1. A GYÓGYSZER NEVE
BeneFIX 250NE por és oldószer oldatos injekcióhoz BeneFIX 500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz BeneFIX 1000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz BeneFIX 1500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz BeneFIX 2000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz BeneFIX 3000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
BeneFIX 250NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként névlegesen 250NE alfa-nonakogot (rekombináns IX-es alvadási faktor) tartalmaz. A mellékelt 5ml (0,234%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal feloldva az oldat minden millilitere megközelítőleg 50NE alfa-nonakogot tartalmaz.
BeneFIX 500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként névlegesen 500NE alfa-nonakogot (rekombináns IX-es alvadási faktor) tartalmaz. A mellékelt 5ml (0,234%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal feloldva az oldat minden millilitere megközelítőleg 100NE alfa-nonakogot tartalmaz.
BeneFIX 1000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként névlegesen 1000NE alfa-nonakogot (rekombináns IX-es alvadási faktor) tartalmaz. A mellékelt 5ml (0,234%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal feloldva az oldat minden millilitere megközelítőleg 200NE alfa-nonakogot tartalmaz.
BeneFIX 1500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként névlegesen 1500NE alfa-nonakogot (rekombináns IX-es alvadási faktor) tartalmaz. A mellékelt 5ml (0,234%-os) injekcióhoz való nátriumklorid oldattal feloldva az oldat minden millilitere megközelítőleg 300NE alfa-nonakogot tartalmaz.
BeneFIX 2000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként névlegesen 2000NE alfa-nonakogot (rekombináns IX-es alvadási faktor) tartalmaz. A mellékelt 5ml (0,234%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal feloldva az oldat minden millilitere megközelítőleg 400NE alfa-nonakogot tartalmaz.
BeneFIX 3000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Injekciós üvegenként névlegesen 3000NE alfa-nonakogot (rekombináns IX-es alvadási faktor) tartalmaz. A mellékelt 5ml (0,234%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal feloldva az oldat minden millilitere megközelítőleg 600NE alfa-nonakogot tartalmaz.
A hatóértéket (NE) az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) szerinti egylépcsős véralvadás-vizsgálat alapján határozták meg. A BeneFIX specifikus aktivitása legalább 200NE/mg fehérje.
A BeneFIX rekombináns IX-es alvadási faktort tartalmaz (nemzetközi szabad név = alfa-nonakog). Az alfa-nonakog egy 415 aminosavat tartalmazó egyláncú tisztított fehérje. Primer aminosav-sorrendje 148 hasonló a plazmából nyert IX-es faktor Ala allélformájához, míg a rekombináns molekula némely poszttranszlációs módosítása eltér a plazmából nyert molekuláétól. A rekombináns IX-es alvadási faktor kínai hörcsög ovárium (CHO) sejtkultúrából nyert, genetikailag módosított emlős sejtek által termelt glikoprotein.
A segédanyagokteljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
BeneFIX 250NE, 500NE, 1000NE, 1500NE, 2000NE, 3000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por és oldószer oldatos injekcióhoz Fehér/majdnem fehér por, valamint átlátszó és színtelen oldószer.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Vérzés kezelése és megelőzése B típusú haemophiliás (congenitális IX-es faktor hiányos) betegekben.
A BeneFIX minden korcsoportban alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a haemophilia kezelésében jártas orvos felügyeletével kellvégezni.
A kezelés monitorozása A beadandó mennyiség és az infúziók gyakoriságának meghatározásához javasolta kezelés folyamán a IX-es faktorszint megfelelő vizsgálata. A betegek között egyéni különbségek lehetnek a IX-es faktorra adott válaszreakciót illetően, ez a felezési idők és az értékek normalizálódásának különbségében nyilvánul meg. A testtömegen alapuló adagolás módosításra szorulhat alacsony testtömegű, illetve túlsúlyos betegek esetében. Különösen nagy műtéti beavatkozások esetén nélkülözhetetlen a szubsztitúciós kezelés pontos monitorozása a koagulációs paraméterek (IX-es faktor plazma aktivitása) alapján.
