1. A GYÓGYSZER NEVE

Azacitidin Celgene 25 mg/ml por szuszpenziós injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg azacitidint tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldást követően a szuszpenzió 25 mg azacitidint tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

t

3 n

. GYÓGYSZERFORMA ű

z

Por szuszpenziós injekcióhoz. s

g

F e

ehér liofilizált por.

m

e

4 ly

. KLINIKAI JELLEMZŐK é

4.1 Terápiás javallatok e

g

A n

z Azacitidin Celgene a következő betegségek esetén olyan felneőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak haemopoeticus őssejttranszplantációra (HSCTli) :

• a Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (Intaernational Prognostic Scoring System,

I t

PSS) szerinti közepes-2 és nagy kockázatú myeloadysplasiás szindróma (MDS),

• krónikus myelomonocytás leukaemia (CMML)z 10–29% csontvelő blaszt sejttel,

myeloproliferatív betegség nélkül, o

• h

az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása szerinti akut myeloid leukaemia

( a

AML) 20–30% blaszttal és több sejtvbonalat érintő dysplasiával,

• a WHO osztályozása szerinti, 30%m-ot meghaladó csontvelői blasztsejt aránnyal járó AML.

o

4 l

.2 Adagolás és alkalmazás a

g

A r

z Azacitidin Celgene-kezeléost kemoterápiás szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni és ellenőrizni. A f betegek előzetesen antiemetikumokkal kezelendők a hányinger és a hányás megelőzésére. r

e

z

Adagolás s

A y

z első kezelésgi ciklusra javasolt kezdő adag mind2en beteg esetében – tekintet nélkül a kiindulási hematológiaió laborértékekre – 75 mg/testfelszín-m subcutan injekcióban 7 napon keresztül naponta adva, amelyet 21 napos szünet követ (28 napos kezelési ciklus).

g

A beAtegeket javasolt legalább 6 kezelési cikluson keresztül kezelni. A kezelést addig kell folytatni, amíg az a beteg számára hasznos, vagy amíg a betegség nem progrediál. A betegeknél a hematológiai választ/toxicitást és a vesetoxicitást monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szükség lehet a következő ciklus megkezdésének elhalasztására vagy az adag az alább leírtak szerinti csökkentésére.

Laboratóriumi vizsgálatok A kezelés és az egyes kezelési ciklusok megkezdése előtt el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat, meg kell határozni a szérum kreatininszintet és a szérum bikarbonátszintet. A teljes vérképet a kezelés megkezdése előtt, valamint a terápiás válasz és a toxicitás felmérése érdekében szükség szerint, de legalább mindegyik kezelési ciklus előtt meg kell vizsgálni. A dózis módosítása hematológiai toxicitás miatt Hematológiai toxicitásnak tekintendő, ha egy adott ciklusban a legalacsonyabb mért érték (nadír) 9 vérlemezkék esetén ≤ 50,0 × 10 /l és/vagy a teljes neutrofilszám (absolute neutrophil count, ANC) 9 ≤ 1 × 10 /l. Helyreállásnak tekintendő, ha a hematológiai toxicitás által érintett sejtvonal(ak) sejtszámainak emelkedése legalább a nadír és a kiindulási érték különbségének fele plusz a nadír értéke (vagyis a t

h n

elyreállás után a vérsejtszám ≥ nadír érték + 0,5 × [kiindulási érték – nadír érték]). ű

z

Az első kezelést megelőzően nem csökkent kiindulási vérsejtszám értékkel rendelkező betegesk (vagyis f 9 9 9 g ehérvérsejtszám [FVS] ≥ 3,0 × 10 /l, ANC ≥ 1,5 × 10 /l, vérlemezkeszám ≥ 75,0 × 10 /le) Amennyiben a kezelést követően hematológiai toxicitás jelentkezik, akkor az Azacitidin

C m

elgene-kezelés következő ciklusát el kell halasztani addig, amíg a vérlemezkeszám és a teljes neutrofilszám helyre nem áll. Amennyiben a sejtszámok helyreállása 14 napony belül megtörténik, nincs szükség az adag módosítására. Ha azonban a helyreállás nem következikl be 14 napon belül,

a é

kkor az adagot a következő táblázat szerint kell csökkenteni. A dózismóddosítást követően a ciklus hosszának ismét 28 napnak kell lennie. e

g

N n

adír értékek Aze adag %-a a következő ciklusban, am ennyiben a helyreállás* nem A 9 9 li NC (× 10 /l) Vérlemezkeszám (× 10 /l) akövetkezik be 14 napon belül

≤ t

1,0 ≤ 50,0 a 50% > 1,0 > 50,0 z 100% *Helyreállás = aktuális érték ≥ nadír érték + 0,5 × (okiindulási érték – nadír érték)

A a 9 z első kezelést megel9őzően csökkent kiindublási értékkel rendelkező betegek (vagyis FVS < 3,0 × 10 /l 9 vagy ANC < 1,5 × 10 /l vagy a vérlemezkeszám < 75,0 × 10 /l)

H m

a az Azacitidin Celgene-kezelést kövoetően az FVS-, az ANC- vagy a vérlemezkeszám csökkenése a kezelés előtti érték ≤ 50%-a, vagy nalgyobb mint 50%, de bármely sejtvonalnál javul a

d a

ifferenciálódás, akkor a követkegző ciklus elhalasztására, és az adag módosítására sincs szükség.

r

A o

mennyiben az FVS-, az A NfC- vagy a vérlemezkeszám csökkenése a kezelés előtti értékhez képest 50%-nál nagyobb rmértékű, és nem javul a sejtvonalak differenciálódása, akkor az Azacitidin

C e

elgene-terápia köveztkező ciklusát el kell halasztani addig, amíg a vérlemezkeszám és a teljes neutrofilszám megfselelő mértékben meg nem emelkedik. Amennyiben a helyreállás 14 napon belül

m y

egtörténik, nigncs szükség az adag módosítására. Ha azonban a helyreállás nem történik meg 14 napoón belül, akkor meg kell határozni a csontvelőben a sejtes elemek arányát. Amennyiben a csontvelőbyen a sejtes elemek aránya meghaladja az 50%-ot, nincs szükség az adag módosítására. Ha a csontve lgőben a sejtes elemek aránya ≤ 50%, akkor a kezelést el kell halasztani, és az adagot az alábbi tábláAzat szerint kell csökkenteni: Sejtes elemek aránya a csontvelőben Az adag %-a a következő ciklusban, amennyiben a helyreállás nem következik be 14 napon belül Helyreállás* ≤ 21 nap alatt Helyreállás* > 21 nap alatt 15-50% 100% 50% < 15% 100% 33% *Helyreállás = aktuális érték ≥ nadír érték + 0,5 × (kiindulási érték – nadír érték) A dózismódosítást követően a ciklus hossza ismét 28 napos legyen.

Különleges csoportok Idősek Idős betegek esetén nem javasolt az adag specifikus módosítása. Mivel idős betegeknél gyakoribb a csökkent veseműködés, ezért hasznos lehet a vesefunkció ellenőrzése. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknek kezdeti dózismódosítás nélkül adható az azacitidin (lásd 5.2 pont). Amennyiben a szérum bikarbonátszint megmagyarázhatatlan okból 20 mmol/l alá csökken, akkor a következő ciklus során az adagot 50%-kal csökkenteni kell. Amennyiben a szérum kreatinin vagy a vér karbamid nitrogén (BUN) megmagyarázhatatlan okból a kiindulási érték vagy a normálérték felső határának (ULN) kétszeresére vagy e fölé emelkedik, akkor a következő ciklust el kell halasztani mindaddig, amíg az értékek vissza nem térnek a normál- vagy a kiindulási értékre, és az adagot a következő kezelési ciklus során 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). t

n

M ű

ájkárosodás z Májkárosodásban szenvedő betegeket szabályszerűen nem vizsgáltak (lásd 4.4 pont). A súlysos

m g

ájkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a mellékhatásokat. A keezelés megkezdése előtt májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő adag specifikus

m m

ódosítására. A további dózismódosításokat a hematológiai laboreredmények alap ján kell végezni. Az Azacitidin Celgene alkalmazása ellenjavallt előrehaladott rosszindulatú májtumoerokban szenvedő

b ly

etegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). é

Gyermekek és serdülők e Az Azacitidin Celgene biztonságosságát és hatásosságát 0–17 éves ggyermekek esetében nem

i n

gazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 eés 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. li

a

A t

z alkalmazás módja a A feloldott Azacitidin Celgene-készítményt subcutan zinjekcióként kell beadni a felkarba, a combba vagy a hasba. Az injekció helyét váltogatni kell. Azo új injekciókat legalább 2,5 cm-re az előző helyétől

k h

ell beadni. Az injekciókat soha nem szabad érz ékeny, véraláfutásos, vörös vagy indurált területre adni. a

Feloldás után a szuszpenziót nem szabadm átszűrni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására

v o

onatkozó utasításokat lásd a 6.6 ponltban.

a

4 g

.3 Ellenjavallatok r

A

készítmény hatóanyagárval vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. e

z

s

Előrehaladott rosyszindulatú májtumorok (lásd 4.4 pont).

g

S ó

zoptatás (ylásd 4.6 pont).

g

4.4 AKülönleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hematológiai toxicitás Az azacitidin-kezelés során anaemia, neutropenia és thrombocytopenia jelentkezhet, különösen az első két ciklus során (lásd 4.8 pont). A teljes vérképet a terápiás válasz és a toxicitás felméréséhez szükség szerint, de legalább minden kezelési ciklus előtt meg kell vizsgálni. Az első ciklusban ajánlott adag beadását követően a nadír értékek és a hematológiai válasz függvényében a további ciklusok adagja csökkentendő vagy beadása elhalasztandó (lásd 4.2 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy lázas állapotukat azonnal jelentsék. A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a vérzésre utaló panaszokat és tüneteket is.

Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeket szabályszerűen nem vizsgáltak. Kiterjedt metasztatikus tumorban szenvedő betegek esetében az azacitidin-kezelés során progresszív májkómáról és halálról számoltak be, különösen olyan betegeknél, akiknél a szérum-albumin kiindulási szintje 30 g/l alatt volt. Az azacitidin alkalmazása ellenjavallt előrehaladott rosszindulatú májtumorban szenvedő betegek esetén (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Intravénás azacitidinnel és egyéb kemoterápiás szerekkel együttesen kezelt betegek esetében veseműködési zavarokról számoltak be, amelyek súlyossága az emelkedett szérum kreatininszinttől kezdve egészen a veseelégtelenségig, illetve halálig terjedt. Ezenkívül krónikus myeloid leukaemiában (CML) szenvedő, azacitidinnel és etopoziddal kezelt 5 beteg esetében lúgos vizelet mellett renális tubuláris acidózis fejlődött ki, 20 mmol/l alatti szérum bikarbonátszinttel és hypokalemiával (szérumt

k n

áliumszint < 3 mmol/l). Amennyiben a szérum bikarbonát szintje megmagyarázatlan ű okból 20 mmol/l alá csökken, vagy a szérum kreatinin-, illetve BUN-szint megemelkedik, az z Azacitidin Celgene adagját csökkenteni kell, vagy beadását el kell halasztani (lásd 4.2 pont)s.

g

A e

betegeket meg kell kérni arra, hogy az oliguriáról és anuriáról azonnal számoljanak be orvosuknak.

m

Bár nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a mellékhatások gyakoriságábean a normális

v ly

eseműködésű egyének és a vesekárosodásban szenvedő betegek között, a véesekárosodásban szenvedő betegeknél szorosan ellenőrizni kell a toxicitást, mivel az azacitidin és/vadgy metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki (lásd 4.2 pont). e

g

L n

aboratóriumi vizsgálatok e A teljes kezelés és az egyes kezelési ciklusok megkezdése előltit el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat, meg kell határozni a szérum-kreatininszintet aés a szérum-bikarbonátszintet. A teljes

v t

érképet a kezelés megkezdése előtt, valamint a terápiása válasz és a toxicitás felmérése érdekében szükség szerint, de legalább mindegyik kezelési ciklusz előtt meg kell vizsgálni, lásd még 4.8 pont.

o

S h

zív- és tüdőbetegség Azok a betegek, akiknek az anamnézisében súalyos pangásos szívelégtelenség, klinikailag instabil

s b

zívbetegség vagy tüdőbetegség szerepelt, nem vehettek részt a kulcsfontosságú regisztrációs vizsgálatokban (AZA PH GL 2003 CL 0m01 és AZA-AML-001), ezért az azacitidin biztonságossága és

h o

atásossága ezeknél a betegeknél neml megállapított. Egy klinikai vizsgálat friss adatai, amelyet olyan

b a

etegek bevonásával végeztek, agkiknek a kórelőzményében ismert cardiovascularis és pulmonalis betegség szerepelt, a cardialis ersemények szignifikánsan emelkedett előfordulási gyakoriságát mutatták azacitidin-kezelés fmoellett (lásd 4.8 pont). Ezért óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknek írnak

f

el azacitidint. A kezelés relőtt és a kezelés során megfontolandó a cardiopulmonalis kivizsgálás.

e

F z

asciitis necrotisanss Azacitidinnel kezyelt betegeknél fasciitis necrotinsansról - köztük halálos kimenetelű

e g

setekről - szóámoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans alakul ki, le kell állítani az Azacitidyin Celgene-terápiát, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.

g

TumAorlízis-szindróma Azokat a betegeket fenyegeti a tumorlízis-szindróma, akiknél a kezelést megelőzően igen nagy a daganatos elváltozás. Ezeket a betegeket szorosan ellenőrizni kell, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a citokróm P450 izoenzimek (CYP), az UDP-glükuronil-transzferázok (UGT), a szulfotranszferázok (SULT) és a glutation-transzferázok (GST) nem vesznek részt az azacitidin metabolizmusában, ezért ezen metabolizáló enzimekkel kapcsolatos interakciók jelentkezése in vivo nem tekinthető valószínűnek.

Nem valószínű hogy az azacitidin klinikailag jelentősen gátolná vagy indukálná a citokróm P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Szabályszerű interakciós vizsgálatokat nem végeztek az azacitidinnel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A férfiaknak és a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 3 hónapig azt követően. Terhesség Az azacitidin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elégséges t

i n

nformáció. Az egereken végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embűerben a potenciális veszély nem ismert. Állatkísérletek eredményei és hatásmechanizmusa alapján tezrhesség alatt, különösen az első trimeszterben az azacitidin csak egyértelműen indokolt esetben alkaslmazandó.

M g

inden esetben egyedileg kell mérlegelni a kezelés nyújtotta előnyöket a magzatra gyaekorolt lehetséges kockázatokkal szemben.

m

Szoptatás e

N ly

em ismert, hogy az azacitidin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a huméán anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőnél fennáll a súlyos mellékhatások kialakulásának kocdkázata, az azacitidin-kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt. e

g

T n

ermékenység e Az azacitidin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak lrie ndelkezésre humán adatok. Állatok esetében az azacitidin alkalmazásakor a hímek termékenyséagére gyakorolt mellékhatások igazoltak

( t

lásd 5.3 pont). A férfibetegeket tájékoztatni kell, hogy aa kezelés alatt nem szabad gyermeknemzésre vállakozniuk, valamint a kezelés alatt és azt követőenz legalább 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A kezelés megkezdése előtt a férofibetegeknek javasolni kell a sperma elraktározását

i h

lletően tanácsadást felkeresniük.

a

4 b

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

m

A o

z azacitidin kismértékben vagy közlepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek

k a

ezeléséhez szükséges képességegket. Az azacitidin alkalmazása mellett fáradtságról számoltak be. Ezért gépjárművezetés és gépekr kezelése során elővigyázatosság ajánlott.

4

.8 Nemkívánatos hatrások, mellékhatások

e

A z

biztonságossági psrofil összefoglalása MDS-ban, CMMLy-ban és AML-ban (20-30%-os csontvelői blaszt sejt arány) szenvedő felnőtt

p g

opuláció ó A betegek y97%-ánál jelentkeztek az Azacitidin-kezeléssel lehetségesen vagy valószínűleg összefü ggésben álló mellékhatások.

