Benlysta 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Benlysta 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

200 mg belimumabot tartalmaz milliliterenként minden előretöltött injekciós toll. A belimumab egy humán monoklonális IgG1λ antitest, amit rekombináns DNS-technológiával emlős sejtvonalon (NS0) állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok 0,1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz minden előretöltött injekciós toll. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (injekció) Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga, pH=6 értékű és 270–320 mOsm/kg ozmolalitású oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Benlysta kiegészítő kezelésként javallott aktív fázisban levő, autoantitest-pozitív szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő, 5 éves és idősebb betegeknek, amikor a standard terápia ellenére a betegség magas aktivitást mutat (pl. anti-dsDNS-pozitivitás és alacsony komplementszint) (lásd 5.1 pont) A Benlysta immunszuppresszív háttérkezelésekkel kombinálva javallott aktív fázisban lévő lupus nephritiszben szenvedő felnőtt betegek kezelésére (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Benlysta-kezelés megkezdését és annak felügyeletét az SLE diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell végeznie. Az első subcutan Benlysta injekciót egészségügyi szakember felügyelete mellett ajánlott beadni olyan helyen, amelynek adottságai szükség esetén lehetővé teszik a túlérzékenységi reakciók megfelelő kezelését. Az egészségügyi szakember megfelelő oktatást kell nyújtson a subcutan alkalmazás technikájáról, valamint a túlérzékenységi reakció jeleiről és tüneteiről (lásd 4.4 pont). A beteg beinjekciózhatja önmagának a Benlysta-t, vagy beadhatja neki a gondviselője, ha az egészségügyi szakember úgy ítéli meg. 10 évesnél fiatalabb betegeknek a Benlysta-t egészségügyi szakembernek vagy oktatásban részesült gondviselőnek kell beadnia.

Adagolás SLE A beteg állapotát folyamatosan ellenőrizni kell. Mérlegelni kell a Benlysta-kezelés leállítását, ha a betegség 6 hónapos kezelés után sem javult. Felnőttek Az ajánlott dózis 200 mg hetente egyszer, subcutan beadva. A dózis nem függ a testtömegtől (lásd 5.2 pont). 5 – < 18 éves gyermekek és serdülők Az ajánlott dózis subcutan beadva a testtömegtől függ (lásd 5.1 és 5.2 pont)

Testtömeg	Ajánlott dózis
≥ 50 kg	hetente egyszer 200 mg
30 – < 50 kg	tíznaponta 200 mg
15 – < 30 kg	kéthetente 200 mg

Lupus nephritis Felnőttek A Benlysta-kezelést aktív lupus nephritis miatt megkezdő betegeknél a javasolt adagolási séma: hetente egyszer 400 mg-os dózis (két 200 mg-os injekció) az első 4 dózis esetében, azt követően pedig hetente egyszer 200 mg. A Benlysta-kezelést aktív lupus nephritis miatt folytató betegeknél a javasolt dózis hetente egyszer 200 mg. A Benlysta-t az indukciós kezelés során kortikoszteroidokkal és mikofenoláttal vagy ciklofoszfamiddal, a fenntartó kezelés során pedig mikofenoláttal vagy azatioprinnel kombinálva kell alkalmazni. A beteg állapotát folyamatosan ellenőrizni kell. Kimaradt dózisok Ha egy dózis kimarad, javasolt mielőbb beadni. Azután a beteg folytathatja a kezelést a megszokott napon, vagy megkezdhet egy új időrendet attól a naptól kezdve, amikor az elmaradt dózist beadta. Az adagolás tervezett napjának módosítása Ha a beteg módosítani szeretné az adagolás tervezett napját, egy új dózist adhat be magának a hét újonnan kiválasztott napján. Utána attól a naptól kezdve folytathatja az adagolás időrendjét akkor is, ha a két dózis közti időtartam átmenetileg rövidebb a szokásosnál. Áttérés az intravénás alkalmazásról a subcutan alkalmazásra SLE Az intravénás alkalmazásról subcutan alkalmazásra való áttéréskor az első subcutan injekciót az utolsó intravénás dózis után 1–4 héttel kell beadni az SLE-s betegeknek (lásd 5.2 pont). Lupus nephritis Ha egy lupus nephritiszben szenvedő beteget az intravénás Benlysta-kezelésről subcutan alkalmazásra állítanak át, az első subcutan injekcióként alkalmazott 200 mg-os dózist az utolsó intravénás dózis után 1–2 héttel javasolt beadni. Ez az áttérés megtörténhet bármikor, miután a beteg megkapta az első 2 intravénás dózisát (lásd 5.2 pont).

Különleges betegcsoportok Idősek Korlátozott számú adat áll csak rendelkezésre ≥ 65 éves betegekre vonatkozóan (lásd 5.1 pont). Ezért a Benlysta-t idős betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A belimumabbal kis számú, vesekárosodásban szenvedő SLE-s betegnél végeztek vizsgálatot. A rendelkezésre álló információk alapján nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mindazonáltal, az adatok hiánya miatt óvatosság ajánlott a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A Benlysta-val májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek speciális vizsgálatokat. Májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők SLE A subcutan alkalmazott Benlysta biztonságosságát és hatásosságát 5 évesnél fiatalabb vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Lupus nephritis A subcutan alkalmazott Benlysta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az előretöltött injekciós toll vagy előretöltött fecskendő kizárólag subcutan injekciózásra használható. A javasolt beadási területek a has vagy a comb. Ha ugyanabba a területbe történik a beadás, fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy mindegyik injekciót minden héten más helyre adják be. Soha nem szabad olyan területen beadni, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy indurált. Ha egy 400 mg-os dózist adnak be azonos területre, javasolt a 2 külön 200 mg-os injekciót egymástól legalább 5 cm távolságra beadni. A Benlysta előretöltött injekciós tollal vagy előretöltött fecskendővel való subcutan beadására vonatkozóan részletes útmutatás található a betegtájékoztató végén (lásd Használati útmutató lépésről lépésre)

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A Benlysta-t az alábbi betegcsoportokban nem vizsgálták, ezért alkalmazása náluk nem ajánlott:

súlyos, aktív, központi idegrendszeri lupus,

HIV-fertőzés,

korábban lezajlott vagy jelenleg fennálló hepatitis B- vagy C-fertőzés,

hypogammaglobulinaemia (IgG < 400 mg/dl) vagy IgA-hiány (IgA < 10 mg/dl),

a kórtörténetben szereplő, létfontosságú szerveket érintő transzplantáció, hemopoetikus

őssejt/csontvelő-transzplantáció vagy vesetranszplantáció. Egyidejű alkalmazás B-sejt elleni célzott terápiával A rendelkezésre álló adatok nem támogatják a rituximab és a Benlysta együttes alkalmazását SLE-s betegeknél (lásd 5.1 pont). Elővigyázatosság szükséges a Benlysta és más, B-sejt elleni célzott terápia egyidejű alkalmazásakor. Túlérzékenység A Benlysta subcutan vagy intravénás alkalmazásakor túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, amelyek súlyosak és halálos kimenetelűek is lehetnek. Súlyos reakció esetén a Benlysta adását meg kell szakítani, és a megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A túlérzékenységi reakciók kockázata az első két dózisnál a legnagyobb, azonban a kockázatot minden beadásnál feltétlenül figyelembe kell venni. A kórtörténetben szereplő többszörös gyógyszerallergia vagy jelentős túlérzékenység esetén a beteg kockázata fokozottabb lehet. Klinikailag jelentős reakciók kiújulását is megfigyelték a tünetek kezdeti megfelelő kezelését követően (lásd 4.2 és 4.8 pont). A betegek figyelmét feltétlenül fel kell hívni arra, hogy túlérzékenységi reakciók kialakulása lehetséges a beadás napján vagy néhány nappal később is, és tájékoztatni kell őket a lehetséges jelekről és tünetekről, valamint a kiújulás lehetőségéről. A betegek figyelmét feltétlenül fel kell hívni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezen tünetek bármelyikét észlelik. A betegtájékoztatót feltétlenül elérhetővé kell tenni a beteg számára. Késői típusú, nem akut túlérzékenységi reakciókat is megfigyeltek, köztük olyan tüneteket, mint pl. a bőrkiütés, az émelygés, a fáradtság, a myalgia, a fejfájás és az arcödéma. Az intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos infúziós és túlérzékenységi reakciók közé tartozott az anafilaxiás reakció, bradycardia, hypotensio, angio-oedema és dyspnoe. Kérjük olvassa el a Benlysta por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Alkalmazási előírását (4.4 pont). Fertőzések Hatásmechanizmusa révén a belimumab növelheti a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kialakulásának kockázatát lupusban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél; fiatalabb gyermekek fokozott kockázatnak lehetnek kitéve. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések incidenciája hasonló volt a Benlysta- és a placebocsoportokban; halálos kimenetelű fertőzések (pl. pneumonia és sepsis) azonban gyakrabban fordultak elő a Benlysta-kezelésben részesülőknél, mint a placebót kapóknál (lásd 4.8 pont). Pneumococcus elleni vakcináció mérlegelendő a Benlysta-kezelés megkezdése előtt. Benlysta-kezelés nem indítható el olyan betegnél, akinél aktív, súlyos fertőzés áll fenn (beleértve a súlyos, krónikus fertőzéseket is). Az orvosnak körültekintőnek kell lennie, és gondosan értékelnie kell, hogy a kezelés előnyei meghaladják-e a kockázatokat, amikor Benlysta alkalmazását mérlegeli olyan beteg esetében, akinek a kórtörténetében rekurrens infekció szerepel. Az orvosoknak azt kell tanácsolniuk a betegeknek, hogy fertőzéses tünetek jelentkezése esetén keressék fel kezelőorvosukat. A Benlysta-kezelés alatt kialakuló fertőzés esetén a betegek szoros monitorozása szükséges és gondosan mérlegelni kell az immunszuppresszív

kezelés – beleértve a Benlysta-kezelés – megszakítását, amíg a fertőzés megszűnik. A Benlysta alkalmazásának kockázata aktív vagy látens tuberculosisban szenvedő betegeknél nem ismert. Depresszió és öngyilkossági késztetés Kontrollált intravénás és subcutan adagolással végzett klinikai vizsgálatok során a Benlysta-t kapó betegek esetében gyakrabban jelentettek pszichiátriai rendellenességeket (depresszió, öngyilkossági gondolatok és késztetés, beleértve az öngyilkosságot is) (lásd 4.8 pont). A Benlysta-kezelés megkezdése előtt az orvonaks fel kell mérnie a depresszióra és az öngyilkosságra vonatkozó kockázatot, figyelembe véve a beteg kórtörténetét és az aktuális pszichiátriai állapotát, és a kezelés alatt is folyamatosan monitorozni kell a beteget. Az orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket (és adott esetekben a gondozóját), hogy lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal új vagy rosszabbodó pszichiátriai tünetek esetén. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. Bőrt érintő, súlyos mellékhatások A Benlysta-kezeléssel kapcsolatban súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű, bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – Stevens–Johnson szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) – számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell az SJS- és a TEN-okozta jelekről és tünetekről, valamint szorosan monitorozni kell őket, hogy jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a Benlysta alkalmazását azonnal le kell állítani, és másik megfelelő kezelést kell fontolóra venni. Ha a betegnél a Benlysta alkalmazása során SJS vagy TEN alakult ki, a beteget a továbbiakban tilos bármikor újra kabotegravirral kezelni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia Az SLE Benlysta-kezelése alatt progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) jelentettek. Az orvosoknak különösen figyelniük kell azokra a PML-re utaló tünetekre, amelyeket a betegek esetleg nem észlelnek (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek vagy jelek). A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell minden új vagy súlyosbodó tünetet vagy panaszt, és ha ilyen tünetek/panaszok jelentkeznek, mérlegelni kell a neurológussal történő konzultációt, illetve a PML-re vonatkozó megfelelő, klinikailag indokolt diagnosztikus vizsgálatok elvégzését. PML gyanúja esetén a PML kizárásáig az immunszuppresszív terápiát – idetartozik a Benlysta is – fel kell függeszteni. Ha a PML megerősítésre kerül, az immunszuppresszív terápiát – idetartozik a Benlysta is – le kell állítani. Immunizáció Élő kórokozót tartalmazó vakcinák a Benlysta-val egyidejűleg, illetve az azt megelőző 30 napban nem adhatók, mivel a klinikai biztonságosságot nem igazolták. Fertőzéseknek az élő vírust tartalmazó vakcinákkal oltott személyről a Benlysta-val kezelt betegre történő másodlagos átviteléről nem állnak rendelkezésre adatok. A belimumab hatásmechanizmusából eredően megzavarhatja az immunizációra adott választ. Ugyanakkor egy kisebb vizsgálatban, amelyben egy 23-valens pneumococcus oltásra adott választ értékelték, a Benlysta-t kapó SLE-betegeknél a különböző szerotípusokra adott teljes immunválasz hasonló volt, mint az oltás idején standard immunszuppresszív kezelésben részesült betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat, hogy következtetéseket lehessen levonni más vakcinákra adott válaszokra vonatkozóan. Korlátozott számú adat arra utal, hogy a Benlysta nincs jelentős hatással az alkalmazását megelőző immunizáció kapcsán fellépő protektív immunválasz fenntartásának képességére. Egy alvizsgálatban, a betegek egy kis csoportjában, akik korábban tetanus, pneumococcus vagy influenzaoltást kaptak, a Benlysta-kezelés után protektív szintű titer fennmaradását állapították meg.

Malignus és limfoproliferatív betegségek Az immunmoduláns gyógyszerek, beleértve a Benlysta-t is, megnövelhetik a malignus betegségek kockázatát. Körültekintően kell eljárni, amikor olyan betegek Benlysta-val történő kezelését mérlegelik, akiknek kórtörténetében malignitás szerepel, illetve akkor, ha a kezelés folytatását mérlegelik olyan betegeknél, akiknél rosszindulatú folyamatok fejlődtek ki. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegeknél, akiknek az elmúlt 5 éven belül malignus daganatuk volt, kivéve azokat, akiknek basalsejtes vagy squamosus sejtes bőrrákjuk vagy méhnyakrákjuk van, amelyet teljesen kimetszettek vagy megfelelően kezeltek. Poliszorbát 80-tartalom Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at tartalmaz (lásd 2. pont), ami allergiás reakciót okozhat. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek. Egyes CYP450 enzimek termelődését csökkentik egyes citokinek krónikus gyulladások során megemelkedett mennyiségei. Nem ismert, hogy a belimumab esetlegesen közvetett módon modulálja-e ezeket a citokineket. Nem zárható ki annak kockázata, hogy a belimumab közvetlenül csökkenti a CYP-aktivitást. A belimumab-kezelés megkezdésekor vagy abbahagyásakor meg kell fontolni azon betegek terápiás monitorozását, akiket szűk terápiás indexű CYP-szubsztrátokkal kezelnek és ahol az adagolást egyénileg határozzák meg (pl. warfarin).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Benlysta-kezelés alatt, és legalább 4 hónapig az utolsó kezelést követően. Terhesség A Benlysta terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A várható farmakológiai hatások, azaz a B-sejtek számának csökkenése mellett a majmokkal végzett állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatást a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Benlysta nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a várható előny indokolja a magzatot érintő lehetséges kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a Benlysta kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve felszívódik-e szisztémásan lenyelés után. Mindazonáltal, a kéthetente 150 mg/ttkg-ot kapó nőstény majmok tejéből a belimumab kimutatható volt Tekintettel arra, hogy az anyai antitestek (IgG) kiválasztódnak az anyatejbe, ajánlott dönteni arról, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Benlysta-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.

Termékenység A belimumab humán termékenységre gyakorolt hatásáról nincs adat. Állatkísérletekben a hím és nőstény termékenységre gyakorolt hatást célzottan nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták. A belimumab farmakológiájából nem lehet a fenti tevékenységeket hátrányosan befolyásoló hatásokra következtetni. A beteg ítélőképességének, motoros vagy kognitív készséget igénylő feladatok elvégzéséhez szükséges képességének mérlegelésekor javasolt figyelembe venni a beteg klinikai állapotát, valamint a Benlysta mellékhatásprofilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A belimumab biztonságosságát SLE-s betegeknél három forgalombahozatali engedélyezés előtti, placebokontrollos intravénás és egy azt követő regionális placebokontrollos intravénás, egy placebokontrollos subcutan, valamint két forgalomba hozatal utáni, placebokontrollos intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatban értékelték, aktív lupus nephritiszben szenvedő betegeknél pedig egy placebokontrollos intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatban értékelték. Az alábbi táblázatban ismertetett adatok a három forgalombahozatali engedélyezés előtti vizsgálat azon 674 SLE-es betegéből valamint az ezt követő placebokontrollos vizsgálat azon 470 SLE-s betegéből származnak, akik intravénásan kapták a Benlysta-t (10 mg/ttkg, 1 órás időtartamon át a 0., 14., 28. napon, majd utána minden 28. napon 52 héten át adva), illetve 556 SLE-s beteg subcutan adott Benlysta-expozíciójából származnak (200 mg hetente egyszer, legfeljebb 52 héten át). A közölt biztonságossági adatok tartalmaznak néhány, 52 hétnél hosszabb ideig kezelt SLE-s betegtől származó adatot is. Az adatok között szerepelnek olyanok is, amelyek 224, aktív lupus nephritiszben szenvedő beteg intravénás Benlysta-expozíciójából származnak (10 mg/ttkg, legfeljebb 104 héten át). A forgalomba hozatalt követően jelentett adatok is szerepelnek az alábbiakban. A betegek többsége egyidejűleg egyet vagy többet kapott az alábbi, SLE-ben alkalmazott kezelések közül is: kortikoszteroidok, immunmoduláns gyógyszerek, malária ellenes készítmények, nem-szteroid gyulladásgátlók. A Benlysta-val kezelt betegek 84%-ánál, míg a placebóval kezeltek 87%-ánál jelentettek mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás (mely a Benlysta-val kezelt és a standard terápiában részesült SLE-s betegek ≥ 5%-ánál, és ≥ 1%-kal nagyobb gyakorisággal fordult elő a placebóhoz képest) a nasopharyngitis volt. Azon betegek aránya, akik a mellékhatások miatt hagyták abba a kezelést, 7% volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 8% a placebót kapóknál. A leggyakrabban jelentett (a Benlysta-val plusz standard terápiával kezelt aktív lupus nephritiszben szenvedő betegek több mint 5%-ánál jelentkező) mellékhatások a következők voltak: felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés és herpes zoster. Azon betegek aránya, akik a mellékhatások miatt hagyták abba a kezelést, 12,9% volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 12,9% a placebót kapóknál. Bőrt érintő súlyos mellékhatások: Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) számoltak be a Benlysta-kezeléssel kapcsolatban (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a következők:

Nagyon gyakori	 1/10,
Gyakori	 1/100 – < 1/10,
Nem gyakori	 1/1000 – < 1/100,
Ritka	≥ 1/10 000 – < 1/1000,
Nem ismert	a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A megadott gyakoriság a bármely gyógyszerformával tapasztalt közül a legmagasabb.

tünetek 2 tünetek

tünetek

bőrkiütés, viszketés és nehézlégzés. Az „infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók”

