Azacitidine Accord 25 mg/ml por szuszpenziós injekcióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Azacitidine Accord 25 mg/ml por szuszpenziós injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg azacitidint tartalmazó injekciós üveg:

100 mg azacitidint tartalmaz injekciós üvegenként. Elkészítést követően a szuszpenzió 25 mg azacitidint tartalmaz milliliterenként.

150 mg azacitidint tartalmazó injekciós üveg:

150 mg azacitidint tartalmaz injekciós üvegenként. Elkészítést követően a szuszpenzió 25 mg azacitidint tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por szuszpenziós injekcióhoz. Fehér liofilizált por vagy porpogácsa.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Azacitidine Accord a haemopoeticus őssejttranszplantációra (HSCT) nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére javallott a következő betegségek esetén:  a Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (International Prognostic Scoring System, IPSS) szerinti közepes-2 és nagy kockázatú myelodysplasiás szindróma (MDS);  krónikus myelomonocytás leukaemia (CMML) 10-29% csontvelő blaszt sejttel, myeloproliferatív betegség nélkül;  az Egészségügyi Világszervezet (WHO) osztályozása szerinti akut myeloid leukaemia (AML) 20-30% blaszttal és több sejtvonalat érintő dysplasiával;  a WHO osztályozása szerinti, 30%-ot meghaladó csontvelői blasztsejt aránnyal járó AML.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Azacitidine Accord-kezelést kemoterápiás szerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni és felügyelni. A betegek előzetesen antiemetikumokkal kezelendők a hányinger és a hányás megelőzésére. Adagolás Az első kezelési ciklusra javasolt kezdő adag minden beteg esetében – tekintet nélkül a kiindulási 2 hematológiai laborértékekre – 75 mg/testfelszín m subcutan injekcióban 7 napon keresztül naponta adva, amelyet 21 napos szünet követ (28 napos kezelési ciklus). A betegeket javasolt legalább 6 kezelési cikluson keresztül kezelni. A kezelést addig kell folytatni, amíg az a beteg számára hasznos, vagy amíg a betegség nem progrediál. A betegeknél a hematológiai választ/toxicitást és a vesetoxicitást monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Szükség lehet a következő ciklus megkezdésének elhalasztására vagy a dózis az alább leírtak szerinti csökkentésére.

Az Azacitidine Accord nem alkalmazható felváltva orálisan adható azacitidinnel. Az eltérő expozíció miatt az orális azacitidin adagolási és ütemezési ajánlásai eltérnek az injekció formájában adott azacitidinre vonatkozó ajánlásoktól. Javasoljuk az egészségügyi szakembereknek, hogy ellenőrizzék a gyógyszer nevét, dózisát és alkalmazási módját. Laboratóriumi vizsgálatok A kezelés és az egyes kezelési ciklusok megkezdése előtt el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat, meg kell határozni a szérumkreatininszintet és a szérumbikarbonátszintet. A teljes vérképet a kezelés megkezdése előtt, valamint a terápiás válasz és a toxicitás felmérése érdekében szükség szerint, de legalább mindegyik kezelési ciklus előtt meg kell vizsgálni. A dózis módosítása hematológiai toxicitás miatt Hematológiai toxicitásnak tekintendő, ha egy adott ciklusban a legalacsonyabb mért érték (nadír) 9 vérlemezkék esetén ≤ 50,0 × 10 /l és/vagy a teljes neutrofilszám (absolute neutrophil count, ANC) 9 ≤ 1 × 10 /l. Helyreállásnak tekintendő, ha a hematológiai toxicitás által érintett sejtvonal(ak) sejtszámainak emelkedése legalább a nadír és a kiindulási érték abszolút különbségének fele plusz a nadír értéke (vagyis a helyreállás után a vérsejtszám ≥ nadír érték + 0,5 × [kiindulási érték – nadír érték]). Az első kezelést megelőzően nem csökkent kiindulási vérsejtszám értékkel rendelkező betegek (vagyis 9 9 9 fehérvérsejtszám [FVS] ≥ 3,0 × 10 /l, ANC ≥ 1,5 × 10 /l, vérlemezkeszám ≥ 75,0 × 10 /l) Amennyiben a kezelést követően hematológiai toxicitás jelentkezik, akkor az Azacitidine Accord-kezelés következő ciklusát el kell halasztani addig, amíg a vérlemezkeszám és a teljes neutrofilszám helyre nem áll. Amennyiben a sejtszámok helyreállása 14 napon belül megtörténik, nincs szükség a dózis módosítására. Ha azonban a helyreállás nem következik be 14 napon belül, akkor a dózist a következő táblázat szerint kell csökkenteni. A dózismódosítást követően a ciklus hosszának ismét 28 napnak kell lennie. Ciklus nadír érték A dózis %-a a következő ciklusban, 9 amennyiben a helyreállás* nem 9 ANC (× 10 /l) Vérlemezkeszám (× 10 /l) következik be14napon belül (%) ≤ 1,0 ≤ 50,0 50% > 1,0 > 50,0 100% *Helyreállás = aktuális érték ≥ nadír érték + 0,5 × (kiindulási érték – nadír érték) 9 Az első kezelést megelőzően csökkent kiindulási értékkel rendelkező betegek (vagyis FVS < 3,0 × 10 /l 9 9 vagy ANC < 1,5 × 10 /l vagy a vérlemezkeszám < 75,0 × 10 /l) Ha az Azacitidine Accord-kezelést követően az FVS-, az ANC- vagy a vérlemezkeszám csökkenése a kezelés előtti érték ≤ 50%-a, vagy nagyobb mint 50%, de bármely sejtvonalnál javul a differenciálódás, akkor a következő ciklus elhalasztására, és a dózis módosítására sincs szükség. Amennyiben az FVS-, az ANC- vagy a vérlemezkeszám csökkenése a kezelés előtti értékhez képest 50%-nál nagyobb mértékű, és nem javul a sejtvonalak differenciálódása, akkor az Azacitidine Accord-terápia következő ciklusát el kell halasztani addig, amíg a vérlemezkeszám és a teljes neutrofilszám megfelelő mértékben meg nem emelkedik. Amennyiben a helyreállás 14 napon belül megtörténik, nincs szükség a dózis módosítására. Ha azonban a helyreállás nem történik meg 14 napon belül, akkor meg kell határozni a csontvelőben a sejtes elemek arányát. Amennyiben a csontvelőben a sejtes elemek aránya meghaladja az 50%-ot, nincs szükség a dózis módosítására. Ha a csontvelőben a sejtes elemek aránya ≤ 50%, akkor a kezelést el kell halasztani, és a dózist az alábbi táblázat szerint kell csökkenteni:

Sejtes elemek aránya a A dózis %-a a következő ciklusban, amennyiben a helyreállás csontvelőben nem következik be14napon belül (%) Helyreállás* ≤21nap alatt Helyreállás* > 21 nap alatt 15-50% 100% 50% < 15% 100% 33% *Helyreállás = aktuális érték ≥ nadír érték + 0,5 × (kiindulási érték – nadír érték) A dózismódosítást követően a következő ciklus hossza ismét 28 napos legyen. Különleges betegcsoportok Idősek Idősek esetén nem javasolt a dózis specifikus módosítása. Mivel időseknél gyakoribb a vesekárosodás, ezért hasznos lehet a vesefunkció ellenőrzése. Vesekárosodásban szenvedő betegek Vesekárosodásban szenvedő betegeknek kezdeti dózismódosítás nélkül adható az azacitidin (lásd 5.2 pont). Amennyiben a szérumbikarbonátszint megmagyarázhatatlan okból 20 mmol/l alá csökken, akkor a következő ciklus során az adagot 50%-kal csökkenteni kell. Amennyiben a szérumkreatininszint vagy a vér karbamid nitrogén (BUN) szintje megmagyarázhatatlan okból a kiindulási érték kétszeresére vagy a fölé és ezzel a normálérték felső határa (ULN) fölé emelkedik, akkor a következő ciklust el kell halasztani mindaddig, amíg az értékek vissza nem térnek a normál- vagy a kiindulási értékre, és az adagot a következő kezelési ciklus során 50%-kal csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegeknél szakmai szabályoknak megfelelő vizsgálatokat nem végeztek (lásd 4.4 pont). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél gondosan monitorozni kell a mellékhatásokat. A kezelés megkezdése előtt májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a kezdő dózis specifikus módosítására. A további dózismódosításokat a hematológiai laboreredmények alapján kell végezni. Az Azacitidine Accord alkalmazása ellenjavallt előrehaladott rosszindulatú májtumorokban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az azacitidin biztonságosságát és hatásosságát 0–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leirata a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Az elkészített Azacitidine Accord készítményt subcutan injekcióként kell beadni a felkarba, a combba vagy a hasba. Az injekció beadási helyét váltogatni kell. Az új injekciókat legalább 2,5 cm-re az előző helyétől kell beadni. Az injekciókat soha nem szabad érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy indurált területre adni. Elkészítés után a szuszpenziót nem szabad átszűrni. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Előrehaladott rosszindulatú májtumorok (lásd 4.4 pont). Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hematológiai toxicitás Az azacitidin-kezelés során anaemia, neutropenia és thrombocytopenia jelentkezhet, különösen az első két ciklus során (lásd 4.8 pont). A teljes vérképet a terápiás válasz és a toxicitás felméréséhez szükség szerint, de legalább minden kezelési ciklus előtt meg kell vizsgálni. Az első ciklusban ajánlott dózis beadását követően a nadír értékek és a hematológiai válasz függvényében a további ciklusok dózisa csökkentendő vagy beadása elhalasztandó (lásd 4.2 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy lázas állapotukat azonnal jelentsék. A betegeknek és az orvosoknak figyelniük kell a vérzésre utaló jeleket és tüneteket is. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél szakmai szabályoknak megfelelő vizsgálatokat nem végeztek. Metasztatikus tumor jelentette jelentős tumorterhelés esetén az azacitidin-kezelés során progresszív májkómáról és halálról számoltak be, különösen olyan betegeknél, akiknél az albumin kiindulási szérumszintje 30 g/l alatt volt. Az azacitidin alkalmazása ellenjavallt előrehaladott rosszindulatú májtumorban szenvedő betegek esetén (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás Intravénás azacitidinnel és egyéb kemoterápiás szerekkel együttesen kezelt betegek esetében veseműködési zavarokról számoltak be, amelyek súlyossága az emelkedett szérumkreatininszinttől kezdve egészen a veseelégtelenségig, illetve halálig terjedt. Ezenkívül krónikus myeloid leukaemiában (CML) szenvedő, azacitidinnel és etopoziddal kezelt 5 beteg esetében lúgos vizelet mellett renális tubuláris acidózis alakult ki, 20 mmol/l alatti szérumbikarbonátszinttel és hypokalemiával (szérumkáliumszint < 3 mmol/l). Amennyiben a szérum bikarbonátszintje megmagyarázatlan okból 20 mmol/l alá csökken, vagy a szérum kreatinin-, illetve BUN-szint megemelkedik, az Azacitidine Accord dózisát csökkenteni kell, vagy beadását el kell halasztani (lásd 4.2 pont). A betegeket meg kell kérni arra, hogy az oliguriáról és anuriáról azonnal számoljanak be orvosuknak. Bár nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a mellékhatások gyakoriságában a normális veseműködésű egyének és a vesekárosodásban szenvedő betegek között, a vesekárosodásban szenvedő betegeknél szorosan monitorozni kell a toxicitást, mivel az azacitidin és/vagy metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki (lásd 4.2 pont). Laboratóriumi vizsgálatok A teljes kezelés és az egyes kezelési ciklusok megkezdése előtt el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat, meg kell határozni a szérumkreatininszintet és a szérumbikarbonátszintet. A teljes vérképet a kezelés megkezdése előtt, valamint a terápiás válasz és a toxicitás felmérése érdekében szükség szerint, de legalább mindegyik kezelési ciklus előtt meg kell vizsgálni, lásd még 4.8 pont. Szív- és tüdőbetegség Azok a betegek, akiknek az anamnézisében súlyos pangásos szívelégtelenség, klinikailag instabil szívbetegség vagy tüdőbetegség szerepelt, nem vehettek részt a kulcsfontosságú (pivotális) regisztrációs vizsgálatokban (AZA PH GL 2003 CL 001 és AZA-AML-001), ezért az azacitidin biztonságossága és hatásossága ezeknél a betegeknél nem megállapított. Egy klinikai vizsgálat friss adatai, amelyet olyan betegek bevonásával végeztek, akiknek a kórelőzményében ismert cardiovascularis és pulmonalis betegség szerepelt, a cardialis események szignifikánsan emelkedett előfordulási gyakoriságát mutatták azacitidin-kezelés mellett (lásd 4.8 pont). Ezért óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknek írnak fel azacitidint. A kezelés előtt és a kezelés során megfontolandó a cardiopulmonalis kivizsgálás. Fasciitis necrotisans Azacitidinnel kezelt betegeknél fasciitis necrotinsansról – köztük halálos kimenetelű esetekről – számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans alakul ki, le kell állítani az azacitidin-terápiát, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.