Ha invitrothromboplastin időn (aPTI) alapuló egyszakaszos alvadási vizsgálattal határozzák meg a betegek vérmintáiban a IX-es faktor aktivitását, a IX-es faktor plazma aktivitásának eredményeit jelentősen befolyásolhatja mind az aPTI-reagens típusa, mind a vizsgálatban használt referencia standard. Ennek különösen akkor lehet jelentősége, ha időközben laboratóriumot váltanak és/vagy másik reagens használatára térnek át.
Adagolás Az adag és a szubsztitúciós kezelés tartama a IX-es faktor hiányának mértékétől, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ.
A beadott IX-es faktor egységek számát a WHO IX-es faktor termékekre vonatkozó aktuális standardjai szerinti Nemzetközi Egységben (NE) fejezik ki. A plazma IX-es faktor aktivitását vagy (a normál humán plazmához viszonyított) százalékban, vagy (a plazma IX-es faktor szintjére vonatkozó nemzetközi standardhoz viszonyított) Nemzetközi Egységben fejezik ki.
A IX-es faktor aktivitás egy Nemzetközi Egysége (NE) megfelel a normál humán plazma egy milliliterében lévő IX-es faktor mennyiség aktivitásának.
Szükségszerintikezelés A BeneFIX szükséges adagja az alapján számítható ki, hogy testtömeg-kilogrammonként egy egységnyi IX-es faktor aktivitás a keringő IX-es faktor szintet 12éves betegeknél várhatóan átlagosan 0,8NE/dl-rel (0,4-1,4NE/dl-rel) emeli(további információkatlásd az 5.2 pontban).
A szükséges adagot az alábbi képlet segítségével lehet meghatározni:
A szükséges = testtömeg (kg) X az elérni kívánt IX-es X a megfigyelt IX-es faktor faktorszint növekedés normalizálódás NE (%), vagy (NE/dl) reciproka mennyisége
Például: 0,8NE/dl-es normalizálódáshoz a képlet a következő:
A szükséges = testtömeg (kg) X az elérni kívánt IX-es X 1,3NE/kg IX-es faktor faktorszint növekedés NE (%), vagy (NE/dl) mennyisége
A beadandó mennyiséget és az adagolás gyakoriságát mindig egyénileg, a klinikai hatásosság alapján kell meghatározni.
Az alábbi vérzéses események esetén a IX-es faktor aktivitás szintje az adott időszakban nem eshet a megadott plazma aktivitási szint alá (a normális érték százalékában vagy NE/dl-ben). Vérzéses esemény vagy műtéti beavatkozás esetén az alábbi táblázat ad útmutatást az adagoláshoz:
A vérzés mértéke / A műtéti A szükséges IX-es Az adagolás gyakorisága (óra) / A
beavatkozás típusa faktorszint (%), vagy kezelés tartama (nap)
(NE/dl)
Vérzés
Korai haemarthrosis, 20-40 24 óránként. Legalább 1 napig, amíg a izomvérzés vagy szájüregi vérzéses epizód a fájdalom alapján ítélve vérzés elmúlik vagy meggyógyul. Kiterjedtebb haemarthrosis, 30-60 Infúzió 24 óránként, 3-4 napig, vagy izomvérzés vagy haematoma tovább, amíg a fájdalom vagy az akut funkciókárosodás megszűnik. Életveszélyes vérzések 60-100 Infúzió 8-24 óránként, amíg a veszély meg nem szűnik.
Műtéti beavatkozások
Kisműtét: 30-60 24 óránként, legalább 1 napig, amíg a ideértve a foghúzást gyógyulás be nem következik.
Nagyműtét 80-100 Infúzió 8-24 óránként, az adekvát (pre-és posztoperatív) sebgyógyulásig, majd további kezelés legalább további 7 napig, hogy a IX-es faktor aktivitási szint 30-60% (NE/dl) között legyen.
Profilaxis HaemophiliaB-ben szenvedő betegeknél a BeneFIX hosszú távú profilaxis céljára is alkalmazható. Egy, a rutinszerű szekunder profilaxist értékelő klinikai vizsgálatban az átlagos adag korábban már kezelt (ún. PTP) betegeknél 40NE/kg volt (13-78NE/kg), 3-4 napos időközönként adva.
Néhány esetben, különösen fiatalabb betegek esetében,gyakoribb adagolásravagy nagyobbdózisokra lehet szükség.