A lentebb ismertetett adatok az intravénás adagolással végzett három, forgalombahozatali engedélyezés előtti klinikai vizsgálat (csak a 10 mg/ttkg intravénás dózis esetében) és a subcutan adagolással végzett klinikai vizsgálat összesített adatain alapulnak. A „Fertőzések”-re és a „Pszichiátriai kórképek”-re vonatkozó információk egy forgalomba hozatal utáni vizsgálat adatait is tartalmazzák. Infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók és túlérzékenység: Infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciókat és túlérzékenységi reakciókat általában a beadás napján figyeltek meg, de akut túlérzékenységi reakciók felléphetnek a beadás után néhány nappal is. Azoknál

jelentős túlérzékenység fordult elő. Az intravénás alkalmazás utáni 3 napon belül fellépő infúziós reakciók és a túlérzékenységi reakciók előfordulása a Benlysta-val kezelt csoportban 12%, a placebót kapóknál 10% volt, a kezelés tartós felfüggesztése pedig sorrendben 1,2%, illetve 0,3% esetében vált szükségessé. Az injekció beadását követő szisztémás és túlérzékenységi reakciók a subcutan beadás utáni, 3 napon belüli előfordulási gyakorisága 7% volt a Benlysta-t kapó betegek csoportjában, és 9% a placebót kapók csoportjában. A Benlysta subcutan alkalmazásához kapcsolódó, klinikailag jelentős, és a kezelés végleges abbahagyását szükségessé tevő túlérzékenységi reakciókat a Benlysta-t kapó betegek 0,2%-ánál jelentettek, míg a placebót kapóknál egynél sem. Fertőzések: A gyógyszerengedélyezés előtti intravénás és subcutan SLE-s vizsgálatokban a fertőzések teljes incidenciája 63% volt mind a Benlysta-val kezelt, mind placebót kapók csoportjában. A Benlysta-val kezelt betegek legalább 3%-ánál, és a placebóval kezeltekhez képest legalább 1%-kal gyakrabban előforduló fertőzések a következők voltak: vírusos felső légúti fertőzés, bronchitis és bakteriális húgyúti fertőzés. A Benlysta-val vagy placebóval kezelt betegek egyaránt 5%-ánál fordult elő súlyos fertőzés, ezek közül 0,4% súlyos opportunista fertőzés volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 0% a placebót kapók csoportjában. A kezelés megszakításához vezető fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 0,7%-ánál, míg a placebóval kezeltek 1,5%-ánál fordult elő. Némelyik fertőzés súlyos vagy halálos kimenetelű volt. Az SLE-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt fertőzésekre vonatkozó információkat lásd az alábbi „Gyermekek és serdülők” című szakaszban. A lupus nephritisben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a betegek standard terápiát kaptak háttérkezelésként (lásd 5.1 pont), és a fertőzések teljes incidenciája 82% volt a Benlysta-val kezelt csoportban, míg 76% volt a placebót kapók csoportjában. Súlyos fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 13,8%-ánál, míg a placebót kapó betegek 17,0%-ánál lépett fel. Halálos kimenetelű fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 0,9%-ánál (2/224), a placebót kapó betegek szintén 0,9%-ánál (2/224) lépett fel. Egy randomizált, kettős vak, 52 hetes, forgalomba hozatalt követő biztonságossági SLE-s vizsgálatban (BEL115467), ami a mortalitást és a specifikus mellékhatásokat értékelte felnőtteknél, súlyos fertőzés a Benlysta-kezelésben (10 mg/ttkg intravénásan) részesülő betegek 3,7%-ánál alakult ki, míg a placebokezelésben részesülők 4,1%-ánál. Halálos kimenetelű fertőzés (pl. pneumonia és sepsis) azonban a Benlysta-kezelést kapók 0,45%-ánál (9/2002), míg a placebóval kezeltek 0,15%-ánál (3/2001) fordult elő, miközben az összmortalitás incidenciája 0,50% (10/2002), illetve 0,40% (8/2001) volt ugyanebben a sorrendben. A halálos fertőzések többségét a Benlysta-kezelés első 20 hete során figyelték meg. Pszichiátriai kórképek: A forgalombahozatali engedélyezés előtti, intravénás adagolással végzett SLE-s klinikai vizsgálatokban a 10 mg/ttkg Benlysta-t kapó betegek 1,2%-ánál (8/674), illetve a placebót kapó betegek 0,4%-ánál (3/675) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatásokat. Súlyos

depressziót a 10 mg/ttkg Benlysta-t kapó betegek 0,6%-ánál (4/674), illetve a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (2/675) jelentettek. A Benlysta-val kezelt betegeknél két öngyilkosság fordult elő (beleértve egy, 1 mg/ttkg Benlysta-t kapó beteget). Egy forgalomba hozatal utáni, Benlysta-val végzett SLE-s klinikai vizsgálatban a Benlysta-t kapó betegek 1,0%-ánál (20/2002), illetve a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (6/2001) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatásokat. Súlyos depressziót a Benlysta-t kapó betegek 0,3%-ánál (7/2002), illetve a placebót kapó betegek ˂ 0,1%-ánál (1/2001) jelentettek. A súlyos öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés, illetve az öngyilkos szándék nélküli önkárosítás összesített előfordulási gyakorisága 0,7% (15/2002) volt a Benlysta-t kapó csoportban, míg 0,2% (5/2001) a placebocsoportban. Öngyilkosságot nem jelentettek egyik csoportból sem. A fent említett, intravénás adagolással végzett SLE-s vizsgálatokból nem zárták ki azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében szerepelt pszichiátriai kórkép. A subcutan adagolással végzett SLE-s klinikai vizsgálatban, amelyből kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében szerepelt pszichiátriai kórkép, a Benlysta-t kapó betegek 0,2%-ánál (1/556) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatást, míg a placebót kapó betegeknél nem jelentettek ilyen mellékhatást. Egyik csoportban sem volt súlyos depresszióhoz kötődő mellékhatás vagy öngyilkosság. Leukopenia: Az SLE-ben szenvedő betegek Benlysta-val kezelt csoportjában 3%, a placebót kapók csoportjában 2% volt a mellékhatásként jelentett leukopenia előfordulása. A beadás helyén jelentkező reakciók: A subcutan adagolással végzett SLE-s vizsgálatban a beadás helyén jelentkező reakciók gyakorisága 6,1% (34/556) volt a Benlysta-t kapó és 2,5% (7/280) a placebót kapó betegeknél. Ezek a a beadás helyén jelentkező reakciók (leggyakrabban fájdalom, erythema, haematoma, pruritus és induratio) enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak. Ezek többsége nem tette szükségessé a gyógyszer adásának abbahagyását. Gyermekek és serdülők A gyermekgyógyászati betegek mellékhatásprofilja egy subcutan és egy intravénás klinikai vizsgálaton alapul. Egy 52 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben 25 SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati (10–17 éves) beteg a felnőttekéhez hasonló expozícióban kapott subcutan Benlysta-t (200 mg a testtömeg alapján meghatározott adagolási időközönként, egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelések mellett), a Benlysta-t subcutan kapó gyermekgyógyászati betegek esetében a biztonságossági profil összhangban volt a belimumab ismert biztonságossági profiljával. Egy 52 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 53 (6–17 éves) SLE-ben szenvedő beteg kapott Benlysta-t (10 mg/ttkg intravénásan a 0., 14., 28. napon, majd 28 naponta, az egyidejű kezelések mellett), a 12 éves és idősebb gyermekekmél és serdülőknél (n = 43) nem figyeltek meg új gyógyszerbiztonságossági szignálokat. A 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél (n = 10) korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre. Fertőzések 5–11 éves korcsoport: a Benlysta-t intravénásan kapó 10 beteg közül 8-nál, a placebót kapó 3 beteg közül 3-nál jelentettek fertőzést, és a Benlysta-t kapó 10 beteg közül 1-nél, a placebót kapó 3 beteg közül 2-nél jelentettek súlyos fertőzést (lásd 4.4 pont). 12–17 éves korcsoport: a Benlysta-t intravénásan kapó 43 beteg közül 22-nél, a placebót kapó 37 beteg közül 25-nél jelentettek fertőzést, és a Benlysta-t intravénásan kapó 43 beteg közül 3-nál, a placebót kapó 37 beteg közül 3-nál jelentettek súlyos fertőzést. A nyílt, kiterjesztett fázisban egy halálos kimenetelű fertőzés fordult elő egy Benlysta-t intravénásan kapó betegnél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Benlysta túladagolására vonatkozóan kevés a klinikai tapasztalat. A túladagolási esetekkel összefüggésben jelentett mellékhatások összhangban vannak a belimumab esetében várhatókkal. Két, legfeljebb 20 mg/ttkg-os dózist adva 21 napos különbséggel intravénás infúzióban, embereknél a mellékhatások előfordulási gyakoriságában, illetve súlyosságában nem figyeltek meg növekedést az 1, 4 vagy 10 mg/ttkg dózisokhoz képest. Véletlen túladagolás esetén a betegeket gondosan meg kell figyelni, és szükség esetén szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

héten a medián anti-dsDNS antitest-szintek a Benlysta-val kezelt betegeknél 56%-kal, míg a

placebót kapóknál 41%-kal csökkentek. Azoknál a betegeknél, akiknél anti-dsDNS antitestek voltak kimutathatók a vizsgálat kezdetén, az 52. hétre a Benlysta-val kezelt betegek 18%-a anti-dsDNS negatívvá vált, míg a placebóval kezelteknél ez az arány 15% volt. Alacsony komplementszinttel rendelkező SLE-s betegeknél az 52. hétre a C3 és C4 normalizálódását a Benlysta-val kezelt betegek 42% és 53%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 21% és 20%-ánál figyelték meg. A Benlysta az 52. hétre jelentősen csökkentette a keringésben lévő összes, tranzicionális, naiv és SLE B-sejtek, valamint a plazmasejtek számát. A naív és tranzicionális B-sejtek, valamint az SLE B-sejtek

alcsoport csökkenése már a 8. héten is észlelhető volt. A memóriasejtek száma kezdetben megnőtt, majd lassan csökkenve közelítette a kiindulási értéket az 52. hétre. A hosszú távú intravénás Benlysta-kezelés B-sejtszámra valamint az IgG-szintekre gyakorolt hatását egy nem kontrollos, kiterjesztéses SLE-s vizsgálat során vizsgálták. Hét és fél év kezelést követően (beleszámítva a 72 hetes fő vizsgálatot is), a különböző B-sejt alcsoportoknál a sejtszám jelentős és tartós csökkenését figyelték meg, ami a naiv B-sejtek esetében 87%-os, a memória B-sejtek esetében 67%-os, az aktivált B-sejtek esetében 99%-os, míg a plazmasejtszámok esetében 92%-os medián csökkenést jelentett a több mint 7 éves kezelést követően). Hozzávetőleg 7 év után az IgG-szintek 28%-os medián csökkenését észlelték, egyúttal a résztvevők 1,6%-ánál az IgG-szintek 400 mg/dl alá történő csökkenését tapasztalták. A vizsgálat időtartama alatt a jelentett nemkívánatos események előfordulási gyakorisága általánosságban változatlan vagy csökkenő volt. Aktív lupus nephritisben szenvedő betegeknél a Benlysta- (10 mg/ttkg intravénásan) vagy placebokezelés után emelkedést észleltek a szérum-IgG-szintekben, amihez csökkent proteinuria társult. A placebóhoz viszonyítva kisebb emelkedést figyeltek meg a szérum-IgG-szintekben a Benlysta-csoport esetében, ahogy ez a belimumab ismert hatásmechanizmusa alapján várható is volt. Az IgG értékében a kiinduláshoz képest a 104. hétig bekövetkező növekedés százalékos értékének mediánja 17% volt a Benlysta-csoportban, míg 37% volt a placebocsoport esetében. Az autoantitestek csökkenése, a komplementszint növekedése, valamint a keringésben lévő összes B-sejt és B-sejt-alcsoport csökkenése hasonló volt, mint az SLE-s vizsgálatok esetében. Egy SLE-ben szenvedő gyermekek és serdülők (6–17 éves) bevonásával végzett intravénás vizsgálatban és egy SLE-ben szenvedő gyermekek és serdülők (10–17 éves) bevonásával végzett subcutan vizsgálatban a farmakodinámiás válasz összhangban volt a felnőtteknél megfigyeltekkel. Immunogenitás A subcutan vizsgálatban, ahol több mint 550, SLE-ben szenvedő felnőtt beteg szérummintáját elemezték, nem mutattak ki belimumab-ellenes antitesteket a 200 mg belimumabbal végzett subcutan kezelés alatt vagy után. A lupus nephritiszben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban, ahol 224 felnőtt beteg kapott 10 mg/ttkg Benlysta-t intravénásan, nem észlelték anti-belimumab-antitestek megjelenését. Egy SLE-ben szenvedő, 6–17 éves gyermekgyógyászati betegekkel végzett intravénás vizsgálatban (n = 53) és egy SLE-ben szenvedő, 10–17 éves gyermekgyógyászati betegekkel végzett subcutan vizsgálatban (n = 25) egyetlen betegnél sem alakultak ki anti-belimumamb antitestek. Klinikai hatásosság és biztonságosság SLE Subcutan injekció A subcutan alkalmazott Benlysta hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes III. fázisú vizsgálatban (HGS1006-C1115, BEL112341) értékelték 836, az American College of Rheumatology kritériumrendszere alapján klinikailag diagnosztizált felnőtt SLE-s betegnél. A bevont betegeknek aktív SLE-betegségük volt, definíció szerint szűréskor a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték  8, és az anti-nukleáris antitest- (ANA vagy anti-dsDNA) teszt eredménye pozitív (ANA-titer  1:80 és/vagy pozitív anti-dsDNS [ 30 E/ml]) volt. A betegeket stabil SLE kezelési séma (standard kezelés) szerint kezelték, ami kortikoszteroidokat, malária elleni készítményeket, NSAID-okat vagy más immunszuppresszív szereket tartalmazott (monoterápiában vagy kombinációban). A súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban vagy súlyos, aktív lupusnephritisben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Ezt a vizsgálatot az USA-ban, Dél-Amerikában, Európában és Ázsiában végezték. A betegek átlagéletkora 37 év volt (18 és 77 éves tartományban), és a többségük (94%) nő volt. A betegek kezelésének alapját a következő gyógyszerek alkották: kortikoszteroidok (86%; > 7,5 mg/nap

prednizonnal egyenértékű dózis – 60%), immunszuppresszív szerek (46%) és malária elleni készítmények (69%). A betegeket 2:1 arányban randomizálták 52 héten át, hetente egyszer, subcutan 200 mg belimumabot és placebót kapó csoportba. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 62,2%-ánál a betegség aktivitása nagy volt (SELENA SLEDAI pontrendszer szerinti érték ≥ 10), a betegek 88%-át mucocutan, 78%-át csont- és izomrendszeri, 8%-át hematológiai, 12%-át vese- és 8%-át vascularis érintettség jellemezte. Az elsődleges hatásossági végpont egy több összetevőből álló végpont volt (SLE Responder Index), amely a választ úgy határozta meg, hogy az 52. héten a kiindulási állapothoz viszonyítva az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

 4 pont csökkenés a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerint, és
nincs új, a British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) szerinti A szervi pontszám, vagy

2 új BILAG B szervi pontszám, és

nincs a Physician’s Global Assessment (PGA) pontszám szerinti rosszabbodás (< 0,3 pont

emelkedés). Az SLE Válaszadási Index az SLE-betegség aktivitásának javulását méri, ami bármely szervrendszert vagy a betegek általános állapotát érintő állapotromlás nélkül következik be.

1. táblázat: Válaszadási arány az 52. héten

1 2 2

Válasz Placebo Benlysta

hetente 200 mg

(n=279) (n=554)

SLE válaszadási index 48,4% 61,4% (p=0,0006) A placebóval szemben megfigyelt 12,98% különbségek A placebóval szemben megfigyelt 1,68 esélyhányados (95%-os CI) (1,25; 2,25)

Az SLE válaszadási index elemei A betegek százalékos aránya, 49,1% 62,3% akiknél a SELENA-SLEDAI (p=0,0005) pontszám csökkenése  4 A betegek százalékos aránya, 74,2% 80,9% akiknél a BILAG-index nem (p=0,0305) romlott A betegek százalékos aránya, 72,8% 81,2% akiknél a PGA-érték nem romlott (p=0,0061) 1 Az elemzésekből kizárták azokat az alanyokat, akiknél hiányzott a válasz bármelyik elemének kiinduláskori felmérése (1 a placebónál, 2 a Benlysta-nál) 2 Az összes betegnél standard terápiát alkalmaztak. A kezelési csoportok közti különbségek láthatóvá váltak a 16. hétre, és az 52. hétig végig fennmaradtak (1. ábra).

1. ábra Az SRI-válaszadók aránya vizitenként

Válaszadók (%)

Benlysta + standard terápia (n = 554) placebo + standard terápia (n = 279)

P<0,05

Idő (hét) Az SLE aktiválódását a módosított SELENA SLEDAI SLE Flare Index alapján határozták meg. Az első fellángolás kockázata a Benlysta-val kezelt betegek csoportjában 22%-kal csökkent az 52 hetes megfigyelési időszakban a placebót kapók csoportjához képest (relatív hazárd=0,78, p=0,0061). A Benlysta-val kezelt betegeknél az első fellángolásig eltelt medián idő hosszabb volt, mint a placebóval kezelt csoportban (190 vs. 141 nap). Súlyos fellángolást a Benlysta-val kezelt csoport 10,6%-ánál észleltek az 52 hétig tartó megfigyelési időszak alatt, szemben a placebocsoport 18,2%-ával (a megfigyelt kezelési különbség –7,6%). A súlyos fellángolás kockázata a Benlysta-val kezelt betegek csoportjában 49%-kal csökkent az 52 hetes megfigyelési időszakban a placebót kapók csoportjához képest (relatív hazárd=0,51, p=0,0004). A Benlysta-val kezelt betegeknél az első súlyos fellángolásig eltelt medián idő hosszabb volt, mint a placebóval kezelt csoportban (171 vs. 118 nap). A vizsgálat elkezdésekore több mint 7,5 mg/nap prednizont (vagy azzal egyenértékű gyógyszert) kapó betegek aránya, akiknél a 40.-től az 52. hétig terjedő időszakban az átlag szteroid-dózist a kiindulási értékhez képest legalább 25%-kal csökkentették ≤ 7,5 mg/nap prednizonnak megfelelő dózisra, 18,2% volt a Benlysta-t kapó betegek csoportjában, míg 11,9% a placebót kapókéban (p = 0,0732). A Benlysta a fáradtság tekintetében javulást mutatott a placebóval szemben, amit a FACIT-Fatigue skála szerint mértek. Az 52. héten a kiindulási értékhez képest a pontszám korrigált átlagos változása jelentősen nagyobb volt a Benlysta-val kezelt csoportban, mint a placebót kapóknál (4,4 vs 2,7, p=0,0130). Az elsődleges végpont elemzése azt mutatta, hogy a legnagyobb javulás azoknál a betegeknél volt, akiknél a kiindulásnál a betegség aktivitása magas volt, beleértve azokat, akiknél a SELENA SLEDAI pontszám ≥ 10 volt, vagy akiknek betegségük kezeléséhez szteroidokra is szükség volt, vagy akiknél a komplementszint alacsony volt. Egy további, korábban azonosított, szerológiailag aktív csoport, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a komplementszint alacsony volt és anti-dsDNS-pozitívak voltak, szintén magasabb relatív választ mutatott, az ezen magasabb betegségaktivitású csoportra vonatkozó értékeket lásd a 2. táblázatban.

Placebo Benlysta

heti 200 mg

(n=108) (n=246) 1 SRI válaszadási arány az 52. héten (%) 47,2 64,6 (p=0,0014) A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%) 17,41 A tünetek súlyos fellángolása 52 hét alatt (n=108) (n=248) Betegek, akiknél súlyos fellángolás fordult elő (%) 31,5 14,1 A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%) 17,4 A súlyos fellángolásig eltelt idő [relatív hazárd 0,38 (0,24; 0,61) (95%-os CI)] (p < 0,0001) (n=70) (n=164) A prednizon ≥25%-os csökkentése a kiindulási 11,4 20,7 (p=0,0844) 2 értékről ≤ 7,5 mg/nap-ra a 24.-52. héten (%) A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%) 9,3 (n=108) (n=248) FACIT-fatigue pontszám javulása a kiindulási 2,4 4,6 (p=0,0324)

A placebóval szemben megfigyelt különbségek 2,1 (medián különbség) 1 Az 52. heti SRI-válasz elemzéséből kizárták azokat az alanyokat, akiknél hiányzott a válasz bármelyik elemének kiinduláskori felmérése (2 a Benlysta-nál) 2 Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási prednizon-dózis > 7,5 mg/nap volt. Az egy ciklus rituximabbal kombinációban alkalmazott Benlysta hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 104 hetes, 292 beteg bevonásával végzett vizsgálatban (BLISS-BELIEVE) értékelték. Az elsődleges végpont azok aránya volt, akiknél az

héten elérték a betegség kontrollját. A betegségkontrollt a következőképpen határozták meg: a

SLEDAI-2K pontszám ≤ 2, amit immunszuppresszánsok nélkül, és ≤ 5 mg/nap prednizon-ekvivalens kortikoszteroid-dózissal értek el. Ezt a rituximab–Benlysta-kombinációval kezelt betegek 19,4%-a (n=28/144), míg a placebó–Benlysta-kombinációval kezelt betegek 16,7%-a (n=12/72) érte el (esélyhányados: 1,27; 95%-os CI: 0,60; 2,71; p=0,5342). A rituximab–Benlysta kombinációs kezelésben részesülő betegeknél nagyobb gyakorisággal figyeltek meg nemkívánatos eseményeket (91,7% vs. 87,5%), súlyos nemkívánatos eseményeket (22,2% vs. 13,9%), és súlyos fertőzéseket (9,0% vs. 2,8%), mint a placebo–Benlysta kombinációs kezelésben részesülő betegeknél.

