Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Azegészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Balversa 3mgfilmtabletta Balversa 4mgfilmtabletta Balversa 5mgfilmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Balversa 3mgfilmtabletta 3mgerdafitinibet tartalmazfilmtablettánként.
Balversa 4mgfilmtabletta 4mgerdafitinibet tartalmazfilmtablettánként.
Balversa 5mgfilmtabletta 5mgerdafitinibet tartalmazfilmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Balversa 3mg filmtabletta Sárga, kerek, mindkét oldalán domború, 7,6mmátmérőjűfilmtabletta, egyik oldalán „3”, a másik oldalon „EF” mélynyomású jelzéssel.
Balversa 4mg filmtabletta Narancssárga, kerek, mindkét oldalán domború, 8,1mmátmérőjűfilmtabletta, egyik oldalán „4”, a másik oldalon „EF” mélynyomású jelzéssel.
Balversa 5mg filmtabletta Barna, kerek, mindkét oldalán domború, 8,6mmátmérőjűfilmtabletta, egyik oldalán „5”, a másik oldalon „EF” mélynyomású jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A monoterápiában alkalmazottBalversa azFGFR3 –daganat kialakulására hajlamosító –genetikai eltéréseitmutató, nem reszekálható vagy metasztatikusurothelialis carcinoma(UC) kezelésére javallottolyan felnőtt betegeknél, akik korábban már kaptak legalább egy vonal, PD-1-vagy PD-L1-inhibitort tartalmazó kezelést a nem reszekálható vagymetasztatikus betegség kezelésére(lásd 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Balversa-kezelést a daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.
A Balversa szedéseelőtt az orvosnak az FGFR3 gén daganat kialakulására hajlamosító (legalább egy) eltérésének fennállását meg kell erősítenie (lásd 5.1pont)egy CE jelölésselellátott, erre a célra szánt in vitrodiagnosztikai (IVD) orvostechnikai eszközzel. Ha CE jelölésselellátott IVD nem áll rendelkezésre, akkor egy másik megfelelő, validált vizsgálatot kell alkalmaznia.
Adagolás A Balversa javasolt kezdő dózisa 8mgszájon át,naponta egyszer. Ezt a dózist kell fenntartani, és a szérumfoszfátszintet a kezelés elkezdése utáni 14. és 21.napközött meg kell mérni. A dózistnapi egyszeri9mg-ra kell feltitrálni, ha a szérumfoszfátszint <9,0mg/dl (<2,91mmol/l), és nincs gyógyszerrel összefüggő toxicitás. Ha a foszfátszint 9,0mg/dl vagy annál nagyobb, a 2.táblázatban szereplőrelevánsdózismódosításokatkell követni. A 21.napután már nem kell figyelembe venni a szérumfoszfátszintet a dózisfeltitrálásával kapcsolatos döntéshez.
Ha a Balversa bevétele után bármikor hányás jelentkezik, a következő dózista következőnapkell bevenni.
A kezelés időtartama A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásjelentkezéséig kell folytatni.
Kimaradt dózis Ha egy Balversa-dóziskimarad, aztamilyen hamar csak lehet, be kell venni. Másnap a Balversa szokásosnapi adagolási rendjétkell folytatni. Nem szabad további tablettákat bevenni a kihagyott dózispótlására.
Dóziscsökkentés és a mellékhatások kezelése A javasolt dóziscsökkentési rendet lásd az 1–5. táblázatokban.
1.táblázat: A Balversa dóziscsökkentési rendje
1. dózis- 2. dózis- 3. dózis- 4. dózis- 5. dózis-
| Dózis | csökkentés | csökkentés | csökkentés | csökkentés | csökkentés |
| 9mg | 8mg | 6mg | 5mg | 4mg | A kezelés |
| (pl. három | (pl. kettő | (kettő darab | (egy darab | (egy darab | leállítása |
darab 3mg-os darab 3mg-os 5mg-os 4mg-os tabletta) 4 mg-os tabletta) tabletta) tabletta) tabletta)
8mg 6mg 5mg 4mg A kezelés (pl. kettő darab (kettő darab (egy darab (egy darab leállítása 4mg-os 3mg-os 5mg-os 4mg-os tabletta) tabletta) tabletta) tabletta)
Teendők hyperphosphataemia esetén A hyperphosphataemia egy várható, átmeneti jellegű farmakodinámiás hatása azFGFR-inhibitoroknak (lásd 4.4, 4.8 és 5.1pont). A foszfátkoncentrációt az első dózis bevétele előtt meg kell mérni, és ezt követően havonta monitorozni kell.A Balversa-val kezelt betegeknél emelkedett foszfátkoncentráció esetén a 2.táblázatban található dózismódosítási irányelveketkell követni. Amennyiben a foszfátkoncentráció tartósan emelkedett, szükség esetén mérlegelni kell egy, kalciumot nem tartalmazófoszfátkötő (például szevelamer-karbonát)alkalmazását(lásd 2.táblázat).
2.táblázat: A Balversa alkalmazásakor kialakuló, a dózisfeltitrálásaután mért szérum-
foszfátkoncentrációk alapján javasolt dózismódosítások
Szérum-foszfátkoncentráció A Balversa-val kapcsolatos teendők
≥5,5mg/dl (≥1,75mmol/l) foszfátkoncentráció esetén korlátozza a foszfátbeviteltnapi 600– 800mg-ra. <6,99mg/dl Folytassa a Balversaalkalmazásátajelenlegidózissal. (<2,24mmol/l) 7,00–8,99mg/dl Folytassa aBalversa-kezelést. (2,25–2,90mmol/l) Kezdjen el foszfátkötőgyógyszert adni, melyetétkezés közben kell bevenni, és addig kell szedni, amíg a foszfátszint 7,00mg/dlalá nem csökken.
A dózist csökkenteni kell, amennyiben a foszfátszint 2hónapon át tartósan eléri vagy meghaladja a 7,00mg/dl szintet, vagy ha további nemkívánatos események jelentkeznek,illetve,ha a hosszan tartó hyperphosphataemiával összefüggésben további elektrolitzavarok alakulnak ki. 9,00–10,00mg/dl Függessze fel aBalversa-kezelést, amíg a szérumfoszfátszint vissza (2,91–3,20mmol/l) nem tér 7,00mg/dl alá (hetenkénti vizsgálat javasolt).
Kezdjen el foszfátkötő gyógyszert adni, melyet étkezés közben kell bevenni, és addig kell szedni, amíg a foszfátszint 7,00mg/dl alá nem csökken.
Kezdje el újra a kezelést, ugyanazon a dózisszinten(lásd 1.táblázat).
A dózist csökkenteni kell, amennyiben a foszfátszint 1hónapon át tartósan eléri vagy meghaladja a 9,00mg/dl szintet, vagy ha további nemkívánatos események jelentkeznek, illetve,ha a hosszan tartó hyperphosphataemiával összefüggésben további elektrolitzavarok alakulnak ki. >10,00mg/dl Függessze fel aBalversa-kezelést, amíg a szérumfoszfátszint vissza (>3,20mmol/l) nem tér 7,00mg/dl alá (hetenkénti vizsgálat javasolt).
Kezdje el újra a kezelést, az első, csökkentett dózisszinten(lásd 1.táblázat).
Ha a szérumfoszfátszint tartósan, több mint 2hétig eléri vagy meghaladja a 10,00mg/dl-es szintet, a Balversaalkalmazását végleg abba kell hagyni.
A tünetek orvosi kezelése szükséges a klinikai gyakorlatnak megfelelően(lásd 4.4pont). A kezelés megkezdése előtti A Balversaalkalmazásátvégleg abba kell hagyni. vesefunkciótól való jelentős eltérés vagy a Orvosi kezelés szükséges a klinikai gyakorlatnak megfelelően. hyperphosphataemia miatt kialakult 3.fokozatú hypocalcaemia
Teendők szembetegségek és szemészeti tünetekesetén A Balversa-kezelést az erdafitinib-kezeléssel összefüggő toxicitás alapján abba kell hagyni vagy módosítani kell, a 3.táblázatban leírtak szerint.
