1. A GYÓGYSZER NEVE
Beromun 1 mg por oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
7 Egy injekciós üveg tartalma 1 mg tazonermin*, ami 3,0-6,0 × 10 NE-nek (nemzetközi egység) felel meg.
- E. coli-n DNS technológiával előállított tumor nekrózis faktor alfa-1a (TNFα-1a).
Ismert hatású segédanyag(ok): 20,12 mg (0,87 mmol) nátrium injekciós üvegenként. 0,9%-os fiziológiás nátrium-klorid oldatban történő feloldást követően a mennyiség 37,82 mg (1,64 mmol) nátrium. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz (por infúzióhoz). A por fehér vagy törtfehér színű.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Beromun felnőtteknél javallott a későbbi daganat eltávolító műtét kiegészítő kezelésére, az amputáció megelőzésére vagy késleltetésére, vagy palliatív helyzetekben, nem rezekálható végtagi lágyrész-szarkómák esetén, melfalannal történő kombinációban, hipertermiás izolált végtagperfúzió (ILP) során.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Ezt a kezelést csak a végtagi szarkómák kezelésében és az ILP végzésében járatos sebészi team végezheti olyan speciális centrumokban, ahol azonnal elérhető az intenzív osztályos háttér, és ahol a gyógyszer szisztémás keringésbe kerülése folyamatosan monitorozható. Adagolás Beromun: Felső végtag: 3 mg összdózis ILP-vel. Alsó végtag: 4 mg összdózis ILP-vel. Melfalan: A melfalan adagját a Wieberdink-féle liter-térfogat módszer szerint kell kiszámítani (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.), a maximális dózis 150 mg. 13 mg/liter perfundált felső végtag térfogat. 10 mg/liter perfundált alsó végtag térfogat.
Gyermekek és serdülők A Beromun biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt A Beromun oldat elkészítése és kezelése során védőkesztyű viselése javasolt. Ha a Beromun száraz por vagy oldat formájában kapcsolatba kerül a bőrrel vagy a nyálkahártyával, azt vízzel alaposan le kell mosni. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. A Beromun csak mérsékelten hipertermiás ILP során alkalmazható. A perfúziós kört (roller pumpa, oxigenátor beépített rezervoárral, hőcserélő, csatlakozó cső) a műtét előtt kell összeállítani, és 700-800 ml perfúziós oldattal kell feltölteni, amelynek hematokrit értéke 0,25-0,30. A perfúzió szintjét az érintett szövetnek (az iliaca externa, femoralis communis, femoropoplitealis, poplitealis, axillaris és brachialis út az elfogadott) és a bevezetett katétereknek megfelelően kell beállítani. A végtag külső hőveszteségét hőtakaró alkalmazásával kell megelőzni, és a végtag hőmérsékletét a szubkután szövetbe és az izomba vezetett thermistor mintavevő segítségével folyamatosan kell monitorozni. A kezet és lábat, ha nem érintettek, Esmarch (kirekesztő) pólyával kell védeni. Leszorítást kell a végtag proximalis részére helyezni. A végtag izolált keringésbe történő bekapcsolását követően az áramlás sebességét 35-40 ml/liter végtag térfogat/percre kell állítani, és a végtagból a szisztémás keringésbe történő szivárgást radioaktív nyomkövető módszer segítségével kell ellenőrizni (lásd 4.4 pont). Az áramlási sebesség és a leszorítás módosítására lehet szükség, hogy az izolált végtagból a szisztémás keringésbe történő szivárgás stabil maradjon (a radioaktivitás szisztémás szintje elérte a platóértéket), és ne haladja meg a 10%-ot. A Beromun csak akkor adható be, ha a szivárgás kevesebb, mint 10%. Ha a hőmérséklet a végtag distalis szubkután szövetében elérte a > 38°C-ot (de nem haladja meg a 39°C-ot), és a perfúziós oldat pH-ja 7,2 és 7,35 között van, a Beromun bólus formájában adható be a keringés artériás szárába. 