Besremi 500 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Besremi 250 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Besremi 500 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Besremi 250 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 250 mikrogramm ropeginterferon alfa-2b-t tartalmaz – fehérjetartalom alapján meghatározva – 0,5 ml oldatot tartalmazó előretöltött injekciós tollanként, amely 500 mikrogramm/ml-nek felel meg. Besremi 500 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 500 mikrogramm ropeginterferon alfa-2b-t tartalmaz – fehérjetartalom alapján meghatározva – 0,5 ml oldatot tartalmazó előretöltött injekciós tollanként, amely 1000 mikrogramm/ml-nek felel meg. A hatáserősség a peginterferon alfa-2b molekula interferon alfa-2b részének mennyiségét jelzi, a pegiláció figyelembe vétele nélkül. A ropeginterferon alfa-2b az interferon alfa-2b fehérje – amelynek előállítása rekombináns DNS technológiával, Escherichia coli sejtekben történik – metoxipolietilén-glikollal (mPEG-gel) pegilált kovalens konjugátuma. A gyógyszer hatása nem hasonlítható össze más, azonos terápiás osztályba tartozó pegilált vagy nem pegilált protein hatásával (lásd 5.1 pont). Ismert hatású segédanyag Az előretöltött injekciós toll milliliterenként 10 mg benzil-alkoholt és 0,05 mg poliszorbát 80-at tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (injekció). Átlátszó, színtelen vagy halványsárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Besremi tünetekkel járó splenomegalia nélküli polycythaemia vera kezelésére javallott monoterápiában felnőtt betegeknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a betegség kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni.

Adagolás Titrálási fázis A dózist egyénileg kell titrálni, a javasolt kezdő dózis 100 mikrogramm (vagy más citoreduktív kezelésben is részesülő betegeknél 50 mikrogramm). A dózist fokozatosan, kéthetente 50 mikrogrammal kell emelni (ezzel párhuzamosan a citoreduktív kezelést fokozatosan csökkenteni kell, szükség szerint) a hematológiai paraméterek stabilizálódásáig (hematokrit < 45%, 9 9 thrombocytaszám < 400 × 10 /l és leukocytaszám < 10 × 10 /l). A javasolt maximális dózis kéthetente egyszer 500 mikrogramm. A vér hiperviszkozitásának normalizálásához sürgősségi kezelésként akár phlebotomiára is szükség lehet. Fenntartó fázis Azt a dózist, amely mellett a hematológiai paraméterek stabilizálódtak, legalább 1,5 éven keresztül fenn kell tartani, kéthetente egyszeri adagolással. Ezt követően a dózis módosítható és/vagy az adagolási intervallum meghosszabbítható akár négy hétre is, ahogy a beteg számára megfelelő. Ha a kezelés során nemkívánatos események lépnek fel, akkor az alkalmazott dózist csökkenteni kell, vagy a kezelést átmenetileg, a nemkívánatos esemény megszűnéséig fel kell függeszteni, és ezután egy, a nemkívánatos eseményt okozónál alacsonyabb dózissal kell újrakezdeni. A hematológiai paraméterek (hematokrit, thrombocytaszám vagy leukocytaszám) emelkedésének észlelése esetén az adagot és/vagy az adagolás gyakoriságát személyre szabottan kell módosítani. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Kompenzált (azaz Child–Pugh A stádiumú) májcirrhosisban szenvedő betegeknél más pegilált interferon alfa készítmény (pegilált interferon alfa-2a) alkalmazása biztonságosnak bizonyult. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő felnőtt betegek esetén nincs szükség a ropeginterferon alfa-2b dózisának módosítására. Az interferon alfa alkalmazását nem vizsgálták dekompenzált (azaz Child–Pugh B vagy C stádiumú) májcirrhosisban szenvedő betegekben, és alkalmazása ilyen betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ropeginterferon alfa-2b kezelésben részesülő betegeknél emelkedett májenzimszinteket figyeltek meg. Ha a májenzimszint-emelkedés progresszív és klinikailag jelentős, akkor az adagot csökkenteni kell. Ha a dóziscsökkentés ellenére a májenzimszint-emelkedés progresszív és klinikailag jelentős marad vagy májdekompenzáció jelei lépnek fel, akkor a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Más interferon alfa gyógyszerkészítmények (pegilált interferon alfa-2a és pegilált interferon alfa-2b) farmakokinetikai profilját értékelték vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Enyhe (GFR 60–89 ml/perc), illetve közepesen súlyos (GFR 30–59 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél nincs szükség a ropeginterferon alfa-2b dózisának módosítására. Súlyos (GFR 15–29 ml/perc) vesekárosodásban javasolt a ropeginterferon alfa-2b kezdő adagjának 50 mikrogrammra történő csökkentése. A ropeginterferon alfa-2b alkalmazása végstádiumú vesebetegségben (GFR < 15 ml/perc) szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Idősek A terápia kezdetén idős betegeknél nincs szükség a ropeginterferon alfa-2b javasolt kezdő dózisának módosítására (lásd 5.2 pont). Elhízott vagy sovány betegek A ropeginterferon alfa-2b farmakokinetikai profilját nem határozták meg elhízott, illetve sovány betegeknél. Az ilyen betegeknél nincs ropeginterferon alfa-2b dózismódosítására vonatkozó ajánlás.