Gyermekekés serdülők Hatévesnél fiatalabb, BeneFIX-szel kezelt gyermekgyógyászatibetegek esetében a szükség szerinti kezelésreés a műtéti beavatkozásokravonatkozóankorlátozottan állnak rendelkezésre adatok.
Az átlagos adagolás (± standard deviáció) profilaxis céljára 63,7 (± 19,1) NE/kg,3-7napos időközönként. Fiatalabb betegeknél gyakoribb adagolásra vagy magasabb dózisokra lehet szükség. A FIX-felhasználás rutin profilaxis esetében 22 értékelt betegnél 4607 (± 1849) NE/kg/év és 378(±152)NE/kg/hónap volt.
Adózis megfelelő módosítása érdekében, ahogy az klinikailagindokolt,a plazma IX-es faktor aktivitásának szoros monitorozása,ugyanígya farmakokinetikai paraméterek, mint pl. a faktorszint normalizálódása és a felezési idő kiszámítása szükséges.
Idősek A BeneFIX klinikai vizsgálataiban még nem vett részt elegendő65éves és ennél idősebb alanyahhoz, hogy meg lehessen határozni, másképpen reagálnak-e, mint a fiatalabb vizsgálati alanyok. Mint minden BeneFIX-et kapó betegnél, az adagolást az idős betegeknél is egyénileg kell meghatározni.
Az alkalmazás módja A BeneFIX-et a liofilizált por steril injekcióhoz való 0,234%-os nátrium klorid oldattal történő feloldása után, intravénás infúzió formájában kell beadni (lásd 6.6 pont).
A BeneFIX-et lassú infúziós sebességgel kell beadni. Az esetek többségében a percenként 4ml-t nem meghaladó infúziós sebességet használtak. A beadás sebességét a beteg komfortérzése kell, hogy meghatározza.
Ha bármilyen olyan gyanított túlérzékenységi reakció jelentkezik, amely feltételezhetően a BeneFIX alkalmazásával áll összefüggésben, az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy fel kell függeszteni az infúzió adását (lásd 4.4és 4.8pont).
A vörösvértestek agglutinációja a szerelékben, illetve a fecskendőben Irodalmi adatokvannak arról, hogy a vörösvértestek a fecskendőben, ill. a szerelékben a BeneFIX kezelés során agglutinálódhatnak. Nem számoltak be ezzel a megfigyeléssel kapcsolatos nemkívánatos eseményről. Az agglutináció lehetőségének minimalizálása érdekében fontos, hogy minél kevesebb vér kerüljön a szerelékbe. A fecskendőbe nem kerülhet vér. Ha a fecskendőben, ill. a szerelékben a vörösvértestek agglutinációja következne be, úgy minden anyagot (csöveket, fecskendőt és a BeneFIX oldatot) meg kell semmisíteni, és egy új csomagolást kell bontani, és azt kell beadni.
Folyamatos infúzió A folyamatos infúzióban történő beadás nem megalapozott, ezért nem javasolt (lásd még 4.4és 6.6pont). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Hörcsögből származó fehérjékkel szembeni ismert allergiás reakció.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A betegek az injekciós üvegen található egyik lehúzható cimkét használhatják arra, hogy naplójukban rögzítsék a gyártási tétel számát, illetve bejelentsenek valamely mellékhatást.
Túlérzékenység A BeneFIX használatakor előfordulhatnak allergiás típusú túlérzékenységi reakciók. A készítmény nyomokban tartalmaz hörcsögből származó fehérjéket. IX-es faktor készítmények esetén, ideértve a
BeneFIX-et is, előfordultak potenciálisan életveszélyes anaphylacticus vagy anaphylactoid reakciók. Ha túlérzékenység tünetei jelentkeznek, a betegeknek tanácsolni kell, hogy azonnal függesszék fel a gyógyszer alkalmazását, és lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal. A betegeket fel kell világosítani a túlérzékenység korai jeleiről, mint pl. a nehézlégzésről, légszomjról, ödémás duzzanatokról, csalánkiütésről, generalizált urticariáról, viszketésről, mellkasi szorító érzésről, bronchospasmusról, laryngospasmusról, ziháló (asztmás) légzésről, alacsony vérnyomásról,homályos látásról és anaphylaxiáról.