A

A kulcsfontosságú vizsgálat (AZA PH GL 2003 CL 001) során leggyakrabban észlelt súlyos mellékhatások a lázas neutropenia (8,0%) és az anaemia (2,3%) voltak, melyeket az igazoló vizsgálatok (CALGB 9221 és CALGB 8921) során is jelentettek. Az egyéb súlyos mellékhatások közé tartoztak olyan fertőzések, mint a neutropeniás sepsis (0,8%) és a pneumonia (2,5%) (néhány esetben végzetes kimenetellel), a thrombocytopenia (3,5%), túlérzékenységi reakciók (0,25%) és a vérzéses események (például agyvérzés [0,5%], gastrointestinalis vérzés [0,8%] és intracranialis vérzés [0,5%]). Az azacitidin-kezelés kapcsán leggyakrabban hematológiai reakciókról (71,4%), beleértve a thrombocytopeniát, a neutropeniát és a leukopeniát (általában 3-4. súlyossági fokú), gastrointestinalis

hatásokról (60,6%), beleértve a hányingert, a hányást (általában 1-2. súlyossági fokú), illetve az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról (77,1%, általában 1-2. súlyossági fokú) számoltak be. 30%-ot meghaladó csontvelői blasztsejt-aránnyal járó AML-ban szenvedő, 65 éves vagy idősebb felnőtt populáció Az AZA-AML-001 vizsgálat során az azacitidin kezelési karon megfigyelt leggyakoribb (≥ 10%) súlyos mellékhatások közé tartozott a lázas neutropenia (25,0%), a pneumonia (20,3%) és a láz (10,6%). Az azacitidin kezelési karon tapasztalt egyéb, kevésbé gyakran jelentett súlyos mellékhatások közé tartozott a sepsis (5,1%), anaemia (4,2%), neutropeniás sepsis (3,0%), húgyúti fertőzés (3,0%), thrombocytopenia (2,5%), neutropenia (2,1%), cellulitis (2,1%), szédülés (2,1%) és dyspnoe (2,1%). Az azacitidin-kezelés mellett leggyakrabban (≥ 30%) jelentett mellékhatások a gastrointestinalis események voltak, köztük obstipatio (41,9%), hányinger (39,8%) és hasmenés (36,9%) t

( n

általában 1-2. súlyossági fokú), általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók, közűtük láz (37,7%; általában 1-2. súlyossági fokú) és hematológiai hatások, köztük lázas neutropenia (32z,2%) és neutropenia (30,1%), (általában 3-4. súlyossági fokú). s

g

M e

ellékhatások táblázatos felsorolása z alábbi 1. táblázat az azacitidin-kezeléssel járó, MDS és AML javallatban végze tt fő klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni surveillance során észlelt mellékhatásoekat tartalmazza.

A é

gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/10d0 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/1e0 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az eggyes gyakorisági kategóriákon

b n

elül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megaedásra. Az alábbi táblázat a fő klinikai vizsgálatok bármelyikében megfigyelt legnagyobb gyakoriságli s zerint mutatja be a mellékhatásokat.

a

1 t

. táblázat: MDS-ban vagy AML-ban szenvedő, azacaitidinnel kezelt betegeknél jelentett

gyógyszermellékhatások (klinikai vizsgzálatok és a forgalomba hozatal utáni

alkalmazás) o

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyaakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

Fertőző pneumonia*, msepsis* (beleértve a Fasciitis betegségek és (beleértve a lo bakteriális, vírusos és necrotisans* parazitafertőzések bakteriális, víruasos gomba okozta sepsist

és gomba orkgozta	is),
pneumonoiát is),	neutropeniás sepsis*,
nasoph afryngitis	légúti fertőzés

r (

e beleértve a felső z légúti fertőzést és a s bronchitist is), y húgyúti fertőzés, g cellulitis,

ó d

y iverticulitis, g szájüregi gombás fertőzés, sinusitis,

A p

haryngitis, rhinitis, herpes simplex, bőrfertőzés

Vérképzőszervi és	lázas neutropenia*,	pancytopenia*,
nyirokrendszeri	neutropenia,	csontvelő
betegségek és	leukopenia,	elégtelenség

tünetek thrombocytopenia, anaemia

Immunrendszeri túlérzékenységi

betegségek és reakciók

tünetek

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

Anyagcsere- és anorexia, dehydratio tumor lízis táplálkozási étvágytalanság, szindróma

betegségek és hypokalemia

tünetek

Pszichiátriai insomnia zavart állapot, kórképek szorongás Idegrendszeri szédülés, fejfájás koponyaűri vérzés*,

betegségek és	syncope,
tünetek	somnolentia, letargia
Szembetegségek és	szemvérzés,

szemészeti tünetek conjunctivalis vérzés t

n

ű

Szívbetegségek és pericardialis fluidum pericarditis z

a s

szívvel g

kapcsolatos e

tünetek m

Érbetegségek és hypotensio*, tünetek hypertensio, e

o y

rthostaticus l hypotensio, é

h d

aematoma e Légzőrendszeri, dyspnoe, pleuralis g interstitialis mellkasi és epistaxis folyadékgyülem, n tüdőbetegség mediastinalis terhelésre jelentkező e

betegségek és dyspnoe, li

tünetek pharyngolaryngeatlias fájdalom a

Emésztőrendszeri	hasmenés, hányás,	gastrointestinzalis
betegségek és	székrekedés,	vérzés* (beoletartozik
tünetek	hányinger, hasi	a szájü rehgi vérzés),

fájdalom aranayeres vérzés, (beletartozik a stobmatitis, ínyvérzés, felhasi fájdalom és memésztési zavar a hasi diszkomforlt)o Máj- és a májelégtelenség*,

epebetegségek, rg progresszív

illetve tünetek o májkóma

A bőr és a bőr petech iáfk, pruritus purpura, alopecia, akut lázas alatti szövet (belertartozik a urticaria, erythema, neutrophil

b e

etegségei és gzeneralizált maculás kiütések dermatosis, tünetei spruritus), kiütés, pyoderma y ecchymosis gangrenosum A csont-és g ízületi fájdalom, izomgörcsök,

i ó

zomrendszyer, musculoskeletalis izomfájdalom

valamintg a fájdalom

k

ötőszövet (beletartozik a

betegAségei és hátfájás, a

tünetei csontfájdalom és a végtagfájdalom) Vese- és húgyúti veseelégtelenség*, renalis tubularis betegségek és haematuria, acidosis tünetek emelkedett szérum kreatininszint

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

Általános tünetek,	láz*, fáradtság,	az injekció	az injekció
az alkalmazás	gyengeség,	beadásának helyén:	beadásának
helyén fellépő	mellkasi fájdalom,	véraláfutások,	helyén fellépő
reakciók	az injekció	haematoma,	nekrózis (az

beadásának helyén:	induráció, kiütés,	injekció
erythema, fájdalom,	pruritus, gyulladás,	beadásának
reakció	elszíneződés, csomó	helyén)

(közelebbről nem és vérzés (az injekció meghatározott) beadásának helyén), rossz közérzet, hidegrázás, a kanül bevezetésének helyén t fellépő vérzés n Laboratóriumi és testsúlycsökkenés ű

e z

gyéb vizsgálatok s

eredményei g

• = ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek e

m

Válogatott mellékhatások leírása e Hematológiai mellékhatások ly Az azacitidin-kezelés kapcsán leggyakrabban (≥10%) jelentett hematológiaié mellékhatások közé az anaemia, a thrombocytopenia, a neutropenia, a lázas neutropenia és a leukdopenia tartozott, amelyek

s e

úlyossága általában 3-as vagy 4-es fokú volt. Ezen események fellépgésének kockázata nagyobb az első két ciklus során, ezt követően a gyakoriságuk csökken azoknánl a betegeknél, akinél helyreállt a hematológiai funkció. A teljes vérkép rutinszerű ellenőrzése me lelett a legtöbb hematológiai mellékhatást a következő azacitidin-kezelési ciklus elhalasztálsiával, neutropenia esetén profilaktikus antibiotikumok és/vagy növekedési faktorok (például G-CtSaF) alkalmazásával, illetve anaemia és thrombocytopenia esetén szükség szerint transzfúziókkal kezelték.

z

F o

ertőzések h

A

myelosuppressio neutropeniához és a fertőzaések fokozott kockázatához vezethet. Azacitidinnel kezelt betegeknél súlyos mellékhatásokról, bpéldául sepsisről számoltak be, beleértve a neutropeniás sepsist és a pneumoniát, melyek közül nméhány halálos kimenetelű volt. A fertőzések kezelhetők antiinfektív szerekkel és a neutropeniláora szupportív kezelésként adott növekedési faktorokkal (például G-CSF). a

rg

Vérzés o

A f

zacitidinnel kezelt betegre knél vérzés léphet fel. Súlyos mellékhatásokról, például gastrointestinalis és koponyaűri vérzésrőel számoltak be. A betegeknél ellenőrizni kell a vérzésre utaló panaszokat és tüneteket, különösen zazon betegeknél, akiknél a thrombocytopenia már korábban is fennállt vagy a kezelés hatására alaskult ki.