Lupus nephritis Subcutan injekció Az aktív lupus nephritisben szenvedő betegeknél subcutan alkalmazott 200 mg Benlysta hatásossága és biztonságossága olyan adatokon alapul, amelyeket 10 mg/ttkg Benlysta intravénás alkalmazásából, valamint farmakokinetikai modellezésből és szimulációból nyertek (lásd 5.2 pont). A fent ismertetett subcutan SLE-s vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akik súlyos, aktív lupus nephritisben szenvedtek, azonban a betegek 12%-ának volt valamilyen veseszervrendszeri érintettsége a kiinduláskor (a SELENA SLEDAI felmérés alapján). Az alábbi vizsgálatot végezték aktív lupus nephritisben szenvedők betegekkel. Intravénás infúzió A 10 mg/ttkg dózisban, a 0., 14. és 28. napon, majd utána 28 naponta, intravénásan 1 óra alatt beadott Benlysta hatásosságát és biztonságosságát egy 104 hetes, randomizált (1:1), kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (BEL114054) értékelték 448, aktív lupus nephritiszben szenvedő beteg részvételével. A betegek az ACR besorolási kritériumok szerinti SLE klinikai diagnózissal rendelkeztek, biopsziával igazolt III., IV. és/vagy V. osztályú lupus nephritisben szenvedtek, és a szűréskor standard terápiát igénylő aktív vesebetegségük volt. A standard terápia magában foglalt kortikoszteroidokat, 0–3-szor metilprednizolont intravénásan (500–1000 mg-os dózis alkalmazásonként), ezt követően per os prednizolont 0,5–1 mg/ttkg/nap dózisban, 60 mg/nap összdózis mellett,  10 mg/nap dózisra csökkentve a 24. hétre, valamint együtt alkalmazva az alábbiakkal:

mikofenolát-mofetil 1–3 g/nap dózisban per os vagy mikofenolát-nátrium 720–2160 mg/nap

dózisban per os, az indukciós és a fenntartó fázisban, vagy

ciklofoszfamid 500 mg dózisban intravénásan 2 hetenként 6 egymást követő infúzióban az

indukciós fázisban, majd ezt követően per os azatioprin 2 mg/ttkg/nap céldózissal a fenntartó szakaszban. Ezt a vizsgálatot Ázsiában, Észak-Amerikában, Dél-Amerikában és Európában végezték. A betegek életkorának mediánja 31 év volt (tartomány: 18–77 év); és a többségük (88%) nő volt. Az elsődleges hatásossági végpont a PERR (Primary Efficacy Renal Response – elsődleges hatásossági renális válasz) volt a 104. héten, melynek definíciója: a 100. héten észlelt válasz, megerősítve a 104. héten végzett ismételt méréssel, a következő paramétereket tekintve: vizeletfehérje–kreatinin-arány (uPCR) ≤ 700 mg/g (79,5 mg/mmol) és becsült glomeruláris filtrációs 2 ráta (eGFR) ≥ 60 ml/perc/1,73 m vagy nincs 20%-ot meghaladó csökkenés az eGFR-ben a fellángolás előtti értékhez képest. A fő másodlagos végpontok között szerepeltek az alábbiak:

Teljes renális válasz (CRR), melynek definíciója: a 100. héten észlelt válasz, megerősítve a

104. héten végzett ismételt méréssel, a következő paramétereket tekintve: uPCR < 500 mg/g 2 (56,8 mg/mmol) és eGFR ≥ 90 ml/perc/1,73 m vagy nincs 10%-ot meghaladó csökkenés az eGFR-ben a fellángolás előtti értékhez képest.

PERR az 52. héten.
Vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő (a vesével kapcsolatos esemény

definíciója: végstádiumú vesebetegség első eseménye, szérum-kreatininszint megduplázódása, súlyosbodó renális státusz [definíció szerint: fokozódó proteinuria és/vagy károsodott vesefunkció], vagy a vesebetegséggel kapcsolatos – a klinikai vizsgálatban tiltottnak számító – kezelés megkezdése). A PERR és a CRR végpontokat tekintve a szteroidkezelést ≤ 10 mg/nap alá kellett csökkenteni a

héttől ahhoz, hogy a beteg respondernek minősüljön. Ezen végpontok tekintetében non-

respondernek minősültek azok a betegek, akik idő előtt abbahagyták a kezelést, akik a vizsgálatban tiltottnak számító gyógyszert kaptak vagy akik idő előtt kiléptek a vizsgálatból.

A 104. hétre PERR-t elérő betegek aránya szignifikánsan magasabb volt a Benlysta-val kezelt betegek között, mint a placebocsoportban. A fő másodlagos végpontok is szignifikáns előnyt mutattak a Benlysta javára a placebóhoz képest (3. táblázat).

3. táblázat: Hatásossági eredmények lupus nephritiszben szenvedő felnőtt betegeknél

előtti értékhez képest Nem sikertelen kezelés³ EH 1,65 74,4% 83,0% 8,5% (1,03; 2,63) 0,0364

különbséget sikerült fenntartani a 104. hétig (2. ábra).

2. ábra: Vizitenkénti válaszarány lupus nephritisben szenvedő felnőtt betegeknél

Benlysta

standard

terápia

223)

Placebo

standard

terápia

223)

CRR

(teljes

renális

Idő

(hét) válasz)

Benlysta

standard

terápia

(n =

223)

Placebo

standard

terápia

223)

Idő (hét)

A fő hatásossági végpontokat (PERR, CRR, valamint vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő) leíró jellegű alcsoport-elemzésekben vizsgálták meg az indukciós séma szerint (mikofenolát vagy ciklofoszfamid) és biopsziaosztály szerint (III. vagy IV. osztály, III. + V. osztály vagy IV. + V. osztály, vagy V. osztály) (3. ábra).

3. ábra: A PERR és CRR esélyhányadosa a 104. héten az egyes alcsoportokban

CRR (teljes renális válasz)

vagy subcutan Benlysta-t kapó ≥ 65 éves SLE-s betegeknél a placebokontrollos vizsgálatok összes

Túl kevés feketebőrű/afro-amerikai beteget vontak be a subcutan Benlysta-val végzett placebokontrollos vizsgálatokba ahhoz, hogy megfelelő következtetéseket lehessen levonni a rassz klinikai eredményekre gyakorolt hatásait illetően. Intravénásan alkalmazott Benlysta biztonságosságát és hatásosságát vizsgálták feketebőrű betegeknél. A jelenleg rendelkezésre álló adatok a Benlysta 120 mg és 400 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz gyógyszerforma Alkalmazási előírásában kerülnek bemutatásra. Gyermekek és serdülők SLE Subcutan injekció A subcutan alkalmazott Benlysta biztonságosságát és hatásosságát aktív fázisú SLE-ben szenvedő, 5 és < 18 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél egy populációs farmakokinetikai modell és szimuláció támasztja alá, ami két vizsgálat adatait tartalmazza; az egyik egy nyílt elrendezésű farmakokinetikai vizsgálat volt (200908), amelyben 25, aktív SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg kapott subcutan Benlysta-t, a másik vizsgálatban (PLUTO) az aktív fázisban levő SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek intravénásan kaptak Benlysta-t (lásd 5.2 pont).

Intravénás injekció A Benlysta biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes vizsgálatban (PLUTO) 93, az ACR besorolási kritériumok szerinti SLE klinikai diagnózissal rendelkező gyermeken és serdülőn értékelték. A betegek SLE-betegsége aktív fázisban volt, definíció szerint szűréskor a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték  6, és az autoantitest-teszt eredménye pozitív volt, a felnőttekkel végzett vizsgálatnál leírtaknak megfelelően. A betegeket stabil SLE kezelési séma (standard kezelés) szerint kezelték, és a bevonási kritériumok hasonlóak voltak, mint a felnőttekkel végzett vizsgálatnál. A súlyos, aktív lupus nephritisben, súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban, primer immundeficienciában, IgA-deficienciában, illetve kezelést igénylő akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálatot az USA-ban, Dél-Amerikában, Európában és Ázsiában végezték. A betegek medián életkora 15 év volt (6-tól 17 évesig terjedő tartományban). Az 5–11 éves korcsoportban (n=13) a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték 4 és 13 között volt, míg a 12–17 éves korcsoportban (n=79) a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték 4 és 20 között volt. A betegek többsége (94,6%) nőnemű volt. A vizsgálatnak nem volt célja a statisztikai összehasonlítás, és minden adat leíró jellegű. Az elsődleges hatásossági végpont az SLE válaszadási index (SLE Response Index - SRI) volt az

héten, ahogyan az a felnőttekkel intravénás adagolással végzett vizsgálatoknál leírásra került. A

Benlysta-t kapó gyermekeknél és serdülőknél magasabb volt az SRI válaszadási arány, mint a placebót kapóknál. A végpont egyes összetevőire adott válaszok összhangban álltak az SRI-válasszal (4. táblázat).

4. táblázat: Válaszadási arány gyermekeknél és serdülőknél az 52. héten

Placebo Benlysta

10 mg/ttkg

Válasz (n = 40) (n = 53)

SLE válaszadási index (%) 43,6 52,8 (17/39) (28/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,49 (0,64; 3,46) Az SLE válaszadási index elemei Azon betegek százalékos aránya, akiknél a SELENA-SLEDAI 43,6 54,7 pontszám csökkenése  4 (%) (17/39) (29/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,62 (0,69; 3,78) Azon betegek százalékos aránya, akiknél a BILAG-index nem 61,5 73,6 romlott (%) (24/39) (39/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,96 (0,77; 4,97) Azon betegek százalékos aránya, akiknél a PGA-érték nem 66,7 75,5 romlott (%) (26/39) (40/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,70 (0,66; 4,39) 1 Az elemzésekből kizárták azokat az alanyokat, akiknél hiányzott a válasz bármelyik elemének kiinduláskori felmérése (1 a placebónál). A súlyos fellángolást mutató betegek esetében az első súlyos fellángolásig eltelt vizsgálati napok medián száma a Benlysta-csoportban 150 nap volt, míg a placebocsoportban 113 nap. Az 52 hetes megfigyelési időszak során súlyos fellángolást a Benlysta-t kapó betegek 17,0%-ánál figyeltek meg, szemben a placebocsoportnál észlelt 35,0%-kal (a megfigyelt kezelési különbség 18,0%, a relatív hazárd=0,36; 95%-os CI: 0,15; 0,86). Ez összhangban van a felnőttekkel intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatok eredményeivel. A Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (Nemzetközi Pediátriai Reumatológiai Vizsgálati Szervezet)/American College of Rheumatology (Amerikai Reumatológiai Kollégium)

(PRINTO/ACR) Juvenile SLE Response Evaluation Criteria szempontrendszere alapján a Benlysta-t kapó gyermekek és serdülők magasabb arányban mutattak javulást a placebokezelésben részesülőkhöz képest (5. táblázat).

5. táblázat: PRINTO/ACR válaszadási arány az 52. héten

1 1

Az 5-ből bármely 2 összetevő Az 5-ből bármely 3 összetevő

esetében legalább 50%-os esetében legalább 30%-os

javulást, valamint a javulást, valamint a

fennmaradókból legfeljebb fennmaradókból legfeljebb

1 esetében több mint 30%-os 1 esetében több mint 30%-os

romlást mutató betegek aránya romlást mutató betegek aránya

Placebo Benlysta Placebo Benlysta

10 mg/ttkg 10 mg/ttkg

n = 40 n = 53 n = 40 n = 53

Válaszadás, n (%) 14/40 32/53 11/40 28/53 (35,0) (60,4) (27,5) (52,8) A placebóval szemben megfigyelt 25,38 25,33 különbség A placebóval szemben megfigyelt 2,74 2,92 esélyhányados (95%-os CI) (1,15; 6,54) (1,19; 7,17) 1 Az öt PRINTO/ACR összetevő az alábbi paraméterek 52. héten mért százalékos változása volt: a Parent’s Global Assessment (Szülők Globális Értékelése) (Parent GA /Szülői GÉ/), PGA, SELENA SLEDAI-pontszám, 24 órás proteinuria, Paediatric Quality of Life Inventory (Gyermekbetegek Életminősége Felmérés) – Generic Core Scale (Általános Alapskála) (PedsQL GC) fizikai funkciók domén pontszám.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alábbiakban felsorolt subcutan farmakokinetikai paraméterek 661 vizsgálati alany populációs paramétereinek becslésén alapulnak, akik közül 554 SLE-beteg és 107 egészséges vizsgálati alany volt, és akiket subcutan kaptak Benlysta-t. Felszívódás A Benlysta előretöltött injekciós toll subcutan injekció formájában kerül beadásra. A subcutan beadást követően a belimumab biohasznosulása kb. 74% volt. A subcutan alkalmazás során a dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció hozzávetőleg 11 hetes subcutan alkalmazás után alakult ki. A belimumab maximális szérumkoncentrációja (Cmax) a dinamikus egyensúlyi állapotban 108 µg/ml volt. Eloszlás A belimumab hozzávetőleg 5 liter teljes egyensúlyi megoszlási térfogattal (Vss) oszlott el a szövetekben. Biotranszformáció A belimumab egy fehérje, amelynél a várható metabolikus út a kis peptidekké és aminosavakká történő lebontás, a mindenütt előforduló proteolitikus enzimek segítségével. Klasszikus biotranszformációs vizsgálatokat nem végeztek.

Elimináció Subcutan alkalmazást követően a belimumab terminális felezési ideje 18,3 nap volt. Szisztémás clearance-e 204 ml/nap volt. Lupus nephritis-vizsgálat Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 224, lupus nephritiszben szenvedő felnőtt beteggel, akik 10 mg/ttkg Benlysta-t kaptak intravénásan (a 0., 14. és 28. napon, majd 28 naponta, 104 hétig). A lupus nephritiszben szenvedő betegeknél a vesebetegség aktivitása miatt a belimumab-clearance kezdetben magasabb volt, mint amit SLE-vizsgálatokban megfigyeltek; de 24 hétnyi kezelés után és a vizsgálat fennmaradó részében a belimumab-clearance és -expozíció hasonló volt az SLE-s felnőtt betegeknél megfigyeltekhez, akik 10 mg/ttkg belimumabot kaptak intravénásan. Populációs farmakokinetikai modellezés és szimuláció alapján lupus nephritiszben szenvedő felnőtt betegeknél a heti egyszer subcutan beadott 200 mg belimumab átlagos koncentrációja egyensúlyi helyzetben várhatóan hasonló lesz ahhoz, mint amit a 4 hetente 10 mg/ttkg intravénás belimumabbal kezelt lupus nephritiszes betegeknél megfigyeltek. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők: A subcutan alkalmazott belimumab farmakokinetikai paraméterei két klinikai vizsgálat populációs farmakokinetikai elemzésén alapulnak: az egyik, II. fázisú farmakokinetikai vizsgálatban 25, SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati beteg kapott subcutan belimumabot, a másik, II. fázisú vizsgálatban SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek intravénásan kapták a belimumabot. Amikor az 5 – < 18 éves gyermekgyógyászati betegek subcutan 200 mg belimumabot kaptak hetente (a betegek testtömege ≥ 50 kg) vagy tíznaponta (a betegek testtömege 30 – < 50 kg) vagy kéthetente (a betegek testtömege 15 – < 30 kg), dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos belimumab-koncentráció a becslések szerint hasonló volt azon felnőtt, SLE-s alanyok adataihoz, akik 200 mg belimumabot kaptak hetente subcutan, valamint szintén hasonló volt azon SLE-s gyermekgyógyászati alanyok adataihoz, akik a belimumabot 10 mg/ttkg adagolásban intravénásan kapták a 0., a 14. és a 28. napon, majd onnantól kezdve 4 hetes időközökkel. A Cmax, Cavg, Cmin és az AUC szimulált dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state) mértani középértéke (az adagolási időközön kiszámítva) a becslések szerint 124 g/ml, 119 g/ml,111 g/ml és 834 nap×g/ml a legalább 50 kg-os testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél, akik a belimumabot hetente kapták, 114 g/ml, 105 g/ml, 91 g/ml és 1051 nap×g/ml a 30 – < 50 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél, akik a belimumabot tíznaponta kapták, és 119 g/ml, 103 g/ml, 79 g/ml és 1438 nap×g/ml a 15 – < 30 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél, akik a belimumabot kéthetente kapták. Idősek: A Benlysta-t korlátozott számú idős betegnél vizsgálták. A subcutan populációs farmakokinetikai elemzések szerint az életkor nem volt hatással a belimumab expozíciójára. Mindazonáltal, tekintettel a ≥65 éves korú betegek kis számára, az életkor hatása nem zárható ki egyértelműen. Vesekárosodás: Nem végeztek specifikus vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a vesekárosodás milyen hatással van a belimumab farmakokinetikájára. A klinikai fejlesztés alatt a Benlysta-t korlátozott számú, enyhe (kreatinin-clearence [CrCl] ≥ 60 és < 90 ml/perc), közepesen súlyos (CrCl  30 és < 60 ml/perc) vagy súlyos (CrCl  15 és <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő SLE-s betegnél vizsgálták: 121, enyhe vesekárosodásban szenvedő, és 30, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg kapott Benlysta-t subcutan. 770, enyhe vesekárosodásban szenvedő beteg, 261, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg, és 14, súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg kapott Benlysta-t intravénásan. Nem észlelték a szisztémás clearance klinikailag jelentős csökkenését a vesekárosodás következtében. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem javasolt.

Májkárosodás: Nem végeztek specifikus vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a májkárosodás milyen hatással van a belimumab farmakokinetikájára. Az IgG1 molekulákat, mint amilyen a belimumab is, a mindenütt előforduló proteolitikus enzimek bontják, melyek nem csak a májszövetben találhatók, és nem valószínű, hogy a májfunkcióban bekövetkező változások bármilyen hatással vannak a belimumab eliminációjára. Testtömeg/testtömeg-index (BMI) Felnőtteknek történő subcutan adagolást követően a testtömeg és a BMI belimumab-expozícióra kifejtett hatása nem tekinthető klinikailag jelentősnek. A testtömegnek nem volt jelentős hatása a hatásosságra és biztonságosságra. Ezért felnőtteknél dózismódosítás nem javasolt. Populációs farmakokinetikai modell segítségével határozták meg, hogy a testtömeg milyen hatással van a subcutan adagolású belimumab expozíciójára gyermekgyógyászati betegeknél. Az alacsonyabb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél alacsonyabb a belimumab-clearance és a megoszlási térfogat, ami fokozott expozíciót eredményez. Annak érdekében, hogy a belimumab expozíciója az elfogadható határértékeken belül maradjon és a teljes gyermekgyógyászati testtömegtartományban egységes legyen, a kisebb testtömegű betegeknek ritkábban adják be a belimumabot (lásd 4.2 pont). Áttérés az intravénás alkalmazásról a subcutan alkalmazásra SLE A négyhetente 10 mg/ttkg intravénás adagolásról a heti 200 mg subcutan adagolásra 1-4 hetes átmeneti időtartam beiktatásával áttérő SLE-s betegeknél az első subcutan dózis előtti belimumab szérumkoncentráció közelített a későbbi subcutan steady-state minimális koncentrációhoz (lásd 4.2 pont). A populációs farmakokinetikai paraméterekkel végzett szimuláció alapján hetente (felnőtt betegeknél, valamint 5 – < 18 éves, legalább 50 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél), tíznaponta (5 – < 18 éves, 30 –< 50 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél), vagy kéthetente (5 – < 18 éves, 15 –< 30 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél) 200 mg subcutan adagolás esetében a steady-state átlagos belimumab-koncentráció hasonló a 4 hetente intravénásan adott 10 mg/ttkg adagoláséhoz. Lupus nephritis A populációs farmakokinetikai szimulációk (lásd 4.2 pont) alapján elmondható, hogy az első 2 intravénás dózis beadása után 1-2 héttel a lupus nephritisben szenvedő betegek, akik 10 mg/ttkg intravénás adagolásról áttérnek heti egyszer 200 mg subcutan adagolásra, várhatóan hasonló átlagos belimumab-szérumkoncentrációval fognak rendelkezni, mint azok a betegek, akiket 10 mg/ttkg belimumabbal kezelnek intravénásan 4 hetente.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

1 évvel az ellést követően, míg az újszülött majmoknál 3 hónapos korukra rendeződött. Az in utero belimumab-expozíciónak kitett újszülött állatok IgM-szintje a 6 hónapos korukra állt vissza. A nőstény- és hímfertilitásra kifejtett hatásokat majmoknál 6 hónapos időtartamú ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban értékelték, legfeljebb 50 mg/ttkg dózissal végzett belimumab-kezelés esetén, beleértve az 50 mg/ttkg-os dózist is. Az ivarérett állatok hím és női nemzőszerveiben a kezeléssel összefüggésbe hozható változásokat nem észleltek. A nőstények menstruációs ciklusainak informális értékelése nem igazolt a belimumabbal kapcsolatos elváltozásokat. A belimumab egy monoklonális antitest, ezért genotoxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Sem karcinogenitási, sem fertilitási vizsgálatot (hím vagy nőstény állatoknál) nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Arginin-hidroklorid Hisztidin Hisztidin-monohidroklorid Poliszorbát 80 (E 433) Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem ismert.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Egy Benlysta előretöltött toll legfeljebb 12 órán át legfeljebb 25 °C-on tárolható. Az előretöltött tollat fénytől védve kell tárolni és meg kell semmisíteni, amennyiben 12 órán belül nem került felhasználásra.

1 ml oldat I-es típusú üveg fecskendőben rögzített (rozsdamentes acél) tűvel előretöltött injekciós tollban. 1 vagy 4 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó, vagy 12 db, egyadagos előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolásban (4 db előretöltött injekciós toll 3 csomagban) áll rendelkezésre. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

A Benlysta előretöltött injekciós tollal vagy előretöltött fecskendővel való subcutan beadására vonatkozóan részletes útmutatás a betegtájékoztató végén található (lásd Használati útmutató lépésről lépésre).