Bizonyos esetekben az allergiás, vagy anaphylacticus típusú reakció súlyos anaphylaxiává progrediált. Shock esetén a shock ellátására vonatkozó aktuális orvosi irányelveket kell betartani. Súlyos allergiás reakció esetén más vérzéscsillapítási eljárás alkalmazását kell mérlegelni.
Inhibitorok Inhibitorok előfordulása nem gyakori korábban már kezelt (ún. PTP) betegek IX-es faktort tartalmazó készítménnyel való terápiája során. Mivel a klinikai vizsgálatoksorán egy korábban már kezelt (PTP) betegnél a BeneFIX-szel történő kezelés kapcsán klinikai szempontból releváns, alacsony titerben jelentkező inhibitor alakult ki, és a rekombináns IX-es faktor antigenitásával kapcsolatos tapasztalatok még mindig korlátozottak, ezért a BeneFIX-szel kezelt betegeknél gondosan ellenőrizni kell a IX-es faktor inhibitorok kialakulását, és ezek mértékét a megfelelő biológiai vizsgálóeljárással Bethesda Egységben kell meghatározni.
Vannak olyan irodalmi adatok, melyek összefüggést mutatnak a IX-es faktor inhibitor megjelenése és az allergiás reakciók kialakulása között. Ezért az allergiás reakciót mutató betegeknél meg kell vizsgálni az inhibitor jelenlétét. Figyelembe kell venni, hogy a IX-es faktor inhibitorral rendelkező betegeknél fokozottabb lehet az anaphylaxia kialakulásának veszélye az esetben, ha ismét találkoznak IX-es faktorral. Az előzetes információk szerint összefüggés állhat fenn a beteg IX-es faktor génjében létrejövő jelentős deléciós mutációk megléte, valamint az inhibitorok képződésének és az akut túlérzékenységi reakciók megnövekedett kockázata között. Azon betegeknél, akikről ismeretes, hogy IX-es faktor génjükben jelentős deléciós mutációk vannak, gondosan figyelni kell az akut túlérzékenységi reakció jeleit és tüneteit, főként a termék első alkalmazását követő korai fázisban.
A IX-es faktor koncentrátumok esetén fennálló allergiás reakció veszélye miatt a IX-es faktor első adagját –a kezelő orvos megítélése szerint –olyan orvosi felügyelet mellett kell beadni, amely során biztosított az esetlegesen fellépő allergiás reakció megfelelő orvosi ellátása.
Thrombosis Bára BeneFIX csak IX-es faktort tartalmaz, figyelemmel kell lenni a thrombosis és a disseminált intravascularis coagulatio (DIC) veszélyére. Mivel a IX-es faktor komplex koncentrátumok használatát korábban összefüggésbe hozták thrombemboliás szövődmények kialakulásával, a IX-es faktort tartalmazó készítmények használata potenciális veszélyt jelenthet fibrinolysis jeleit mutató, vagy disseminált intravascularis coagulatióban szenvedő betegeknél. Minden olyan esetben, amikor a készítményt májbetegségben szenvedőknek, posztoperatív időszakban, újszülötteknek vagy olyan betegeknek adják, akiknél fennáll a thromboticus phenomen vagy a DIC veszélye, a thrombotikus szövődmények potenciális veszélye miatt figyelni kell a thrombotikus és consumptiós coagulopathia korai klinikai jeleit, és a szükséges biológiai vizsgálatokat is el kellvégezni. Ilyenkor mindig gondosan mérlegelni kell a BeneFIX-szel történő kezelés előnyeit a fenti lehetséges szövődmények kockázatával szemben.
A BeneFIX folyamatos infúzióban történő beadásának biztonságosságátés hatásosságátnem állapították meg(lásd még 4.2 és 4.8 pont). A posztmarketing időszak során thromboticus eseményekről, köztük életveszélyes vena cava superior (SVC) szindrómáról számoltak be olyan kritikus betegségben szenvedő újszülötteknél, akik a BeneFIX-et centrális vénakanülönkeresztül folyamatos infúzióban kapták (lásd még 4.8 pont).
Cardiovascularis események Azoknál a betegeknél, akiknél már eleve cardiovascularis rizikótényezők állnak fenn, a FIX-szel végzett szubsztitúciós kezelés fokozhatja a cardiovascularis kockázatot.