y

g

Túlérzékenysóég

A y

z azacigtidinnel kezelt betegeknél súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Anaphylactoid reakció esetén az azacitidin-kezelést azonnal le kell állítani, és meg kell kezdeni a megfelelő tünetAi kezelést. A bőrt és a bőralatti szöveteket érintő mellékhatások A bőrt és a bőralatti szöveteket érintő mellékhatások többsége az injekció beadásának területén jelentkezett. A kulcsfontosságú vizsgálatok során e mellékhatások egyike sem igényelte az azacitidin-kezelés leállítását, illetve az azacitidin adagjának csökkentését. A mellékhatások többsége az első két ciklus folyamán jelentkezett, és a további ciklusok során általában mérséklődött. A bőralatti szöveteket érintő mellékhatások (például az injekció beadásának helyén fellépő kiütés/gyulladás/pruritus, kiütés, erythema és bőrelváltozás) kísérő gyógyszerek, például antihisztaminok, kortikoszteroidok és nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID) alkalmazását tehetik szükségessé. Ezeket a cutan reakciókat meg kell különböztetni az injekció beadásának helyén alkalmanként kialakuló lágyrészfertőzésektől. Az azacitidin forgalomba hozatalt követő alkalmazása

kapcsán lágyrészfertőzésekről, köztük cellulitisről és fasciitis necrotisansról számoltak be, amelyek ritka esetekben halálhoz vezetnek. A fertőzéses mellékhatások klinikai kezelését illetően lásd 4.8 pont: Fertőzések. Gastrointestinalis mellékhatások Az azacitidin-kezelés kapcsán a leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások közé tartozott a székrekedés, a hasmenés, a hányinger és a hányás. A mellékhatásokat tünetileg kezelték: a hányingert és a hányást antiemetikumokkal, a hasmenést obstipánsokkal, míg a székrekedést laxatívumok és/vagy székletlágyító szerek adásával. Renális mellékhatások Azacitidinnel kezelt betegek esetében beszámoltak az emelkedett szérum kreatininszinttől és haematuriától a renalis tubularis acidosisig, veseelégtelenségig és halálig terjedő veseproblémákról t

( n

lásd 4.4 pont). ű

z

Hepaticus mellékhatások s

M g

etasztatikus betegség miatt nagy tumorsejtszámmal rendelkező betegek esetében azaceitidin-kezelés során beszámoltak májelégtelenségről, progresszív májkómáról és halálról (lásd 4.4 pont).

m

Cardialis események e

E ly

gy klinikai vizsgálat adatai, amely lehetővé tette olyan betegek bevonását,é akiknek a kórelőzményében ismert cardiovascularis és pulmonalis betegségek szeredpeltek, a cardialis események előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését muetatták az AML-lel újonnan diagnosztizált, azacitidinnel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). g

n

I e

dős betegek li 85 éves és idősebb betegek esetében kevés bizonságossági aadat áll rendelkezésre az azacitidinről (az

A t

ZA-AML-001 vizsgálatban 14 [5,9%] 85 éves és időseabb beteg vett részt).

z

Gyermekek és serdülők o

A h

z AZA-JMML-001 vizsgálatban 28 gyermek- és serdülő korú (1 hónapos korútól 18 éves kor alattig) beteget kezeltek azacitidin-nel MDS (n = 10) avagy juvenilis myelomonocytás leukaemia (JMML)

( b

n = 18) miatt (lásd 5.1 pont).

m

A o

28 beteg mindegyike legalább 1 nelmkívánatos eseményt tapasztalt, és 17 beteg (60,7%) legalább 1,

k a

ezeléssel összefüggő eseményt gtapasztalt. A teljes gyermek- és serdülő korú populációban leggyakrabban jelentett nemkívránatos események a láz, a haematologiai események, köztük anaemia, thrombocytopenia és lázas nfeoutropenia, valamint a gastrointestinalis események, köztük a székrekedés

é

s hányás voltak. r

e

H z

árom (3) alany tapsasztalt olyan, kezeléssel összefüggő eseményt, ami a készítmény leállításához vezetett (láz, beteygségprogresszió és hasi fájdalom).

g

N ó

em azonoysítottak új biztonságossági jelzést az azacitidin-kezelésben részesült, korlátozott számú gyerme kg- és serdülő korú betegnél a klinikai vizsgálat ideje alatt. Az általános biztonságossági profil konzAisztens volt a felnőtt populációban tapasztalttal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során egy esetben számoltak be az azacitidin túladagolásáról. Egy betegnél 2 hasmenés, hányinger és hányás lépett fel körülbelül 290 mg/m egyszeri adag intravénás beadását követően, ami az ajánlott kezdő adag csaknem négyszerese. Túladagolás esetén a betegnél folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő vérsejtszámokat, és szükség szerint szupportív kezelésben kell részesíteni. Az azacitidin túladagolásnak nincs ismert specifikus antidótuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

t

5 n

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ű

z

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, pirimidin analógok; ATC kód: L01BC07 s

g

H e

atásmechanizmus z azacitidin daganatellenes hatását feltételezhetően többféle módon fejti ki, beleér tve a csontvelő kóros haemopoeticus sejtjeire gyakorolt citotoxikus hatást és a DNS-hipometiláceiót. Az azacitidin

c ly

itotoxikus hatásait többféle mechanizmus okozhatja, beleértve a DNS-, RNéS- és proteinszintézis gátlását, az RNS-be és DNS-be történő beépülést és a DNS-károsító reakcdióutak aktiválását. A nem proliferáló sejtek viszonylag érzéketlenek az azacitidinre. Az azacitidine beépülése a DNS-be a DNS-metiltranszferázok inaktiválását eredményezi, ami a DNS hipomgetilációjához vezet. A normális

s n

ejtciklus szabályozásában, a differenciálódásban és a sejthalált eelőidéző reakcióutakban szerepet játszó, hibásan metilált gének DNS hipometilációja gén re-exlpir essziót, és a rákos sejtekben a rák ellen védő mechanizmusok helyreállását eredményezheti. A DNSa-hipometiláció citotoxicitással szembeni,

v t

alamint az azacitidin egyéb hatásainak relatív jelentőséagét a klinikai kimenetel szempontjából még nem határozták meg. z

o

K h

linikai hatásosság és biztonságosság Felnőtt populáció (MDS, CMML és AML [20-a30%-os csontvelői blasztsejt arány])

A b

z azacitidin hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, kontrollos, nyílt, randomizált, párhuzamos csoportú, 3. fámzisú összehasonlító vizsgálat (AZA PH GL 2003 CL 001)

s o

orán mérték fel olyan felnőtt betegeklen, akik a következő betegségekben szenvedtek: a Nemzetközi

P a

rognosztikai Pontozási Rendszegr (International Prognostic Scoring System, IPSS) szerinti közepes-2 és nagy kockázatú MrDS, refrakter anaemia blaszt túlsúllyal (RAEB), refrakter anaemia transzformációban lévő blasfzot túlsúllyal (RAEB-T) és módosult krónikus myelomonocytás leukaemia

(

mCMML) a francia-amerikai-brit (French American British, FAB) osztályozás szerint. A RAEB-T betegeket (21-30% blasezt) a WHO aktuális osztályozási rendszere szerint jelenleg akut myeloid

l z

eukaemiás betegeksnek (AML) tekintik. A legjobb tüneti kezeléssel (best supportive care, BSC) együtt alkalmazott azaciytidin-kezelést (n = 179) hasonlították össze a hagyományos kezelési sémákkal

( g

Conventionaól Care Regimens, CCR). A CCR a következőkből állt: BSC önmagában (n = 105) vagy kisdózisú cyitarabin és BSC (n = 49) vagy standard indukciós kemoterápia és BSC (n = 25). A betegek egt a randomizáció előtt orvosuk előre besorolta a 3 CCR csoport egyikébe. A betegek akkor kaptáAk ezt az előre kiválasztott kezelést, ha a randomizáció során nem az azacitidinnel kezeltek csoportjába kerültek. A bevonási kritériumok között szerepelt, hogy a betegeknek a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0-2-es performance státusszal kellett rendelkezniük. A szekunder MDS-ben szenvedőket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. A betegek az azacitidint subcutan injekció 2 formájában napi 75 mg/m -os adagban 7 napon keresztül kapták, amelyet 21 napos szünet követett (28-napos kezelési ciklus). A ciklusok számának mediánja 9 (tartomány = 1-39), a ciklusok átlagos száma pedig 10,2 volt. A kezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT) populációban az életkor mediánja 69 év volt (tartomány: 38-88 év). A 358 beteget magában foglaló ITT-populáció adatainak elemzése során (179 azacitidin és 179 CCR) az azacitidinnel kezeltek körében a túlélés medián értéke 24,46 hónap volt szemben a CCR-rel

kezeltek 15,02 hónapos túlélésével. A különbség 9,4 hónap, a rétegzett lograng p-érték 0,0001. A kezelés hatására vonatkozó relatív hazárd (HR) 0,58 volt (95%-os CI: 0,43; 0,77). A kétéves túlélési Túlélési arány arány az azacitidinnel kezelteknél 50,8% volt a CCR-terápiában részesülők 26,2%-os arányával szemben (p < 0,0001).

