1. A GYÓGYSZER NEVE
Bavencio 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A koncentrátum 20 mg avelumabot tartalmaz milliliterenként. 200 mg avelumabot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. Az avelumab egy humán monoklonális IgG1 antitest, amely a PD-L1 immunmoduláns sejtfelszíni ligandfehérje ellen irányul. Kínai hörcsög ováriumsejtekben, rekombináns DNS-technológiával állítják elő. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 5 mg poliszorbát 20-at tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. Az oldat pH-ja az 5,0-5,6-es tartományban, ozmolalitása 285 és 350 mOsm/kg között van.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Bavencio metasztatikus Merkel-sejtes carcinoma (Merkel cell carcinoma, MCC) kezelésére javallott felnőtt betegeknél, monoterápia formájában. A Bavencio lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinoma (UC) elsővonalbeli fenntartó kezelésére javallott monoterápiában olyan felnőtteknél, akik progressziómentesek a platinaalapú kemoterápia után. A Bavencio előrehaladott vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) elsővonalbeli kezelésére javallott felnőtteknél, axitinibbel kombinációban (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a daganatok kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Monoterápiában alkalmazva a Bavencio ajánlott adagja 800 mg intravénásan, 60 perc alatt, 2 hetente beadva. A Bavencio alkalmazását az ajánlott kezelési rend szerint kell folytatni a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig.
Axitinibbel kombinációan alkalmazva a Bavencio ajánlott adagja 800 mg kéthetente, intravénásan, 60 perc alatt beadva, az axitinibé pedig 5 mg naponta kétszer (12 órás különbséggel) szájon át bevéve, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, amíg a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás nem jelentkezik. Az axitinib adagolására vonatkozó információkért kérjük, tanulmányozza az axitinib kísérőiratát. Premedikáció A Bavencio első 4 infúziója előtt a beteget antihisztamin- és paracetamol-premedikációban kell részesíteni. Amennyiben a negyedik infúzió is infúziós reakció nélkül zajlott le, a további adagoknál premedikáció az orvos belátása szerint alkalmazandó. A kezelés módosítása Dózisemelés vagy dóziscsökkentés nem javasolt. Az egyéni biztonságosságtól és tolerálhatóságtól függően az adag elhalasztása vagy az alkalmazás leállítása válhat szükségessé, lásd 1. táblázat. Az immunmediált mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes irányelvek leírása a 4.4 pontban található.
1. táblázat A Bavencio szüneteltetésére, illetve leállítására vonatkozó irányelvek
A kezeléssel összefüggő Súlyosság* A kezelés módosítása
mellékhatás
Infúziós reakciók 1. fokú infúziós reakció Az aktuális infúziós sebesség csökkentése 50%-kal
- fokú infúziós reakció A kezelés szüneteltetése,
amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek, majd újrakezdése 50%-kal csökkentett infúziós sebességgel
- fokú vagy 4. fokú infúziós reakció Végleges leállítás
Pneumonitis 2. fokú pneumonitis A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek
- fokú vagy 4. fokú pneumonitis vagy Végleges leállítás
visszatérő 2. fokú pneumonitis Hepatitis A glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) A kezelés szüneteltetése, vagy az glutamát-piruvát-transzamináz amíg a mellékhatások Axitinibbel kombináltan (GPT) szintje meghaladja a normálérték 0-1. fokúra nem enyhülnek alkalmazott Bavencio felső határának (upper limit of normal, esetén, lásd lentebb ULN) 3-szorosát, de legfeljebb az 5-szörösét éri el, vagy az összbilirubinszint meghaladja az ULN 1,5-szeresét, de legfeljebb a 3-szorosát éri el Az GOT vagy az GPT szintje meghaladja Végleges leállítás az ULN 5-szörösét vagy az összbilirubinszint meghaladja az ULN 3-szorosát Colitis 2. fokú vagy 3. fokú colitis vagy hasmenés A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek
- fokú colitis vagy hasmenés vagy Végleges leállítás
visszatérő 3. fokú colitis Pancreatitis Pancreatitis gyanúja Szüneteltetés Igazolt pancreatitis Végleges leállítás
A kezeléssel összefüggő Súlyosság* A kezelés módosítása
mellékhatás
Myocarditis Myocarditis gyanúja Szüneteltetés Igazolt myocarditis Végleges leállítás Endocrinopathiák 3. fokú vagy 4. fokú endocrinopathiák A kezelés szüneteltetése, (hypothyreosis, amíg a mellékhatások hyperthyreosis, 0-1. fokúra nem enyhülnek mellékvese-elégtelenség, hyperglykaemia) Nephritis és veseműködési A szérum kreatininszint meghaladja az A kezelés szüneteltetése, zavar ULN 1,5-szeresét, de nem éri el annak amíg a mellékhatások 6-szorosát 0-1. fokúra nem enyhülnek A szérum kreatininszint meghaladja az Végleges leállítás ULN 6-szorosát Bőrreakciók 3. fokú bőrkiütés A kezelés szüneteltetése, amíg a mellékhatások 0-1. fokúra nem enyhülnek
- fokú vagy visszatérő 3. fokú bőrkiütés Végleges leállítás
vagy megerősített Stevens–Johnsonszindróma (SJS) vagy toxikus epidermalis necrolysis (TEN) Egyéb immunmediált A következők bármelyike esetén: A kezelés szüneteltetése, mellékhatások (beleértve az • A fentiekben nem említett amíg a mellékhatások
| „Egyéb immunmediált | immunmediált mellékhatás okozta 0-1. fokúra nem enyhülnek |
| mellékhatások” pont alatt | 2. fokú vagy 3. fokú panaszok és |
| felsorolt, egyéb klinikailag | tünetek |
jelentős immunmediált A következők bármelyike esetén: Végleges leállítás mellékhatásokat (lásd • Életveszélyes vagy 4. fokú 4.4 pont)) mellékhatás (kivéve a hormonpótló kezeléssel beállított endocrinopathiákat)
- Visszatérő 3. fokú immunmediált
mellékhatás
- Naponta 10 mg vagy magasabb
dózisú prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid iránti igény több mint 12 héten át
- Tartósan fennálló, 12 héten át vagy
hosszabb ideig tartó 2. fokú vagy
- fokú immunmediált mellékhatás
- A toxicitás fokának besorolása a National Cancer Institute nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános
terminológiai kritériumainak 4.0-ás változata (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0, NCI-CTCAE v4.03) alapján történt Kezelés-módosítások a Bavencio axitinibbel kombinációban történő alkalmazása esetén Amennyiben az GPT vagy GOT értéke az ULN 3-szorosa vagy annál nagyobb, de az ULN 5-szörösénél kisebb, vagy ha az összbilirubin értéke az ULN 1,5-szerese vagy annál nagyobb, de az ULN 3-szorosánál kisebb, akkor mind a Bavencio, mind az axitinib adagolását szüneteltetni kell addig, amíg a mellékhatások a 0-1. fokúra nem javulnak. Ha a szüneteltetés tartós (5 napnál tovább tart), akkor megfontolandó a prednizolonnal vagy vele ekvivalens gyógyszerrel kombináltan alkalmazott kortikoszteroid-terápia, amelyet dóziscsökkentő fázis követ. A mellékhatások megszűnését követően mérlegelni kell a Bavencio vagy axitinib adagolásának újraindítását vagy a Bavencio és axitinib egymást követő, együttes adagolásának újrakezdését. Az axitinib adagolásának újrakezdése esetén megfontolandó az axitinib kísérőiratának megfelelően történő dóziscsökkentés.
Amennyiben az GPT vagy GOT értéke az ULN 5-szöröse vagy annál nagyobb, vagy ha az ULN 3-szorosánál nagyobb azzal együttesen, hogy az összbilirubin értéke az ULN 2-szerese vagy annál nagyobb, vagy ha az összbilirubin értéke az ULN 3-szorosa vagy annál nagyobb, akkor a Bavencio és az axitinib adagolását is véglegesen le kell állítani, és kortikoszteroid terápiát kell fontolóra venni. Ajánlott dózismódosítás az axitinib Bavencioval kombinációban történő alkalmazása esetén A Bavencio axitinibbel kombinációban történő alkalmazása esetén az axitinibre vonatkozóan ajánlott dózismódosításokat illetően lásd az axitinib kísérőiratát. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél (≥ 65 éves kor) nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs elegendő adat ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen adni. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs elegendő adat ahhoz, hogy adagolási javaslatot lehessen adni. Gyermekek és serdülők A Bavencio biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Bavencio jelenleg rendelkezésre álló adatainak leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja A Bavencio kizárólag intravénás infúzióban alkalmazható. Intravénás lökés, vagy bolus formájában nem adagolható. A Bavencio-t hígítani kell 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 4,5 mg/ml (0,45%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval. Intravénás infúzióban kell beadni 60 percen át, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő képességű, 0,2 mikrométeres, szerelékbe épített vagy a szerelékhez csatlakoztatható szűrő alkalmazásával. A gyógyszer elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Infúziós reakciók Avelumabbal kezelt betegeknél infúziós reakciókról számoltak be, amelyek súlyosak lehetnek (lásd 4.8 pont).
A betegeket monitorozni kell az infúziós reakciókkal összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan, köztük a láz, a hidegrázás, a kipirulás, a hypotensio, a dyspnoe, a sípoló légzés, a hátfájás, a hasi fájdalom és az urticaria előfordulását.
- fokú vagy 4. fokú infúziós reakciók esetén az infúziót le kell állítani, és az avelumab alkalmazását
végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont).
- fokú infúziós reakciók esetén az aktuális infúzió sebességét 50%-kal csökkenteni kell. Azoknál a
betegeknél, akiknél 2. fokú infúziós reakciók jelentkeznek, az infúziót átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a reakció 1. fokúra nem mérséklődik vagy el nem múlik, majd 50%-kal alacsonyabb sebességgel kell újraindítani (lásd 4.2 pont).
- fokú vagy 2. fokú infúziós reakció ismételt jelentkezése esetén az infúzió sebességének megfelelő
módosítása, valamint paracetamol- és antihisztamin-premedikáció alkalmazása után a beteg szoros ellenőrzés mellett tovább kaphatja az avelumabot (lásd 4.2 pont). Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 24,6%-a (513/2082) tapasztalt infúzióval összefüggő reakciókat. Közülük 97,7%-nál (501/513) az első 4 infúzió során lépett fel az első infúziós reakció, melyeknek 2,7%-a (14/513) volt 3. fokú vagy annál súlyosabb. A betegek fennmaradó 2,3%-ánál (12/513) az első 4 infúzió után jelentkeztek az infúziós reakciók, melyek 91,7%-a (11/12) volt 1. vagy
- fokú.
Immunmediált mellékhatások Az avelumab alkalmazása kapcsán tapasztalt legtöbb immunmediált mellékhatás reverzibilis, és az avelumab átmeneti vagy végleges felfüggesztésével, kortikoszteroidok adásával és/vagy szupportív ellátással kezelhető volt. Immunmediált mellékhatások gyanúja esetén megfelelő kivizsgálás szükséges az etiológia tisztázására, illetve az egyéb okok kizárására. A mellékhatás súlyosságától függően az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Amennyiben kortikoszteroidokat alkalmaznak egy mellékhatás kezelésére, a mellékhatás javulásakor legalább 1 hónap alatt, fokozatosan kell elhagyni azokat. Azoknál a betegeknél, akiknél az immunmediált mellékhatásokat kortikoszteroidok alkalmazásával nem sikerül kontrollálni, megfontolandó egyéb szisztémás immunszuppresszív szerek alkalmazása. A már fennálló autoimmun betegségben (autoimmune disease, AID) szenvedő betegek esetében a megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy az immunmediált mellékhatások kockázata az immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett terápiát követően megnövekedhet az olyan betegeknél mért kockázathoz képest, akiknél nem áll fenn AID. Emellett gyakoriak voltak a fennálló AID fellángolásai, de az esetek többsége enyhe és kezelhető volt. Immunmediált pneumonitis Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált pneumonitis jelentkezett. Az avelumabbal kezelt betegeknél egy esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az immunmediált pneumonitisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan, és az immunmediált pneumonitisen kívüli egyéb okokat ki kell zárni. A feltételezett pneumonitist radiológiai képalkotó vizsgálattal kell igazolni.
