1. A GYÓGYSZER NEVE
BESPONSA 1mg por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
1mg inotuzumab-ozogamicint tartalmazinjekciós üvegenként.
Feloldásután(lásd 6.6pont) 1ml oldat 0,25mg inotuzumab-ozogamicint tartalmaz.
Az inotuzumab-ozogamicin olyan antitest-hatóanyag konjugátum (ADC), amely rekombináns, humanizált, IgG4-κ,CD22-célzott(rekombináns DNS-technológiával, kínai hörcsög ovariumsejtekben termelt) monoklonális antitestbőlés az ehhez kovalensen kapcsolt N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazidból áll.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz(por koncentrátumhoz).
Fehér vagy törtfehér liofilizált pogácsa vagy por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A BESPONSA monoterápiaként relabáló vagy refrakter, CD22-pozitív, éretlen B-sejtes, akut lymphoblastos leukaemiában(ALL)szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott. A BESPONSA + monoterápiakéntPhiladelphia-kromoszóma-pozitív (Ph ) relabált vagy refrakter éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél akkor javallott, hamár legalább1 tirozin-kináz-inhibitorral (TKI) végzett kezelés sikertelen volt.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A BESPONSA-t daganatellenes terápia alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett, olyan környezetben kell alkalmazni, ahol az újraélesztéshez szükséges minden felszerelés azonnal rendelkezésre áll. BESPONSA alkalmazásánaka relabáló vagy refrakterB-sejtes ALL kezelésére történő megfontolásakora kezelés megkezdése előtt egy validált és szenzitív assay segítségével igazolni kella kiindulási>0%-os CD22-pozitivitást (lásd 5.1pont).
A keringő lymphoblastokkal rendelkező betegek esetén hidroxikarbamid, szteroidok és/vagy 3 vinkrisztin kombinációjával a perifériás blasztok számának≤10000/mm -re történő csökkentése javasolt az első adag előtt.
Az alkalmazás előtt kortikoszteroid-, lázcsillapító-és antihisztamin-premedikáció javasolt (lásd 4.4pont).
Nagy tumortömeggel rendelkező betegeknél az alkalmazás előtt ajánlotta húgysavszint csökkentésére szolgáló premedikáció ésa folyadékpótlás(lásd 4.4pont).
A betegeket az infúzió alatt és az infúziót követően legalább 1órán át megfigyelés alatt kell tartani az infúzió okozta reakciók esetleges tünetei tekintetében(lásd 4.4pont).
Adagolás
A BESPONSA alkalmazását 3-4hetes ciklusokban kell elvégezni.
A haemopoeticus őssejt-transzplantáció (haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) előtt álló betegek kezelésének javasolt időtartama 2ciklus. Egy harmadik ciklus megfontolhatóazoknál a betegeknél, akik nem érnek el teljes remissziót (complete remission, CR),vagy teljes remissziót részleges hematológiai gyógyulással (complete remission with incomplete haematological recovery, CRi), illetve negativitást a minimális reziduális betegség (minimal residual disease; MRD) tekintetében 2ciklus után (lásd 4.4pont). A HSCT-re nem váró betegeknél összesen legfeljebb 6ciklusalkalmazható. A kezelést abba kell hagyni minden olyanbetegnél, aki 3cikluson belül nem érik el a CR/CRi állapotát.
A javasolt adagolási rendet az 1.táblázat ismerteti.
2 Az első ciklus esetében a BESPONSA javasoltteljes dózisa minden betegnél ciklusonként1,8mg/m , 2 2 amelyet 3adagban kell beadni az 1.napon (0,8mg/m ), a 8.napon (0,5mg/m) és a 15.napon 2 (0,5mg/m ). Az 1.ciklus időtartama 3hét, ám ez 4hétre növelhető, ha a beteg eléri a CRvagy CRi állapotát és/vagy szükséges a toxicitás rendeződéséhez.
A további ciklusok esetében a BESPONSA javasoltteljes dózisa:azoknál a betegeknél, akik elérik a 2 2 CR/CRi állapotát,ciklusonként 1,5mg/m , amelyet 3adagban kell beadni az 1.napon (0,5mg/m ), a 2 2 8.napon (0,5mg/m ) és a 15.napon (0,5mg/m ); azoknál a betegeknél, akik nem érik el a CR/CRi 2 2 állapotát,ciklusonként 1,8mg/m , amelyet 3adagban kell beadni az 1.napon (0,8mg/m ), a 8.napon 2 2 (0,5mg/m ) és a 15.napon (0,5mg/m ). A továbbiciklusok időtartama 4hét.
1.táblázat. Az 1.ciklus és a további ciklusok adagolási rendje a kezelési választól függően
a a
1.nap 8.nap 15.nap
Az 1.ciklus adagolási rendje
Az összes beteg:
2 Adag (mg/m) 0,8 0,5 0,5 b A ciklus hossza 21nap
A további ciklusok adagolási rendje a kezelési választól függően
c d
A CR vagy CRi állapotát elérő betegek:
2 Adag (mg/m) 0,5 0,5 0,5 e A ciklus hossza 28nap
c d
A CR vagy CRi állapotát elnem érő betegek:
2 Adag (mg/m) 0,8 0,5 0,5
e A ciklus hossza 28nap Rövidítések: ANC=abszolút neutrofilszám; CR=teljes remisszió; CRi=teljes remisszió részleges hematológiai gyógyulással. a ±2nap (tartson legalább 6nap szünetet az adagok között). b A ciklus legfeljebb 28naposra növelhető (azaz a 21.nap után egy 7napos kezelésmentes időszak indul) azoknál a betegeknél, akik elérik a CR/CRi állapotát és/vagy akiknél ez szükséges a toxicitás rendeződéséhez. c A CR definíciója: a csontvelői blasztok aránya <5%, a leukaemiásblasztok hiánya a perifériás vérben, a 9 9 perifériás sejtszám teljes helyreállása (vérlemezkeszám:≥100×10 /l és ANC:≥1×10 /l), valamint az esetleges extramedullaris érintettségrendeződése. d A CRi definíciója: a csontvelői blasztok aránya <5%, a leukaemiás blasztok hiánya a perifériás vérben, a 9 9 perifériás sejtszám részleges helyreállása (vérlemezkeszám:<100×10 /l és/vagyANC:<1×10 /l), valamint az esetleges extramedullaris érintettségrendeződése. e 7napos kezelésmentes időszak indulása a 21.nap után.
Dózismódosítás
Szükség lehet a BESPONSA adagjának módosítására az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján (lásd 4.4pont). Egyes gyógyszer okozta mellékhatások kezelése szükségessé teheti az
adagolás felfüggesztését és/vagy a dóziscsökkentést vagy a BESPONSA-kezelésvégleges leállítását (lásd 4.4 és 4.8pont).Ha a dóziscsökkentésBESPONSA-val kapcsolatos toxicitás miatttörténik, az adagot nem szabad ismét felemelni.
A dózismódosítási irányelveket a hematológiai toxicitásra vonatkozóan a 2.táblázat, a nemhematológiai toxicitásra vonatkozóan pedig a 3.táblázat ismerteti. A BESPONSA adagolásátaz egyes ciklusokon belül (pl. 8.nap és/vagy 15.nap) nem szükséges megszakítanineutropenia vagy thrombocytopenia miatt, de nem hematológiai toxicitás esetén javasolt az adagoláscikluson belüli felfüggesztése.
2.táblázat. Dózismódosításhematológiai toxicitás eseténa kezelési ciklus kezdetén
(1.nap)
Hematológiai toxicitás Toxicitás és dózismódosítás(ok)
Szinteka BESPONSA-kezelés előtt: 9 az ANC≥1×10 /l Ha az ANC értéke csökken, szakítsa meg a kezelést a 9 következő ciklusban, amíg az ANC≥1×10 /l értékre nem rendeződik. 9 a a vérlemezkeszám≥50×10 /l Ha a vérlemezkeszám csökken, szakítsa meg a kezelést a 9 következő ciklusban, amíg a vérlemezkeszám≥50×10 /l a értékre nem rendeződik . 9 az ANC<1×10 /L és vagy a Ha az ANC és/vagy a vérlemezkeszám csökken, szakítsa meg 9 a vérlemezkeszám <50×10 /L a kezelést a következő ciklusban, amíg a következők legalább egyike be nem következik: –az ANC és a vérlemezkeszám visszatér a ciklus előtti kiindulási értékre, vagy 9 –az ANC visszatér a≥1×10 /lértékre ésa vérlemezkeszám 9 a visszatér a ≥50×10 /l értékre , vagy –a betegség állapota stabil vagy javul (a legutóbbi csontvelőértékelés alapján), továbbá az ANC és a vérlemezkeszám értékének csökkentése az alapbetegségnek (nem pedig a BESPONSA-val kapcsolatos toxicitásnak) tudható be. Rövidítés: ANC=abszolút neutrophilszám. a Adózismódosításhoz használt vérlemezkeszámnak függetlennek kell lennie a vérátömlesztéstől.
3.táblázat. Dózismódosítás nem hematológiai toxicitás eseténa kezelés alatt bármikor
Nem hematológiai toxicitás Dózismódosítás(ok)
VOD/SOS vagy egyéb súlyos Véglegesen állítsa le a kezelést (lásd 4.4pont). hepatotoxicitás Az összbilirubin>1,5×ULN és Szakítsa meg az adagolást, amíg az összbilirubin ≤1,5×ULN GOT/GPT>2,5×ULN ésaGOT/GPT≤2,5×ULN értékre nem rendeződik az egyes adagok beadása előtt, kivéve ha az ok Gilbert-kór vagy hemolízis. Véglegesen állítsa le a kezelést, ha az összbilirubin nem rendeződik ≤1,5×ULN értékre vagyaGOT/GPT nemrendeződik ≤2,5×ULN értékre (lásd 4.4pont). Infúzió okozta reakció Szakítsa meg az infúzió beadását, és végezze el a megfelelő orvosi ellátást. Az infúzió okozta reakció súlyosságától függően fontolja meg az infúzió leállítását vagy szteroid-és antihisztamin-kezelés alkalmazását. Súlyos vagy életveszélyes infúzió okozta reakció esetén véglegesen állítsa le a kezelést (lásd 4.4pont). a
| ≥2.fokozatú (BESPONSA-val | Szakítsa meg a kezelést atoxicitás súlyosságának1.fokozatúra |
| kapcsolatos) nem hematológiai | vagy akezelés előttiszintrecsökkenéséig, minden egyes adag |
| toxicitás | előtt. |
Rövidítések: GPT =alanin-aminotranszferáz; GOT =aszpartát-aminotranszferáz; ULN=a normálérték felső határa; VOD/SOS=venookkluzív betegség/sinusoidális obstrukciós szindróma.
a Súlyossági skála azamerikai Nemzeti Rákkutató Intézet Nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, [NCI CTCAE]) 3.0változata szerint.