3.táblázat: A Balversa alkalmazásakor kialakuló szembetegségekkelés szemészeti tünetekkel
kapcsolatos teendőkrevonatkozó irányelvek
A súlyosság besorolása A Balversa adagolásánakmódosítása
| 1.fokozat | A beteget utalja szemészeti vizsgálatra. Ha 7napon belül nem végezhető |
| Tünetmentes vagy | szemészeti vizsgálat, függessze fel a Balversaalkalmazását, amíg a |
| enyhe tünetek; | szemészeti vizsgálat elvégezhető. |
| mindösszeklinikai vagy | Ha a szemészeti vizsgálat alkalmával nincs bizonyíték az ocularis |
| diagnosztikai | toxicitásra, folytassa a Balversaalkalmazásátugyanazona dózisszinten. |
| megfigyelés vagy kóros | Ha a szemészeti vizsgálat alkalmával a diagnózis keratitis vagy retina- |
a Amsler-teszt-eredmény. rendellenesség (pl. CSR ), annak megszűnéséig függessze fela Balversa alkalmazását. Ha atünet szemészeti vizsgálati eredmény alapján4héten belül megszűnik, az eggyel alacsonyabbdózissal kezdje el újraa kezelést. A Balversa-kezelésismételt elkezdésétől számítottegy hónapig 1-2hetente, majd ezt követően a klinikai gyakorlatnakmegfelelően ellenőrizze, hogy nem alakult-e ki recidíva. Ha nincs recidíva, a dózis újbóli emelése mérlegelendő.
| 2.fokozat | Azonnal függessze fel aBalversaalkalmazását, és utalja a beteget |
| Közepesen súlyos; | szemészeti vizsgálatra. |
| korlátozza azéletkornak | Ha nincs bizonyíték az ocularis toxicitásra, az erdafitinib-kezelést a |
| megfelelő,mindennapi | tünetek megszűnésekor az eggyelalacsonyabb dózisszintenkezdje el |
| életvitelt segítő | újra. |
| tevékenységeket | Ha a tünet szemészeti vizsgálati eredmény alapján4héten belül |
| (Instrumental Activities | megszűnik (teljes gyógyulás vagy stabilizálódás és tünetmentesség), az |
of Daily Living –ADL). eggyelalacsonyabb dózisszinttelkezdje el újra a Balversaalkalmazását. A Balversa-kezelésismételt elkezdésétől számítottegy hónapig 1-2hetente, majd ezt követően a klinikai gyakorlatnakmegfelelően ellenőrizze, hogy nem alakult-e ki recidíva.
| 3.fokozat | Azonnal függessze fel aBalversaalkalmazását, és utalja a beteget |
| Súlyos vagy orvosilag | szemészeti vizsgálatra. |
| jelentős, de a látást | Haa tünet4héten belül megszűnik (teljes gyógyulás vagy stabilizálódás |
| közvetlenül nem | és tünetmentesség), akkor 2dózisszinttel kisebb dózissalújra elkezdhető |
| veszélyezteti; korlátozza | a Balversa alkalmazása. |
| az önellátást a beteg | A Balversa-kezelésismételt elkezdésétől számítottegy hónapig |
| napi tevékenysége | 1-2hetente, majd ezt követően a klinikai gyakorlatnakmegfelelően |
| során. | ellenőrizze, hogy nem alakult-e ki recidíva. |
Recidíva esetén a Balversaalkalmazásánakvégleges abbahagyása mérlegelendő.
| 4.fokozat | Véglegesenhagyja abba aBalversa alkalmazását. |
| Látást veszélyeztető | A beteg monitorozása szükségesateljes gyógyulásig vagy az állapot |
| következmények; | stabilizálódásáig. |
vakság (20/200 vagy rosszabb). a CSR –centrális serosus retinopathia, lásd 4.4pont.
Köröm-, bőr-és nyálkahártya-elváltozások Köröm-, bőr-és nyálkahártya-elváltozásokat figyeltek meg a Balversa alkalmazásakor. A Balversa-kezelést az erdafitinib-kezeléssel összefüggő toxicitás alapján abba kell hagyni vagy módosítani kell, a 4.táblázatban leírtak szerint.
4.táblázat: ABalversa alkalmazásakor kialakuló, akörmöt, a bőrt és a nyálkahártyát érintő
mellékhatások esetén javasolt dózismódosítások
| A mellékhatás súlyossága | Balversa |
| Körömbetegség | A Balversa adagolásánakmódosítása |
| 1.fokozat | Folytassa a Balversaalkalmazásátajelenlegidózissal. |
| 2.fokozat | Függessze fel aBalversaalkalmazását, és1–2héten belül vizsgálja |
meg újra a beteget.
Ha ez az első megjelenés, és ≤1.fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul 2héten belül, akkor kezdje el újra a a kezelést ugyanazzal a dózissal.
Ha visszatérő az esemény,vagy több mint 2hétutánjavul ≤1.fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre, akkor az eggyelalacsonyabbdózissal kezdje el újra a kezelést.
3.fokozat Függessze fel aBalversaalkalmazását, és1–2héten belül vizsgálja meg újra a beteget.
Ha≤1. fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul, akkor az eggyelalacsonyabbdózissal kezdje el újra a kezelést. 4.fokozat Hagyja abba aBalversaalkalmazását.
Bőrszárazságés cutan
toxicitás
| 1.fokozat | Folytassaa Balversaalkalmazásátajelenlegidózissal. |
| 2.fokozat | Folytassa a Balversaalkalmazásátajelenlegidózissal. |
| 3.fokozat | Függessze fel aBalversaalkalmazását(legfeljebb 28napig), és |
hetente vizsgálja felül a beteg klinikai állapotát. Ha≤1.fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul, akkor az eggyelalacsonyabbdózissal kezdje el újra a kezelést. 4.fokozat Hagyja abba aBalversaalkalmazását.
Oralis mucositis
1.fokozat Folytassa a Balversaalkalmazásátajelenlegidózissal. 2.fokozat Függessze fel aBalversaalkalmazását, ha a betegnél egyidejűleg más, az erdafitinib-kezeléssel összefüggő, 2.fokozatú mellékhatás is jelentkezik. Függessze fel a Balversaalkalmazását, ha a betegmár kapott tüneti kezelésttöbb mint egyhétig. Ha a Balversa alkalmazásafelfüggesztésre kerül, a beteget 1-2héten belül ismét meg kell vizsgálni. Ha a toxicitásnak ez az első megjelenése, és≤1.fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul 2héten belül, akkor kezdje el újra a kezelést ugyanazzal a dózissal. Ha visszatérő az esemény,vagy több mint 2hétutánjavul ≤1.fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre, akkor az eggyelalacsonyabbdózissal kezdje el újra a kezelést.
3.fokozat Függessze fel aBalversaalkalmazását, és 1–2héten belül vizsgálja felül a beteg klinikai állapotát. Ha≤1.fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul, akkor az eggyelalacsonyabbdózissal kezdje el újra a kezelést. 4.fokozat Hagyja abba aBalversaalkalmazását.
Szájszárazság
| 1.fokozat | Folytassa a Balversaalkalmazásátajelenlegidózissal. |
| 2.fokozat | Folytassa a Balversaalkalmazásátajelenlegidózissal. |
| 3.fokozat | Függessze fel aBalversaalkalmazását(legfeljebb 28napig), és |
hetente vizsgálja felül a beteg klinikai állapotát. Ha≤1.fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul, akkor az eggyelalacsonyabb dózissal kezdje el újra a kezelést.
5.táblázat: ABalversa alkalmazásakor kialakulóegyéb mellékhatások eseténjavasolt
dózismódosítások
a
Egyéb mellékhatások
3.fokozat Függessze fel aBalversaalkalmazását, amíg a toxicitás 1.fokozatúvá vagy a kezelés megkezdése előtti szintre javul, majd az eggyelalacsonyabb dózissal újra elkezdhetia Balversaalkalmazását. 4.fokozat Véglegesen hagyja abba aBalversaalkalmazását. a A dózismódosítás fokozatszerinti beosztása aNational Cancer Institute (Egyesült ÁllamokOnkológiai Intézete) nemkívánatos eseményekáltalános terminológiai kritériumainak (CommonTerminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAEv5.0) alkalmazásával készült.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Populációs farmakokinetikai (PK) analízisek alapján az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont). A Balversa súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincs adat. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél másik megfelelőkezelést kell mérlegelni (lásd 5.2pont).
Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyosmájkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont). A Balversa súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél másik megfelelőkezelést kell mérlegelni (lásd 5.2pont).
Idősek Idős betegeknél nem szükséges specifikus dózismódosítás (lásd 5.2pont).
A 85évesnél idősebbbetegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.
Gyermekek és serdülők Az erdafitinibnekgyermekeknélés serdülőknél urothelialis carconoma esetén nincs releváns alkalmazása.