30 perces Beromun perfúziót követően a melfalant bólusban kell beadni a keringés rezervoárjába, vagy lassan beadható a keringés artériás szárába is. Ezt követően a daganatos terület két különböző mérési pontján a hőmérsékletet 39°C fölé kell emelni (de a hőmérséklet nem haladhatja meg a 40°C-ot). A melfalannal együtt végzett perfúzió időtartamának 60 percnek kell lennie. Így a teljes perfúzió időtartamának 90 percnek kell lennie. A perfúzió végén a perfúziós oldatot össze kell gyűjteni a rezervoárban, ezzel egyidejűleg a kimosó folyadékot hozzá kell adni a körhöz, és ugyanazzal az áramlási sebességgel, 35-40 ml/liter végtag térfogat/perccel kell áramoltatni. A kimosást addig kell folytatni, amíg a perfúziós oldat feltisztul, átlátszó rózsaszín nem lesz (lásd 4.4 pont). A daganat maradványának sebészi eltávolítását akkor kell elvégezni, amikor lehet. Ha szükséges, az első ILP után 6-8 héttel egy második ILP is végezhető (lásd 4.4 pont). Gyermekpopuláció A Beromun nem javasolt 18 év alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt.
4.3 Ellenjavallatok
A Beromun izolált végtagperfúzió (ILP) ellenjavallatait az eljárás komponensei szerint lehet felosztani. Ezek a következők:
A Beromunnal kapcsolatos ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Jelentős szív-érrendszeri betegség, pl. pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association II, III vagy IV), súlyos angina pectoris, szívritmuszavarok, myocardialis infarctus a kezelést megelőző 3 hónapos periódusban, vénás trombózis, elzáródásos perifériás artériás betegség, közelmúltban lezajlott tüdőembólia. Súlyos tüdő diszfunkció. Aktív peptikus fekély, vagy peptikus fekély az anamnézisben. Súlyos ascites. 9 Jelentős hematológiai eltérés, pl. fehérvérsejtszám < 2,5 x 10 /l, hemoglobin < 9 g/dl, 9 thrombocytaszám < 60 x 10 /l, haemorrhagiás diathesis vagy aktív vérzéses rendellenesség. Jelentősen károsodott veseműködés, pl. nephrosis szindróma, szérum kreatinin > 150 µmol/l, vagy kreatinin clearance < 50 ml/perc. Jelentős májműködési zavar, pl. az aszpartát aminotranszferáz, az alanin aminotranszferáz vagy az alkalikus foszfatáz értéke nagyobb, mint a normál felső határának kétszerese, vagy a bilirubinszint nagyobb, mint a normál felső határának 1,25-szerese. Hyperkalcaemia > 12 mg/dl (2,99 mmol/l). Azok a betegek, akiknél a vazopresszor anyagok alkalmazása ellenjavallt. Azok a betegek, akiknél az antikoagulánsok alkalmazása ellenjavallt. Egyidejű kezelés kardiotoxikus anyagokkal (pl. antraciklinekkel). Terhesség és szoptatás (lásd 4.6 pont). A melfalannal kapcsolatos ellenjavallatok: Lásd a melfalan alkalmazási előírását. Az izolált végtagperfúzió (ILP) eljárás ellenjavallatai: Súlyos ascites. A végtag súlyos lymphoedemája. Azok a betegek, akiknél a vazopresszor anyagok alkalmazása ellenjavallt. Azok a betegek, akiknél az antikoagulánsok alkalmazása ellenjavallt. Azok a betegek, akiknél a radioaktív izotópos nyomjelző technika ellenjavallt. Azok a betegek, akiknél a végtagi hipertermia ellenjavallt.