Lograng p = 0,0001 HR = 0,58 [95% CI: 0,43-0,77] Halálesetek: AZA = 82, CCR = 113

t

n

ű

h z

ónap s

g

h e

ónap m

e

é

e

g

n

e

A i

randomizációtól számíltva eltelt idő (hónap)

k a

ockázatnak kitettek száma t

a

z

o

RÖVIDÍTÉSEK MAGYARÁZATA: AZA = azahcitidin; CCR = hagyományos kezelési sémák

(

conventional care regimens); CI = konfidenciaa-intervallum; HR = relatív hazárd (hazard ratio)

Az azacitidin alkalmazásával tapasztalhamtó kedvezőbb túlélés következetesen megmutatkozott, függetlenül a kontroll oldalon alkalmlaozott CCR típusától (BSC önmagában, kisdózisú citarabin BSC-vel vagy standard indukciós kaemoterápia BSC-vel).

rg

Az IPSS szerinti citogenetikaoi alcsoportok elemzése során az összes alcsoportban (jó, közepes vagy

r f

ossz citogenetikai státus,r b eleértve a 7-es monoszómiát) hasonló eredményeket kaptak a teljes túlélés medián értékére. e

z

A kor szerinti alcsosportok elemzése során valamennyi csoportban a túlélés medián idejének

n y

övekedését figgyelték meg (< 65 év, ≥ 65 év és ≥ 75 év).

ó

Az azacitidyin-kezelés során a halál bekövetkeztéig, illetve az AML-be való transzformációig eltelt idő

m g

edián értéke 13,0 hónap volt a CCR-ben részesülők körében megfigyelt 7,6 hónappal szemben. A javulAás 5,4 hónap, a rétegzett lograng p-érték 0,0025. Az azacitidin-kezelés során a cytopeniák és az azokhoz társuló tünetek mérséklődését is tapasztalták. Az azacitidin-kezelés eredményeként kevesebb vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzióra volt szükség. Az azacitidin-csoport kezdetben vörösvértest-transzfúziót igénylő betegei közül a kezelési időszak során vörösvértest-transzfúziót már nem igénylő betegek aránya 45,0% volt az egyesített CCR-csoportok 11,4%-os arányához képest (a 33,6%-os [95%-os CI: 22,4; 44,6] különbség statisztikailag szignifikáns [p-érték: < 0,0001]). Az azacitidin-csoport azon betegeinek körében, akik kezdetben még igényeltek vörösvértest-transzfúziót, és a későbbiekben már nem, a vörösvértest-transzfúzió mentes időszak hosszának medián értéke 13 hónap volt.

A klinikai választ a vizsgáló orvos vagy a Független Ellenőrző Bizottság (Independent Review Committee, IRC) állapította meg. A vizsgáló orvos által összes válaszként (teljes remisszió [complete remission, CR] + részleges remisszió [partial remission, PR]) értékelt eredmény 29%-ban fordult elő az azacitidin csoportban és 12%-ban az egyesített CCR-csoportban (p = 0,0001). Az AZA PH GL 2003 CL 001. számú vizsgálat során az IRC által összes válaszként (CR + PR) értékelt eredmény 7%-ban (12/179) fordult elő az azacitidin csoportban, szemben az egyesített CCR-csoport 1%-os (2/179) arányával (p = 0,0113). A terápiás válaszok az IRC és a vizsgáló orvos általi értékelésében jelentkező különbségek a Nemzetközi Munkacsoport (International Working Group, IWG) által felállított kritériumokból adódnak, amelyek a perifériás vérsejtszámok javulását és ezen javulás legalább 56 napon át tartó fennmaradását követelik meg. A túlélés szempontjából azoknál a betegeknél is igazolták a kezelésből származó előnyt, akiknél nem lehetett teljes/részleges terápiás választ elérni az azacitidin-kezelést követően. Az IRC által meghatározott hematológiai javulást (nagymértékű vagy kismértékű) az azacitidin-kezelésben részesülő betegek 49%-ánál lehetett elérni,t

s n

zemben az egyesített CCR-csoportok betegeinek 29%-ával (p < 0,0001). ű

z

A vizsgálat kezdetén egy vagy több citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek körésben a

n g

agyfokú citogenetikai választ mutató betegek százalékos aránya hasonló volt az azaciteidin-csoportban és az egyesített CCR-csoportokban. A kisfokú citogenetikai válasz aránya az azacitidin csoportban

s m

tatisztikailag szignifikáns (p = 0,0015) mértékben magasabb volt (34%), mint az e gyesített CCR-csoportban (10%). e

6 é

5 éves és idősebb, 30%-ot meghaladó csontvelői blasztsejt aránnyal járód AML-ban szenvedő felnőtt populáció e Az alábbiakban bemutatott eredmények az AZA-AML-001 vizsgálatg kezelésbe bevont

( n

„intent-to-treat”) populációjára vonatkoznak (az engedélyezett jeavallatot illetően lásd 4.1 pont).

li

Az azacitidin hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetkaözi, multicentrikus, kontrollos, nyílt

e t

lrendezésű, párhuzamos csoportos III. fázisú vizsgálat asorán értékelték, melybe 65 éves és idősebb, a WHO osztályozása szerint 30%-ot meghaladó csontvezlői blasztsejt aránnyal járó, újonnan diagnosztizált de novo vagy szekunder AML-ban szoenvedő betegeket vontak be, akik nem voltak

a h

lkalmasak HSCT-ra. Az azacitidin és BSC kom binációját (n = 241) hasonlították össze CCR-rel. A CCR önmagában alkalmazott BSC-ből (n = 45a), kis dózisú citarabin és BSC kombinációjából

( b

n = 158) vagy citarabin és antraciklin, valamint BSC kombinációjával végzett standard intenzív kemoterápiából állt (n = 44). A betegekemt a randomizáció előtt előre kiválasztotta orvosuk a 3 CCR

e o

gyikére. A betegek akkor részesültekl az előre kiválasztott kezelési rendben, ha nem az azacitidinre

r a

andomizálták őket. A bevonási kgritériumok része volt, hogy a betegeknél 0 és 2 közötti ECOG performance státusz és intermedrier vagy rossz prognózisú kockázati csoportba tartozó citogenetikai rendellenességek álljanak fefnon. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt.

r

A e 2 z azacitidin subcutazn injekció formájában, napi 75 mg/m -es adagban, 7 napon keresztül adták, amit 21 napos szünset követett (28 napos kezelési ciklus). A ciklusok számának mediánja az azacitidin kezelt betegeknély 6 (tartomány: 1–28); az önmagában alkalmazott BSC-vel kezelt

b g

etegeknél 3ó (tartomány: 1–20), a kis dózisú citarabinnal kezelt betegeknél 4 (tartomány: 1-25), a standard inytenzív kemoterápiával kezelt betegeknél pedig 2 volt (tartomány: 1-3, indukciós ciklus, valamin tg 1 vagy 2 konszolidációs ciklus).

A

Az egyéni kiindulási paraméterek hasonlóak voltak a zazacitidin- és a CCR-csoportokban. A vizsgálati alanyok medián életkora 75,0 év volt (tartomány: 64–91 év), 75,2%-uk volt fehérbőrű, és 59,0%-uk volt férfi. A vizsgálat megkezdésekor 60,7%-ukat sorolták a WHO osztályozása szerinti külön megjelölés nélküli AML, 32,4%-ukat a myelodysplasia okozta elváltozásokkal járó AML, 4,1%-ukat terápia okozta myeloid neoplasmák és 2,9%-ukat visszatérő genetikai eltérésekkel járó AML kategóriába.