Az alkalmazás módja A Balversa szájon át történő alkalmazásra való. A tablettákat egészben kell lenyelni, étkezés közben vagy attól függetlenül, mindennapmegközelítőleg ugyanabban az időben. Az erős CYP3A4-gátlás miatt a Balversa szedése alatt kerülni kell a grépfrút vagy a sevillai (keserű) narancs fogyasztását (lásd 4.5pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Szembetegségek A Balversa-kezelés elkezdése előtt egy kiindulási szemészeti vizsgálatot kell végezni, ami magában foglalja az Amsler-tesztet, a szemfenékvizsgálatot, a látásélességvizsgálatát és, ha lehet, az optikai koherencia tomográfiát (OCT). A Balversa szembetegségeket okozhat, beleértve a centrális serosus retinopathiát (CSR) (csoportosított szakkifejezés, beleértve a retinalis pigmenthámleválást [retinal pigment epithelial detachment, RPED]), ami látótérkiesést okoz (lásd 4.7 és 4.8pont). A centrális serosus retinopathia teljes incidenciájamagasabb volt a ≥65éves (33,3%), mint a <65éves betegeknél(28,8%). RPEDeseményekről gyakrabban számoltak be a ≥65éves (6,3%), mint a <65éves betegeknél(2,1%). A 65éves és idősebb betegeknél, valamint azoknál a betegeknél, akiknélklinikailag jelentős szembetegségáll fenn, mint például a retinabetegségek–beleértve többek között a centrális serosus retinopathiát, a macula/retina degeneratiót, a diabeteses retinopathiátés a korábbi retinaleválást –, szoros klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.8pont).
A szemszárazságtünetei a betegek 16,7%-ánál fordultak elő a Balversa-kezelés alatt, és a betegek 0,3%-ánál voltak 3. vagy 4.fokozatúak (lásd 4.8pont). Minden betegnél szemszárazságelleni profilaxist vagy szemészeti demulcenseket (például műkönnyet, hidratáló vagy nedvesítő szemgélt vagy szemkenőcsöt) tartalmazó kezelést kell alkalmazni ébrenlét alattlegalább kétóránként. A súlyos, kezeléssel összefüggő szemszárazságotszemésznek kell megvizsgálnia.
Végeztessen havonta szemészeti vizsgálatot, köztük Amsler-tesztet a kezelés első 4hónapjában, majd azt követően 3havonta, és ezen kívül bármikor végezhet vizsgálatot sürgősséggel, halátást érintő tünetek jelentkeznek(lásd 4.2pont). Bármilyen rendellenesség észlelésekor a 3.táblázatban szereplő kezelésiirányelveket kell követni. A szemészeti vizsgálatnak ki kell terjednie a látásélesség vizsgálatára, aréslámpásvizsgálatra, a szemfenék vizsgálatáraés az optikai koherencia tomográfiára. A klinikai szemészeti vizsgálatot is beleértve, szorosan monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél egy ocularis nemkívánatos eseményt követően újra elkezdték a Balversa-kezelést.
Ha CSRjelentkezik, a Balversaalkalmazásátfel kell függeszteni, és azt végleg abba kell hagyni, ha nem szűnik meg 4héten belül, vagy ha a súlyossága 4.fokozatú. Ocularis mellékhatások esetén a dózismódosítási irányelveket kell követni (lásd 4.2pont, Teendők szembetegségek és szemészeti tünetekesetén).
Hyperphosphataemia A Balversa hyperphosphataemiát okozhat. A tartós hyperphosphataemia lágyrész-mineralizációhoz, cutan calcinosishoz, nem uraemiás calciphylaxishoz, hypocalcaemiához, anaemiához, másodlagos hyperparathyreosishoz, izomgörcsökhöz,görcsroham-aktivitáshoz, a QT-távolság megnyúlásához és arrhythmiákhoz vezethet.ABalversa-kezelésnek már a korai szakaszában beszámoltak hyperphosphataemia eseteiről;a legtöbbrendszerint az első 3–4 hónapon belülfordult elő, a 3.fokozatú események pedig az első hónapban.
A betegeta kezelés teljes ideje alatt monitorozni kella hyperphosphataemia tekintetében. A táplálékkal történő foszfátbevitelt korlátozni kell (600–800mgnaponta), és≥5,5mg/dl-es szérumfoszfátszint eseténkerülni kell aszérumfoszfátszintet emelő gyógyszerekegyidejű alkalmazását (lásd 4.2pont). Az erdafitinibet kapó betegeknél a D-vitamin-pótlás nem javasolt, mert potenciálisan hozzájárulhat a szérum-foszfát-és -kalciumszint növekedéséhez.
Ha a szérumfoszfátszint nagyobb mint 7,0mg/dl, mérlegelni kell egy oralis foszfátkötőalkalmazását, amíg a szérumfoszfátszint 7,0mg/dl alá nem csökken. A hyperphosphataemia időtartama és súlyossága alapján mérlegelendő a Balversaalkalmazásánakfelfüggesztése, a dózisának a csökkentése vagy azalkalmazásánaka végleges abbahagyása, a 2.táblázatban foglaltak szerint (lásd 4.2pont).
Alkalmazása a QT-távolságot ismerten megnyújtó készítményekkel Elővigyázatosság javasolt, amikor a Balversa-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot, vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek potenciálisan torsades de
pointes-ot indukálnak, mint például az I/a osztályba (pl. kinidin, dizopiramid) vagy III.osztályba (pl. amiodaron, szotalol, ibutilid) tartozó antiarrhythmiás gyógyszerek, a makrolid antibiotikumok, az SSRI-k (pl. citaloprám, eszcitaloprám), a metadon, a moxifloxacin és az antipszichotikumok (pl. haloperidol és tioridazin).
Hypophosphataemia A Balversa-kezelés alatt hypophosphataemia fordulhat elő.A szérumfoszfátszintet az erdafitinib-kezelés alatt és az erdafitinib-kezelés szüneteiben monitorozni kell. Ha a szérumfoszfátszint a normális alá esik, a foszfátszintcsökkentő kezelést és a foszfátbevitel étrendi korlátozását (ha alkalmaznak ilyet), abbakell hagyni. A súlyos hypophosphataemia zavartsággal, görcsrohamokkal, fokális neurológiai eltérésekkel, szívelégtelenséggel, légzési elégtelenséggel, izomgyengeséggel, rhabdomyolysissel és haemolyticus anaemiával jelentkezhet. A dózis módosítását lásd a 4.2pontban. A hypophosphataemiával járóreakciók a betegek 1,0%-ánálvoltak 3-4.fokozatúak.
Körömbetegségek A Balversa-kezeléssel összefüggésbennagyon gyakran körömbetegségek, köztük onycholysis, a köröm elszíneződése és paronychia fordulhatnak elő.
Abetegeketmonitorozni kell a körömtoxicitásra utaló jelekés tünetektekintetében. A betegeket tájékoztatni kell a megelőző kezelésről, mint például a helyes higiéniás gyakorlatról, szükség szerint az orvosi rendelvénynélkül kapható körömerősítőkről;és monitorozásuk szükséges a fertőzés jelei tekintetében.A Balversa-kezelést az erdafitinib-kezeléssel összefüggő toxicitás alapján abba kell hagyni vagy módosítani kell, a 4.táblázatban leírtak szerint.
A bőr betegségei A Balversa-kezeléssel összefüggésbennagyon gyakran bőrbetegségek, köztük bőrszárazság, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES), alopecia és pruritus fordulhatnak elő (lásd 4.8pont). A betegeket monitorozni kell, és azt kell nekik tanácsolni, hogy szükségtelenül ne tegyék ki abőrüket a napsugárzásnak,valamint túlzott mértékben ne használjanak szappant és ne fürödjenek kádban. A betegeknek rendszeresen kell hidratáló készítményeketalkalmazniuk, és kerülniük kell az illatosított termékeket. A Balversa-kezelést az erdafitinib-kezeléssel összefüggő toxicitás alapján abba kell hagyni vagy módosítani kell, a 4.táblázatban leírtak szerint.
Fotoszenzitivitási reakciók A Balversa-kezeléssel összefüggő fototoxicitási reakciók lehetséges kockázata miatt elővigyázatosság szükséges a napsugárzásnak való kitettséggelszemben, ezért megfelelő védelmet biztosító ruházatot kell viselniés/vagy fényvédő krémet használni.
Nyálkahártya-betegségek A Balversa-kezeléssel összefüggésbennagyon gyakran stomatitis és szájszárazság fordulhat elő (lásd 4.8pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha a tünetek súlyosbodnak. A betegeket monitorozni kell, éstanácsadásban kell részesíteni, felhívva a figyelmeta helyes szájhigiéniára, a szükség szerint naponta 3-szorivagy 4-szeri, szódabikarbónával végzett szájöblögetésre, és a fűszeres és/vagy savas ételek kerülésére. A Balversa-kezelést az erdafitinibkezeléssel összefüggő toxicitás alapján abba kell hagyni vagy módosítani kell, a 4.táblázatban leírtak szerint.
Laboratóriumi vizsgálatok A Balversa-t kapó betegeknél a kreatininszint emelkedéséről, hyponatraemiáról, a transzaminázszintek emelkedéséről és anaemiáról számoltak be (lásd 4.8pont). Ezeknek a változásoknak a monitorozása érdekében a Balversa-kezelés alatt a teljes vérképvizsgálatátés a szérum klinikai kémiai vizsgálatait rendszeresen kell végezni.
