Azopt 10 mg/ml szuszpenziós szemcsepp alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

AZOPT 10 mg/ml szuszpenziós szemcsepp

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A szuszpenzió 10 mg brinzolamidot tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag A szuszpenzió 0,1 mg benzalkónium-kloridot tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szuszpenziós szemcsepp. Fehér vagy törtfehér színű szuszpenzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Azopt az emelkedett szembelnyomás csökkentésére javallott:

• ocularis hypertensióban
• nyílt zugú glaucomában

monoterápiaként olyan felnőtt betegek esetén, akik nem reagálnak a béta-blokkolókra, vagy olyan felnőtt betegek esetében, akiknek a béta-blokkolók adása ellenjavallt, vagy kiegészítő terápiaként béta-blokkolók vagy prosztaglandin analógok mellé (lásd még 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Monoterápiaként vagy kiegészítő terápiaként történő alkalmazása során az adag naponta kétszer egy csepp AZOPT az érintett szem(ek) kötőhártyazsákjába. Néhány betegnél jobb hatás érhető el napi háromszor egy csepp adagolással. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Májkárosodás és vesekárosodás Az AZOPT-ot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, így alkalmazása az ilyen betegeknél nem ajánlott. Az AZOPT-ot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance <30 ml/perc) vagy hyperchloraemias acidosisban szenvedő betegek esetén. Mivel a brinzolamid és fő metabolitja főként a vesén keresztül választódik ki, ezért az AZOPT alkalmazása az ilyen betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Gyermekek és serdülők Az AZOPT biztonságosságát és hatásosságát 0 és 17 éves kor közötti csecsemők, gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található. Az AZOPT alkalmazása csecsemők, gyermekek vagy serdülők esetén nem javasolt. Az alkalmazás módja Szemészeti alkalmazásra. Nasolacrimális okklúzió vagy a szemhéjak enyhe összezárása ajánlott a becseppentést követően. Ezzel csökkenthető a gyógyszer szisztémás felszívódása a szemészeti alkalmazás során, és így a szisztémás mellékhatások előfordulása is csökken. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy a cseppentős tartályt az alkalmazás előtt alaposan fel kell rázni. Ha a kupak levételét követően a biztonsági gyűrű meglazul, akkor azt a készítmény alkalmazása előtt el kell távolítani. A cseppentő és a szuszpenzió kontaminációjának megakadályozása érdekében a cseppentővel nem szabad megérinteni a szemhéjat, a környező területeket vagy bármely más felszínt. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy használaton kívül a cseppentős tartályt szorosan zárva kell tartani. Más glaucoma-elleni szemészeti készítmény AZOPT-tal történő helyettesítése során abba kell hagyni a másik készítmény alkalmazását, és következő nap el kell kezdeni az AZOPT-kezelést. Egynél több topicalis szemészeti gyógyszer alkalmazása esetén a gyógyszerek alkalmazása között legalább 5 perc szünetet kell tartani. A szemkenőcsöket kell utolsóként alkalmazni. Ha egy adag kimaradt, akkor a kezelést a következő tervezett adaggal kell folytatni. A napi adag nem haladhatja meg a háromszor egy cseppet az érintett szem(ek)be.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

•	Ismert szulfonamid túlérzékenység (lásd még 4.4 pont).
•	Súlyos vesekárosodás.
•	Hyperchloraemiás acidosis (lásd 4.2 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szisztémás hatások Az AZOPT karboanhidráz-gátló szulfonamid, amely a topicalis alkalmazás ellenére is bekerülhet a szisztémás keringésbe. Ugyanazon típusú gyógyszermellékhatások, amelyek a szulfonamidoknak tulajdoníthatóak– köztük a Stevens–Johnson-szindróma (SJS) és a toxicus epidermalis necrolysis (TEN) –, a brinzolamid topicalis alkalmazása során is kialakulhatnak. A gyógyszer rendelésekor tájékoztatni kell a betegeket a jelekről és tünetekről, valamint a bőrreakciókra irányuló szoros monitorozást kell végezni. Súlyos reakciók vagy túlérzékenység jeleinek észlelésekor azonnal le kell állítani az AZOPT alkalmazását. Az orális karboanhidráz-gátlókkal kapcsolatban sav-bázis zavarokról számoltak be. A metabolikus acidózis lehetséges kockázata miatt a vesekárosodás kockázatával érintett betegeknél körültekintően alkalmazandó (lásd 4.2 pont). A brinzolamidot koraszülötteknél (36 gesztációs hétnél fiatalabb) vagy 1 hétnél fiatalabb korú csecsemőknél nem vizsgálták. A metabolikus acidózis lehetséges veszélye miatt jelentős vesetubulus éretlenséggel vagy rendellenességekkel bíró betegeknek brinzolamid kizárólag az előny/kockázat