A 4.táblázat bemutatja a toxicitás miatti dózismegszakítások időtartamától függő dózismódosítási irányelveket.
4.táblázat. A toxicitás miatti dózismegszakítások időtartamától függő dózismódosítási
szabályok
Az adagolástoxicitás miatti Dózismódosítás(ok)
megszakításánakidőtartama
<7nap (cikluson belül) A következő adag megszakítása (tartson legalább 6nap szünetet az adagok között). ≥7nap Hagyja ki a ciklus következő dózisát. ≥14nap Amint megtörtént a megfelelő szintre való rendeződés, 25%kalcsökkentse a teljes adagot a következő ciklusban. Amennyiben további módosításra van szükség, a következő ciklusokban csökkentse az adagok számát ciklusonként 2-re. Ha a beteg nemtolerálja a teljes dózis 25%-os csökkentését követő ciklusonkénti 2adagot, akkor véglegesen állítsa le a kezelést. >28nap Vegye fontolóra a BESPONSA-kezelésvégleges leállítását.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség a kezdeti adag módosítására az életkor alapján (lásd 5.2pont).
Májkárosodás
Nincs szükség a kezdeti adag módosítására a következő meghatározás szerint májkárosodásban szenvedő betegeknél: összbilirubin ≤1,5×normálérték felső határa (upper limit of normal, ULN) és glutamát-oxálacetát-transzamináz(GOT)/glutamát-piruvát-transzamináz(GPT) ≤2,5×ULN (lásd 5.2pont). Korlátozott biztonsági információ áll rendelkezésre olyan betegek esetében, akiknél az alkalmazás előtt az összbilirubin >1,5×ULN és GOT/GPT>2,5×ULN. Szakítsa meg az adagolást, amíg az összbilirubin ≤1,5×ULNés aGOT/GPT≤2,5×ULN értékre nem rendeződik az egyes adagok beadása előtt, kivéve,ha az ok Gilbert-szindróma vagy hemolízis. Véglegesen állítsa le a kezelést, ha az összbilirubin nem rendeződik ≤1,5×ULNértékrevagyaGOT/GPTnem rendeződik ≤2,5×ULN értékre (lásd 3.táblázat, illetve 4.4pont).
Vesekárosodás
Nincs szükség a kezdeti adag módosítására enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CLcr] 60–89ml/perc, 30–59ml/perc, illetve 15–29ml/perc) (lásd 5.2pont). A BESPONSA hatásosságát és biztonságosságát végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták.
Gyermekek és serdülők
A BESPONSA biztonságosságát és hatásosságát (0–<18éves) gyermekek és serdülők esetében nemigazolták.A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, deaz adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja
A BESPONSA intravénásalkalmazásra való. Az infúziót 1óra alatt kell beadni.
A BESPONSA nem alkalmazható intravénás lökés vagy bolus formájában.
A BESPONSA-t alkalmazás előtt fel kell oldani és hígítani kell. A BESPONSA alkalmazás előtti feloldására és hígításáravonatkozóutasításokat lásd a 6.6pontban.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Olyan betegek, akiknél korábbanigazoltansúlyos formában jelentkezett,vagy jelenleg is
fennáll venookkluzív májbetegség/sinusoidális obstrukciós szindróma (VOD/SOS).
- Olyan betegek, akiknek fennálló súlyos májbetegsége van (pl. cirrhosis, noduláris regeneratív
hyperplasia, aktív hepatitis).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítményekkönnyebbnyomonkövethetőségeérdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Hepatotoxicitás, beleértve a VOD-ot/SOS-t
Hepatotoxicitást, ezen belül súlyos, életveszélyes és esetenként halálos kimenetelű VOD-ot/SOS-t jelentettek a BESPONSA-tkapó, relabáló vagy refrakterALL-ban szenvedő betegeknél (lásd 4.8pont).A BESPONSAszignifikánsan növelte a VOD/SOS kockázatát –a standardkemoterápiák által jelentett kockázatok felett –ennéla betegpopulációnál. Ez akockázat azoknál a betegeknél volta legkifejezettebb, akik a későbbiekben HSCT-kezelést kaptak.
Az alábbi alcsoportokban a VOD/SOS jelentett gyakorisága HSCT-kezelést követően ≥50% volt:
- azok a betegek, akiknél 2alkiláló szert tartalmazó HSCT-kondícionáló adagolási rendet
alkalmaztak;
- a ≥65éves betegek; valamint
- azok a betegek, akiknek aszérum bilirubinszintje ≥ULN a HSCT-kezelést megelőzően.
Kerülni kell a 2alkiláló szert tartalmazó HSCT-kondícionáló adagolási rendeket. Gondosan mérlegelni kellaz előny/kockázatarányta BESPONSA alkalmazása előtt az olyan betegeknél, akiknél a 2alkiláló szert tartalmazó HSCT-kondícionáló adagolási rendalkalmazása a jövőben valószínűleg elkerülhetetlen lesz.
Azoknál a betegeknél, akiknél aszérum bilirubinszintje ≥ULN a HSCT-kezelést megelőzően, csak akkor végezhető HSCT-kezelés a BESPONSA-kezelést követően, ha gondosan mérlegelésre került annak előny/kockázataránya. Ha ezek a betegek továbblépneka HSCT-kezelésre, szorosan monotorozni kell őket a VOS/SOS okozta jelekés tünetektekintetében(lásd 4.2pont).
Egyéb betegfaktorok, amelyek úgy tűnnek,hogyösszefüggésbe hozhatók a VOD/SOS megnövekedett kockázatával a HSCT-kezelést követően: korábbi HSCT, ≥55éves életkor, az anamnézisben szereplő májbetegség és/vagy hepatitis a kezelés előtt, későbbi mentőterápia, valamint nagyobb számú kezelési ciklus.
Alaposan meg kell fontolni a BESPONSA alkalmazásáta korábban HSCT-kezelést kapó betegeknél. A relabáló vagy refrakterALL-ban szenvedő betegekközött, akiket klinikai vizsgálatokban BESPONSA-val kezeltek, nem volt olyan beteg, aki a megelőző 4hónapban HSCT-kezelésben részesült.
Az esetleg fennálló súlyos májbetegség kizárása érdekében gondosan meg kell vizsgálni (pl. ultrahang, hepatitis vírus kimutatása) a BESPONSA-kezelés előtt az olyan betegeket, akiknek akórtörténetében májbetegségszerepel (lásd 4.3pont).
A VOD/SOS kockázata miatta HSCT előtt álló betegeknélaz inotuzumab-ozogamicin-kezelés javasolt időtartama 2ciklus. Egy harmadik ciklus is mérlegelhetőazoknál a betegeknél, akik 2ciklus utánnem érik el a CR vagy CRi állapotát és az MRD-negativitást (lásd 4.2pont).
Szorosan monitorozni kell a VOD/SOS okozta jeleketés tüneteket minden betegnél, különösen HSCT után. A jelekközött előfordulhat a megemelkedett összbilirubinszint, az (esetenként fájdalmas) hepatomegalia, a hirtelen testtömeg-gyarapodás és az ascites. Kizárólag az összbilirubin monitorozásával nem azonosítható minden VOD/SOS által veszélyeztetettbeteg. Az összes beteg esetében monitorozni kell a májműködési paramétereket, beleértve aGPT, GOT, összbilirubin és az alkalikus foszfatáz szintjét, minden egyes adag BESPONSA beadása előtt és után. A kóros májműködési paramétereketmutató betegek esetében a májműködési paraméterekgyakoribb monitorozása, és a hepatotoxicitás klinikai jeleinekés tüneteinek gyakoribb megfigyelése javasolt. A HSCT-re kerülő betegek májműködési paramétereita HSCT utáni első hónapban szorosan, majd azt követően ritkábban kell monitorozni, a standardorvosi gyakorlatnak megfelelően. A májműködési paraméterekmegemelkedésemiatt szükségessé válhat a BESPONSA adagolásának megszakítása vagy végleges leállítása (lásd 4.2pont).
VOD/SOS előfordulása esetén a kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.2pont). Súlyos VOD/SOS előfordulása esetén a betegeta standardorvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
Myelosuppressio/cytopeniák
Az inotuzumab-ozogamicint kapó betegeknélneutropenia, thrombocytopenia, anaemia, leukopenia, lázas neutropenia, lymphopenia és pancytopenia eseteiről, köztük életveszélyes esetekről számoltak be (lásd 4.8pont).
Az inotuzumab-ozogamicint kapó betegekesetébena neutropeniával, illetve thrombocytopeniával összefüggő szövődményekről (köztük előbbinél fertőzésekről, utóbbinálvérzéses/haemorrhagiás esetekről) számoltak be egyes betegeknél (lásd 4.8pont).
A BESPONSA minden egyes adagjának beadása előtt monitorozni kell a teljes vérképet, illetve a kezelés alatt és HSCT után monitorozni kell a fertőzésokozta jeleketés tüneteket (lásd 5.1pont), valaminta kezelés alatt a vérzés/haemorrhagia és a myelosuppressiookota egyéb jeleketés tüneteket. Szükség esetén profilaktikus anti-infektív kezelést kell alkalmazni, valamint surveillance-vizsgálatokat kell végezni a kezelés alatt és után.
A súlyos fertőzésvagya vérzés/haemorrhagiakezelése ésa myelosuppressioegyéb hatásainak, köztük a súlyos neutropeniának vagy thrombocytopeniának a kezelése az adagolás megszakítását, az adag csökkentését, vagy a kezelés abbahagyását teheti szükségessé (lásd 4.2pont).
Infúzió okozta reakciók
Az inotuzumab-ozogamicint kapó betegeknélinfúzió okozta reakciókról számoltak be (lásd 4.8pont).