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/11/700/003 1 előretöltött injekciós toll EU/1/11/700/004 4 előretöltött injekciós toll EU/1/11/700/005 12 (3 × 4) előretöltött injekciós toll (gyűjtőcsomagolás)

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 13. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. február 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Benlysta 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

200 mg belimumabot tartalmaz milliliterenként minden előretöltött fecskendő. A belimumab egy humán monoklonális IgG1λ antitest, amit rekombináns DNS-technológiával emlős sejtvonalon (NS0) állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok 0,1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz minden előretöltött fecskendő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (injekció) Tiszta vagy opálos, színtelen vagy halványsárga, pH=6 értékű és 270–320 mOsm/kg ozmolalitású oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Benlysta kiegészítő kezelésként javallott aktív fázisban levő, autoantitest-pozitív szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő betegeknek, amikor a standard terápia ellenére a betegség magas aktivitást mutat (pl. anti-dsDNS-pozitivitás és alacsony komplementszint) (lásd 5.1 pont). A Benlysta immunszuppresszív háttérkezelésekkel kombinálva javallott aktív fázisban lévő lupus nephritiszben szenvedő felnőtt betegek kezelésére (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás SLE Az ajánlott dózis 200 mg hetente egyszer, subcutan beadva. A dózis nem függ a testtömegtől (lásd 5.2 pont). A beteg állapotát folyamatosan ellenőrizni kell. Mérlegelni kell venni a Benlysta-kezelés leállítását, ha a betegség 6 hónapos kezelés után sem javult. Lupus nephritis A Benlysta-kezelést aktív lupus nephritis miatt megkezdő betegeknél a javasolt adagolási séma: hetente egyszer 400 mg-os dózis (két 200 mg-os injekció) az első 4 dózis esetében, azt követően pedig hetente egyszer 200 mg. A Benlysta-kezelést aktív lupus nephritis miatt folytató betegeknél a javasolt dózis hetente egyszer 200 mg. A Benlysta-t az indukciós kezelés során kortikoszteroidokkal és mikofenoláttal vagy ciklofoszfamiddal, a fenntartó kezelés során pedig mikofenoláttal vagy azatioprinnel kombinálva kell alkalmazni. A beteg állapotát folyamatosan ellenőrizni kell. Kimaradt dózisok Ha egy dózis kimarad, javasolt mielőbb beadni. Azután a beteg folytathatja a kezelést a megszokott napon, vagy megkezdhet egy új időrendet attól a naptól kezdve, amikor az elmaradt dózist beadta. Az adagolás tervezett napjának módosítása Ha a beteg módosítani szeretné az adagolás tervezett napját, egy új dózist adhat be magának a hét újonnan kiválasztott napján. Utána attól a naptól kezdve folytathatja az adagolás időrendjét akkor is, ha a két dózis közti időtartam átmenetileg rövidebb a szokásosnál. Áttérés az intravénás alkalmazásról a subcutan alkalmazásra SLE Az intravénás alkalmazásról subcutan alkalmazásra való áttéréskor az első subcutan injekciót az utolsó intravénás dózis után 1–4 héttel kell beadni az SLE-s betegeknek (lásd 5.2 pont). Lupus nephritis Ha egy lupus nephritiszben szenvedő beteget az intravénás Benlysta-kezelésről subcutan alkalmazásra állítanak át, az első subcutan injekcióként alkalmazott 200 mg-os dózist az utolsó intravénás dózis után 1–2 héttel javasolt beadni. Ez az áttérés megtörténhet bármikor, miután a beteg megkapta az első 2 intravénás dózisát (lásd 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Korlátozott számú adat áll csak rendelkezésre ≥ 65 éves betegekre vonatkozóan (lásd 5.1 pont). Ezért a Benlysta-t idős betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A belimumabbal kis számú, vesekárosodásban szenvedő SLE-s betegnél végeztek vizsgálatot. A rendelkezésre álló információk alapján nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mindazonáltal, az adatok hiánya miatt óvatosság ajánlott a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás A Benlysta-val májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek speciális vizsgálatokat. Májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők SLE A Benlysta előretöltött fecskendőben subcutan alkalmazását 5 –< 18 éves betegek esetében nem vizsgálták; ebben a korosztályban a Benlysta előretöltött injekciós tollban subcutan alkalmazása javaslott. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de a Benlysta előretöltött fecskendőre nincs adagolási javaslat. A subcutan alkalmazott Benlysta biztonságosságát és hatásosságát 5 évesnél fiatalabb vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Lupus nephritis A subcutan alkalmazott Benlysta biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az előretöltött injekciós toll vagy előretöltött fecskendő csak subcutan injekciózásra használható. A javasolt beadási területek a has vagy a comb. Ha ugyanabba a területbe történik a beadás, fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy mindegyik injekciót minden héten más helyre adják be. Soha nem szabad olyan területen beadni, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy indurált. Ha egy 400 mg-os dózist adnak be azonos területre, javasolt a 2 külön 200 mg-os injekciót egymástól legalább 5 cm távolságra beadni. A Benlysta előretöltött injekciós tollal vagy előretöltött fecskendővel való subcutan beadására vonatkozóan részletes útmutatás található a betegtájékoztató végén (lásd Használati útmutató lépésről lépésre)

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

súlyos, aktív, központi idegrendszeri lupus,

HIV-fertőzés,

korábban lezajlott vagy jelenleg fennálló hepatitis B- vagy C-fertőzés,

hypogammaglobulinaemia (IgG < 400 mg/dl) vagy IgA-hiány (IgA < 10 mg/dl),

a kórtörténetben szereplő, létfontosságú szerveket érintő transzplantáció, hemopoetikus

őssejt/csontvelő-transzplantáció vagy vesetranszplantáció.

Egyidejű alkalmazás B-sejt elleni célzott terápiával A rendelkezésre álló adatok nem támogatják a rituximab és a Benlysta együttes alkalmazását SLE-s betegeknél (lásd 5.1 pont). Elővigyázatosság szükséges a Benlysta és más, B-sejt elleni célzott terápia egyidejű alkalmazásakor. Túlérzékenység A Benlysta subcutan vagy intravénás alkalmazásakor túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, amelyek súlyosak és halálos kimenetelűek is lehetnek. Súlyos reakció esetén a Benlysta adását meg kell szakítani, és a megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A túlérzékenységi reakciók kockázata az első két dózisnál a legnagyobb, azonban a kockázatot minden beadásnál feltétlenül figyelembe kell venni. A kórtörténetben szereplő többszörös gyógyszerallergia vagy jelentős túlérzékenység esetén a beteg kockázata fokozottabb lehet. Klinikailag jelentős reakciók kiújulását is megfigyelték a tünetek kezdeti megfelelő kezelését követően (lásd 4.2 és 4.8 pont). A betegek figyelmét feltétlenül fel kell hívni arra, hogy túlérzékenységi reakciók kialakulása lehetséges a beadás napján vagy néhány nappal később is, és tájékoztatni kell őket a lehetséges jelekről és tünetekről, valamint a kiújulás lehetőségéről. A betegek figyelmét feltétlenül fel kell hívni, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha ezen tünetek bármelyikét észlelik. A betegtájékoztatót feltétlenül elérhetővé kell tenni a beteg számára. Késői típusú, nem akut túlérzékenységi reakciókat is megfigyeltek, köztük olyan tüneteket, mint pl. a bőrkiütés, az émelygés, a fáradtság, a myalgia, a fejfájás és az arcödéma. Az intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatokban a súlyos infúziós és túlérzékenységi reakciók közé tartozott az anafilaxiás reakció, bradycardia, hypotensio, angio-oedema és dyspnoe. Kérjük olvassa el a Benlysta por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Alkalmazási előírását (4.4 pont). Fertőzések Hatásmechanizmusa révén a belimumab növelheti a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kialakulásának kockázatát lupusban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél és gyermekeknél; fiatalabb gyermekek fokozott kockázatnak lehetnek kitéve. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések incidenciája hasonló volt a Benlysta- és a placebocsoportokban; halálos kimenetelű fertőzések (pl. pneumonia és sepsis) azonban gyakrabban fordultak elő a Benlysta-kezelésben részesülőknél, mint a placebót kapóknál (lásd 4.8 pont). Pneumococcus elleni vakcináció mérlegelendő a Benlysta-kezelés megkezdése előtt. Benlysta-kezelés nem indítható el olyan betegnél, akinél aktív, súlyos fertőzés áll fenn (beleértve a súlyos, krónikus fertőzéseket is). Az orvosnak körültekintőnek kell lennie, és gondosan értékelnie kell, hogy a kezelés előnyei meghaladják-e a kockázatokat, amikor Benlysta alkalmazását mérlegeli olyan beteg esetében, akinek a kórtörténetében rekurrens infekció szerepel. Az orvosoknak azt kell tanácsolniuk a betegeknek, hogy fertőzéses tünetek jelentkezése esetén keressék fel kezelőorvosukat. A Benlysta-kezelés alatt kialakuló fertőzés esetén a betegek szoros monitorozása szükséges és gondosan mérlegelni kell az immunszuppresszív kezelés – beleértve a Benlysta-kezelés – megszakítását, amíg a fertőzés megszűnik. A Benlysta alkalmazásának kockázata aktív vagy látens tuberculosisban szenvedő betegeknél nem ismert. Depresszió és öngyilkossági késztetés Kontrollált intravénás és subcutan adagolással végzett klinikai vizsgálatok során a Benlysta-t kapó betegek esetében gyakrabban jelentettek pszichiátriai rendellenességeket (depresszió, öngyilkossági gondolatok és késztetés, beleértve az öngyilkosságot is) (lásd 4.8 pont). A Benlysta-kezelés megkezdése előtt az orvonaks fel kell mérnie a depresszióra és az öngyilkosságra vonatkozó kockázatot, figyelembe véve a beteg kórtörténetét és az aktuális pszichiátriai állapotát, és a kezelés alatt is folyamatosan monitorozni kell a beteget. Az orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket (és adott esetekben a gondozóját), hogy lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal új vagy rosszabbodó

pszichiátriai tünetek esetén. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. Bőrt érintő, súlyos mellékhatások A Benlysta-kezeléssel kapcsolatban súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű, bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – Stevens–Johnson szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) – számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell az SJS- és a TEN-okozta jelekről és tünetekről, valamint szorosan monitorozni kell őket, hogy jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a Benlysta alkalmazását azonnal le kell állítani, és másik megfelelő kezelést kell fontolóra venni. Ha a betegnél a Benlysta alkalmazása során SJS vagy TEN alakult ki, a beteget a továbbiakban tilos bármikor újra kabotegravirral kezelni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia Az SLE Benlysta-kezelése alatt progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) jelentettek. Az orvosoknak különösen figyelniük kell azokra a PML-re utaló tünetekre, amelyeket a betegek esetleg nem észlelnek (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek vagy jelek). A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell minden új vagy súlyosbodó tünetet vagy panaszt, és ha ilyen tünetek/panaszok jelentkeznek, mérlegelni kell a neurológussal történő konzultációt, illetve a PML-re vonatkozó megfelelő, klinikailag indokolt diagnosztikus vizsgálatok elvégzését. PML gyanúja esetén a PML kizárásáig az immunszuppresszív terápiát – idetartozik a Benlysta is – fel kell függeszteni. Ha a PML megerősítésre kerül, az immunszuppresszív terápiát – idetartozik a Benlysta is – le kell állítani. Immunizáció Élő kórokozót tartalmazó vakcinák a Benlysta-val egyidejűleg, illetve az azt megelőző 30 napban nem adhatók, mivel a klinikai biztonságosságot nem igazolták. Fertőzéseknek az élő vírust tartalmazó vakcinákkal oltott személyről a Benlysta-val kezelt betegre történő másodlagos átviteléről nem állnak rendelkezésre adatok. A belimumab hatásmechanizmusából eredően megzavarhatja az immunizációra adott választ. Ugyanakkor egy kisebb vizsgálatban, amelyben egy 23-valens pneumococcus oltásra adott választ értékelték, a Benlysta-t kapó SLE-betegeknél a különböző szerotípusokra adott teljes immunválasz hasonló volt, mint az oltás idején standard immunszuppresszív kezelésben részesült betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat, hogy következtetéseket lehessen levonni más vakcinákra adott válaszokra vonatkozóan. Korlátozott számú adat arra utal, hogy a Benlysta nincs jelentős hatással az alkalmazását megelőző immunizáció kapcsán fellépő protektív immunválasz fenntartásának képességére. Egy alvizsgálatban, a betegek egy kis csoportjában, akik korábban tetanus, pneumococcus vagy influenzaoltást kaptak, a Benlysta-kezelés után protektív szintű titer fennmaradását állapították meg. Malignus és limfoproliferatív betegségek Az immunmoduláns gyógyszerek, beleértve a Benlysta-t is, megnövelhetik a malignus betegségek kockázatát. Körültekintően kell eljárni, amikor olyan betegek Benlysta-val történő kezelését mérlegelik, akiknek kórtörténetében malignitás szerepel, illetve akkor, ha a kezelés folytatását mérlegelik olyan betegeknél, akiknél rosszindulatú folyamatok fejlődtek ki. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegeknél, akiknek az elmúlt 5 éven belül malignus daganatuk volt, kivéve azokat, akiknek basalsejtes vagy squamosus sejtes bőrrákjuk vagy méhnyakrákjuk van, amelyet teljesen kimetszettek vagy megfelelően kezeltek.

Poliszorbát 80-tartalom Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at tartalmaz (lásd 2. pont), ami allergiás reakciót okozhat. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Benlysta-kezelés alatt, és legalább 4 hónapig az utolsó kezelést követően. Terhesség A Benlysta terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A várható farmakológiai hatások, azaz a B-sejtek számának csökkenése mellett a majmokkal végzett állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatást a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Benlysta nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a várható előny indokolja a magzatot érintő lehetséges kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a Benlysta kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve felszívódik-e szisztémásan lenyelés után. Mindazonáltal, a kéthetente 150 mg/ttkg-ot kapó nőstény majmok tejéből a belimumab kimutatható volt. Tekintettel arra, hogy az anyai antitestek (IgG) kiválasztódnak az anyatejbe, ajánlott dönteni arról, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Benlysta-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A belimumab humán termékenységre gyakorolt hatásáról nincs adat. Állatkísérletekben a hím és nőstény termékenységre gyakorolt hatást célzottan nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Nagyon gyakori	 1/10,
Gyakor	 1/100 – < 1/10,
Nem gyakori	 1/1000 – < 1/100,
Ritka	≥ 1/10 000 – < 1/1000,
Nem ismert	a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

tünetek 2 tünetek

tünetek

bőrkiütés, viszketés és nehézlégzés. Az „infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók”

depressziót a 10 mg/ttkg Benlysta-t kapó betegek 0,6%-ánál (4/674), illetve a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (2/675) jelentettek. A Benlysta-val kezelt betegeknél két öngyilkosság fordult elő (beleértve egy, 1 mg/ttkg Benlysta-t kapó beteget). Egy forgalomba hozatal utáni, Benlysta-val végzett SLE-s klinikai vizsgálatban a Benlysta-t kapó betegek 1,0%-ánál (20/2002), illetve a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (6/2001) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatásokat. Súlyos depressziót a Benlysta-t kapó betegek 0,3%-ánál (7/2002), illetve a placebót kapó betegek ˂ 0,1%-ánál (1/2001) jelentettek. A súlyos öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés, illetve az öngyilkos szándék nélküli önkárosítás összesített előfordulási gyakorisága 0,7% (15/2002) volt a Benlysta-t kapó csoportban, míg 0,2% (5/2001) a placebocsoportban. Öngyilkosságot nem jelentettek egyik csoportból sem. A fent említett, intravénás adagolással végzett SLE-s vizsgálatokból nem zárták ki azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében szerepelt pszichiátriai kórkép. A subcutan adagolással végzett SLE-s klinikai vizsgálatban, amelyből kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében szerepelt pszichiátriai kórkép, a Benlysta-t kapó betegek 0,2%-ánál (1/556) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatást, míg a placebót kapó betegeknél nem jelentettek ilyen mellékhatást. Egyik csoportban sem volt súlyos depresszióhoz kötődő mellékhatás vagy öngyilkosság. Leukopenia: Az SLE-ben szenvedő betegek Benlysta-val kezelt csoportjában 3%, a placebót kapók csoportjában 2% volt a mellékhatásként jelentett leukopenia előfordulása. A beadás helyén jelentkező reakciók: A subcutan adagolással végzett SLE-s vizsgálatban a beadás helyén jelentkező reakciók gyakorisága 6,1% (34/556) volt a Benlysta-t kapó és 2,5% (7/280) a placebót kapó betegeknél. Ezek a a beadás helyén jelentkező reakciók (leggyakrabban fájdalom, erythema, haematoma, pruritus és induratio) enyhe vagy közepes súlyosságúak voltak. Ezek többsége nem tette szükségessé a gyógyszer adásának abbahagyását. Gyermekek és serdülők A gyermekgyógyászati betegek mellékhatásprofilja egy subcutan és egy intravénás klinikai vizsgálaton alapul. Egy 52 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben 25 SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati (10–17 éves) beteg a felnőttekéhez hasonló expozícióban kapott subcutan Benlysta-t (200 mg a testtömeg alapján meghatározott adagolási időközönként, egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelések mellett), a Benlysta-t subcutan kapó gyermekgyógyászati betegek esetében a biztonságossági profil összhangban volt a belimumab ismert biztonságossági profiljával. Egy 52 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 53 (6–17 éves) SLE-ben szenvedő beteg kapott Benlysta-t (10 mg/ttkg intravénásan, a 0., 14., 28. napon, majd 28 naponta, az egyidejű kezelések mellett), a 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél (n = 43) nem figyeltek meg új gyógyszerbiztonságossági szignálokat. A 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél (n = 10) korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre. Fertőzések 5–11 éves korcsoport: a Benlysta-t intravénásan kapó 10 beteg közül 8-nál, a placebót kapó 3 beteg közül 3-nál jelentettek fertőzést, és a Benlysta-t kapó 10 beteg közül 1-nél, a placebót kapó 3 beteg közül 2-nél jelentettek súlyos fertőzést (lásd 4.4 pont). 12–17 éves korcsoport: a Benlysta-t intravénásan kapó 43 beteg közül 22-nél, a placebót kapó 37 beteg közül 25-nél jelentettek fertőzést, és a Benlysta-t intravénásan kapó 43 beteg közül 3-nál, a placebót kapó 37 beteg közül 3-nál jelentettek súlyos fertőzést. A nyílt, kiterjesztett fázisban egy halálos kimenetelű fertőzés fordult elő egy Benlysta-t intravénásan kapó betegnél.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunsuppressansok, monoclonalis antitestek, ATC-kód: L04AG04 Hatásmechanizmus A belimumab egy humán IgG1 monoklonális antitest, ami a szolubilis humán B-lymphocytastimulátor proteinre (BLyS, vagy más néven BAFF, ill. TNFSF13B) specifikus. A belimumab megakadályozza a szolubilis BLyS (B-sejt túlélési faktor) kötődését a B-sejteken levő receptoraihoz. A belimumab nem közvetlenül, hanem a BLyS megkötésével kapcsolódik a B-sejtekhez. A belimumab gátolja a B-sejtek túlélését, köztük az autoreaktív B-sejtekét, és csökkenti a B-sejtek immunglobulint termelő plazmasejtekké történő differenciálódását. SLE-ben és más autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél a BLyS-szint megemelkedik. Összefüggés van az SLE-betegség aktivitása és a BLyS plazmaszintje között. A BLyS szintjének relatív szerepe az SLE patofiziológiájában nem teljesen tisztázott. Farmakodinámiás hatások A Benlysta-t kapó SLE-s betegeknél 11%-kal csökkentek, míg a placebót kapóknál 0,7%-kal emelkedtek a medián IgG-szintek az 52. héten. Azoknál a betegeknél, akiknél anti-dsDNS antitestek voltak kimutathatók a vizsgálat kezdetén, az

héten a medián anti-dsDNS antitest-szintek a Benlysta-val kezelt betegeknél 56%-kal, míg a