- fokú és annál súlyosabb események esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi
1-2 mg/testtömegkilogramm (ttkg) prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva).
Az avelumab alkalmazását 2. fokú immunmediált pneumonitis esetén annak rendeződéséig szüneteltetni kell, 3. fokú és 4. fokú, illetve visszatérő 2. fokú immunmediált pneumonitis esetén pedig végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Immunmediált hepatitis Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált hepatitis jelentkezett. Az avelumabbal kezelt betegeknél két esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a májfunkciós értékekben bekövetkező változásokra és az immunmediált hepatitis tüneteire vonatkozóan, és az immunmediált hepatitisen kívüli egyéb okokat ki kell zárni.
- fokú és annál súlyosabb események esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi
1-2 mg/ttkg prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Az avelumab alkalmazását 2. fokú immunmediált hepatitis esetén annak rendeződéséig szüneteltetni kell, 3. fokú és 4. fokú immunmediált hepatitis esetén pedig végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Immunmediált colitis Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált colitisről számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az immunmediált colitisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan, és az immunmediált colitisen kívüli egyéb okokat ki kell zárni. 2. fokú és annál súlyosabb események esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/ttkg prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Az avelumab alkalmazását 2. vagy 3. fokú immunmediált colitis esetén annak rendeződéséig szüneteltetni kell, 4. fokú, illetve visszatérő 3. fokú immunmediált colitis esetén pedig végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Immunmediált pancreatitis Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált pancreatitisről számoltak be. Az avelumabbal axitinibbel kombináltan kezelt betegeknél két esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az immunmediált pancreatitisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan. Tünetek jelentkezése esetén gasztroenterológiai konzultáció és laboratóriumi vizsgálatok (képalkotást is beleértve) szükségesek annak érdekében, hogy korai fázisban megkezdhessék a megfelelő kezelést. Az immunmediált pancreatitis kezelésére kortikoszteroidokat kell adni (a kezdő adag 1-2 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell immunmediált pancreatitis gyanúja esetén. Amennyiben igazolódik az immunmediált pancreatitis, akkor véglegesen le kell állítani az avelumab adagolását (lásd 4.2 pont). Immunmediált myocarditis Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált myocarditisről számoltak be. Az avelumabbal axitinibbel kombináltan kezelt betegeknél két esetben számoltak be végzetes kimenetelről (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az immunmediált myocarditisszel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan. Tünetek jelentkezése esetén kardiológiai konzultáció és laboratóriumi vizsgálatok szükségesek annak érdekében, hogy korai fázisban megkezdhessék a megfelelő kezelést. Az immunmediált myocarditis kezelésére kortikoszteroidokat kell adni (a kezdő adag 1-2 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Amennyiben a kortikoszteroid-kezelés esetén 24 órán belül nem tapasztalható javulás, akkor meg kell fontolni további immunszuppresszánsok (pl. mikofenolát, infliximab, antithymocyta-globulin) alkalmazását.
Az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell immunmediált myocarditis gyanúja esetén. Amennyiben igazolódik az immunmediált myocarditis, akkor véglegesen le kell állítani az avelumab adagolását (lásd 4.2 pont). Immunmediált endocrinopathiák Avelumabbal kezelt betegeknél immunmediált pajzsmirigybetegség, immunmediált mellékvese-elégtelenség és 1-es típusú diabetes mellitus előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az endocrinopathiák okozta jelek és klinikai tünetek előfordulására vonatkozóan. Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy 4. fokú endocrinopathiák esetén azok rendeződéséig szüneteltetni kell (lásd 4.2 pont). Pajzsmirigybetegségek (hypothyreosis/hyperthyreosis) A kezelés alatt pajzsmirigybetegségek bármikor előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a pajzsmirigyműködésben bekövetkező változásokra (a kezelés megkezdésekor, a kezelés alatt rendszeres időközönként, valamint a klinikai kivizsgálás alapján szükség esetén), valamint a pajzsmirigybetegségek okozta jelekre és klinikai tünetekre vonatkozóan. A hypothyreosist szubsztitúciós terápiával, a hyperthyreosist pedig antithyroid gyógyszerekkel kell kezelni, szükség szerint. Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy 4. fokú pajzsmirigybetegségek esetén szüneteltetni kell (lásd 4.2 pont). Mellékvese-elégtelenség A betegeket monitorozni kell a kezelés alatt és után a mellékvese-elégtelenséggel összefüggő jelekre és tünetekre vonatkozóan. 3. fokú és annál súlyosabb mellékvese-elégtelenség esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/ttkg prednizolon intravénásan vagy ezzel ekvivalens orális adag), amelyet a kortikoszteroid-adag fokozatos csökkentése követ napi 10 mg-os vagy ennél alacsonyabb adag eléréséig. Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy 4. fokú, tünetekkel járó mellékvese-elégtelenség esetén szüneteltetni kell (lásd 4.2 pont). 1-es típusú diabetes mellitus Az avelumab 1-es típusú diabetes mellitust okozhat, a diabeteses ketoacidosist is beleértve (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a hyperglykaemiával és a diabetesszel összefüggő egyéb jelekre és tünetekre vonatkozóan. 1-es típusú diabetes mellitus esetén inzulinkezelést kell kezdeni. Az avelumab alkalmazását 3. fokú vagy annál súlyosabb hyperglykaemia esetén szüneteltetni kell, és a betegnél vércukorszint-csökkentő gyógyszereket kell alkalmazni. Az avelumab-kezelést akkor kell újrakezdeni, ha inzulinpótló kezeléssel sikerült az anyagcsere-állapotot beállítani. Immunmediált nephritis és veseműködési zavar Az avelumab immunmediált nephritist okozhat (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként az emelkedett szérum kreatininszintre vonatkozóan. 2. fokú vagy annál súlyosabb nephritis esetén kortikoszteroidok alkalmazandók (a kezdő adag napi 1-2 mg/ttkg prednizolon vagy ezzel ekvivalens kortikoszteroid-dózis, fokozatosan elhagyva). Az avelumab alkalmazását 2. fokú vagy 3. fokú nephritis esetén, amíg 0-1. fokúra nem enyhül, szüneteltetni kell, 4. fokú nephritis esetén pedig végleg le kell állítani.
Egyéb immunmediált mellékhatások Egyéb klinikailag jelentős immunmediált mellékhatásokat jelentettek a klinikai vizsgálatokban és az avelumab forgalomba hozatalt követő alkalmazása során: myositis, hypopituitarismus, uveitis, myasthenia gravis, myastheniás szindróma, nem fertőző cystitis, sarcoidosis, Guillain-Barré-szindróma, szklerotizáló cholangitis, arthritis, polymyalgia rheumatica, Sjögren-szindróma és gastritis (lásd 4.8 pont). Immunmediált mellékhatások gyanúja esetén az etiológia tisztázása, valamint az egyéb okok kizárása érdekében gondoskodni kell a megfelelő kivizsgálásról. A mellékhatás súlyosságától függően az avelumab alkalmazását szüneteltetni kell, és kortikoszteroidokat kell alkalmazni. Az avelumab alkalmazása akkor kezdhető újra, ha az immunmediált mellékhatás a kortikoszteroid fokozatos elhagyása után 1. fokúra vagy enyhébbre enyhül. Ismételten jelentkező 3. fokú immunmediált mellékhatás vagy 4. fokú immunmediált mellékhatás esetén az avelumab alkalmazását végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Hepatotoxicitás (axitinibbel kombinált alkalmazás esetén) Axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelés esetén előfordult hepatotoxicitás, ahol a kizárólag avelumabot kapó csoporthoz képest a vártnál gyakrabban fordult elő 3. és 4. fokú GPT- és GOT-emelkedés (lásd 4.8 pont). A betegek májfunkcióját és tüneteit az avelumabot monoterápiában történő alkalmazásához képest gyakrabban kell ellenőrizni. Az avelumab alkalmazását 2. fokú hepatotoxicitás esetén annak rendeződéséig szüneteltetni kell,
- fokú és 4. fokú hepatotoxicitás esetén pedig végleg le kell állítani. Meg kell fontolni
kortikoszteroidok adását 2. vagy nagyobb fokozat esetén (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél a következő állapotok fordultak elő: aktív központi idegrendszeri metasztázis, aktív vagy a kórelőzményben szereplő autoimmun betegség, egyéb malignus daganat előfordulása az elmúlt 5 éven belül, szervtranszplantáció, immunszuppresszív terápiát igénylő betegség vagy aktív HIV-, hepatitis B- vagy C-fertőzés. Az avelumabot ezen populációkban a potenciális előny/kockázat profil egyéni alapon történő körültekintő mérlegelése után, elővigyázatossággal kell alkalmazni. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 200 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A Bavencio-t hígítani kell 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 4,5 mg/ml (0,45%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval. Ezt figyelembe kell venni az ellenőrzött nátriumdiétán lévő betegeknél (lásd 6.6 pont). Poliszorbát-tartalom Ez a gyógyszer 5 mg poliszorbát 20-at tartalmaz injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. Ezt figyelembe kell venni a Bavencio-val kezelt betegek esetében. Betegkártya A gyógyszert felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a Bavencio-kezelés kockázatait. A beteg megkapja a betegkártyát, amelyen szerepel, hogy a kártyát mindig magánál kell tartania.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az avelumabbal interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az avelumab elsősorban katabolikus anyagcsereutakon metabolizálódik, ezért az avelumab és más gyógyszerek között farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások nem várhatók.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás Fel kell hívni a fogamzóképes korú nők figyelmét, hogy az avelumab-kezelés alatt el kell kerülniük a teherbeesést, és az avelumab-kezelés alatt, valamint az avelumab utolsó adagja után még legalább 1 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség Az avelumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az avelumabbal állatkísérletes reproduktív vizsgálatokat nem végeztek. Vemhes rágcsálók alkotta modellekben ugyanakkor igazolták, hogy a PD-L1 jelátvitel gátlása megzavarja a magzat iránti immuntoleranciát, és a magzati veszteség fokozódásához vezet (lásd 5.3 pont). Ezek az eredmények a hatásmechanizmuson alapuló potenciális kockázatot jeleznek a tekintetben, hogy az avelumab terhesség alatti alkalmazása magzati károsodást okozhat, a vetélés, illetve a halvaszületés nagyobb gyakoriságát is beleértve. A humán IgG1 immunglobulinokról ismert, hogy átjutnak a placentagáton. Ezért az avelumab képes átjutni az anya szervezetéből a fejlődő magzat szervezetébe. Az avelumab alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az avelumabbal történő kezelést. Szoptatás Nem ismert, hogy az avelumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel ismert, hogy az antitestek kiválasztódhatnak a humán anyatejbe, az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Fel kell hívni a szoptató nők figyelmét, hogy a szoptatott csecsemőknél előforduló súlyos mellékhatások lehetősége miatt a kezelés alatt és az utolsó adag után még legalább 1 hónapig ne szoptassanak. Termékenység Az avelumab férfi és női termékenységre gyakorolt hatása nem ismert. Bár az avelumab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére vizsgálatokat nem végeztek, majmokkal végzett 1 hónapos és 3 hónapos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok alapján a nőstények ivarszerveire gyakorolt számottevő hatást nem észleltek (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az avelumab csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az avelumab alkalmazását követően fáradékonyságról számoltak be (lásd 4.8 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy gépjárművezetéskor, illetve gépek kezelésekor legyenek elővigyázatosak, amíg nem biztosak benne, hogy az avelumab esetükben nem okoz káros hatásokat.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az avelumab alkalmazása immunmediált mellékhatásokkal jár. Ezek többsége – a súlyos reakciókat is beleértve – megfelelő gyógyszeres kezelés megkezdését, illetve az avelumab alkalmazásának szüneteltetését követően rendeződött (lásd alább: „Kiválasztott mellékhatások ismertetése”). Az avelumab alkalmazása kapcsán leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: fáradékonyság (30%), hányinger (23,6%), hasmenés (18,5%), székrekedés (18,1%), étvágycsökkenés (17,6%), infúziós reakciók (15,9%), hányás (15,6%) és testtömegcsökkenés (14,5%). A leggyakoribb 3. és súlyosabb fokú reakciók az anaemia (5,6%), hypertensio (3,9%), hyponatraemia (3,6%), dyspnoe (3,5%) és a hasi fájdalom (2,6%) voltak. A súlyos mellékhatások közé az immunmediált mellékhatások és az infúziós reakciók tartoztak (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az avelumab biztonságosságát monoterápiában 2082 olyan, szolid tumorban (beleértve a metasztatikus MCC-t vagy a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus UC-t) szenvedő betegen vizsgálták, akik a klinikai vizsgálatok során 2 hetente kaptak avelumabot 10 mg/kg-os adagban, illetve további mellékhatásokat jelentettek az avelumab forgalomba hozatalát követő alkalmazás során (lásd
- táblázat).
