitinib humán plazmafehérjékhez való kötődése > 99%, és elsősorban az albuminhoz, és közepes mértékben az α1-savas glikoproteinhez kötődik. Naponta kétszer 5 mg-os dózis mellett, nem éhgyomorra adva, az előrehaladott vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél a plazma csúcskoncentráció mértani átlaga 27,8 ng/ml és a 24 órás AUC 265 ng×óra/ml volt. Az oralis clearance mértani átlaga 38 l/óra és a látszólagos eloszlási térfogat 160 l volt. Biotranszformáció és elimináció Az axitinib elsősorban a májban, a CYP3A4/5 által, és kisebb mértékben a CYP1A2, CYP2C19 és UGT1A1 által metabolizálódik. Egy 5 mg-os, radioaktív axitinib-dózis szájon át történő alkalmazását követően a radioaktivitás 30-60%-át nyerték vissza a székletből, és a radioaktivitás 23%-át nyerték vissza a vizeletből. A székletben azonosított fő összetevő a dózis 12%-át kitevő, változatlan axitinib volt. Változatlan axitinibet nem mutattak ki a vizeletben. A vizeletben lévő radioaktivitás többségét a karboxilsav és szulfoxid metabolitok tették ki. A plazmában az N-glükuronid metabolit volt a túlsúlyban lévő radioaktív komponens (a keringő radioaktivitás 50%-a), és a változatlan axitinib és a szulfoxid metabolit mindegyike a keringő radioaktivitás megközelítőleg 20%-át teszi ki. A szulfoxid metabolitok megközelítőleg 400-szor és az N-glükuronid metabolitok megközelítőleg 8000-szer kisebb in vitro potenciált mutatnak a VEGFR-2-vel szemben, mint az axitinib. Különleges betegcsoportok Idősek, nem és rassz Az előrehaladott daganatos betegségben (az előrehaladott vesesejtes carcinomát is beleértve) szenvedő betegek és egészséges önkéntesek populációs farmakokinetikai analízisei azt mutatják, hogy az életkornak, a nemnek, a testtömegnek, a rassznak, a vesefunkciónak, UGT1A1 genotípusnak vagy a CYP2C19 genotípusnak nincs klinikailag jelentős hatása. Gyermekek és serdülők Az axitinibet 18 év alatti betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás In vitro és in vivo adatok azt mutatják, hogy az axitinibet elsősorban a máj metabolizálja. A normális májműködésű alanyokhoz viszonyítva, egyetlen axitinib-dózis után a szisztémás expozíció hasonló volt az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium), és (megközelítőleg kétszer) magasabb volt a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh B stádium). Az axitinibet súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) nem vizsgálták, és ebben a populációban nem alkalmazható (a dózismódosítási javaslatokat lásd a 4.2 pontban). Vesekárosodás Változatlan axitinibet nem mutattak ki a vizeletben.

18

Az axitinibet vesekárosodásban szenvedő egyéneknél nem vizsgálták. Az axitinibbel vesesejtes carcinomás betegek kezelése indikációban végzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje nagyobb volt, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, vagy a számított kreatinin-clearance-e 60 ml/perc alatt volt. A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem változott meg az axitinib clearance-e, és az axitinib-dózis módosítása nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagolású dózistoxicitás Az egereknek és kutyáknak legfeljebb 9 hónapon át történt ismételt adagolást követően a gastrointestinalis, haemopoeticus, reprodukciós, skeletalis és dentalis rendszerekre vonatkozó, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level – NOAEL) megközelítőleg azonos vagy alacsonyabb volt, mint a javasolt klinikai kezdő dózis mellett várható humán expozíció (az AUC-szintek alapján). Karcinogenitás Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek az axitinibbel. Genotoxicitás Az axitinib a hagyományos in vitro genotoxicitási vizsgálatokban nem volt sem mutagén, sem klasztogén. In vitro 0,22 µg/ml feletti koncentrációkban a polyploidia jelentős gyarapodását észlelték, és a micronuclearis polychromaticus erythrocyták számának emelkedését figyelték meg in vivo a várható humán expozíció 69-szeresénél, megfigyelhető hatást nem okozó szint (NOEL) mellett. A genotoxicitási eredményeket az embernél megfigyelt expozíciós szint mellett nem tekintik relevánsnak. Reprodukciós toxicitás A testisekben és az epididymisben talált, axitinibbel összefüggő eltérések közé tartozott a csökkent szervtömeg, atrophia vagy degeneratio, a germinalis sejtek számának csökkenése, a hypospermia vagy a spermiumok alakjának kóros eltérései, valamint a hímivarsejtek denzitásának és számának csökkenése. Ezeket az eltéréseket egereknél, a várható humán expozíciónak megközelítőleg a 12-szeresét elérő expozíciós szintnél, valamint kutyáknál, a várható humán expozíció alatti expozíciónál figyelték meg. A várható humán expozíció megközelítőleg 57-szeresét elérő expozíciós szintnél nem volt a hím egerek párzására vagy fertilitására gyakorolt hatás. A nőstényeknél a várható humán expozícióval megközelítőleg azonos expozíció mellett észlelt elváltozások közé tartozott a késői nemi érés, a csökkent vagy hiányzó corpora lutea, a csökkent uterus tömeg és az uterus atrophia. Nőstény egereknél minden vizsgált dózisban a fertilitás és az embriók életképességének csökkenését figyelték meg, ahol a legkisebb dózis melletti expozíciós szint a várható humán expozíció megközelítőleg 10-szerese volt. Axitinibet kapó vemhes egereknél a várható humán expozíció alatti expozíciós szinteknél a szájpadhasadék malformatio és a skeletalis eltérések, köztük a késői csontosodás gyakoribb megjelenését észlelték. Perinatális és posztnatális fejlődési toxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Toxicitási eltérések fiatal állatoknál Az axitinibet a várható humán expozíciót megközelítőleg 6-szorosan meghaladó expozíciós szint mellett, legalább 1 hónapig adva egereknél és kutyáknál reverzibilis epiphysis fuga dysplasiát figyeltek meg. A várható humán expozícióhoz hasonló expozíciós szint mellett több mint 1 hónapig kezelt egereknél részben reverzibilis fogszuvasodást figyeltek meg. Egyéb, a gyermek és serdülők szempontjából potenciális problémát jelentő toxicitásokat nem vizsgáltak fiatal állatokon.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