Tumorlízis-szindróma Azoknál a betegeknél áll fenn a tumorlízis-szindróma kockázata, akiknél a kezelést megelőzően jelentős a tumorterhelés. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket. Differenciálódási szindróma Differenciálódási szindróma (más néven retinsav-szindróma) eseteit jelentették azacitidint injekció formájában kapó betegeknél. A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű lehet, a tünetek és a klinikai jelek a következők lehetnek: respiratorikus distress, pulmonalis infiltrátumok, láz, bőrkiütés, tüdőödéma, perifériás ödéma, gyors testtömeg-növekedés, pleuralis effusio, pericardialis effusio, hypotonia és veseműködési zavar (lásd 4.8 pont). A differenciálódási szindrómára utaló tünetek és jelek első megjelenésekor nagy dózisú, intravénás kortikoszteroidkezelés és a hemodinamikai paraméterek monitorozása mérlegelendő. Az injekció formájában adott azacitidin-kezelés átmeneti felfüggesztése megfontolandó a tünetek rendeződéséig, és a kezelés újrakezdése esetén elővigyázatosság javasolt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a citokróm P450 izoenzimek (CYP), az UDP-glükuronil-transzferázok (UGT), a szulfotranszferázok (SULT) és a glutation-transzferázok (GST) nem vesznek részt az azacitidin metabolizmusában, ezért ezen metabolizáló enzimekkel kapcsolatos interakciók előfirdulása in vivo nem valószínű. Nem valószínű hogy az azacitidin klinikailag jelentősen gátolná vagy indukálná a citokróm P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Szakmai szabályoknak megfelelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek az azacitidinnel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően legalább 6 hónapig. A férfibetegeket tájékoztatni kell, hogy a kezelés alatt nem szabad gyermeknemzésre vállalkozniuk, valamint a kezelés alatt és azt követően legalább 3 hónapig. Terhesség Az azacitidin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elégséges információ. Az egereken végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. Állatkísérletek eredményei és hatásmechanizmusa alapján terhesség alatt, különösen az első trimeszterben, az azacitidin nem alkalmazható, kivéve ha egyértelműen szükséges. Minden esetben egyedileg kell mérlegelni a kezelés előnyeit a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokkal szemben. Szoptatás Nem ismert, hogy az azacitidin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőnél fennáll a súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata, az azacitidin-kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt. Termékenység Az azacitidin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatok esetében az azacitidin alkalmazásakor a hímek termékenységére gyakorolt mellékhatások igazoltak (lásd 5.3 pont). A kezelés megkezdése előtt a férfibetegeknek javasolni kell, hogy a sperma tárolásával kapcsolatos tanácsadást keressenek fel.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az azacitidin kismértékben vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az azacitidin alkalmazása mellett fáradtságról számoltak be. Ezért gépjárművezetés és gépek kezelése során elővigyázatosság ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása MDS-ban, CMML-ban és AML-ban (20-30%-os csontvelői blaszt sejt arány) szenvedő felnőtt populáció A betegek 97%-ánál jelentkeztek az azacitidin-kezeléssel lehetségesen vagy valószínűleg összefüggésben álló mellékhatások. A kulcsfontosságú vizsgálat (AZA PH GL 2003 CL 001) során leggyakrabban észlelt súlyos mellékhatások a lázas neutropenia (8,0%) és az anaemia (2,3%) voltak, melyeket az igazoló vizsgálatok (CALGB 9221 és CALGB 8921) során is jelentettek. Ebben a 3 vizsgálatban az egyéb súlyos mellékhatások közé tartoztak olyan fertőzések, mint a neutropeniás sepsis (0,8%) és a pneumonia (2,5%) (néhány esetben végzetes kimenetellel), a thrombocytopenia (3,5%), túlérzékenységi reakciók (0,25%) és a vérzéses események (például agyvérzés [0,5%], gastrointestinalis vérzés [0,8%] és intracranialis vérzés [0,5%]). Az azacitidin-kezelés kapcsán leggyakrabban hematológiai reakciókról (71,4%), beleértve a thrombocytopeniát, a neutropeniát és a leukopeniát (általában 3-4. súlyossági fokú), gastrointestinalis hatásokról (60,6%), beleértve a hányingert, a hányást (általában 1-2. súlyossági fokú), illetve az injekció beadásának helyén fellépő reakciókról (77,1%, általában 1-2. súlyossági fokú) számoltak be. 30%-ot meghaladó csontvelői blasztsejt aránnyal járó AML-ban szenvedő, 65 éves vagy idősebb felnőtt populáció Az AZA-AML-001 vizsgálat során az azacitidin kezelési karon megfigyelt leggyakoribb (≥ 10%) súlyos mellékhatások közé tartozott a lázas neutropenia (25,0%), a pneumonia (20,3%) és a láz (10,6%). Az azacitidin kezelési karon tapasztalt egyéb, kevésbé gyakran jelentett súlyos mellékhatások közé tartozott a sepsis (5,1%), anaemia (4,2%), neutropeniás sepsis (3,0%), húgyúti fertőzés (3,0%), thrombocytopenia (2,5%), neutropenia (2,1%), cellulitis (2,1%), szédülés (2,1%) és dyspnoe (2,1%). Az azacitidin-kezelés mellett leggyakrabban (≥ 30%) jelentett mellékhatások a gastrointestinalis események voltak, köztük obstipatio (41,9%), hányinger (39,8%) és hasmenés (36,9%; általában 1-2. súlyossági fokú), általános tünetek és az alkalmazás helyén fellépő reakciók, köztük láz (37,7%; általában 1-2. súlyossági fokú) és hematológiai hatások, köztük lázas neutropenia (32,2%) és neutropenia (30,1%; általában 3-4. súlyossági fokú). Mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi 1. táblázat az azacitidin-kezeléssel járó, MDS és AML javallatban végzett fő klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni surveillance során észlelt mellékhatásokat tartalmazza. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az alábbi táblázat a fő klinikai vizsgálatok bármelyikében megfigyelt legnagyobb gyakoriság szerint mutatja be a mellékhatásokat.

1. táblázat: MDS-ban vagy AML-ban szenvedő, azacitidinnel kezelt betegeknél jelentett

gyógyszermellékhatások (klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni

alkalmazás)

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

Fertőző pneumonia*, sepsis* (beleértve a Fasciitis betegségek és (beleértve a bakteriális, vírusos és necrotisans* parazita- bakteriális, gomba okozta sepsist fertőzések vírusos és gomba is),

okozta	neutropeniás sepsis*,
pneumoniát is),	légúti fertőzés
nasopharyngitis	(beleértve a felső légúti

fertőzést és a bronchitist is), húgyúti fertőzés, cellulitis, diverticulitis, szájüregi gombás fertőzés, sinusitis, pharyngitis, rhinitis, herpes simplex, bőrfertőzés Jó-, differenciálódási ,a

rosszindulatú és szindróma*

nem

meghatározott

daganatok

(beleértve a

cisztákat és

polipokat is)

Vérképzőszervi lázas pancytopenia*, és neutropenia*, csontvelő-elégtelenség

nyirokrendszeri neutropenia,

betegségek és leukopenia,

tünetek thrombocytopenia, anaemia Immunrendszeri túlérzékenységi

betegségek és reakciók

tünetek

Anyagcsere- és anorexia, dehydratio tumorlízistáplálkozási étvágytalanság, szindróma

betegségek és hypokalemia

tünetek

Pszichiátriai insomnia zavart állapot, kórképek szorongás Idegrendszeri szédülés, fejfájás koponyaűri vérzés*,

betegségek és	syncope, somnolentia,
tünetek	letargia
Szembetegségek	szemvérzés,
és szemészeti	conjunctivalis vérzés

tünetek

Szívbetegségek pericardialis fluidum pericarditis

és a szívvel

kapcsolatos

tünetek

Érbetegségek és hypotensio*, tünetek hypertensio, orthostaticus hypotensio, haematoma

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

Légzőrendszeri, dyspnoe, pleuralis interstitialis mellkasi és epistaxis folyadékgyülem, tüdőbetegség

mediastinalis	terhelésre jelentkező
betegségek és	dyspnoe,
tünetek	pharyngolaryngealis

fájdalom Emésztőrendsze hasmenés, gastrointestinalis ri betegségek és hányás, vérzés* (beletartozik a tünetek székrekedés, szájüregi vérzés),

hányinger, hasi	aranyeres vérzés,
fájdalom	stomatitis, ínyvérzés,
(beletartozik a	emésztési zavar

gyomortáji fájdalom és a hasi diszkomfort)

Máj- és	májelégtelenség*,
epebetegségek,	progresszív
illetve tünetek	májkóma

A bőr és a bőr petechiák, purpura, alopecia, akut lázas cutan vasculitis alatti szövet pruritus urticaria, erythema, neutrophil betegségei és (beletartozik a maculás kiütések dermatosis, tünetei generalizált pyoderma pruritus), kiütés, gangrenosum ecchymosis

A csont-és	ízületi fájdalom, izomgörcsök,
izomrendszer,	musculoskeleta- izomfájdalom
valamint a	lis fájdalom
kötőszövet	(beletartozik a
betegségei és	hátfájás, a
tünetei	csontfájdalom és

a végtagfájdalom) Vese- és húgyúti veseelégtelenség*, renalis tubularis betegségek és haematuria, emelkedett acidosis tünetek szérumkreatinin-szint

Általános	láz*, fáradtság,	az injekció beadásának	az injekció
tünetek, az	gyengeség,	helyén: véraláfutások,	beadásának
alkalmazás	mellkasi	haematoma, induráció,	helyén fellépő
helyén fellépő	fájdalom, az	kiütés, pruritus,	nekrózis (az
reakciók	injekció	gyulladás,	injekció

beadásának elszíneződés, csomó és beadásának helyén: vérzés (az injekció helyén)

erythema,	beadásának helyén),
fájdalom,	rossz közérzet,
reakció	hidegrázás, a kanül
(közelebbről	bevezetésének helyén
nem	fellépő vérzés

meghatározott)

Laboratóriumi testtömeg-

és egyéb csökkenés

vizsgálatok

eredményei

• = ritkán halálos kimenetelű eseteket jelentettek

a = lásd 4.4 pont Kiválasztott mellékhatások leírása Hematológiai mellékhatások Az azacitidin-kezelés kapcsán leggyakrabban (≥10%) jelentett hematológiai mellékhatások közé az anaemia, a thrombocytopenia, a neutropenia, a lázas neutropenia és a leukopenia tartozott, amelyek

súlyossága általában 3-as vagy 4-es fokú volt. Ezen események kialakulásának kockázata nagyobb az első két ciklus során, ezt követően a gyakoriságuk csökken azoknál a betegeknél, akinél helyreállt a hematológiai funkció. A teljes vérkép rutinszerű ellenőrzése mellett a legtöbb hematológiai mellékhatást a következő azacitidin-kezelési ciklus elhalasztásával, neutropenia esetén profilaktikus antibiotikumok és/vagy növekedési faktorok (például G-CSF) alkalmazásával, illetve anaemia és thrombocytopenia esetén szükség szerint transzfúziókkal kezelték. Fertőzések A myelosuppressio neutropeniához és a fertőzések fokozott kockázatához vezethet. Azacitidinnel kezelt betegeknél súlyos mellékhatásokról, például sepsisről számoltak be, beleértve a neutropeniás sepsist és a pneumoniát, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A fertőzések kezelhetők antiinfektív szerekkel és a neutropeniára szupportív kezelésként adott növekedési faktorokkal (például G-CSF). Vérzés Azacitidinnel kezelt betegeknél vérzés léphet fel. Súlyos mellékhatásokról, például gastrointestinalis és koponyaűri vérzésről számoltak be. A betegeknél ellenőrizni kell a vérzésre utaló jeleket és tüneteket, különösen azon betegeknél, akiknél a thrombocytopenia már korábban is fennállt vagy a kezelés hatására alakult ki. Túlérzékenység Az azacitidinnel kezelt betegeknél súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Anafilaxiaszerű reakció esetén az azacitidin-kezelést azonnal le kell állítani, és meg kell kezdeni a megfelelő tüneti kezelést. A bőrt és a bőr alatti szöveteket érintő mellékhatások A bőrt és a bőr alatti szöveteket érintő mellékhatások többsége az injekció beadásának helyén jelentkezett. A kulcsfontosságú vizsgálatok során e mellékhatások egyike sem igényelte az azacitidin-kezelés leállítását, illetve az azacitidin dózisának csökkentését. A mellékhatások többsége az első két kezelési ciklus folyamán jelentkezett, és a további ciklusok során általában mérséklődött. A bőr alatti szöveteket érintő mellékhatások (például az injekció beadásának helyén fellépő kiütés/gyulladás/pruritus, kiütés, erythema és bőrelváltozás) egyéb gyógyszerek, például antihisztaminok, kortikoszteroidok és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID) egyidejű alkalmazását tehetik szükségessé. Ezeket a cutan reakciókat meg kell különböztetni az injekció beadásának helyén alkalmanként kialakuló lágyrészfertőzésektől. Az azacitidin forgalomba hozatalt követő alkalmazása kapcsán lágyrészfertőzésekről, köztük cellulitisről és fasciitis necrotisansról számoltak be, amelyek ritka esetekben halálhoz vezetnek. A fertőzéses mellékhatások klinikai kezelését illetően lásd 4.8 pont: Fertőzések. Gastrointestinalis mellékhatások Az azacitidin-kezelés kapcsán a leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások közé tartozott a székrekedés, a hasmenés, a hányinger és a hányás. A mellékhatásokat tünetileg kezelték: a hányingert és a hányást antiemetikumokkal, a hasmenést obstipánsokkal, míg a székrekedést laxatívumok és/vagy székletlágyító szerek adásával. Renális mellékhatások Azacitidinnel kezelt betegek esetében beszámoltak az emelkedett szérumkreatininszinttől és haematuriától a renalis tubularis acidosisig, veseelégtelenségig és halálig terjedő veseproblémákról (lásd 4.4 pont). Hepaticus mellékhatások Metasztatikus betegség miatti jelentős tumorterhelés esetén azacitidin-kezelés során beszámoltak májelégtelenségről, progresszív májkómáról és halálról (lásd 4.4 pont). Cardialis események Egy klinikai vizsgálat adatai, amely lehetővé tette olyan betegek bevonását, akiknek a kórelőzményében ismert cardiovascularis és pulmonalis betegségek szerepeltek, a cardialis események

előfordulási gyakoriságának emelkedését mutatták az AML-lel újonnan diagnosztizált, azacitidinnel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). Idősek 85 éves és idősebb betegek esetében kevés bizonságossági adat áll rendelkezésre az azacitidinről (az AZA-AML-001 vizsgálatban 14 [5,9%] 85 éves és idősebb beteget kezeltek). Gyermekek és serdülők Az AZA-JMML-001 vizsgálatban 28 gyermek- és serdülőkorú (1 hónapostól 18 éves kor alattig) beteget kezeltek azacitidinnel MDS (n = 10) vagy juvenilis myelomonocytás leukaemia (JMML) (n = 18) miatt (lásd 5.1 pont). A 28 beteg mindegyike legalább 1 nemkívánatos eseményt tapasztalt, és 17 beteg (60,7%) legalább 1, kezeléssel összefüggő eseményt tapasztalt. A teljes gyermek- és serdülőkorú populációban leggyakrabban jelentett nemkívánatos események a láz, a haematologiai események, köztük anaemia, thrombocytopenia és lázas neutropenia, valamint a gastrointestinalis események, köztük a székrekedés és hányás voltak. Három (3) alany tapasztalt olyan, kezeléssel összefüggő eseményt, ami a készítmény adásának leállításához vezetett (láz, betegségprogresszió és hasi fájdalom). Az AZA-AML-004 vizsgálatban 7 gyermekkorú (2 és 12 év közötti), AML-ben szenvedő, molekuláris relapszusban lévő beteget kezeltek azacitidinnel az első teljes remisszió [complete remission, CR1] után (lásd 5.1 pont). Mind a 7 beteg legalább 1, kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos eseményt tapasztalt. A leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény a neutropenia, a hányinger, a leukopenia, a thrombocytopenia, a hasmenés és az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (GPT/ALT) volt. Két beteg tapasztalt olyan, kezeléssel kapcsolatos eseményt (lázas neutropenia, neutropenia), amely az adagolás megszakításához vezetett. Nem azonosítottak új biztonságossági szignált az azacitidin-kezelésben részesült, korlátozott számú gyermek- és serdülőkorú betegnél a klinikai vizsgálat ideje alatt. Az általános biztonságossági profil konzisztens volt a felnőtt populációban tapasztalttal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során egy esetben számoltak be az azacitidin túladagolásáról. Egy betegnél 2 hasmenés, hányinger és hányás lépett fel körülbelül 290 mg/m egyszeri dózis intravénás beadását követően, ami az ajánlott kezdő dózis csaknem négyszerese. Túladagolás esetén a betegnél folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő vérsejtszámokat, és szükség szerint szupportív kezelésben kell részesíteni. Az azacitidin túladagolásnak nincs ismert specifikus antidótuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, pirimidin analógok; ATC kód: L01BC07