Reprodukcióraés fejlődésre kifejtetttoxicitás Hatásmechanizmusa és a reprodukciós állatkísérletek eredményei alapján az erdafitinib embryotoxicus és teratogén (lásd 5.3pont). A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális
kockázatokról. A fogamzóképesnőbetegeket tájékoztatni kell, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés előtt és alatt, és 1hónapig az utolsódózisbevétele után (lásd 4.6pont). A férfi betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást (pl. óvszert), és ne adjanak vagy tároltassanak elspermáta kezelés alatt és 1hónapig a Balversa utolsó dózisánakbevételeután (lásd 4.6pont).
Nagy érzékenységűvizsgálati módszeren alapulóterhességi teszt elvégzése javasolt a fogamzóképes nőknél a Balversaalkalmazásánakelkezdése előtt.
Egyidejű alkalmazáserős vagy közepesen erős CYP2C9-vagy CYP3A4-inhibitorokkal A Balversa közepesen erős CYP2C9-vagy erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásakor dózismódosítás szükséges (lásd 4.5pont).
Egyidejű alkalmazáserősvagy közepesen erős CYP3A4-induktorokkal A Balversa egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal nem javasolt. A Balversa közepesen erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazásakor dózismódosítás szükséges (lásd 4.5pont).
Egyidejű alkalmazáshormonális fogamzásgátlókkal A Balversa egyidejű alkalmazása csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó betegeknek azt kell javasolni, hogy a kezelés alatt olyan másik, megfelelő fogamzásgátlást alkalmazzanak, amelyeket nem befolyásolnak az enziminduktorok (pl. nem hormonális intrauterin eszközt) vagy használjanak egy kiegészítő, nem hormonális fogamzásgátló módszert(pl. óvszert)a kezelés alatt ésmég 1hónapig a Balversa utolsó dózisának bevételeutánis(lásd 4.5 és 4.6pont).
Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek Balversa-ra gyakorolt hatása
Közepesen erős CYP2C9-vagyerős CYP3A4-inhibitorok Az erdafitinib egyidejű alkalmazása egy közepesen erős CYP2C9-vagy egy erős CYP3A4-inhibitorral emelte az erdafitinib-expozíciót, és gyógyszerrel összefüggő, fokozott toxicitáshoz vezethet. Az erdafitinib átlagos (90%-os CI) Cmax-aránya121% (99,9;147), AUC∞-arányapedig 148% (120, 182) volt, amikor flukonazollal, egy közepesen erős CYP2C9-és CYP3A4-inhibitorral adták egyidejűleg, az erdafitinib egymagában történőalkalmazásához képest. Az erdafitinib Cmax-értéke105% (90%-os CI: 86,7;127),AUC∞-értékepedig 134% (90%-os CI: 109;164) volt, amikor az erős CYP3A4-inhibitor és P-gp-inhibitor itrakonazollal adták egyidejűleg, az erdafitinib egymagában történőalkalmazásához képest. Enzimgátló potenciál nélküli vagy minimális enzimgátló potenciállal rendelkező más megfelelőgyógyszerek alkalmazásamérlegelendő. Ha a Balversa-t egy közepesen erős CYP2C9-vagy egy erős CYP3A4-inhibitorral (mint például az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, flukonazol, mikonazol, ceritinib, klaritromicin, telitromicin, elvitegravir, ritonavir, paritaprevir, szakvinavir, nefazodon, nelfinavir, tipranavir, lopinavir, amiodaron, piperin) adják egyidejűleg, a tolerálhatóságalapján csökkentse a Balversa dózisáta következő, kisebb dózisra (lásd 4.2pont). Ha a közepesen erős CYP2C9-vagy az erős CYP3A4-inhibitoralkalmazását abbahagyták, a Balversa dózisa a tolerálhatóságalapján módosítható(lásd 4.4pont).
Az erős CYP3A4-gátlás miatt a Balversa szedése alatt a grépfrút vagy a sevillai (keserű)narancs fogyasztását kerülni kell (lásd 4.2pont).
Erősvagy közepesen erős CYP3A4-induktorok Az erdafitinib egyidejű alkalmazása az erős CYP3A4-és gyenge CYP2C9-induktor karbamazepinnel csökkent erdafitinib-expozícióhoz vezet. Az erdafitinib átlagos Cmax-aránya65,4% (90%-os CI: 60,8;
70,5),AUC∞-arányapedig 37,7% volt (95%-os CI: 35,4;40,2), amikor karbamazepinnel adták egyidejűleg, az önmagában alkalmazotterdafitinibhez képest. A Balversa erős CYP3A4-induktorokkal (mint például az apalutamid, enzalutamid, lumakaftor, ivoszidenib, mitotán, rifapentin, rifampicin, karbamazepin, fenitoin és közönségesorbáncfű) történő egyidejű alkalmazása kerülendő. Ha a Balversa-t egy közepesen erős CYP3A4-induktorral (mint például dabrafenib, bozentán, cenobamát, elagolix, efavirenz, etravirin, lorlatinib, mitapivát, modafinil, pexidartinib, fenobarbitál, primidon, repotrektinib, rifabutin, szotoraszib, telotrisztát-etil) adják egyidejűleg, a dózist kellő körültekintéssel, 1–2mg-malkell emelni, és fokozatosan módosítanikét-három hetente, a mellékhatások klinikai monitorozása alapján, de a 9mgnem léphető túl. Ha a közepesen erős CYP3A4-induktoralkalmazását abbahagyták, a Balversa dózisa a tolerálhatóságalapján módosítható (lásd 4.2 és 4.4pont).
A Balversa más gyógyszerekre gyakorolt hatása
A fontosabbCYP-izoenzimekszubsztrátjai(beleértve a hormonális fogamzásgátlókat is) A midazolám (ami egy szenzitív CYP3A4-szubsztrát) átlagos Cmax-aránya86,3% (90%-os CI: 73,5; 101),AUC∞-arányapedig 82,1% (90%-os CI: 70,8;95,2)volt, amikor erdafitinibbel egyidejűleg alkalmazták, az önmagában alkalmazottmidazolámhoz képest. Az erdafitinibnek nincs klinikailag jelentős hatása a midazolám farmakokinetikájára. Ugyanakkor nem zárható ki, hogy a Balversa önmagában történő alkalmazását követő CYP3A4-indukció,vagy másCYP3A4-induktorok Balversa-val történő egyidejű alkalmazása csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó betegeknek azt kell javasolni, hogy a kezelés alatt olyan másik, megfelelőfogamzásgátlást alkalmazzanak, amelyeket nem befolyásolnak az enziminduktorok (pl. nem hormonális intrauterin eszközt) vagy használjanak egy kiegészítő, nem hormonális fogamzásgátlómódszert(pl. óvszert)a kezelés alatt ésmég 1hónapiga Balversa utolsó dózisának bevételeután is(lásd 4.4pont).
P-glikoprotein- (P-gp) szubsztrátok Az erdafitinib egy P-gp-inhibitor. A Balversa P-gp szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti azok szisztémás expozícióját. A kölcsönhatások kialakulási esélyének minimálisra történő csökkentése érdekében az alacsonyterápiás indexű, oralis P-gp-szubsztrátokat (mint például a kolchicint, digoxint, dabigatránt és apixabánt) legalább 6órával az erdafitinib előtt vagy után kell bevenni.
Szerves kation-transzporter 2- (OCT2-) szubsztrátok A metformin (ami egy szenzitív OCT2-szubsztrát) átlagos Cmax-aránya109% (90%-os CI: 90,3;131), AUC∞-arányapedig 114% (90%-os CI: 93,2; 139) volt, amikor erdafitinibbel adták egyidejűleg, a metformin önmagában történőalkalmazásához képest. Az erdafitinibnek nincs klinikailag jelentős hatása a metformin farmakokinetikájára.
Gyógyszerek, amelyek megváltoztathatják a szérumfoszfátszintet A Balversa-t kapó betegeknél kerülni kell azokat a gyógyszereket, amelyek megváltoztathatják a szérumfoszfátszintet, amíg a kezelés elkezdése utáni 14. és 21.napközött a szérumfoszfátszint mérése megtörténik, mivel annak potenciális hatása lehet a dózisfeltitrálásávalkapcsolatos döntésre.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Hatásmechanizmusa és a reprodukciós állatkísérletek eredményei alapján az erdafitinib magzati károsodást okozhat, haterhes nőknek adják. A fogamzóképes nőbetegeket tájékoztatni kell, hogynagy hatékonyságú fogamzásgátlást kell alkalmazniuka kezelés előtt és alatt, valamint a Balversa utolsó dózisánakbevételeután 1hónapig.A férfi betegeknek azt kell tanácsolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást (pl. óvszert), és ne adjanak vagy tároltassanak el spermáta kezelés alatt és 1hónapig a Balversa utolsó dózisánakbevétele után.