alcsoport csökkenése már a 8. héten is észlelhető volt. A memóriasejtek száma kezdetben megnőtt, majd lassan csökkenve közelítette a kiindulási értéket az 52. hétre. A hosszú távú intravénás Benlysta-kezelés B-sejtszámra valamint az IgG-szintekre gyakorolt hatását egy nem kontrollos, kiterjesztéses SLE-s vizsgálat során vizsgálták. Hét és fél év kezelést követően (beleszámítva a 72 hetes fő vizsgálatot is), a különböző B-sejt alcsoportoknál a sejtszám jelentős és tartós csökkenését figyelték meg, ami a naiv B-sejtek esetében 87%-os, a memória B-sejtek esetében 67%-os, az aktivált B-sejtek esetében 99%-os, míg a plazmasejtszámok esetében 92%-os medián csökkenést jelentett a több mint 7 éves kezelést követően). Hozzávetőleg 7 év után az IgG-szintek 28%-os medián csökkenését észlelték, egyúttal a résztvevők 1,6%-ánál az IgG-szintek 400 mg/dl alá történő csökkenését tapasztalták. A vizsgálat időtartama alatt a jelentett nemkívánatos események előfordulási gyakorisága általánosságban változatlan vagy csökkenő volt. Aktív lupus nephritisben szenvedő betegeknél a Benlysta- (10 mg/ttkg intravénásan) vagy placebokezelés után emelkedést észleltek a szérum-IgG-szintekben, amihez csökkent proteinuria társult. A placebóhoz viszonyítva kisebb emelkedést figyeltek meg a szérum-IgG-szintekben a Benlysta-csoport esetében, ahogy ez a belimumab ismert hatásmechanizmusa alapján várható is volt. Az IgG értékében a kiinduláshoz képest a 104. hétig bekövetkező növekedés százalékos értékének mediánja 17% volt a Benlysta-csoportban, míg 37% volt a placebocsoport esetében. Az autoantitestek csökkenése, a komplementszint növekedése, valamint a keringésben lévő összes B-sejt és B-sejt-alcsoport csökkenése hasonló volt, mint az SLE-s vizsgálatok esetében. Egy SLE-ben szenvedő gyermekek és serdülők (6–17 éves) bevonásával végzett intravénás vizsgálatban és egy SLE-ben szenvedő gyermekek és serdülők (10–17 éves) bevonásával végzett subcutan vizsgálatban a farmakodinámiás válasz összhangban volt a felnőtteknél megfigyeltekkel. Immunogenitás A subcutan vizsgálatban, ahol több mint 550, SLE-ben szenvedő felnőtt beteg szérummintáját elemezték, nem mutattak ki belimumab-ellenes antitesteket a 200 mg belimumabbal végzett subcutan kezelés alatt vagy után. A lupus nephritiszben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban, ahol 224 felnőtt beteg kapott 10 mg/ttkg Benlysta-t intravénásan, nem észlelték anti-belimumab-antitestek megjelenését. Egy SLE-ben szenvedő, 6–17 éves gyermekgyógyászati betegek bevonásával végzett intravénás vizsgálatban (n = 53) és egy SLE-ben szenvedő, 10–17 éves gyermekgyógyászati betegek bevonásával végzett subcutan vizsgálatban (n = 25) egyetlen betegnél sem alakultak ki anti-belimumamb antitestek. Klinikai hatásosság és biztonságosság SLE Subcutan injekció A subcutan alkalmazott Benlysta hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes III. fázisú vizsgálatban (HGS1006-C1115, BEL112341) értékelték 836, az American College of Rheumatology kritériumrendszere alapján klinikailag diagnosztizált felnőtt SLE-s betegnél. A bevont betegeknek aktív SLE-betegségük volt, definíció szerint szűréskor a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték  8, és az anti-nukleáris antitest- (ANA vagy anti-dsDNA) teszt eredménye pozitív (ANA-titer  1:80 és/vagy pozitív anti-dsDNS [ 30 E/ml]) volt. A betegeket stabil SLE kezelési séma (standard kezelés) szerint kezelték, ami kortikoszteroidokat, malária elleni készítményeket, NSAID-okat vagy más immunszuppresszív szereket tartalmazott (monoterápiában vagy kombinációban). A súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban vagy súlyos, aktív lupusnephritisben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. Ezt a vizsgálatot az USA-ban, Dél-Amerikában, Európában és Ázsiában végezték. A betegek átlagéletkora 37 év volt (18 és 77 éves tartományban), és a többségük (94%) nő volt. A betegek kezelésének alapját a következő gyógyszerek alkották: kortikoszteroidok (86%; > 7,5 mg/nap

 4 pont csökkenés a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerint, és
nincs új, a British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) szerinti A szervi pontszám, vagy

2 új BILAG B szervi pontszám, és

nincs a Physician’s Global Assessment (PGA) pontszám szerinti rosszabbodás (< 0,3 pont

1. táblázat: Válaszadási arány az 52. héten

1 2 2

Válasz Placebo Benlysta

hetente 200 mg

(n=279) (n=554)

SLE válaszadási index 48,4% 61,4% (p=0,0006) A placebóval szemben megfigyelt 12,98% különbségek A placebóval szemben megfigyelt 1,68 esélyhányados (95%-os CI) (1,25; 2,25)

1. ábra Az SRI-válaszadók aránya vizitenként

Válaszadók (%)

Benlysta + standard terápia (n = 554) placebo + standard terápia (n = 279)

P<0,05

Placebo Benlysta

heti 200 mg

héten elérték a betegség kontrollját. A betegségkontrollt a következőképpen határozták meg: a

mikofenolát-mofetil 1–3 g/nap dózisban per os vagy mikofenolát-nátrium 720–2160 mg/nap

dózisban per os, az indukciós és a fenntartó fázisban, vagy

ciklofoszfamid 500 mg dózisban intravénásan 2 hetenként 6 egymást követő infúzióban az

Teljes renális válasz (CRR), melynek definíciója: a 100. héten észlelt válasz, megerősítve a

PERR az 52. héten.
Vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő (a vesével kapcsolatos esemény

héttől ahhoz, hogy a beteg respondernek minősüljön. Ezen végpontok tekintetében non-

respondernek minősültek azok a betegek, akik idő előtt abbahagyták a kezelést, akik a vizsgálatban tiltottnak számító gyógyszert kaptak vagy akik idő előtt kiléptek a vizsgálatból.

3. táblázat: Hatásossági eredmények lupus nephritiszben szenvedő felnőtt betegeknél

előtti értékhez képest Nem sikertelen kezelés³ EH 1,65 74,4% 83,0% 8,5% (1,03; 2,63) 0,0364

különbséget sikerült fenntartani a 104. hétig (2. ábra).

2. ábra: Vizitenkénti válaszarány lupus nephritisben szenvedő felnőtt betegeknél

Benlysta

standard

terápia

223)

Placebo

standard

terápia

223)

CRR

(teljes

renális

Idő

(hét) válasz)

Benlysta

standard

terápia

(n =

223)

Placebo

standard

terápia

223)

Idő (hét)

3. ábra: A PERR és CRR esélyhányadosa a 104. héten az egyes alcsoportokban

CRR (teljes renális válasz)

vagy subcutan Benlysta-t kapó ≥ 65 éves SLE-s betegeknél a placebokontrollos vizsgálatok összes

Intravénás injekció A Benlysta biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes vizsgálatban (PLUTO) 93, az ACR besorolási kritériumok szerinti SLE klinikai diagnózissal rendelkező gyermeken és serdülőn értékelték. A betegek SLE-betegsége aktív fázisban volt, definíció szerint szűréskor a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték  6, és az autoantitest teszt eredménye pozitív volt, a felnőttekkel végzett vizsgálatnál leírtaknak megfelelően. A betegeket stabil SLE kezelési séma (standard kezelés) szerint kezelték, és a bevonási kritériumok hasonlóak voltak, mint a felnőttekkel végzett vizsgálatnál. A súlyos, aktív lupus-nephritisben, súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban, primer immundeficienciában, IgA-deficienciában, illetve kezelést igénylő akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálatot az USA-ban, Dél-Amerikában, Európában és Ázsiában végezték. A betegek medián életkora 15 év volt (6-tól 17 évesig terjedő tartományban). Az 5–11 éves korcsoportban (n=13) a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték 4 és 13 között volt, míg a 12–17 éves korcsoportban (n=79) a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték 4 és 20 között volt. A betegek többsége (94,6%) nőnemű volt. A vizsgálatnak nem volt célja a statisztikai összehasonlítás, és minden adat leíró jellegű. Az elsődleges hatásossági végpont az SLE válaszadási index (SLE Response Index - SRI) volt az

héten, ahogyan az a felnőttekkel intravénás adagolással végzett vizsgálatoknál leírásra került. A

4. táblázat: Válaszadási arány gyermekeknél és serdülőknél az 52. héten

Placebo Benlysta

10 mg/kg

Válasz (n = 40) (n = 53)

SLE válaszadási index (%) 43,6 52,8 (17/39) (28/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,49 (0,64; 3,46) Az SLE válaszadási index elemei A betegek százalékos aránya, akiknél a SELENA-SLEDAI 43,6 54,7 pontszám csökkenése  4 (%) (17/39) (29/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,62 (0,69; 3,78) Azon betegek százalékos aránya, akiknél a BILAG index nem 61,5 73,6 romlott (%) (24/39) (39/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,96 (0,77; 4,97) Azon betegek százalékos aránya, akiknél a PGA érték nem 66,7 75,5 romlott (%) (26/39) (40/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,70 (0,66; 4,39) 2 Az elemzésekből kizárták azokat az alanyokat, akiknél hiányzott a válasz bármelyik elemének kiinduláskori felmérése (1 a placebónál). A súlyos fellángolást mutató betegek esetében az első súlyos fellángolásig eltelt vizsgálati napok medián száma a Benlysta-csoportban 150 nap volt, míg a placebocsoportban 113 nap. Az 52 hetes megfigyelési időszak során súlyos fellángolást a Benlysta-t kapó betegek 17,0%-ánál figyeltek meg, szemben a placebocsoportnál észlelt 35,0%-kal (a megfigyelt kezelési különbség 18,0%, a relatív hazárd=0,36; 95%-os CI: 0,15; 0,86). Ez összhangban van a felnőttekkel intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatok eredményeivel. A Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (Nemzetközi Pediátriai Reumatológiai Vizsgálati Szervezet)/American College of Rheumatology (Amerikai Reumatológiai Kollégium)

5. táblázat: PRINTO/ACR válaszadási arány az 52. héten

1 1

Az 5-ből bármely 2 összetevő Az 5-ből bármely 3 összetevő

esetében legalább 50%-os esetében legalább 30%-os

javulást, valamint a javulást, valamint a

fennmaradókból legfeljebb fennmaradókból legfeljebb

1 esetében több mint 30%-os 1 esetben több mint 30%-os

romlást mutató betegek aránya romlást mutató betegek aránya

Placebo Benlysta Placebo Benlysta

10 mg/ttkg 10 mg/ttkg

n = 40 n = 53 n = 40 n = 53

Válaszadás, n (%) 14/40 32/53 11/40 28/53 (35,0) (60,4) (27,5) (52,8) A placebóval szemben megfigyelt 25,38 25,33 különbségek A placebóval szemben megfigyelt 2,74 2,92 esélyhányados (95%-os CI) (1,15; 6,54) (1,19; 7,17) 2 Az öt PRINTO/ACR összetevő az alábbi paraméterek 52. héten mért százalékos változása volt: a Parent’s Global Assessment (Szülők Globális Értékelése) (Parent GA /Szülői GÉ/), PGA, SELENA SLEDAI-pontszám, 24 órás proteinuria, Paediatric Quality of Life Inventory (Gyermekbetegek Életminősége Felmérés) – Generic Core Scale (Általános Alapskála) (PedsQL GC) fizikai funkciók domén pontszám.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alábbiakban felsorolt subcutan farmakokinetikai paraméterek 661 vizsgálati alany populációs paramétereinek becslésén alapulnak, akik közül 554 SLE-beteg és 107 egészséges vizsgálati alany volt, és akiket subcutan kaptak Benlysta-t. Felszívódás A Benlysta előretöltött injekciós toll és előretöltött fecskendő subcutan injekció formájában kerül beadásra. A subcutan beadást követően a belimumab biohasznosulása kb. 74% volt. A subcutan alkalmazás során a dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció hozzávetőleg 11 hetes subcutan alkalmazás után alakult ki. A belimumab maximális szérumkoncentrációja (Cmax) a dinamikus egyensúlyi állapotban 108 µg/ml volt. Eloszlás A belimumab hozzávetőleg 5 liter teljes egyensúlyi megoszlási térfogattal (Vss) oszlott el a szövetekben. Biotranszformáció A belimumab egy fehérje, amelynél a várható metabolikus út a kis peptidekké és aminosavakká történő lebontás, a mindenütt előforduló proteolitikus enzimek segítségével. Klasszikus biotranszformációs vizsgálatokat nem végeztek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Arginin-hidroklorid Hisztidin Hisztidin-monohidroklorid Poliszorbát 80 (E 433) Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem ismert.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Egy Benlysta előretöltött fecskendő legfeljebb 12 órán át legfeljebb 25 °C-on tárolható. Az előretöltött fecskendőt fénytől védve kell tárolni és meg kell semmisíteni, amennyiben 12 órán belül nem került felhasználásra.

Előretöltött injekciós toll 1 ml oldat I-es típusú üveg fecskendőben rögzített (rozsdamentes acél) tűvel és tűsapkával. 1 db előretöltött fecskendőt és 4 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban áll rendelkezésre. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/11/700/006 1 előretöltött fecskendő EU/1/11/700/007 4 előretöltött fecskendő

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 13. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. február 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Benlysta 120 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Benlysta 400 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

Benlysta 120 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 120 mg belimumabot tartalmaz injekciós üvegenként. 80 mg belimumabot tartalmaz feloldás után az oldat milliliterenként. Benlysta 400 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 400 mg belimumabot tartalmaz injekciós üvegenként. 80 mg belimumabot tartalmaz feloldás után az oldat milliliterenként. A belimumab egy humán monoklonális IgG1λ antitest, amit rekombináns DNS-technológiával emlős sejtvonalon (NS0) állítanak elő. Ismert hatású segédanyagok Benlysta 120 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 0,6 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. Benlysta 400 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 2,0 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy törtfehér színű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Benlysta kiegészítő kezelésként javallott aktív fázisban levő, autoantitest-pozitív szisztémás lupus erythematosusban (SLE) szenvedő 5 éves vagy annál idősebb betegeknek, amikor a standard terápia ellenére a betegség magas aktivitást mutat (pl. anti-dsDNS-pozitivitás és alacsony komplementszint) (lásd 5.1 pont).

A Benlysta immunszuppresszív háttérkezelésekkel kombinálva javallott aktív fázisban lévő lupus nephritiszben szenvedő felnőtt betegek kezelésére (lásd 4.2 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Benlysta-kezelés megkezdését és annak felügyeletét az SLE diagnózisában és kezelésében jártas orvosnak kell végeznie. A Benlysta infúziót az infúziós kezelések beadására kiképzett egészségügyi szakembernek kell beadnia. A Benlysta alkalmazása súlyos, illetve életveszélyes túlérzékenységi reakciókat és infúziós reakciókat okozhat. A betegek akut túlérzékenységi tüneteinek kialakulását jelentették néhány órával az infúzió beadását követően. Klinikailag jelentős reakciók kiújulását is megfigyelték a tünetek kezdeti megfelelő kezelését követően (lásd 4.4 és 4.8 pont). A Benlysta beadását ezért olyan környezetben kell elvégezni, ahol az ilyen reakciók kezelésének eszközei azonnal rendelkezésre állnak. A betegeknek javasolt legalább az első 2 infúziót követően hosszabb időtartamú (néhány órás) klinikai megfigyelés alatt maradniuk, figyelembe véve a késői reakció lehetőségét. A Benlysta-val kezelt betegeket tájékoztatni kell a súlyos, illetve életveszélyes túlérzékenység lehetséges kockázatáról, valamint késői kialakulásának, illetve a tünetek kiújulásának lehetőségéről. A betegtájékoztatót a Benlysta minden egyes alkalmazásánál a beteg rendelkezésére kell bocsátani (lásd 4.4 pont). Adagolás A Benlysta infúzió előtt alkalmazható premedikáció, amely antihisztamint tartalmaz, lázcsillapítóval együtt vagy anélkül (lásd 4.4 pont). SLE-ben vagy aktív lupus nephritisben szenvedő beteg esetében a Benlysta ajánlott adagolási sémája: 10 mg/ttkg a 0., a 14. és a 28. napon, majd ezt követően 4 hetes időközönként. A beteg állapotát folyamatosan ellenőrizni kell. SLE-ben szenvedő betegeknél fontolóra kell venni a Benlysta-kezelés leállítását, ha 6 hónapig tartó kezelés után nem tapasztalható javulás a betegségben. Aktív lupus nephritisben szenvedő betegeknél a Benlysta-t az indukciós kezelés során kortikoszteroidokkal és mikofenoláttal vagy ciklofoszfamiddal, illetve a fenntartó kezelés során mikofenoláttal vagy azatioprinnel kombinálva kell alkalmazni. Áttérés az intravénás alkalmazásról a subcutan alkalmazásra SLE Az intravénás alkalmazásról subcutan alkalmazásra való áttéréskor az első subcutan injekciót az utolsó intravénás dózis után 1–4 héttel kell beadni az SLE-s betegeknek (lásd 5.2 pont). Lupus nephritis Ha egy lupus nephritiszben szenvedő beteget az intravénás Benlysta-kezelésről subcutan alkalmazásra állítanak át, az első subcutan injekcióként alkalmazott 200 mg-os dózisot az utolsó intravénás dózis után 1–2 héttel javasolt beadni. Ez az áttérés megtörténhet bármikor, miután a beteg megkapta az első 2 intravénás dózisát (lásd 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Korlátozott számú adat áll csak rendelkezésre ≥ 65 éves betegekre vonatkozóan (lásd 5.1 pont). Ezért a Benlysta-t idős betegek esetében óvatosan kell alkalmazni. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás A belimumabbal korlátozott számú, vesekárosodásban szenvedő SLE-s betegnél végeztek vizsgálatot. A rendelkezésre álló adatok alapján nincs szükség dózismódosításra enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mindazonáltal, az adatok hiánya miatt óvatosság ajánlott a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A Benlysta-val májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek speciális vizsgálatokat. Májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők SLE A Benlysta ajánlott adagolási rendje 5 éves és annál idősebb gyermekek esetében 10 mg/ttkg a 0., 14., és 28. napon, majd ezt követően 4 hetes időközönként. A Benlystaintravénás beadásának biztonságosságát és hatásosságát 5 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Lupus nephritis A Benlysta intravénás beadásának biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb, súlyos aktív lupus nephritisben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Benlysta intravénás infúzió formájában alkalmazandó, a beadás előtt fel kell oldani és fel kell hígítani. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására, hígítására és tárolására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A Benlysta-t 1 óra alatt kell beadni. A Benlysta-t tilos intravénás bolusban beadni. Az infúzió sebessége csökkenthető, vagy beadása megszakítható, ha a betegnél infúziós reakció lép fel. Az infúziót azonnal le kell állítni, ha a betegnél potenciálisan életet veszélyeztető mellékhatás alakul ki (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A Benlysta-t az alábbi, felnőtt és gyermekgyógyászati betegcsoportokban nem vizsgálták, ezért alkalmazása náluk nem ajánlott:

súlyos, aktív, központi idegrendszeri lupus (lásd 5.1 pont),

HIV-fertőzés,

korábban lezajlott vagy aktuálisan fennálló hepatitis B- vagy C-fertőzés,

hypogammaglobulinaemia (IgG < 400 mg/dl) vagy IgA-hiány (IgA < 10 mg/dl),

a kórtörténetben szereplő, létfontosságú szerveket érintő transzplantáció, hemopoetikus