Hatásmechanizmus Az azacitidin daganatellenes hatását feltételezhetően többféle módon fejti ki, beleértve a csontvelő kóros haemopoeticus sejtjeire gyakorolt citotoxikus hatást és a DNS hipometilációt. Az azacitidin citotoxikus hatásait többféle mechanizmus okozhatja, beleértve a DNS-, RNS- és proteinszintézis gátlását, az RNS-be és DNS-be történő beépülést és a DNS károsító reakcióutak aktiválását. A nem proliferáló sejtek viszonylag érzéketlenek az azacitidinre. Az azacitidin beépülése a DNS-be a DNS-metiltranszferázok inaktiválását eredményezi, ami a DNS hipometilációjához vezet. A normális sejtciklus szabályozásában, a differenciálódásban és a sejthalált előidéző reakcióutakban szerepet játszó, hibásan metilált gének DNS hipometilációja gén re-expressziót, és a rákos sejtekben a rák ellen védő mechanizmusok helyreállását eredményezheti. A DNS hipometiláció citotoxicitással szembeni, valamint az azacitidin egyéb hatásainak relatív jelentőségét a klinikai kimenetel szempontjából még nem határozták meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőtt populáció (MDS, CMML és AML [20-30%-os csontvelői blasztsejt arány]) Az azacitidin hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, kontrollos, nyílt elrendezésű, randomizált, párhuzamos csoportú, 3. fázisú összehasonlító vizsgálat (AZA PH GL 2003 CL 001) során mérték fel olyan felnőtt betegeken, akik a következő betegségekben szenvedtek: a Nemzetközi Prognosztikai Pontozási Rendszer (International Prognostic Scoring System, IPSS) szerinti közepes-2 és nagy kockázatú MDS, refrakter anaemia blaszt túlsúllyal (RAEB), refrakter anaemia transzformációban lévő blaszt túlsúllyal (RAEB-T) és módosult krónikus myelomonocytás leukaemia (mCMML) a francia-amerikai-brit (French American British, FAB) osztályozás szerint. A RAEB-T betegeket (21-30% blaszt) a WHO aktuális osztályozási rendszere szerint jelenleg akut myeloid leukaemiás betegeknek (AML) tekintik. A legjobb tüneti kezeléssel (best supportive care, BSC) együtt alkalmazott azacitidin-kezelést (n = 179) hasonlították össze a hagyományos kezelési protokollokkal (Conventional Care Regimens, CCR). A CCR a következőkből állt: BSC önmagában (n = 105) vagy kisdózisú citarabin és BSC (n = 49) vagy standard indukciós kemoterápia és BSC (n = 25). A betegeket a randomizáció előtt orvosuk előre besorolta a 3 CCR csoport egyikébe. A betegek akkor kapták ezt az előre kiválasztott kezelést, ha a randomizáció során nem az azacitidinnel kezeltek csoportjába kerültek. A bevonási kritériumok között szerepelt, hogy a betegeknek a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti 0-2-es teljesítménystátusszal kellett rendelkezniük. A szekunder MDS-ben szenvedőket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. A betegek az azacitidint 2 subcutan injekció formájában, napi 75 mg/m -os adagban, 7 napon keresztül kapták, amelyet 21 napos szünet követett (28 napos kezelési ciklus). A ciklusok számának mediánja 9 (tartomány = 1-39), a ciklusok átlagos száma pedig 10,2 volt. A beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populációban az életkor medián értéke 69 év volt (tartomány: 38-88 év). A 358 beteget magában foglaló ITT-populáció adatainak elemzése során (179 azacitidin és 179 CCR), az azacitidinnel kezeltek körében a túlélés medián értéke 24,46 hónap volt szemben a CCR szerint kezeltek 15,02 hónapos túlélésével. A különbség 9,4 hónap, a rétegzett lograng p-érték 0,0001. A kezelés hatására vonatkozó relatív hazárd (HR) 0,58 volt (95%-os CI: 0,43; 0,77). A kétéves túlélési arány az azacitidinnel kezelteknél 50,8% volt a CCR terápiában részesülők 26,2%-os arányával szemben (p < 0,0001).

RÖVIDÍTÉSEK MAGYARÁZATA: AZA = azacitidin; CCR = hagyományos kezelési protokollok (conventional care regimens); CI = konfidenciaintervallum; HR = relatív hazárd (hazard ratio) Az azacitidin alkalmazásával tapasztalható kedvezőbb túlélés következetesen megmutatkozott, függetlenül a kontroll oldalon alkalmazott CCR-kezelés típusától (BSC önmagában, kisdózisú citarabin BSC-vel vagy standard indukciós kemoterápia BSC-vel). Az IPSS szerinti citogenetikai alcsoportok elemzése során az összes alcsoportban (jó, közepes vagy rossz citogenetikai státus, beleértve a 7-es monoszómiát) hasonló eredményeket kaptak a teljes túlélés medián értékére. A kor szerinti alcsoportok elemzése során valamennyi csoportban a túlélés medián idejének növekedését figyelték meg (< 65 év, ≥ 65 év és ≥ 75 év). Az azacitidin-kezelés során a halál bekövetkeztéig, illetve az AML-be való transzformációig eltelt idő medián értéke 13,0 hónap volt a CCR-kezelésben részesülők körében megfigyelt 7,6 hónappal szemben. A javulás 5,4 hónap, a rétegzett lograng p-érték 0,0025. Az azacitidin-kezelés során a cytopeniák és az azokhoz társuló tünetek mérséklődését is tapasztalták. Az azacitidin-kezelés eredményeként kevesebb vörösvértest- és vérlemezke-transzfúzióra volt szükség. Az azacitidin-csoport kezdetben vörösvértest-transzfúziót igénylő betegei közül a kezelési időszak során vörösvértest-transzfúziót már nem igénylő betegek aránya 45,0% volt az egyesített CCR-csoportok 11,4%-os arányához képest (a 33,6%-os [95%-os CI: 22,4; 44,6] különbség statisztikailag szignifikáns [p-érték: < 0,0001]). Az azacitidin-csoport azon betegeinek körében, akik kezdetben még igényeltek vörösvértest-transzfúziót, és a későbbiekben már nem, a vörösvértest-transzfúzió mentes időszak hosszának medián értéke 13 hónap volt. A klinikai választ a vizsgáló orvos vagy a Független Ellenőrző Bizottság (Independent Review Committee, IRC) állapította meg. A vizsgáló orvos által összes válaszként (teljes remisszió [complete remission, CR] + részleges remisszió [partial remission, PR]) értékelt eredmény 29%-ban fordult elő az azacitidin-csoportban és 12%-ban az egyesített CCR-csoportban (p = 0,0001). Az

AZA PH GL 2003 CL 001. számú vizsgálat során az IRC által összes válaszként (CR + PR) értékelt eredmény 7%-ban (12/179) fordult elő az azacitidin-csoportban, szemben az egyesített CCR-csoport 1%-os (2/179) arányával (p = 0,0113). A terápiás válaszok az IRC és a vizsgáló orvos általi értékelésében jelentkező különbségek a Nemzetközi Munkacsoport (International Working Group, IWG) által felállított kritériumokból adódnak, amelyek a perifériás vérsejtszámok javulását és ezen javulás legalább 56 napon át tartó fennmaradását követelik meg. A túlélés szempontjából azoknál a betegeknél is igazolták a kezelésből származó előnyt, akiknél nem lehetett teljes/részleges terápiás választ elérni az azacitidin-kezelést követően. Az IRC által meghatározott hematológiai javulást (nagymértékű vagy kismértékű) az azacitidin-kezelésben részesülő betegek 49%-ánál lehetett elérni, szemben az egyesített CCR kezelési csoportok betegeinek 29%-ával (p < 0,0001). A vizsgálat kezdetén egy vagy több citogenetikai rendellenességgel rendelkező betegek körében a nagyfokú citogenetikai választ mutató betegek százalékos aránya hasonló volt az azacitidin-csoportban és az egyesített CCR kezelési csoportokban. A kisfokú citogenetikai válasz aránya az azacitidincsoportban statisztikailag szignifikáns (p = 0,0015) mértékben magasabb volt (34%), mint az egyesített CCR-csoportban (10%). 65 éves és idősebb, 30%-ot meghaladó csontvelői blasztsejt aránnyal járó AML-ban szenvedő felnőtt populáció Az alábbiakban bemutatott eredmények az AZA-AML-001 vizsgálat beválasztás szerinti („intent-to-treat”) populációjára vonatkoznak (az engedélyezett javallatot illetően lásd 4.1 pont). Az azacitidin hatásosságát és biztonságosságát egy nemzetközi, multicentrikus, kontrollos, nyílt elrendezésű, párhuzamos csoportos, III. fázisú vizsgálat során értékelték, melybe 65 éves és idősebb, a WHO osztályozása szerint 30%-ot meghaladó csontvelői blasztsejt aránnyal járó, újonnan diagnosztizált de novo vagy szekunder AML-ban szenvedő betegeket vontak be, akik nem voltak alkalmasak HSCT-ra. Az azacitidin és BSC kombinációját (n = 241) hasonlították össze CCR-vel. A CCR önmagában alkalmazott BSC-ből (n = 45), kis dózisú citarabin és BSC kombinációjából (n=158) vagy citarabin és antraciklin, valamint BSC kombinációjával végzett standard intenzív kemoterápiából állt (n = 44). A betegeket a randomizáció előtt előre kiválasztotta orvosuk a 3 CCR egyikére. A betegek akkor részesültek az előre kiválasztott kezelési rendben, ha nem az azacitidinre randomizálták őket. A bevonási kritériumok része volt, hogy a betegeknél 0 és 2 közötti ECOG-teljesítménystátusz és intermedier vagy rossz prognózisú kockázati csoportba tartozó citogenetikai rendellenességek álljanak fenn. A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. 2 Az azacitidint subcutan injekció formájában, napi 75 mg/m -es adagban, 7 napon keresztül adták, amit 21 napos szünet követett (28 napos kezelési ciklus). A ciklusok számának mediánja az azacitidinnel kezelt betegeknél 6 (tartomány: 1-28); az önmagában alkalmazott BSC-vel kezelt betegeknél 3 (tartomány: 1-20), a kis dózisú citarabinnal kezelt betegeknél 4 (tartomány: 1-25), a standard intenzív kemoterápiával kezelt betegeknél pedig 2 volt (tartomány: 1-3, indukciós ciklus, valamint 1 vagy 2 konszolidációs ciklus). Az egyéni kiindulási paraméterek hasonlóak voltak az azacitidin- és a CCR-csoportokban. A vizsgálati alanyok medián életkora 75,0 év volt (tartomány: 64-91 év), 75,2%-uk volt fehérbőrű, és 59,0%-uk volt férfi. A vizsgálat megkezdésekor 60,7%-ukat sorolták a WHO osztályozása szerinti külön megjelölés nélküli AML, 32,4%-ukat a myelodysplasia okozta elváltozásokkal járó AML, 4,1%-ukat terápia okozta myeloid neoplasmák és 2,9%-ukat visszatérő genetikai eltérésekkel járó AML kategóriába. A 488 beteget magába foglaló ITT-populáció adatainak elemzése során (241 azacitidin és 247 CCR) az azacitidinnel kezeltek körében a túlélés medián értéke 10,4 hónap volt szemben a CCR szerint kezeltek 6,5 hónapos túlélésével, ami 3,8 hónapos különbséget jelent. A rétegzett lograng-próbával kapott (kétoldalú) p-érték 0,1009. A kezelés hatására vonatkozó relatív hazárd 0,85 volt (95%-os CI = 0,69; 1,03). Az egyéves túlélési arány az azacitidinnel kezelteknél 46,5% volt a CCR terápiában részesülő betegek 34,3%-os arányával szemben.