A 488 beteget magába foglaló ITT-populáció adatainak elemzése során (241 azacitidin és 247 CCR) az azacitidinnel kezeltek körében a túlélés medián értéke 10,4 hónap volt szemben a CCR-rel kezeltek 6,5 hónapos túlélésével, ami 3,8 hónapos különbséget jelent. A rétegzett lograng-próbával Túlélési valószínűség vaa kapott (kétoldalú) p-érték 0,1009. A kezelés hatására vonatkozó relatív hazárd 0,85 volt (95%-os CI = 0,69; 1,03). Az egyéves túlélési arány az azacitidinnel kezelteknél 46,5% volt a CCR-ben részesülő betegek 34,3%-os arányával szemben. 1.0 Kezelés Azacitidin CCR Kizárt 0.9 Nem rétegzett lograng = 0,0829, Rétegzett lograng p = 0,1009 Túlélés mediánja: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6) 0 Események N(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4) t .8 Kizárt vizsgálati alanyok N(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6) n 0.7 Nem rétegzett HR = 0,84 [95%-os CI: 0,69-1,02], Rétegzett HR = 0,85 ű [95%-os CI: 0,69-1,03] z 0.6 s

g

0.5 e

0.4 m

e

0.3 y

l

é

0.2 d 0 e .1

g

0 n .0 e

i

A randomizációtól eltelt lidő (hónapokban) Kockázatnak kitettek száma ta CCR a Azacitidin z

o

a

Az előre meghatározott kiindulási prognoszbtikai faktorokra korrigált Cox PH modell által az azacitidinre definiált relatív hazárd a CCmR-rel szemben 0,80 volt (95% CI = 0,66, 0,99; p = 0,0355).

lo

Ezenkívül, bár a vizsgálat nem rendaelkezett megfelelő statisztikai erővel ahhoz, hogy statisztikailag

s g

zignifikáns különbséget lehessren igazolni az azacitidin és az előre kiválasztott CCR kezelési csoportok összehasonlításakfor, az azacitidinnel kezelt betegeknél hosszabb volt a túlélés, mint az

ö

nmagukban alkalmazott rCCR kezelési lehetőségek, vagyis az önmagában alkalmazott BSC és a kis dózisú citarabin és BSCe kombinációja mellett, míg a standard intenzív kemoterápia és BSC

k z

ombinációjával össszehasonlítva hasonló mértékű volt.

y

Valamennyi előgre meghatározott (életkor [< 75 év és ≥ 75 év], nem, rassz, ECOG teljesítmény státusz

[ ó

0 vagy 1 éys 2], kiindulási citogenetikai kockázat [közepes vagy rossz prognózis], földrajzi régió, az AML W gHO osztályozás szerinti besorolása [beleé9rtve a myelodysplasia okozta elváltozásokkal járó 9 AMLA-t is], a kiindulási fehérvérsejtszám[ ≤ 5 ×10 /l és >5 × 10 /)], a kiindulási csontvelői blaszt arány [≤ 50% és > 50%], valamint a kórtörténetben szereplő MDS szerinti) alcsoportban az azacitidin javára mutatkozott tendenciózus előny a teljes túlélés tekintetében. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd statisztikai szignifikanciát ért el néhány előre meghatározott alcsoportban, köztük a nagy citogenetikai kockázatú betegeknél, az AML-ban szenvedő betegeknél, a 75 év feletti betegeknél, a nőbetegeknél, valamint a fehérbőrű betegeknél. A hematológiai és citogenetikai válaszokat a vizsgáló és az IRC értékelte, hasonló eredményekkel. Az összesített válaszarány (teljes remisszió [complete remission, CR] + teljes remisszió a vérkép nem tökéletes rendeződésével [complete remission with incomplete blood count recovery, CRi]) az IRC meghatározása alapján 27,8% volt az azacitidin-csoportban és 25,1% az egyesített CCR-csoportban (p = 0,5384). Azoknál a betegeknél, akiknél sikerült CR-t vagy CRi-t elérni, a remisszió időtartamának

mediánja 10,4 hónap (95%-os CI = 7,2; 15,2) volt az azacitidinnel kezelt, és 12,3 hónap (95%-os CI = 9,0; 17,0) a CCR-rel kezelt vizsgálati alanyoknál. Azoknál a betegeknél is igazoltak túlélési előnyt az azacitidin esetében a CCR-hez képest, akik nem értek el teljes választ. Az azacitidin-kezelés a perifériás vérsejtszámok javulását idézte elő, valamint a vörösvértest- és thrombocyta-transzfúziós igény csökkenéséhez vezetett. A betegeket akkor tekintették vörösvértestvagy thrombocyta-transzfúzió dependensnek a vizsgálat megkezdésekor, ha a vizsgálati alanynál egy vagy több vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió történt a randomizációkor, illetve az azt megelőző 56 napban (8 hét). A betegeket akkor tekintették vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió independensnek a kezelési szakaszban, ha a vizsgálati alanynál 56 egymást követő nap egyikén sem történt vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió a jelentési időszakban. Az azacitidin-csoport azon betegei közül, akik a vizsgálat megkezdésekor vörösvértest-transzfúzió t

d n

ependensek voltak, a betegek 38,5%-a (95%-os CI = 31,1; 46,2) vált vörösvértest-transzfúzió ű independenssé a kezelési szakasz során, szemben az egyesített CCR-csoportokkal, ahol ez a z betegarány 27,6% volt (95%-os CI = 20,9; 35,1). Azoknál a betegeknél, akik vörösvértest-trsanszfúzió

d g

ependensek voltak a vizsgálat megkezdésekor, és transzfúzió-independenssé váltak a keezelés alatt, a vörösvértest-transzfúzió independencia medián időtartama 13,9 hónap volt az azacitmidin-csoportban, amit a CCR-csoportban nem sikerült elérni.

e

A ly

z azacitidin-csoport azon betegei közül, akik a vizsgálat megkezdésekor thérombocyta-transzfúzió dependensek voltak, a betegek 40,6%-a (95%-os CI = 30,9; 50,8) vált thrdombocyta-transzfúzió independenssé a kezelési szakasz során, szemben az egyesített CCR-cseoportokkal, ahol ez a betegarány 29,3% volt (95%-os CI = 19,7; 40,4). Azoknál a betegekngél, akik thrombocyta-transzfúzió

d n

ependensek voltak a vizsgálat megkezdésekor, és transzfúzió-inedependenssé váltak a kezelés alatt, a thrombocyta-transzfúzió independencia medián időtartama 10l,i8 hónap volt az azacitidin-csoportban, és 19,2 hónap a CCR-csoportban. ta

a

Az egészséggel összefüggő életminőség (Health- Relazted Quality of Life, HRQoL) felmérését az Európai Rákkutatási és Terápiás Szervezet Fő életmoinőségi kérdőívével (European Organization for

R h

esearch and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire; EORTC QLQ-C30) végezték. HRQoL adatokat a teljes vizsgálati populáció aegy részénél lehetett elemezni. Bár az elemzés

k b

orlátozott értékű, a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a betegek nem tapasztalnak számottevő életminőség-romlást az azacmitidinnel végzett kezelés alatt.

lo

G a

yermekek és serdülők g Az AZA-JMML-001 vizsgálat regy II. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, nyílt vizsgálat volt az

a o

zacitidin farmakokinetiká jáfnak, farmakodinamikájának, biztonságosságának és aktivitásának felmérésére HSCT előtt arlkalmazva gyermekek és serdülők körében, újonnan diagnosztizált,

e e

lőrehaladott MDS-bzen vagy JMML-ben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálat elsődleges célja az azacitidin hatásánaks felmérése volt a 3. ciklus 28. napján tapasztalt válaszarányra.

y

A g

betegeket ó(MDS: n =2 10; JMML: n = 18; 3 hónapos – 15 éves kor; 71% fiú) intravénásayn 75 mg/m azacitidin-val kezelték a 28 napos ciklus 1–7. napján naponta, legaláb bg 3 cikluson és legfeljebb 6 cikluson keresztül.

A

Az MDS vizsgálati karba bevonást leállították 10 MDS-beteg után a hatásosság hiánya miatt: ennél a 10 betegnél nem jegyeztek fel igazolt választ. A JMML vizsgálati karba 18 beteget (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS szomatikus mutáció, valamint 1 I-es típusú neurofibromatosis [NF-1] klinikai diagnózisa) vontak be. Tizenhat beteg teljesített 3 kezelési ciklust és 5 beteg teljesített 6 ciklust. Összesen 11 JMML-betegnél volt klinikai válasz a 3. ciklus 28. napján; a 11 beteg közül 9 (50%) alanynál volt megerősített klinikai válasz (3 alanynál teljes klinikai válasz és 6 alanynál részleges klinikai válasz). Az azacitidin-val kezelt JMML-betegek kohorszában 7 betegnél (43,8%) volt tartós válasz a vérlemezkeszámot illetően 9 (szám ≥ 100 × 10 /l) és 7 beteg (43,8%) igényelt transzfúziót a HSCT-kor. 18 betegből 17-nél végeztek HSCT-t.