Azok a betegek, akiknél a daganattól distalisan lévő végtag érellátása feltételezhetően nagy mértékben függ a daganattal összefüggő erektől. Ezt arteriográfia segítségével lehet tisztázni. Terhesség és szoptatás.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Izolált végtagperfúziót (ILP) csak a végtagi szarkómák kezelésében és az ILP végzésében járatos sebészi team végezhet olyan speciális centrumokban, ahol azonnal elérhető az intenzív osztályos háttér, és ahol a gyógyszer szisztémás keringésbe kerülése folyamatosan monitorozható. A Beromun nem adható szisztémásan. Kérjük, az ILP eljárás megkezdése előtt olvassa el a melfalan alkalmazási előírását. Az általános anesztézia bevezetését és az ezt követő mechanikus lélegeztetést a standard módszerek szerint kell végezni. Fontos az anesztézia állandó szintjének fenntartása, hogy a szisztémás vérnyomás nagy ingadozásait megelőzzék, mivel ez befolyásolhatja a szisztémás keringés és a perfúziós kör közötti szivárgást. Az ILP folyamán a centrális vénás nyomás és az artériás vérnyomás monitorozása nyomatékosan javasolt. Ezeken kívül az ILP-t követő első 24-48 órában, illetve szükség esetén tovább, a vérnyomás, a vizeletmennyiség és az elektrokardiogram rutinszerű monitorozása szükséges. A Swan-Ganz katéter alkalmazása megfontolható az arteria pulmonalis nyomás és a wedge-nyomás monitorozására az ILP folyamán és a posztoperatív időszakban. A Beromun alkalmazásával összefüggésben fellépő láz, hidegrázás és egyéb influenza-szerű tünetek megelőzésére és kezelésére paracetamolt (szájon át vagy végbélkúp formájában) illetve alternatív analgetikumot/antipiretikumot lehet adni az ILP előtt. A shock megelőzése érdekében a betegeket a perfúziós eljárás előtt, alatt és után maximálisan kell hidrálni. Ez biztosítja a megfelelő hemodinamikai állapotot, valamint a jelentős vizeletkiválasztást, különösen a perfúziót követően, hogy a maradék tazonermin gyorsan kiürülhessen. A jelentős vérnyomásesés esetére a volumenpótlásra további reszuszcitációs oldatoknak (krisztalloid és kolloid oldatoknak) kell rendelkezésre állnia. A kolloidokat és a hidroxietil keményítő oldatokat kell előnyben részesíteni, mivel ezek kevésbé jutnak ki az érrendszerből. Ezen felül, ha a klinikai helyzet megkívánja, vazopresszor szereket, például dopamint lehet adni az ILP eljárás során, valamint a posztoperatív időszakban. Ha az ILP befejezése előtt súlyos shock alakul ki, a végtag perfúzióját le kell állítani, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni. A perfúziós oldat szisztémás keringésbe kerülésének veszélye minimálisra csökkenthető, ha a perfúziós áramlási sebesség nem haladja meg a 40 ml/liter végtag térfogat/percet. Az esetleges szivárgást izotóppal jelzett albumin vagy vörösvértest perfúziós körbe történő beadásával kell mérni, a szisztémás keringésbe történő radioaktív szivárgás megfelelő, folyamatos mérésével. Az áramlási sebesség és a leszorítás módosítására lehet szükség, hogy a szivárgást állandó szinten tartsák (a radioaktivitás szisztémás szintje elérte a plafonértéket), és hogy az ne haladja meg a 10%-ot. A perfúziót le kell állítani, ha a szisztémás keringésbe kerülő kumulatív szivárgás meghaladja a 10%-ot. Ilyen esetben a standard kimosási eljárást kell követni, és legalább 2 liter dextran 70 intravénás infúziót vagy hasonló folyadékot kell alkalmazni. Az ILP-t követően mindig alkalmazni kell a dextran 70 intravénás infúzióval vagy hasonló folyadékkal végzett kimosási eljárást. Az alsó végtag perfúzióját követően 3-6 litert kell használni, a felső végtag perfúzióját követően pedig 1-2 litert. Poplitealis és brachialis perfúzió esetén 1 liternél nincs többre szükség. A kimosást addig kell végezni, amíg a vénás kifolyás feltisztul (rózsaszín, áttetsző lesz).