A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
2. táblázat A monoterápiában alkalmazott avelumabbal kezelt betegeknél tapasztalt
mellékhatások
Gyakoriság Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Anaemia Gyakori Lymphopenia, thrombocytopenia § Nem gyakori Eosinophilia Nem ismert Neutropenia*
Immunrendszeri betegségek és tünetek
#
| Nagyon gyakori | Infúziós reakció |
| Nem gyakori | Túlérzékenység, gyógyszer-túlérzékenység, sarcoidosis** |
| Ritka | Anaphylaxiás reakció, I-es típusú túlérzékenység |
Endokrin betegségek és tünetek
Gyakori Hypothyreosis*, hyperthyreosis* Nem gyakori Mellékvese-elégtelenség*, autoimmun thyreoiditis*, thyreoiditis*, autoimmun hypothyreosis* Ritka Akut mellékvesekéreg-elégtelenség*, hypopituitarismus*
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Étvágycsökkenés |
| Gyakori | Hyponatraemia |
| Nem gyakori | Hyperglykaemia* |
| Ritka | Diabetes mellitus*, 1-es típusú diabetes mellitus* |
Gyakoriság Mellékhatások
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori Fejfájás, szédülés, perifériás neuropathia † † Nem gyakori Myasthenia gravis* , myastheniás szindróma* Ritka Guillain-Barré-szindróma*, Miller-Fisher-szindróma*
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Ritka Uveitis*
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Ritka Myocarditis*
Érbetegségek és tünetek
Gyakori Hypertensio Nem gyakori Hypotensio, kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Köhögés, dyspnoe |
| Gyakori | Pneumonitis* |
| Ritka | Interstitialis tüdőbetegség* |
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, hasi fájdalom |
| Gyakori | Szájszárazság |
| Nem gyakori | Ileus, colitis* |
| Ritka | Pancreatitits*, autoimmun colitis*, enterocolitis*, autoimmun pancreatitis*, |
enteritis*, proctitis* Nem ismert Gastritis*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
| Nem gyakori | Autoimmun hepatitis* |
| Ritka | Akut májelégtelenség*, májelégtelenség*, hepatitis*, hepatotoxicitás* |
| Nem ismert | Szklerotizáló cholangitis* |
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori Pruritus*, bőrkiütés*, bőrszárazság, maculopapularis bőrkiütés* Nem gyakori Ekcéma, dermatitis, viszkető bőrkiütés*, psoriasis*, erythema*, erythemás bőrkiütés*, generalizált bőrkiütés*, macularis bőrkiütés*, papularis bőrkiütés* Ritka Erythema multiforme*, purpura*, vitiligo*, generalizált pruritus*, exfoliatív dermatitis*, pemphigoid*, psoriasiform dermatitis*, gyógyszerkiütés*, lichen planus*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
| Nagyon gyakori | Hátfájás, arthralgia |
| Gyakori | Myalgia |
| Nem gyakori | Myositis*, rheumatoid arthritis* |
| Ritka | Arthritis*, polyarthritis*, oligoarthritis*, Sjögren-szindróma* |
| Nem ismert | Polymyalgia rheumatica* |
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori Veseelégtelenség*, nephritis* Ritka Tubulointerstitialis nephritis*, nem fertőző cystitis*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
| Nagyon gyakori | Fáradékonyság, láz, perifériás oedema |
| Gyakori | Gyengeség, hidegrázás, influenzaszerű megbetegedés |
| Ritka | Szisztémás gyulladásos válasz szindróma* |
Gyakoriság Mellékhatások
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben, emelkedett lipázszint, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, emelkedett amilázszint Nem gyakori Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)-szint*, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)-szint*, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben* Ritka Emelkedett transzaminázszintek*, csökkent szabad tiroxin*, emelkedett thyreoideastimuláló hormon a vérben* * Orvosi áttekintés alapján immunmediált mellékhatás ** Klinikai vizsgálatokban sarcoidosist figyeltek meg olyan betegeknél, akik platinaalapú kemoterápiával kombináltan kaptak avelumabot § Csak az EMR100070-003 vizsgálatban („B” rész), az összevont elemzés adatbázisának lezárása után megfigyelt reakció, ezért a gyakoriság becsült # Beleértve a nem gyakori előfordulású citokinvihar-szindrómát † Az összevont elemzésen kívül, becslések szerint 4000, avelumab-monoterápiával kezelt betegnél léptek fel mellékhatások Vesesejtes carcinoma A biztonságossági profil összefoglalása Az axitinibbel kombinációban alkalmazott avelumab biztonságosságát 489, előrehaladott RCC-ben szenvedő beteg bevonásával értékelték, akik két klinikai vizsgálatban 10 mg/kg avelumabot kaptak kéthetente, valamint 5 mg axitinibet naponta kétszer. Ebben a betegpopulációban a leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hasmenés (62,8%), hypertensio (49,3%), fáradékonyság (42,9%), hányinger (33,5%), dysphonia (32,7%), csökkent étvágy (26,0%), hypothyreosis (25,2%), köhögés (23,7%), fejfájás (21,3%), dyspnoe (20,9%) és arthralgia (20,9%). A mellékhatások táblázatos felsorolása vizsgálatban kezelt 489 betegnél jelentett mellékhatásokat, illetve az avelumab forgalomba hozatalát követő alkalmazás során jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat mutatja be. A mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3. táblázat: Az axitinibbel kombinációban alkalmazott avelumabbal kezelt betegeknél tapasztalt
mellékhatások
Gyakoriság Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori Pustularis bőrkiütés*
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
| Gyakori | Anaemia, thrombocytopenia |
| Nem gyakori | Lymphopenia, eosinophilia |
| Nem ismert | Neutropenia* |
Immunrendszeri betegségek és tünetek
# Nagyon gyakori Infúziós reakció Gyakori Túlérzékenység
Gyakoriság Mellékhatások
Endokrin betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Hypothyreosis* |
| Gyakori | Hyperthyreosis*, mellékvese-elégtelenség*, thyreoiditis* |
| Nem gyakori | Autoimmun thyreoiditis*, hypophysitis* |
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Étvágycsökkenés |
| Gyakori | Hyperglykaemia* |
| Nem gyakori | Diabetes mellitus*, 1-es típusú diabetes mellitus* |
Idegrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Fejfájás, szédülés |
| Gyakori | Perifériás neuropathia |
| Nem gyakori | Myasthenia gravis*, myastheniás szindróma* |
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
Nem gyakori Myocarditis*
Érbetegségek és tünetek
Nagyon gyakori Hypertensio Gyakori Hypotensio, kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori Dysphonia, köhögés, dyspnoe Gyakori Pneumonitis*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Hasmenés, hányinger, székrekedés, hányás, hasi fájdalom |
| Gyakori | Szájszárazság, colitis* |
| Nem gyakori | Autoimmun colitis*, autoimmun pancreatitis*, enterocolitis*, ileus, nekrotizáló |
pancreatitis* Nem ismert Gastritis*
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
| Gyakori | Kóros májfunkció* |
| Nem gyakori | Hepatitis*, hepatotoxicitás*, immunmediált hepatitis*, májbetegség* |
| Nem ismert | Szklerotizáló cholangitis* |
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nagyon gyakori Bőrkiütés*, pruritus* Gyakori Viszkető bőrkiütés*, maculopapularis bőrkiütés*, generalizált viszketés*, acneiform dermatitis, erythema*, macularis bőrkiütés*, papularis bőrkiütés*, erythematosus bőrkiütés*, dermatitis*, ekcéma, generalizált bőrkiütés* Nem gyakori Gyógyszerkiütés*, erythema multiforme*, psoriasis*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
| Nagyon gyakori | Arthralgia, hátfájás, myalgia |
| Nem gyakori | Arthritis* |
| Nem ismert | Polymyalgia rheumatica*, Sjögren-szindróma* |
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori Akut vesekárosodás*
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori Fáradékonyság, hidegrázás, asthenia, láz Gyakori Perifériás oedema, influenzaszerű megbetegedés
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori Testtömegcsökkenés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)-szint*, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)-szint* Gyakori Emelkedett kreatininszint, emelkedett amilázszint, emelkedett lipázszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben*, csökkent thyroidea-stimuláló hormon szint a vérben*, emelkedett transzaminázszintek* Nem gyakori Emelkedett májfunkciós értékek*
* Orvosi áttekintés alapján immunmediált mellékhatás # Beleértve a nem ismert gyakorisággal előforduló citokinvihar-szindrómát Kiválasztott mellékhatások ismertetése Az immunmediált mellékhatásokra vonatkozó adatok az avelumabot monoterápiában kapó 2082 beteg adatain alapulnak, köztük a szolid tumorok indikációjában végzett I. fázisú EMR100070-001 vizsgálatban részt vett 1650 beteg, az EMR100070-003 számú vizsgálatban részt vett, MCC-ben szenvedő 88 beteg, a B9991001-vizsgálatban részt vett 344 UC-ben szenvedő beteg, valamint a B9991002 és B9991003 vizsgálatokban részt vett, avelumabot axitinibbel kombináltan kapott, RCC-ben szenvedő 489 beteg (lásd 5.1 pont) adatain. E mellékhatások kezelésére vonatkozó irányelvek ismertetése a 4.4 pontban található. Immunmediált pneumonitis Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 1,3%-ánál (28/2082) alakult ki immunmediált pneumonitis. Közülük 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) végzetes kimenetelű, 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) 4. fokú, 6 betegnél (0,3%) pedig 3. fokú volt az immunmediált pneumonitis. Az immunmediált pneumonitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,5 hónap volt (tartomány: 3 nap - 13,8 hónap). Medián időtartama 8,1 hét volt (tartomány: 4 nap - több mint 4,9 hónap). Az avelumab alkalmazását a betegek 0,4%-ánál (9/2082) állították le immunmediált pneumonitis miatt. Mind a 28 immunmediált pneumonitises beteget kortikoszteroidokkal kezelték, és a 28 beteg közül 21-et (75%) kezeltek nagy dózisú kortikoszteroidokkal, 9 napos medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 2,3 hónap). Az immunmediált pneumonitis a 28 beteg közül 18-nál (64,3%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 0,6%-ánál (3/489) alakult ki immunmediált pneumonitis. Közülük senkinél nem jelentkezett 3. vagy nagyobb fokú immunmediált pneumonitis. Az immunmediált pneumonitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,7 hónap volt (tartomány: 2,7 hónap - 8,6 hónap). Medián időtartama 2,6 hónap volt (tartomány: 3,3 hét - több mint 7,9 hónap). Az immunmediált pneumonitis miatt egyetlen betegnél sem állították le az avelumab adagolását. Mind a 3 immunmediált pneumonitises beteget nagy dózisú kortikoszteroidokkal kezelték 3,3 hónap medián időtartamig (tartomány: 3 hét - 22,3 hónap). Az immunmediált pneumonitis a 3 beteg közül 2-nél (66,7%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Immunmediált hepatitis Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 1,0%-ánál (21/2082) alakult ki immunmediált hepatitis. Közülük 2 betegnél (0,1%) végzetes kimenetelű, 16 betegnél (0,8%) pedig 3. fokú volt az immunmediált hepatitis. Az immunmediált hepatitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,3 hónap volt (tartomány: 9 nap - 14,8 hónap). Medián időtartama 2,5 hónap volt (tartomány: 1 nap - több mint 7,4 hónap). Az avelumab alkalmazását a betegek 0,6%-ánál (13/2082) állították le immunmediált hepatitis miatt. Mind a 21 immunmediált hepatitises beteget kortikoszteroidokkal kezelték, és a 21 beteg közül 20 (95,2%) kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat, 17 napos medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 4,1 hónap). Az immunmediált hepatitis a 21 beteg közül 12-nél (57,1%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 6,3%-ánál (31/489) alakult ki immunmediált hepatitis. Közülük 18 betegnél (3,7%) 3. fokú, 3 betegnél (0,6%) pedig
- fokú volt az immunmediált hepatitis.