19

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: laktóz; mikrokristályos cellulóz (E460); vízmentes, kolloid szilícium-dioxid; hidroxipropil-cellulóz (300–600 mPa·s); kroszkarmellóz-nátrium (E468); talkum; magnézium-sztearát (E470b). Tabletta filmbevonata: hipromellóz 2910 (15 mPa·s) (E464); laktóz-monohidrát; titán-dioxid (E171); triacetin; vörös vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás: 3 év Tartály: 2 év Felhasználhatósági időtartam a tartály első felbontása után: 1 mg-os hatáserősség: 45 nap, illetve 3 mgos és 5 mg-os hatáserősség: 30 nap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. OPA/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolás: A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. HDPE tartály: A nedvességtől való védelem érdekében a tartály szorosan lezárva tartandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Axitinib Accord 1 mg filmtabletta 14 filmtablettát tartalmazó OPA/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolás. 28 vagy 56 filmtablettát, illetve 28 × 1 db vagy 56 × 1 db filmtablettát tartalmazó, adagonként perforált buborékcsomagolás, dobozban. 180 filmtablettát tartalmazó HDPE tartály szilikagél nedvességmegkötővel és polipropilén gyermekbiztos zárással. Axitinib Accord 3 mg filmtabletta 14 filmtablettát tartalmazó OPA/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolás. 28 vagy 56 filmtablettát, illetve 28 × 1 db vagy 56 × 1 db filmtablettát tartalmazó, adagonként perforált buborékcsomagolás, dobozban. 60 filmtablettát tartalmazó HDPE tartály szilikagél nedvességmegkötővel és polipropilén

20

gyermekbiztos zárással. Axitinib Accord 5 mg filmtabletta 14 filmtablettát tartalmazó OPA/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolás. 28 vagy 56 filmtablettát, illetve 28 × 1 db vagy 56 × 1 db filmtablettát tartalmazó, adagonként perforált buborékcsomagolás, dobozban. 60 filmtablettát tartalmazó HDPE tartály szilikagél nedvességmegkötővel és polipropilén gyermekbiztos zárással. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n a Edifici Est, 6 Planta 08039 Barcelona Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Axitinib Accord 1 mg filmtabletta

EU/1/24/1847/001	28 tabletta
EU/1/24/1847/002	28 × 1 tabletta (adagonként perforált)
EU/1/24/1847/003	56 tabletta
EU/1/24/1847/004	56 × 1 tabletta (adagonként perforált)
EU/1/24/1847/005	180 tabletta (tartály)

Axitinib Accord 3 mg filmtabletta

EU/1/24/1847/006	28 tabletta
EU/1/24/1847/007	28 × 1 tabletta (adagonként perforált)
EU/1/24/1847/008	56 tabletta
EU/1/24/1847/009	56 × 1 tabletta (adagonként perforált)
EU/1/24/1847/010	60 tabletta (tartály)

Axitinib Accord 5 mg filmtabletta

EU/1/24/1847/011	28 tabletta
EU/1/24/1847/012	28 × 1 tabletta (adagonként perforált)
EU/1/24/1847/013	56 tabletta
EU/1/24/1847/014	56 × 1 tabletta (adagonként perforált)
EU/1/24/1847/015	60 tabletta (tartály)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. szeptember 19.

21

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

22