Mérni kell, hogy a végtag oxigénellátásának megszakítása a lehető legrövidebb (legfeljebb 20 perc) legyen. A daganat maradványának sebészi eltávolítását akkor kell elvégezni, amikor lehet. Ha szükséges, az első ILP után 6-8 héttel egy második ILP is végezhető. Ha második ILP végzésére van szükség, az orvosnak a korábbi ILP-nél észlelt szivárgási arányt figyelembe kell vennie. A tazonermin maximális tolerálható dózisa (MTD) ILP esetén 4 mg, ami a szisztémás MTD tízszerese. Ezért, ha a tazonermin jelentős mértékben beszivárog a keringésbe, súlyos nemkívánatos hatásokra kell számítani. ILP során maximálisan 6 mg egyéb TNFα készítményt adtak, de ez a dózis elfogadhatatlannak bizonyult a helyi-regionális toxicitás szempontjából. A kardiotoxikus szerekkel (pl. antraciklinekkel) történő kombinációt kerülni kell, mert előfordulhat, hogy a tazonermin fokozza a kardiotoxicitást, ahogy azt egy preklinikai, 13 hetes toxikológiai vizsgálatban is megfigyelték. Nem javasolt olyan szerek egyidejű alkalmazása sem, amelyek valószínűleg jelentős vérnyomáscsökkenést okoznak (lásd 4.5 pont). Számos terápiás beavatkozást használnak rutinszerűen az ILP során és a közvetlen posztoperatív időszakban. Ezek közé tartoznak a standard anesztetikumok, analgetikumok, antipiretikumok, intravénás folyadékok, antikoagulánsok és vazopresszorok. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy ezek közül a szerek közül bármelyik gátolná a tazonermin farmakodinámiás hatásait. Ezidáig jelentős kölcsönhatást nem figyeltek meg, de elővigyázatosságra van szükség (lásd 4.5 pont). Szisztémás toxicitás tünetei, pl. láz, szívritmuszavarok, shock/hypotonia, felnőttkori respiratorikus distressz szindróma (ARDS) jelentkezése esetén általános szupportív kezelést kell alkalmazni, és a beteget azonnal intenzív osztályra kell szállítani monitorozás céljából. Volumenexpanderek és vazopresszorok adása javasolt. ARDS kialakulása esetén mesterséges lélegeztetésre lehet szükség. A vese- és májműködést szorosan kell monitorozni. Hematológiai eltérésekre, különösen leukopeniára, thrombocytopeniára és alvadási zavarokra is kell számítani. Beromunnal kezelt betegeknél izolált esetekben kompartment szindrómát is megfigyeltek, amelynek a jellemzői a perfundált végtag fájdalma, duzzanata, neurológiai tünetek, valamint izomkárosodás. Ezért a betegeket az ILP-t követő első 3 napban monitorozni kell. Kompartment szindróma klinikai diagnózisa esetén a következő kezeléseket kell mérlegelni:
- Az érintett végtag minden izomkompartmentjének fasciotomiája,
- A plazma és a vizelet emelkedett mioglobinszintjével járó izomkárosodás esetén forszírozott
diuresis és a vizelet alkalizálása javasolt. A feloldott gyógyszer 151,27 mg (6,58 mmol) nátriumot tartalmaz az ajánlott adagban, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. A készítmény tartálya latex gumit tartalmaz, ami súlyos allergiás reakciókat okozhat.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Beromunt együtt adták gamma-interferonnal ILP során, de hozzáadott értéket nem észleltek. Úgy tűnik, hogy az interferon-gamma hozzáadása a tazonermin perfúziós oldathoz nem emeli jelentősen az endogén tazonermin vagy egyéb gyulladásos cytokinek termelését, ahogy azt súlyos traumát elszenvedett betegeknél kimutatták. A klinikai adatok azonban azt mutatják, hogy a mellékhatások általános incidenciája nő, ha a beteg egyidejűleg tazonermint és gamma-interferont is kap.