Az immunmediált hepatitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,3 hónap volt (tartomány: 2,1 hét - 14,5 hónap). Medián időtartama 2,1 hét volt (tartomány: 2 nap - 8,9 hónap). Az immunmediált hepatitis miatt a betegek 4,7%-ánál (23/489) állították le az avelumab adagolását. Mind a 31 immunmediált hepatitises betegnél kezelték a hepatitist, közülük 30 beteg (96,8%) kortikoszteroidokat, 1 beteg pedig nem-szteroid immunszuppresszánsokat kapott. A 31 beteg közül 28 (90,3%) nagy dózisú kortikoszteroidokat kapott 2,4 hét medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 10,2 hónap). Az immunmediált hepatitis a 31 beteg közül 27-nél (87,1%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Immunmediált colitis Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 1,5%-ánál (31/2082) alakult ki immunmediált colitis. Közülük 10 betegnél (0,5%) 3. fokú volt az immunmediált colitis. Az immunmediált colitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,0 hónap volt (tartomány: 2 nap - 11,5 hónap). Medián időtartama 5,9 hét volt (tartomány: 1 nap - több mint 14 hónap). Az avelumab alkalmazását a betegek 0,5%-ánál (11/2082) állították le immunmediált colitis miatt. Mind a 31 immunmediált colitises beteget kortikoszteroidokkal kezelték, és a 31 beteg közül 19-et (61,3%) kezeltek nagy dózisú kortikoszteroidokkal 19 napos medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 2,3 hónap). Az immunmediált colitis a 31 beteg közül 22-nél (71%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 2,7%-ánál (13/489) alakult ki immunmediált colitis. Közülük 9 betegnél (1,8%) 3. fokú volt az immunmediált colitis. Az immunmediált colitis kialakulásáig eltelt idő mediánja 5,1 hónap volt (tartomány: 2,3 hét - 14 hónap). Medián időtartama 1,6 hét volt (tartomány: 1 nap - több mint 9 hónap). Az immunmediált colitis miatt a betegek 0,4%-ánál (2/489) állították le az avelumab adagolását. Mind a 13 immunmediált colitises beteget kezelték kortikoszteroidokkal, a 13 beteg közül 12 beteg (92,3%) nagy dózisú kortikoszteroidokat kapott 2,3 hét medián időtartamig (tartomány: 5 nap - 4,6 hónap). Az immunmediált colitis a 13 beteg közül 10-nél (76,9%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Immunmediált pancreatitis A klinikai vizsgálatokban a különböző típusú daganatok esetén az avelumab-monoterápiával kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál (1/4000), az avelumabot axitinibbel kombináltan adagolva pedig a betegek 0,6%-ánál (3/489) alakult ki immunmediált pancreatitis, amely esetek közül 2 (0,4%) volt végzetes kimenetelű. Immunmediált myocarditis A klinikai vizsgálatokban a különböző típusú daganatok esetén az avelumab-monoterápiával kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál (5/4000), az avelumabot axitinibbel kombináltan adagolva pedig a betegek 0,6%-ánál (3/489) alakult ki immunmediált myocarditis, amely esetek közül 2 (0,4%) volt végzetes kimenetelű. Immunmediált endocrinopathiák Pajzsmirigybetegségek Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 6,7%-ánál (140/2082) alakult ki immunmediált pajzsmirigybetegség, közülük 127 betegnél (6,1%) hypothyreosis, 23 betegnél (1,1%) hyperthyreosis, 7 betegnél (0,3%) pedig thyreoiditis. Közülük 4 betegnél (0,2%) 3. fokú volt az immunmediált pajzsmirigybetegség.
A pajzsmirigybetegségek kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,8 hónap volt (tartomány: 2 hét - 12,8 hónap). Medián időtartamuk nem volt meghatározható (tartomány: 3 nap - több mint 27,6 hónap). Az avelumab alkalmazását a betegek 0,2%-ánál (4/2082) állították le immunmediált pajzsmirigybetegség miatt. A pajzsmirigybetegségek a 140 beteg közül 14-nél (10%) rendeződtek az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 24,7%-ánál (121/489) alakult ki immunmediált pajzsmirigybetegség, közülük 111 betegnél (22,7%) hypothyreosis, 17 betegnél (3,5%) hyperthyreosis, 7 betegnél (1,4%) pedig thyreoiditis. Közülük 2 betegnél (0,4%)
- fokú volt az immunmediált pajzsmirigybetegség.
A pajzsmirigybetegség kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,8 hónap volt (tartomány: 3,6 hét - 19,3 hónap). A medián időtartamuk nem volt meghatározható (tartomány: 8 nap - több mint 23,9 hónap). Az immunmediált pajzsmirigybetegség miatt a betegek 0,2%-ánál (1/489) állították le az avelumab adagolását. Az immunmediált pajzsmirigybetegség a 121 beteg közül 15-nél (12,4%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Mellékvese-elégtelenség Az avelumab-monoterápiával kezelt betegek 0,5%-ánál (11/2082) alakult ki immunmediált mellékvese-elégtelenség, közülük 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) volt 3. fokú. Az immunmediált mellékvese-elégtelenség kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,3 hónap volt (tartomány: 1 nap - 7,6 hónap). Medián időtartama nem volt meghatározható (tartomány: 2 nap - több mint 10,4 hónap). Az avelumab alkalmazását a betegek 0,1%-ánál (2/2082) állították le immunmediált mellékvese-elégtelenség miatt. Mind a 11 beteget, akiknél immunmediált mellékvese-elégtelenség alakult ki, kortikoszteroidokkal kezelték, és a 11 közül 5 beteg (45,5%) kapott nagy dózisú szisztémás kortikoszteroidokat (≥ 40 mg prednizolon vagy ezzel ekvivalens adag) 2 napos medián időtartamig (tartomány: 1 nap - 24 nap). A mellékvese-elégtelenség 3 betegnél (27,3%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 1,8%-ánál (9/489) alakult ki immunmediált mellékvese-elégtelenség. Közülük 2 betegnél (0,4%) 3. fokú volt az immunmediált mellékvese-elégtelenség. Az immunmediált mellékvese-elégtelenség kialakulásáig eltelt idő mediánja 5,5 hónap volt (tartomány: 3,6 hét - 8,7 hónap). Medián időtartama 2,8 hónap volt (tartomány: 3 nap - több mint 15,5 hónap). Az immunmediált mellékvese-elégtelenség miatt egyetlen betegnél sem állították le az avelumab adagolását. Az immunmediált mellékvese-elégtelenségben szenvedő betegek közül 8 beteget (88,9%) kezeltek kortikoszteroidokkal, és közülük 2 beteg (25%) kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat (≥ 40 mg prednizolon vagy ezzel ekvivalens) 8 nap medián időtartamig (tartomány: 5 nap - 11 nap). Az immunmediált mellékvese-elégtelenség a 9 beteg közül 4-nél (44,4%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. 1-es típusú diabetes mellitus Az avelumab-monoterápiával kezelt betegeknél a más okkal nem magyarázható 1-es típusú diabetes mellitus a betegek 0,2%-ánál (5/2082) jelentkezett. Mind az 5 beteg 3. fokú, 1-es típusú diabetes mellitust tapasztalt.
Az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulásáig eltelt idő mediánja 3,3 hónap volt (tartomány: 1 nap - 18,7 hónap). Medián időtartama nem volt meghatározható (tartomány: 14 nap - több mint 4,8 hónap). Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt a betegek 0,1%-ánál (2/2082) állították le az avelumab adagolását. Az 1-es típusú diabetes mellitus 2 betegnél (40%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 1,0%-ánál (5/489) alakult ki más okkal nem magyarázható 1-es típusú diabetes mellitus. Közülük 1 betegnél (0,2%)
- fokú volt az 1-es típusú diabetes mellitus.
Az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulásáig eltelt idő mediánja 1,9 hónap volt (tartomány: 1,1 hónap - 7,3 hónap). Az 1-es típusú diabetes mellitus miatt a betegek 0,2%-ánál (1/489) állították le az avelumab adagolását. Az 1-es típusú diabetes mellitusos beteg közül mind az 5 beteget inzulinnal kezelték. Az 1-es típusú diabetes mellitus egyetlen betegnél sem rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Immunmediált nephritis és veseműködési zavar Az avelumab-monoterápia esetén a betegek 0,3%-ánál (7/2082) jelentkezett immunmediált nephritis. Közülük 1 betegnél (kevesebb mint 0,1%) 3. fokú volt az immunmediált nephritis. Az immunmediált nephritis kialakulásáig eltelt idő mediánja 2,4 hónap volt (tartomány: 7,1 hét - 21,9 hónap). Medián időtartama 6,1 hónap volt (tartomány: 9 nap - 6,1 hónap). Az immunmediált nephritis miatt a betegek 0,2%-ánál (4/2082) állították le az avelumab adagolását. Mind a 7 beteget, akiknél immunmediált nephritis alakult ki, kortikoszteroidokkal kezelték, és a 7 közül 6 beteg (85,7%) kapott nagy dózisú kortikoszteroidokat, 2,5 hetes medián időtartamig (tartomány: 6 nap - 2,8 hónap). Az immunmediált nephritis 4 betegnél (57,1%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 0,4%-ánál (2/489) alakult ki immunmediált nephritis. Közülük 2 betegnél (0,4%) 3. fokú volt az immunmediált nephritis. Az immunmediált nephritis kialakulásáig eltelt idő mediánja 1,2 hónap volt (tartomány: 2,9 hét - 1,8 hónap). Medián időtartama 1,3 hét volt (tartomány: több mint 4 nap - 1,3 hét). Az immunmediált nephritis miatt egyetlen betegnél sem állították le az avelumab adagolását. Mind a 2 immunmediált nephritisben szenvedő beteget nagy dózisú kortikoszteroidokkal kezelték 1,1 hét medián időtartamig (tartomány: 3 nap - 1,9 hét). Az immunmediált nephritis a 2 beteg közül 1-nél (50%) rendeződött az adatbázis lezárásának időpontjáig. Hepatotoxiciás (axitinibbel kombinált alkalmazás esetén) Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelésben részesült betegek 9%-ánál 3. fokú, 7%-ánál 4. fokú GPT- és GOT-emelkedésről számoltak be. Azon betegek esetén, akiknél az GPT értéke az ULN 3-szorosát vagy annál magasabb értéket ért el (2-4. fokú, n = 82), az esetek 92%-ában az GPT szintje 0-1. fokúra rendeződött. Az avelumab- (59%) vagy axitinib- (85%) monoterápiát vagy a két szer együttes (55%) alkalmazását újrakezdő 73 beteg 66%-ánál az GPT értéke nem emelkedett újra az ULN 3-szorosára vagy magasabbra.