alapos mérlegelése után adható. Az orális karboanhidráz-gátlók ronthatják a szellemi éberséget és/vagy mozgáskoordinációt ígénylő feladatok elvégzéséhez szükséges képességet. Az AZOPT 10 mg/ml szuszpenziós szemcsepp szisztémás felszívódása miatt ez topicalis alkalmazás esetén is előfordulhat. Egyidejű terápia Egyidejűleg orális karboanhidráz-gátló és AZOPT terápiában részesülő betegeknél számolni kell a karboanhidráz-gátlók ismert szisztémás hatásainak additív jelentkezésével. Az AZOPT és az orális karboanhidráz-gátlók egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, így az nem ajánlott (lásd még 4.5 pont). Az AZOPT-ot elsősorban timolollal együtt adva vizsgálták a glaucoma adjuváns terápiája során. Ezen felül az AZOPT szembelnyomás-csökkentő hatását a prosztaglandin-analóg travoproszt mellett, kiegészítő terápiaként vizsgálták. Nem állnak rendelkezésre hosszú távú adatok az AZOPT travoproszt mellett, adjuváns terápiaként történő alkalmazását illetően (lásd 5.1 pont). Korlátozott tapasztalattal rendelkeznek pszeudoexfoliatív és pigment glaucomában szenvedő betegek AZOPT-tal történő kezelésével kapcsolatban. Ilyen betegek kezelésénél fokozott óvatossággal kell eljárni, és a szembelnyomás (IOP) szoros monitorozása javasolt. Az AZOPT-tal nem végeztek vizsgálatot szűk zugú glaucomában szenvedő betegeken, ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt. A brinzolamid cornealis endothel funkcióra gyakorolt esetleges szerepét nem vizsgálták veszélyeztetett szaruhártyájú betegeken (főleg alacsony endothelsejt-számú egyének esetén). Nem vizsgáltak célzottan kontaktlencsét viselőket és brinzolamid alkalmazása esetén az ilyen betegek szoros monitorozása javasolt, mert a karboanhidráz-gátlók a szaruhártya hidratáltsági állapotát befolyásolhatják és a kontaktlencse viselése tovább fokozhatja a szaruhártya veszélyeztetettségét. Szaruhártya érintettséggel járó más megbetegedésekben is, mint amilyen a cukorbetegség vagy a cornea dystrophia, a betegek gondos ellenőrzése szükséges. A szemészeti készítményekben gyakran alkalmazott benzalkónium-klorid bizonyítottan kerathopathia punctatat és/vagy toxikus keratopathia ulcerativát okoz. Mivel az AZOPT benzalkónium-kloridot tartalmaz, gyakori és elhúzódó alkalmazásakor száraz szemű betegeknél vagy olyan állapotokban, ahol a szaruhártya érintett, szigorú ellenőrzés szükséges. Az AZOPT-ot nem vizsgálták kontaktlencse viselőkön. Az AZOPT benzalkónium-kloridot tartalmaz, mely irritálhatja a szemet és ismert, hogy elszínezheti a lágy kontaktlencséket. Lágy kontaktlencsével való érintkezését kerülni kell. Tájékoztatni kell a betegeket, hogy az AZOPT alkalmazása előtt vegyék ki a kontaktlencséiket, és az adag becseppentése után várjanak legalább 15 percet, mielőtt visszahelyeznék azokat. Nem számoltak be az AZOPT terápia abbahagyását követően megvonási tünetek kialakulásáról. Az intraocularis nyomáscsökkentő hatása várhatóan 5-7 napig tart. Gyermekek és serdülők Az AZOPT biztonságosságát és hatásosságát 0 és 17 éves kor közötti csecsemők, gyermekek és serdülők esetében nem igazolták, és annak alkalmazása csecsemők, gyermekek vagy serdülők esetén nem javasolt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Célzott interakciós vizsgálatokat nem végeztek az AZOPT-tal. Klinikai vizsgálatok során az AZOPT-ot prosztaglandin analógok és timolol tartalmú szemészeti készítményekkel együtt használták a nélkül, hogy nem várt reakciók fordultak volna elő. Kiegészítő