őssejt/sejt/csontvelő-transzplantáció vagy vesetranszplantáció. Egyidejű alkalmazás B-sejt elleni célzott terápiával A rendelkezésre álló adatok nem támogatják a rituximab és a Benlysta együttes alkalmazását SLE-s betegeknél (lásd 5.1 pont). Óvatosan kell eljárni Benlysta és más, B-sejt elleni célzott terápia egyidejű alkalmazásakor. Infúziós reakciók és túlérzékenység A Benlysta alkalmazásakor túlérzékenységi reakciók és infúziós reakciók fordulhatnak elő, amelyek súlyosak és halálos kimenetelűek is lehetnek. Súlyos reakció esetén a Benlysta adását meg kell szakítani, és a megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A túlérzékenységi reakciók kockázata az első két infúziónál a legnagyobb; azonban a kockázatot minden beadott infúzió esetében figyelembe kell venni. A kórtörténetben szereplő többszörös gyógyszerallergia vagy jelentős túlérzékenység esetén a beteg kockázata fokozottabb lehet. A Benlysta infúzió előtt alkalmazható premedikáció, amely antihisztamint tartalmaz, lázcsillapítóval együtt vagy anélkül. Nem áll rendelkezésre kellő ismeret annak megállapítására, hogy a premedikáció csökkenti-e az infúziós reakciók gyakoriságát vagy súlyosságát. A klinikai vizsgálatokban a felnőtt betegek mintegy 0,9%-át érintették a súlyos infúziós és túlérzékenységi reakciók, és ezek közé tartozott az anafilaxiás reakció, a bradycardia, a hypotensio, az angio-oedema és a dyspnoe. Az infúziós reakciók az első két infúzió alatt gyakrabban fordultak elő, és a további infúziók során csökkenő tendenciát mutattak (lásd 4.8 pont). A betegek akut túlérzékenységi tüneteinek kialakulását jelentették néhány órával az infúzió beadását követően. Klinikailag jelentős reakciók kiújulását is megfigyelték a tünetek kezdeti megfelelő kezelését követően (lásd 4.2 és 4.8 pont). A Benlysta beadását ezért olyan környezetben kell elvégezni, ahol az ilyen reakciók kezeléséhez szükséges eszközök azonnal rendelkezésre állnak. A betegeknek legalább az első 2 infúziót követően hosszabb időtartamú (néhány órás) klinikai megfigyelés alatt javasolt maradniuk, figyelembe véve a késői reakció lehetőségét. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy túlérzékenységi reakciók kialakulása lehetséges az infúzió beadásának napján vagy néhány nappal később is, és tájékoztatni kell őket a lehetséges jelekről és tünetekről, valamint a kiújulás lehetőségéről. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal forduljanak orvosi segítségért, ha e tünetek bármelyikét észlelik. A betegtájékoztatót a Benlysta minden egyes alkalmazásánál a beteg rendelkezésére kell bocsátani (lásd 4.2 pont). Késői típusú, nem akut túlérzékenységi reakciókat is megfigyeltek, köztük olyan tüneteket, mint pl. a bőrkiütés, az émelygés, a fáradtság, a myalgia, a fejfájás és az arcödéma. Fertőzések Hatásmechanizmusa révén a belimumab növelheti a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kialakulásának kockázatát a lupusban szenvedő felnőtt és gyermekkorú betegeknél, és a fiatalabb gyermekeknél fokozott a kockázat. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a súlyos fertőzések incidenciája hasonló volt a Benlysta- és a placebocsoportokban, halálos kimenetelű fertőzés (pl. pneumonia és sepsis) azonban gyakrabban fordult elő a Benlysta-kezelésben részesülőknél, mint a placebót kapóknál (lásd 4.8 pont). Pneumococcus elleni vakcináció mérlegelendő a Benlysta-kezelés megkezdése előtt. Benlysta-kezelés nem indítható el olyan betegnél, akinél aktív, súlyos fertőzés áll fenn (beleértve a

súlyos, krónikus fertőzéseket is). Az orvosnak körültekintőnek kell lennie, és gondosan értékelnie kell, hogy a kezelés előnyei meghaladják-e a kockázatait, amikor Benlysta alkalmazását mérlegeli olyan beteg esetében, akinek a kórtörténetében rekurrens infekció szerepel. Az orvosoknak tanácsolniuk kell a betegeknek, hogy fertőzéses tünetek jelentkezése esetén keressék fel háziorvosukat. A Benlysta-kezelés alatt kialakuló fertőzés esetén a betegek szoros monitorozása szükséges és gondosan mérlegelni kell az immunszuppresszív kezelés – beleértve a Benlysta-kezelés is – megszakítását, amíg a fertőzés megszűnik. A Benlysta alkalmazásának kockázata aktív vagy látens tuberculosisban szenvedő betegeknél nem ismert. Depresszió és öngyilkossági késztetés Kontrollált intravénás és subcutan adagolással végzett klinikai vizsgálatok során a Benlysta-t kapó betegek esetében gyakrabban jelentettek pszichiátriai rendellenességeket (depresszió, öngyilkossági gondolatok és késztetés, beleértve az öngyilkosságot is) (lásd 4.8 pont). A Benlysta-kezelés megkezdése előtt az orvosnak fel kell mérnie a depresszióra és az öngyilkosságra vonatkozó kockázatot, figyelembe véve a beteg kórtörténetét és az aktuális pszichiátriai állapotát, és a kezelés alatt is folyamatosan monitorozni kell a beteget. Az orvosnak tájékoztatnia kell a betegeket (és adott esetekben a gondozóját), hogy lépjenek kapcsolatba kezelőorvosukkal új vagy rosszabbodó pszichiátriai tünetek esetén. Azoknál a betegeknél, akiknél ilyen tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. Bőrt érintő, súlyos mellékhatások A Benlysta-kezeléssel kapcsolatban súlyos, akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű, bőrt érintő, súlyos mellékhatásokról – Stevens–Johnson szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) – számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell az SJS- és a TEN-okozta jelekről és tünetekről, valamint szorosan monitorozni kell őket, hogy jelentkeznek-e náluk bőrreakciók. Ha ilyen reakciókra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek, a Benlysta alkalmazását azonnal le kell állítani, és másik megfelelő kezelést kell fontolóra venni. Ha a betegnél a Benlysta alkalmazása során SJS vagy TEN alakult ki, a beteget a továbbiakban tilos bármikor újra kabotegravirral kezelni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia Az SLE Benlysta-kezelése mellett progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) jelentettek. Az orvosoknak különösen figyelniük kell azokra a PML-re utaló tünetekre, amelyeket a betegek esetleg nem észlelnek (pl. kognitív, neurológiai vagy pszichiátriai tünetek vagy jelek). A betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell minden új vagy súlyosbodó tünetet vagy panaszt, és ha ilyen tünetek/panaszok jelentkeznek, mérlegelni kell a neurológussal történő konzultációt, illetve a PML-re vonatkozó megfelelő, klinikailag indokolt diagnosztikus vizsgálatok elvégzését. PML gyanúja esetén a PML kizárásáig az immunszuppresszív terápiát – idetartozik a Benlysta is – fel kell függeszteni. Ha a PML megerősítésre kerül, az immunszuppresszív terápiát – idetartozik a Benlysta is – le kell állítani. Immunizáció Élő kórokozót tartalmazó vakcinák a Benlysta-val egyidejűleg, illetve az azt megelőző 30 napban nem adhatók, mivel a klinikai biztonságosságot nem igazolták. Fertőzéseknek az élő vírust tartalmazó vakcinákkal oltott személyről a Benlysta-val kezelt betegre történő másodlagos átviteléről nem állnak rendelkezésre adatok. A belimumab hatásmechanizmusából eredően megzavarhatja az immunizációra adott választ. Ugyanakkor egy kisebb vizsgálatban, amelyben egy 23-valens pneumococcus oltásra adott választ értékelték, a Benlysta-t kapó SLE-betegeknél a különböző szerotípusokra adott teljes immunválasz hasonló volt, mint az oltás idején standard immunszuppresszív kezelésben részesült betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat, hogy következtetéseket lehessen levonni más vakcinákra adott válaszokra vonatkozóan.

Korlátozott számú adat arra utal, hogy a Benlysta nincs jelentős hatással az alkalmazását megelőző immunizáció kapcsán fellépő protektív immunválasz fenntartásának képességére. Egy alvizsgálatban, a betegek egy kis csoportjában, akik korábban tetanus, pneumococcus vagy influenzaoltást kaptak, a Benlysta-kezelés után protektív szintű titer fennmaradását állapították meg. Malignus és limfoproliferatív betegségek Az immunmoduláns gyógyszerek, beleértve a Benlysta-t is, növelhetik a malignus betegségek kockázatát. Körültekintően javasolt eljárni, amikor olyan betegek Benlysta-val történő kezelését mérlegelik, akiknek kórtörténetében malignitás szerepel, illetve akkor, ha a kezelés folytatását mérlegelik olyan betegeknél, akiknél rosszindulatú folyamatok fejlődtek ki. Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegeknél, akiknek az elmúlt 5 éven belül malignus daganatuk volt, kivéve azokat, akiknek basalsejtes vagy squamosus sejtes bőrrákjuk vagy méhnyakrákjuk van, amelyet teljesen kimetszettek vagy megfelelően kezeltek. Poliszorbát 80-tartalom Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at tartalmaz (lásd 2. pont), ami allergiás reakciót okozhat. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Mivel azonban a Benlysta koncentrátumhoz való port olyan infúziós oldatban hígítják fel, amely nátriumot is tartalmaz, ezt figyelembe kell venni a kontrollált nátriumtartalmú diétán lévő betegeknél (lásd 6.6 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat nem végeztek. Egyes CYP450 enzimek termelődését csökkentik egyes citokinek krónikus gyulladások során megemelkedett mennyiségei. Nem ismert, hogy a belimumab esetlegesen közvetetten modulálja-e ezeket a citokineket. Nem zárható ki annak kockázata, hogy a belimumab közvetetten csökkenti a CYP-aktivitást. A belimumab-kezelés megkezdésekor vagy abbahagyásakor meg kell fontolni azoknak a betegeknek a terápiás monitorozását, akiket szűk terápiás indexű CYP-szubsztrátokkal kezeltek, és ahol az adagolást egyénileg határozták meg (pl. warfarin).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Tekintettel arra, hogy az anyai antitestek (IgG) kiválasztódnak az anyatejbe, ajánlott dönteni arról, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Benlysta-kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A belimumab humán termékenységre gyakorolt hatásáról nincs adat. Állatkísérletekben a hím és nőstény termékenységre gyakorolt hatást formálisan nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A felnőtt betegekre vonatkozó biztonságossági profil összefoglalása A belimumab biztonságosságát SLE-s betegeknél három, forgalombahozatali engedélyezés előtti, placebokontrollos intravénás és egy azt követő regionális placebokontrollos intravénás, egy placebokontrollos subcutan, valamint két forgalomba hozatal utáni, placebokontrollos intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatban értékelték, aktív lupus nephritiszben szenvedő betegeknél pedig egy placebokontrollos intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatban értékelték. Az alábbi táblázatban ismertetett adatok három forgalombahozatali engedélyezés előtti vizsgálat azon 674 SLE-es betegéből, valamint az ezt követő placebokontrollos vizsgálat azon 470 SLE-s betegéből származnak, akik intravénásan kapták a Benlysta-t (10 mg/ttkg, 1 órás időtartamon át a 0., 14.,

napon, majd utána minden 28. napon 52 héten át adva), illetve 556 SLE-s beteg subcutan adott

Benlysta-expozíciójából származnak (200 mg hetente egyszer, legfeljebb 52 héten át). A közölt biztonságossági adatok tartalmaznak néhány, 52 hétnél hosszabb ideig kezelt SLE-s betegtől származó adatot is. Az adatok között szerepelnek olyanok is, amelyek 224, aktív lupus nephritiszben szenvedő beteg intravénás Benlysta-expozíciójából származnak (10 mg/ttkg, legfeljebb 104 héten át). A forgalomba hozatalt követően jelentett adatok is szerepelnek az alábbiakban A betegek többsége egyidejűleg egyet vagy többet kapott az alábbi, SLE-ben alkalmazott kezelések közül is: kortikoszteroidok, immunmoduláns gyógyszerek, malária ellenes készítmények, nem-szteroid gyulladásgátlók. A Benlysta-val kezelt betegek 84%-ánál, míg a placebóval kezeltek 87%-ánál jelentettek mellékhatásokat. A leggyakrabban jelentett mellékhatás (mely a Benlysta-val kezelt és a standard terápiában részesült SLE-s betegek ≥ 5%-ánál, és ≥ 1%-kal nagyobb gyakorisággal fordult elő a placebóhoz képest) a nasopharyngitis volt. Azon betegek aránya, akik a mellékhatások miatt hagyták abba a kezelést, 7% volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 8% a placebót kapóknál. A leggyakrabban jelentett (a Benlysta-val plusz standard terápiával kezelt aktív lupus nephritiszben szenvedő betegek több mint 5%-ánál jelentkező) mellékhatások a következők voltak: felső légúti fertőzés, húgyúti fertőzés és herpes zoster. Azon betegek aránya, akik a mellékhatások miatt hagyták abba a kezelést, 12,9% volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 12,9% a placebót kapóknál. Bőrt érintő súlyos mellékhatások: Stevens–Johnson-szindrómáról (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) számoltak be a Benlysta-kezeléssel kapcsolatban (lásd 4.4 pont).

Nagyon gyakori	 1/10,
Gyakori	 1/100 – < 1/10,
Nem gyakori	 1/1000 – < 1/100,
Ritka	≥ 1/10 000 – < 1/1000,
Nem ismert	a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg.

tünetek 2 tünetek

tünetek

bőrkiütés, viszketés, nehézlégzés. Az „infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók”

Az alább ismertetett adatok az intravénás adagolással végzett három, forgalombahozatali engedélyezés előtti klinikai vizsgálat (csak a 10 mg/ttkg intravénás dózis esetében) és a subcutan adagolással végzett klinikai vizsgálatok összesített adatain alapulnak. A „Fertőző betegségek”-re és a „Pszichiátriai kórképek”-re vonatkozó információk a forgalomba hozatal utáni vizsgálat adatait is tartalmazzák. Infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciók és túlérzékenység: Infúzióval vagy injekcióval kapcsolatos szisztémás reakciókat és túlérzékenységi reakciókat általában a beadás napján figyeltek meg, de akut túlérzékenységi reakciók felléphetnek a beadás után néhány nappal is. Azoknál

jelentős túlérzékenységi reakció fordult elő. Az intravénás alkalmazás utáni 3 napon belül fellépő infúziós reakciók és a túlérzékenységi reakciók előfordulása a kezelés ideje alatt, illetve az infúzió beadásának napján a Benlysta-val kezelt csoportban 12%, a placebót kapóknál 10% volt, a kezelés tartós felfüggesztése pedig sorrendben 1,2%, illetve 0,3% esetében vált szükségessé. Fertőzések: A gyógyszerengedélyezés előtti intravénás és subcutan SLE-s vizsgálatokban a fertőzések teljes incidenciája 63% volt mind a Benlysta-val kezelt, mind placebót kapók csoportjában. A Benlysta-val kezelt betegek legalább 3%-ánál, és a placebóval kezeltekhez képest legalább 1%-kal gyakrabban előforduló fertőzések a következők voltak: vírusos felső légúti fertőzés, bronchitis és bakteriális húgyúti fertőzés. A Benlysta-val vagy placebóval kezelt betegek egyaránt 5%-ánál fordult elő súlyos fertőzés, ezek közül 0,4% súlyos opportunista fertőzés volt a Benlysta-val kezelteknél, illetve 0% a placebót kapók csoportjában. A kezelés megszakításához vezető fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 0,7%-ánál, míg a placebóval kezeltek 1,5%-ánál fordult elő. Némelyik fertőzés súlyos vagy halálos kimenetelű volt. A SLE-s gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt fertőzésekre vonatkozó információra vonatkozóan lásd a Gyermekek és serdülők pontot alább. A lupus nephritisben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a betegek standard terápiát kaptak háttérkezelésként (lásd 5.1 pont), és a fertőzések teljes incidenciája 82% volt a Benlysta-val kezelt csoportban, míg 76% volt a placebót kapók csoportjában. Súlyos fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 13,8%-ánál, míg a placebót kapó betegek 17,%-ánál lépett fel. Halálos kimenetelű fertőzés a Benlysta-val kezelt betegek 0,9%-ánál (2/224), a placebót kapó betegek szintén 0,9%-ánál (2/224) lépett fel. Egy randomizált, kettős vak, 52 hetes, forgalomba hozatalt követő biztonságossági SLE-s vizsgálatban (BEL115467), ami a mortalitást és a specifikus mellékhatásokat értékelte felnőtteknél, súlyos fertőzés a Benlysta-kezelésben (10 mg/ttkg intravénásan) részesülő betegek 3,7%-ánál alakult ki, míg a placebokezelésben részesülők 4,1%-ánál. Halálos kimenetelű fertőzés (pl. pneumonia és sepsis) azonban a Benlysta-kezelést kapók 0,45%-ánál (9/2002), míg a placebóval kezeltek 0,15%-ánál (3/2001) fordult elő, miközben az összmortalitás incidenciája 0,50% (10/2002), illetve 0,40% (8/2001) volt ugyanebben a sorrendben. A halálos fertőzések többségét a Benlysta-kezelés első 20 hete során figyelték meg. Pszichiátriai kórképek: A forgalombahozatali engedélyezés előtti, intravénás adagolással végzett SLE-s klinikai vizsgálatokban a 10 mg/ttkg Benlysta-t kapó betegek 1,2%-ánál (8/674), illetve a placebót kapó betegek 0,4%-ánál (3/675) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatásokat. Súlyos depressziót a 10 mg/ttkg Benlysta-t kapó betegek 0,6%-ánál (4/674), illetve a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (2/675) jelentettek. A Benlysta-val kezelt betegeknél két öngyilkosság fordult elő (beleértve egy, 1 mg/ttkg Benlysta-t kapó beteget). Egy forgalomba hozatal utáni, Benlysta-val végzett SLE-s klinikai vizsgálatban a Benlysta-t kapó betegek 1,0%-ánál (20/2002), illetve a placebót kapó betegek 0,3%-ánál (6/2001) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatásokat. Súlyos depressziót a Benlysta-t kapó betegek 0,3%-ánál (7/2002),

illetve a placebót kapó betegek ˂ 0,1%-ánál (1/2001) jelentettek. A súlyos öngyilkossági gondolatok vagy viselkedés, illetve az öngyilkos szándék nélküli önkárosítás összesített előfordulási gyakorisága 0,7% (15/2002) volt a Benlysta-t kapó csoportban, míg 0,2% (5/2001) a placebocsoportban. Öngyilkosságot nem jelentettek egyik csoportból sem. A fent említett, intravénás adagolással végzett SLE-s vizsgálatokból nem zárták ki azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében szerepelt pszichiátriai kórkép. A subcutan adagolással végzett SLE-s klinikai vizsgálatban, amelyből kizárták azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében szerepelt pszichiátriai kórkép, a Benlysta-t kapó betegek 0,2%-ánál (1/556) jelentettek súlyos pszichiátriai mellékhatást, míg a placebót kapó betegeknél nem jelentettek ilyen mellékhatást. Egyik csoportban sem volt súlyos depresszióhoz kötődő mellékhatás vagy öngyilkosság. Leukopenia: Az SLE-ben szenvedő betegek Benlysta-val kezelt csoportban 3%, a placebót kapók csoportjában 2% volt a mellékhatásként jelentett leukopenia előfordulása. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: A placebóval kezeltekhez, illetve a normál testtömegűekhez 2 [testtömeg index (BMI) ≥ 18,5 – ≤ 30 kg/m ] képest az intravénásan adott Benlysta-val kezelt 2 túlsúlyos (BMI > 30 kg/m ) SLE-s betegeknél gyakrabban fordult elő hányinger, hányás és hasmenés. A túlsúlyos betegeknél előforduló gastrointestinalis mellékhatások nem voltak súlyosak. Gyermekek és serdülők A gyermekgyógyászati betegek mellékhatásprofilja egy subcutan és egy intravénás klinikai vizsgálaton alapul. Egy 52 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben 25 SLE-ben szenvedő gyermekgyógyászati (10–17 éves) beteg felnőttekéhez hasonló expozícióban kapott subcutan Benlysta-t (200 mg a testtömeg alapján meghatározott adagolási időközönként, egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelések mellett), a Benlysta-t subcutan kapó gyermekgyógyászati betegek esetében a biztonságossági profil összhangban volt a belimumab ismert biztonságossági profiljával. Egy 52 hetes, placebokontrollos vizsgálatban, amelyben 53 (6 és 17 éves kor közötti) SLE-ben szenvedő beteg kapott Benlysta-t (10 mg/ttkg intravénásan, a 0., 14., 28. napon, majd utána 28 naponta, az egyidejű kezelések mellett), 12 éves és idősebb gyermekekmél és serdülőknél (n = 43) nem figyeltek meg új gyógyszerbiztonságossági szignálokat. 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél (n = 10) korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre. Fertőzések 5–11 éves korcsoport: a Benlysta-t intravénásan kapó 10 beteg közül 8-nál, a placebót kapó 3 beteg közül 3-nál jelentettek fertőzést, és a Benlysta-t intravénásan kapó 10 beteg közül 1-nél, a placebót kapó 3 beteg közül 2-nél jelentettek súlyos fertőzést (lásd 4.4 pont). 12–17 éves korcsoport: a Benlysta-t intravénásan kapó 43 beteg közül 22-nél, a placebót kapó 37 beteg közül 25-nél jelentettek fertőzést, és a Benlysta-t intravénásan kapó 43 beteg közül 3-nál, a placebót kapó 37 beteg közül 3-nál jelentettek súlyos fertőzést. A nyílt, kiterjesztett fázisban egy halálos kimenetelű fertőzés fordult elő egy Benlysta-t intravénásan kapó betegnél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunsuppressansok, monoclonalis antitestek, ATC-kód: L04AG04 Hatásmechanizmus A belimumab egy humán IgG1 monoklonális antitest, ami a szolubilis humán B-lymphocyta-stimulátor proteinre (BLyS, vagy más néven BAFF, ill. TNFSF13B) specifikus. A belimumab megakadályozza a szolubilis BLyS (B-sejt-túlélési faktor) kötődését a B-sejteken levő receptoraihoz. A belimumab nem közvetlenül, hanem a BLyS megkötésével kapcsolódik a B-sejtekhez. A belimumab gátolja a B-sejtek túlélését, köztük az autoreaktív B-sejtekét, és csökkenti a B-sejtek immunglobulint termelő plazmasejtekké történő differenciálódását. SLE-ben és más autoimmun betegségekben szenvedő betegeknél a BLyS-szint megemelkedik. Összefüggés van az SLE-betegség aktivitása és a BLyS plazmaszintje között. A BLyS szintjének relatív szerepe az SLE patofiziológiájában nem teljesen tisztázott. Farmakodinámiás hatások A klinikai vizsgálatok során a biomarkerek megváltozását figyelték meg intravénás Benlysta alkalmazás esetén. Hypergammaglobulinaemiában szenvedő felnőtt SLE-s betegek esetében a Benlysta-val kezeltek 49%-ánál, míg a placebóval kezeltek 20%-ánál figyelték meg az IgG-szintek normalizálódását az 52. héten. Azoknál az SLE-s betegeknél, akiknél anti-dsDNS-antitestek voltak kimutathatók, az 52. héten a Benlysta-val kezelt betegek 16%-a anti-dsDNS negatívvá vált, míg a placebóval kezelteknél ez az arány 7% volt. Alacsony komplementszinttel rendelkező SLE-s betegeknél az 52. hétre a C3 és C4 normalizálódását a Benlysta-val kezelt betegek 38% és 44%-ánál, illetve a placebóval kezelt betegek 17% és 18%-ánál figyelték meg. A foszfolipid-ellenes antitestek közül csak a kardiolipin-ellenes antitesteket mérték. Az 52. héten a kardiolipin-ellenes IgA antitest 37%-os (p = 0,0003), a kardiolipin-ellenes IgG antitest 26%-os (p = 0,0324), továbbá a kardiolipin-ellenes IgM antitest 25%-os (p = NS, 0,46) csökkenését figyelték meg. A folyamatban lévő intravénás belimumab-kezelés alatt egy hosszú távú, nem kontrollos, kiterjesztéses vizsgálat során követték az SLE-s betegeknél a B-sejtszámot (beleértve a naiv, a memória és az aktivált B-sejteket illetve a plazmasejteket is), valamint az IgG-szintek változásait. Hét és fél év kezelést követően (beleszámítva a 72 hetes fő vizsgálatot is), a különböző B-sejt alcsoportoknál a sejtszám jelentős és tartós csökkenését figyelték meg, ami a naiv B-sejtek esetében