A vizsgálat elrendezéséből kifolyólag (alacsony betegszám és különböző befolyásoló tényezők) nem lehet következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a HSCT-t megelőzően alkalmazott azacitidin javítja-e a túlélési kimenetelt a JMML-betegeknél. A biztonságossági információkat lásd a 4.8 pontban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás 2 75 mg/m -es egyszeri adag subcutan beadása után az azacitidin gyorsan felszívódott, a plazmában az adag beadása után 0,5 órával (az első mintavétel ideje) érte el 750 ± 403 ng/ml-es csúcskoncentrációját. Az azacitidin abszolút biohasznosulása subcutan beadást követően az intravénáts a 2 n lkalmazáshoz képest (75 mg/m -es egyszeri adag) a görbe alatti terület (area under the curve, AűUC) alapján körülbelül 89% volt. z

s

A g

z azacitidin su2bcutan alkalmazásakor a görbe alatti terület és a maximális plazmakonceentráció (Cmax) a 25-100 mg/m -es dózistartományon belül megközelítőleg arányos volt.

m

Eloszlás e

I ly

ntravénás beadást követően az átlagos eloszlási térfogat 76 ± 26 l volt, a széisztémás clearance pedig 147 ± 47 l/h. d

e

Biotranszformáció g

I n

n vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a citokróm P450 izoenzimeek (CYP), UDP-glükuronil-transzferázok (UGT), a szulfotranszferázok (lSi ULT), és a glutation-transzferázok (GST) nem vesznek részt az azacitidin metabolizmusában. a

t

A a

z azacitidin spontán hidrolízisen és a citidin-deaminzáz által mediált dezamináláson megy keresztül. Humán máj S9 frakcióiban a metabolitok képződéseo független volt a NADPH-tól, ami arra utal, hogy

a h

z azacitidin metabolizációját nem a citokróm P 450 izoenzimek mediálták. Egy in vitro vizsgálat – amelyet az azacitidinnel humán hepatocita sejatkultúrán végeztek – azt mutatja, hogy 1,0 µM

é b

s 100 µM közötti koncentrációban (amely a klinikai körülmények között elérhető koncentrációk akár 30-szorosa) az azacitidin nem indukmálja a CYP 1A2, 2C19, 3A4 vagy 3A5 izoenzimeket.

V o

izsgálatok során, amelyekben számlos P450 izoenzim

( a

CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19g, 2D6, 2E1 és 3A4) gátlását vizsgálták, legfeljebb 100 µM azacitidin nem okozott gátlást. Ezért a klinrikai körülmények között elérhető koncentrációk mellett nem valószínű, hogy az azacitidifno a CYP enzim indukcióját vagy gátlását okozná.

r

Elimináció e

A z

z azacitidin subcustan beadását kö2vetően gyorsan, 41 ± 8 perces átlagos eliminációs felezési idővel ( y t½) távozik a plazmából. 75 mg/m azacitidin 7 napon át, naponta egyszer történő subcutan

a g

lkalmazása óután1 nem lép fel akkumuláció. Az azacitidin és/vagy metabolitjai főként a vizelettel 4 választódnyak ki. C-azacitidin intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás 85%-át, subcuta ng alkalmazását követően pedig 50%-át lehetett visszanyerni a vizeletből, míg kevesebb mintA 1%-át a székletből. Különleges csoportok A májkárosodás (lásd 4.2 pont), a nem, az életkor illetve a rassz azacitidin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait szabályszerűen nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők Az AZA-JMML-001 vizsgálatban a farmakokinetikai elemzést 10 MDS-ben és 18 JMML-ben szenvedő gyermek- és serdülő korú beteg alapján határozták meg az 1. ciklus 7. napján (lásd 5.1 pont). A medián életkor (és tartomány) az MDS-betegeknél 13,3 (1,9–15) év és a JMML-betegeknél 2,1 (0,2–6,9) év volt.

2 75 mg/m dózisban történő intravénás alkalmazás után az azacitidin gyorsan, 0,083 óra alatt elérte a Cmax értéket az MDS és a JMML populációban egyaránt. A Cmax mértani átlaga 1797,5 ng/ml volt az MDS- és 1066,3 ng/ml a JMML-betegeknél; az AUC0-∞ mértani átlaga 606,9 ng∙h/ml volt az MDSés 240,2 ng∙h/ml a JMML-betegeknél. Az eloszlási térfogat mértani átlaga az MDS-betegeknél 103,9 l, a JMML-betegeknél 61,1 l volt. Úgy tűnt, hogy a Azacitidin teljes plazmaexpozíciója magasabb az MDS-alanyoknál; azonban közepes-magas betegek közötti variabilitást észleltek az AUC és a Cmax esetében is. A t½ mértani átlaga 0,4 h volt az MDS- és 0,3 h a JMML-betegeknél; a clearance mértani átlaga pedig 166,4 l/h volt az MDS- és 148,3 l/h a JMML-betegeknél. Az AZA-JMML-001 vizsgálat farmakokinetikai adatait összevonták és összehasonlították 6 felnőtt M 2 t DS-alanytól származó farmakokinetikai adatokkal, akik 75 mg/m azacitidin-t kaptak intravénásan az AZA-2002-BA-002 vizsgálatban. Az azacitidin átlagos Cmax és AUC0-t értéke hasonló volt a fűelnőtt, valamint a gyermek- és serdülő korú betegeknél az intravénás alkalmazást követően z (sorrendben 2750 ng/ml vs. 2841 ng/ml és 1025 ng∙h/ml és 882,1 ng∙h/ml). s

g

V e

esekárosodás vesekárosodás nem gyakorol jelentős hatást az azaci2tidin farmakokinetikai expoz íciójára egyszeri és ismételt subcutan alkalmazást követően. Egy 75 mg/m -es egyszeri adag subcutaen alkalmazását

k ly

övetően az átlagos expozíciós értékek (AUC és Cmax) az enyhe fokú vesekáérosodásban szenvedőknél 11–21%-kal, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedőkndél 15–27%-kal, a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél pedig 41–66%-kal növekedtek a normeális veseműködésű egyénekéhez képest. Az expozíció azonban ugyanabban az általános gexpozíciós tartományban volt,

a n

melyet a normális veseműködésű egyéneknél megfigyeltek. Aze azacitidin a kezdő adag módosítása nélkül adható károsodott veseműködésű betegeknek, feltéve, lhio gy a betegeknél ellenőrzik a toxicitást, mivel az azacitidin és/vagy metabolitjai elsősorban a veséna keresztül választódnak ki.

t

F a

armakogenomika z Az ismert citidin-deamináz-polimorfizmusok hatásáot az azacitidin metabolizmusára szabályszerűen

n h

em vizsgálták.

a

5 b

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

m

A o

z azacitidin egyaránt indukált génmlutációkat és kromoszóma-aberrációkat bakteriális és emlős

s a

ejtrendszerekben in vitro. Az azgacitidin esetleges karcinogén hatásait egereken és patkányokon vizsgálták. Ötvenkét héten át hertente 3 alkalommal intraperitoneálisan alkalmazva az azacitidin nőstény egerekben a haemo pfoeticus rendszerben tumorokat idézett elő. Ötven héten át intraperitoneálisan adott arzacitidinnel kezelt egerek esetében a tumorképződés fokozott incidenciáját figyelték meg a lymphoereticularis rendszerben, a tüdőben, az emlőmirigyben és a bőrben. Egy

p z

atkányokon végzestt, a tumorképző hatást értékelő vizsgálat a testicularis tumorok megnövekedett incidenciáját tártay fel.

g

E ó

gereken eylvégzett korai embriotoxicitási vizsgálatok az intrauterin embrionális halálozás 44%-os gyakori sgágát (az embrió fokozott gyakorisággal történő felszívódását) mutatták az organogenezis időszAakában adott egyszeri intraperiotoneális azacitidin injekciót követően. A kemény szájpad záródásakor vagy azelőtt azacitidinnel kezelt egereknél agyi fejlődési rendellenességeket mutattak ki. Patkányok esetében az azacitidin nem okozott mellékhatásokat, ha a beágyazódás előtt alkalmazták, az organogenezis idején adva azonban egyértelműen embriotoxikusnak bizonyult. Patkányoknál az organogenezis idején okozott fötális rendellenességek közé az alábbiak tartoztak: központi idegrendszeri rendellenességek (exencephalia/encephalocele), végtagfejlődési rendellenességek (micromelia, dongaláb, syndactylia, oligodactylia) és egyebek (microphthalmia, micrognathia, gastroschisis, oedema és a bordák rendellenességei). Amennyiben azacitidint hím patkányoknak kezeletlen nősténnyel történő párzás előtt adták, az csökkent fertilitást és a későbbiekben az utód embrionális és postnatalis fejlődés során történő elvesztését okozta. Hím patkányok kezelése a herék és a mellékherék tömegének csökkenését,

csökkent spermiumszámot, a pároztatott nőstényekben a terhességek kisebb gyakoriságát, a kóros embriók számának növekedését és az embriók fokozott gyakorisággal történő elvesztését idézte elő (lásd 4.4 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421)