A Balversa egyidejű alkalmazása csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó betegeknek azt kell javasolni, hogy a kezelés alatt olyan másik, megfelelőfogamzásgátlást alkalmazzanak, amelyeket nem befolyásolnak az enziminduktorok
(pl. nem hormonális intrauterin eszközt) vagy használjanak egy kiegészítő, nem hormonális fogamzásgátló módszert(pl. óvszert)a kezelés alatt ésmég 1hónapig a Balversa utolsó dózisának bevételeutánis(lásd 4.5pont).
Terhességi vizsgálat Nagy érzékenységűvizsgálati módszeren alapulóterhességi teszt elvégzése javasolt a fogamzóképes nőknél a Balversaalkalmazásánakelkezdése előtt.
Terhesség Az erdafitinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). Az erdafitinib hatásmechanizmusa és a reprodukciós állatkísérletek eredményei alapján a Balversa-tnem szabad alkalmazni terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az erdafitinibbel történő kezelést.
Ha a Balversa-t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik a Balversa szedése alatt, a beteget tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt potenciális kockázatokról, és tanácsot kell adni a betegnek a klinikai és terápiás lehetőségeivel kapcsolatban. A betegnek azt kell tanácsolni, hogy forduljon egészségügyi szakemberhez, ha a Balversa-kezelés közben vagylegfeljebb 1hónapig azt követően teherbe esik vagy terhességet gyanít.
Szoptatás Nincs az erdafitinib emberi anyatejbe való kiválasztódására, vagy az erdafitinib szoptatott csecsemőre vagy az anyatejképződésre gyakorolt hatásaira vonatkozó adat. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A kezelés alatt és a Balversa utolsó dózisánakbevételeután 1hónapig a szoptatást abba kell hagyni.
Termékenység Az erdafitinib termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincsenek humán adatok. Az erdafitinibbel nem végeztek célzott termékenységivizsgálatokat állatokon(lásd 5.3pont). Az erdafitinib termékenységregyakorolt hatásának általános állatkísérletek során történő előzetes értékelése (lásd 5.3pont), valamint farmakológiai tulajdonságai alapjána férfi és női termékenység károsodása nem zárható ki.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Balversa közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.Az FGFR-inhibitorokkal és a Balversa-val végzett kezeléssel összefüggésben szembetegségeket, például centrális serosus retinopathiát éskeratitist jeleztek. Ha a betegek a látásukat érintő, kezeléssel összefüggő tüneteket észlelnek, javasolt, hogy ne vezessenek gépjárművet ésne kezeljenek gépeket, amíg a hatás el nem múlik (lásd 4.4pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a hyperphosphataemia (78,5%), a diarrhoea (55,5%), a stomatitis (52,8%), a szájszárazság (39,9%), a csökkent étvágy (31,7%),a bőrszárazság(28,0%), a centrális serosus retinopathia(28,0%), az anaemia (28,2%), a székrekedés (27,3%), a dysgeusia (26,3%), a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (PPES) (25,5%), az alopecia (23,2%), az asthenia (23,0%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (21,7%), az onycholysis (21,7%), a fáradtság (20,3%), a hányinger (18,6%), a testtömegcsökkenés (18,4%), az emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz-szint (18,0%), a szemszárazság(16,7%), a köröm elszíneződése(15,9%), a hányás (13,8%), az emelkedett kreatininszint a vérben (13,8%), a hyponatraemia (13,4%), a paronychia (12,5%), a köröm dystrophiája(11,9%),az onychomadesis (11,5%), az epistaxis (10,6%), a körömbetegségek (10,2%) és a hasi fájdalom (10,0%) voltak. A leggyakoribb, 3. vagy magasabb súlyossági fokozatú gyógyszermellékhatások a stomatitis (10,6%), a hyponatraemia (8,8%), a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (7,9%), az onycholysis (4,8%), a diarrhoea (4,0%), a hyperphosphataemia (2,9%), a csökkent étvágy (2,5%) és a köröm
dystrophiája(2,5%) voltak.3.vagy 4. fokozatú, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményekről (47,6%vs.43,5%)és azokkal összefüggő, súlyos nemkívánatos eseményekről (14,6% vs.10,5%) gyakrabban számoltak be a 65éves és idősebb betegeknél, mint a 65évnél fiatalabb betegeknél.
Dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások a betegek 59,7%-ánál fordultak elő. A stomatitis (15,4%), a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (9,6%), az onycholysis (7,3%) és a hyperphosphataemia (5,2%) voltak a dóziscsökkentéshez vezető, leggyakoribb nemkívánatos események.
A kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások a betegek 19,4%-ánál fordultak elő. A retinalis pigmenthám leválása (1,7%) és a stomatitis (1,5%) volt a kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb nemkívánatos esemény.
A mellékhatások táblázatos felsorolása A biztonságossági profil 479, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedő, a klinikai vizsgálatokban Balversa-val kezelt beteg összesített adatain alapul. A betegeket Balversa-val kezelték, 8/9mg-os kezdő dózissal, szájon át,naponta egyszer. A kezelés medián időtartama 4,8hónap volt (tartomány: 0,1–43,4 hónap).
A klinikai vizsgálatok alatt megfigyelt mellékhatások az alábbi, 6. táblázatban, gyakorisági kategóriák szerint kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 –<1/10); nem gyakori (≥1/1000 –<1/100); ritka (≥1/10000 –<1/1000); nagyon ritka (<1/10000).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosságszerint kerülnek megadásra.
6. táblázat: A klinikai vizsgálatokban azonosított mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás
Endokrin betegségek és gyakori hyperparathyreosis
tünetek
Anyagcsere-és táplálkozási nagyon gyakori hyperphosphataemia, hyponatraemia,
betegségek és tünetek csökkent étvágy
gyakori hypercalcaemia, hypophosphataemia
Idegrendszeri betegségek és nagyon gyakori dysgeusia
tünetek
a Szembetegségek és szemészeti nagyon gyakori centrális serosus retinopathia , szemszárazság tünetek gyakori ulceratív keratitis, keratitis, conjunctivitis, xerophthalmia, cataracta, blepharitis, fokozott lacrimatio
| Érbetegségek és tünetek | nem gyakori | vascularis calcificatio |
| Légzőrendszeri, mellkasi és | nagyon gyakori | epistaxis |
| mediastinalis betegségek és | gyakori | nasalis szárazság |
tünetek
b Emésztőrendszeri betegségek nagyon gyakori diarrhoea, stomatitis , szájszárazság, és tünetek székrekedés, hányinger, hányás, hasi fájdalom gyakori dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet nagyon gyakori paronychia, onycholysis, onychomadesis, betegségei és tünetei körömdystrophia, körömbetegség, körömelszíneződés, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, alopecia, bőrszárazság gyakori onychalgia, onychoclasia, körömbordázottság, cutanfissurák, pruritus, bőrexfoliatio, xeroderma, hyperkeratosis, bőrlaesio, eczema, bőrkiütés
nem gyakori körömágyvérzés, a körömkellemetlen érzése, bőratrophia, palmaris erythema, cutan toxicitás Vese-és húgyúti betegségek gyakori akut vesekárosodás, vesekárosodás, és tünetek veseelégtelenség Máj-és epebetegségek, illetve gyakori hepaticus cytolysis, kóros májfunkció, tünetek hyperbilirubinaemia Általános tünetek, az nagyon gyakori asthenia, fáradtság alkalmazás helyén fellépő nem gyakori nyálkahártya-szárazság
reakciók
Vérképzőszervi és nagyon gyakori anaemia
nyirokrendszeri betegségek és
tünetek
Laboratóriumi és egyéb nagyon gyakori testtömegcsökkenés, emelkedett vizsgálatok eredményei kreatininszint a vérben, emelkedett glutamátpiruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint a A centrális serosus retinopathia magában foglalja az alábbiakat:retinaleválás,üvegtesti leválás,retinaoedema, retinopathia,chorioretinopathia,retinalis pigmenthámleválás,macularis retinalis pigmenthámleválás,maculaleválás, serosus retinaleválás,subretinalis folyadék,retina megvastagodása,chorioretinitis,serosus retinopathia,maculopathia, choroidealisfolyadékgyülem, homályos látás, látásromlás, csökkent látásélesség b A stomatitismagában foglalja az alábbiakat:a szájüreg kifekélyesedése.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Centrális serosus retinopathia (CSR) CSRmellékhatásokról a betegek 31,5%-ánál számoltak be;egy bármilyen fokozatú eseményelső megjelenéséig eltelt medián időtartam 51napvolt (lásd 4.4pont). A leggyakrabban jelentett eseményeka homályos látás, a chorioretinopathia, a retinalis pigmenthámleválás, a látásélességcsökkenés, a látásromlás, a retinaleválás, a retinopathia és a subretinalis folyadék voltak. 3. vagy 4. fokozatú CSR-rőla betegek 2,7%-ánálszámoltak be. A centrális serosus retinopathiásesemények többsége a kezelés első 90napja alatt fordult elő. Az adatok lezárásának időpontjában a CSR a betegek 43,0%-ánálszűnt meg. A CSR-ben szenvedő betegek 11,3%-ánál függesztették fel az adagolást, és 14,6%-uknál csökkentették a dózist. A Balversaalkalmazásáta betegek 3,3%-ánálabba kellett hagyni a következők miatt: retinalis pigmenthámleválás (1,7%), chorioretinopathia (0,6%), látásélesség-csökkenés (0,6%), maculopathia (0,4%), homályos látás (0,2%), látásromlás (0,2%), retinaleválás (0,2%) és subretinalis folyadék (0,2%).