87%-os, a memória B-sejtek esetében 67%-os, az aktivált B-sejtek esetében 99%-os, míg a plazmasejtszámok esetében 92%-os medián csökkenést jelentett a több mint 7 éves kezelést követően). Hozzávetőleg 7 év után az IgG-szintek 28%-os medián csökkenését észlelték, egyúttal a résztvevők 1,6%-ánál az IgG-szintek 400 mg/dl alá történő csökkenését tapasztalták. A vizsgálat időtartama alatt a jelentett nemkívánatos események előfordulási gyakorisága általánosságban változatlan vagy csökkenő volt. Aktív lupus nephritiszben szenvedő betegeknél a Benlysta- (10 mg/ttkg intravénásan) vagy placebokezelés után emelkedést észleltek a szérum-IgG-szintekben, amihez csökkent proteinuria társult. A placebóhoz viszonyítva kisebb emelkedést figyeltek meg a szérum-IgG-szintekben a Benlysta-csoport esetében, ahogy ez a belimumab ismert hatásmechanizmusa alapján várható is volt. Az IgG értékében a kiinduláshoz képest a 104. hétig bekövetkező növekedés százalékos értékének mediánja 17% volt a Benlysta-csoportban, míg 37% volt a placebocsoport esetében. Az autoantitestek csökkenése, a komplementszint növekedése, valamint a keringésben lévő összes B-sejt és B-sejt-alcsoport csökkenése hasonló volt, mint az SLE-s vizsgálatok esetében. Egy SLE-s gyermekek és serdülők (6–17 éves) körében végzett intravénás vizsgálatban a farmakodinámiás válasz összhangban volt a felnőttekre vonatkozó adatokkal. Immunogenitás A neutralizáló antitestek és a nem specifikus gyógyszer-ellenes antitestek (anti-drug antibody, ADA) kimutatására szolgáló tesztek szenzitivitását az összegyűjtött mintákban az aktív gyógyszer jelenléte korlátozza. A neutralizáló antitestek és a nem specifikus gyógyszer-ellenes antitestek tényleges előfordulása a klinikai vizsgálati populációban ezért nem ismert. A két, felnőttekkel végzett III. fázisú vizsgálatban a 10 mg/ttkg-mal kezelt csoportban az 563 beteg közül 4 (0,7%) esetében, az 1 mg/ttkg-mal kezelt csoportban az 559 beteg közül 27 (4,8%) esetében volt igazolható a belimumab elleni antitestek tartós jelenléte. A III. fázisú SLE-s vizsgálatokban a tartósan pozitív betegeknél a placebocsoportban 1/10 (10%), az 1 mg/ttkg csoportban 2/27 (7%) és a 10 mg/ttkg csoportban 1/4 (25%) esetben figyeltek meg infúziós reakciókat az adagolás napján. Ezek az infúziós reakciók egyike sem volt komoly, súlyosságukat tekintve enyhétől közepesen súlyosak fordultak elő. Néhány ADA-val rendelkező beteg súlyos mellékhatásokról számolt be. Az infúziós reakciók gyakorisága a tartósan pozitív kezelteknél összehasonlítható volt az ADA-negatív betegek arányával, ami a placebocsoportban 75/552 (14%), az 1 mg/ttkg-os csoportban 78/523 (15%), míg a 10 mg/ttkg-os csoportban 83/559 (15%) volt. A lupus nephritiszben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban, ahol 224 felnőtt beteg kapott 10 mg/ttkg Benlysta-t intravénásan, nem észlelték anti-belimumab-antitestek megjelenését. Egy SLE-s gyermekek és serdülők (6–17 éves) körében végzett intravénás vizsgálatban (n = 53) a betegek közül senkinél sem termelődtek belimumab elleni antitestek. Klinikai hatásosság és biztonságosság SLE Intravénás infúzió felnőtteknél Az intravénásan alkalmazott Benlysta hatásosságát két, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték 1684, az American College of Rheumatology (ACR) kritériumrendszere alapján klinikailag diagnosztizált SLE-s betegnél. A betegeknek aktív SLE-betegségük volt, definíció szerint szűréskor a SELENA-SLEDAI (SELENA = Safety of Estrogens in Systemic Lupus Erythematosus National Assessment; SLEDAI = Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) pontrendszer szerinti érték  6, és az anti-nukleáris antitest (ANA) teszt eredménye pozitív (ANA titer  1:80 és/vagy pozitív anti-dsDNS [ 30 E/ml]) volt. A betegeket stabil SLE kezelési séma szerint kezelték, amely kortikoszteroidokat, malária elleni készítményeket, NSAID-okat vagy más immunszuppresszív szereket tartalmazott (monoterápiában vagy kombinációban). A két vizsgálatot

hasonlóan tervezték, azzal a kivétellel, hogy a BLISS-76 egy 76 hetes, míg a BLISS-52 egy 52 hetes vizsgálat volt. Mindkét vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpontot az 52. héten értékelték. A súlyos aktív lupus nephritisben szenvedő, illetve a súlyos aktív központi idegrendszeri lupusos betegeket a vizsgálatokból kizárták. A BLISS-76 vizsgálatot elsősorban Észak-Amerikában és Nyugat-Európában végezték. A betegek az alábbi kezelésekben is részesültek: kortikoszteroidok (76%; > 7,5 mg/nap 46%), immunszuppresszív szerek (56%) és malária elleni készítmények (63%). A BLISS-52 vizsgálatot Dél-Amerikában, Kelet-Európában, Ázsiában és Ausztráliában végezték. A betegek kezelésének alapját a következő gyógyszerek alkották: kortikoszteroidok (96%; > 7,5 mg/nap 69%), immunszuppresszív szerek (42%) és malária elleni készítmények (67%). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 52%-ánál a betegség aktivitása nagy volt (SELENA SLEDAI pontrendszer szerinti érték ≥ 10), a betegek 59%-át mucocutan, 60%-át csont- és izomrendszeri, 16%-át hematológiai, 11%-át vese- és 9%-át vascularis érintettség jellemezte (BILAG A vagy B a vizsgálat megkezdésekor). Az elsődleges hatásossági végpont egy több összetevőből álló végpont volt (SLE Responder Index), amely a választ úgy határozta meg, hogy az 52. héten a kiindulási állapothoz viszonyítva az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

 4 pont csökkenés a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerint, és
nincs új, a British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) szerinti A szervi pontszám, vagy 2 új

BILAG B szervi pontszám, és

nincs a Physician’s Global Assessment (PGA) pontszám szerinti rosszabbodás (< 0,3 pont

1. táblázat: Válaszadási arány az 52. héten

BLISS-76 BLISS-52 BLISS-76 és BLISS-52

összesítve

1 1 1

Válasz Placebo Benlysta Placebo Benlysta Placebo Benlysta

1 1 1

10 mg/ttkg 10 mg/ttkg 10 mg/ttkg

(n=275) (n=273) (n=287) (n=290) (n=562) (n=563)

SLE 33,8% 43,2% 43,6% 57,6% 38,8% 50,6% válaszadási (p=0,021) (p=0,0006) (p < 0,0001) index A placebóval 9,4% 14,0% 11,8% szemben megfigyelt különbségek A placebóval 1,52 1,83 1,68 szemben (1,07; 2,15) (1,30; 2,59) (1,32; 2,15) megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) Az SLE válaszadási index elemei A betegek 35,6% 46,9% 46,0% 58,3% 40,9% 52,8% százalékos (p=0,006) (p=0,0024) (p < 0,0001) aránya, akiknél a SELENA- SLEDAI pontszám csökkenése  4 A betegek 65,1% 69,2% 73,2% 81,4% 69,2% 75,5% százalékos (p=0,32) (p=0,018) (p=0,019) aránya, akiknél a BILAGindex nem romlott A betegek 62,9% 69,2% 69,3% 79,7% 66,2% 74,6% százalékos (p=0,13) (p=0,0048) (p=0,0017) aránya, akiknél a PGA-érték nem romlott 1 Az összes betegnél standard terápiát alkalmaztak. A két vizsgálat összesített értékelése szerint a kiinduláskor > 7,5 mg/nap prednizolonnal (vagy ezzel ekvivalens készítménnyel) kezelt betegek százalékos aránya, akiknél az átlagos kortikoszteroid-dózis legalább 25%-kal, a ≤ 7,5 mg/nap prednizolonnal ekvivalens dózisra csökkent a 40-52. héten, 17,9% volt a Benlysta-val kezeltek csoportjában, és 12,3% volt a placebót kapók csoportjában (p=0,0451). Az SLE aktiválódását a módosított SELENA SLEDAI SLE Flare Index alapján határozták meg. A Benlysta-val kezelt összesített csoportban az első fellángolásig eltelt medián idő hosszabb volt, mint a placebóval kezelt csoportban (110 vs. 84 nap, relatív hazárd = 0,84, p=0,012). Súlyos fellángolást a Benlysta-val kezelt csoport 15,6%-ánál észleltek az 52 hétig tartó megfigyelési időszak alatt, szemben a placebocsoport 23,7%-ával (a megfigyelt kezelési különbség –8,1%, relatív hazárd = 0,64, p=0,0011). A Benlysta a fáradtság tekintetében javulást mutatott a placebóval szemben, amit a FACIT-Fatigue skála szerint mértek az összesített értékelésben. Az 52. héten a kiindulási értékhez képest a pontszám

átlagos változása jelentősen nagyobb volt a Benlysta-val kezelt csoportban, mint a placebót kapóknál (4,70 vs 2,46, p=0,0006). Az elsődleges végpont egy-, illetve többváltozós elemzése az előre meghatározott alcsoportokban azt mutatta, hogy a legnagyobb javulás azoknál a betegeknél volt, akiknél a betegség aktivitása magas volt, beleértve azokat, akiknél a SELENA SLEDAI pontszám ≥ 10 volt, vagy akiknek betegségük kezeléséhez szteroidokra is szükség volt, vagy akiknél a komplementszint alacsony volt. Post-hoc elemzés azonosította a magas arányú választ mutató alcsoportokat, így azokat a betegeket, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a komplementszint alacsony volt és anti-dsDNS-pozitívak voltak, az ezen magasabb betegségaktivitású csoportra vonatkozó értékeket ásd a 2. táblázatban. Ezen betegek 64,5%-ánál a SELENA SLEDAI pontszám kiindulási értéke ≥ 10 volt.

BLISS-76 és BLISS-52 összesítve Placebo Benlysta

10 mg/ttkg

(n=287) (n=305)

SRI válaszadási arány az 52. héten (%) 31,7 51,5 (p < 0,0001) A placebóval szemben megfigyelt különbségek 19,8 (%) SRI válaszadási aránya az 52. héten (a 28,9 46,2 (p < 0,0001) komplement és az anti-dsDNS változások kizárásával) (%) 17,3 A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%) A tünetek súlyos fellángolása 52 hét alatt Betegek, akiknél súlyos fellángolás fordult elő 29,6 19,0 (%) A placebóval szemben megfigyelt különbségek 10,6 (%) A súlyos fellángolásig eltelt idő [relatív hazárd 0,61 (0,44; 0,85) (95%-os CI)] (p=0,0038) A prednizolon 25%-os csökkentése a kiindulási (n=173) (n=195) 1 értékről ≤ 7,5 mg/nap-ra a 40–52. héten (%) 12,1 18,5 (p=0,0964) A placebóval szemben megfigyelt különbségek 6,3 (%) FACIT-fatigue pontszám javulása a kiindulási 1,99 4,21 (p=0,0048)

A placebóval szemben megfigyelt különbségek 2,21 (átlagos különbség)

Csak a BLISS-76 vizsgálat Placebo Benlysta

10 mg/ttkg

(n=131) (n=134)

SRI válaszadási arány a 76. héten (%) 27,5 39,6 (p=0,0160) A placebóval szemben megfigyelt különbségek (%) 12,1 1 Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási prednizolon-dózis > 7,5 mg/nap volt. Az egy ciklus rituximabbal kombinációban alkalmazott Benlysta hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 104 hetes, 292 beteg bevonásával végzett vizsgálatban (BLISS-BELIEVE) értékelték. Az elsődleges végpont azok aránya volt, akiknél az

héten elérték a betegség kontrollját. A betegségkontrollt a következőképpen határozták meg: a

Lupus nephritis A fent ismertetett intravénás SLE-s vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akik súlyos, aktív lupus nephritisben szenvedtek, azonban a betegek 11%-ának volt valamilyen veseszervrendszeri érintettsége a kiinduláskor (a BILAG A vagy B felmérés alapján). Az alábbi vizsgálatot végezték aktív lupus nephritisben szenvedő betegekkel. A 10 mg/ttkg dózisban, a 0., 14. és 28. napon, majd utána 28 naponta, intravénásan 1 óra alatt beadott Benlysta hatásosságát és biztonságosságát egy 104 hetes, randomizált (1:1), kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (BEL114054) értékelték 448, aktív lupus nephritiszben szenvedő beteg részvételével. A betegek az ACR besorolási kritériumok szerinti SLE klinikai diagnózissal rendelkeztek, biopsziával igazolt III., IV. és/vagy V. osztályú lupus nephritisben szenvedtek, és a szűréskor standard terápiát igénylő aktív vesebetegségük volt. A standard terápia magába foglalt kortikoszteroidokat, 0–3-szor metilprednizolont intravénásan (500–1000 mg-os dózis alkalmazásonként), ezt követően per os prednizolont 0,5–1 mg/ttkg/nap dózisban, 60 mg/nap összdózis mellett, 10 mg/nap dózisra csökkentve a 24. hétre, valamint együtt alkalmazva az alábbiakkal:

mikofenolát-mofetil 1–3 g/nap dózisban per os vagy mikofenolát-nátrium 720–2160 mg/nap

dózisban per os, az indukciós és a fenntartó fázisban, vagy

ciklofoszfamid 500 mg dózisban intravénásan 2 hetenként 6 egymást követő infúzióban az

indukciós fázisban, majd ezt követően per os azatioprin 2 mg/ttkg/nap céldózissal a fenntartó szakaszban. Ezt a vizsgálatot Ázsiában, Észak-Amerikában, Dél-Amerikában és Európában végezték. A betegek életkorának mediánja 31 év volt (tartomány: 18–77 év); és a többségük (88%) nő volt. Az elsődleges hatásossági végpont a PERR (Primary Efficacy Renal Response – elsődleges hatásossági renális válasz) volt a 104. héten, melynek definíciója: a 100. héten észlelt válasz, megerősítve a 104. héten végzett ismételt méréssel, a következő paramétereket tekintve: vizeletfehérje–kreatinin-arány (uPCR) ≤700 mg/g (79,5 mg/mmol) és becsült glomeruláris filtrációs 2 ráta (eGFR) ≥60 ml/perc/1,73 m vagy nincs 20%-ot meghaladó csökkenés az eGFR-ben a fellángolás előtti értékhez képest. A fő másodlagos végpontok között szerepeltek az alábbiak:

Teljes renális válasz (CRR), melynek definíciója: a 100. héten észlelt válasz, megerősítve a

104. héten végzett ismételt méréssel, a következő paramétereket tekintve: uPCR <500 mg/g 2 (56,8 mg/mmol) és eGFR ≥90 ml/perc/1,73 m vagy nincs 10%-ot meghaladó csökkenés az eGFR-ben a fellángolás előtti értékhez képest.

PERR az 52. héten.
Vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő (a vesével kapcsolatos esemény

héttől ahhoz, hogy a beteg respondernek minősüljön. Ezen végpontok tekintetében non-

respondernek minősültek azok a betegek, akik idő előtt abbahagyták a kezelést, akik a vizsgálatban tiltottnak számító gyógyszert kaptak vagy akik idő előtt kiléptek a vizsgálatból. A 104. hétre PERR-t elérő betegek aránya szignifikánsan magasabb volt a Benlysta-val kezelt betegek között, mint a placebocsoportban. A fő másodlagos végpontok is szignifikáns előnyt mutattak a Benlysta javára a placebóhoz képest (3. táblázat).

3. táblázat: Hatásossági eredmények lupus nephritisben szenvedő felnőtt betegeknél

előtti értékhez képest Nem sikertelen kezelés³ EH 1,65 74,4% 83,0% 8,5% (1,03; 2,63) 0,0364

különbséget sikerült fenntartani a 104. hétig (1. ábra).

1. ábra: Vizitenkénti válaszarány lupus nephritisben szenvedő felnőtt betegeknél

Benlysta

standard

terápia

223)

Placebo

standard

terápia

223)

CRR

(teljes

renális

Idő

(hét) válasz)

Benlysta

standard

terápia

(n =

223)

Placebo

standard

terápia

223)

Idő (hét)

Leíró jellegű alcsoport-elemzésekben, a fő hatásossági végpontokat (PERR, CRR, valamint vesével kapcsolatos eseményig vagy halálozásig eltelő idő) megvizsgálták az indukciós séma szerint (mikofenolát vagy ciklofoszfamid) és biopsziaosztály szerint (III. vagy IV. osztály, III. + V. osztály vagy IV. + V. osztály, vagy V. osztály) (2. ábra).

2. ábra: A PERR és CRR esélyhányadosa a 104. héten az egyes alcsoportokban

CRR (teljes renális válasz)

vagy subcutan Benlysta-t kapó ≥ 65 éves SLE-s betegeknél a placebo-kontrollos vizsgálatok összes

Egy randomizált (2:1), kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes III/IV. fázisú vizsgálatban (EMBRACE) intravénásan adtak Benlysta-t feketebőrű SLE-s betegeknek. A hatásosságot 448 betegnél értékelték. A feketebőrű betegeknél az SRI-S2K válaszértéket elérő betegek aránya magasabb volt a Benlysta-t kapó betegeknél, de a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns mértékű a placebóhoz viszonyítva. Ugyanakkor, összhangban más vizsgálatok eredményeivel, azoknál a feketebőrű betegeknél, akiknél a betegség aktivitása magas volt (a vizsgálat megkezdésekor a komplementszint alacsony volt és anti-dsDNS-pozitívak voltak, n=141), az SRI-S2K válaszérték 45,1% volt a 10 mg/ttkg Benlysta-t kapó betegeknél, míg 24% a placebót kapóknál (esélyhányados: 3,00; 95%-os CI: 1,35; 6,68). Gyermekek és serdülők SLE A Benlysta biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes vizsgálatban (PLUTO) értékelték 93, az ACR kritériumrendszere alapján klinikailag diagnosztizált SLE-s gyermek és serdülő körében. A betegeknek aktív SLE-betegségük volt, definíció szerint szűréskor a SELENA-SLEDAI pontrendszer szerinti érték  6, és az autoantitest teszt pozitív volt, a felnőttekkel végzett vizsgálatnál leírtaknak megfelelően. A betegeket stabil SLE kezelési séma

(standard kezelés) szerint kezelték, és a bevonási kritériumok hasonlóak voltak, mint a felnőtt vizsgálat esetében. A súlyos, aktív lupus-nephritisben, súlyos, aktív központi idegrendszeri lupusban, primer immundeficienciában, IgA-deficienciában, illetve kezelést igénylő akut vagy krónikus fertőzésben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálatot az USA-ban, Dél-Amerikában, Európában és Ázsiában végezték. A betegek medián életkora 15 év volt (6-tól 17 évesig terjedő tartományban). Az 5–11 éves korcsoportban (n=13) a SELENA-SLEDAI pontérték 4-től 13-ig terjedt, illetve a 12–17 éves korcsoportban (n=79) a SELENA-SLEDAI pontérték 4-től 20-ig terjedt. A betegek többsége (94,6%) nőnemű volt. A vizsgálat nem volt alkalmas statisztikai összehasonlításra és minden adat leíró jellegű. Az elsődleges hatásossági végpont az SLE válaszadási index (SLE Response Index - SRI) volt az

héten, ahogyan az a felnőttekkel intravénás adagolással végzett vizsgálatoknál leírásra került. A

Benlysta-t kapó gyermekek és serdülők nagyobb arányánál alakult ki SRI-válaszadás a placebót kapókhoz képest. A végpont egyes összetevőire adott válaszok összhangban álltak az SRI-válasszal (4. táblázat).