Az alkalmazás előtt kortikoszteroid-, lázcsillapító-és antihisztamin-premedikáció javasolt (lásd 4.2pont).
A betegeket az infúzió alatt és az infúziót követően legalább 1órán át szorosan monitorozni kell az infúzió okozta reakciók esetleges megjelenése miatt, beleértve az olyan tüneteket, mint a hypotonia, kipirulásvagy légzési nehézségek. Infúzió okozta reakció esetén meg kell szakítaniaz infúzió beadását, és a megfelelő orvosi ellátástbiztosítani kell. Az infúzió okozta reakció súlyosságától függően meg kell fontolniaz infúzió leállítását vagy szteroid-, illetve antihisztamin-kezelés
alkalmazását (lásd 4.2pont). Súlyos vagy életveszélyes infúzió okozta reakció esetén véglegesen le kell állítania kezelést (lásd 4.2pont).
Tumorlízis-szindróma (TLS)
Az inotuzumab-ozogamicint kapó betegeknélTLS-rőlszámoltak be, amely esetenként életveszélyes vagy halálos kimenetelű volt (lásd 4.8pont).
Az alkalmazás előtt ajánlotta húgysavszint csökkentéséreszolgáló premedikáció ésa folyadékpótlás a nagy tumortömeggel rendelkező betegeknél (lásd 4.2pont).
A betegeket monitorozni kell a TLS okozta jelekés tünetektekintetében, ésa betegséget a standard orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni.
A QT-intervallum megnyúlása
Az inotuzumab-ozogamicintkapó betegeknéla QT-intervallum megnyúlásáról számoltak be (lásd 4.8 és 5.2pont).
A BESPONSA-t kellő körültekintésselkell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében QT-intervallum-megnyúlás szerepel vagy erre hajlamosító tényező van jelen, továbbá a QT-intervallum megnyúlását okozó gyógyszereket szedő (lásd 4.5pont) és az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél. A kezelés megkezdése előtt EKG-és elektrolitvizsgálatot kell végezni, és rendszeres monitorozás szükséges a kezelés alatt (lásd 4.8 és 5.2pont).
Emelkedett amiláz-és lipázszint
Az inotuzumab-ozogamicint kapó betegeknélaz amiláz-és lipázszint megemelkedéséről számoltak be (lásd 4.8pont).
Monitorozni kell az amiláz-és a lipázszintesetleges emelkedését. Az esetlegesen kialakuló hepatobiliaris betegségeta standardorvosi gyakorlatnak megfelelően kellkivizsgálni éskezelni.
Immunizáció
A BESPONSA-kezelés alatt és után élő virális vakcinákkal történő immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Élő vírusokat tartalmazóvakcinákkal történő oltásnem ajánlotta BESPONSA-kezelés elkezdése előtti legalább 2 hét során, a kezelés ideje alatt, és az utolsókezelési ciklusután, a B limfociták számának rendeződéséig.
Segédanyagok
Nátriumtartalom
Ez a készítmény 1 mg inotuzumab-ozogamicinre vonatkoztatvakevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azazgyakorlatilag „nátriummentes”.
Ez a készítménya beadáshoz további előkészítést igényelhet nátriumtartalmú oldatokkal (lásd 4.2 és 6.6 pontok),amelyet figyelembe kell venni a betegnek valamennyi forrásból beadott összes nátrium mennyiségének vonatkozásában.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.2pont).
Az inotuzumab-ozogamicin egyidejű alkalmazása a citokróm (CYP) P450, illetve a
uridin-difoszfát-glukuronil-transzferáz (UGT)gyógyszer-metabolizáló enzimek inhibitoraival és induktoraivalin vitro adatok alapján valószínűleg nem befolyásolja az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid-expozíciót. Mindemellettaz inotuzumab-ozogamicin és az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazidnem befolyásolja a CYP-enzimek szubsztrátjainak expozícióját, továbbá az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid valószínűleg nem befolyásolja az UGT-enzimek és a fontosabb gyógyszertranszporterek szubsztrátjainak expozícióját.
Az inotuzumab-ozogamicint kapó betegeknéla QT-intervallum megnyúlásáról számoltak be (lásd 4.4pont). Ezért az inotuzumab-ozogamicin egyidejű alkalmazását a QT-intervallum megnyúlását, illetve torsade de pointesindukcióját okozó gyógyszerekkel alaposan meg kell fontolni. A fenti gyógyszerek kombinációja esetén monitorozni kell a QT-intervallumot (lásd 4.4, 4.8 és 5.2pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Fogamzóképes nőknek el kellkerülniüka teherbe esést a BESPONSA-kezelés alatt.
A nőknek a BESPONSA-kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább 8hónapon át megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. A fogamzóképes női partnerrel rendelkező férfiaknak a BESPONSA-kezelés alatt és az utolsó adagot követően legalább 5hónapon át megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazni.
Terhesség
Az inotuzumab-ozogamicin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Nemklinikai biztonságossági vizsgálatok eredménye alapján a terhes nőknél alkalmazott inotuzumab-ozogamicin embrió-, illetve magzatkárosító hatású. Az állatokkal végzett vizsgálatokreprodukcióstoxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).
A BESPONSA terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges anyai előny felülmúlja a magzati kockázatot. Az inotuzumab-ozogamicin alkalmazásakor terhes, vagy az alkalmazás alatt teherbe eső nőknek, illetve a kezelésben részesülő, terhes partnerrel rendelkező férfi betegeket tájékoztatni kellalehetséges magzati károsodásról.
Szoptatás
Nincs adat arról, hogy az inotuzumab-ozogamicin, illetve metabolitjai megjelennek-e a humán anyatejben, továbbá a szoptatott gyermekregyakorolt hatásáról, valamint a tejtermelésre gyakorolt hatásáról sincs adat. A szoptatott gyermeknél esetlegesen jelentkező mellékhatások miatt a nőknek tilosszoptatniuk a BESPONSA-kezelés alatt és az utolsó adagot követően még legalább 2hónapig (lásd 5.3pont).
Termékenység
Nemklinikai vizsgálatok eredménye alapján a férfi és női termékenység zavart szenvedhet az inotuzumab-ozogamicin-kezelés hatására (lásd 5.3pont). Nincsenek abetegektermékenységére vonatkozó információk. A férfiaknak és nőknek egyaránt tanácsot kell kérni a termékenység megőrzésére vonatkozóan a kezelés előtt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A BESPONSA közepes mértékbenbefolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek fáradtságottapasztalhatnak a BESPONSA-kezelés alatt (lásd 4.8pont). Ezért kellő körültekintésjavasoltgépjárművek vezetése vagy gépek kezelése esetén.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb (≥20%) mellékhatások az alábbiak voltak: thrombocytopenia (51%), neutropenia (49%), fertőzés (48%), anaemia (36%), leukopenia (35%), fáradtság (35%), haemorrhagia (33%), pyrexia (32%), hányinger (31%), fejfájás (28%), lázas neutropenia (26%), emelkedett transzaminázszint (26%), hasi fájdalom (23%), emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint (21%) és hyperbilirubinaemia (21%).
A BESPONSA-kezelésben részesülő betegeknéltapasztalt leggyakoribb (≥2%) súlyos mellékhatások az alábbiak voltak: fertőzés (23%), lázas neutropenia (11%), haemorrhagia (5%), hasi fájdalom (3%), pyrexia (3%), VOD/SOS(2%) és fáradtság (2%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A BESPONSA-kezelésben részesülő, relabálóvagy refrakterALL-ben szenvedőbetegeknéljelentett mellékhatásokat az 5.táblázat mutatja be.
A mellékhatások a szervrendszeri kategóriák (SOC),valaminta következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori(1/10); gyakori(1/100–<1/10); nem gyakori(1/1000–<1/100); ritka(1/10000–<1/1000); nagyon ritka(<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
5.táblázat. A BESPONSA-kezelésben részesülő, relabálóvagy refrakteréretlen B-sejtes
ALL-ben szenvedőbetegeknéljelentett mellékhatások
MedDRA szerinti Nagyon gyakori Gyakori
szervrendszeri kategória
a Fertőző betegségek és Fertőzés (48%) (beleértve a parazitafertőzések sepsistés bacteriaemiát [17%], gombás fertőzést[9%], alsó légúti fertőzést [12%], felső légúti fertőzést [12%], bakteriális fertőzést [1%], vírusfertőzést [7%], gastrointestinalis fertőzést [4%], bőrfertőzést [4%] is) b Vérképzőszervi és Lázas neutropenia (26%) Pancytopenia (2%) nyirokrendszeri betegségek és Neutropenia (49%) tünetek Thrombocytopenia (51%) Leukopenia (35%) Lymphopenia(18%) Anaemia (36%) Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység (1%) tünetek Anyagcsere-és táplálkozási Étvágycsökkenés (12%) Tumorlízis-szindróma (2%) betegségek és tünetek Hyperurikaemia (4%)
Idegrendszeri betegségek és Fejfájás (28%) tünetek
MedDRA szerinti Nagyon gyakori Gyakori
szervrendszeri kategória
c Érbetegségek és tünetek Haemorrhagia (33%)(beleértve a központi idegrendszeri vérzést [1%], felső gastrointestinalis vérzést[6%], alsó gastrointestinalis vérzést [4%], orrvérzést [15%] is) Emésztőrendszeri betegségek és Hasi fájdalom (23%) Ascites (4%) tünetek Hányás (15%) Abdominalis distensio (6%) Hasmenés (17%) Hányinger (31%) Stomatitis (13%) Székrekedés (17%) Máj-és epebetegségek, illetve Hyperbilirubinaemia (21%) VOD/SOS(3% [HSCT d tünetek Emelkedett transzaminázszint előtt] ) (26%) Emelkedett GGT-szint (21%)
| Általános tünetek, az | Pyrexia (32%) |
| alkalmazás helyén fellépő | Fáradtság (35%) |
| reakciók | Hidegrázás (11%) |
Laboratóriumi és egyéb Emelkedett alkalikusfoszfatáz- QT-megnyúlás EKG alapján vizsgálatok eredményei szint (13%) (1%) Emelkedett amilázszint (5%) Emelkedett lipázszint (9%) Sérülés, mérgezés és a Infúzió okozta reakció (10%) beavatkozással kapcsolatos szövődmények A mellékhatások között a kezeléssorán kialakuló, bármilyen okozatúesemények is találhatók, amelyek az 1.ciklus 1.napján vagy az után jelentkeztek a BESPONSA utolsó adagjának beadását követő 42.napot megelőzően, de az új rákellenes kezelés megindítása előtt (beleértve a HSCT-kezelést). A preferált kifejezések a Gyógyszerengedélyezési Tevékenységek Orvosi Információs Szótára (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA) 19.1változatábólszármaznak. Rövidítések: ALL=akut lymphoblastos leukaemia; VOD/SOS = venookkluzív májbetegség/sinusoidális obstrukciós szindróma; EKG=elektrokardiogram; GGT =gamma-glutamil-transzferáz; HSCT =haemopoeticus őssejt-transzplantáció. a A fertőzések közétartoznakaz egyéb típusú fertőzések (11%). Megjegyzés: előfordult, hogy a betegeknél >1fertőzéstípus is jelentkezett. b A pancytopenia részét képezik az alábbi preferált kifejezések, amelyekről beszámoltak: csontvelőelégtelenség, lázas csontvelő-aplasia, és pancytopenia. c A haemorrhagiák közé tartoznakaz egyéb típusú haemorrhagiák (17%). Megjegyzés: előfordult, hogy a betegeknél >1 vérzéstípus is jelentkezett. d A VOD/SOSrészét képezi további 1VOD-benszenvedő beteg, akinek a betegsége az 56.napon jelent meg HSCT-beavatkozás nélkül. VOD/SOS előfordulásáról a későbbiekben elvégzett HSCT után is beszámoltak 18beteg esetében.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Hepatotoxicitás, beleértve a VOD/SOS-t
A kulcsfontosságú (pivotális)klinikai vizsgálatban (N=164) 23betegnél (14%) számoltak be VOD/SOS előfordulásáról, köztük 5betegnél (3%) a vizsgálati kezelés vagy a követés során, HSCTbeavatkozás nélkül. A HSCT-re kerülő 79beteg közül(akik közül 8további mentőterápiában részesült a BESPONSA-kezelés után, mielőtt megkezdték volna a HSCT-t)VOD/SOS előfordulásáról 18betegnél (23%) számoltak be. A HSCT után előforduló 18VOD/SOS esemény közül öt halálos kimenetelű volt(lásd 5.1pont).