Az immunellenőrzőpont-gátlók csoportjára jellemző hatások Más immunellenőrzőpont-gátlókkal végzett kezelések során a következő mellékhatásokról számoltak be, amelyek az avelumab-kezelés során is előfordulhatnak: exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség, coeliakia. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Három betegnél számoltak be az avelumab ajánlott adagját 5-10%-kal meghaladó adaggal történt túladagolásról. A betegeknél nem jelentkeztek tünetek, a túladagolás miatt nem igényeltek kezelést, és folytatták az avelumab-terápiát. Túladagolás esetén szorosan ellenőrizni kell a betegeknél a mellékhatások okozta panaszokat és tüneteket. A kezelés tüneti jellegű.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1) inhibitorok, ATC kód: L01FF04. Hatásmechanizmus Az avelumab a programozott sejthalál ligand 1 (PD-L1) ellen irányuló humán immunglobulin G1 (IgG1) monoklonális antitest. Az avelumab a PD-L1-hez kötődik, és gátolja a PD-L1 és a programozott sejthalál 1- (PD-1), valamint a B7.1-receptorok közötti interakciót. Ezáltal megszűnik a + PD-L1 citotoxikus CD8 T-sejtekre gyakorolt gátló hatása, a daganatellenes T-sejt-válaszok helyreállítását eredményezve. Az avelumab emellett ellenanyagfüggő sejtközvetített citotoxicitás (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) útján serkenti a tumorsejtek természetes ölő (NK)-sejt-mediált közvetlen lízisét. Klinikai hatásosság és biztonságosság Merkel-sejtes carcinoma (EMR100070-003 számú vizsgálat) Az avelumab hatásosságát és biztonságosságát a két részből álló, egykaros, többcentrumos EMR100070-003 számú vizsgálatban értékelték. Az A részben olyan, szövettanilag igazolt, metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeket vontak be, akiknél a távoli áttétek kezelésére alkalmazott kemoterápia alatt vagy azt követően a betegség progrediált, és várható élettartamuk a 3 hónapot meghaladta. A B részbe olyan, szövettani vizsgálattal igazolt, metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeket vontak be, akik az áttétek kezelésére szisztémás terápiában még nem részesültek. A vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél előfordult aktív vagy a kórelőzményben szereplő központi idegrendszeri metasztázis, aktív vagy a kórelőzményben szereplő autoimmun betegség, egyéb malignus daganat az elmúlt 5 éven belül, szervtranszplantáció, immunszuppresszív terápiát igénylő betegség vagy aktív HIV-, hepatitis B- vagy C-fertőzés.
A betegek 2 hetente 10 mg/kg-os adagban kaptak avelumabot a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. Azoknál a betegeknél, ahol a képalkotó vizsgálat betegség progressziót mutat, de az nem jár együtt a klinikai állapot jelentős romlásával – vagyis nem jelentkeztek új tünetek és a meglévők nem rosszabbodtak, több mint két hete változatlan volt a teljesítménystátusz (performance status), és nem volt szükség mentő (salvage) terápiára – folytathatták a kezelést. A tumorválasz értékelését 6 hetente végezte egy Független Végpontértékelő Bizottság (Independent Endpoint Review Committee, IERC) a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1-es változata alapján. 003-as vizsgálat, A rész – korábban kezelt betegek A fő hatásossági kimeneteli mutató az igazolt legjobb összesített válasz (best overall response, BOR) volt, a másodlagos hatásossági kimeneteli mutatók közé pedig a válasz időtartama (duration of response, DOR), a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) és a teljes túlélés (overall survival, OS) tartozott. Hatásossági elemzést végeztek mind a 88 betegnél, 24 hónapos minimális követési idő elteltével. A betegeknek beadott avelumab-adagok számának mediánja 7 (tartomány: 1-72 adag), a kezelés medián időtartama pedig 17 hét (tartomány: 2-158 hét) volt. A 88 beteg közül 65 (74%) volt férfi, a medián életkor 73 év volt (tartomány: 33-88 év). 81 beteg (92%) volt fehér bőrű, és a Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) szerinti teljesítménystátusz 49 betegnél (56%) volt 0 pont és 39 betegnél (44%) 1 pont. Összesen 52 betegnél (59%) számoltak be az MCC-re alkalmazott 1 korábbi daganatellenes terápiáról, 26 betegnél (30%) 2 korábbi terápiáról és 10 betegnél (11%) 3 vagy több korábbi terápiáról. Negyvenhét betegnek (53%) voltak visceralis metasztázisai. A 4. táblázat az ajánlott adagban avelumabbal kezelt betegeknél értékelt hatásossági végpontokat foglalja össze az EMR100070-003 vizsgálat A részére vonatkozóan, a 36 hónapos minimális követési idővel. A teljes túlélést egy 44 hónapos minimális követési idejű elemzés során értékelték. A medián OS 12,6 hónap (95%-os CI: 7,5; 17,1).
4. táblázat A 2 hetente alkalmazott 10 mg/kg avelumabra adott válasz metasztatikus MCC-ben
szenvedő betegeknél az EMR100070-003-as vizsgálatban (A rész)*
Hatásossági végpontok (A rész) Eredmények
(IERC általi értékelés a RECIST kritériumok 1.1-es változata (N = 88)
alapján)
Objektív válaszarány (objective response rate, ORR)
Válaszarány, CR+PR** n (%) 29 (33,0%) (95%-os CI) (23,3; 43,8)
Igazolt legjobb összesített válasz (best overall response, BOR)
Teljes válasz (complete response, CR)** n (%) 10 (11,4%) Részleges válasz (partial response, PR)** n (%) 19 (21,6%) a
A válasz időtartama (duration of response, DOR)
Medián, hónap 40,5 (95%-os CI) (18, nem becsülhető) Minimum, maximum (hónap) 2,8; 41,5+
| ≥ 6 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI) | 93% (75; 98) |
| ≥ 12 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI) | 71% (51; 85) |
| ≥ 24 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI) | 67% (47; 82) |
| ≥ 36 hónap K-M-módszerrel, (95%-os CI) | 52% (26; 73) |
Progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS)
Medián PFS, hónap 2,7 (95%-os CI) (1,4; 6,9)
| 6 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI) | 40% (29; 50) |
| 12 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI) | 29% (19; 39) |
| 24 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI) | 26% (17; 36) |
| 36 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, (95%-os CI) | 21% (12; 32) |
CI: konfidenciaintervallum; RECIST: szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: Független Végpontértékelő Bizottság (Independent Endpoint Review Committee); K-M: Kaplan-Meier; a + jel cenzorált értéket jelez
- Hatásossági adatok 36 hónapos minimális követési idővel (adatbázis lezárásának időpontja:
2018. szeptember 14.) ** CR-t vagy PR-t igazoltak a következő tumorértékeléskor a Az igazolt választ (CR vagy PR) mutató betegek száma alapján A válasz kialakulásáig eltelt medián idő az avelumab első adagjától számítva 6 hét (tartomány: 6 hét - 36 hét) volt. A választ mutató 29 beteg (76%) közül 22 betegnél az avelumab első adagja után 7 héten belül alakult ki a válasz. A 88, metasztatikus MCC-ben szenvedő beteg PFS-értékeinek Kaplan-Meier-becslését (A rész) az
- ábra szemlélteti.
1. ábra A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier-módszerrel történő becslése a RECIST
kritériumok 1.1-es változata (IERC) alapján (A rész, 36 hónapos minimális követési idő)
KaplanK–aMplaen-iMeer-iebr eEcstsimléatse SzorzatbecPsroléduscets-L (impirt oSudruvicvat-l lEismtimita)t et ú(Nlé=l8é8s)elemzés (N = 88)
1.0 | | 0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.0
| | | ||||
| | | ||||
| | | ||||
| || | | | | ||||
| | | | || | ||||
| | |||| |
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Progressziómentes túlélPérso garze sIsEioRnC F rmeee Sguhravitváarlo bzyá IsEáRbCa n(m (ohnóthnsa)p ) K# ockázatnak At Risk k 88 43 32 30 27 24 21 20 20 20 20 17 15 14 10 10 10 8 5 2 2 2 1 0 itett A tumormintákban kiértékelték a tumorsejtek PD-L1-expresszióját és vizsgálati immunhisztokémiai (immunohistochemistry, IHC) teszttel a Merkel-sejt polyomavírus (MCV) jelenlétét. Az 5. táblázat az EMR100070-003 vizsgálatban (A rész) a metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél észlelt PD-L1-expresszió és MCV-státusz alapján foglalja össze az objektív válaszarányt.
5. táblázat: Objektív válaszarányok a PD-L1-expresszió és az MCV-tumorstátusz szerint
metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél az EMR100070-003 vizsgálatban (A rész)
Avelumab
ORR (95%-os CI)*
a
PD-L1 expresszió ≥ 1%-os határérték alkalmazásával N = 74
Pozitív (n = 58) 36,2% (24,0; 49,9) Negatív (n = 16) 18,8% (4,0; 45,6) b
IHC-MCV tumorstátusz N = 77
Pozitív (n = 46) 28,3% (16,0; 43,5) Negatív (n = 31) 35,5% (19,2; 54,6) IHC: immunhisztokémia; MCV: Merkel-sejt polyomavírus; ORR: objektív válaszarány
- ORR (adatbázis lezárásának időpontja: 2018. szeptember 14.)
a Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél a PD-L1 értékelhető b Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél az MCV értékelhető immunhisztokémiával (IHC) 003-as vizsgálat, B rész – olyan betegek, akik az áttétek kezelésére szisztémás terápiában még nem részesültek A legfőbb hatásossági kimeneteli mutató a tartós válasz volt, melynek meghatározása a legalább 6 hónap időtartamú objektív válasz (teljes válasz [CR] vagy részleges válasz [PR]) volt. A másodlagos kimeneteli mutatók közé tartozott a BOR, a DOR, a PFS és az OS. A B részre vonatkozó elsődleges elemzésbe 116 olyan beteget vontak be, akik legalább egy avelumab-adagot megkaptak, és akiknél a követés időtartama az adatbázis lezárásának időpontjában (lezárási időpont: 2019. május 2.) legalább 15 hónap volt. A 116 beteg közül 81 (70%) beteg volt férfi, a medián életkor 74 év volt (tartomány: 41-93 év); 75 (65%) beteg volt fehérbőrű, és az ECOG teljesítménystátusz 72 (62%) betegnél volt 0 és 44 (38%) betegnél 1.
A 6. táblázat az EMR100070-003 vizsgálat B részére vonatkozó ajánlott adagban avelumabbal kezelt betegeknél értékelt hatásossági végpontok, köztük a Kaplan-Meier-módszerrel becsült 24 hónapos DOR- és PFS-értékek elsődleges elemzését foglalja össze.