4. táblázat –Válaszadási arány gyermekeknél és serdülőknél az 52. héten

Válasz Placebo Benlysta

10 mg/ttkg

(n=40) (n=53)

SLE válaszadási index (%) 43,6 52,8 (17/39) (28/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,49 (0,64; 3,46) Az SLE válaszadási index elemei A betegek százalékos aránya, akiknél a SELENA-SLEDAI 43,6 54,7 pontszám csökkenése  4 (%) (17/39) (29/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,62 (0,69; 3,78) Azon betegek százalékos aránya, akiknél a BILAG index nem 61,5 73,6 romlott (%) (24/39) (39/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,96 (0,77; 4,97) Azon betegek százalékos aránya, akiknél a PGA érték nem 66,7 75,5 romlott (%) (26/39) (40/53) A placebóval szemben megfigyelt esélyhányados (95%-os CI) 1,70 (0,66; 4,39) 1 Az elemzésekből kizárták azokat az alanyokat, akiknél hiányzott a válasz bármelyik elemének kiinduláskori felmérése (1 a placebónál). A súlyos fellángolást mutató betegek esetében az első súlyos fellángolásig eltelt vizsgálati napok medián száma a Benlysta-csoportban a 150. nap volt, míg a placebocsoportban a 113. nap volt. Az 52 hetes megfigyelési időszak során súlyos fellángolást a Benlysta-t kapó betegek 17,0%-ánál figyeltek meg, szemben a placebocsoportnál észlelt 35,0%-kal (a megfigyelt kezelési különbség 18,0%, a relatív hazárd=0,36; 95%-os CI: 0,15; 0,86). Ez összhangban van a felnőttekkel intravénás adagolással végzett klinikai vizsgálatok eredményeivel. A Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (Nemzetközi Pediátriai Reumatológiai Vizsgálati Szervezet)/American College of Rheumatology (Amerikai Reumatológiai Kollégium) (PRINTO/ACR) Juvenile SLE Response Evaluation Criteria szempontrendszere alapján a Benlysta-t kapó gyermekek és serdülők magasabb arányban mutattak javulást a placebokezelésben részesülőkhöz képest (5. táblázat).

5. táblázat – PRINTO/ACR válaszadási arány az 52. héten

1 1

Az 5-ből bármely 2 összetevő Az 5-ből bármely 3 összetevő

esetében legalább 50%-os esetében legalább 30%-os

javulást, valamint a javulást, valamint a

fennmaradókból legfeljebb fennmaradókból legfeljebb

1 esetében több mint 30%-os 1 esetében több mint 30%-os

romlást mutató betegek aránya romlást mutató betegek aránya

Placebo Benlysta Placebo Benlysta

10 mg/ttkg 10 mg/ttkg

n=40 n=53 n=40 n=53

Válaszadás, n (%) 14/40 32/53 11/40 28/53 (35,0) (60,4) (27,5) (52,8) A placebóval szemben 25,38 25,33 megfigyelt különbségek A placebóval szemben 2,74 2,92 megfigyelt esélyhányados (1,15; 6,54) (1,19; 7,17) (95%-os CI) 1 Az öt PRINTO/ACR összetevő az alábbi paraméterek 52. héten mért százalékos változása volt: a Parent’s Global Assessment (Szülők Globális Értékelése) (Parent GA /Szülői GÉ/), PGA, SELENA SLEDAI pontszám, 24 órás proteinuria, Paediatric Quality of Life Inventory (Gyermekbetegek Életminősége Felmérés) – Generic Core Scale (Általános Alapskála) (PedsQL GC) fizikai funkciók domén pontszám

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alábbiakban felsorolt intravénás farmakokinetikai paraméterek a két, III. fázisú vizsgálat során 10 mg/ttkg Benlysta-val kezelt 563 SLE-s beteg populációs paramétereinek becslésén alapulnak. Felszívódás A Benlysta-t intravénás infúzió formájában alkalmazzák. A belimumab maximális szérumkoncentrációját általában az infúzió beadásának végén, vagy röviddel azután figyelték meg. A populációs farmakokinetikai modell jellemző paraméter-értékeit használó koncentráció–idő-profil szimulációján alapuló maximális szérumkoncentráció 313 mikrogramm/ml (tartomány: 173-573 mikrogramm/ml) volt. Eloszlás A belimumab hozzávetőleg 5 liter egyensúlyi megoszlási térfogattal (Vss) oszlott el a szövetekben. Biotranszformáció A belimumab egy fehérje, amelynél a várható metabolikus út a kis peptidekké és aminosavakká történő lebontás, a mindenütt előforduló proteolitikus enzimek segítségével. Klasszikus biotranszformációs vizsgálatokat nem végeztek. Elimináció A belimumab szérumkoncentrációja bi-exponenciális módon csökken, megoszlási felezési ideje 1,75 nap, terminális felezési ideje 19,4 nap. Szisztémás clearance-e 215 ml/nap (tartomány: 69– 622 ml/nap) volt.

Lupus nephritis-vizsgálat Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek 224, lupus nephritisben szenvedő felnőtt beteggel, akik 10 mg/ttkg Benlysta-t kaptak intravénásan (a 0., 14. és 28. napon, majd 28 naponta, 104 hétig). A lupus nephritiszben szenvedő betegeknél a vesebetegség aktivitása miatt a belimumab-clearance kezdetben magasabb volt, mint amit SLE-vizsgálatokban megfigyeltek; de 24 hétnyi kezelés után és a vizsgálat fennmaradó részében a belimumab-clearance és -expozíció hasonló volt az SLE-s felnőtt betegeknél megfigyeltekhez, akik 10 mg/ttkg belimumabot kaptak intravénásan. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők: A farmakokinetikai paraméterek értékei egy gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálat keretében, 53 beteg populáció-farmakokinetikai analíziséből származó egyéni paraméterbecsléseken alapulnak. A 10 mg/ttkg hatóanyag 0., 14. és 28. napon, majd 4 hetente végzett intravénás beadását követően a belimumab-expozíciók hasonlóak voltak a gyermek és serdülő, illetve a felnőtt SLE betegeknél. Az 5–11 éves korcsoportban a dinamikus egyensúlyi Cmax-érték 305 µg/ml, Cmin-érték 42 g/ml és az AUC-érték 2569 nap×g/ml volt, míg a 12–17 éves korcsoportban (n=43) ugyanebben a sorrendben 317 g/ml, 52 g/ml, and 3126 nap×g/ml értékeket kaptak. Idősek: A Benlysta-t korlátozott számú idős betegnél vizsgálták. A teljes SLE intravénás vizsgálati populáción belül a populációs farmakokinetikai elemzések szerint az életkor nem volt hatással a belimumab expozíciójára. Mindazonáltal, tekintettel a ≥ 65 éves korú betegek kis számára, az életkor hatása nem zárható ki egyértelműen. Vesekárosodás: Nem végeztek specifikus vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a vesekárosodás milyen hatással van a belimumab farmakokinetikájára. A klinikai fejlesztés alatt a Benlysta-t vesekárosodásban szenvedő SLE-s betegeknél vizsgálták (261 beteg közepesen súlyos vesekárosodással, kreatinin-clearence  30 és < 60 ml/perc; 14 beteg súlyos vesekárosodással, kreatinin-clearence  15 és <30 ml/perc). A populációs farmakokinetikai modellezés alapján a szisztémás clearance becsült csökkenése a vesekárosodási kategória felezőpontjánál levő betegeknél a farmakokinetikai populáció kreatinin-clearance középértékéhez (79,9 ml/perc) viszonyítva 1,4% volt az enyhe (75 ml/perc), 11,7% a közepesen súlyos (45 ml/perc) és 24,0% a súlyos (22,5 ml/perc) vesekárosodás esetén. Jóllehet a proteinuria (≥ 2 g/nap) megnövelte a belimumab clearance-ét, illetve a kreatinin-clearance csökkenése a belimumab-clearance csökkenését okozta, ezek a hatások a variabilitás várható tartományán belül voltak. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem javasolt. Májkárosodás: Nem végeztek specifikus vizsgálatokat annak meghatározására, hogy a májkárosodás milyen hatással van a Benlysta farmakokinetikájára. Az IgG1 molekulákat, mint amilyen a belimumab is, a mindenütt előforduló proteolitikus enzimek bontják, melyek nem csak a májszövetben találhatók, és nem valószínű, hogy a májfunkcióban bekövetkező változások bármilyen hatással vannak a belimumab eliminációjára. Testtömeg/testtömeg-index (BMI) A testtömeggel arányos belimumab adagolás sovány (BMI < 18,5) betegeknél az expozíció csökkenését, míg túlsúlyosaknál (BMI ≥ 30) az expozíció növekedését eredményezi. Az expozíció BMI-függő változásai nem eredményezik a hatásosság megfelelő változásait. A 10 mg/ttkg belimumabbal kezelt túlsúlyos betegeknél az expozíció növekedése nem vezetett a mellékhatások gyakoriságának általános növekedéséhez, illetve a súlyos mellékhatások kialakulásához a placebóval kezelt elhízottakhoz képest. Mindazonáltal a túlsúlyos betegeknél nagyobb gyakorisággal fordult elő hányinger, hányás és hasmenés. Ezeknek a túlsúlyosaknál észlelt gasztrointesztinális mellékhatásoknak egyike sem volt súlyos. Sovány vagy túlsúlyos betegeknél dózismódosítás nem javasolt.

Áttérés az intravénás alkalmazásról a subcutan alkalmazásra SLE A 4 hetente 10 mg/ttkg intravénás adagolásról a heti 200 mg subcutan adagolásra 1–4 hetes átmeneti időtartam beiktatásával áttérő SLE-s betegeknél az első subcutan dózis előtti belimumabszérumkoncentráció közelített a későbbi subcutan steady-state minimális koncentrációhoz (lásd 4.2 pont). A populációs farmakokinetikai paraméterekkel végzett szimuláció alapján hetente (felnőtt betegeknél, valamint 5 – < 18 éves, legalább 50 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél), tíznaponta (5 – < 18 éves, 30 –< 50 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél), vagy kéthetente (5 – < 18 éves, 15 –< 30 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél) 200 mg subcutan adagolás esetében a steady-state átlagos belimumab-koncentráció hasonló a 4 hetente intravénásan adott 10 mg/ttkg adagoláséhoz. Lupus nephritis A populációs farmakokinetikai szimulációk (lásd 4.2 pont) alapján elmondható, hogy az első 2 intravénás dózis beadása után 1–2 héttel a lupus nephritisben szenvedő betegek, akik 10 mg/ttkg intravénás adagolásról áttérnek heti egyszer 200 mg subcutan adagolásra, várhatóan hasonló átlagos belimumab szérumkoncentrációval fognak rendelkezni, mint azok a betegek, akiket 10 mg/ttkg belimumabbal kezelnek intravénásan 4 hetente.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt adagolású dózistoxicitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Majmoknál belimumab intravénás és subcutan alkalmazása a perifériás és a lymphoid szövetben található B-sejtek számának várható csökkenését eredményezte, toxikológiai következmények nélkül. Reprodukciós vizsgálatokat legfeljebb 21 héten át kéthetente 150 mg/ttkg belimumabot intravénásan kapó vemhes cynomolgus majmokkal végeztek (a humán klinikai expozíció várható maximumának kb. 9-szerese), és nem voltak a belimumab-kezeléssel összefüggésbe hozható direkt vagy indirekt káros hatások a maternális és fejlődési toxicitás vagy a teratogenitás tekintetében. A kezeléssel összefüggő észlelések az anya- és az újszülött állatok esetében is a B-sejtek számának várható reverzibilis csökkenésére, újszülött majmok esetén az IgM reverzibilis csökkenésére korlátozódtak. A B-sejtszám a felnőtt majmoknál a belimumab-kezelés megszüntetése után körülbelül 1 évvel az ellést követően, míg az újszülött majmoknál 3 hónapos korukra rendeződött. Az in utero belimumab-expozíciónak kitett újszülött állatok IgM-szintje a 6 hónapos korukra állt vissza. A nőstény és hím fertilitásra kifejtett hatásokat majmoknál 6 hónapos időtartamú ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban értékelték, legfeljebb 50 mg/ttkg dózissal végzett belimumab-kezelés esetén, beleértve az 50 mg/ttkg-os dózist is. Az ivarérett állatok hím és női nemzőszerveiben a kezeléssel összefüggésbe hozható változásokat nem észleltek. A nőstények menstruációs ciklusainak informális értékelése nem igazolt a belimumabbal kapcsolatos elváltozásokat. A belimumab egy monoklonális antitest, ezért genotoxicitási vizsgálatokat nem végeztek. Sem karcinogenitási, sem fertilitási vizsgálatot (hím vagy nőstény állatoknál) nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Citromsav-monohidrát (E 330) Nátrium-citrát (E 331) Szacharóz Poliszorbát 80 (E 433)

6.2 Inkompatibilitások

A Benlysta nem kompatibilis az 5%-os glükózzal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 5 év Elkészített oldat Az injekcióhoz való vízzel történő feloldás után, ha nem kerül azonnal felhasználásra, az elkészített oldat a közvetlen napsugárzástól védendő, és 2 C–8 C-on, hűtőszekrényben tárolandó. Feloldott és hígított oldatos infúzió A 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid, 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid vagy Ringer-laktát oldatos infúzióban hígított Benlysta oldat 2 C–8 C-on vagy szobahőmérsékleten (15 C–25 C) tárolható. A Benlysta feloldása és az infúziós kezelés befejezése közti teljes időtartam nem haladhatja meg a 8 órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8° C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

Benlysta 120 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 120 mg por I-es típusú injekciós üvegben (5 ml), szilikonos, klór-butil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva. Kiszerelés: 1 injekciós üveg. Benlysta 400 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 400 mg por I-es típusú injekciós üvegben (20 ml), szilikonos, klór-butil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva. Kiszerelés: 1 injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény

A 120 mg-os oldatos infúzió elkészítése Feloldás A feloldást és a hígítást aszeptikus körülmények között kell elvégezni. Az injekciós üveget 10–15 percig hagyja szobahőmérsékletre (15 C–25 C) felmelegedni. A feloldás és hígítás során 21–25 G átmérőjű tű használata javasolt az injekciós üveg gumidugójának átszúrásához. Az egyszer használatos injekciós üvegben lévő 120 mg belimumabot a végső, 80 mg/ml-es koncentráció eléréséhez 1,5 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani. A habképződés csökkentése érdekében az injekcióhoz való víz sugarát az injekciós üveg falára kell irányítani. Óvatosan mozgassa körbe-körbe 60 másodpercig az injekciós üveget. Feloldás alatt hagyja az injekciós üveget szobahőmérsékleten (15 C–25 C) állni, 5 percenként 60 másodpercig óvatosan körbe-körbe mozgatva az injekciós üveget, amíg a por fel nem oldódik. Ne rázza össze! A víz hozzáadása után általában 10–15 percen belül befejeződik a feloldódás, de ez akár 30 percig is eltarthat. Az elkészített oldatot védeni kell a napfénytől. Ha a Benlysta feloldásához mechanikus eszköz igénybevételére kerül sor, a fordulatszám nem haladhatja meg az 500 fordulat/percet, és az injekciós üveget nem szabad 30 percnél tovább forgatni. Amikor a feloldódás teljes, az oldat opálos, színtelen vagy halványsárga és részecskementes kell legyen. Kis légbuborékok azonban előfordulhatnak, ezek jelenléte megengedett. Feloldás után minden injekciós üvegből 1,5 ml-t lehet felszívni (ami 120 mg belimumabnak felel meg). Hígítás A feloldott gyógyszert 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-, 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-kloridvagy Ringer-laktát-oldatos infúzióval 250 ml-re kell hígítani. A 40 kg vagy annál kisebb testtömegű betegek esetében mérlegelhető az ezen oldatokból 100 ml-t tartalmazó infúziós zsákok használata, feltéve ha az infúziós zsákban lévő így elkészített oldatban a belimumab koncentrációja nem haladja meg a 4 mg/ml értéket. Az intravénás 5%-os glükózoldatok inkompatibilisek Benlysta-val, ezért ezek nem használhatók. Egy 250 ml-es (vagy 100 ml-es), 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-, 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid- vagy Ringer-laktát-oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákból vagy palackból szívjon ki a beteg dózisához szükséges elkészített Benlysta oldattal azonos térfogatú oldatot, és azt dobja ki. Ezután a feloldott Benlysta-ból a szükséges mennyiséget adja be az infúziós zsákba vagy palackba. Az oldat összekeveréséhez óvatosan fordítsa meg a zsákot vagy a palackot. Az injekciós üvegből minden fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Beadás előtt vizsgálja meg az oldatot, hogy nem láthatók-e benne részecskék vagy elszíneződés. Dobja ki az oldatot, ha részecskéket tartalmaz vagy elszíneződött. A Benlysta feloldása és az infúziós kezelés befejezése közti teljes időtartam nem haladhatja meg a 8 órát.

A 400 mg-os oldatos infúzió elkészítése Feloldás A feloldást és a hígítást aszeptikus körülmények között kell elvégezni. Az injekciós üveget 10–15 percig hagyja szobahőmérsékletre (15 C–25 C) felmelegedni. A feloldás és hígítás során 21–25 G átmérőjű tű használata javasolt az injekciós üveg gumidugójának átszúrásához. Az egyszer használatos injekciós üvegben lévő 400 mg belimumabot a végső, 80 mg/ml koncentráció eléréséhez 4,8 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani. A habképződés csökkentése érdekében az injekcióhoz való víz sugarát az injekciós üveg falára kell irányítani. Óvatosan mozgassa körbe-körbe 60 másodpercig az injekciós üveget. Feloldás alatt hagyja az injekciós üveget szobahőmérsékleten (15 C–25 C) állni, 5 percenként 60 másodpercig óvatosan körbe-körbe mozgatva az injekciós üveget, amíg a por fel nem oldódik. Ne rázza össze! A víz hozzáadása után általában 10–15 percen belül befejeződik a feloldódás, de ez akár 30 percig is eltarthat. Az elkészített oldatot védeni kell a napfénytől. Ha a Benlysta feloldásához mechanikus eszköz igénybevételére kerül sor, a fordulatszám nem haladhatja meg az 500 fordulat/percet, és az injekciós üveget nem szabad 30 percnél tovább forgatni. Amikor a feloldódás teljes, az oldat opálos, színtelen vagy halványsárga és részecskementes kell legyen. Kis légbuborékok azonban előfordulhatnak, ezek jelenléte megengedett. Feloldás után minden injekciós üvegből 5 ml-t lehet felszívni (ami 400 mg belimumabnak felel meg). Hígítás A feloldott gyógyszert 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-, 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-kloridvagy Ringer-laktát-oldatos infúzióval 250 ml-re kell hígítani. Az intravénás 5%-os glükózoldatok inkompatibilisek Benlysta-val, ezért ezek nem használhatók. Egy 250 ml-es, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-, 4,5 mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid- vagy Ringer-laktát-oldatos infúziót tartalmazó infúziós zsákból vagy palackból szívjon ki a beteg dózisához szükséges elkészített Benlysta oldattal azonos térfogatú oldatot, és azt dobja ki. Ezután a feloldott Benlysta-ból a szükséges mennyiséget adja be az infúziós zsákba vagy palackba. Az oldat összekeveréséhez óvatosan fordítsa meg a zsákot vagy a palackot. Az injekciós üvegből minden fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Beadás előtt vizsgálja meg az oldatot, hogy nem láthatók-e benne részecskék vagy elszíneződés. Dobja ki az oldatot, ha részecskéket tartalmaz vagy elszíneződött. A Benlysta feloldása és az infúziós kezelés befejezése közti teljes időtartam nem haladhatja meg a 8 órát. Az alkalmazás módja A Benlysta-t 1 óra alatt kell beadni. A Benlysta-val egyidejűleg ugyanazon az intravénás szereléken keresztül más készítmény nem adható be. A Benlysta más készítményekkel történő egyidejű alkalmazására vonatkozó fizikai vagy biokémiai kompatibilitási vizsgálatokat nem végeztek.

A Benlysta és a polivinil-klorid vagy poliolefin anyagú zsákok között inkompatibilitást nem észleltek. Megsemmisítés

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/11/700/001 1 injekciós üveg – 120 mg EU/1/11/700/002 1 injekciós üveg – 400 mg

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. július 13. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. február 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.