A VOD/SOS eseményekről legkésőbb az inotuzumab-ozogamicin utolsó kezelési adagjaután 56nappal számoltak be HSCT-beavatkozás nélkül. A HSCT-kezeléstől a VOD/SOS megjelenéséig eltelt medián idő 15nap (tartomány:3-57nap). Az 5beteg közül, akik VOD/SOS betegségen estek át az inotuzumab-ozogamicin-kezelés során –de HSCT-beavatkozás nélkül –, 2beteg részesült HSCT-kezelésben a BESPONSA-kezelés előtt.
ABESPONSA-kezelés utánHSCT-re kerülő betegeknélbeszámoltak VOD/SOS előfordulásáról 11-ből 5(46%) esetben olyan betegeknél, akik a BESPONSA-kezelés előtt és után is részesültek HSCT-kezelésben,és13/68(19%) esetben olyan betegeknél, akik csak a BESPONSA-kezelés után részesültek HSCT-kezelésben.
Ami az egyéb kockázati tényezőket illeti, VOD/SOS előfordulásáról 6/11(55%) esetben számoltak be olyan betegeknél, akiknél 2alkiláló szert tartalmazó HSCT-kondícionáló adagolási rendetalkalmaztak és9/53(17%)esetben olyan betegeknél, akiknél 1alkiláló szert tartalmazó HSCT-kondícionáló adagolási rendetalkalmaztak, 7/17(41%) esetben olyan betegeknél, akik ≥55évesek voltak és 11/62(18%) esetben olyan betegeknél, akik <55évesek voltak, illetve 7/12(58%) esetben olyan betegeknél, akik szérum bilirubinszintje ≥ULN volt a HSCT előtt és 11/67(16%)esetben olyan betegeknél, akik szérum bilirubinszintje <ULN volt a HSCT előtt.
A pivotális vizsgálatban (N=164) hyperbilirubinaemiáról 35betegnél (21%), emelkedett transzaminázszintről pedig 43betegnél (26%) számoltak be. ≥3.fokozatú hyperbilirubinaemiáról 9betegnél (6%), ≥3.fokozatú emelkedett transzaminázszintről pedig 11betegnél (7%) számoltak be. A hyperbilirubinaemia megjelenéséig eltelt medián idő 73nap volt, az emelkedett transzaminázszint megjelenéséigeltelt medián idő pedig 29nap volt.
A hepatotoxicitás (beleértve a VOD/SOS-t is) klinikai kezelését lásd a 4.4pontban.
Myelosuppressio/cytopeniák
A pivotális vizsgálatban (N=164) 83betegnél (51%) számoltak be thrombocytopeniáról, 81betegnél (49%) pedig neutropeniáról. 3.fokozatú thrombocytopeniáról23betegnél (14%), 3.fokozatú neutropeniárólpedig33betegnél(20%) számoltak be. 4.fokozatú thrombocytopeniáról46betegnél (28%), 4.fokozatúneutropeniáról pedig45betegnél (27%) számoltak be. Lázas neutropeniáról, amely életveszélyes is lehet, 43betegnél (26%) számoltak be.
A myelosuppressio/cytopeniák klinikai kezelését lásd a 4.4pontban.
Fertőzések
A pivotális vizsgálatban (N=164) fertőzésekről –köztük súlyos fertőzésekről, amelyek között életveszélyes és halálos kimenetelű is volt –79betegnél (48%) számoltak be. Akonkrét fertőzések gyakorisága a következő volt: sepsisés bacteriaemia (17%), alsó légúti fertőzés (12%), felső légúti fertőzés (12%), gombás fertőzés (9%), vírusfertőzés (7%), gastrointestinalis fertőzés (4%), bőrfertőzés (4%) és bakteriális fertőzés (1%). Halálos kimenetelű fertőzésekről, köztük a pneumonia, neutropeniás sepsis, sepsis, szeptikus sokk és a Pseudomonas-sepsiseseteiről 8betegnél (5%) számoltak be.
A fertőzések klinikai kezelését lásd a 4.4pontban.
Vérzés/haemorrhagia
A pivotális klinikai vizsgálatban (N=164) vérzéses/haemorrhagiás eseményekről –amelyek többségükben enyhék voltak –54betegnél (33%) számoltak be. Akonkrétvérzéses/haemorrhagiás események gyakorisága a következő volt: orrvérzés (15%), felső gastrointestinalis vérzés (6%), alsó gastrointestinalis vérzés (4%) és központi idegrendszeri (CNS) vérzés (1%). 3-4.fokozatú vérzéses/haemorrhagiás eseményekről 8/164betegnél (5%) számoltak be. Egyetlen 5.fokozatú vérzéses/haemorrhagiás eseményről (intraabdominalis haemorrhagiáról) számoltak be.
A vérzéses/haemorrhagiás eseményekklinikai kezelését lásd a 4.4pontban.
Infúzió okozta reakciók
A pivotális vizsgálatban (N=164) 17betegnél (10%) számoltak be infúzió okozta reakciókról. Az összes esemény ≤2.fokozatú volt. Az infúzió okozta reakciók általában az 1.ciklusban, röviddel az inotuzumab-ozogamicin-infúzió beadásának befejeztével jelentek meg, és spontán vagy orvosi kezelésre rendeződtek.
Az infúzió okozta reakciók klinikai kezelését lásd a 4.4pontban.
Tumorlízis-szindróma (TLS)
A pivotális vizsgálatban (N=164)4/164betegnél (2%) TLS-ről számoltak be, ami életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet. 3–4.fokozatú TLS-ről 3betegnél (2%) számoltak be. A TLS röviddel az inotuzumab-ozogamicin-infúzió beadásának befejeztével jelent meg, és orvosi kezelésre rendeződött.
A TLS klinikai kezelését lásd a 4.4pontban.
A QT-intervallum megnyúlása
A pivotális vizsgálatban (N=164) sorrendben 30/162 (19%) és 4/162(3%)betegnélmérték a Fridericia-képletszerint szívfrekvenciára korrigált QT-intervallum (QTcF)kiindulási értékhez viszonyított≥30ms-os, illetve ≥60ms-osmaximális megnyúlását. A QTcF intervallum >450ms-ra történőmegnyúlását 26/162 (16%) betegnél figyelték meg. A QTcF-intervallumnövekedése egyik beteg esetében sem volt >500ms. 2.fokozatú QT-intervallum megnyúlásról 2/164betegnél (1%) számoltak be. ≥3.fokozatú QT-intervallum megnyúlásról vagy torsades de pointeseseteiről nem számoltak be.
Az EKG és elektrolitszintek rendszeres monitorozását lásd a 4.4pontban.
Emelkedett amiláz- és lipázszint
A pivotális vizsgálatban (N=164) 8betegnél (5%) számoltak be az amilázszint emelkedéséről és 15betegnél (9%) alipázszint emelkedéséről. ≥3.fokozatú amilázszint-emelkedést 3betegnél (2%) és ≥3.fokozatú lipázszint-emelkedést 7betegnél (4%) jelentettek.
Az amilázszint és a lipázszint rendszeres monitorozását lásd a 4.4pontban.
Immunogenitás
Az inotuzumab-ozogamicinklinikai vizsgálataiban a relabálóvagy refrakterALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél7/236betegnél (3%)kaptak pozitív vizsgálati eredményt anti-inotuzumabozogamicin antitestek (ADA) vonatkozásában. Egy beteg esetében sem kaptak pozitívvizsgálati eredményt neutralizáló ADA-kvonatkozásában. Az ADA-kvonatkozásában pozitív vizsgálati eredményt mutató betegeknélnem találtak a BESPONSA-clearance-revonatkozó hatást a populációs farmakokinetikai elemzésalapján. AzADA-pozitív betegek számatúl kicsi volt ahhoz, hogy felmérhessék az ADA-khatását a hatásosságra és biztonságosságra.
Az inotuzumab-ozogamicin ITCC-059klinikai vizsgálatában a relabáló vagy refrakterALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél(N=51) az inotuzumab-ozogamicin elleni ADA-k incidenciája 0% volt.