glaucoma terápia során nem találtak összefüggést az AZOPT és pupillaszűkítők vagy adrenerg agonisták között. Az AZOPT karboanhidráz-gátló, és bár topicalisan alkalmazzák, szisztémásan is felszívódik. Az orális karboanhidráz-gátlók sav-bázis egyensúlyi zavarokat okoznak, ezért az AZOPT és más szájon át szedhető karboanhidráz-gátlók együttes alkalmazásakor számolni kell az interakció kialakulásának lehetőségével. A citokróm P-450 izoenzimek, beleértve a CYP3A4 (fő), CYP2A6, CYP2C8 és CYP2C9, felelősek a brinzolamid metabolizmusáért. Valószínű, hogy a CYP3A4 gátlók, mint a ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir és troleandomicin gátolják a brinzolamid CYP3A4 izoenzimes metabolizmusát. Az AZOP valamint a CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása óvatosságot igényel. Bár a brinzolamid felhalmozódása nem valószínű, mivel eliminációja főként a vesén keresztül történik. A brinzolamid nem gátolja a citokróm P-450 izoenzimek működését.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A brinzolamid terhes nőknél történő szemészeti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek során, szisztémás adagolást követően, reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az AZOPT alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a brinzolamid/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe topicalis szemészeti alkalmazást követően. Az állatkísérletek során nyert adatok orális adagolást követően a brinzolamid minimális mennyiségben való kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Azopt alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Brinzolamiddal végzett állatkísérletek nem mutattak a termékenységre gyakorolt hatást. A topicalis szemészeti alkalmazású brinzolamid emberi termékenységre gyakorolt hatását értékelő vizsgálatokat nem végeztek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Azopt kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Átmeneti homályos látás, ill. egyéb látási problémák befolyásolhatják a gépjárművezetési és gépkezelési képességet (lásd 4.8 pont). Amennyiben becseppentéskor homályos látás jelentkezik, gépjárművezetés és gépek kezelése előtt a betegnek várnia kell a látás kitisztulásáig. Az orális karboanhidráz-gátlók ronthatják a szellemi éberséget és/vagy mozgáskoordinációt ígénylő feladatok elvégzéséhez szükséges képességet (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása 2732 beteg részvételével végzett AZOPT-vizsgálatok során a készítményt monoterápiában vagy 5 mg/ml koncentrációjú timolol-maleát mellett kiegészítő terápiában is alkalmazták. A leggyakoribb, terápiával összefüggő mellékhatások a következők voltak: az ízérzés megváltozása (6,0%) (keserű vagy szokatlan íz, lásd a leírást alább) és becseppentést követően átmeneti homályos látás (5,4%), mely néhány másodperctől néhány percig tartott (lásd még 4.7 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatásokat jelentették AZOPT 10 mg/ml szuszpenziós szemcsepp használatával kapcsolatban, és osztályozták az alábbi besorolás szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (1/100-<1/10), nem gyakori (1/1000-<1/100), ritka (1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő spontán bejelentésekből származnak.

Szervrendszerenkénti MedDRA preferált kifejezés (v.15.1)

csoportosítás

Fertőző betegségek és	Nem gyakori: nasopharyngitis, pharyngitis és sinusitis
parazitafertőzések	Nem ismert: rhinitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri	Nem gyakori: csökkent vörösvértestszám, a vér kloridszintjének
betegségek és tünetek	emelkedése
Immunrendszeri betegségek és	Nem ismert: túlérzékenység

tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Nem ismert: étvágycsökkenés betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: apátia, depresszió, levertség, csökkent nemi vágy, rémálom, idegesség Ritka: álmatlanság Idegrendszeri betegségek és Nem gyakori: motoros diszfunkció, amnézia, szédülés, tünetek paraesthesia, fejfájás Ritka: memóriaromlás, álmosság Nem ismert: tremor, hypoaesthesia, az ízérzékelés elvesztése Szembetegségek és szemészeti Gyakori: homályos látás, szemirritáció, szemfájdalom, tünetek idegentest érzés a szemben, ocularis hyperaemia. Nem gyakori: cornea erosio, keratitis, keratitis punctata, keratopathia, lerakódás a szemen, cornea festődés, a cornea epitheliumának defektusa, a cornea epitheliumának betegsége, blepharitis, szemviszketés, conjunctivitis, szemduzzanat, meibomianitis, szemkáprázás, fényérzékenység, száraz szem, allergiás conjunctivitis, pterygium, sclerapigmentáció, asthenopia, diszkomfort érzés a szemben, szokatlan érzés a szemben, keratoconjunctivis sicca, subconjuntivalis cysta, conjuntivalis hyperaemia, szemhéjviszketés, szemváladékozás, beszáradt váladék a szemhéjon, fokozott könnyezés Ritka: cornea oedema, diplopia, csökkent látásélesség, photopsia, a szem hypaesthesiája, periorbitális oedema, megnövekedett szembelnyomás, látóideg emelkedett cup/disc arány Nem ismert: corneabetegség, látászavar, szemallergia, madarosis, szemhéjbetegség, szemhéj erythema