Egyéb szembetegségek Acentrális serosus retinopathiától eltérőszembetegségekrőla betegek 36,3%-ánál számoltak be. A leggyakrabban jelentett esemény a szemszárazság(16,7%), a conjunctivitis (9,8%) és a fokozott könnyezés (9,2%)volt. Azok közül a betegekközül, akiknél nemkívánatos esemény következett be, 4,8%-nál történt dóziscsökkentés és 6,7%-nálaz adagolás felfüggesztése. Szembetegségek miatt 1,3%nál kellett abbahagyni a erdafitinib-kezelést. A szembetegségek megjelenéséig eltelt medián időtartam 53napvolt (lásd 4.4pont).
Körömbetegségek Körömbetegségekről a betegek 62,6%-ánál számoltak be.A leggyakrabban jelentett események közé tartozott az onycholysis (21,7%), a körömelszíneződés (15,9%), a paronychia (12,5%), a körömdystrophia (11,9%) és az onychomadesis (11,5%). A körömbetegségek incidenciájaemelkedett az expozíció első hónapja után. A bármilyen fokozatú körömbetegség megjelenéséig eltelt medián időtartam 63napvolt.
Bőrbetegségek Bőrbetegségekről a betegek 54,5%-ánál számoltak be. A leggyakrabban jelentett események a bőrszárazság(28%) és a palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma (25,5%) voltak. A bármilyen fokozatú bőrbetegség megjelenéséig eltelt medián időtartam 47napvolt.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségekről a betegek 83,9%-ánál számoltak be. A leggyakrabban jelentett események a diarrhoea (55,5%), a stomatitis (52,8%) és a szájszárazság (39,9%) voltak. A bármilyen fokozatú emésztőrendszeri betegség megjelenéséig eltelt medián időtartam 15napvolt.
Hyperphosphataemia és lágyrész-mineralizáció Az erdafitinib hyperphosphataemiát okozhat. A foszfátkoncentráció emelkedése egy várható és átmeneti jellegűfarmakodinámiás hatás (lásd 5.1pont). Hyperphosphataemiáról, mint nemkívánatos eseményről a Balversa-val kezelt betegek 78,5%-ánál számoltak be. Az erdafitinib-kezelésnek már a korai szakaszában beszámoltak hyperphosphataemiáról, aminek az 1–2. fokozatú eseményei rendszerint az első 3–4 hónapon belül, a 3. fokozatú események pedig az első hónapban fordultak elő. A bármilyen fokozatú hyperphosphataemiásesemény megjelenéséig eltelt medián időtartam 16nap volt. Vascularis calcificatiót a Balversa-val kezelt betegek 0,2%-ánál figyeltek meg (lásd 4.2pont). Hypercalcaemiát a Balversa-val kezelt betegek 6,1%-ánál,hyperparathyreosist pedig 2,9%-uknál figyeltek meg (lásd 4.2pont, 2. táblázat).
Hypophosphataemia Az erdafitinib hypophosphataemiát okozhat. A betegek 5,6%-ánál fordult elő hypophosphataemia. A hypophosphataemiásreakciók a betegek 1,0%-ánál voltak 3–4.fokozatúak. A 3.fokozatú esemény megjelenéséig eltelt medián időtartam140nap volt. Egyik esemény sem volt súlyos, sem a kezelés abbahagyásához vagy a dózis csökkentéséhezvezető.Az adagolás felfüggesztésére a betegek 0,2%ánál került sor.
Kóros laboratóriumi leletek Kóros laboratóriumi leletek (a külön leírt hyperphosphataemián kívül) a betegek 53,4%-ánálfordultak elő. A leggyakrabban jelentett laboratóriumi eltérések a következők voltak:anaemia (28,2% [135beteg]; a megjelenéséig eltelt medián időtartam 44nap volt; a betegek 38,5%-ánál [52/135] megszűnt), emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint(21,7%[104beteg]; a megjelenéséig eltelt medián időtartam 41nap volt; a betegek 75%-ánál [78/104] megszűnt), emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz-szint(18%[86beteg]; a megjelenéséig eltelt medián időtartam 37nap volt; a betegek 73,3%-ánál [63/86] megszűnt), emelkedett kreatininszint a vérben (14,2%[68beteg]; a megjelenéséig eltelt medián időtartam 57nap volt; a betegek 44,1%-ánál [30/68] megszűnt) és hyponatraemia (13,4%[64beteg]; a megjelenéséig eltelt medián időtartam 55nap volt; a betegek 51,6%-ánál [33/64] megszűnt).
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikénkeresztül.
4.9 Túladagolás
A Balversa-túladagolásnak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a Balversa alkalmazásátle kell állítani, a klinikai toxicitás csökkenéséig vagy megszűnéséig általános szupportív intézkedéseket kell tenni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok. ATC kód: L01EN01
Hatásmechanizmus Az erdafitinibegy pan-fibroblast-növekedésifaktor-receptor-(FGFR) tirozinkináz-inhibitor.
Farmakodinámiás hatások
Szérumfoszfátszint Az erdafitinib növeli a szérum-foszfátkoncentrációt, ami az FGFR-gátlás szekunder hatása (lásd 4.2 és 4.8pont).
Klinikai hatásosság A Balversa hatásosságát a BLC3001vizsgálat 1.kohorszában, egy III.fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban értékelték, ami az erdafitinib, illetve a kemoterápia (docetaxel vagy vinflunin) melletti teljes túlélést (overall survival, OS) értékelte egyes kiválasztott FGFR-eltéréseket mutató, előrehaladott (nem reszekálható vagy metasztatikus) urothelialis daganatban szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége az 1 vagy 2 korábbi kezelés –amelyek közül legalább 1 tartalmazott programozott sejthalál-receptor-1-(programmed death receptor-1, PD-1) vagy programozott sejthalál ligand-1-(programmed death ligand-1, PD-L1) inhibitort(anti-PD-[L]-1) nemreszekálható vagy metasztatikusbetegség kezelésére –után progrediált. Azokat a betegeket, akik neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápiát vagy immunterápiát kaptak, és az utolsó dózist követő 12hónapon belül a betegség progresszióját mutatták, úgy tekintették, hogy szisztémás kezelésben részesültekmetasztatikusbetegség kezelésére. A megelőző 3 hónapban nemkontrollált cardiovascularis betegségben szenvedő vagy 2.vagy magasabb fokozatú (≥481 ms) QTc-megnyúlásban és sebgyógyulási zavarban szenvedő betegeket, valamint a centrális serosus retinopathiában vagy a bármilyen fokozatú retinalis pigmenthám-leválásban szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A fő hatásossági adatok 266, olyan betegadatain alapulnak, akik korábbi anti-PD-(L)1-kezelést kaptak,és akiket erdafitinib-kezelésre(8mg, egyedileg feltitrálva 9mg-ra, ha a szérumfoszfátszint 2 <9,0mg/dl, és nem volt gyógyszerrel összefüggő toxicitás)vagykemoterápiára (docetaxel 75mg/m , 2 3hetente egyszer vagy vinflunin 320mg/m , 3hetente egyszer)randomizáltak.