Gyermekek és serdülők
A BESPONSA-t 53,≥1 és <18éves kor közötti, relabáló vagy refrakter, CD22-pozitív, éretlen B-sejtesALL-benszenvedőgyermekés serdülőbetegnél értékelték az ITCC-059vizsgálatban (lásd
5.1pont).
Az ITCC-059gyermekgyógyászati vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások (>30%) a thrombocytopenia(60%),pyrexia (52%), anaemia (48%), hányás(48%),neutropenia (44%), fertőzés (44%), haemorrhagia(40%), lázasneutropenia (32%), hányinger(32%), hasi fájdalom(32%) voltak azI.fázisú kohorszban, ésa pyrexia (46%), thrombocytopenia (43%), anaemia (43%), hányás(43%), neutropenia (36%), leukopenia (36%), hányinger(32%), fertőzés(32%), emelkedett transzaminázszint (32%) éshaemorrhagia(32%) voltaka II.fázisú kohorszban.
Az I.fázisú kohorszban2/25betegnél(8,0%) jelentkezettVOD (senkinél sem végeztek transzplantációt), és a II.fázisú kohorszban6/28betegnél(21,4%) jelentkezettVOD, ésa HSCT-t követően kialakulóVOD aránya5/18 (27,8% [95%-osCI: 9,69–53,48])volt. Az I.fázisú kohorszban 8/25betegnél(32%) és a II.fázisú kohorszban 18/28 (64%)betegnélvégeztek a későbbiekben HSCT-t. A HSCT-t követően a nem relapszusmiattimortalitás aránya2/8 (25%)volt az I.fázisú kohorszban és5/18 (28%) a II.fázisú kohorszban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A relabáló vagy refrakterALL-ben szenvedőbetegeknélvégzett klinikai vizsgálatokban alkalmazott 2 maximális egyszeri, illetve többszöri inotuzumab-ozogamicin-dózis ciklusonként rendre 0,8mg/m , 2 2 2 illetve 1,8mg/m volt, amelyet 3adagban kell beadni az 1.napon (0,8mg/m ), a 8.napon (0,5mg/m ) 2 és a 15.napon (0,5mg/m ) (lásd 4.2pont). A túladagolás olyan mellékhatások kialakulását okozhatja, mint az ajánlott terápiás dózis esetében megfigyeltmellékhatások (lásd 4.8pont).
Túladagolás esetén az infúzió beadását átmenetileg meg kell szakítani, és a betegetmonitorozni kell a máj-és hematológiai toxicitástekintetében(lásd 4.2pont). A BESPONSA-kezelés újraindítása a helyes terápiás dózisban az összes toxicitás rendeződése után fontolható meg.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport:Daganatellenes és immunmoduláló szerek, monoklonálisantitestekés antitest-hatóanyagkonjugátumok, CD22(Differenciálódás klaszter 22)inhibitorok, ATCkód:L01FB01.
Hatásmechanizmus
Az inotuzumab-ozogamicin olyan ADC, amely egy CD22-célzottmonoklonális antitestből és az ehhez kovalensen kapcsolt N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazidból áll. Az inotuzumab a Gosztály 4.alosztályába tartozó humanizált immunglobulin (IgG4), amely specifikusan ismeri fel a humán CD22-t. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid nevű kis molekula pedig egy citotoxikus vegyület.
Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid kovalensen kapcsolódik az antitesthez egy savas közegben hasítható összekötő egységen (linker)keresztül. Nemklinikai adatok alapján a BESPONSA rákellenes hatása úgy alakul ki,hogyaz ADC kapcsolódika CD22-expresszáló tumorsejtekhez, amelyet az ADC- CD22 komplex internalizálódása és az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid leválása követ az összekötő egység savas közegben történő hidrolitikus hasítása révén. Az
N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid aktiválásatöréseket okoz a kettősszálú DNS-ben, ami a sejtciklus megállásához és apoptózissal végbemenő sejthalálhoz vezet.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Relabálóvagy refrakterALL-ben szenvedőbetegek, akik ALL-betegségükre már 1 vagy 2korábbi kezelésben részesültek –1-es vizsgálat
A BESPONSA biztonságosságát és hatásosságát a relabálóvagy refrakter, CD22-pozitívALL-ben szenvedőbetegeknélegy nyílt elrendezésű, nemzetközi, multicentrikus, III.fázisú vizsgálatban(1-es vizsgálat) értékelték, amelyben a betegek véletlen besorolássalBESPONSA-t (N=164 [164kezelt beteg]) vagy a vizsgálóorvos által választott kemoterápiát (N=162 [143kezelt beteg])kaptak, konkrétan az alábbiakat: fludarabin plusz citarabin pluszgranulocita-kolónia-stimuláló faktor (FLAG) (N=102 [93kezelt beteg]), mitoxantron/citarabin (MXN/Ara-C)(N=38 [33kezelt beteg]), valamint magas dózisú citarabin (HIDAC)(N=22 [17kezelt beteg]).
- +
A vizsgálatbalegalább 18éves, Philadelphia-kromoszóma negatív (Ph )vagy Ph , relabáló vagy refrakteréretlenB-sejtes, CD22-pozitívALL-ben szenvedő betegeket vontak be.
A CD22-expressziót áramlásos citometria segítségével vizsgálták csontvelő-aspirátumból. A nemmegfelelő csontvelő-aspirátum mintával rendelkező betegeknél perifériás vérmintán végezték el a vizsgálatot. Alternatív megoldásként a CD22-expressziót immunhisztokémiával mérték fel az olyan betegeknél, akiknél nem állt rendelkezésre megfelelő csontvelő-aspirátum, és akeringő blasztsejtek száma is túl alacsony volt.
A klinikai vizsgálatban néhány helyi vizsgálati módszer szenzitivitásaelmaradt a központi laborvizsgálati módszer szenzitivitásától. Emiatt csak validált, igazoltan nagy szenzitivitásúvizsgálati módszereket szabad alkalmazni.
Az összes betegnél a csontvelői blasztok arányának≥5%-nak kellett lennie, és 1 vagy 2korábbi + indukciós kemoterápiás kezelésben kellett részesülniükaz ALL kezelésére. A Ph éretlenB-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében feltétel volt a legalább1második vagy harmadik generációsTKI-velés standardkemoterápiával végzett sikertelen kezelés. A betegek kezeléséhez használt adagolási rendet (lásd 4.2pont) az 1.táblázat ismerteti.
Akét, együttes elsődleges végpont a CR/CRi, amelyet egy független, a vizsgálati besorolást nem ismerővégpontértékelőbizottság (Endpoint Adjudication Committee, EAC) mért fel;valamint a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott az MRD-negativitás, a remisszió időtartama (duration of remission, DoR), a HSCTarányaés a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS). A CR/CRi és az MRD-negativitás elsődlegeselemzését az első 218randomizált betegnél, az OS, a PFS, a DoR és a HSCT-arányelemzését pedig mind a 326randomizált betegnél elvégezték.
A 326randomizált beteg (beválasztás szerinti, intent-to-treat [ITT]populáció) közül 215beteg (66%) 1 korábbi kezelést, 108beteg (33%) pedig 2 korábbi kezelést kapott ALL ellen. A medián életkor 47év volt (tartomány: 18–79év), az első remisszió időtartama <12hónap volt 206betegnél (63%), míg 55beteg (17%)részesült HSCT-ben a BESPONSA-kezelésvagy a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápia előtt. A 2 kezelési csoport a kiindulási demográfiai jellemzők és a betegségjellemzők tekintetébenösszességében kiegyensúlyozott volt. Összesen 276beteg (85%)
- +
szenvedett Ph ALL-ben. A 49 (15%) Ph ALL-ben szenvedő beteg közül 4beteg nem kapott korábban TKI-t, 28beteg kapott korábban 1 TKI-t, 17beteg pedigkorábban 2 TKI-t kapott. A leggyakrabban dazatinibet alkalmaztak (42betegnél), amelyet az imatinib követ (24betegnél).
A kezdetben randomizált 218betegnél hasonlóak voltak a kiindulási jellemzők.
A 326beteg (ITT populáció) közül 253betegnek voltak olyan mintái, amelyeknél helyi és központi laboratóriumi vizsgálatokkal is el lehetett végezni a CD22 vizsgálatát. Központilaboratóriumi
vizsgálatok alapján231/253 betegnél (91,3%),helyi laboratóriumi vizsgálatok alapján 130/253 (51,4%) betegnél volt ≥ 70% CD22-pozitív leukaemiás blaszt a vizsgálat megkezdésekor.
Ennek a vizsgálatnak a hatásossági eredményeit a 6.táblázat ismerteti.