A fül és az egyensúly-érzékelő	Ritka: tinnitus
szerv betegségei és tünetei	Nem ismert: vertigo
Szívbetegségek és a szívvel	Nem gyakori: cardio-respiratoricus distress, bradycardia,
kapcsolatos tünetek	palpitatio

Ritka: angina pectoris, szabálytalan szívritmus Nem ismert: arrhythmia, tachycardia, emelkedett vagy csökkent vérnyomás

Légzőrendszeri, mellkasi és	Nem gyakori: dyspnoe, epistaxis, oropharyngealis fájdalom,
mediastinalis betegségek és	pharyngolaryngealis fájdalom, torokirritáció, felső légúti
tünetek	köhögés szindróma, rhinorrhoea, tüsszentés

Ritka: bronchiális hiperreaktivitás, felső légutak vérbősége, sinus pangás, nasalis pangás, köhögés, orrszárazság Nem ismert: asthma Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori: ízérzés zavara tünetek Nem gyakori: oesophagitis, hasmenés, hányinger, hányás, dyspepsia, felhasi fájdalom, hasi diszkomfort, kellemetlen érzés a gyomorban, felfúvódás, gyakori székletürítés, gastrointestinalis zavarok, oralis hypoaesthesia, oralis paraesthesia, szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve Nem ismert: kóros májfunkció eredmények tünetek A bőr és bőr alatti szövet Nem gyakori: csalánkiütés, maculo-papullaris kiütés, betegségei és tünetei bőrfeszülés Ritka: urticaria, alopecia, generalizált viszketés Nem ismert: Stevens–Johnson-szindróma (SJS)/toxicus epidermalis necrolysis (TEN) (lásd 4.4 pont), dermatitis, erythema A csont- és izomrendszer, valamint Nem gyakori: hátfájás, izomspasmus, myalgia

a kötőszövet betegségei és tünetei	Nem ismert: arthralgia, végtagfájdalom
Vese- és húgyúti betegségek és	Nem gyakori: vesefájdalom
tünetek	Nem ismert: pollakiuria
A nemi szervekkel és az emlőkkel	Nem gyakori: merevedési zavar

kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Nem gyakori: fájdalom, mellkasi szorító érzés, fáradtság, helyén fellépő reakciók szokatlan érzés Ritka: mellkasi fájdalom, idegesség, asthenia, ingerlékenység Nem ismert: perifériás oedema, rosszullét Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori: idegentest érzése a szemben beavatkozással kapcsolatos szövődmények A kiválasztott mellékhatások leírása Az ízérzés megváltozása (becseppentést követően keserű vagy szokatlan íz érzése) volt az AZOPT alkalmazásával összefüggő, leggyakoribb szisztémás mellékhatás a klinikai vizsgálatok során. Ezt valószínűleg az okozta, hogy a szemcsepp a könnycsatornán keresztül az orrgaratba is eljutott. Becseppentést követően a nasolacrimalis csatorna elzárása vagy a szemhéjak óvatos becsukása csökkentheti e hatás kialakulásának lehetőségét (lásd még 4.2 pont). Az AZOPT karboanhidráz inhibitor típusú szulfonamid, amely szisztémásan is felszívódik. A gastrointestinalis, idegrendszeri, hematológiai, renalis és metabolikus hatások általában a szisztémás karboanhidráz-gátlókkal hozhatók összefüggésbe. Topicalis alkalmazás során ugyanazok a mellékhatások jelentkezhetnek, mint az orális karboanhidráz-gátlók használatakor.