6. táblázat: A 2 hetente alkalmazott 10 mg/kg avelumabra adott válasz elsődleges elemzése
metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél az EMR100070-003-as vizsgálatban (B rész)*
Hatásossági végpontok (B rész) Eredmények
(IERC általi értékelés a RECIST kritériumok 1.1-es változata (N = 116)
alapján)
Tartós válasz
≥ 6 hónap 30,2% (95%-os CI) (22,0; 39,4)
Objektív válaszarány (objective response rate, ORR)
Válaszarány, CR+PR** n (%) 46 (39,7%) (95%-os CI) (30,7; 49,2)
Igazolt legjobb összesített válasz (best overall response, BOR)
Teljes válasz (complete response, CR)** n (%) 19 (16,4%) Részleges válasz (partial response, PR)** n (%) 27 (23,3%) a
A válasz időtartama (duration of response, DOR)
Medián, hónap 18,2 (95%-os CI) (11,3; nem becsülhető) Minimum, maximum (hónap) 1,2; 28,3
| ≥ 3 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI) | 89% (75; 95) |
| ≥ 6 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI) | 78% (63; 87) |
| ≥ 12 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI) | 66% (50; 78) |
| ≥ 18 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI) | 52% (34; 67) |
| ≥ 24 hónap K-M-módszerrel (95%-os CI) | 45% (25; 63) |
Progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS)
Medián PFS, hónap 4,1 (95%-os CI) (1,4; 6,1)
| 3 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI) | 51% (42; 60) |
| 6 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI) | 41% (32; 50) |
| 12 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI) | 31% (23; 40) |
| 24 hónapos PFS arány K-M-módszer alapján (95%-os CI) | 20% (12; 30) |
CI: konfidenciaintervallum; RECIST: szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours); IERC: Független Végpontértékelő Bizottság (Independent Endpoint Review Committee); K-M: Kaplan-Meier
- Hatásossági adatok minimálisan 15 hónapos követési idővel (adatbázis lezárásának időpontja:
2019. május 2.) ** CR-t vagy PR-t igazoltak a következő tumorértékeléskor a Az igazolt választ (CR vagy PR) mutató betegek száma alapján A 2. ábra az elsődleges elemzés során kapott PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier-becslést mutatja be, amelyet a B részbe bevont 116 betegen végeztek, akiknél a minimális követési idő 15 hónap volt.
2. ábra: A progressziómentes túlélés (PFS) Kaplan-Meier-módszerrel történő becslése a
RECIST kritériumok 1.1-es változata (IERC) alapján (B rész, N = 116)
Kaplan-Meier Estimate Kaplan–Meier-becslés
| SzorzatbecPsroléduscets-L (impirt | oSduruvicvat-l lEismtimita)t et ú(Nlé=l1é1s6e)lemzés | (N = | 116) | ||||||
| 1.0 0.9 0.8 | | | ||||||||
| 0 0.6 | .7 | | | | |||||||
| | | |||||||||
| 0.5 | | | ||||||||
| 0.4 | |||||||||
| | | | | | |||||||||
| | | | |||||||||
| | | |||||||||
| 0.3 | | | | | | |||| | ||||||||
| | | | | |||||||||
| 0 | .2 | | | |||||||
| | | | || | ||||||||
| 0.1 0.0 | |||||||||
| 0 | 2 4 | 6 8 | 10 12 14 16 | 18 | 20 22 24 | ||||
| Progressziómentes túlélésP raozg rIeEsRsioCn | mFreeeg hSautrávirvoazl | báys áIEbRanC ((mhóonntahps)) |
K# ockázatnak At Risk k 116 60 56 45 39 24 18 10 8 5 4 3 0 itett A tumormintákban kiértékelték a tumorsejtek PD-L1-expresszióját és vizsgálati IHC teszttel a MCV jelenlétét. A 7. táblázat az EMR100070-003 vizsgálatban (B rész) a metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél észlelt PD-L1-expresszió és MCV-státusz alapján foglalja össze az objektív válaszarányt.
7. táblázat: Objektív válaszarányok a PD-L1-expresszió és az MCV-tumorstátusz szerint
metasztatikus MCC-ben szenvedő betegeknél az EMR100070-003 vizsgálatban (B rész)
Avelumab
ORR (95%-os CI)*
a
PD-L1 expresszió ≥ 1%-os határérték alkalmazásával N = 108
Pozitív (n = 21) 61,9% (38,4, 81,9) Negatív (n = 87) 33,3% (23,6, 44,3) b
IHC-MCV tumorstátusz N = 107
Pozitív (n = 70) 34,3% (23,3, 46,6) Negatív (n = 37) 48,6% (31,9, 65,6) IHC: immunhisztokémia; MCV: Merkel-sejtes polyomavírus; ORR: objektív válaszarány
- ORR (adatbázis lezárásának időpontja: 2019. május 2.)
a Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél a PD-L1 értékelhető b Azoktól a betegektől származó adatok alapján, akiknél az MCV értékelhető IHC Lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinoma (B9991001-vizsgálat) Az avelumab hatásosságát és biztonságosságát a B9991001 számú randomizált, többcentrumos, nyílt elrendezésű vizsgálatban igazolták, amelyben 700, nem reszekábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelialis carcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik betegsége nem progrediált 4-6 ciklus elsővonalbeli, platinaalapú indukciós kemoterápia után. A vizsgálatból kizárták az autoimmun betegségben szenvedő, vagy immunszuppresszív kezelés alatt álló betegeket. A randomizáció során rétegzést alkalmaztak a kemoterápiára való legjobb válaszadás (CR/PR vs. stabil betegség [SD]) és az áttét helye alapján (visceralis vs. nem visceralis) az elsővonalbeli indukciós kemoterápia megkezdése idején. A betegeket úgy randomizálták (1:1), hogy azok vagy 10 mg/kg avelumabot kapjanak intravénás infúzióban 2 hetente BSC-vel (best supportive therapy) vagy csak BSC-t.
Az avelumab-kezelés a betegség a maszkolt adatokkal dolgozó független központi értékelő bizottság (Blinded Independent Central Review, BICR) által a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1-es változata alapján meghatározott progresszióján túl is megengedett volt, amennyiben a beteg klinikailag stabil volt és a vizsgáló a kezelést klinikailag hasznosnak ítélte. A tumorstátusz értékelésére a kiinduláskor, 8 héttel a randomizációt követően, majd minden 8. héten, legfeljebb a randomizációt követő 12. hónapon keresztül került sor, ezt követően pedig minden 12. héten egészen a betegség BICR által a RECIST 1.1-es változata alapján megerősített, dokumentált progressziójáig. A demográfiai és a kiindulási jellemzők általánosságban megfelelő egyensúlyban voltak az avelumab plusz BSC, valamint a BSC karon. A kiindulási jellemzők a következők: a medián életkor 69 év (tartomány: 32-90) volt, a betegek 66%-a volt 65 éves vagy idősebb, 77%-uk volt férfi, 67%-uk volt fehér bőrű, és az ECOG teljesítménystátusz 0 (61%) vagy 1 (39%) volt mindkét karon. Az elsővonalbeli indukciós kemoterápia során a betegek 56%-a kapott ciszplatint és gemcitabint, 38%-a kapott karboplatint és gemcitabint, és 6%-a kapott ciszplatint és gemcitabint, illetve karboplatint és gemcitabint (ezek a betegek egy vagy több cikluson át kapták mindegyik kombinációt). Az elsővonalbeli indukciós kemoterápiára való legjobb válaszadás CR vagy PR (72%) vagy SD (28%) volt. Az áttétek helye a kemoterápia előtt visceralis (55%) vagy nem visceralis (45%) volt. A betegek 51%-ának PD-L1-pozitív tumora volt. Az avelumab plusz BSC karon a betegek 6%-a, a BSC karon pedig 44%-a kapott PD-1/PD-L1 ellenőrzőpont-inhibitort a kezelés befejezése után. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (overall survival, OS) volt minden randomizált beteg és a PD-L1-pozitív betegek esetén. A progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), amelyet a BICR határozott meg a RECIST 1.1-es változata alapján, egy kiegészítő hatásossági végpont volt. A hatásossági végpontok mérésére a randomizációt követően került sor a platinaalapú indukciós kemoterápia 4-6 ciklusa után. A tumor PD-L1-státuszát a Ventana PD-L1 (SP263) vizsgálati módszer alapján értékelték. A PD-L1-pozitivitást a következőképp definiálták: a tumorsejtek legalább 25%-os PD-L1-festődése; vagy az immunsejtek legalább 25%-os PD-L1-festődése, ha a tumor területének > 1%-a immunsejteket tartalmazott; vagy az immunsejtek 100%-os PD-L1-festődése, ha a tumor területének = 1%-a tartalmazott immunsejteket. Az előre meghatározott időközi elemzés idején (az adatbázis lezárása: 2019. október 21.) a B9991001-vizsgálat mindkét elsődleges populációban elérte az elsődleges végpontját (teljes túlélés): a teljes túlélés mediánja az összes randomizált betegnél 21,4 hónap (95%-os CI: 18,9; 26,1; HR [relatív hazárd]: 0,69, 95%-os CI: 0,556; 0,863) volt az avelumab + BSC karon, illetve 14,3 hónap (95%-os CI: 12,9; 17,8) volt a csak BSC karon. A PD-L1-pozitív tumorral élő betegek nem érték el a medián teljes túlélést (95%-os CI: 20,3, nem érte el; HR: 0,56, 95%-os CI: 0,404; 0,787) az avelumab + BSC karon, a csak BSC karon pedig 17,1 hónap volt a medián teljes túlélés (95%-os CI: 13,5; 23,7). A frissített, teljes túlélésre (az adatbázis lezárása: 2020. január 19.) és PFS-re (az adatbázis lezárása: 2019. október 21.) vonatkozó adatok a 8. táblázatban, valamint a 3. és 4. ábrán láthatóak.
8. táblázat: A B9991001-vizsgálatból származó hatásossági eredmények a PD-L1-expresszió
szerint
Hatásossági Avelumab BSC Avelumab BSC Avelumab BSC
végpontok plusz BSC plusz BSC plusz BSC
(N = 350) (N = 350) (N = 189) (N = 169) (N = 139) (N = 131)
c
Minden randomizált PD-L1-pozitív tumorok PD-L1-negatív tumorok
beteg
a
Teljes túlélés (OS)
Esemény (%) 156 (44,6) 190 (54,3) 68 (36,0) 85 (50,3) 80 (57,6) 80 (61,1) Medián (hónap) 22,1 14,6 NE 17,5 18,9 13,4 (95%-os CI) (19,0; 26,1) (12,8; 17,8) (20,6; NE) (13,5; 31,6) (13,3; 22,1) (10,4; 17,3) Relatív hazárd 0,70 0,60 0,83 (95%-os CI) (0,564; 0,862) (0,439; 0,833) (0,603; 1,131) kétoldali p-értékd 0,0008 0,0019 -
b, e, f
Progressziómentes túlélés (PFS)
Esemény (%) 225 (64,3) 260 (74,3) 109 (57,7) 130 (76,9) 103 (74,1) 99 (75,6) Medián (hónap) 3,7 2,0 5,7 2,1 3,0 1,9 (95%-os CI) (3,5; 5,5) (1,9; 2,7) (3,7; 7,4) (1,9; 3,5) (2,0; 3,7) (1,9; 2,1) Relatív hazárd 0,62 0,56 0,63 (95%-os CI) (0,519; 0,751) (0,431; 0,728) (0,474; 0,847) kétoldali p-értékd < 0,0001 < 0,0001 - CI: konfidenciaintervallum; K-M: Kaplan-Meier, NE: nem határozható meg Megjegyzés: 72 beteg (22 beteg az avelumab plusz BSC karon és 50 beteg a BSC karon) ismeretlen PD-L1-státuszú tumorral rendelkezett a Az OS-re vonatkozó adatgyűjtés lezárása 2020. január 19. b A PFS-re vonatkozó adatgyűjtés lezárása 2019. október 21. c A PD-L1-negatív populációanalízisek feltáróak voltak és nem végeztek formális vizsgálatot d A p-érték meghatározása rétegzett lograng-próba alapján történt e A BICR RECIST 1.1-es változata alapján f A PFS-cenzúrázás okai sorrendben követik az alábbi rangsort: nincs megfelelő kiindulóponti értékelés, új daganatellenes terápia kezdete, 2 vagy több hiányzó értékelés utáni esemény, hozzájárulás visszavonása, vizsgálatból kieső, nincs megfelelő kiindulás utáni tumorértékelés, esemény nélkül folyamatban
3. ábra: Teljes túlélésre (OS) vonatkozó Kaplan-Meier-becslés a PD-L1-expresszió szerint
(adatgyűjtés lezárása 2020. január 19) – Teljes elemzési OcSs ovaplóoszríntű sége OS valószínűsége
Teljes túlélés ideje (hónap)
Veszélyeztetett betegek száma
(A): Minden randomizált beteg
Teljes túlélés ideje (hónap)
Veszélyeztetett betegek száma
(PD-L1-pozitív): (PD-L1-negatív): (PD-L1-pozitív): (PD-L1-negatív):
Avelumab+BSC (PD-L1-pozitív) Avelumab+BSC (PD-L1-negatív) BSC (PD-L1-pozitív) BSC (PD-L1-negatív) (B): Betegek PD-L1-expresszióval
4. ábra: A PD-L1-expresszió szerinti progressziómentes túlélésre (PFS) vonatkozó
Kaplan-Meier-becslés a BICR-értékelés alapján (RECIST 1P.1FS- evasl óvszáínlűtsoégzea t) (adatgyűjtés lezárása:
2019. október 21) – Teljes elemzési csoport
PFS valószínűsége
Progressziómentes túlélés ideje (hónap) Veszélyeztetett betegek száma
(A): Minden randomizált beteg
Progressziómentes túlélés ideje (hónap)
Veszélyeztetett betegek száma
(PD-L1-pozitív): (PD-L1-negatív): (PD-L1-pozitív): (PD-L1-negatív):
Avelumab+BSC (PD-L1-pozitív) Avelumab+BSC (PD-L1-negatív) BSC (PD-L1-pozitív) BSC (PD-L1-negatív) (B): Betegek PD-L1-expresszióval Vesesejtes carcinoma (B9991003-vizsgálat) Az axitinibbel kombinációban alkalmazott avelumab hatásosságát és biztonságosságát a B9991003 jelű randomizált, többcentrumos, nyílt elrendezésű vizsgálatban igazolták, amelyben 886 kezeletlen, előrehaladott vagy metasztatikus világos sejtes RCC-ben szenvedő betegeknél, axitinibbel kombinációban alkalmazták az avelumabot.