A kardiotoxikus szerekkel (pl. antraciklinekkel) történő kombinációt kerülni kell, mert előfordulhat, hogy a tazonermin fokozza a kardiotoxicitást, ahogy azt egy preklinikai, 13 hetes toxikológiai vizsgálatban is megfigyelték (lásd 4.4 pont). Számos terápiás beavatkozást használnak rutinszerűen az ILP során és a közvetlen posztoperatív időszakban. Ezek közé tartoznak a standard anesztetikumok, analgetikumok, antipiretikumok, intravénás folyadékok, antikoagulánsok és vazopresszorok. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy ezek közül a szerek közül bármelyik közömbösítené a tazonermin farmakodinámiás hatásait. Ezidáig szignifikáns kölcsönhatást nem figyeltek meg, de elővigyázatosságra van szükség (lásd 4.4 pont). Nem javasolt olyan szerek egyidejű alkalmazása, amelyek valószínűleg jelentős vérnyomáscsökkenést okoznak (lásd 4.4 pont). A melfalannal kölcsönhatásba lépő gyógyszerekre vonatkozóan a melfalan alkalmazási előírása az irányadó.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a tazonermin tekintetében. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a terhesség és az embrionális/magzati fejlődés és szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Beromun ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a tazonermin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A csecsemőre kifejtett ismeretlen kockázat miatt a szoptatás az ILP-t követő 7 napban ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység A készítmény férfi és női termékenységre kifejtett hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Nem értelmezhető.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása A nemkívánatos hatások összefüggésben lehetnek a Beromunnal, a melfalannal, vagy az ILP-vel, illetve a hozzá kapcsolódó beavatkozásokkal, vagy ezen tényezők kombinációjával. A klinikai vizsgálatok során leggyakoribb mellékhatások a láz, a hányinger, a hányás, a kimerültség, az arrhythmia, a hidegrázás, a fájdalom, a sebfertőzés és a bőrreakciók voltak. A mellékhatások között voltak lokálisak, melyek csak az ILP-vel kezelt végtagra terjedtek ki, és szisztémásak is. A szisztémás mellékhatások közé tartoznak az enyhe szisztémás reakciók és a különböző szervrendszerekben jelentkező toxikus hatások is. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatásokat egyezményes módon osztályozták a gyakoriság következő módon történő feltüntetésével: Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000).
Fertőző betegségek és parazitafertőzések: Gyakori: fertőzés, sebfertőzés Nem gyakori: szepszis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: leukopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: túlérzékenységi reakció Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: idegkárosodás, perifériás neurotoxicitás, tudatzavarok, fejfájás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nagyon gyakori: arrhythmia Gyakori: szívelégtelenség Érbetegségek és tünetek: Gyakori: vénás trombózis, artériás trombózis, shock, hypotonia Nem gyakori: perifériás verőérszűkület Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Gyakori: felnőttkori respiratorikus distressz szindróma Nem gyakori: tüdőödéma Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hányinger, hányás Gyakori: hasmenés, székrekedés Nem gyakori: hasi fájdalom, erosiv gastritis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nagyon