6.táblázat. 1-es vizsgálat:Hatásossági eredmények arelabálóvagy refrakteréretlen B-sejtes
ALL-ben szenvedő≥18éves felnőtt betegeknél, akik ALL-betegségükre már 1
vagy 2korábbi kezelésben részesültek
BESPONSA HIDAC, FLAG, vagy
(n=109) MXN/Ara-C (N=109)
a b CR/CRi ; n(%) [95%-os CI] 88 (80,7%) 32 (29,4%) [72,1%–87,7%] [21,0%–38,8%] Kétoldalas p-érték <0,0001 a CR; n (%) [95%-os CI] 39 (35,8%) 19 (17,4%) [26,8%–45,5%] [10,8%–25,9%] Kétoldalas p-érték=0,0022
b CRi ; n (%) [95%-os CI] 49 (45,0%) 13 (11,9%) [35,4%–54,8%] [6,5%–19,5%] Kétoldalas p-érték <0,0001 c MRD-negativitás a CR/CRi állapotot 69/88 (78,4%) 9/32 (28,1%) d elérő betegeknél; arány (%) [95%-os [68,4%–86,5%] [13,7%–46,7%] CI] Kétoldalas p-érték <0,0001
BESPONSA HIDAC, FLAG, vagy
(n=164) MXN/Ara-C(N=162)
MediánOS; hónap[95%-os CI] 7,7 6,2 [6,0–9,2] [4,7–8,3] Relatív hazárd[95%-os CI]=0,751[0,588–0,959] Kétoldalas p-érték=0,0210 e,f Medián PFS ; hónap [95%-os CI] 5,0 1,7 [3,9–5,8] [1,4–2,1] Relatív hazárd[95%-os CI]=0,450[0,348–0,581] Kétoldalas p-érték <0,0001 g Medián DoR ; hónap [95%-os CI] 3,7 0,0 [2,8–4,6] [-,-] Relatív hazárd[95%-os CI]=0,471[0,366–0,606] Kétoldalas p-érték <0,0001 Rövidítések: ALL=akutlymphoblastos leukaemia; ANC= abszolút neutrophilszám; Ara-C=citarabin; CI=konfidencia-intervallum; CR=teljes remisszió; CRi=teljes remisszió részleges hematológiai gyógyulással; DoR=remisszió időtartama; EAC=VégpontértékelőBizottság; FLAG=fludarabin +citarabin +granulocita-kolónia-stimuláló faktor; HIDAC= magas dózisú citarabin; HSCT =haemopoeticus őssejttranszplantáció; ITT =beválasztás szerintipopuláció; MRD= minimális reziduális betegség; MXN= mitoxantron; N/n=a betegek száma; OS=teljes túlélés; PFS=progressziómentes túlélés. a A CR definíciója az EAC alapján: a csontvelői blasztok aránya <5%, a leukaemiás blasztok hiánya a 9 perifériás vérben, a perifériás sejtszám teljes helyreállása (vérlemezkeszám:≥100×10 /l és 9 ANC:≥1×10 /l), valamint az esetleges extramedullaris érintettségrendeződése. b A CRi definíciója az EAC alapján: a csontvelői blasztok aránya <5%, a leukaemiás blasztok hiánya a 9 perifériás vérben, a perifériás sejtszám részleges helyreállása (vérlemezkeszám: <100×10 /l és/vagy 9 ANC:<1×10 /l), valamint az esetleges extramedullaris érintettségrendeződése. c Az áramlásos citometria alapján meghatározott MRD-negativitás definíciója: a leukaemiás sejtek száma -4 <1×10 (<0,01%) a csontvelő maggal rendelkező sejtjei között. d Azaránydefiníciója: az MRD-negativitást elért betegek számánakés az EAC szerint CR/CRi állapotot elért betegek teljes számának hányadosa. e A PFS definíciója: a randomizálás dátuma és az alábbi események közül legkorábban bekövetkezőnek az időpontjaközötti időtartam: halál, a betegség progressziója (beleértve az objektív progressziót, a CR/CRi állapot relapszusát, a kezelés abbahagyását az egészségi állapot általános romlása miatt), valamint új indukciós terápia indítása vagy terápia utáni HSCT CR/CRi elérése nélkül. f A PFS standarddefiníciója –vagyis a randomizálás dátuma és az alábbi események közül legkorábban bekövetkezőnek az időpontjaközötti időtartam: halál, a betegség progressziója (beleértve az objektív
progressziót és a CR/CRi állapot relapszusát)–értelmébena relatív hazárd 0,568volt (2 oldalú pérték=0,0002) és a medián PFS 5,6hónap volt a BESPONSA-karon, a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiás karon pedig 3,7hónap. g a b A remisszió időtartamánakdefiníciója: a vizsgálóorvos értékelése szerinti első CR vagy CRi választól egy PFS-esemény dátumáig, vagy a cenzorálási időpontig,ha nem dokumentáltak PFS-eseményt. Az elemzés az ITTpopuláción alapult, amelynek során a remissziót nem mutató betegekhez nulla időtartamot rendeltek, és eseményként vették figyelembe.
A kiindulási 218randomizált betegnél, az EAC szerint a kezelésre reagáló betegek közül a CR/CRi állapotát az 1.ciklusban64/88(73%), illetve a 2.ciklusban 21/88(24%)beteg érte ela BESPONSAkaron. Nem érte el több beteg a CR/CRi állapotát a 3.ciklus után a BESPONSA-karon.
A kiindulási 218randomizált beteg CR/CRi és MRD-negativitási eredményei összhangban voltak az összes, azaz 326randomizált beteg eredményeivel.
Az összes, azaz 326randomizált beteg esetében a 24.havi túlélési esély 22,8% volt a BESPONSAkaronés10% a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás karon.
A BESPONSA-karon összesen 79/164betegnél (48,2%), míg a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiát kapó karon összesen36/162 (22,2%) betegnél végeztek a későbbiekben HSCT-t. Közülük a BESPONSA-karon 70, a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiátkapó karon pedig 18betegnél folytatták a kezelést közvetlenül HSCT-vel. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést közvetlenül HSCT-vel folytatták, az inotuzumab-ozogamicin utolsó dózisa és a HSCT között eltelt idő mediánja 4,8hét volt (tartomány: 1–19hét). A teljes túlélés javulását figyelték meg a BESPONSA-val kezelt betegeknél a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiával kezelt karralszemben azoknál, akiknél HSCT-t végeztek. Annak ellenére, hogy a BESPONSA-karon a HSCT után (a 100.napon) magasabb volt a korai halálozás gyakorisága, találtak bizonyítékotBESPONSA terápiás előnyérea késői túlélés tekintetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a későbbiekben HSCT-t végeztek, a teljes túlélés mediánja 11,9hónap volt (95%-os CI: 9,2, 20,6) a BESPONSA alkalmazásakor a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiával kezelteknél megfigyelt19,8hónappalszemben (95%-os CI: 14,6, 26,7).A 24.hónapban a túlélés valószínűsége 38,0% volt (95%-os CI: 27,4, 48,5) a BESPONSA esetében, és35,5% (95%-os CI: 20,1, 51,3) a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápia esetében.Továbbá a 24.hónapban a túlélés valószínűsége a BESPONSA-karon 38,0% (95%-os CI: 27,4, 48,5) volt azoknál a betegeknél, akiknél a későbbiekben HSCT-t végeztek, míg 8,0% (95%-os CI: 3,3, 15,3) volt azoknál a betegeknél, akiknél nem végeztek a későbbiekbenHSCT-t.
A BESPONSA a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiávalszembenminden rétegezési szempont szerint javította a túlélést, beleértve a ≥ 12hónapos első remissziót, az 1. mentőterápiás státuszt és a randomizáláskor 55év alatti életkortis. Kedvezőbb teljes túléléstendenciájamutatkozott – BESPONSA esetén az egyéb prognosztikustényezőkkel rendelkező betegeknél(Ph , korábbi HSCT hiánya, a leukaemiás blasztok 90%-ánakCD22-pozitivitásaa vizsgálat megkezdésekor, perifériás blasztok hiánya a kiinduláskor és a kiindulási hemoglobin ≥10 g/dla feltáró elemzések alapján). Azok a betegek, akik rendelkeznek a kevert vonalas leukaemia(mixed-lineage leukaemia, MLL) génátrendeződéseivel –köztük a t(4;11) átrendeződéssel–,amelyekáltalában alacsonyabb CD22expressziót mutatnaka kezelés előtt,kedvezőtlenebb OS kimenetelt mutattak a BESPONSA-kezelés vagy a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezelés után.
A beteg által jelentett kimenetelekesetébena legtöbb funkciós és tüneti pontszám kedvezőbben alakult a BESPONSA esetében, mint a vizsgálóorvos által kiválasztottkemoterápiáskezelés esetében. A beteg által jelentett kimenetelekfelméréséhez az Európai Rákkutató és Terápiás Szervezet Általános életminőség kérdőívét (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire, EORTCQLQ-C30) használva a BESPONSAszignifikánsan jobb becsült átlagos kiindulás utáni pontszámokat eredményezett (BESPONSA vs. a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezelés) a szerepfunkció (64,7 vs. 53,4, kis mértékű javulás), a fizikai funkció (75,0 vs. 68,1, kis mértékű javulás), a szociális funkció (68,1 vs. 59,8, közepesmértékű javulás) és az étvágycsökkenés (17,6 vs. 26,3, kis mértékű javulás) tekintetében a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezeléshez képest. ABESPONSA-nakkedvező tendencia mutatkozott(kismértékű javulás) a becsült átlagos kiindulás utáni pontszámokra vonatkozóan(a BESPONSA vs. a
vizsgálóorvosáltal kiválasztott kezelés) az általánosegészségi állapot/életminőség (Quality of Life, QoL) (62,1 vs. 57,8), a kognitív funkciók (85,3 vs. 82,5), a dyspnoe (14,7 vs. 19,4), a hasmenés(5,9 vs. 8,9), a fáradtság(35,0 vs. 39,4)tekintetében.A BESPONSA-nak kedvező tendencia mutatkozott a vizsgálat megkezdése utáni becsült átlagos pontszámokra vonatkozóan azEuroQoLkérdőívét használva (a BESPONSA vs. a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezelés)az EQ-5D index (0,80 vs. 0,76, a rák esetében minimálisan fontos különbség = 0,06) tekintetében.
Relabálóvagy refrakterALL-ben szenvedőbetegek, akik ALL-betegségükre már 2 vagy több korábbi kezelésben részesültek –2-es vizsgálat
A BESPONSA biztonságosságát és hatásosságát egy egykarú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, I./II.fázisú vizsgálatban (2-es vizsgálat) értékelték. A vizsgálatbalegalább 18éves, relabáló vagy refrakteréretlenB-sejtes ALL-ben szenvedő betegeket vontak be.
A 93 vizsgáltbeteg közül 72-höz rendeltek vizsgálati készítményt és kapott BESPONSA-kezelést. A medián életkor 45év volt (tartomány: 20–79év); 76,4% Salvage státusza volt ≥2; 31,9% kapott + korábban HSCT-t és 22,2% volt Ph . A kezelés abbahagyásának leggyakoribb okai a következők voltak: betegségprogresszió/relapszus (30 [41,7%)], rezisztens betegség (4 [5,6%]); HSCT (18[25,0%]), valamint nemkívánatos események (13 [18,1%]).
A vizsgálat I.fázisú szakaszában 37beteg részesült BESPONSA-kezelésben, amelynek teljes dózisa 2 2 2 1,2mg/m (N=3), 1,6mg/m (N=12) vagy 1,8mg/m (N=22) volt. Meghatározták a BESPONSA 2 2 ajánlott dózisát: ciklusonként 1,8mg/m , amelyből az 1.napon 0,8mg/m , a 8. és a 15.napon pedig 2 0,5-0,5mg/m adandó be a 28napos ciklusban, és a CR/CRi állapotának elérése esetén az adag csökkenthető.