Nephrosis szindróma Olyan haemophiliaB-ben szenvedő, IX-es faktor inhibitorral rendelkező betegeknél, akiknek az anamnézisében allergiás reakció szerepel, és akiknél immuntolerancia inductióra tettek kísérletet, nephrosis szindróma kialakulásáról számoltak be. A BeneFIX immuntolerancia inductióra való használatának biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg.
Speciális populációk A klinikai vizsgálatokbólmég nem nyertek megfelelő mennyiségű adatota korábban még nem kezelt (ún. PUP) betegek BeneFIX-szel történő kezelésével kapcsolatban.
Nátriumtartalom A BeneFIX készítmény feloldást követően 0,2mmol (4,6mg)nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A betegek testtömegétől és a BeneFIX adagolásától függően a betegek több injekciós üvegnyi adagot is kaphatnak. Ezt figyelembe kell venni, ha a beteg alacsony nátriumtartalmú étrendet követ.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem érkezett jelentés humán IX-es koagulációs faktor (rDNS) készítmény és más gyógyszerekközötti kölcsönhatásról.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A IX-es faktorral nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Mivel a haemophiliaB nőkben csak ritkán fordul elő, a IX-es faktor terhességben, és szoptatás alatti alkalmazásával nincs tapasztalat. Ezért a IX-es faktort terhesség és szoptatás alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha az egyértelműen indikált.
A BeneFIX termékenységregyakorolt hatását nem állapították meg.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
ABeneFIX nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Megfigyeltek túlérzékenységi vagy allergiás reakciókat [ideértve a következőket: angioödéma, égő és szúró érzés az infúzió helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, alacsony vérnyomás, levertség, émelygés, izgatottság, tachycardia, mellkasi szorító érzés, zsibbadás, hányás, ziháló (sípoló) légzés], amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiává (beleértve a shockot) progrediálhatnak.Egyes esetekben az ilyen reakciók súlyos anaphylaxiává progrediáltak, és a IX-es faktor inhibitor kialakulásával szoros időbeni összefüggésben jelentek meg (lásd 4.4pont is). Olyan haemophilia B-ben szenvedő, IX-es faktor inhibitorral rendelkező betegeknél, akiknek az anamnézisében allergiás reakció szerepel, és akiknél immuntolerancia inductióra tettek kísérletet, nephrosis szindróma kialakulásáról számoltak be.
Nagyon ritkán megfigyelték a hörcsögfehérje elleni antitestek kifejlődését, ehhez társuló túlérzékenységi reakciókkal együtt.
A haemophiliaB-ben szenvedő betegeknél IX-es faktort semlegesítő antitestek (inhibitorok) alakulhatnak ki. Ilyen inhibitorok jelenléte elégtelen klinikai válasz formájában mutatkozhat meg. Ilyen esetekben javasolt a specializált haemophilia-centrumokkal való kapcsolatfelvétel.
A IX-es faktor készítmények beadása után fennáll a thrombemboliás epizódok potenciális kockázata, lásd 4.4pont.
A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a MedDRA szervrendszer-osztályozás (szervrendszer és preferált megnevezési szint) szerint kerül bemutatásra. Az előfordulási gyakoriságok a következők szerint lettek megállapítva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), nem ismert (agyakorisága arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A táblázatban a korábban már kezelt betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatokból származó, valamint a forgalomba hozatal utáni használat során azonosított mellékhatások szerepelnek. A gyakoriságok a kezelés során bármely okból előforduló mellékhatásokon alapulnak, 224alanyösszesített klinikai vizsgálati adatai alapján.