gyakori: hepatotoxicitás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: bőrreakciók Gyakori: bőrnekrózis, perifériás ödéma Nem gyakori: körömleesés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövei betegségei és tünetei: Gyakori: kompartment szindróma, myalgia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Gyakori: proteinuria Nem gyakori: akut veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: láz, hidegrázás, fájdalom, kimerültség Gyakori: éjszakai izzadás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nem gyakori: emelkedett kreatininszint a vérben Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások: Gyakori: végtagnekrózis, ami olyan súlyos is lehet, hogy amputációt tesz szükségessé
A kiválasztott mellékhatások leírása: A végtagnekrózis, valamint a kompartment szindróma lehet olyan súlyos, hogy amputációt tesz szükségessé. Néhány évvel korábban ILP-n átesett betegeknél az alsó végtagok perifériás verőérszűkületének késői megjelenéséről számoltak be. Ez túlnyomórészt olyan betegeknél fordult elő, akiknél kardiovaszkuláris kockázati tényezőket állapítottak meg, vagy akiknél az érintett végtagon kiegészítő sugárkezelést alkalmaztak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Véletlen túladagolás esetén az ILP-t azonnal le kell állítani, és a végtagot át kell mosni legalább 2 liter dextran 70 intravénás infúzióval vagy más hasonló folyadékkal (lásd még 4.4 pont). Szisztémás toxicitás tünetei, pl. láz, szívritmuszavarok, shock/hypotonia, felnőttkori respiratorikus distressz szindróma (ARDS) jelentkezése esetén általános szupportív kezelést kell alkalmazni és a beteget azonnal intenzív osztályra kell szállítani monitorozás céljából. Javasolt volumenexpanderek és vazopresszorok adása. ARDS kialakulása esetén mesterséges lélegeztetésre lehet szükség. A vese- és májműködést szorosan kell monitorozni. Hematológiai eltérésekre, különösen leukopeniára, thrombocytopeniára és alvadási zavarokra is kell számítani. A tazonermin specifikus antidotuma jelenleg nem áll rendelkezésre. Az anti-TNFα antitestekkel végzett kezelés nem javasolt. A melfalan túladagolására vonatkozóan a melfalan alkalmazási előírásában szereplők az irányadóak.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb immunstimulánsok, ATC kód: L03AX11 Hatásmechanizmus Az in vivo daganatellenes hatás valószínűleg közvetlen és közvetett hatásokon alapul: A daganatsejtek proliferációjának közvetlen gátlása: In vitro, a tazonermin cytotoxicus vagy cytostaticus hatású számos, különböző szövetfejlődésű daganatos sejtvonallal szemben. Közvetlen hatás a daganat érrendszerére: A tazonermin hatással van az endothel sejtek morfológiájára és csökkenti a proliferációjukat, valamint módosítja a specifikus sejtfelszín- és szekretoros fehérjék expresszióját (ide tartoznak a véralvadást szabályozó adhéziós molekulák és fehérjék, az interleukinek és a hemopoetikus növekedési faktorok). Ezek a változások azonban prokoaguláns állapot kialakulásához vezetnek, ami microvascularis thrombosisokat eredményez. Fokozódik továbbá a leukocyták kitapadása és extravasatioja, ami a daganat lymphocytás, monocytás és granulocytás beszűrődéséhez vezet. Jelenleg nem ismert annak az oka, hogy a daganat (gazdag) érrendszerének érzékenysége miért különbözik a normál szövetek (szegényes) érrendszerének érzékenységétől.