A vizsgálatban való részvételhez a betegeknéljelen kellett lennie legalább 1-nekaz alábbi FGFRfúziók közül: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; vagy legalább 1nekaz alábbi FGFR3-gén-mutációk közül: R248C, S249C, G370C, Y373C. A kritérium teljesülését molekuláris szinten centrális (74,6%) vagy lokális (25,4%) FGFR-eredmények felhasználásával határozták meg. A tumorminták FGFR genetikai eltéréseit Qiagen Therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit-tel vizsgálták a központi laboratóriumiban. A tumor-vagy vérminták helyi, historikus vizsgálata a helyi, új generációs szekvenálásiteszteken alapult. A helyi tesztekkel bevont korlátozott számú beteg közül azoknál, akiknek a tumormintái rendelkezésre álltak egy megerősítő tesztre, 75,6%-os egyezést figyeltek meg, amikor a központi teszttel vizsgálták azokat. A vizsgálati kohorszban a betegek 99,2%-ának volt FGFR genetikai eltérése (2 betegnek nem volt FGFR-eltérése: abetegek 80,8%-ánálvoltjelenFGFR3-mutáció, 16,5%-nák FGFR3-fúzió, és 1,9%-nál FGFR3-mutáció és -fúzió is). Ebben a vizsgálati kohorszban egyetlen betegnél sem észleltek FGFR2-eltéréseket. Az FGFR3,daganat kialakulására hajlamosító genetikai változásaitmutató daganat egy olyan tumor,amely az alábbi FGFR-fúziók közül legalább 1-et mutat: FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; vagy a következő FGFR3-gén-mutációk közül1-et: R248C, S249C, G370C, Y373C. A vizsgálati kohorszban az FGFR-eltérésekkel érintettösszes betegnek volt legalább 1 FGFR3-eltérése. Az FGFR3-S249C volt a leggyakoribbeltérés(46,6%),amit az FGFR3-Y373C (16,9%) és az FGFR3-TACC3 fúzió követett (9,8%).
A demográfiai jellemzők hasonlóakvoltak az erdafitinib-és a kemoterápiás kezelési csoportokban. A medián életkor a teljes vizsgálati szűréskor 67évvolt (tartomány: 32–86év). A betegek többsége 65éves vagy idősebb volt: 19,9% 65–69éves; 19,9% 70–74éves; 21,1% 75éves vagy idősebbvolt. A betegek többsége férfi volt (71,4%), fehér bőrű (54,1%) és európai (60,9%).
Az összes betegnek átmeneti sejtes carcinomája volt, a betegek kis százalékának (5,3%) volt variáns hisztológiai minor komponense (összességében <50%). Az elsődleges tumor helye a betegek 33,5%-ánál a felső traktus, 66,5%-uknálaz alsó traktus volt. Abetegek kiindulási ECOGpontszáma 0 (42,9%), 1 (47,7%), vagy 2 (9,4%) volt.
Minden beteg kapott legalább 1 vonal korábbi daganatellenes kezelést, aminek tartalmaznia kellett egy anti-PD-(L)-1-et. A leggyakrabban kapott anti-PD-(L)1 terápiák közé tartozott a pembrolizumab (35,3%), az avelumab (22,2%) és az atezolizumab (19,5%). Előzetesen nem volt szükség kemoterápiás kezelésre, ugyanakkor a betegek többsége (89,1%) kapott legalább 1 vonal előzetes kemoterápiát. Majdnem minden beteg kapott platina-alapú kemoterápiát (89,7% az erdafitinib-csoportban, 85,4% a kemoterápiás csoportban): leggyakrabban ciszplatint (55,9% az erdafitinib-csoportban, 45,4% a kemoterápiás csoportban), amit a karboplatin követett (27,2% az erdafitinib-csoportban, 31,5% a kemoterápiás csoportban).
Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés volt. A radiológiai válasz értékelését a vizsgálók végezték, a RECIST (szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok,Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1) alapján, a betegség progressziójáig, nem tolerálható toxicitásig, a beleegyezés visszavonásáig, vagy a vizsgálónakakezelés abbahagyásáról szóló döntéséig vagy a vizsgálat végéig, amelyik elsőként bekövetkezett. A progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama tartozott a másodlagos hatásossági végpontok közé.
Az erdafitinib-kezelés a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását mutatta az erdafitinibbel kezeltbetegeknél, és az erdafitinib a kemoterápiás kezeléshez képest megnyújtotta a teljes túlélést (medián OS 12,1vs.7,8hónap) (lásd 7.táblázat).
A hatásossági eredmények a 7. táblázatban kerülnek összefoglalásra.
7.táblázat: A BLC3001vizsgálat1.kohorszánakhatásossági eredményeinek összefoglalása
Erdafitinib Kemoterápia
(n=136) (n=130)
Teljes túlélés (OS) Események száma (%) 77 (56,6%) 78 (60,0%) Medián, hónap (95%-os CI) 12,06 (10,28; 16,36) 7,79 (6,54; 11,07) a Relatív hazárd(95%-os CI) 0,64 (0,44; 0,93) p-érték 0,0050
Progressziómentes túlélés (PFS) Események száma (%) 101 (74,3%) 90 (69,2%) Medián, hónap (95%-os CI) 5,55 (4,40; 5,65) 2,73 (1,81; 3,68) a Relatív hazárd(95%-os CI) 0,58 (0,41; 0,82) p-érték 0,0002
Objektív terápiás válaszarány (ORR), igazolt ORR (CR + PR) 48 (35,3%) 11 (8,5%)
Terápiás válasz időtartama (duration of response, DoR), vizsgáló által megállapított, megerősített Medián, hónap (95%-os CI) 5,55 (4,17; 8,31) 5,75 (4,86; 7,16) Az összes jelentett p-érték kétoldali. a Az ismételt konfidenciaintervallumok kerülnek megadásra.
A két kezelési kar Kaplan–Meier-féle teljes túlélési görbéjét az 1. ábra mutatja.
1. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-félepontdiagramja –nem stratifikált analízis
(BLC3001vizsgálat, 1.kohorsz)
OS valószínűség (%)
Lograng p-érték 0,0050
A randomizáció óta eltelt hónapok
Kockázatnak kitett
vizsgálati alanyok
Erdafitinib
Kemoterápia
Erdafitinib Kemoterápia
Idősek A Balversa-val végzett klinikai vizsgálatban a betegek 60,9%-a volt 65éves és idősebb (39,8% volt 65–<75éves, és a betegek 21,1%-a volt 75éves és idősebb). Összességében nem figyeltek meg a hatásosságban mutatkozó különbséget az idős és a fiatalabb felnőtt betegek között.
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az erdafitinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől urothelialis carcinomában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Egyszeri és ismételtnapi egyszeri adagolás után az erdafitinib-expozíció (maximális megfigyelt plazmakoncentráció [Cmax] és plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület [AUC]) a dózissal arányos módon növekedett a 0,5–12mg-os dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi állapot napi egyszeri adagolás mellett 2hétután alakult ki, és az átlagos akkumulációs arány 4-szeres volt a daganatos betegeknél. A javasolt kezdő dózis–naponta egyszer 8mg–alkalmazása után az erdafitinib átlagos (variációs együttható[CV%]) dinamikus egyensúlyi állapotbeliCmax-értéke 1399 ng/ml (50,8%), AUCτ-értéke 29268 ng×h/ml (59,9%), aminimális megfigyelt plazmakoncentráció (Cmin) pedig 936ng/ml (64,9%) volt a daganatosbetegeknél. Az erdafitinib-plazmakoncentrációknapi ingadozása alacsony volt:anaponkénti adagolás melletti dinamikus egyensúlyi állapotban acsúcskoncentrációés a minimális koncentráció arányaátlagosan(CV%) 1,47 (23%) volt.
Felszívódás Egyetlen dózisszájon át történő bevételeután a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián időtartam (tmax) 2,5óra volt (tartomány: 2–6óra) az egészséges önkénteseknél, és az oralis abszorpció közel teljes.
Táplálék hatása Az erdafitinib egészséges önkénteseknek éhgyomorra és magas zsírtartalmú étkezés közben történt alkalmazásanem eredményezte a Cmaxés az AUC klinikailag jelentős változását. Az átlagos AUC∞ 6%-kal, aCmaxpedig 4%-kal csökkent, amikor az erdafitinibet magas zsírtartalmú étkezés közben adták. Az erdafitinibetétkezés közben adva a medián tmaxmegközelítőleg 1,5órával nyúlt meg(lásd 4.2pont).
Eloszlás Az erdafitinib átlagos látszólagos eloszlási térfogata a daganatos betegeknél 0,411l/ttkg volt. Az erdafitinib 99,7%-a kötődött ahumán plazmaproteinekhez, elsősorban az α1 savas glikoproteinhez.
Biotranszformáció Az erdafitinib eliminációjának fő útvonala a metabolizmus. Az erdafitinib emberben elsősorban a CYP2C9 és CYP3A4 által metabolizálódik, melynek során azO-demetilált fő metabolitképződik. A becslések szerint a CYP2C9 39%-ban, aCYP3A4 pedig 20%-ban járul hozzáaz erdafitinib teljes clearance-éhez. A változatlan erdafitinib volt a főspeciesza plazmában, és nem voltakjelen metabolitok akeringésben.