A betegeket a prognosztikus rizikócsoporttól vagy a tumor PD-L1-expressziójától függetlenül vonták be, valamint feltétel volt a szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1-es változata alapján meghatározott legalább egy olyan mérhető lézió jelenléte, amelyet előzetesen nem sugároztak be. Nem tekintették bevonásra alkalmasnak azokat a betegeket, akik az előrehaladott vagy metasztatikus RCC kezelésére irányuló szisztémás terápiát kaptak korábban, vagyis akiket korábban már kezeltek IL-2, IFN-α, anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-CTLA-4 antitesttel végzett szisztémás immunterápiával, akiknél aktív agyi metasztázisok álltak fenn, akiknél olyan aktív autoimmun betegség állt fenn, amely immunstimulánsok hatására rosszabbodhat, akiknél az elmúlt 5 évben előfordult egyéb rosszindulatú elváltozás, illetve akik szervátültetésen estek át. A randomizáció során rétegzést alkalmaztak az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) szerinti teljesítmény státusz (performance status, PS) (0 vs. 1), valamint régió (Egyesült Államok vs. Kanada/Nyugat-Európa vs. a világ többi része) szerint. A betegeket az alábbi kezelési karokba randomizálták (1:1):
- Naponta kétszer, szájon át bevett, 5 mg axitinibbel kombinációban, kéthetente adott 10 mg/kg
avelumab intravénás infúzióval végzett kezelés (n = 442). Azok a betegek, akik a naponta kétszer szedett 5 mg axitinibet anélkül tolerálták 2 egymást követő héten keresztül, hogy 2. fokú vagy súlyosabb, axitinib okozta nemkívánatos hatást tapasztaltak volna, az adagot először naponta kétszer 7 mg-ra, majd naponta kétszer 10 mg-ra emelhetik. A toxicitás kezeléséhez az axitinib adagolása megszakítható, vagy a dózis naponta kétszer 3 mg-ra, majd naponta kétszer 2 mg-ra csökkenthető.
- Naponta egyszer, szájon át bevett 50 mg szunitinib 4 héten keresztül, amelyet 2 hét szünet követ
(n = 444) radiográfiai vagy klinikai progresszió jelentkezéséig vagy pedig elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig. Az avelumab- és axitinib-kezelés a betegség a maszkolt adatokkal dolgozó független központi értékelő bizottság (Blinded Independent Central Review, BICR) által a RECIST 1.1-es változata alapján meghatározott progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig folytatódott. Az avelumab és axitinib alkalmazása a vizsgáló a beteg előny-kockázat értékelése és klinikai állapota (ideértve a teljesítménystátuszt, klinikai tüneteket, mellékhatásokat és laboratóriumi adatokat) alapján hozott döntése szerint a betegség RECIST által meghatározott progresszióján túl is engedélyezett volt. A betegség progresszióját mutató betegek legtöbbje (n = 160, 71,4%) mindkét gyógyszerrel folytatta a kezelést a progressziót követően is. A tumorstátusz értékelésére a kiinduláskor, 6 héttel a randomizációt követően került sor, majd minden 6. héten legfeljebb 18 hónapon keresztül, ezt követően pedig minden 12. héten egészen a betegség BICR által megerősített, dokumentált progressziójáig. Az elsődleges hatásossági végpontok: progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), amelyet a BICR határozott meg a RECIST 1.1-es változata alapján, valamint azoknak az előrehaladott RCC-ben szenvedő betegeknek az elsővonalbeli kezelése során észlelt teljes túlélés (overall survival, OS), akiknél PD-L1-pozitív volt a tumor (≥ 1% PD-L1 expressziós szint). A főbb másodlagos végpontok a BICR által a RECIST kritériumok 1.1 változata alapján meghatározott PFS, valamint a PD-L1-expresszió figyelembe vétele nélkül megállapított OS voltak. A PD-L1 státuszt immunhisztokémiai módszerrel határozták meg. A további másodlagos végpontok közé a következők tartoztak: objektív válasz (objective response, OR), a válasz jelentkezéséig eltelt idő (time to response, TTR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR). A vizsgálati populáció jellemzői: medián életkor 61 év (tartomány: 27,0-88,0), a betegek 38%-a volt 65 éves vagy idősebb, 75%-uk volt férfi, 75%-uk volt fehér bőrű, és az ECOG teljesítménystátusz 0 (63%) vagy 1 (37%) volt.
A Nemzetközi Metasztatikus Vesesejtes Carcinoma Adatbázis Konzorcium (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC) szerinti kockázati besorolás alapján a betegek megoszlása a következő volt: 21% a kedvező, 62% a közepes és 16% a nagy kockázati csoportba tartozott. A Memorial Sloan-Kettering Onkológiai Központ (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, MSKCC) szerinti kockázati besorolás alapján a betegek megoszlása a következő volt: 22% a kedvező, 65% a közepes és 11% a nagy kockázati csoportba tartozott. A hatásossági eredményeket a 9. táblázat és az 5. ábra mutatja be a 2019. január 28-án lezárt adatbázis alapján. Az OS utánkövetés mediánja 19 hónap volt, az OS adatok 27%-os halálozással nem voltak kiforrottak. Az axitinibbel kombináltan alkalmazott avelumab-kezelés esetén a szunitinibbel összehasonlítva az OS-ra vonatkozó megfigyelt relatív hazárd (hazard ratio, HR) 0,80 volt (95%-os CI: 0,616; 1,027).
9. táblázat: A B9991003 vizsgálatból származó hatásossági eredmények a PD-L1 expressziótól
függetlenül
Hatásossági végpontok Avelumab axitinibbel Szunitinib
(BICR értékelés alapján) kombinációban (N = 444)
(N = 442)
Progressziómentes túlélés (PFS)
Események (%) 229 (52) 258 (58) Medián hónapokban (95%-os CI) 13,3 (11,1; 15,3) 8,0 (6,7; 9,8) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,69 (0,574; 0,825) p-érték* < 0,0001 12 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, 52,4% (47,4; 57,2) 39,2% (34,1; 44,2) (95%-os CI)** 18 hónapos PFS-arány K-M-módszerrel, 43,9% (38,8; 49,0) 29,3% (24,2; 34,6) (95%-os CI)**
Igazolt objektív válaszarány (ORR)
Objektív válaszarány (ORR) n (%) 232 (52,5) 121 (27,3) (95%-os CI) 47,7; 57,2 23,2; 31,6 Teljes válasz (CR) n (%) 17 (3,8) 9 (2,0) Részleges válasz (PR) n (%) 215 (48,6) 112 (25,2)
A válasz kialakulásáig eltelt idő (TTR)
Medián, hónap (tartomány) 2,7 (1,2; 20,7) 4,0 (1,2; 18,0)
A válasz időtartama (DOR)
Medián, hónap (95%-os CI) 18,5 (17,8; NE) NE (16,4; NE) BICR: maszkolt adatokkal dolgozó független központi értékelő bizottság (Blinded Independent Central Review); CI: konfidencia-intervallum; K-M: Kaplan-Meier; NE: nem határozható meg (not estimable).
- Az 1 oldali p-érték a rétegzett lograng-próbán alapul.
** A konfidencia-intervallumot log-log transzformációval, nem transzformált skálára visszatranszformálva határozták meg.
5. ábra: A BICR értékelés alapján meghatározott, progressziómentes túlélésre vonatkozó
Kaplan-Meier becslés a PD-L1 expressziótól függetlenül
A PFS valószínűsége
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Progressziómentes túlélés (hónapokban)
Kockázatnak kitett betegek száma
Avelumab + axitinib:
Szunitinib:
Avelumab + axitinib: (N = 442, események száma = 229, medián = 13,3 hónap, 95%-os CI (11,1; 15,3)) Szunitinib: (N = 444, események száma = 258, medián =8,0 hónap, 95%-os CI (6,7; 9,8)) A PFS javulását figyelték meg az előre meghatározott alcsoportokban.
6. ábra: A BICR értékelés alapján meghatározott, progressziómentes túlélésre vonatkozó fasor
ábra a PD-L1 expressziótól függetlenül
Események száma/Alanyok számas Relatív hazárd (95%-os konfidencia intervallum) Alcsoport Avelumab + Axitinib Szunitinib
Minden alany 0,69 (0,57; 0,83)
ECOG teljesítmény pontszám: 0,71 (0,57; 0,89) 0,67 (0,50; 0,90)
Földrajzi terület:
| Egyesült Államok | 0,81 (0,57; 1,15) |
| Kanada/Nyugat-Európa | 0,55 (0,40; 0,76) |
| Egyéb területek | 0,76 (0,58; 1,00) |
Életkor: 0,63 (0,50; 0,79) < 65 év ≥ 65 év 0,85 (0,63; 1,15)
Nem: Férfi 0,65 (0,52; 0,80) Nő 0,86 (0,60; 1,23)
Rassz: Fehér 0,72 (0,58; 0,89) Ázsiai 0,61 (0,38; 0,98) 0,69 (0,35; 1,36) Egyéb
Nephrectomia: Igen 0,70 (0,57; 0,85) Nem 0,72 (0,48; 1,07)
MSKCC prognosztikus kritériumok 0,73 (0,47; 1,13) Kedvező Közepes 0,71 (0,57; 0,89) Nagy kockázatú 0,47 (0,28; 0,76)
IMDC prognosztikus
| kKriteédrviuemzőo k | 0,63 (0,40; 0,99) |
| Közepes | 0,76 (0,60; 0,95) |
| Nagy kockázatú | 0,51 (0,34; 0,77) |
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
Avelumab + Axitinib előnyben részesítése Szunitinib előnyben részesítése Immunogenitás A kezelés során kialakuló gyógyszerellenes antitesteket (anti-drug antibodies, ADA) mutattak ki az MCC-s betegek 8,5%-ánál (EMR107000-003 számú vizsgálat, 8,9% az A részre vonatkozóan, és 8,2% a B részre vonatkozóan), az UC-s betegek 19%-ánál (B9991001 számú vizsgálat) és az RCC-s betegek 16%-ánál (B9991003 számú vizsgálat). Az ADA többsége neutralizáló tulajdonságú volt. Az ADA, illetve a neutralizáló antitestek (neutralising antibodies, nAb) farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatására vonatkozó bizonyítékot nem találtak. Gyermekek és serdülők Az MS100070-0306 egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, I/II. fázisú vizsgálat volt az avelumab dózisának, biztonságosságának és tolerálhatóságának, daganatellenes hatásának, farmakokinetikájának és farmakodinámiájának értékelésére 0-<18 éves korú gyermekgyógyászati betegek körében, akik refrakter vagy kiújuló szolid tumorokkal rendelkeznek, beleértve a központi idegrendszeri tumorokat és a limfómát is, amelyek kezelésére nem áll rendelkezésre standard terápia, vagy amelyeknél a beteg nem volt alkalmas a meglévő kezelés alkalmazására. A vizsgálatba 21, 3-17 éves korú (11 beteg ≤ 12 éves és 10 beteg > 12 éves) gyermekgyógyászati beteget vontak be, akik vagy 10 mg/kg (N = 6) vagy pedig 20 mg/kg (N = 15) avelumabot kaptak intravénásan 2 hetente, amíg a betegség progressziója nem igazolódott, elhalálozás vagy elfogadhatatlan toxicitás nem következett be. Az elsődleges tumorkategória a lágyszövet-/csont-sarcoma (N = 12), központi idegrendszeri malignitások (N = 8) és a gastrointestinalis (GI) carcinoma (N = 1) volt.