Közvetett és közvetlen immunmoduláció: A tazonerminnek kifejezett hatása van az immunrendszer sejtes alkotóira. Az aktivált B- és T-lymphocyták proliferációja, a cytotoxicus T-sejtek és az immunglobulint termelő sejtek kialakulása fokozódik, a monocyták/macrophagok aktiválódnak a daganatsejtek elpusztítására, a granulocyták aktiválódnak és fokozott phagocyta aktivitást, reaktív szabadgyök-felszabadítást („respiratory burst”) és degranulációt, valamint az endothelhez való kitapadást mutatnak. Ezeken a közvetlen hatásokon kívül a tazonermin cytokinek, valamint kis molekulasúlyú mediátorok (prosztaglandinok, thrombocyta aktiváló faktor) termelődésének az indukcióján keresztül modulálja az immunválaszt. Számos bizonyíték utal arra, hogy ezeknek az immunmoduláló hatásoknak jelentősége van a daganatellenes hatás szempontjából, pl. a tazonermin daganatellenes hatása sokkal kisebb immunhiányos állatokban. Továbbá, azoknál az állatoknál, amelyeknél tazonermin-kezelés után a kísérletes daganat kilökődik, specifikus immunitás fejlődik ki ezen daganatsejt típussal szemben. Farmakodinámiás hatások Kimutatták, hogy a tazonermin hatékony a klasszikus tumor nekrózis faktor vizsgálatokban, amelyekben helyi vagy szisztémás injekciót követően a rágcsáló (murin) szingenikus és humán xenogenikus tumoros rendszerekben a daganatos csomók vérzéses nekrózisa alakul ki. A tazonermin szisztémás alkalmazását toxikus hatásai korlátozzák, a preklinikai vizsgálatok alapján várt hatékony dózisok lényegesen magasabbak, mint az embernél megfigyelt maximális tolerált dózis. Klinikai hatásosság Kimutatták, hogy a Beromun melfalannal együtt történő helyi-regionális alkalmazása igen hatékony a nem rezekálható végtagi lágyrész-szarkómák kezelésében. Azonban ez a kezelés specifikusan helyiregionális, és nem várható, hogy befolyásolja a túlélést. A Beromun-melfalan ILP-vel kezelt betegek illesztett páros túlélési elemzése történelmi kontrollokkal összehasonlítva nem mutatott különbséget a túlélésben (p=0,5).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Szisztémás farmakokinetika A tazonermin szisztémás farmakokinetikájára vonatkozó információk szegényesek. Dózisfüggőséget figyeltek meg, amit a clearance csökkenése és a felezési idő növekedése mutatott a dózis növelésével. 2 A terminális felezési idő a maximális tolerálható intravénás dózis esetén (150 µg/m ) 15-30 perc volt. Farmakokinetika az ILP során Az ILP a tazonermin nagy dózisainak meglehetősen stabil koncentráción történő adagolását teszi lehetővé a végtagban. 51 ILP-n átesett beteg adatai azt mutatták, hogy a tazonermin maximális koncentrációja a perfúziós körben az ILP elkezdését követően 30 perccel alakul ki, és 3000-4000 ng/ml között van. 2%-nál kisebb szisztémás szivárgás esetén (amit az 51 betegből 38-nál figyeltek meg) a tazonermin maximális koncentrációi a szisztémás keringésben az ILP kezdetét követően 5 perccel alakultak ki, és körülbelül 200-szor voltak alacsonyabbak, mint a perfúziós körben. 2%-nál nagyobb szisztémás szivárgás esetén (amit az 51 betegből 13-nál figyeltek meg) a tazonermin szisztémás keringésben mért maximális koncentrációi még mindig legalább tízszer alacsonyabbak voltak, mint a perfúziós körben.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A tazonermin toxikológiai profilját a preklinikai vizsgálatok során egereken, patkányokon, nyulakon, kutyákon és majmokon vizsgálták. Az ismételt tazonermin-adás során észlelt legfontosabb mellékhatások a hematológiai és keringési változások, a közérzet romlása és a testsúly növekedése, valamint a máj- és vesefunkció változásai voltak. A hematológiai változások az anémia, a hematokrit növekedése, a fehérvérsejtszám és a thrombocytaszám növekedése vagy csökkenése voltak, a fajtól és a kezelés időtartamától függően. A keringési változások közé a vérnyomáscsökkenés, és néhány vizsgálatban a szívfrekvencia növekedése és a kontraktilitás csökkenése tartozott. A máj szintetizáló kapacitása csökkent, amit a májenzimek szintjének emelkedése jelzett. A megváltozott veseműködést a víz és nátrium fokozott kiválasztása, valamint az urea és creatinin növekedése jelezte. NOTEL-t (No