Elimináció Az erdafitinib átlagos teljes, látszólagos clearance-e (CL/F) 0,362l/óra volt a daganatos betegeknél. Az erdafitinib átlagos effektív felezési ideje 58,9óra volt.
14 Egészséges önkénteseknél az izotóppal jelölt [ C]-erdafitinib egyszeri, szájon át történő alkalmazást követően legfeljebb 16nappal a dózis 69%-a volt visszanyerhető a székletből (14–21% változatlan erdafitinib formájában) és 19% a vizeletből (13% változatlan erdafitinib formájában).
Különleges betegcsoportok Az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságaiban nem észleltek klinikailag jelentős különbségeket az életkor (21–92év), a nem, a rassz (fehér bőrű, hispán vagy ázsiai), a testtömeg (36–166kg), az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás és az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás alapján.
Gyermekek és serdülők Az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságait gyermekeknél és serdülőknélnem vizsgálták.
Vesekárosodás A populációs farmakokinetikai analízis alapján nem észleltek az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságaiban klinikailag jelentős különbségeket az egészséges veseműködésű (abszolút GFR-MDRD [abszolút glomerulusfiltrációs ráta, módosított étrend vesebetegségben] ≥90ml/perc) és az enyhe (abszolút GFR‑MDRD 60–89ml/perc) és a közepesen súlyos vesekárosodásban (abszolút GFR‑MDRD 30–59ml/perc) szenvedővizsgálati alanyokközött. A súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal (abszolút GFR‑MDRD kevesebb mint 30ml/perc) vagy a dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal kapcsolatban a farmakokinetikai adatok hiánya miatt nem áll rendelkezésre információ (n=7, 0,8%).
Májkárosodás Az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságait korábban már meglévő, enyhe (n=8,Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (n=8,Child–Pugh B stádium) májkárosodásban és normális májműködésű, egészséges kontroll résztvevőknél (n=8) vizsgálták. A teljes AUC∞82% volt az enyhe és 61% a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevőknél, összehasonlítva a normális májműködésű résztvevőkével. A teljesCmax83% volt az enyhe és 74% a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevőknél, összehasonlítva a normális májműködésű résztvevőkével. A szabadhatóanyagAUC∞-értéke 95% volt az enyhe és 88% a közepesen súlyos májkárosodásban
szenvedő résztvevőknél, összehasonlítva a normális májműködésű résztvevőkével. A szabad hatóanyagCmax-értéke 96% volt az enyhe és 105% a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő résztvevőknél, összehasonlítva a normális májműködésű résztvevőkével. Nem észleltek az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságaiban klinikailag jelentős különbségeket az enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy a közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a normális májműködésű vizsgálati alanyokhoz képest. Az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságai a súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a korlátozott mennyiségű adat következtében nem ismertek.
Gyógyszerkölcsönhatások
A P-gp-inhibitorok erdafitinibre gyakorolt hatása Az erdafitinib egyP-gp-szubsztrát. A P-gp-inhibitorok várhatóan nem befolyásolják az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságaitklinikailag jelentősmértékben.
A savcsökkentő szerek erdafitinibre gyakorolt hatása Az erdafitiniboldékonyságaaz 1–7,4 pH tartományban megfelelő. Agyomor pH-ját növelő gyógyszerek (pl. antacidumok, H2-receptor-antagonisták vagy protonpumpagátlók) várhatóan nembefolyásolják az erdafitinib biohasznosulását.
A szevelamer erdafitinibre gyakorolt hatása A szevelamert szedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket az erdafitinib farmakokinetikai tulajdonságaiban.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású dózistoxicitás Az erdafitinib mind patkányoknál, mind kutyáknál történt, ismételt dózisú adagolása utáni, fő toxikológiai eredményekaz irreverzibilis FGFR-inhibitor erdafitinib farmakológiai aktivitásával függtek össze, beleértve az emelkedett szervetlen foszfor-és kalciumszinteket a plazmában, az ectopiás mineralizációt a különböző szervekben és szövetekben, a csontokban/porcokban kialakuló laesiókat, a javasolt klinikai dózis melletti humán expozíciónál alacsonyabb erdafitinib-expozíció mellett. Patkányoknál corneaatrophiát (a corneaepithelium elvékonyodása), valamint három hónapos kezelés utánpatkányoknál és kutyáknál könnymirigy-atrophiát,a szőr és a körmök elváltozásaités fogászati eltéréseketészleltek. Minden vizsgált dózisnál, a humán expozíciónál kisebb expozíciók mellett a foszfát-homeosztázis zavarait észlelték patkányoknál és kutyáknál.
A lágyrész-mineralizációk (kutyáknál az aortameszesedés kivételével) és a porcok dysplasiája patkányoknál és kutyáknál, valamint az emlőmirigy-atrophia patkányoknál részben vagy egészben gyógyultak a 4 hetes, gyógyszermentes regenerációs időszak végén.
Az erdafitinib azintrinsic humán éter-à-go-go mutációhoz kapcsolódó gén (hERG)blokkolója, proarrhythmiás hatású, ami altatott kutyáknál és tengerimalacoknál intravénás adagolást követően, valamint tudatuknál lévő kutyáknál per osadagolás után tartós repolarizációval (korrigált QT-távolság) járt. A mellékhatást még nem okozó dózisszintegy 2,4-szeres biztonságossági határt jelent a klinikai dinamikus egyensúlyi állapotú, szabad maximális plazmakoncentrációhoz (Cmax, u) képest,napi egyszeri, 9mg-os dózisesetén.
Karcinogenitás és mutagenitás Hosszan tartó állatkísérleteket nem végeztek az erdafitinib karcinogén potenciáljának értékelésére. A helyeslaboratóriumi gyakorlat (GLP)standardgenotoxicitási vizsgálataiaz erdafitinibnél nemigazoltakgenotoxicitást.
Reprodukciós toxicitás Az erdafitinib patkányoknál teratogén és embryotoxicus volt, a humán expozíciónál alacsonyabb expozíciók mellett. A foetalis toxicitást a kéz/láb defektusok és néhány nagy eret, például az aortát érintő malformatiók jellemezték (lásd 4.4 és 4.6pont).
Termékenység Az erdafitinibbel nem végeztek célzott termékenységivizsgálatokat állatokon. Ugyanakkor a 3hónapos általános toxicitási vizsgálatban az erdafitinib patkányoknál a nőstény szaporítószervekre gyakorolt hatásokat mutatott (a sárgatestek necrosisa), a maximális javasolt,napi egyszeri 9mg-os dózis mellett betegeknél mért AUC-t megközelítő expozíció mellett.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Balversa3mgfilmtabletta Tablettamag kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát (E572) mannit (E421) meglumin mikrokristályos cellulóz (E460)
Filmbevonat (Opadry amb II) glicerin-monokaprilokaprinát(I. típus) poli(vinil-alkohol)–részlegesen hidrolizált nátrium-lauril-szulfát talkum titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)
Balversa 4mgfilmtabletta Tablettamag kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát (E572) mannit (E421) meglumin mikrokristályos cellulóz (E460)
Filmbevonat (Opadry amb II) glicerin-monokaprilokaprinát(I. típus) poli(vinil-alkohol)–részlegesen hidrolizált nátrium-lauril-szulfát talkum titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
Balversa 5mgfilmtabletta Tablettamag kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát (E572) mannit (E421) meglumin mikrokristályos cellulóz (E460)
Filmbevonat (Opadry amb II) glicerin-monokaprilokaprinát(I. típus) poli(vinil-alkohol)–részlegesen hidrolizált nátrium-lauril-szulfát
talkum titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Tartály 4év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Tartály HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály, PP (polipropilén) gyermekbiztonsági zárással és indukciós forrasztással. Dobozonkéntegy tartályt tartalmaz, benne 28, 56 vagy 84filmtablettával.
Balversa 3mg filmtabletta Az56filmtablettát tartalmazó doboz egydarab, 56tablettát tartalmazó tartályt tartalmaz. A84filmtablettát tartalmazó doboz egydarab, 84tablettát tartalmazó tartályt tartalmaz.
Balversa 4mg filmtabletta A28filmtablettát tartalmazó doboz egydarab, 28tablettát tartalmazó tartályt tartalmaz. Az56filmtablettát tartalmazó doboz egydarab, 56tablettát tartalmazó tartályt tartalmaz.
Balversa 5mg filmtabletta A28filmtablettát tartalmazó doboz egydarab, 28tablettát tartalmazó tartályt tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1841/003 EU/1/24/1841/004 EU/1/24/1841/008
EU/1/24/1841/009 EU/1/24/1841/011
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024.augusztus22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.