1.0 Kezelés Azacitidin CCR Kizárt

0.9 Nem rétegzett lograng = 0,0829, Rétegzett lograng p = 0,1009 Túlélés mediánja: Azacitidin = 10,4 (8,0; 12,7), CCR = 6,5 (5,0; 8,6) 0.8 Túlélési valószínűség Események n(%): Azacitidin = 193(80,1), CCR = 201(81,4) Kizárt vizsgálati alanyok n(%): Azacitidin = 48(19,9), CCR = 46(18,6) 0.7 Nem rétegzett HR = 0,84 [95%-os CI: 0,69-1,02], Rétegzett HR = 0,85 [95%-os CI: 0,69-1,03] 0.6

0.5 0.4 0.3

0.2 0 .1

0.0 A randomizációtól eltelt idő (hónapokban) Kockázatnak kitettek száma CCR Azacitidin Az előre meghatározott kiindulási prognosztikai faktorokra korrigált Cox PH modell által az azacitidinre definiált relatív hazárd a CCR-rel szemben 0,80 volt (95%-os CI = 0,66, 0,99; p = 0,0355). Ezenkívül, bár a vizsgálat nem rendelkezett megfelelő statisztikai erővel ahhoz, hogy statisztikailag szignifikáns különbséget lehessen igazolni az azacitidin és az előre kiválasztott CCR kezelési csoportok összehasonlításakor, az azacitidnnel kezelt betegeknél hosszabb volt a túlélés, mint az önmagukban alkalmazott CCR kezelési lehetőségek, vagyis az önmagában alkalmazott BSC és a kis dózisú citarabin és BSC kombinációja mellett, míg a standard intenzív kemoterápia és BSC kombinációjával összehasonlítva hasonló mértékű volt. Valamennyi előre meghatározott [életkor (< 75 év és ≥ 75 év), nem, rassz, ECOG-teljesítménystátusz (0 vagy 1 és 2), kiindulási citogenetikai kockázat (közepes vagy rossz prognózis), földrajzi régió, az AML WHO-osztályozás szerinti besorolása (beleértve a myelodysplasia okozta elváltozásokkal járó 9 9 AML-t is), a kiindulási fehérvérsejtszám (≤ 5 ×10 /l és >5 × 10 /l), a kiindulási csontvelői blaszt arány (≤ 50% és > 50%), valamint a kórtörténetben szereplő MDS szerinti] alcsoportban trendszerű előny mutatkozott az azacitidin javára a teljes túlélés tekintetében. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd statisztikai szignifikanciát ért el néhány előre meghatározott alcsoportban, köztük a rossz citogenetikai prognózisú betegeknél, a myelodysplasia okozta elváltozásokkal járó AML-ban szenvedő betegeknél, a 75 év feletti betegeknél, a nőbetegeknél, valamint a fehérbőrű betegeknél. A hematológiai és citogenetikai válaszokat a vizsgáló és az IRC értékelte, hasonló eredményekkel. Az összesített válaszarány (teljes remisszió [complete remission, CR] + teljes remisszió a vérkép nem tökéletes rendeződésével [complete remission with incomplete blood count recovery, CRi]) az IRC meghatározása alapján 27,8% volt az azacitidin-csoportban és 25,1% az egyesített CCR-csoportban (p = 0,5384). Azoknál a betegeknél, akiknél sikerült CR-t vagy CRi-t elérni, a remisszió medián időtartama 10,4 hónap (95%-os CI = 7,2; 15,2) volt az azacitidinnel kezelt, és 12,3 hónap (95%-os CI = 9,0; 17,0) a CCR terápiával kezelt vizsgálati alanyoknál. Azoknál a betegeknél is igazoltak túlélési előnyt az azacitidin esetében a CCR terápiához képest, akik nem értek el teljes választ.

Az azacitidin-kezelés a perifériás vérsejtszámok javulását idézte elő, valamint a vörösvértest- és thrombocyta-transzfúziós igény csökkenéséhez vezetett. A betegeket akkor tekintették vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió dependensnek a vizsgálat megkezdésekor, ha a vizsgálati alanynál egy vagy több vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió történt a randomizációkor, illetve az azt megelőző 56 napban (8 hét). A betegeket akkor tekintették vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió independensnek a kezelési szakaszban, ha a vizsgálati alanynál 56 egymást követő nap egyikén sem történt vörösvértest- vagy thrombocyta-transzfúzió a jelentési időszakban. Az azacitidin-csoport azon betegei közül, akik a vizsgálat megkezdésekor vörösvértest-transzfúzió dependensek voltak, a betegek 38,5%-a (95%-os CI = 31,1; 46,2) vált vörösvértest-transzfúzió independenssé a kezelési szakasz során, szemben az egyesített CCR-csoportokkal, ahol ez a arány 27,6% volt (95%-os CI = 20,9; 35,1). Azoknál a betegeknél, akik vörösvértest-transzfúzió dependensek voltak a vizsgálat megkezdésekor, és transzfúzió-independenssé váltak a kezelés alatt, a vörösvértest-transzfúzió independencia medián időtartama 13,9 hónap volt az azacitidin-csoportban, amit a CCR-csoportban nem sikerült elérni. Az azacitidin-csoport azon betegei közül, akik a vizsgálat megkezdésekor thrombocyta-transzfúzió dependensek voltak, a betegek 40,6%-a (95%-os CI = 30,9; 50,8) vált thrombocyta-transzfúzió independenssé a kezelési szakasz során, szemben az egyesített CCR-csoportokkal, ahol ez a arány 29,3% volt (95%-os CI = 19,7; 40,4). Azoknál a betegeknél, akik thrombocyta-transzfúzió dependensek voltak a vizsgálat megkezdésekor, és transzfúzió-independenssé váltak a kezelés alatt, a thrombocyta-transzfúzió independencia medián időtartama 10,8 hónap volt az azacitidin-csoportban, és 19,2 hónap a CCR-csoportban. Az egészséggel összefüggő életminőség (Health- Related Quality of Life, HRQoL) felmérését az Európai Rákkutatási és Terápiás Szervezet Fő életminőségi kérdőívével (European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire; EORTC QLQ-C30) végezték. HRQoL adatokat a teljes vizsgálati populáció egy részénél lehetett elemezni. Bár az elemzés korlátozott értékű, a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a betegek nem tapasztalnak számottevő életminőség-romlást az azacitidinnel végzett kezelés alatt. Gyermekek és serdülők Az AZA-JMML-001 vizsgálat egy II. fázisú, nemzetközi, multicentrikus, nyílt vizsgálat volt az azacitidin farmakokinetikájának, farmakodinamikájának, biztonságosságának és aktivitásának felmérésére HSCT előtt alkalmazva gyermekek és serdülők körében, újonnan diagnosztizált, előrehaladott MDS-ben vagy JMML-ben szenvedő betegeknél. A klinikai vizsgálat elsődleges célja az azacitidin hatásának felmérése volt a 3. ciklus 28. napján tapasztalt válaszarányra. 2 A betegeket (MDS: n = 10; JMML: n = 18; 3 hónapos – 15 éves kor; 71% fiú) intravénásan 75 mg/m azacitidinnel kezelték a 28 napos ciklus 1–7. napján naponta, legalább 3 cikluson és legfeljebb 6 cikluson keresztül. Az MDS vizsgálati karba bevonást leállították 10 MDS-beteg után a hatásosság hiánya miatt: ennél a 10 betegnél nem jegyeztek fel igazolt választ. A JMML vizsgálati karba 18 beteget (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS szomatikus mutáció, valamint 1 I-es típusú neurofibromatosis [NF-1] klinikai diagnózisa) vontak be. Tizenhat beteg teljesített 3 kezelési ciklust, és 5 beteg teljesített 6 ciklust. Összesen 11 JMML-betegnél volt klinikai válasz a

1. ciklus 28. napján; a 11 beteg közül 9 (50%) alanynál volt megerősített klinikai válasz (3 alanynál

teljes klinikai válasz és 6 alanynál részleges klinikai válasz). Az azacitidinnel kezelt JMML-betegek 9 kohorszában 7 betegnél (43,8%) volt tartós válasz a vérlemezkeszámot illetően (szám ≥ 100 × 10 /l) és 7 beteg (43,8%) igényelt transzfúziót a HSCT-kor. 18 betegből 17-nél végeztek HSCT-t. A vizsgálat elrendezéséből kifolyólag (alacsony betegszám és különböző befolyásoló tényezők) nem lehet következtetést levonni arra vonatkozóan, hogy a HSCT-t megelőzően alkalmazott azacitidin javítja-e a túlélési kimenetelt a JMML-betegeknél.

Az AZA-AML-004 vizsgálat egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt vizsgálat volt az azacitidin biztonságosságának, farmakodinámiájának és hatásosságának értékelésére, összehasonlítva a daganatellenes terápia nélküli kezeléssel, AML-ben szenvedő, a CR1 után molekuláris relapszusban lévő gyermekek és fiatal felnőttek körében. Hét beteget (medián életkoruk 6,7 év [2 és 12 év közötti tartomány]; 71,4% fiú) kezeltek intravénásan 2 100 mg/m azacitidin dózissal naponta, minden 28 napos ciklus 1–7. napján, legfeljebb 3 cikluson át. Öt betegnél végeztek minimális reziduális betegséget (minimal residual disease, MRD) meghatározó vizsgálatot a 84. napon, melynek során 4 betegnél mutattak ki vagy molekuláris stabilizációt (n = 3) vagy molekuláris javulást (n = 1), 1 betegnél pedig klinikai relapszust. A 7, azacitidinnel kezelt betegből hat (90% [95%-os CI = 0,4; 1,0]) HSCT-n esett át. A kis mintaméret miatt az azacitidin hatásossága gyermekkori AML esetében nem igazolható. A biztonságossági információkat lásd a 4.8 pontban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás 2 75 mg/m -es egyszeri adag subcutan beadása után az azacitidin gyorsan felszívódott, a plazmában az adag beadása után 0,5 órával (az első mintavétel ideje) érte el 750 ± 403 ng/ml-es csúcskoncentrációját. Az azacitidin abszolút biohasznosulása subcutan beadást követően az intravénás 2 alkalmazáshoz képest (75 mg/m -es egyszeri adag) a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (area under the curve, AUC) alapján körülbelül 89% volt. Az azacitidin subcutan alkalmazásakor az AUC és a maximális plazmakoncentráció (cmax) 2 a 25-100 mg/m -es dózistartományon belül megközelítőleg arányos volt. Eloszlás Intravénás beadást követően az átlagos eloszlási térfogat 76 ± 26 l volt, a szisztémás clearance pedig 147 ± 47 l/h. Biotranszformáció In vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a citokróm P450 izoenzimek (CYP), UDP-glükuronil-transzferázok (UGT), a szulfotranszferázok (SULT), és a glutation-transzferázok (GST) nem vesznek részt az azacitidin metabolizmusában. Az azacitidin spontán hidrolízisen és a citidin-dezamináz által mediált dezamináláson megy keresztül. Humán máj S9 frakcióiban a metabolitok képződése független volt a NADPH-tól, ami arra utal, hogy az azacitidin metabolizációját nem a citokróm P450 izoenzimek mediálták. Egy in vitro vizsgálat – amelyet az azacitidinnel humán hepatocita sejtkultúrán végeztek – azt mutatja, hogy 1,0 µM és 100 µM közötti koncentrációban (amely a klinikai körülmények között elérhető koncentrációk akár 30-szorosa) az azacitidin nem indukálja a CYP 1A2, 2C19, 3A4 vagy 3A5 izoenzimeket. Vizsgálatok során, amelyekben számos P450 izoenzim (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4) gátlását vizsgálták, legfeljebb 100 µM azacitidin nem okozott gátlást. Ezért a klinikai körülmények között elérhető koncentrációk mellett nem valószínű, hogy az azacitidin a CYP enzim indukcióját vagy gátlását okozná. Elimináció Az azacitidin subcutan beadását követően gyorsan, 41 ± 8 perces átlagos eliminációs felezési idővel 2 (t½) távozik a plazmából. 75 mg/m azacitidin 7 napon át, naponta egyszer történő subcutan alkalmazása után nem lép fel akkumuláció. Az azacitidin és/vagy metabolitjai főként a vizelettel 14 választódnak ki. C-azacitidin intravénás alkalmazását követően a beadott radioaktivitás 85%-át, subcutan alkalmazását követően pedig 50%-át lehetett visszanyerni a vizeletből, míg kevesebb mint 1%-át a székletből.

Különleges betegcsoportok A májkárosodás (lásd 4.2 pont), a nem, az életkor illetve a rassz azacitidin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait a szakmai szabályoknak megfelelően nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők Az AZA-JMML-001 vizsgálatban a farmakokinetikai elemzést 10 MDS-ben és 18 JMML-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg alapján határozták meg az 1. ciklus 7. napján (lásd 5.1 pont). A medián életkor (tartomány) az MDS-betegeknél 13,3 (1,9–15) év és a JMML-betegeknél 2,1 (0,2-6,9) év volt. 2 75 mg/m dózisban történő intravénás alkalmazás után az azacitidin gyorsan, 0,083 óra alatt elérte a Cmax értéket az MDS- és a JMML-populációban egyaránt. A Cmax mértani középértéke 1797,5 ng/ml volt az MDS- és 1066,3 ng/ml a JMML-betegeknél; az AUC0-∞ mértani középértéke 606,9 ng×óra/ml volt az MDS- és 240,2 ng×óra/ml a JMML-betegeknél. Az eloszlási térfogat mértani átlaga az MDS-betegeknél 103,9 l, a JMML-betegeknél 61,1 l volt. Úgy tűnt, hogy az azacitidin teljes plazmaexpozíciója magasabb az MDS-alanyoknál; azonban közepes-magas betegek közötti variabilitást észleltek az AUC és a Cmax esetében is. A t½ mértani középértéke 0,4 óra volt az MDS- és 0,3 óra a JMML-betegeknél; a clearance mértani középértéke pedig 166,4 l/óra volt az MDS- és 148,3 l/óra a JMML-betegeknél. Az AZA-JMML-001 vizsgálat farmakokinetikai adatait összevonták és összehasonlították 6 felnőtt 2 MDS-alanytól származó farmakokinetikai adatokkal, akik 75 mg/m azacitidint kaptak intravénásan az AZA-2002-BA-002 vizsgálatban. Az azacitidin átlagos Cmax és AUC0-t értéke hasonló volt a felnőtt, valamint a gyermek- és serdülőkorú betegeknél az intravénás alkalmazást követően (sorrendben 2750 ng/ml vs. 2841 ng/ml és 1025 ng×óra/ml és 882,1 ng×óra/ml). Az AZA-AML-004 vizsgálatban a 7 gyermek- és serdülőkorú beteg közül annak a 6 betegnek az adatai alapján végeztek farmakokinetikai elemzést, akiknél a gyógyszer beadása után legalább egy, farmakokinetikai szempontból értékelhető koncentrációt mértek (lásd 5.1 pont). Az AML-ben szenvedő betegek medián életkora 6,7 (tartomány: 2–12) év volt. 2 A 100 mg/m -es dózisok többszöri ismételt beadása után a Cmax mértani középértéke az 1. ciklus