Gyermekek és serdülők A Besremi biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.4 pont). Rassz A rassz alapján dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. A gyógyszer hosszú távú kezelésre szolgál, és a subcutan injekciót beadhatja orvos, a gondozást végző egészségügyi szakember, családtag vagy a beteg maga is, ha kellő gyakorlatot szerzett az előretöltött injekciós toll használatában. A betegtájékoztatóban szereplő, a felhasználásra vonatkozó útmutatásokat be kell tartani. A javasolt beadási hely a has területe – a köldök körüli 5 cm-es sugarú körön kívül –, illetve a comb. Irritált, piros, véraláfutásos, fertőzött vagy heges bőrbe nem szabad beadni. Az injekciós toll a 250 mikrogramm/0,5 ml-es hatáserősség esetében 50 és 250 mikrogramm, az 500 mikrogramm/0,5 ml-es hatáserősség esetében 50 és 500 mikrogramm között beállítható adagolást tesz lehetővé.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység

• Fennálló, konvencionális kezeléssel nem kontrollálható pajzsmirigybetegség
• Fennálló vagy az anamnézisben szereplő súlyos pszichiátriai betegségek, különösen a súlyos

depresszió, az öngyilkossági gondolatok vagy az öngyilkossági kísérlet

• Súlyos fennálló cardiovascularis betegség (például nem kontrollált hypertonia, pangásos

szívelégtelenség [≥ NYHA 2 stádiumú], súlyos arrhythmia, jelentős coronariastenosis, instabil angina), közelmúltban lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus

•	Fennálló vagy az anamnézisben szereplő autoimmun betegség
•	Immunszupprimált transzplantált betegek
•	Telbivudinnal való kombináció (lásd 4.5 pont)
•	Dekompenzált májcirrhosis (Child–Pugh B vagy C)
•	Végstádiumú vesebetegség (GFR < 15 ml/perc)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Dózistitrálási fázis A ropeginterferon alfa-2b-kezelés titrálási fázisa alatt javasolt adagolás (lásd 4.2 pont) mellett lassabban alakul ki az egyéni optimális dózis, mint a hidroxikarbamid esetében. Egy polycythaemia verában szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatban a ropeginterferon alfa-2b egyéni titrálási fázisának végét átlagosan körülbelül 3,7 hónap alatt érték el, a hidroxikarbamid esetében ez az idő 2,6 hónap volt. Emiatt azoknál a betegeknél, akiknél a thrombosis és a vérzés megelőzése érdekében az emelkedett vérsejtszámok gyors csökkenésére van szükség, más készítmények (például hidroxikarbamid) alkalmazása előnyösebb lehet. A titrálási fázis alatt nem teljesen ismert a készítmény alapbetegség okozta cardiovascularis és thromboemboliás kockázatot csökkentő hatása. A betegeket szorosan monitorozni kell, különösen a titrálási fázisban. Rendszeres teljes vérkép, hematokrit, fehérvérsejtszám és thrombocytaszám