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori A gyakoriság nem
gyakori ≥1/100 ≥1/1000 – ismert
≥1/10 –<1/10 <1/100 (a rendelkezésre
álló adatokból nem
állapítható meg)
Fertőző betegségek és Cellulitis az a
| parazitafertőzések | infúzió helyén |
| Vérképzőszervi és | IX-es faktor |
| nyirokrendszeri | inhibitorok |
b betegségek és tünetek kialakulása c Immunrendszeri Túlérzékenység Anaphylaxiás betegségek és tünetek reakció* d Idegrendszeri Fejfájás Szédülés; Somnolentia; betegségek és tünetek dysgeusia tremor e Szembetegségek és Látáskárosodás szemészeti tünetek f Szívbetegségek és a Tachycardia szívvel kapcsolatos tünetek h Érbetegségek és Phlebitis; Hypotonia Felső vena cava g i, tünetek kipirulás szindróma *; mélyvénás thrombosis*; thrombosis*; thrombophlebitis* j Légzőrendszeri, Köhögés mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányás; émelygés betegségek és tünetek k A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés ; szövet betegségei és urticaria tünetei l Vese-és húgyúti Veseinfarctus betegségek és tünetek Általános tünetek, az Pyrexia Mellkasi Nem kielégítő alkalmazás helyén kellemetlenség, terápiás válasz* o fellépő reakciók panasz ; reakció az infúzió n helyén ; fájdalom m az infúzió helyén
Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori A gyakoriság nem
gyakori ≥1/100 ≥1/1000 – ismert
≥1/10 –<1/10 <1/100 (a rendelkezésre
álló adatokból nem
állapítható meg)
Laboratóriumi és A IX-es faktorszint egyéb vizsgálatok nem kielégítő p, eredményei normalizálódása *
- Forgalomba hozatalután azonosított mellékhatás
a beleértve: cellulitis b alacsony titerű átmeneti inhibitor-képződés c beleértve: gyógyszer-túlérzékenység, angioödéma, bronchospasmus, ziháló (sípoló) légzés, dyspnoeés laryngospasmus d beleértve:migrén, sinusfejfájás e beleértve:scotoma scintillans és homályos látás f beleértve:emelkedett szívfrekvencia, sinus tachycardia g beleértve:hőhullámok, melegség érzés, meleg bőr h beleértve:csökkent vérnyomás i felső vena cava (SVC) szindrómakritikusan beteg újszülötteknél, centrális vénakanülön adott folyamatos BeneFIX-infúzió alatt j beleértve: productiv köhögés k beleértve:maculosus kiütés, papulosus kiütés, maculopapulosus kiütés l egy hepatitisC antitest-pozitív betegben alakult ki 12nappal egy vérzési epizódra alkalmazott BeneFIX beadása után. m beleértve:fájdalom az injekciós helyén, diszkomfort az infúzió helyén n beleértve:pruritusaz infúzió helyén, erythemaaz infúzió helyén o beleértve:mellkasi fájdalom és mellkasi szorító érzés p Ez szó szerinti megnevezés. Nincs MedDRA 17.1 szerinti preferált megnevezés.
Kiválasztottmellékhatások leírása
Túlérzékenységi/allergiás reakciók Ha bármilyen olyan gyanított túlérzékenységi reakció jelentkezik, amely feltételezhetően a BeneFIX alkalmazásával áll összefüggésben, lásd 4.2és 4.4pont.
Inhibitor kialakulása 65 olyan, BeneFIX-szel kezelt beteg közül, akiket korában már kezeltek plazmából kivont készítménnyel (beleértve azt a 9 beteget is, akik csak a sebészeti vizsgálatban vettek részt), 1 esetben volt kimutatható klinikailag jelentős gyengén reagáló inhibitor. Ennél a betegnél folytatható volt a BeneFIX-szel történő kezelés anélkül, hogy anamnesticusan növekedett volna az inhibitor szint vagy az anaphylaxia(lásd 4.4pont).
Gyermekekés serdülők Allergiás reakciók gyakrabban fordulhatnak elő gyermekeknél, mint felnőtteknél.
Nincs elég adat, melynek alapján a PUP betegekben fennálló inhibitor incidenciára vonatkozóan információt lehetne nyerni (lásd még 5.1 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Rekombináns IX-es koagulációs faktor készítmények túladagolásának tüneteiről nem számoltak be.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek, IX-es véralvadási faktor; ATC kód: B02BD04
Hatásmechanizmus A BeneFIX rekombináns IX-es alvadási faktort (alfa-nonakogot) tartalmaz. A rekombináns IX-es alvadási faktor egy közelítőleg 55000 dalton súlyú, egyláncú glikoprotein, amely a K-vitamin-függő alvadási faktorok szerin proteáz csoportjába tartozik. A rekombináns IX-es alvadási faktor egy DNSalapú, rekombináns terápiás fehérje, melynek strukturális és funkcionális jellemzői az endogén IX-es faktoréihoz hasonlóak. A IX-es faktort extrinsic úton a VII-es faktor –szöveti faktor komplex, intrinsic úton pedig a XIa faktor aktiválja. Az aktivált IX-es faktor az aktivált VIII-as faktorral együtt aktiválja a X-es faktort. Ez végül a prothrombin thrombinná alakulását eredményezi. A thrombin ezután a fibrinogént fibrinné alakítja, és létrejön a véralvadék. Haemophilia B-ben szenvedő betegekben nincs vagy nagyon alacsony a IX-es faktor aktivitás, és szükség lehet szubsztitúciós kezelésre.