1. napján 1557 ng/ml, az AUC0-tau értéke pedig 899,6 ng×óra/ml volt, a vizsgálati alanyok közötti

nagyfokú variabilitással (CV%: 201,6%, illetve 87,8%). Az azacitidin gyorsan, 0,090 órával (medián idő) az intravénás beadás után elérte a Cmax értéket, majd 0,380 órás (mértani középérték) t½ idővel csökkent. A clearance és az eloszlási térfogat mértani középértéke 127,2 l/h, illetve 70,2 l volt. Az AML-es gyermekeknél, a CR1 utáni molekuláris relapszusban megfigyelt farmakokinetikai (azacitidin) expozíció hasonló mértékű volt, mint a 10, MDS-ben szenvedő és a 18, JMML-ben szenvedő gyermek összesített adataiból meghatározott expozíció, illetve az MDS-ben szenvedő felnőttek azacitidin expozíciója. Vesekárosodás A vesekárosodás nem gyakorol jelentős hatást az azacitidin farmakokinetikai expozíciójára egyszeri és 2 ismételt subcutan alkalmazást követően. Egy 75 mg/m -es egyszeri adag subcutan alkalmazását követően az átlagos expozíciós értékek (AUC és cmax) az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 11-21%-kal, a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél 15-27%-kal, a súlyos vesekárosodásban szenvedőknél pedig 41-66%-kal növekedtek a normális veseműködésű egyénekéhez képest. Az expozíció azonban ugyanabban az általános expozíciós tartományban volt, amelyet a normális veseműködésű egyéneknél megfigyeltek. Az azacitidin a kezdő adag módosítása nélkül adható károsodott veseműködésű betegeknek, feltéve, hogy a betegeknél ellenőrzik a toxicitást, mivel az azacitidin és/vagy metabolitjai elsősorban a vesén keresztül választódnak ki. Farmakogenomika Az ismert citidin-deamináz polimorfizmusok hatását az azacitidin metabolizmusára a szakmai szabályoknak megfelelően nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az azacitidin egyaránt indukált génmutációkat és kromoszóma-aberrációkat bakteriális és emlős sejtrendszerekben in vitro. Az azacitidin potenciális karcinogén hatásait egereken és patkányokon vizsgálták. Ötvenkét héten át, hetente 3 alkalommal intraperitoneálisan alkalmazva az azacitidin nőstény egerekben a haemopoeticus rendszerben tumorokat idézett elő. Ötven héten át intraperitoneálisan adott azacitidinnel kezelt egerek esetében a tumorképződés fokozott incidenciáját figyelték meg a lymphoreticularis rendszerben, a tüdőben, az emlőmirigyben és a bőrben. Egy patkányokon végzett, a tumorképző hatást értékelő vizsgálat a testicularis tumorok megnövekedett incidenciáját tárta fel. Egereken elvégzett korai embriotoxicitási vizsgálatok az intrauterin embrionális halálozás 44%-os gyakoriságát (az embrió fokozott gyakorisággal történő felszívódását) mutatták az organogenezis időszakában adott egyszeri intraperiotoneális azacitidin injekciót követően. A kemény szájpad záródásakor vagy azelőtt azacitidinnel kezelt egereknél agyi fejlődési rendellenességeket mutattak ki. Patkányok esetében az azacitidin nem okozott mellékhatásokat, ha a beágyazódás előtt alkalmazták, az organogenezis idején adva azonban egyértelműen embriotoxikusnak bizonyult. Patkányoknál az organogenezis idején okozott fötális rendellenességek közé az alábbiak tartoztak: központi idegrendszeri rendellenességek (exencephalia/encephalocele), végtagfejlődési rendellenességek (micromelia, dongaláb, syndactylia, oligodactylia) és egyebek (microphthalmia, micrognathia, gastroschisis, oedema és a bordák rendellenességei). Amennyiben azacitidint hím patkányoknak kezeletlen nősténnyel történő párzás előtt adták, az csökkent fertilitást és a későbbiekben az utód embrionális és postnatalis fejlődés során történő elvesztését okozta. Hím patkányok kezelése a herék és a mellékherék tömegének csökkenését, csökkent spermiumszámot, a pároztatott nőstényekben a terhességek kisebb gyakoriságát, a kóros embriók számának növekedését és az embriók fokozott gyakorisággal történő elvesztését idézte elő (lásd 4.4 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit (E421)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Port tartalmazó bontatlan injekciós üveg 3 év Feloldás után Amennyiben az Azacitidine Accord-ot nem hűtött injekcióhoz való vízzel készítik el, a felhasználásra kész, elkészített gyógyszer kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 60 perc, míg 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten 8 óra. Az elkészített gyógyszer felhasználhatósági időtartama növelhető, amennyiben az elkészítéshez hűtött (2°C - 8°C) injekcióhoz való vizet használnak. Amennyiben az Azactidin Accord-ot hűtött (2°C - 8°C) injekcióhoz való vízzel készítik el, a felhasználásra kész, elkészített gyógyszer 2°C - 8°C hőmérsékleten 22 órán át őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben a készítményt nem használják fel azonnal, akkor felbontás után a felhasználásig eltelt időért és a tárolási körülményekért a felhasználót terheli felelősség, és a tárolás 2°C - 8°C-on nem haladhatja meg a 8 órát, amennyiben nem hűtött injekcióhoz való vízzel készítették el, vagy a 22 órát, amennyiben hűtött (2°C - 8°C) injekcióhoz való vízzel készítették el.

6.4 Különleges tárolási előírások

Bontatlan injekciós üveg Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Feloldott szuszpenzió A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Butil gumidugóval és műanyag gombbal ellátott alumínium zárólemezzel lezárt, 100 mg vagy 150 mg azacitidint tartalmazó színtelen, I-es típusú, üvegből készült injekciós üveg. Kiszerelések: 1 darab 100 mg azacitidint tartalmazó injekciós üveg. 1 darab 150 mg azacitidint tartalmazó injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ajánlások a biztonságos kezelésre vonatkozóan Az Azacitidine Accord citotoxikus gyógyszer, és – a potenciálisan toxikus egyéb vegyületekhez hasonlóan – az azacitidin szuszpenziók kezelése és elkészítése során óvatosan kell eljárni. A daganatellenes gyógyszerek kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó eljárások alkalmazandók. Amennyiben az elkészített azacitidin-szuszpenzió bőrrel érintkezik, szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Ha a szer nyálkahártyára kerül, vízzel alaposan le kell mosni. Az elkészítés folyamata Az Azacitidine Accord-ot injekcióhoz való vízzel kell elkészíteni. Az elkészített gyógyszer felhasználhatósági időtartama növelhető, amennyiben az elkészítéshez hűtött (2°C - 8°C) injekcióhoz való vizet használnak. Az elkészített készítmény tárolására vonatkozó adatok alább találhatók. 1. A következő eszközöket kell előkészíteni: Az azacitidint tartalmazó injekciós üveg(ek)et; az injekcióhoz való vizet tartalmazó injekciós üveg(ek)et; nem steril gumikesztyűket; alkoholos törlőkendőket; tűvel/tűkkel ellátott 5 ml-es injekciós fecskendő(ke)t. 2. Fel kell szívni a megfelelő mennyiségű injekcióhoz való vizet (lásd az alábbi táblázatot) a fecskendőbe, ügyelve a fecskendőben rekedt összes levegő eltávolításra. Az injekcióhoz való víz Injekciós üveg tartalma Végleges koncentráció mennyisége 100 mg 4 ml 25 mg/ml 150 mg 6 ml 25 mg/ml 3. Az injekcióhoz való vizet tartalmazó fecskendő tűjét át kell szúrni az azacitidint tartalmazó injekciós üveg gumidugóján keresztül, és ezt követően be kell fecskendezni az injekcióhoz való vizet az injekciós üvegbe.

4. A fecskendő és a tű eltávolítása után erőteljesen össze kell rázni az injekciós üveget, amíg homogén felhős szuszpenzió nem képződik. Az elkészített szuszpenzió milliliterenként 25 mg azacitidint (100 mg/4 ml vagy 150 mg/6 ml) tartalmaz. Az elkészített készítmény homogén, felhős szuszpenzió, amely nem tartalmaz agglomerátumokat. A szuszpenziót meg kell semmisíteni, ha nagyméretű részecskéket vagy agglomerátumokat tartalmaz. Elkészítés után a szuszpenziót nem szabad átszűrni, mert a szűrés eltávolíthatja a hatóanyagot. Számolni kell azzal, hogy néhány adapterben, tüskében és zárt rendszerben szűrők találhatók, ezért ilyen rendszerek nem alkalmazhatók az elkészített, szuszpenziós gyógyszer beadásához. 5. A gumitetőt meg kell tisztítani, és egy tűvel ellátott új fecskendőt kell beleszúrni az injekciós üvegbe. Az injekciós üveget ezután fejjel lefelé kell fordítani, ügyelve rá, hogy a tű hegye a folyadék szintje alatt legyen. Ezután a megfelelő adaghoz szükséges mennyiségű gyógyszer felszívásához vissza kell húzni a dugattyút, gondoskodva a fecskendőben rekedt levegő eltávolításáról. Ezután a tűt a fecskendővel együtt ki kell húzni az injekciós üvegből, és a tűt ki kell dobni. 6. Ezután egy új subcutan injekcióhoz való tűt (25 G méretű javasolt) kell stabilan a fecskendőhöz csatlakoztatni. A tűt az injekció beadásának helyén fellépő reakciók előfordulási gyakoriságának csökkentése érdekében nem szabad légteleníteni az injekció beadása előtt. 7. Ha több mint 1 injekciós üveg szükséges, meg kell ismételni a szuszpenzió elkészítésének valamennyi fenti lépését. A több mint 1 injekciós üveget igénylő adagokat egyenlő adagokra kell osztani, például 150 mg-os adag = 6 ml, 2 fecskendő, fecskendőnként 33 ml. Az injekciós üvegben és a tűben megmaradó mennyiség miatt nem feltétlenül lehetséges az injekciós üvegben lévő összes szuszpenzió felszívása. 8. Az adagolófecskendő tartalmát közvetlenül beadás előtt reszuszpendálni kell. A beadás előtt legfeljebb 30 percig hagyni kell, hogy a szuszpenzióval feltöltött fecskendő körülbelül 20°C – 25°C hőmérsékletűre melegedjen. Ha 30 percnél hosszabb idő telt el, akkor a szuszpenziót a megfelelő módon meg kell semmisíteni, és új adagot kell elkészíteni. A reszuszpendáláshoz erőteljesen görgesse a fecskendőt két tenyere között, amíg homogén, felhős szuszpenziót nem kap. A szuszpenziót meg kell semmisíteni, ha nagyméretű részecskéket vagy agglomerátumokat tartalmaz. Az elkészített készítmény tárolása A gyógyszer elkészítés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. Egyéni dózis kiszámítása A testfelületnek (TF) megfelelő összdózis az alábbiak szerint számítható ki: 2 2 Összdózis (mg) = dózis (mg/m ) × TF (m ) 2 A következő táblázat csak példaként szerepel az egyéni azacitidin dózis kiszámításához, 1,8 m -es átlagos testfelületet alapul véve. 2 2 Dózis mg/m 1,8 m -es TF alapján számított A szükséges (a javasolt kezdő összdózis Szükséges injekciós üvegek feloldott adag %-a) száma szuszpenzió össztérfogata 100 mg-os 150 mg-os injekciós üveg injekciós üveg 2 75 mg/m (100%) 135 mg 2 injekciós 1 injekciós 5,4 ml üveg üveg 2 37,5 mg/m (50%) 67,5 mg 1 injekciós 1 injekciós 2,7 ml üveg üveg 2 25 mg/m (33%) 45 mg 1 injekciós 1 injekciós 1,8 ml üveg üveg Az alkalmazás módja Az elkészített Azacitidine Accord készítményt subcutan kell beadni (a tűt 45-90°-os szögben szúrja be) 25 G méretű tű használatával a felkarba, a combba vagy a hasba.

A 4 ml-nél nagyobb dózisokat két különböző helyre kell befecskendezni. Az injekció helyét váltogatni kell. Az új injekciókat mindig legalább 2,5 cm-re az előző helyétől kell beadni, és soha nem szabad érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy indurált területre adni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1413/001 EU/1/19/1413/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma 2020. február 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. december 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Azacitidine Accord 200 mg filmtabletta Azacitidine Accord 300 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Azacitidine Accord 200 mg filmtabletta 200 mg azacitidint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 4,5 mg laktózt tartalmaz tablettánként (laktóz-monohidrát formájában). Azacitidine Accord 300 mg filmtabletta 300 mg azacitidint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 6,7 mg laktózt tartalmaz tablettánként (laktóz-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Azacitidine Accord 200 mg filmtabletta Rózsaszín, körülbelül 17 × 7,6 mm-es, ovális alakú filmtabletta, az egyik oldalán „MA1” mélynyomású jelzéssel ellátva, a másik oldalán sima felülettel. Azacitidine Accord 300 mg filmtabletta Barna, körülbelül 19 × 9 mm-es, ovális alakú filmtabletta, az egyik oldalán „MA2” mélynyomású jelzéssel ellátva, a másik oldalán sima felülettel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Azacitidine Accord fenntartó terápiaként javallott azoknál az akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő felnőtt betegeknél, akik konszolidációs kezeléssel vagy anélkül alkalmazott indukciós terápiát követően komplett remissziót (complete remission, CR), vagy a vérkép részleges javulásával járó komplett remissziót (complete remission with incomplete blood count recovery, CRi) értek el, és akiknél nem terveznek haemopoetikus őssejt-transzplantációt (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT), ideértve azokat is, akik úgy döntenek, hogy nem folytatják a kezelést haemopoetikus őssejt-transzplantációval.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Azacitidine Accord-kezelést kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni és monitorozni. Az első 2 kezelési ciklus során az Azacitidine Accord egyes dózisainak bevétele előtt 30 perccel a betegeket antiemetikummal kell kezelni. Az antiemetikum profilaxis elhagyható 2 ciklus után, ha a betegnek nem volt hányingere vagy nem hányt (lásd 4.4 pont).