6.2 Inkompatibilitások

t

E n

z a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. ű

z

6.3 Felhasználhatósági időtartam s

g

P e

ort tartalmazó bontatlan injekciós üveg:

4 m

év

e

F ly

eloldás után: é Amennyiben az Azacitidin Celgene-t nem hűtött injekcióhoz való vízben doldják fel, a felhasználásra kész feloldott gyógyszer kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 45 perc, meíg 2°C - 8°C közötti hőmérsékleten 8 óra. g

n

A e

feloldott gyógyszer felhasználhatósági időtartama növelhetlői, amennyiben a feloldáshoz hűtött (2 °C-8 °C közötti) injekcióhoz való vizet használnak. Ameannyiben az Azacitidin Celgene-t hűtött

( t

2 °C-8 °C közötti) injekcióhoz való vízben oldják fel, aa felhasználásra kész feloldott gyógyszer 2 °C-8 °C közötti hőmérsékleten 22 órán átz őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását.

o

M h

ikrobiológiai szempontból a feloldott készítmé nyt azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítményt nem használják fel azonnal, akkoar felbontás után a felhasználásig eltelt időért és a tárolási

k b

örülményekért a felhasználót terheli felelősség, és a tárolás 2 °C–8 °C-on nem haladhatja meg a 8 órát, amennyiben nem hűtött injekciómhoz való vízben oldották fel, vagy a 22 órát, amennyiben

h o

űtött (2 °C – 8-°C) injekcióhoz valól vízben oldották fel.

a

6 g

.4 Különleges tárolási előírások

B

ontatlan injekciós üveg r Ez a gyógyszer nem igéenyel különleges tárolást.

z

s

Feloldott szuszpeynzió

A g

gyógyszeró feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

y

6.5 A g csomagolás típusa és kiszerelése

A

Butil elasztomer dugóval és polipropilén műanyag gombbal ellátott alumínium zárólemezzel lezárt, 100 mg azacitidint tartalmazó színtelen, I-es típusú, üvegből készült injekciós üveg. Kiszerelés: 1 darab injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ajánlások a biztonságos kezelésre vonatkozóan Az Azacitidin Celgene citotoxikus gyógyszer, és – a potenciálisan toxikus egyéb vegyületekhez hasonlóan – az azacitidin szuszpenziók kezelése és elkészítése során óvatosan kell eljárni. A daganatellenes gyógyszerek kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó eljárások alkalmazandók. Amennyiben a feloldott azacitidin bőrrel érintkezik, szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a szer nyálkahártyára kerül, vízzel alaposan le kell mosni. A feloldás folyamata Az Azacitidin Celgene-t injekcióhoz való vízben kell feloldani. A feloldott gyógyszer felhasználhatósági időtartama növelhető, amennyiben a feloldáshoz hűtött (2 °C – 8 °C közötti) t

i n

njekcióhoz való vizet használnak. A feloldott készítmény tárolására vonatkozó adatok alább ű találhatók. z

s

1 g

. A következő eszközöket kell előkészíteni: e Az azacitidint tartalmazó injekciós üveg(ek)et; az injekcióhoz való vizet tartalmazó injekciós

ü m

veg(ek)et; nem steril gumikesztyűket; alkoholos tamponokat; tűvel/tűkkel e llátott 5 ml-es injekciós fecskendő(ke)t. e

2 ly

. Fel kell szívni 4 ml injekcióhoz való vizet a fecskendőbe, ügyelve a féecskendőben rekedt összes levegő eltávolításra. d 3. A 4 ml injekcióhoz való vizet tartalmazó fecskendő tűjét át kell sezúrni az azacitidin injekciós üveg gumidugóján keresztül, és ezt követően be kell fecskendegzni a 4 ml injekcióhoz való vizet

a n

z injekciós üvegbe. e 4. A fecskendő és a tű eltávolítása után erőteljesen össze klie ll rázni az injekciós üveget, amíg homogén felhős szuszpenzió nem képződik. Feloldása után a szuszpenzió milliliterenként 25 mg

a t

zacitidint (100 mg/4 ml) tartalmaz. A feloldott kaészítmény homogén, felhős szuszpenzió, amely nem tartalmaz agglomerátumokat. A szuzszpenziót ki kell dobni, ha nagyméretű részecskéket vagy agglomerátumokat tartalmoaz. Feloldása után a szuszpenziót nem szabad

á h

tszűrni, mert a szűrés eltávolíthatja a ható anyagot. Számolni kell azzal, hogy néhány adapterben, tüskében és zárt rendszerbean szűrők találhatók, ezért ilyen rendszerek nem alkalmazhatók a feloldott gyógyszer beadásához. 5. A gumitetőt meg kell tisztítani, ésm egy tűvel ellátott új fecskendőt kell beleszúrni az injekciós

ü o

vegbe. Az injekciós üveget ezlután fejjel lefelé kell fordítani, ügyelve rá, hogy a tű hegye a

f a

olyadék szintje alatt legyegn. Ezután a megfelelő adaghoz szükséges mennyiségű gyógyszer felszívásához vissza kell rhúzni a dugattyút, gondoskodva a fecskendőben rekedt levegő eltávolításáról. Ezutánf oa tűt a fecskendővel együtt ki kell húzni az injekciós üvegből, és a tűt ki

k

ell dobni. r 6. Ezután egy új subecutan injekcióhoz való tűt (25-gauge méretű javasolt), kell stabilan a

f z

ecskendőhösz csatlakoztatni. A tűt az injekció beadásának helyén fellépő reakciók előfordulási gyakoriságyának csökkentése érdekében nem szabad légteleníteni az injekció beadása előtt.

7 g

. Ha töbób mint 1 injekciós üveg szükséges, meg kell ismételni a szuszpenzió elkészítésének valaymennyi fenti lépését. A több mint 1 injekciós üveget igénylő adagokat egyenlő adagokra k egll osztani, például 150 mg-os adag = 6 ml, 2 fecskendő, fecskendőnként 3−3 ml. Az injekciós Aüvegben és a tűben megmaradó mennyiség miatt nem feltétlenül lehetséges az injekciós üvegben lévő összes szuszpenzió felszívása. 8. Az adagolófecskendő tartalmát közvetlenül beadás előtt reszuszpendálni kell. A beadás előtt legfeljebb 30 percig hagyni kell, hogy a feloldott szuszpenzióval feltöltött fecskendő körülbelül 20 °C–25 °C hőmérsékletűre melegedjen. Ha 30 percnél hosszabb idő telt el, akkor a szuszpenziót a megfelelő módon meg kell semmisíteni, és új adagot kell elkészíteni. A reszuszpendáláshoz erőteljesen görgesse a fecskendőt két tenyere között, amíg homogén, felhős szuszpenziót nem kap. A szuszpenziót ki kell dobni, ha nagyméretű részecskéket vagy agglomerátumokat tartalmaz.

A feloldott készítmény tárolása A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Egyéni adag kiszámítása A testfelületnek (TF) megfelelő összdózis az alábbiak szerint számítható ki: 2 2 Összdózis (mg) = dózis (mg/m ) × TF (m ) 2 A következő táblázat csak példaként szerepel az egyéni azacitidin-dózis kiszámításához, 1,8 m -es átlagos testfelületet alapul véve. 2 2 Dózis mg/m 1,8 m -es TF alapján Szükséges injekciós A szükséges feloldott

( n

a javasolt kezdő adag számított összdózis üvegek száma szuszpenzió ű %-a) össztérfogata z 7 2 s 5 mg/m (100%) 135 mg 2 injekciós üveg 5,4 ml g 2 37,5 mg/m (50%) 67,5 mg 1 injekciós üveg 2,7 ml e 2 25 mg/m (33%) 45 mg 1 injekciós üveg 1,8 mml

A e

z alkalmazás módja ly A feloldott Azacitidin Celgene készítményt subcutan kell beadni (45–90°-oés szögben beszúrva) 25-gauge méretű tű használatával a felkarba, a combba vagy a dhasba.

e

A g

4 ml-nél nagyobb adagokat két különböző helyre kell befecskenndezni.

e

A

z injekció helyét váltogatni kell. Az új injekciókat mindig lelgialább 2,5 cm-re az előző helyétől kell beadni, és soha nem szabad érzékeny, véraláfutásos, vöröst avagy indurált területre adni.

a

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladézkanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. o

a

7 b

. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

m

C lo

elgene Europe B.V. a Winthontlaan 6 N g

3 r

526 KV Utrecht o Hollandia f

r

e

z

8. A FORGALsOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

y

E g

U/1/19/138ó2/001

y

g

9. AA FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.