Farmakodinámiás hatások A haemophilia B a IX-es faktor csökkent szintje miatt kialakuló, nemhez kötötten öröklődő véralvadási betegség, mely profúz ízületi, izom-és belszervi vérzéseket okoz spontán, vagy baleseti sérülés, illetve sebészeti beavatkozás következtében. Szubsztitúciós kezelés révén növekszik a IX-es faktor plazmaszintje, s ezáltal lehetővé válik a faktorhiány átmeneti korrekciója, és a vérzéshajlam csökkentése.
Gyermekekés serdülők A hatásossági analízisa 3090A1-301-WW vizsgálatban22,értékelhető gyermekgyógyászati beteg alapján történt, akik profilaxis szerinti adagolásra voltakbeállítva, beleértve 4, szükség szerinti kezelésben részesült beteget, akiket hamarosan átállítottak profilaxis szerinti adagolásra. Két beteg esett át sebészi kezelésen(circumcisio és portkatéter-beültetés). Huszonötértékelhető beteg biztonságossági analízise a várt biztonságossági profilt tükrözte. Egyetlen dokumentált,BeneFIX-szel összefüggő súlyos nemkívánatos eseményt jelentettek a vizsgálatban részt vevő,egyedüli PUP betegnél, akinéltúlérzékenység és inhibitor kialakulásajelentkezett.
Két nyíltelrendezésűvizsgálatban a BeneFIX-ről azt mutatták ki, hogy a hetente egyszeri 100NE/kg dózis mellett biztonságos volt az alkalmazása. Azonban a készítmény felezési ideje (lásd 5.2pont) és a hetente egyszeri alkalmazást előíróadagolási rendrőlrendelkezésre álló farmakokinetikai vizsgálati adatok korlátozott mértékeáltalánosságbannem teszik lehetővé ennek az adagolási rendnek az ajánlásáta súlyos haemophiliaB-ben szenvedő betegek hosszú távú profilaktikus kezelésére.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Egyrandomizált, keresztezett elrendezésű farmakokinetikai vizsgálatban aBeneFIX 0,234%-os nátrium-klorid hígítószerbenelkészített oldatáról bebizonyosodott, hogyfarmakokinetikai szempontból egyenértékű a korábban már forgalmazottBeneFIX-szel(amelyet steril vízzel készítettek el) 24, korábban már kezelt (≥12éves) betegnél,75NE/kg-os adagolás mellett. Ezen felül a farmakokinetikai paramétereket utánkövették ugyanazon betegek közül 23-on aBeneFIX hat hónapig tartó ismételt adagolása mellett, ésazt találták, hogy azok az első értékeléshez képest nem változtak.A farmakokinetikai adatok összefoglalását az 1.táblázat mutatja.
1.táblázatABeneFIX (75NE/kg) farmakokinetikai paramétereinek becsült értékei
kiinduláskor ésa 6.hónapnálhaemophilia B-ben szenvedő, korábban már kezelt betegeknél
Kiindulás,n = 24 6.hónap,n = 23 Paraméter Átlag± SD Átlag± SD
| Cmax(NE/dl) | 54,5 ± 15,0 | 57,3 ± 13,2 |
| AUC∞(NE∙h/dl) | 940 ± 237 | 923 ± 205 |
| t1/2(h) | 22,4 ± 5,3 | 23,8 ± 6,5 |
| CL (ml/h/kg) | 8,47 ± 2,12 | 8,54 ± 2,04 |
Normalizálódás NE/dl 0,73 ± 0,20 0,76 ± 0,18 NE/kg Rövidítések: AUC∞= a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területa nulla időponttól a végtelenig; Cmax= csúcskoncentráció; t1/2= a plazmából való elimináció felezési ideje; CL = clearance; SD= standard deviáció.
