Bemfola 300 NE/0,50 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bemfola 75 NE/0,125 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Bemfola 150 NE /0,25 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Bemfola 225 NE /0,375 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Bemfola 300 NE /0,50 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Bemfola 450 NE /0,75 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az oldat 600 NE alfa-follitropint* tartalmaz milliliterenként (44 mikrogrammal ekvivalens). Bemfola 75 NE/0,125 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban: Minden előretöltött injekciós toll 75 NE-et tartalmaz 0,125 ml-ben (5,5 mikrogrammal ekvivalens). A Bemfola 75 NE injekciós tollal az alábbi adagok adhatók be: 37,5 NE / 50 NE / 62,5 NE / 75 NE. Bemfola 150 NE /0,25 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban: Minden előretöltött injekciós toll 150 NE-et tartalmaz 0,25 ml-ben (11 mikrogrammal ekvivalens). A Bemfola 150 NE injekciós tollal az alábbi adagok adhatók be: 75 NE / 87,5 NE / 100 NE / 112,5 NE / 125 NE / 137,5 NE / 150 NE. Bemfola 225 NE /0,375 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban: Minden előretöltött injekciós toll 225 NE-et tartalmaz 0,375 ml-ben (16,5 mikrogrammal ekvivalens). A Bemfola 225 NE injekciós tollal az alábbi adagok adhatók be: 150 NE / 162,5 NE / 175 NE / 187,5 NE / 200 NE / 212,5 NE / 225 NE. Bemfola 300 NE /0,50 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban: Minden előretöltött injekciós toll 300 NE-et tartalmaz 0,5 ml-ben (22 mikrogrammal ekvivalens). A Bemfola 300 NE injekciós tollal az alábbi adagok adhatók be: 225 NE / 237,5 NE / 250 NE / 262,5 NE / 275 NE / 287,5 NE / 300 NE. Bemfola 450 NE /0,75 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban: Minden előretöltött injekciós toll 450 NE-et tartalmaz 0,75 ml-ben (33 mikrogrammal ekvivalens). A Bemfola 450 NE injekciós tollal az alábbi adagok adhatók be: 300 NE / 325 NE / 337,5 NE / 350 NE / 375 NE / 400 NE / 412,5 NE / 425 NE / 450 NE.

• rekombináns humán follikulusstimuláló hormon (r-hFSH) rekombináns DNS-technológiával kínai

aranyhörcsög ovárium (CHO – Chinese Hamster Ovary) sejtvonalon előállítva. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen oldat. Az oldat pH-ja 6,7-7,3.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

• Klomifén-citrát-kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve a policisztás ovárium szindrómát)

kezelése.

• Egyszerre több tüsző érésének stimulálása szuperovuláción áteső nőknél asszisztált

reprodukciós eljárások (ART), mint például in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során.

• Az alfa-follitropin- és a luteinizálóhormon-készítmény (LH) kombinációja súlyos LH- és FSH-

hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott. Felnőtt férfiaknál

• Az alfa-follitropin a spermatogenézis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett

hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfiakban javallott humán koriongonadotropin- (hCG-) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alfa-follitropinnal végzett kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. A betegeknek biztosítani kell a kezeléshez szükséges, megfelelő számú injekciós tollat, és meg kell tanítani őket a helyes injekciózási technikák alkalmazására. Adagolás A klinikai értékelés alapján az alfa-follitropin injekció napi adagjait, alkalmazási sémáit és a kezelés ellenőrzési módszereit egyénre szabottan kell meghatározni a folliculusfejlődés optimalizálása és a nemkívánatos ovárium-hiperstimuláció kockázatának legkisebbre csökkentése céljából. A kezelést a következőkben javasolt kezdőadagokkal célszerű elkezdeni. Anovulációs (beleértve a policisztás ovárium szindrómát) nőbetegek esetében Az alfa-follitropin injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A törzskönyvezési vizsgálatokban az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75- 150 NE FSH adásával kezdték a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként, lehetőség szerint 37,5 vagy 75 NE-gel növelték a napi adagot, ha szükséges volt, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ováriumstimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis A kezdődózis lépésről lépésre módosítható: a) 75 NE/napnál kisebb dózis szükséges, ha a beteg klinikai profilja (életkor, testtömegindex, petefészekrezerv) alapján túlzott ovariális válaszreakció várható a folliculusok számát tekintve; vagy b) 75 NE/napnál nagyobb, de legfeljebb 150 NE/napos dózisra lehet szükség, ha a kívántnál kisebb mértékű ovariális válaszreakció várható. A beteg válaszreakcióját gondosan monitorozni kell az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével.

Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovariális válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni, Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 225 NE FSH-t. Ha a kezelőorvos értékelése alapján túlzott mértékű ovariális válasz észlelhető, abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovariális válasz észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó alfa-follitropin injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm rekombináns humán alfa-koriogonadotropint (r-hCG) vagy 5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inszemináció végezhető. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében A törzskönyvezési vizsgálatokban a gyakran alkalmazott „szuperovulációs” módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE alfa-follitropint adtak. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovárium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis Ha a kívántnál kisebb mértékű ovariális válaszreakció várható, a kezdődózis lépésről lépésre maximum napi 450 NE-ig módosítható. Ha viszont túlzott ovariális válaszreakcióra lehet számítani, a kezdődózis 150 NE alá csökkenthető. A beteg válaszreakcióját gondosan tovább kell monitorozni ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével, amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot. Az alfa-follitropin önmagában is alkalmazható, illetve, a korai luteinizáció megelőzésére egy gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) agonistájával vagy antagonistájával együttesen is alkalmazható. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovariális válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 450 NE FSH-t. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovariális válasz észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó alfa-follitropin injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Súlyos LH- és FSH-hiány nőbetegek esetében Az LH és az FSH egyidejű hiánya következtében anovulációs nőbetegek esetében az alfa-follitropin és luteinizálóhormon- (LH-) készítmény kombinációjával végzett kezelés célja a tüszőérés, majd humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. Az alfafollitropin injekciókat naponta, az alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Amennyiben a nőbeteg amenorreás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető.

A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ováriumstimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó alfa-follitropin és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inszemináció vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotróp aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb FSH adaggal (lásd 4.4 pont). Hipogonadotrop hipogonadizmusban szenvedő férfibetegek kezelése Az alfa-follitropin injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. Különleges betegcsoportok Idősek Az alfa-follitropinnak idős populációban nincs releváns alkalmazása. Az alfa-follitropin biztonságosságát és hatásosságát idősek esetében nem igazolták. Vese-, illetve májkárosodás Az alfa-follitropin biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők Az alfa-follitropinnak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Bemfola szubkután alkalmazásra javasolt. Az injekciót minden nap ugyanabban az időpontban kell beadni. A Bemfola első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A Bemfola öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől. Az injekció beadásának helyét naponta változtatni kell. Mivel a Bemfola egyadagos patronnal ellátott előretöltött injekciós toll csak egyetlen injekció beadására szolgál, ezért az egyadagos kiszerelés nem megfelelő használatának megelőzése érdekében a betegnek világos utasításokat kell adni.

Az előretöltött injekciós toll alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• a hipotalamusz vagy a hipofízis daganata esetén;
• a nem policisztás ováriumbetegség-eredetű, illetve az ismeretlen eredetű petefészek-

megnagyobbodás vagy petefészekciszta esetén;

• ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;
• petefészek-, méh- vagy emlőkarcinóma esetén.

Az alfa-follitropint tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•	primer ováriumelégtelenségben;
•	a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;
•	az uterusz terhességgel összeegyeztethetetlen miómás elfajulása esetén;
•	primer tesztikuláris elégtelenség esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános ajánlások Az alfa-follitropin erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberektől, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni, önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. Porfíria Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul, csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek Bemfola-kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt megfelelően tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hipotireózis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, valamint a hiperprolaktinémia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. Az alfa-follitropint a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és –érés mutatóinak

pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek alfa-follitropin iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. Az alfa-follitropin/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált alfa-follitropin/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovárium-hiperstimulációs szindróma (OHSS) Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ováriumstimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő policisztás ovárium szindrómás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik. A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán perikardiális folyadékgyülem alakulhat ki. Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, testtömeg-gyarapodás, diszpnoé, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hipovolémiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, aszciteszre, hemoperitóneumra, pleurális folyadékgyülemre, hidrotóraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ováriumtorzióval vagy tromboembóliás eseményekkel, mint például tüdőembóliával, iszkémiás stroke-kal vagy miokardiális infarktussal szövődhet. A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a fiatal életkor, a vékony testalkat, a policisztás ovárium szindróma, az exogén gonadotropinok nagyobb dózisa, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint, a korábbi OHSS-epizódok, és a fejlődő ovariális follikulusok nagy száma, valamint az asszisztált reprodukciós technológia (ART) ciklusai során kinyert petesejtek nagy száma. Az alfa-follitropin ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovárium-hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt. Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovárium-hiperstimuláció tünetei jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől, vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a felfüggesztett hormonkezelések után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a Bemfola adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése.

Többes terhesség Ovulációindukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatális szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentése ovuláció indukció, illetve ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata – akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A reproduktív rendszer daganatai A többszöri meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jóés rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (például az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Tromboembóliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló tromboembóliás kórképek, vagy a tromboembóliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a tromboembóliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH-szint a primer tesztikuláris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan az alfa-follitropin/hCG kombinációval végzett kezelés. Az alfa-follitropin nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az alfa-follitropint más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (például hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a follikuláris reakció, jóllehet a hipofízis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy -antagonista miatt a szokásosnál nagyobb alfa-follitropindózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. Az alfa-follitropin-kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A terhesség ideje alatt nem javallott az alfa-follitropin adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa-follitropinnak nincs malformatív vagy föto- / neonatális toxikus hatása. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott alfa-follitropin esetleg teratogén hatást fejt ki. Szoptatás A szoptatás ideje alatt nem javallott az alfa-follitropin alkalmazása. Termékenység Az alfa-follitropin javallatai közé tartozik a terméketlenség kezelése (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az alfa-follitropin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: a fejfájás, a petefészekciszta és a lokális reakciók az injekció beadásának helyén (például fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos ovárium-hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont). A tromboembólia nagyon ritkán fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Mellékhatások felsorolása A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000).

Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anafilaxiás reakciók és sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Tromboembólia (OHSS kapcsán és OHSS nélkül egyaránt). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asztma exacerbációja vagy súlyosbodása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Petefészekciszta

Gyakori:	Enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket)
Nem gyakori:	Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont)
Ritka:	A súlyos OHSS szövődménye

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén) Férfibetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anafilaxiás reakciók és sokk Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asztma exacerbációja vagy súlyosbodása A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Akne A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Ginekomasztia, varikokele Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (például fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Súlygyarapodás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Bemfola túladagolásának következményei nem ismertek, mindazonáltal OHSS kialakulhat (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, Gonadotropinok, ATCkód: G03GA05. A Bemfola egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus A follikulusstimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. Az FSH az ovariális follikulusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, a szteroidképződésben és a tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és az ösztradiol (E2) szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az rhFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az E2 szintjének emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follikuláris térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás az r-hFSH adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10 nap elteltével jelentkezik. Klinikai hatásosság és biztonságosság nők esetében A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH- és LH-hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. ART (lásd a táblázatot lejjebb) és ovuláció indukció során az r-hFSH-t (alfa-follitropin) és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatokban az alfa-follitropin hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volt a follikulus érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő. A vizeletből származó FSH-hoz képest ART során az alfa-follitropin kisebb összdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocita kinyerését eredményezte. Táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált, párhuzamos csoportos vizsgálat az alfafollitropin és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban) vizeletből alfa-follitropin származó FSH (n = 130) (n = 116)

Kinyert oociták száma	11,0 ± 5,9	8,8 ± 4,8
FSH stimuláció napokban	11,7 ± 1,9	14,5 ± 3,3
FSH szükséges összdózisa (FSH 75 NE ampullák száma)	27,6 ± 10,2	40,7 ± 13,6
A dózisnövelés szükségessége (%)	56,2	85,3

A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p< 0,05). Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében FSH-hiányos férfiakban az alfa-follitropin és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A szubkután adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A szubkután beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető. A dinamikus egyensúly kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogén hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallott az alfa-follitropin alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poloxamer 188 Szacharóz Metionin Dinátrium-foszfát-dihidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Foszforsav Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év Felbontás után a gyógyszert azonnal be kell adni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! Felbontás előtt és a felhasználhatósági időtartamon belül a gyógyszer kivehető a hűtőszekrényből, és ismételt hűtés nélkül maximum 3 hónapig tárolható legfeljebb 25°C-on. Ha nem használták fel, a gyógyszerkészítményt 3 hónap után ki kell dobni. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése, valamint speciális eszközök a használathoz,

alkalmazáshoz vagy az implantációhoz

1,5 ml-es patron (I típusú üveg), egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán gumival bélelt, rollnizott alumíniumkupakkal lezárva, előretöltött injekciós tollban összeszerelve. Bemfola 75 NE/0,125 ml: Minden patron 0,125 ml oldatos injekciót tartalmaz. Bemfola 150 NE/0,25 ml: Minden patron 0, 25 ml oldatos injekciót tartalmaz. Bemfola 225 NE/0,375 ml: Minden patron 0, 375 ml oldatos injekciót tartalmaz. Bemfola 300 NE/0,50 ml: Minden patron 0,50 ml oldatos injekciót tartalmaz. Bemfola 450 NE/0,75 ml: Minden patron 0,75 ml oldatos injekciót tartalmaz. Kiszerelési egységek: 1 db, 5 db vagy 10 db előretöltött injekciós toll, tollanként egy darab, eldobható injekciós tűvel és alkoholos törlővel. Egy injekciós tű és egy alkoholos törlő használandó az injekciós tollal együtt az injekció beadásához. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Nem tiszta, vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. A Bemfola előretöltött injekciós tollat úgy tervezték, hogy a patront ne lehessen belőle eltávolítani. A használt injekciós tollat és tűt közvetlenül az injekció beadása után ki kell dobni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

Az injekciós toll alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a betegtájékoztatóban.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Bemfola 75 NE/0,125 ml: EU/1/13/909/001 EU/1/13/909/006 EU/1/13/909/007 Bemfola 150 NE/0,25 ml: EU/1/13/909/002 EU/1/13/909/008 EU/1/13/909/009 Bemfola 225 NE/0,375 ml: EU/1/13/909/003 EU/1/13/909/010 EU/1/13/909/011 Bemfola 300 NE/0,50 ml: EU/1/13/909/004 EU/1/13/909/012 EU/1/13/909/013 Bemfola 450 NE/0,75 ml: EU/1/13/909/005 EU/1/13/909/014 EU/1/13/909/015

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. március 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. november 12.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.