Az AZOPT-tal kapcsolatban nem figyeltek meg nem várt mellékhatásokat, amikor azt travoproszt mellett, kiegészítő terápiaként alkalmazták. A kiegészítő terápia során megfigyelt mellékhatásokat az egyes hatóanyagoknál külön-külön is megfigyelték. Gyermekek és serdülők Kisebb, rövid ideig tartó vizsgálatokban a kezelt gyermekek 12,5%-ánál tapasztaltak mellékhatásokat, melyek többsége lokális, nem súlyos ocularis reakció volt, mint például a conjunctivalis hyperaemia, szemirritáció, szemváladékozás, fokozott könnytermelés (lásd még 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be. Tüneti és fenntartó kezelést igényel. Az elektrolit háztartás felborulása, acidotikus állapot kialakulása, illetve idegrendszeri hatások jelentkezhetnek. A szérum elektrolit szinteket (főként a káliumét) és a vér pH értékét kell nyomon követni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: glaucoma elleni készítmények és pupillaszűkítők, carboanhydrase gátlók, ATC kód: S01EC04 Hatásmechanizmus A karboanhidráz enzim a test sok szövetében jelen van, így a szemben is. A karboanhidráz enzim egy reverzíbilis reakciót, a szén-dioxid hidratációját és a szénsav dehidratációját katalizálja. A szem corpus ciliaris processzusainak karboanhidráz enzim gátlása révén feltehetőleg a bikarbonát-ionok képződésének csökkentésével illetve ennek következményeként a nátrium és folyadék transzport csökkenésével csökkenti a csarnokvíz termelődést. Az eredmény az intraocularis nyomás (IOP) csökkentése, mely a legfőbb rizikófaktora a látóideg károsodásnak és a glaucomás eredetű látótér kiesésnek. A brinzolamid, mely a szem fő izoenzimének, a karboanhidráz II (CA II) enzim gátlója, in vitro IC50 koncentrációja 3,2 nM, KI értéke a CA-II enzimmel szemben 0,13 nM. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az AZOPT szembelnyomás-csökkentő hatását a prosztaglandin analóg travoproszt mellett, adjuváns terápiaként vizsgálták. A travoproszttal végzett 4 hetes bevezető időszakot követően, a >19 Hgmm szembelnyomású betegeket randomizálták brinzolamid vagy timolol kiegészítő kezelésre. Az átlagos diurnális szembelnyomás további 3,2-3,4 Hgmm-es csökkentését figyelték meg a brinzolamid-csoport, és 3,2-4,2 Hgmm-es csökkenését a timolol-csoport esetében. A nem súlyos, szemészeti mellékhatásoknak összességében magasabb volt az incidenciájuk, amelyek főleg a lokális irritáció tüneteivel voltak összefüggésben a brinzolamid/travoproszt csoportokban. Az események enyhék voltak, és a vizsgálatokban nem befolyásolták a kezelés abbahagyásának összesített arányát (lásd még 4.8 pont).