A vizsgálatban nem volt teljes válasz (complete response, CR) vagy részleges válasz (partial response, PR) a RECIST 1.1-es változata szerinti értékelés alapján. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Bavencio vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Merkel-sejtes carcinoma, urothelialis carcinoma, és vesesejtes carcinoma kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az avelumab farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai módszerrel értékelték az avelumab monoterápiában, illetve axitinibbel kombinációban történő alkalmazása esetén. A monoterápiában, illetve az axitinibbel kombinációban alkalmazott avelumab tekintetében végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján nem észleltek klinikailag számottevő különbséget az avelumab-expozícióban, amikor kéthetente 800 mg-os vagy 10 mg/kg-os adagolásban alkalmazták a készítményt. Eloszlás Az avelumab várhatóan eloszlik a szisztémás keringésben, és kisebb mértékben az extracelluláris térben. Az eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 4,72 l. Az avelumab eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban a korlátozott extravascularis eloszlással összhangban alacsony. Ahogyan egy antitest esetében várható, az avelumab nem kötődik specifikusan a plazmafehérjékhez. Elimináció Egy 1 629 beteg adatain végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a teljes szisztémás clearance (CL) 0,59 l/nap. A kiegészítő elemzésben azt tapasztalták, hogy az avelumab CL-je idővel csökken: a kiindulási értékhez viszonyított legnagyobb átlagos maximális csökkenés (%-os variációs koefficiens [CV%]) a különböző tumortípusoknál körülbelül 32,1% volt (CV 36,2%). Az avelumab a 10 mg/kg-os adagok 2 hetente történő ismételt alkalmazásának megkezdése után körülbelül 4-6 héttel (2-3 ciklus) érte el dinamikus egyensúlyi koncentrációját. A szisztémás akkumuláció körülbelül 1,25-szoros volt. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az ajánlott adagban történő alkalmazás esetén az eliminációs felezési idő (t½) 6,1 nap. Linearitás/nonlinearitás Az avelumab-expozíció a 2 hetente alkalmazott 10-20 mg/kg-os dózistartományban dózisarányosan növekedett. Amikor a 10 mg/kg avelumabot 5 mg axitinibbel együtt alkalmazták, a vonatkozó avelumab- és axitinib-expozíció nem változott a hatóanyagok önmagukban történő alkalmazásához képest. Előrehaladott RCC-ben szenvedő betegeknél az avelumab-clearance klinikailag jelentős változására utaló jeleket nem észleltek. Különleges betegcsoportok Egy populációs farmakokinetikai elemzés adatai alapján az avelumab teljes szisztémás clearance-ében életkorhoz, nemhez, rasszhoz, PD-L1-státuszhoz, tumortömeghez, vesekárosodáshoz, illetve enyhe vagy közepes fokú májkárosodáshoz kötött különbséget nem észleltek.
A teljes szisztémás clearance a testtömeggel nő. A testtömegre normalizált adagolás esetén dinamikus egyensúlyi állapotban az expozíció széles testtömegtartományban (30-204 kg) közel egyenletes volt. Vesekárosodás Az avelumab clearance-ében az enyhe (glomerularis filtrációs ráta [GFR] 60-89 ml/perc, kreatinin-clearance a Cockcroft-Gault-képlet alapján [CrCL]; n = 623) és a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő (GFR 30-59 ml/perc, n = 320), illetve a normális veseműködésű betegek (GFR ≥ 90 ml/perc, n = 671) között klinikailag jelentős különbséget nem észleltek. Az avelumabot súlyos vesekárosodásban (GFR 15-29 ml/perc) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás Egy populációs farmakokinetikai elemzésben az enyhe májkárosodásban szenvedő (bilirubin ≤ ULN és GOT > ULN vagy a bilirubin az ULN 1-1,5-szerese, n = 217) és a normális májműködésű (bilirubin és GOT ≤ ULN, n = 1388) betegek között az avelumab clearance-ében klinikailag jelentős különbséget nem észleltek. A májkárosodást az NCI (National Cancer Institute) májműködési zavarra vonatkozó kritériumai alapján határozták meg. Az avelumabot közepes fokú májkárosodásban (bilirubin az ULN 1,5-3-szorosa) vagy súlyos májkárosodásban (bilirubin az ULN > 3-szorosa) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők Az avelumab farmakokinetikáját 21, 3-17 éves gyermek és serdülő körében értékelték az MS100070-0306 vizsgálatban, akik vagy 10 mg/kg (N = 6) vagy pedig 20 mg/kg (N = 15) avelumabot kaptak intravénásan 2 hetente, amíg a betegség progressziója nem igazolódott, elhalálozás vagy elfogadhatatlan toxicitás nem következett be. A gyermekgyógyászati farmakokinetikai paramétereket és a hozzájuk tartozó farmakokinetikai profilokat minden betegnél dózis alapján értékelték, és testtömeg szerint rétegezték. A 20 mg/kg avelumabot kapó gyermekgyógyászati betegek expozíciója hasonló vagy magasabb volt, mint a 10 mg/kg vagy 800 mg avelumabot kapó felnőtteknél. A 10 mg/kg avelumabot kapó gyermekgyógyászati betegek expozíciója kisebb volt a felnőttekénél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból – melyek során makákó majmokat kezeltek hetente egyszer 20, 60 vagy 140 mg/kg-os intravénás adagokkal 1 hónapon át, illetve 3 hónapot át, amit 2 hónapos regenerációs időszak követett a 3 hónapos adagolási szakasz után – származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A 3 hónapon át legalább 20 mg/kg adagban avelumabbal kezelt majmok agyában és gerincvelőjében perivascularis mononuclearis beszűrődést figyeltek meg. Bár egyértelmű dózis-válasz összefüggés nem volt, nem zárható ki, hogy ez a megfigyelés az avelumab-kezeléssel állt összefüggésben. Az avelumabbal állatkísérletes reproduktív vizsgálatokat nem végeztek. A magzattal szembeni immuntolerancia terhesség alatti fenntartásában a PD-1/PD-L1 jelátviteli út vélhetően szerepet játszik. Vemhes rágcsálók alkotta modellekben igazolták, hogy a PD-L1 jelátvitel gátlása megzavarja a magzat iránti immuntoleranciát, és a magzati veszteség fokozódásához vezet. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy az avelumab terhesség alatti alkalmazása esetén fennáll a magzati károsodás potenciális kockázata, a vetélés, illetve a halvaszületés nagyobb gyakoriságát is beleértve. Az avelumab karcinogén, illetve genotoxikus potenciáljának értékelésére vizsgálatokat nem végeztek.
Az avelumabbal termékenységi vizsgálatokat nem végeztek. Majmokkal végzett 1 hónapos és 3 hónapos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során nem figyeltek meg a nőstények ivarszerveire gyakorolt számottevő hatást. Ezekben a vizsgálatokban a hímek közül sok majom nem volt ivarérett, ezért a hímek ivarszerveire gyakorolt hatásokat illetően egyértelmű következtetéseket nem lehet levonni.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit (E421) tömény ecetsav poliszorbát 20 (E432) nátrium-hidroxid injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 3 év Felbontás után Mikrobiológiai szempontok miatt felbontás után a készítményt azonnal hígítani kell, és infúzióban be kell adni. Az infúzió elkészítése után Elkészítés után a hígított oldat kémiai és fizikai stabilitását az alábbiak szerint igazolták:
Infúziós készítmény 2 °C - 8 °C között, fénytől 20 °C - 25 °C között, beltéri
védve tárolva fényviszonyok mellett tárolva
9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú 96 óra 72 óra nátrium-klorid oldatos infúzió 4,5 mg/ml (0,45%) koncentrációjú 24 óra 24 óra nátrium-klorid oldatos infúzió Mikrobiológiai szempontok miatt a hígított oldatot azonnal be kell adni, kivéve, ha a hígítás módja kizárja a mikrobiális kontamináció kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, az elkészítés utáni tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 ml koncentrátum halobutil gumidugóval és levehető műanyag kupakkal ellátott alumínium zárólemezzel lezárt injekciós üvegben (I-es típusú üveg). 1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Bavencio kompatibilis a polietilén, polipropilén és etilén-vinil-acetát infúziós zsákokkal, üvegből készült palackokkal, polivinil-klorid infúziós szerelékekkel és poliéterszulfon membránnal ellátott, 0,2 mikrométeres pórusméretű, szerelékbe épített szűrőkkel. Kezelési utasítások Az oldatos infúzió elkészítéséhez aszeptikus technikát kell alkalmazni.
- Az injekciós üveget ránézéssel ellenőrizni kell, hogy nem láthatók-e benne szilárd részecskék
vagy elszíneződés. A Bavencio tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. Ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy szilárd részecskéket tartalmaz, az injekciós üveget ki kell dobni.
- Megfelelő űrtartalmú (lehetőleg 250 ml-es), 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid
oldatos infúziót vagy 4,5 mg/ml (0,45%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákot kell használni. A Bavencio szükséges térfogatát fel kell szívni az injekciós üveg(ek)ből, és át kell tölteni az infúziós zsákba. A részben felhasznált, illetve kiürült injekciós üvegeket ki kell dobni.
- A hígított oldatot össze kell keverni, néhányszor óvatosan megforgatva az injekciós zsákot,
ügyelve a habképződés és az oldatban keletkező túlzott nyíróerők elkerülésére.
- Ellenőrizni kell az oldatot, és meg kell győződni róla, hogy tiszta, színtelen és nem tartalmaz
látható részecskéket. Elkészítése után a hígított oldatot azonnal fel kell használni.
- Nem adható be más gyógyszerekkel együtt, azonos infúziós szereléken át. Az oldatos infúziót
steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötő képességű, 0,2 mikrométeres, szerelékbe épített vagy a szerelékhez csatlakoztatható szűrő alkalmazásával kell beadni, a 4.2 pontban leírtak szerint. A Bavencio beadása után a szereléket át kell öblíteni 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 4,5 mg/ml (0,45%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval. Ne fagyassza le, illetve ne rázza fel a hígított oldatot! Hűtőszekrényben történő tárolás esetén felhasználás előtt várja meg, amíg az infúziós zsákban található hígított oldat szobahőmérsékletűre (20 °C - 25 °C) melegszik. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/17/1214/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. március 12.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.