Adagolás A javasolt adag 300 mg azacitidin szájon át alkalmazva naponta egyszer. Minden ismételt ciklus egy 14 napos kezelési szakaszból és az azt követő 14 napos, kezelés nélküli időszakból áll (28 napos kezelési ciklus). Az Azacitidine Accord-kezelést addig kell folytatni, amíg a perifériás vérben vagy a csontvelőben legfeljebb 15% blasztsejt figyelhető meg, vagy amíg a toxicitás elfogadhatatlanná nem válik (a betegség relapszusára vonatkozóan lásd a dózisütemezés módosításához kapcsolódó útmutatót). Az Azacitidine Accord nem alkalmazható felváltva injekcióban adható azacitidinnel az expozíció, a dózis és a kezelési ütemterv eltérései miatt. Javasoljuk az egészségügyi szakembereknek, hogy ellenőrizzék a gyógyszer nevét, dózisát és alkalmazási módját. Laboratóriumi vizsgálatok A terápia megkezdése előtt teljes vérképet kell készíteni. A teljes vérkép ellenőrzése szintén javasolt az első 2 ciklusban (56 nap) kéthetente, a dózismódosítást követő következő 2 ciklusban kéthetente, majd azt követően havonta, a következő kezelési ciklusok megkezdése előtt (lásd 4.4 pont). Az adagolási ütemezés módosítása az AML betegség relapszusa esetén A betegség relapszusa esetén – 5%-15% blasztsejttel a perifériás vérben vagy a csontvelőben – klinikai kivizsgálással együtt fontolóra kell venni az ismételt 28 napos ciklusokban az adagolási ütemezés kiterjesztését 14 napról 21 napra. Az adagolás nem lehet hosszabb 21 napnál egyetlen 28 napos időszakban sem. Az Azacitidine Accord-kezelést le kell állítani, ha a perifériás vérben vagy a csontvelőben több mint 15% blasztsejt figyelhető meg, illetve ha a kezelőorvos úgy dönt. Dózismódosítás mellékhatások esetén Klinikai és laboratóriumi leletek alapján, a haematológiai és nem haematológiai mellékhatások esetén az alábbi dózismódosítási irányelvek javasoltak (lásd 1. táblázat).

1. táblázat: Dózismódosítás haematológiai és nem haematológiai mellékhatások esetén

Kritériumok* Javasolt intézkedés

4. fokú neutropenia vagy Első előfordulás

1. fokú neutropenia lázzal  Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést. Miután a

neutrophilszám visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokra, kezdje újra a kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal.  Klinikailag indokolt esetben alkalmazzon szupportív kezelést, például granulocytakolónia-stimuláló faktort (GCSF) (lásd 4.4 pont). Előfordulás 2 egymást követő ciklusban  Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést. Miután a neutrophilszám visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokra, kezdje újra a kezelési ciklust 200 mg-os, csökkentett dózissal.  Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.  Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis és az ütemezés csökkentését követően, hagyja abba az Azacitidine Accord alkalmazását.  Klinikailag indokolt esetben alkalmazzon szupportív ellátást, például GCSF-et (lásd 4.4 pont).

4. fokú thrombocytopenia Első előfordulás

vagy  Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést. Miután a

1. fokú thrombocytopenia thrombocytaszám visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokra,

vérzéssel kezdje újra a kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal. Előfordulás 2 egymást követő ciklusban  Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést. Miután a thrombocytaszám visszatért a 2. vagy alacsonyabb fokra, kezdje újra a kezelési ciklust 200 mg-os, csökkentett dózissal.  Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.  Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis és az ütemezés csökkentését követően, hagyja abba az Azacitidine Accordalkalmazását.

Kritériumok* Javasolt intézkedés

1. vagy magasabb fokú  Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést. Miután a

hányinger, hányás vagy toxicitás visszatért az 1. vagy alacsonyabb fokra, kezdje újra a h asmenés kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal.  Alkalmazzon szupportív ellátást, például antiemetikumterápiát, és kezelje a hasmenést a tünetek megjelenésekor (lásd 4.4 pont).  Ha az esemény újból előfordul, szakítsa meg az adagolást, amíg 1. vagy alacsonyabb fokúra nem javul, és csökkentse a dózist 200 mg-ra.  Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.  Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis és az ütemezés csökkentését követően, hagyja abba az Azacitidine Accord alkalmazását. Egyéb 3. vagy magasabb  Szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést, és a helyileg fokú nem haematológiai érvényes ajánlások szerint nyújtson orvosi támogatást. Miután események a toxicitás visszatért az 1. vagy alacsonyabb fokra, kezdje újra a kezelési ciklust ugyanazzal a dózissal.  Ha a toxicitás újból előfordul, szakítsa meg az Azacitidine Accord-kezelést, amíg 1. vagy alacsonyabb fokúra nem javul, és csökkentse a dózist 200 mg-ra.  Ha a beteg a dóziscsökkentés után továbbra is tapasztalja a toxicitást, csökkentse a kezelés időtartamát 7 nappal.  Ha a toxicitás továbbra is fennáll, vagy újra előfordul a dózis és az ütemezés csökkentését követően, hagyja abba az Azacitidine Accord alkalmazását.

• Az 1. fok enyhe, a 2. fok közepesen súlyos, a 3. fok súlyos, a 4. fok életet veszélyeztető. Toxicitási fokozatok a

Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE) 4.3 változata szerint. Kihagyott vagy elhalasztott dózisok Ha a beteg kihagy egy adag Azacitidine Accord-ot, vagy nem a szokásos időben veszi be, az adagot ugyanazon a napon a lehető leghamarabb be kell venni. Ezt követően a következő tervezett dózist a következő napon a szokásos időpontban kell bevenni. Két dózis nem vehető be ugyanazon a napon. Ha a beteg kihányja a bevett adagot, másik dózist nem szabad bevennie ugyanazon a napon. Ehelyett a következő napon térjen vissza a szokásos bevételi időponthoz. Különleges betegcsoportok Idősek Nem javasolt dózismódosítás a 65 évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Az Azacitidine Accord kezdeti dózismódosítás nélkül alkalmazható enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem javasolt dózismódosítás az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin [BIL] ≤ normálérték felső határa (upper limit of normal, ULN) és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/AST) > ULN vagy BIL: 1–1,5 × ULN és a GOT/AST bármilyen érték) (lásd 5.2 pont).

A közepesen súlyos (BIL > 1,5–3 × ULN) vagy súlyos (BIL > 3 × ULN) májkárosodásban szenvedő betegeket gyakrabban kell ellenőrizni mellékhatások szempontjából, és megfelelő dózismódosítást kell végezni (lásd 1. táblázat). Gyermekek és serdülők Az Azacitidine Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Azacitidine Accord szájon át történő alkalmazásra szolgál. Az Azacitidine Accord étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető. A tablettát egészben kell lenyelni egy pohár vízzel, minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban. A tablettát nem szabad elfelezni, összetörni, feloldani vagy szétrágni (lásd 6.6 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hematológiai toxicitás Az Azacitidine Accord-kezelés során neutropenia, thrombocytopenia és lázas neutropenia jelentkezhet (a gyakorisággal kapcsolatban lásd a 4.8 pontot). A hematológiai toxicitások kezeléséhez az Azacitidine Accord alkalmazásának megszakítására, a dózis csökkentésére vagy a kezelés leállítására lehet szükség. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy lázas állapotukat azonnal jelentsék. Azokat a betegeket, akiknek alacsony a thrombocytaszáma tájékoztatni kell arról, hogy jelentsék a vérzés korai jeleit és tüneteit. A beteg egyéni jellemzői, terápiás válasza és az aktuális klinikai irányelvek alapján szupportív kezelést, például antibiotikumokat és/vagy lázcsillapítókat kell adni a fertőzés/láz kezelésére, illetve GCSF-t a neutropeniára (lásd 4.2 pont, 1. táblázat). Gastrointestinalis toxicitás Az Azacitidine Accord-dal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a gastrointestinalis toxicitások voltak (lásd 4.8 pont). A betegeknek profilaktikus antiemetikum terápiát kell adni az Azacitidine Accord-kezelés első 2 ciklusában (lásd 4.2 pont). A hasmenést azonnal kezelni kell a tünetek megjelenésekor. A gastrointestinalis toxicitások kezeléséhez az Azacitidine Accord alkalmazásának megszakítására, a dózis csökkentésére vagy a kezelés leállítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően legalább 6 hónapig. A férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően legalább 3 hónapig (lásd 4.6 pont). Laktózintolerancia Az Azacitidine Accord tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek az azacitidinnel. Más daganatellenes szerek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság és a beteg ellenőrzése javasolt, mivel nem zárhatók ki antagonista, additív vagy szinergista farmakodinámiás hatások. Ezek a hatások függhetnek a dózistól, az alkalmazás sorrendjétől és ütemezésétől. Protonpumpa-gátlóval (omeprazol) való együttes alkalmazás minimálisan befolyásolta az Azacitidine Accord-expozíciót. Ezért nem szükséges a dózismódosítás, ha az Azacitidine Accord-ot protonpumpa-gátlókkal vagy más pH-módosító szerrel együttesen alkalmazzák. Az azacitidin humán májfrakciókkal végzett in vitro vizsgálata azt mutatta, hogy az azacitidint nem metabolizálták a citokróm P450 izoformái (CYP-ek). Ezért a CYP-induktorokkal vagy inhibitorokkal való interakciók nem valószínűek (lásd 5.2 pont). Nem valószínű, hogy az azacitidin klinikailag jelentősen gátolná vagy indukálná a citokróm P450 szubsztrátok metabolizmusát (lásd 5.2 pont). Nem várhatóak klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások az Azacitidine Accord P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátokkal, emlőrák rezisztencia fehérjével (breast cancer resistance protein, BCRP), OAT1 és OAT3 szerves aniontranszporterekkel (organic anion transporter, OAT), OATP1B1 és OATP1B3 szerves aniontranszporter polipeptidekkel (organic anion transporting polypeptide, OATP) vagy OCT2 szerves kationtranszporterrel (organic cation transporter, OCT) való együttes alkalmazása esetén. Az azacitidin nem szubsztrátja a P-gp-nek, ezért várhatóan nem lép kölcsönhatásba P-gp-induktorokkal vagy -inhibitorokkal.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és azt követően legalább 6 hónapig. A férfibetegeket tájékoztatni kell arról, hogy a kezelés alatt nem szabad gyermeknemzésre vállalkozniuk, valamint a kezelés alatt és azt követően legalább 3 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.4 és 5.3 pont). Terhesség Az Azacitidine Accord terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elégséges információ. Az egereken és patkányokon végzett kísérletek reprodukciós és fejlődési toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Állatkísérletek eredményei és a hatásmechanizmus alapján az Azacitidine Accord nem javasolt terhesség alatt (különösen az első trimeszterben, hacsak egyértelműen nem indokolt), és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Minden esetben egyedileg kell mérlegelni a kezelés nyújtotta előnyöket a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatokkal szemben. Ha a beteg vagy partnere teherbe esik az Azacitidine Accord szedése alatt, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő esetleges kockázatról. Szoptatás Nem ismert, hogy az azacitidin, illetve metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőnél fennáll a súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata, az Azacitidine Accord-kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység Az azacitidin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatok esetében az azacitidin alkalmazásakor a hímek termékenységére gyakorolt nemkívánatos hatásokat igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Azacitidine Accord-kezelés megkezdése előtt azoknak a betegeknek, akik teherbe kívánnak esni, illetve gyermeket kívánnak nemzeni, javasolni kell reprodukciós tanácsadás felkeresését és a petesejt, illetve sperma kriokonzerválását.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Azacitidine Accord kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Azacitidine Accord alkalmazása mellett fáradtságról számoltak be. Ezért gépjárművezetés és gépek kezelése során elővigyázatosság ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a hányinger (64,8%), hányás (59,7%), hasmenés (50,4%), neutropenia 5 (44,5%), kimerültség/gyengeség (44,1%) , székrekedés (38,6%), thrombocytopenia (33,5%), hasi 4 2 fájdalom (21,6%) , légúti fertőzés (17%) , ízületi fájdalom (13,6%), étvágycsökkenés (12,7%), lázas neutropenia (11,9%), hátfájás (11,9%), leukopenia (10,6%), végtagfájdalom (10,6%) és pneumonia 1 (10,2%) . Súlyos mellékhatások az Azacitidine Accord-ot kapó betegek 16,1%-ánál fordultak elő. A 1 leggyakoribb súlyos mellékhatások a lázas neutropenia (6,8%) és a pneumonia (5,1%) . Az Azacitidine Accord-kezelés mellékhatás miatt történő végleges leállítása a betegek 6,8%-ánál fordult elő. A kezelés végleges leállítását szükségessé tévő leggyakoribb mellékhatások a hányinger (2,1%), a hasmenés (1,7%) és a hányás (1,3%) voltak. Az adagolás megszakítása mellékhatás miatt az Azacitidine Accord-kezelést kapó betegek 36,4%-ánál fordult elő. Az adagolás megszakítását szükségessé tévő mellékhatások között szerepel a neutropenia (19,9%), a thrombocytopenia (8,5%), a hányinger (5,5%), a hasmenés (4,2%), a hányás (3,8%), a 1 4 pneumonia (3,4%) , a leukopenia (2,5%), a lázas neutropenia (2,1%), és a hasi fájdalom (2,1%) . Az adag csökkentése mellékhatás miatt az Azacitidine Accord-kezelést kapó betegek 14%-ánál fordult elő. Az adagolás megszakítását szükségessé tévő mellékhatások között szerepel a neutropenia (5,5%), a hasmenés (3,4%), a thrombocytopenia (1,7%) és a hányinger (1,7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2. táblázat azon mellékhatások gyakorisági kategóriáit mutatja be, amelyekről az Azacitidine Accord-dal végzett pivotális III. fázisú vizsgálatban számoltak be. Összesen 236 beteg kapott Azacitidine Accord-ot. A kezelés medián időtartama 11,6 hónap volt (tartomány: 0,5–74,3 hónap) az Azacitidine Accord kezelési karban. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatásokat csökkenő súlyossági sorrendben mutatjuk be. Az alábbi táblázat a mellékhatásokat a megfigyelt legmagasabb gyakoriság szerint mutatja be.