Az AZOP-tal 32, 6 évnél fiatalabb, glaucomával vagy ocularis hypertensióval diagnosztizált gyermeknél végeztek klinikai vizsgálatot. Néhány beteg korábban nem részesült szembelnyomás-csökkentő kezelésben, míg mások egyéb szembelnyomás-csökkentő gyógyszer (eke)t kaptak. A korábban szembelnyomás-csökkentő gyógyszer(eke)t kapóknál az Azopt monoterápia megkezdéséig nem volt szükség a szembelnyomás-csökkentő gyógyszereik alkalmazásának abbahagyására. Azoknál a betegeknél, akik először részesültek szembelnyomás-csökkentő kezelésben (10 beteg), az AZOPT hatékonysága hasonló volt a korábban felnőtteknél tapasztalthoz. Az ő esetükben a kiindulási állapothoz képest az átlagos szembelnyomás-csökkenés 5 Hgmm-ig terjedt. A topicalis szembelnyomás-csökkentő gyógyszer(eke)t használó betegek (22 beteg) körében az átlagos intraocularis nyomás a kiindulási állapothoz képest kissé megemelkedett az AZOPT-csoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Topicalis, szemészeti alkalmazás során a brinzolamid bekerül a szisztémás keringésbe. A CA-II enzim iránti nagy affinitása következtében a brinzolamid felhalmozódik a vörösvértestekben (VVT); a vérben pedig hosszú felezési időt mutat (megközelítőleg 24 hetet). Emberben N-dezetil-brinzolamid metabolit keletkezik, mely szintén kötődik a CA enzimhez és felhalmozódik a vörösvértestekben. Brinzolamid jelenlétében ez a metabolit elsősorban a CA-I enzimhez kötődik. A brinzolamid és az N-dezetil-brinzolamid koncentrációja a plazmában alacsony, általában a kimutathatósági határérték alatt van (<7,5 ng/ml). A plazmaproteinekhez való kötődése nem kifejezett (kb. 60%). A brinzolamid elsősorban a vesén keresztül választódik ki (kb. 60%). Az adott dózis kb. 20%-a mérhető metabolit formájában a vizeletben. A brinzolamid és az N-dezetil-brinzolamid a fő komponens a nyomokban jelenlevő (<1%) N-dezmetoxipropil és O-dezmetil metabolitok mellett a vizeletben. Egy farmakokinetikai vizsgálat során egészséges önkénteseknek 1 mg-os brinzolamid kapszulát adtak orálisan, naponta kétszer, 32 héten keresztül. A szisztémás CA enzim gátlás mértékének megállapításához a vörösvértestek CA aktivitását mérték. A vörösvértest CA-II enzim brinzolamid szaturációja 4 hét alatt alakul ki (vörösvértest koncentráció kb. 20 μM). Az N-dezetil-brinzolamid felhalmozódott a vörösvértestekben, az egyensúlyi állapotot 20-28 hét alatt érte el a 6-30 μM-os koncentráció tartományban. A teljes vörösvértest CA enzim aktivitás gátlása egyensúlyi állapotban megközelítően 70-75% volt. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance 30-60 ml/perc) 1 mg brinzolamidot adtak orálisan, naponta kétszer, 54 héten át. A kezelés 4. hetére a vörösvértestek brinzolamid koncentrációja 20-40 μM közötti tartományba esett. Egyensúlyi állapotban a brinzolamid és metabolitjának vörösvértest koncentrációja a 22,0-46,1 μM, illetve a 17,1-88,6 μM tartományba esett. A kreatinin clearance csökkenésével az N-dezetil-brinzolamid vörösvértestek koncentrációja is emelkedett, a teljes vörösvértest CA aktivitás csökkent, míg a vörösvértestek brinzolamid koncentrációja és CA-II enzim aktivitása változatlan maradt. A legsúlyosabb mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél a totál CA aktivitás gátlása nagyobb mértékű volt, bár ez az egyensúlyi állapotnál 90% alatt volt. Topicalis szemészeti vizsgálatban, az egyensúlyi állapotban a brinzolamid vörösvértest koncentrációja hasonló volt a per os alkalmazás során mért koncentrációhoz, ugyanakkor az N-dezetil-brinzolamid szintje alacsonyabb volt. A karboanhidráz aktivitás az adagolás előtti szintek kb. 40-70%-a volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeri adagolású dózistoxicitási, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nyulakon orális, 6 mg/ttkg/nap dózisig (az ajánlott, humán, szemészeti dózisnál 125-ször nagyobb) emelt brinzolamiddal végzett fejlődési toxicitási vizsgálatok nem mutattak befolyást a magzati fejlődésre, de szignifikáns anyai toxicitást mutattak. Hasonló, patkányokon végzett tanulmányok során kis mértékben csökkent a magzati koponya és szegycsont csontosodása, ha az anyaállat (az ajánlott, humán, szemészeti dózisnál 375-ször nagyobb) 18 mg/ttkg/nap dózisban kapott brinzolamidot, 6 mg/ttkg/nap dózis esetén a fentiek nem alakultak ki. Ezek a hatások olyan dózisok mellett jelentkeztek, melyek az anyaállatokban metabolikus acidózist okoztak csökkent testsúlynövekedés mellett, valamint csökkentették a magzati testsúlyt. Fiatal anyaállatokban a magzati testsúly dózisfüggő csökkenése 2 mg/ttkg/nap dózisban alkalmazott brinzolamid esetében csekély mértékű (kb. 5-6%), míg 18 mg/ttkg/nap dózis esetén megközelítően 14% volt. Szoptatás alatt az utódokban mellékhatást nem okozó szint 5 mg/ttkg/nap volt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

benzalkónium-klorid mannit (E421) karbomer 974P tiloxapol dinátrium-edetát nátrium-klorid nátrium-hidroxid/sósav (a pH beállításhoz) tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év Az első felbontást követően 4 hét.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 és 10 ml-es átlátszatlan alacsony sűrűségű polietilén tartály polipropilén csavaros kupakkal. Az alábbi kiszerelések kaphatók: 1 × 5 ml, 3 × 5 ml és 1 × 10 ml cseppentős tartály dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/00/129/001-3

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. március 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. január 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.