meghatározást kell végezni még az egyéni optimális dózis beállítása után is. A vér hiperviszkozitásának normalizálásához sürgősségi kezelésként akár phlebotomiára is szükség lehet. Endokrin rendszer A ropeginterferon alfa-2b-kezelés megkezdése előtt az esetlegesen fennálló pajzsmirigybetegséget a konvencionális módon kezelni kell és be kell állítani (lásd 4.3 pont). Ha a betegnél a ropeginterferon alfa-2b-kezelés alatt a pajzsmirigyműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, akkor meg kell mérni a pajzsmirigy stimuláló hormon (TSH) szintjét. Ha a TSH-szint a normál tartományon belül tartható, akkor a kezelés folytatható. Más interferon alfa gyógyszeres kezelés mellett diabetes mellitus előfordulását figyelték meg (lásd 4.8 pont). A gyógyszerrel nem hatásosan kontrollálható cukorbetegségben szenvedő betegeknél a ropeginterferon alfa-2b-kezelés nem kezdhető meg. Ha ez az állapot a kezelés alatt alakul ki, és nem kontrollálható gyógyszerrel, akkor a ropeginterferon alfa-2b-kezelést le kell állítani. Központi idegrendszer A klinikai fejlesztési program során ropeginterferon alfa-2b-vel kezelt néhány betegeknél központi idegrendszeri hatásokat, legfőképpen depressziót figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Más interferon alfa gyógyszerkészítmények alkalmazása mellett egyéb központi idegrendszeri hatásokat, mint például öngyilkossági gondolatokat, öngyilkossági kísérletet, agressziót, bipoláris zavart, mániát és zavartságot is megfigyeltek. A betegeknél fokozottan figyelni kell a pszichiátriai betegségek tüneteit, és tünetek jelentkezése esetén a kezelőorvosnak meg kell fontolnia azok kezelését. A pszichiátriai tünetek súlyosbodása esetén javasolt a ropeginterferon alfa-2b-kezelés felfüggesztése. A ropeginterferon alfa-2b-t tilos súlyos pszichiátriai kórképek, különösen súlyos depresszió és öngyilkossági gondolatok fennállása, öngyilkossági kísérlet, illetve ezek múltbeli előfordulása esetén alkalmazni (lásd 4.3 pont). Szív- és érrendszer Az interferon alfa-kezelés mellett kardiológiai eseményekről, például cardiomyopathiáról, myocardialis infarctusról, pitvarfibrillációról és ischaemiás coronariabetegségről számoltak be (lásd 4.8 pont). A jelenleg vagy korábban cardiovascularis betegségben szenvedő betegeket a ropeginterferon alfa-2b-kezelés alatt fokozottan kell monitorozni. A gyógyszerkészítmény alkalmazása ellenjavallt súlyos fennálló cardiovascularis betegség esetén, illetve nemrég lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus után (lásd 4.3 pont). Légzőrendszer Az interferon alfa-kezelés mellett ritkán légzőrendszeri megbetegedéseket, úgy mint tüdőinfiltrációt, pneumonitist, pneumoniát vagy pulmonalis artériás hypertoniát figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Légzőrendszeri tünetek jelentkezése esetén a beteget szorosan monitorozni kell, és szükség esetén a ropeginterferon alfa-2b-kezelést fel kell függeszteni. Látórendszer Az interferon alfa-kezelés mellett ritkán súlyos szembetegségeket, mint például retinopathiát, retinavérzést, retinaexsudatumot, retinaleválást és akár vaksághoz vezető retinaartéria vagy retinavéna elzáródást figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A ropeginterferon alfa-2b-kezelés előtt és alatt szemészeti vizsgálatokra van szükség, különösen diabetes mellitus vagy hypertonia okozta retinopathiában szenvedő betegeknél. Ha a beteg részleges vagy teljes látásvesztésről vagy bármilyen más szemészeti tünetről számol be, akkor azonnal szemészeti vizsgálatot kell végezni. Új szembetegség kialakulása vagy a meglévő rosszabbodása esetén meg kell fontolni a ropeginterferon alfa-2b-kezelés felfüggesztését.