2. táblázat: Gyógyszermellékhatások AML-ban szenvedő, Azacitidine Accord fenntartó

terápiával kezelt betegeknél

a

Szervrendszer Minden gyakorisági osztály

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori

1, 6 2 parazitafertőzések Pneumonia , légúti fertőzés

Gyakori

3 Influenza, húgyúti fertőzés , bronchitis, rhinitis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon gyakori

6 6 betegségek és tünetek Neutropenia, thrombocytopenia , lázas neutropenia , leukopenia

a

Szervrendszer	Minden gyakorisági osztály
Anyagcsere- és táplálkozási	Nagyon gyakori
betegségek és tünetek	Étvágycsökkenés
Pszichiátriai kórképek	Gyakori

Szorongás

Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori

4 tünetek Hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés, hasi fájdalom

A csont- és izomrendszer, valamint a Nagyon gyakori

kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom, hátfájás, végtagfájdalom

Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori

5

helyén fellépő reakciók	Kimerültség / gyengeség
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok	Gyakori
eredményei	Testtömegcsökkenés

a Az összes nemkívánatos esemény, amit az Azacitidine Accord-karban a betegek legalább 5,0%-ánál megfigyeltek, és legalább 2,0%-kal magasabb gyakorisággal, mint a placebokarban. 1 A csoportosított kifejezések közé tartozik a pneumonia, a bronchopulmonaris aspergillosis, a tüdőfertőzés, a Pneumocystis jirovecii pneumonia, az atípusos pneumonia, a bakteriális pneumonia és a gombás pneumonia. 2 A csoportosított kifejezések közé tartozik a felső légúti fertőzés, a légúti fertőzés és a vírusos légúti fertőzés. 3 A csoportosított kifejezések közé tartozik a húgyúti fertőzés, a bakteriális húgyúti fertőzés, az Escherichia okozta húgyúti fertőzés és a cystitis. 4 A csoportosított kifejezések közé tartozik a hasi fájdalom, a felhasi fájdalom, a hasi diszkomfortérzés és a gastrointestinalis fájdalom. 5 A csoportosított kifejezések közé tartozik a kimerültség és a gyengeség. 6 Olyan mellékhatások, amelyek közül legalább egyet életet veszélyeztetőnek tekintettek (ha a reakció kimenetele halál volt, az a halálesetek között szerepel). Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Hematológiai toxicitás Az új vagy romló, 3. vagy magasabb fokú neutropenia (41,1%), thrombocytopenia (22,5%) vagy lázas neutropenia (11,4%) olyan mellékhatás volt, amelyről gyakran számoltak be Azacitidine Accord-dal kezelt betegek körében. Hármas vagy négyes fokú neutropenia, thrombocytopenia, illetve lázas neutropenia az Azacitidine Accord-dal kezelt betegek 19,9%-, 10,6%-, illetve 1,7%-ánál az első 2 ciklus során jelentkezett először. A monitorozási és kezelési irányelveket lásd a 4.2 pontban. Gastrointestinalis toxicitás Az Azacitidine Accord-dal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások a gastrointestinalis toxicitások voltak. Az Azacitidine Accord-dal kezelt betegek körében hányingerről (64,8%), hányásról (59,7%) és hasmenésről (50,4%) számoltak be. A 3. vagy magasabb fokú hasmenés a betegek 5,1%-ánál fordult elő, 3. vagy magasabb fokú hányás az Azacitidine Accord-dal kezelt betegek 3,0%-ánál, és hányinger 2,5%-uknál fordult elő. Hármas vagy négyes fokú hányinger, hányás, illetve hasmenés az Azacitidine Accord-dal kezelt betegek 1,7%-, 3,0%-, illetve 1,3%-ánál az első 2 ciklus során jelentkezett. A monitorozási és kezelési irányelveket lásd a 4.2 pontban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a betegnél folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő vérsejtszámokat, és szükség szerint szupportív kezelésben kell részesíteni a helyileg érvényes ajánlások szerint. Az Azacitidine Accord túladagolásnak nincs ismert specifikus antidótuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidin analógok; ATC kód: L01BC07 Hatásmechanizmus Az azacitidin egy DNS-metiltranszferáz-inhibitor és epigenetikus módosító szer. Az azacitidin a sejtekbe történő felvételt és a nukleotid trifoszfátokká való enzimatikus biotraszformációt követően beépül a DNS-be és az RNS-be. Az azacitidin beépülése az AML-sejtek DNS-ébe a DNS-metiltranszferázok gátlása és a DNS-metiláció csökkentése révén módosítja az epigenetikus reakcióutakat. Ez a génexpresszió módosulásához vezet, ideértve a tumorszuppressziót, az immunológiai reakcióutakat, a sejtciklust és a sejtdifferenciálódást szabályozó gének re-expresszióját. Az azacitidin beépülése az AML-sejtek RNS-ébe gátolja az RNS-metiltranszferázokat, és csökkenti az RNS metilációját, az RNS stabilitását és a proteinszintézist. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Azacitidine Accord hatásosságát és biztonságosságát a QUAZAR AML-001 multicentrikus, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (CC-486-AML-001) tanulmányozták kettős vak, randomizált, párhuzamos csoportos elrendezésben, amely az Azacitidine Accord-ot placebóval szemben értékelte fenntartó terápiaként AML-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálatba de novo AML-lel, myelodysplasiás szindrómák (MDS) korábbi diagnózisának következtében kialakult AML-lel vagy krónikus myelomonocytás leukaemiával (CMML) diagnosztizált betegeket vontak be; a betegek életkora ≥ 55 év volt, és a konszolidációs terápiával vagy a nélkül alkalmazott intenzív indukciós kemoterápiát követően 4 hónapon (+/- 7 napon) belül első komplett remissziót (CR) vagy a vérkép részleges javulásával járó komplett remissziót (CRi) értek el. A randomizálás idején a betegek nem voltak alkalmasak HSCT-re. Idetartoztak olyan betegek, akiknek nem volt transzplantációs donorjuk, vagy akik úgy döntöttek, hogy nem folytatják a kezelést HSCT-vel. A betegek mindkét karban megkapták a legjobb szupportív kezelést, amennyiben a vizsgáló szerint arra szükség volt. A legjobb szupportív ellátás magában foglalta többek között a vörösvértesttranszfúzióval, thrombocyta-transzfúzióval végzett kezelést, erythropoesist serkentő gyógyszerek alkalmazását, antibiotikum-, antivirális és/vagy antifungális kezelést, a GCSF-t, az antiemetikumterápiát és a mesterséges táplálást. Azok a betegek, akik konszolidációs terápiával vagy a nélkül alkalmazott intenzív indukciós terápia befejezését követően elérték a komplett remissziót (CR) vagy a vérkép részleges javulásával járó komplett remissziót (Cri), naponta egyszer 300 mg Azacitidine Accord-ot (N = 236) vagy placebót (N = 233) kaptak minden egyes 28 napos ciklus 1–14. napján. A betegség relapszusa (5%–15% blasztsejt a perifériás vérben vagy a csontvelőben) esetén az adagolási ütemezést orvosi megfontolás alapján kiterjesztették az ismételt 28 napos kezelési ciklus 21 napjára. A kezelést a betegség progressziójáig (több mint 15%-nyi blasztsejt megjelenése a perifériás vérben vagy a csontvelőben) vagy elfogadhatatlan toxicitás megjelenéséig folytatták. Összesen 472 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban az Azacitidine Accord és a placebo kezelési karba. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői a két kezelési kar között kiegyensúlyozottak voltak az AML-ben szenvedő betegcsoportban, ahogy az a 3. táblázatban látható. A kezelés medián időtartama 11,6 hónap volt (tartomány: 0,5–74,3 hónap) az Azacitidine Accord kezelési karban, szemben a placebokar 5,7 hónapjával (tartomány: 0,7–68,5 hónap). Összesen 51, Azacitidine Accord-ot kapó betegnél (21%) és 40, placebót kapó betegnél (17%) terjesztették ki az adagolás ütemezését 21 napig adott naponta 300 mg-ra az AML betegség relapszusa miatt. A 469 beteg közül, akik a III. fázisú vizsgálatban kezelést kaptak, 61% (285/469) volt 65 éves vagy idősebb, és 11%-uk (51/469) volt 75 éves vagy idősebb. Összességében nem figyeltek meg

különbséget az Azacitidine Accord biztonságosságában vagy hatásosságában ezen betegek és a fiatalabb betegek között.

3. táblázat: Kiindulási demográfiai értékek és a betegséghez kapcsolódó jellemzők a

CC-486-AML-001 vizsgálatban

Azacitidine Accord Placebo

Paraméter (N = 238) (N = 234)

Életkor (év)

Medián (min., max.) 68,0 (55; 86) 68,0 (55; 82) Életkori kategória, n (%)

< 65 év	66 (27,7)	68 (29,1)
≥ 65 év és < 75 év között	144 (60,5)	142 (60,7)
≥ 75 év	28 (11,8)	24 (10,3)

Nem, n (%)

Férfi 118 (49,6) 127 (54,3) Nő 120 (50,4) 107 (45,7)

Rassz, n (%)

Fehér 216 (90,8) 197 (84,2) Fekete vagy afroamerikai 2 (0,8) 6 (2,6)

Ázsiai 6 (2,5) 20 (8,5) Egyéb 12 (5,0) 11 (4,7) Nem rögzítették vagy közölték 2 (0,8) 0 (0)

ECOG-teljesítménystátusz, n (%)

0 116 (48,7) 111 (47,4)

1 101 (42,4) 106 (45,3) 2 21 (8,8) 15 (6,4)

3 0 (0) 2 (0,9)

Citogenetikai kockázati státusz a

diagnosztizáláskor, n (%)

1 Közepes kockázat 203 (85,3) 203 (86,6)

2 Magas kockázat 35 (14,7) 31 (13,2)

Kiindulási AML osztályozás, n (%)

AML visszatérő genetikai 39 (16,4) 46 (19,7) rendellenességgel AML myelodysplasiához kapcsolódó 49 (20,6) 42 (17,9) változásokkal Terápiával összefüggő myeloid neoplasiák 2 (0,8) 0 (0) Közelebbről meg nem határozott AML 148 (62,2) 145 (62,0) Hiányzik 0 (0) 1 (0,4)

Azacitidine Accord Placebo

Paraméter (N = 238) (N = 234)

Az AML típusa, n (%)

Elsődleges (de novo) 213 (89,5) 216 (92,3) Másodlagos 25 (10,5) 18 (7,7)

3

MRD státusz a randomizáláskor , n (%)

Negatív 133 (55,9) 111 (47,4) Pozitív 103 (43,3) 116 (49,6) Hiányzik 2 (0,8) 7 (3,0) AML = akut myeloid leukaemia, MDS = myelodysplasiás szindróma, CMML = krónikus myelomonocytás leukaemia, ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group, CR = morfológiai komplett remisszió, CRi = a vérkép részleges javulásával járó komplett morfológiai remisszió 1 A közepes kockázat meghatározása: normál citogenetika +8, t(9;11) vagy egyéb, nem meghatározott. 2 A magas kockázat meghatározása: komplex (≥ 3 rendellenesség): -5; 5q-; -7; 7q-; 11q23 - nem t(9;11); inv(3); t(3;3); t(6;9); vagy t(9;22). A köztes és a magas kockázat forrása: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology for AML. 3 Az MRD státuszt csontvelőben a szűrési időszak alatt mérték áramlási citometriás vizsgálattal 0,1%-os érzékenységi szinten. A legtöbb beteg az indukciós terápia után konszolidációs terápiát kapott mind az Azacitidine Accord (78%), mind a placebo (82%) kezelési karban; ezeknek a betegeknek több mint 90%-a az egyes kezelési karokban 1 vagy 2 ciklus konszolidációs terápiát kapott az indukciós terápiát követően (4. táblázat).

4. táblázat: Konszolidációs terápia a CC-486-AML-001 vizsgálatban

Paraméter Azacitidine Placebo

Accord (N = 234)

(N = 238)

Az indukciót követően konszolidációs

terápiát kapott

Igen, n (%) 186 (78,2) 192 (82,1) 1 ciklus, n (%) 110 (46,2) 102 (43,6) 2 ciklus, n (%) 70 (29,4) 77 (32,9) 3 ciklus, n (%) 6 (2,5) 13 (5,6) Nem, n (%) 52 (21,8) 42 (17,9)

CR/CRi státusz a randomizáláskor

CR, n (%) 183 (76,9) 177 (75,6) CRi, n (%) 50 (21,0) 44 (18,8)

a Nincs CR-ben/CRi-ben , n (%) 5 (2,1) 11 (4,7) Hiányzik, n (%) 0 (0) 2 (0,9) CR = komplett remisszió; CRi = a vérkép részleges javulásával járó teljes morfológiai remisszió. a 9 Ezeknél a betegeknél a kiinduláskor a csontvelőben kevesebb, mint 5% blasztsejt volt, az ANC < 1 × 10 , a 9 thrombocytaszám pedig < 100 × 10 volt. Az Azacitidine Accord hatásosságát AML-ben szenvedő felnőtt betegeknél a teljes túlélés (OS) és a relapszusmentes túlélés (relapse-free survival, RFS) alapján határozták meg. A hatásossági eredményeket az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: A CC-486-AML-001 vizsgálat hatásossági eredményei (ITT populáció)

Végpontok Azacitidine Placebo

Accord (N = 234)

(N = 238)

Teljes túlélés

OS események, n (%) 158 (66,4) 171 (73,1) Medián OS, hónap (95%-os CI) 24,7 (18,7–30,5) 14,8 (11,7–17,6) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,69 (0,55–0,86) p-érték 0,0009

Relapszusmentes túlélés

Események, n (%) 164 (68,9) 181 (77,4) Medián RFS, hónap (95%-os CI) 10,2 (7,9–12,9) 4,8 (4,6–6,4) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,65 (0,52–0,81) p-érték 0,0001

A relapszusig eltelt idő

Relabált, n (%) 154 (64,7) 179 (76,5) A relapszusig eltelt medián idő, hónap, (95%-os 10,2 (8,3–13,4) 4,9 (4,6–6,4) CI)

A kezelés leállításáig eltelt idő

Leállított kezelés, n (%) 193 (81,1) 208 (88,9) A kezelés leállításáig eltelt medián idő, hónap 11,4 (9,8–13,6) 6,1 (5,1–7,4) (95%-os CI) Leállított kezelés – relabált betegség, n (%) 143 (60,1) 180 (76,9) CI = konfidenciaintervallum (confidence interval) Az OS és RFS előre meghatározott alcsoport-elemzései az Azacitidine Accord következetes kezelési hatását mutatták demográfiai és betegséggel kapcsolatos alcsoportok között, ideértve a kiindulási citogenetikai kockázatot, a kapott korábbi konszolidációs ciklusok számát és a CR/CRi státuszt. A Kaplan-Meier görbék az OS (lásd 1. ábra) és az RFS (lásd 2. ábra) eredményeket mutatják.