A vizsgálat II. fázisú szakaszában a betegek legalább 2 korábbi kezelést kellett,hogy kapjanak ALL + ellen, és a Ph B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek legalább 1 sikertelenTKI-kezeléstkellett, hogy + kapjanak. A Ph B-sejtes ALL-ben szenvedő 9betegközül 1beteg kapott korábban 1 TKI-t, míg 1beteg nem kapott korábban TKI-t. A 7.táblázat avizsgálat hatásossági eredményeitmutatja be.
7. táblázat.2-es vizsgálat: Hatásossági eredmények arelabáló vagy refrakteréretlen B-sejtes
ALL-ben szenvedő≥18éves felnőtt betegeknél, akik ALL-betegségükre már 2
vagy többkorábbi kezelésben részesültek
BESPONSA
(N=35)
a b CR/CRi ; n (%) [95%-os CI] 24(68,6%) [50,7%-83,2%] a CR; n (%) [95%-os CI] 10 (28,6%) [14,6%-46,3%] b CRi ; n (%) [95%-os CI] 14 (40,0%) [23,9%-57,9%] f Medián DoR; hónap [95%-os CI] 2,2 [1,0–3,8] c MRD-negativitás a CR/CRi állapotot elérő 18/24 (75%) d betegeknél; arány (%) [95%-os CI] [53,3%-90,2%] e Medián PFS; hónap [95%-os CI] 3,7 [2,6–4,7] Medián OS; hónap [95%-os CI] 6,4 [4,5–7,9] Rövidítések: ALL=akutlymphoblastosleukaemia; ANC= abszolút neutrophilszám; CI=konfidenciaintervallum; CR=teljes remisszió; CRi=teljes remisszió részleges hematológiai gyógyulással; DoR=remisszió időtartama; HSCT =haemopoeticus őssejt-transzplantáció; MRD= minimális reziduális betegség; N/n=a betegek száma; OS=teljes túlélés; PFS= progressziómentes túlélés.
a, b, c, d, e, f A definíciókat lásd a 6.táblázatnál (a CR/CRi kivételével, amelyet a 2-es vizsgálatban nem az EAC szerint határoztak meg)
A vizsgálat II. fázisú szakaszában 8/35betegnél (22,9%) került sor későbbi HSCT-re.
Gyermekek ésserdülők
Az ITCC-059vizsgálatot a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati terv szerint végezték (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az ITCC-059vizsgálat egy I./II.fázisú, multicentrikus, egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyet 53,≥1 és <18éves kor közötti, relabáló vagy refrakter, CD22-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermek és serdülő beteg részvételével végeztek abból a célból, hogy azonosítsák a II. fázisban javasolt dózist (I.fázis), valamint,hogy tovább értékeljék a BESPONSA kiválasztott dózisának hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát monoterápiaként alkalmazott gyógyszerként (II.fázis). A vizsgálatban felmérték továbbá a monoterápiaként alkalmazott BESPONSA farmakokinetikáját és farmakodinámiás tulajdonságait (lásd 5.2pont).
2 Az I.fázisú kohorszban (N=25) két dózisszintet vizsgáltak (ciklusonként 1,4mg/m kiindulási dózis 2 és ciklusonként 1,8mg/m kiindulási dózis). A II.fázisú kohorszban (N=28) a betegeket a 2 2 ciklusonként 1,8mg/m kiindulási dózissal kezelték (az 1.napon 0,8mg/m , a 8. és 15.napon pedig 2 2 0,5mg/m ), amit a remisszióban lévő betegeknél a dózis ciklusonként 1,5mg/m -re történő csökkentésekövetett. Mindkét kohorszban a betegek kezelési ciklusainak mediánértéke2 volt (tartomány: 1–4ciklus). Az I.fázisú kohorszban a medián életkor 11év volt (tartomány: 1–16év), és a betegek 52%-ának volt legalább második alkalommalrelabáló éretlen B-sejtes ALL-je. A II.fázisú kohorszban a medián életkor 7,5év volt (tartomány: 1–17év), és a betegek 57%-ának volt legalább második alkalommal relabáló éretlen B-sejtes ALL-je.
A hatásosságot az objektív terápiásválaszarány (objective response rate, ORR) alapján értékelték, amit a CR+CRp+CRi terápiás válaszú betegek arányaként határoztak meg. Az I.fázisú kohorszban 20/25beteg (80%) ért el CR-t, az ORR 80% (95%-osCI: 59,3–93,2) volt, és a terápiás válasz időtartamának (duration of response, DoR) mediánja 8,0hónap (95%-osCI: 3,9–13,9) volt. A II.fázisú kohorszban 18/28beteg (64%) ért el CR-t, az ORR 79% (95%-osCI: 59,0–91,7) volt, és a DoR 7,6hónap (95%-osCI: 3,3–nem becsülhető) volt. Az I.fázisú kohorszban 8/25betegnél(32%) és a II.fázisú kohorszban 18/28betegnél(64%) végeztek a későbbiekbenHSCT-t.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
2 Az inotuzumab-ozogamicin-kezelést az ajánlott kezdeti ciklusonkénti 1,8mg/m adagban (lásd 4.2pont) kapó, relabálóvagy refrakterALL-ben szenvedőbetegeknélaz expozíció tekintetében a dinamikusegyensúlyi állapot a 4.ciklusra alakult ki. Az inotuzumab-ozogamicin átlagos (SD) maximális szérumkoncentrációja (Cmax) 308ng/ml (362) volt. Az átlagos (SD) szimulált teljes koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) ciklusonként egyensúlyi állapotban 100μg×h/ml (32,9) volt.
Eloszlás
Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid in vitrokörülbelül 97%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja invitro. Az inotuzumab-ozogamicin teljes eloszlási térfogata embereknél kb.12lvolt.
Biotranszformáció
Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid in vitroelsősorban nem enzimatikusredukcióútján metabolizálódik. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid koncentrációja a humán szérumban általában a mennyiségimeghatározási szint (50pg/ml) alá esik, néhány betegnél azonban sporadikusan előfordult, hogy a nem konjugált kalikeamicin szintje meghatározható, akár 276pg/ml volt.
Elimináció
Az inotuzumab-ozogamicin farmakokinetikája jól jellemezhető volt egy lineáris és időfüggő clearance-komponensekkel rendelkező 2kompartmentes modellel. 234,relabálóvagy refrakter ALL-ben szenvedőbetegnélaz inotuzumab-ozogamicin-clearance dinamikus egyensúlyi állapotban 0,0333l/óra és a végső eliminációs felezési idő (t½)a 4.ciklus végén körülbelül 12,3napvolt. Többszöri adag alkalmazását követően az inotuzumab-ozogamicin 5,3-szeres akkumulációjátfigyelték meg az 1. és a 4.ciklus között.
765betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testfelület szignifikánsan befolyásolja az inotuzumab-ozogamicin eloszlását. Az inotuzumab-ozogamicin alkalmazását a testfelület alapján határozzák meg (lásd 4.2pont).
Farmakokinetika bizonyos vizsgálatialany-vagy betegcsoportokban
Életkor, rassz és nem
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolja az inotuzumab-ozogamicin eloszlását.
Májkárosodás
Nem végeztek az inotuzumab-ozogamicinnel kapcsolatban célzott farmakokinetikai vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel.
765betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az inotuzumab-ozogamicin clearance-értéke májkárosodásban szenvedő betegeknél a Nemzeti Rákintézet Szervi Diszfunkció Munkacsoport (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) meghatározása szerinti B1kategória esetén (összbilirubin≤ULN és GOT>ULN; N=133), illetve B2kategória esetén (összbilirubin >1,0-1,5×ULN és bármilyen GOT-szint; N=17) megegyezett a normál májműködésű betegek értékével (összbilirubin/GOT≤ULN; N=611) (lásd 4.2pont). 3olyan betegnél, akikaz NCI ODWG meghatározása szerint Ckategóriájú májkárosodásban szenvedtek (összbilirubin >1,5-3×ULN és bármilyen GOT-szint), illetve 1olyan betegnél, aki az NCI ODWG meghatározása szerint Dkategóriájú májkárosodásban szenvedett(összbilirubin>3×ULNés bármilyen GOT-szint), az inotuzumab-ozogamicin-clearance nem csökkent.
Vesekárosodás
Nem végeztek az inotuzumab-ozogamicinnel kapcsolatban célzott farmakokinetikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegekkel.
765betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az inotuzumab-ozogamicin clearance-értéke enyhe vesekárosodásban (CLcr60-89ml/perc; N=237), közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr30-59ml/perc; N=122) vagy súlyos vesekárosodásban (CLcr15-29ml/perc; N=4) szenvedő betegeknél megegyezett a normál veseműködésű betegek értékével (CLcr ≥90ml/perc; N=402) (lásd 4.2pont). Az inotuzumab-ozogamicintvégstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 4.2pont).
Gyermekek és serdülők
A felnőtteknél javasolt dózisban alkalmazva az ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél(≥1 és <18évesek) a medián expozíció 25%-kal volt magasabb, mint a felnőtteknél kapott érték. A megnövekedett expozíció klinikai jelentősége nemismert.
A szív elektrofiziológiája
Populációs farmakokinetikai-farmakodinámiás értékelésalapjánösszefüggés áll fenn az inotuzumab-
ozogamicin szérumkoncentrációjának emelkedése és a QTc-intervallum megnyúlása között ALL-es és non-Hodgkin lymphomás (NHL-es)betegeknél. A QTcF változásának mediánja (zárójelben a 95%-os CI felső határértéke) a terápiásadagot meghaladó Cmaxesetén 3,87ms (7,54ms) volt.
Egy relabálóvagy refrakterALL-ben szenvedőbetegeknélvégzett randomizált klinikai vizsgálatban (1-es vizsgálat) 30/162betegnél(19%) és 4/162betegnél(3%) mértek a kiinduláshoz képest ≥30ms, illetve ≥60ms maximális QTcFintervallum megnyúlást az inotuzumab-ozogamicin karon,illetve 18/124betegnél(15%) és 3/124betegnél(2%) a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás karon. AQTcF intervallum >450ms megnyúlását 26/162betegnél(16%) észlelték, míg annak a >500ms megnyúlásátnem észlelték az inotuzumab-ozogamicin karon, illetve12/124betegnél(10%)és 1/124betegnél(1%) észlelték a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás karon (lásd 4.8pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású toxicitás
Állatokban a célszervek közé tartoznak többek között a máj, a csontvelő és nyirokszervek (és az ezekkel összefüggő hematológiai változások), valamint a vese és az idegrendszer. Megfigyeltek a hím és nőstényreproduktív szervekre gyakorolt hatásokat (lásd alább), továbbá preneoplasztikus és neoplasztikus májlaesiókatis (lásd alább). A májban és az idegrendszerben tapasztalt hatásoktól eltekintve a legtöbb hatás reverzibilisnek, illetve részben irreverzibilisnek bizonyult. Az állatoknál tapasztalt irreverzibilis hatások humánvonatkozása nem tisztázott.