Observed Toxic Effect Level;) nem találtak a preklinikai vizsgálatok során egy vizsgálat kivételével, amikor majmoknak 0,1 µg/kg dózist adtak 7 napig. A kis dózisokkal végzett 13 hetes vizsgálat során megfigyelt változások minimálisnak és teljes mértékben reverzibilisnek minősíthetők. A tazonermin nem jut át az intakt vér-agy gáton szignifikáns mennyiségben egereknél. Rhesus majmokban radioizotóppal jelzett tazonermin adását követően végzett teljes test felvétel nem mutatott specifikus megoszlási mintát. A tazonermin nem jutott át a placentán és nem jutott be a nekrotikus daganatba. Rhesus majomban a tazonermin intravénás adását követően végzett farmakokinetikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a kiválasztás nem-specifikus, nem-szaturálható glomeruláris filtrációval történik a vesében. Feltételezhető egy második, specifikus és szaturálható eliminációs mechanizmus, ami a tazonermin-receptorokat érinti. Mutagén hatásra utaló bizonyítékot sem in vivo, sem in vitro nem találtak. Reprodukciós toxicitási vagy karcinogenitási vizsgálatokat a vizsgálat alkalmatlansága miatt nem végeztek, mivel a Beromunt lágyrész-szarkómák ILP kezelés során történő alkalmazására szánják. A Beromun tervezett klinikai alkalmazásának lefedésére ILP kísérleteket végeztek egészséges patkányok hátsó lábán ugyanolyan tazonermin koncentrációban adott különböző dózisokkal, mint emberben történő klinikai alkalmazás során. A nagyobb dózisoknál észlelt mérsékelten fokozott ischaemiás hatásokon kívül a bőr, izom, csont, idegek és erek szövettani vizsgálata nem mutatott különbséget a tazonerminnel kezelt és kontroll állatok között. A tazonermin késői káros hatásait nem észlelték.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium- hidrogén-foszfát- dodekahidrát Humán szérum albumin
6.2 Inkompatibilitások
ILP során a perfúziós oldat egyéb összetevőivel, a hiperthermiával, vagy a membrán oxigenátorral, illetve a szilikon csövekkel kapcsolatos inkompatibilitás nem ismert. Számos ILP perfúziós oldat mintáiban a tazonermin plató szintjeit észlelték (ELISA-val mérve) a perfúzió kezdetét követő 100 percben, és lebomlásnak tulajdonítható csökkenést nem észleltek. A melfalanra vonatkozó inkompatibilitások tekintetében a melfalan alkalmazási előírásában szereplők az irányadóak.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. A feloldott gyógyszer felhasználhatósága: Kémiai és fizikai stabilitását 25°C-on 48 órán át igazolták. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelőssége a beadást megelőző tárolási idő és tárolási körülmények, és az nem lehet hosszabb 24 óránál 2 és 8°C között, hacsak a feloldás nem kontrollált és jóváhagyott aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Port tartalmazó injekciós üveg I-es típusú üvegből készült injekciós üveg, klórbutil gumidugóval és alumínium védőkoronggal ellátott lepattintható (ún. flip-off) kupakkal. Csomagolásonként 4 injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A feloldásra vonatkozó előírások: Egy Beromun port tartalmazó injekciós üveg tartalmát fel kell oldani 5,3 ml steril 0,9%-os nátrium-klorid oldatos injekcióval. Gyenge rázás szükséges a homogén oldat eléréséhez. Az elkészített oldatot ellenőrizni kell a beadás előtt, hogy vannak-e benne látható részecskék. Az oldat tiszta, halványsárga színű. A készítmény nem tartalmaz tartósítószert, és csak egy alkalommal használható fel. Felnyitást követően az üveg tartalmát normál esetben azonnal fel kell használni (lásd 6.3 pont). Az alkalmazásra vonatkozó utasításokat lásd a 4.2 pontban. Megsemmisítés: Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
BELPHARMA s.a. 2, Rue Albert 1er L-1117 Luxembourg Luxemburgi Nagyhercegség
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/99/097/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1999. április 13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. április 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.