1 ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier görbéje: Azacitidine Accord versus placebo (ITT

populáció)

			1,0 Túlélés		Stratifikált HR: 0,69 [95%-os CI: 0,55–0,86] valószínűsége Stratifikált log-rank p-érték: 0,0009
			0,9 0,8 0,7 0,6 Medián OS: 24,7 0,5 Medián OS: 14,8 0,4 0,3 0,2 0,1
	Azacitidin Placebo 2 ábra: (ITT		0,0 A randomizálástól Azacitidin Kockázatnak A relapszusmentes túlélés Kaplan-Meier populáció)		eltelt idő (hónapok) Placebo kitett betegek száma görbéje: Azacitidine Accord versus placebo
			1,0		Stratifikált HR: 0,65 [95%-os CI: 0,52–0,81] Stratifikált log-rank p-érték: 0,0001
			0,9 0,8 0,7 0,6 Medián RFS: 10,2 0,5 Medián RFS: 4,8 0,4 0,3 0,2 0,1

0,0

A randomizálástól eltelt idő (hónapok)

Azacitidin Placebo

Kockázatnak kitett betegek száma

Azacitidin Placebo Azoknál a betegeknél, akiknél az adagolási ütemezést relabáló betegség miatt kiterjesztették 21 napig adott 300 mg-ra, a medián OS (az Azacitidine Accord esetén 22,8 hónap, a placebo esetén 14,6 hónap) és a medián RFS (az Azacitidine Accord esetén 7,4 hónap, a placebo esetén 4,6 hónap) hasonló volt a teljes vizsgálati eredményhez. Az Azacitidine Accord a placebóval összehasonlítva kedvezőbb terápiás hatást mutatott az OS szempontjából a minimális reziduális betegség- (MRD-) pozitív és MRD-negatív betegek körében

egyaránt. Az OS kapcsán kifejezettebb volt a terápiás hatás az MRD-pozitív betegek körében (HR = 0,69; 95%-os CI: 0,51–0,93), mint az MRD-negatív betegek körében (HR = 0,81; 95%-os CI: 0,59–1,12). Egészségi állapottal összefüggő életminőség (health related quality of life, HRQoL) A HRQoL-t a krónikus betegség terápiájának funkcionális értékelése – kimerültség skálával (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy–fatigue scale, FACIT – fatigue scale) és az ötdimenziós, háromszintű egészségi hasznossági index (Five Dimensions Three Levels [EQ-5D-3L] Health Utility Index) segítségével, valamint vizuális analóg skálával (visual analogue scale, VAS) vizsgálták. A kiinduláskor a betegek kimerültségének szintje alacsony, az egészségi állapottal összefüggő életminőségük pedig jó volt, ezek általában megegyeztek a hasonló életkorú általános népesség adataival. A HRQoL ezen szintje idővel fennmaradt az Azacitidine Accord mellett, a kiindulással, illetve a placebóval összehasonlítva. Az Azacitidine Accord-ot, illetve a placebót kapó betegek körében hasonló volt mind a végleges állapotromlásig eltelt idő, mind pedig a klinikailag jelentős állapotromlást tapasztaló betegek aránya. Összességében az eredmények azt mutatják, hogy az egészségi állapottal összefüggő életminőség hasonló volt az Azacitidine Accord-kezelési és a placebocsoportban, időben klinikailag jelentős állapotromlás nélkül.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az expozíció általában lineáris volt, a szisztémás expozíció dózisarányos növekedésével. A betegek között nagymértékű variabilitást figyeltek meg. A Cmax mértani átlaga (variációs együttható [%CV]) 145,1 ng/ml (63,7), az AUC mértani átlaga 241,6 ng × óra/ml (64,5) volt 300 mg-os egyszeri dózis szájon át történő alkalmazása után. Többszörös adagolás a javasolt adagolási rendben nem eredményezte a gyógyszer felhalmozódását. Az azacitidin felszívódása gyors, a medián Tmax 1 óra volt az adagolás után. Az átlagos orális biohasznosulás a subcutan (sc.) alkalmazáshoz képest körülbelül 11% volt. Az étkezés hatása Az étkezés hatása az Azacitidine Accord expozíciójára minimális volt, ezért az Azacitidine Accord étkezés közben és étkezéstől függetlenül is bevehető. Eloszlás Szájon át történő alkalmazást követően a látszólagos eloszlási térfogat mértani átlaga 12,6 l/kg volt egy 70 kg-os személy esetében. Az azacitidin plazmafehérje-kötődése 6–12% volt. Biotranszformáció In vitro adatok alapján úgy tűnik, hogy a citokróm P450 izoenzimek (CYP) nem vesznek részt az azacitidin metabolizmusában. Az azacitidin spontán hidrolízisen és a citidin-dezamináz által mediált dezamináláson megy keresztül. Elimináció A látszólagos clearance mértani átlaga 1242 l/óra, a felezési idő mértani átlaga körülbelül 0,5 óra volt. 14 C-azacitidin 5 daganatos betegnek történő intravénás alkalmazását követően a radioaktív dózis 85%-a választódott ki vizeletben. A széklettel a 3 nap alatt beadott radioaktivitás kevesebb mint 1%-a 14 választódott ki. A C-azacitidin subcutan alkalmazását követően a radioaktivitás átlagos kiválasztása vizeletből 50% volt. A vizeletből változatlan formában visszanyert azacitidin mennyisége a dózishoz képest < 2% volt akár subcutan (sc.), akár szájon át történő alkalmazást követően. A széklettel való kiválasztást nem mérték per os alkalmazást követően. Farmakodinámiás hatások Az azacitidinnek a vérben a globális DNS-metiláció csökkenésére gyakorolt epigenetikus szabályozó hatása fennmaradt a 28 napos ciklusban 14 vagy 21 napig alkalmazott napi 300 mg hosszan tartó expozíciója mellett myeloid daganatos betegségekben, ideértve az I. és II. fázisú vizsgálatok AML betegeit. Pozitív korrelációt figyeltek meg az azacitidin plazmabeli expozíciója és a vérben a globális DNS-metiláció csökkenésének farmakodinámiás hatása között.

Különleges betegcsoportok Idősek Kétszáznyolcvanhat (286) AML-es betegnél végzett populációs farmakokinetikai (PK) elemzés során az életkornak (46–93 év) nem volt klinikailag jelentős hatása az Azacitidine Accord farmakokinetikájára. Ezért az Azacitidine Accord dózismódosítása nem szükséges, függetlenül a beteg életkorától. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek célzott vizsgálatokat. Nem valószínű, hogy a májkárosodás klinikailag jelentős mértékben befolyásolná a farmakokinetikát, mivel az azacitidin spontán hidrolízisen és a citidin-dezamináz által mediált dezamináláson megy keresztül. Egy populációs PK elemzés kimutatta, hogy a GOT/AST (8–155 E/l), az GPT/ALT (5–185 E/l) és az enyhe májkárosodás (BIL ≤ ULN és AST > ULN vagy BIL: 1–1,5 × ULN és bármilyen GOT/AST érték) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az azacitidin PK-jára. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (BIL > 1,5 × ULN és a GOT/AST bármilyen érték) hatása az azacitidin PK-jára nem ismert. Vesekárosodás Malignus megbetegedésben szenvedő betegeknél az azacitidin PK-ját 6, normál vesefunkciójú (CLcr > 80 ml/perc), illetve 6, súlyos vesekárosodással (CLcr < 30 ml/perc) élő betegnél hasonlították 2 össze 75 mg/m /nap dózis naponta történő subcutan adagolását (1.–5. nap) követően. A súlyos vesekárosodás körülbelül 70%-kal növelte az azacitidin-expozíciót egyetlen, és 41%-kal többszöri subcutan alkalmazást követően. Az expozíciónak ez a növekedése nem függött össze a mellékhatások fokozódásával. Egy 300 mg Azacitidine Accord dózist követő populációs PK elemzés kimutatta, hogy az azacitidin plazma AUC növekedése enyhe vesekárosodásban (CLcr: ≥ 60 – < 90 ml/perc) szenvedő betegeknél 19%, közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr: ≥ 30 – < 60 ml/perc) szenvedő betegeknél 25%, súlyos vesekárosodásban (CLcr: < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél 38% volt. A súlyos vesekárosodás Azacitidine Accord-ra gyakorolt hatása hasonló volt az injekcióban adott azacitidinnel végzett, fent hivatkozott klinikai vesekárosodás vizsgálathoz (az AUC ~40%-os növekedése). Az azacitidin-expozíció (AUC) szájon át történő alkalmazást követően körülbelül 75%-kal alacsonyabb a sc. alkalmazásnál elért expozícióhoz képest; ezért a szájon át történő alkalmazást követő, körülbelül 40%-os expozíció-növekedés még mindig biztonságosnak és tolerálhatónak tekinthető. Ezért nem javasolt az Azacitidine Accord dózismódosítása enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Rassz/etnikai hovatartozás A rassz/etnikai hovatartozás hatásai az Azacitidine Accord PK-jára nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy kutyákkal végzett 14 napos, szájon át történő adagolással végzett toxicitási vizsgálatban a 2 2 mortalitás 8 és 16 mg/m /nap dózisnál következett be. A maximális tolerált dózis (MTD) 4 mg/m /nap volt. Egy vagy az összes dózisnál csontvelő hypoplasiával összefüggő pancytopeniát, lymphoid depléciót, mirigy/lumen tágulást és a vékonybél és a vastagbél nyálkahártya cryptáiban egysejtes necrosist és/vagy hepatocelluláris centrilobuláris vakuolizációt figyeltek meg. A maximális tolerált dózis mellett ezek az eredmények 3 hét után részlegesen vagy teljesen megszűntek. Hasonló dózistartományban parenteralis azacitidin alkalmazást követően mortalitást és hasonló célszervi toxicitásokat figyeltek meg rágcsálóknál, kutyáknál és majmoknál. Azacitidinnel végzett ismételt adagolású toxicitásvizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az azacitidin egyaránt indukált génmutációkat és kromoszóma aberrációkat bakteriális és emlős sejtrendszerekben in vitro. Az azacitidin esetleges karcinogén hatásait egereken és patkányokon vizsgálták. Ötvenkét (52) héten át hetente 3 alkalommal intraperitoneálisan alkalmazva az azacitidin nőstény egerekben a haemopoeticus rendszerben tumorokat idézett elő. Ötven (50) héten át intraperitoneálisan adott azacitidinnel kezelt egerek esetében a tumorképződés fokozott incidenciáját figyelték meg a lymphoreticularis rendszerben, a tüdőben, az emlőmirigyben és a bőrben. Egy patkányokon végzett, a tumorképző hatást értékelő vizsgálat a testicularis tumorok megnövekedett incidenciáját tárta fel. Egereken végzett korai embriotoxicitási vizsgálatok az intrauterin embrionális halálozás 44%-os gyakoriságát (az embrió fokozott gyakorisággal történő felszívódását) mutatták az organogenezis időszakában adott egyszeri intraperitoneális azacitidin injekciót követően. A kemény szájpad záródásakor vagy az előtt azacitidinnel kezelt egereknél agyi fejlődési rendellenességeket mutattak ki. Patkányok esetében az azacitidin nem okozott mellékhatásokat, ha a beágyazódás előtt alkalmazták, az organogenezis idején adva azonban egyértelműen embriotoxikusnak bizonyult. Patkányoknál az organogenezis idején okozott foetalis rendellenességek közé az alábbiak tartoztak: központi idegrendszeri rendellenességek (exencephalia/encephalocele), végtagfejlődési rendellenességek (micromelia, dongaláb, syndactylia, oligodactylia) és egyebek (microphthalmia, micrognathia, gastroschisis, oedema és a bordák rendellenességei).

Amennyiben az azacitidint hím patkányoknak kezeletlen nősténnyel történő párzás előtt adták, az csökkent fertilitást és a későbbiekben az utódok embrionális és postnatalis fejlődés során történő elvesztését okozta. Hím patkányok kezelése a herék és a mellékherék tömegének csökkenését, csökkent spermiumszámot, a pároztatott nőstényekben a terhességek kisebb gyakoriságát, a kóros embriók számának növekedését és az embriók fokozott gyakorisággal történő elvesztését idézte elő (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mannit Szilikátos mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Bevonat A 200 mg-os készítményre vonatkozóan: Hipromellóz (E464) Laktóz-monohidrát Polietilénglikol (E1521) Triacetin (E1518) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) A 300 mg-os készítményre vonatkozóan: Hipromellóz (E464) Laktóz-monohidrát Polietilénglikol (E1521) Triacetin (E1518) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Azacitidin Accord 200 mg, 300 mg filmtabletta A filmtabletták 7 vagy 14 db filmtablettát tartalmazó dobozban érhetők el, alumínium//alumínium buborékcsomagolásban vagy alumínium/PVC/PCTFE buborékcsomagolásban, átnyomható alumíniumfóliában, valamint 7 × 1 db vagy 14 × 1 db filmtablettát tartalmazó dobozban, adagonként keresztben perforált buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Azacitidine Accord citotoxikus készítmény. Amennyiben a filmtabletta pora bőrrel érintkezik, a bőrt szappannal és vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a por nyálkahártyával érintkezik, a területet alaposan le kell öblíteni vízzel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n a Edifici Est, 6 Planta 08039 Barcelona Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Azacitidine Accord 200 mg filmtabletta alumínium//alumínium buborékcsomagolás EU/1/19/1413/003 7 db tabletta EU/1/19/1413/004 14 db tabletta EU/1/19/1413/005 7 × 1 db tabletta (adagonként perforált) EU/1/19/1413/006 14 × 1 db tabletta (adagonként perforált) alumínium/PVC/PCTFE buborékcsomagolás EU/1/19/1413/007 7 db tabletta

EU/1/19/1413/008 14 db tabletta EU/1/19/1413/009 7 × 1 db tabletta (adagonként perforált) EU/1/19/1413/010 14 × 1 db tabletta (adagonként perforált) Azacitidine Accord 300 mg filmtabletta alumínium//alumínium buborékcsomagolás EU/1/19/1413/011 7 db tabletta EU/1/19/1413/012 14 db tabletta EU/1/19/1413/013 7 × 1 db tabletta (adagonként perforált) EU/1/19/1413/014 14 × 1 db tabletta (adagonként perforált) alumínium/PVC/PCTFE buborékcsomagolás EU/1/19/1413/015 7 db tabletta EU/1/19/1413/016 14 db tabletta EU/1/19/1413/017 7 × 1 db tabletta (adagonként perforált) EU/1/19/1413/018 14 × 1 db tabletta (adagonként perforált)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 17 szeptember 2025

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.