Genotoxicitás
In vivo, a hím egerek csontvelőjében az inotuzumab-ozogamicin klasztogénnek bizonyult. Ez egybevág a kalikeamicin ismert DNS-törés-indukáló hatásával. Az N-acetil-γ-kalikeamicin-dimetilhidrazid (az inotuzumab-ozogamicinból felszabaduló citotoxikus hatóanyag) mutagénnek bizonyult egy in vitrobakteriális reverz mutációs (Ames) vizsgálatban.
Karcinogén potenciál
Nem végeztek az inotuzumab-ozogamicinnel kapcsolatban célzott karcinogenitási vizsgálatokat. A toxicitási vizsgálatok során a patkányoknálovális sejt hyperplasia, megváltozott hepatocelluláris gócok és hepatocelluláris adenomák alakultak ki a májban az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció 0,3-szeresénél. 1majom esetében kimutattak egy hepatocelluláris gócot az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 3,1-szeresénél egy 26hetes adagolási időszak végén. Ezeknek az állatoknáltapasztalt hatásoknak a humánvonatkozása nem tisztázott.
Reproduktív toxicitás
Az inotuzumab-ozogamicin beadása nőstény patkányoknakanyára toxikus dózisban (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 2,3-szerese) a párzás előtt és a vemhesség első hetében toxicitást okozottaz embriónál, illetve magzatnál, beleértve a megnövekedettreszorpciót és a csökkent számú életképes embriótis. Az anyára toxikus dózis (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíciókörülbelül 2,3-szerese) magzati növekedésgátlást is okozott, beleértve a csökkent a magzati testtömeget és a megkésett csontképződést. Enyhe fokú magzati növekedésgátlás patkányoknál is előfordult az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül0,4-szeresénél(lásd 4.6pont).
Az inotuzumab-ozogamicin nemklinikai vizsgálatok eredménye alapján potenciálisan károsítja a reproduktív funkciókat és a termékenységet férfiaknál és a nőknél(lásd 4.6pont). Patkányokkal és majmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a női reproduktív funkciókra gyakorolt hatások többek között azovarium, az uterus, a vagina és az emlő atrophiájavoltak. Patkányokkal, illetve majmokkal a nőstényreproduktív szervekre vonatkozó megfigyelhető hatást nemokozó szint (no observed adverse effect level, NOAEL) az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 2,2-szerese, illetve 3,1-szerese. Patkányokkal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a hím reproduktív funkciókra gyakorolt hatások többek között a testis degeneratio és az
ezzel járó hypospermia, valamint a prosztata és az ondóhólyag atrophiájavoltak. A NOAEL értékét nem határozták meg a hím reproduktív funkciókra gyakorolt hatások vonatkozásában, melyeket az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 0,3-szeresénél figyeltek meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
szacharóz poliszorbát80 nátrium-klorid trometamol
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg
5év.
Elkészített oldat
A BESPONSAnem tartalmaz bakteriosztatikus tartósítószert. Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha az elkészített oldat nem használható fel azonnal, akkor hűtőszekrényben (2°C–8°C) legfeljebb 4órán át tárolható. Fénytől védett helyen tárolandó, ésnem fagyasztható!
Hígított oldat
A hígított oldatot azonnal fel kell használni, vagy szobahőmérsékleten (20°C–25°C), illetve hűtőszekrényben (2°C–8°C)tárolható. A feloldásés a beadásvégeközött eltelt maximális időtartam ≤8óra lehet, afeloldásés a hígítás között pedig ≤4óra telhet el. Fénytől védett helyen tárolandó, és nem fagyasztható!
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozában tárolandó.
A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
1mg port tartalmazó, I.típusú borostyánszínű üveg klórbutil gumidugóvalésrollnizott lepattintható kupakkallezárva.
Minden doboz 1db injekciós üveget tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A feloldásra, hígításraés beadásra vonatkozó információk
Megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni a feloldáséshígítássorán. Az inotuzumab-ozogamicin (sűrűsége 1,02g/ml 20°Chőmérsékleten) fényérzékeny, ezért a feloldás, hígításés beadás során óvni kell az ultraibolya sugárzástól.
A feloldásés a beadás vége között eltelt maximális időtartam ≤8óra lehet, a feloldásés a hígítás között pedig ≤4óra telhet el.
Feloldás
Számolja ki az adagot (mg) és a szükséges BESPONSAinjekciós üvegek számát. Minden egyes 1mg-os injekciós üveg tartalmát oldja fel 4ml injekcióhoz való vízzel az egyszer használatos 0,25mg/ml koncentrációjú BESPONSAoldat elkészítéséhez. Segítsea feloldódást az injekciós üveg óvatos forgatásával. Ne rázzaaz injekciós üveget! Nézze meg az elkészített oldatot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és nem színeződött-e el. Az elkészített oldatnak tisztának vagy enyhén zavarosnak, színtelennek és látható részecskéktőlgyakorlatilagmentesnek kell lennie. Ha részecskéket vagy elszíneződést észlel, nehasználja felaz oldatot. A BESPONSAnem tartalmaz bakteriosztatikus tartósítószert. Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Ha az elkészített oldat nem használható fel azonnal, akkor hűtőszekrényben (2°C–8°C)legfeljebb 4órán át tárolható. Fénytől védett helyen tárolandó, és nemfagyasztható!
Hígítás
Számolja ki a megfelelő adaghoz szükséges elkészített oldat térfogatát a beteg testfelülete alapján. Szívja kiegy fecskendővela szükséges mennyiséget az injekciós üveg(ek)ből. Fénytől védve tartandó!Semmisítse meg az injekciós üvegben maradt fel nem használt elkészített oldatot. Juttassa az elkészített oldatot 9mg/ml-es(0,9%-os) nátrium-klorid oldatot tartalmazó infúziós tartálybaúgy, hogy a teljes névleges térfogat 50ml legyen.A végleges koncentráció 0,01 és 0,1mg/ml között legyen. Fénytől védve tartandó.A hígításhoz (di-(2-etilhexil)-ftalát [DEHP] tartalmú vagy DEHP-mentes) poli(vinil-klorid)-ból (PVC), poliolefinből (polipropilén és/vagy polietilén) vagy etilén-vinil-acetátból (EVA) készült tartályjavasolt. A hígított oldat összekeveréséhez óvatosan fordítsa az infúziós tartálytfejjel lefelé. Ne rázza! A hígított oldatot azonnal fel kell használni, vagy szobahőmérsékleten (20°C–25°C), illetve hűtőszekrényben (2°C–8°C)tárolható. A feloldásés a beadás vége között eltelt maximális időtartam ≤8óra lehet, a feloldásés a hígítás között pedig≤4óra telhet el.Fénytől védett helyen tárolandó, és nem fagyasztható!
Beadás
Ha a hígított oldatot hűtőszekrényben tárolta (2°C–8°C), a beadás előtt meg kell várni, hogy az –kb. 1 óra alatt –szobahőmérsékletre(20°C–25°C)melegedjen. A hígított oldat szűrése nem szükséges. Ha mégis sor kerül rá, a szűréshez poli(éter-szulfon)- (PES), poli(vinilidén-fluorid)-(PVDF) vagy hidrofil poliszulfon-(HPS) alapú szűrők használata javasolt. Ne használjon nejlonból vagy kevert cellulóz-észterből (MCE) készült szűrőt. Az infúzió beadása közben az ultraibolya fénytől védő burkolat (például borostyánszínű, sötétbarna vagy zöld színű zsák vagy alumínium fólia) használatával gondoskodjon az infúziószsák fénytől való védelméről. Az infúziós szereléket nem kell védeni a fénytől. Ahígítottoldatot 1órás infúzióban, 50ml/óra sebességgel adja beszobahőmérsékleten
(20°C–25°C). Fénytől védve tartandó.A beadáshoz (DEHP-tartalmú vagy DEHP-mentes) PVC-ből, poliolefinből (polipropilén és/vagy polietilén) vagy polibutadiénből készült infúziós szerelék javasolt.
A BESPONSA-t ne keverjemás gyógyszerrel, és ne adja be infúzió formájában egyéb gyógyszerrel együtt!
A BESPONSA tárolási idejét, valamint a feloldás, a hígítás és a beadás körülményeit a8.táblázat ismerteti.
8.táblázat. Az elkészített és a hígított BESPONSA oldat tárolási ideje és körülményei
a
A feloldástóla beadás végéig eltelt maximális időtartam ≤8óra
Elkészített oldat Hígított oldat
A hígítás elkezdése után Beadás
| Az elkészített | Az elkészített oldatot azonnal fel | Ha a hígított oldatot hűtőszekrényben |
| oldatot azonnal fel | kell használni, vagy | tárolta (2°C–8°C), a beadás előtt |
| kell használni, vagy | szobahőmérsékleten (20°C– | hagyja, hogy az –kb. 1 óra alatt – |
| hűtőszekrényben | 25°C), illetve hűtőszekrényben | szobahőmérsékletre(20°C–25°C) |
| (2°C–8°C) | (2°C–8°C)tárolható. A feloldás | melegedjen. Ahígítottoldatot 1órás |
| legfeljebb 4órán át | és a beadás vége között eltelt | infúzióban, 50ml/órasebességgel adja |
| tárolható. Fénytől | maximális időtartam ≤8óra | be szobahőmérsékleten (20°C–25°C). |
védve tartandó. Nem lehet, a feloldásés a hígítás Fénytől védve tartandó. fagyasztható! között pedig ≤4óra telhet el. Fénytől védve tartandó. Nem fagyasztható! a Afeloldásés a hígítás között ≤4óra telhet el.
Megsemmisítés
A BESPONSA kizárólag egyszeri alkalmazásraszolgál.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1200/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. június 29. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2022. február 16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.