73 betegtől gyűjtött adatok alapján,akiknek az életkora 7hónapostól 60éves korig terjedt, egy populációs farmakokinetikai modellt dolgoztak ki.A végső, kétkompartmentesmodellalapján számított paraméterek a2. táblázatban találhatók.Csecsemőknél és gyermekeknél nagyobb a clearence, nagyobb azeloszlási térfogat, rövidebba felezési idő és rövidebb a normalizálódás, mint serdülőknél és felnőtteknél. A terminális fázis a <6 éves gyermekgyógyászati betegek 24óra utáni adatainak hiányamiattnem volt egyértelműen lefedve.
2. táblázat A farmakokinetikai paraméterek átlagértékeiSDegyéni Bayes-becslések
szerinta populáció farmakokinetikaianalízise alapján
Korcsoport Csecsemők Gyermekek Gyermekek Serdülők Felnőttek (évek) <2 2-től <6-ig 6-tól <12-ig 12-től <18-ig 18-tól60-ig Betegek száma 7 16 1 19 30 Clearance 13,1 2,1 13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6 (ml/óra/kg) Vss (ml/kg) 252 35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59 Eliminációs felezési idő 15,6 1,2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5 (óra) Normalizálódás NE/dl 0,61 0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20 NE/kg
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakorhumán vonatkozásbankülönlegeskockázat nem várható.
A carcinogenitásra, a reprodukciós toxicitásra és a foetális fejlődésre gyakorolt hatásra vonatkozóan nem történtek vizsgálatok.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por Szacharóz Glicin L-hisztidin Poliszorbát80
Oldószer Nátrium-klorid oldat
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Csak a mellékelt infúziós szerelék használható. A IX-es alvadási faktornak bizonyos infúziós szerelékek belső felületére való adszorpciója következtében a kezelés eredménytelenné válhat.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2év.
Az elkészített oldatnem tartalmaz tartósítószert és azonnal, de legkésőbb a feloldást követő 3 órán belül fel kell használni. Felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitás legfeljebb 25°C-os hőmérsékleten 3órán át bizonyított.
6.4 Különleges tárolási előírások
30°Calatttárolandó. Nem fagyasztható!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
BeneFIX 250NE, 500NE, 1000NE, 1500NE, 2000NE, 3000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz BeneFIX 250NE, 500NE, 1000NE, 1500NE, 2000NE, 3000NEpor dugóval (klórbutil) ellátott és lepattintható (flip-off) védőkoronggal (alumínium) lezárt 10ml-es üvegben (I-es típusú), valamint 5ml átlátszó, színtelen oldószer dugattyúval (brómbutil) és védőkupakkal (brómbutil) ellátott előretöltött fecskendőben (I-es típusú üveg), továbbá a feloldáshoz használatos steril injekciós üveg feltét, steril infúziós szerelék, két alkoholos törlőkendő, tapasz és gézlap.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az injekcióhoz való liofilizált por a mellékelt előretöltött fecskendőben lévő injekcióhoz való oldószerrel (0,234%-os nátriumklorid oldat) történt feloldása után a BeneFIX-et intravénás infúzió formájában kell beadni(lásd még a betegtájékoztató 3-as pontját a hígításra vonatkozó utasításokra vonatkozóan).
Az elkészítés után a BeneFIX poliszorbát80-at tartalmaz, ami ismerten növeli a di-(2-etilhexil)ftalát (DEHP) extrakcióját a polivinilkloridból (PVC). Ezt figyelembe kell venni a BeneFIX elkészítése és alkalmazása során. Fontos, hogy pontosan kövessék a 4.2 pontban közölt ajánlásokat.
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerintkell végrehajtani.
Mivel a BeneFIX folyamatos infúzióban történő adását nem vizsgálták, a BeneFIX nem keverhető infúziós oldatokkal és nem adható cseppinfúzióban.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/97/047/004 EU/1/97/047/005 EU/1/97/047/006 EU/1/97/047/009 EU/1/97/047/007 EU/1/97/047/008
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1997. augusztus 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. július 20.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.