Akut túlérzékenység Más interferon alfa gyógyszerkészítményekkel végzett kezelés mellett ritkán súlyos, akut túlérzékenységi reakciókról (például urticariáról, angiooedemáról, bronchoconstrictióról, anaphylaxisról) számoltak be. Ilyen esetekben a ropeginterferon alfa-2b-kezelést fel kell függeszteni, és azonnal megfelelő orvosi kezelést kell kezdeni. Átmeneti kiütések esetén nem kell megszakítani a kezelést. Májfunkció Az interferon alfa-kezelés mellett esetlegesen jelentős mértékű májenzimszint-emelkedéssel járó hepatotoxicitásról számoltak be. A hepatitis C vírusfertőzésben szenvedő betegek körében más interferon alfa készítmények használata mellett májelégtelenség kialakulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A ropeginterferon alfa-2b-kezelés mellett a GPT (ALAT) (a normál érték felső határának háromszorosát elérő vagy meghaladó), a GOT (ASAT) (a normál érték felső határának háromszorosát elérő vagy meghaladó), a GGT (a normál érték felső határának háromszorosát elérő vagy meghaladó) és a bilirubinszint (a normál érték felső határának kétszeresét meghaladó) emelkedéséről számoltak be. Ezek a szintemelkedések többségében átmenetiek voltak és a kezelés első éve során fordultak elő. Hosszú távú ropeginterferon alfa-2b-kezelést követően májbetegségekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A májenzimszinteket és a májfunkciót a hosszú távú ropeginterferon alfa-2b-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell. A ropeginterferon alfa-2b-kezelést fel kell függeszteni, ha a dózicsökkentés ellenére a májenzimszintek progresszív és klinikailag jelentős emelkedése észlelhető. Ha a betegnél a májműködés dekompenzációjára utaló tünetek alakulnak ki, akkor a ropeginterferon alfa-2b-kezelést fel kell függeszteni. A ropeginterferon alfa-2b alkalmazása dekompenzált májcirrhosis esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vesefunkció A kezdő adagtól, illetve a vesekárosodás mértékétől függetlenül a betegeket monitorozni kell. Ha a kezelés alatt a vesefunkció csökken, akkor a ropeginterferon alfa-2b-kezelést abba kell hagyni. A ropeginterferon alfa-2b alkalmazása végstádiumú vesebetegség esetén ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogászati és periodontalis betegségek Más interferon alfa gyógyszerkészítmények alkalmazása mellett akár fogvesztéssel is járó fog- és periodontalis betegségek kialakulásáról is beszámoltak (lásd 4.8 pont). Ezenkívül a hosszú távú ropeginterferon alfa-2b-kezelés alatt kialakuló szájszárazság is káros hatással lehet a fogakra és a szájnyálkahártyára. A betegeknek javasolt a napi kétszeri alapos fogmosás és a rendszeres fogászati vizsgálat. Bőrbetegségek A ropeginterferon alfa-2b használata mellett bőrbetegségek (pruritus, alopecia, kiütés, erythema, psoriasis, xeroderma, acneiform dermatitis, hyperkeratosis, hyperhydrosis) is előfordulhatnak. Ilyen bőrbetegségek megjelenése vagy súlyosbodása esetén mérlegelni kell a kezelés leállítását. Segédanyagok A Besremi benzil-alkoholt tartalmaz. Nagy mennyiségben csak körültekintéssel alkalmazható, és csak akkor, ha elengedhetetlenül szükséges, különösen máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél, az akkumuláció és a toxicitás kockázata miatt (metabolikus acidózis). A Besremi poliszorbát 80-at tartalmaz.

Ez a gyógyszer 0,025 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 0,5 milliliterenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. A Besremi kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A ropeginterferon alfa-2b metabolizmusát feltehetőleg a fehérjelebontásban részt vevő enzimek végzik. A ropeginterferon alfa-2b felszívódásában, eloszlásában és eliminációjában a transzport proteinek részvételének mértéke nem ismert. Kimutatták, hogy az interferon alfa befolyásolja a citokróm P450 (CYP) CYP1A2 és CYP2D6 izoenzimeket. A ropeginterferon alfa-2b-vel interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Más pegilált interferon alfa készítményekkel végzett interakciós vizsgálatok Pegilált interferon alfa-2a és telbivudin egyidejű alkalmazása hepatitis B-vel fertőzött betegeknél fokozta a perifériás neuropathia kockázatát. A telbivudin és ropeginterferon alfa-2b együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Négy héten keresztül heti egyszeri 180 mikrogramm pegilált interferon alfa-2a egészséges férfiaknál történő alkalmazása nem gyakorolt semmilyen hatást a mefenitoin, a dapszon, a debrizokvin és a tolbutamid farmakokinetikai profiljára, ami arra utal, hogy a pegilált interferon alfa-2a nincs hatással a citokróm P450 (CYP) 3A4, 2C9, 2C19 és 2D6 izoenzimek in vivo metabolikus aktivitására. Ugyanebben a vizsgálatban a (CYP1A2 szubsztrát) teofillin AUC értékének 25%-os növekedését figyelték meg, ami arra utal, hogy a pegilált interferon alfa-2a a CYP1A2 inhibitora. Pegilált interferon alfa-2b és tolbutamid (CYP2C9 szubsztrát), midazolám (CYP3A4 szubsztrát), illetve dapszon (N-acetiltranszferáz szubsztrát) egyidejű alkalmazásakor nem észleltek szignifikáns interakciót, koffein (CYP1A2 szubsztrát) és dezipramin (CYP2D6 szubsztrát) egyidejű alkalmazása mellett viszont mérsékelten fokozódott a koffein- és a dezipraminexpozíció. Ezért a ropeginterferon alfa-2b CYP1A2 szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni, különösen a szűkebb terápiás szélességgel rendelkező szerek, például a teofillin vagy a metadon esetén. Ugyanúgy elővigyázatosság javasolt a CYP2D6 szubsztrátok (például vortioxetin, riszperidon) ropeginterferon alfa-2b-vel történő kombinációja esetén. A ropeginterferon alfa-2b gátolhatja a CYP1A2 és a CYP2D6 enzimeket, ezáltal fokozódhat a vérben a fenti gyógyszerkészítmények koncentrációja. A CYP2C9/19, a CYP3A4 vagy az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerekkészítményekkel történő egyidejű alkalmazás esetén nincs szükség a ropeginterferon alfa-2b dózisának módosítására. A ropeginterferon alfa-2b más potenciálisan myeloszuppressszív/kemoterápiás szerekkel történő egyidejű alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni. Narkotikumok, hipnotikumok vagy szedatívumok ropeginterferon alfa-2b-vel történő egyidejű alkalmazásakor óvatosan kell eljárni.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes nőknek a ropeginterferon alfa-2b-kezelés alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, kivéve, ha kezelőorvosukkal máshogyan nem beszélik meg.

Terhesség Az interferon alfa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Mivel a ropeginterferon alfa-2b azonos hatású lehet, a Besremi alkalmazása terhesség alatt, illetve fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél nem javasolt. Szoptatás Nem ismert, hogy a ropeginterferon alfa-2b kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Besremi alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A ropeginterferon alfa-2b-kezeléssel kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre a női vagy a férfi termékenységet befolyásoló hatásokra vonatkozó adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Besremi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azoknak a betegeknek, akik a Besremi-kezelés alatt szédülést, szomnolenciát vagy hallucinációkat tapasztalnak (lásd 4.8 pont), kerülniük kell a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a leukopenia (20,2%), a thrombocytopenia (18,5%), az arthralgia (13,5%), a fáradékonyság (12,4%), az emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint (11,2%), az influenzaszerű betegség (11,2%), a myalgia (10,7%), az anaemia (9,6%), az emelkedett glutamátpiruvát-transzamináz-szint (8,4%), a neutropenia (7,9%), a pyrexia (7,9%), az emelkedett aszpartátaminotranszferáz-szint (7,3%), a pruritus (6,8%), a végtagfájdalom (6,7%), az alopecia (6,7%), a fejfájás (6,2%), a diarrhoea (5,7%), az injekció helyén kialakuló reakciók (5,6%), a hidegrázás (5,1%), és a szédülés (5,1%) voltak. Súlyos mellékhatás volt a depresszió (1,1%), a pitvarfibrilláció (1,1%) és az akut stressz zavar (0,6%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A ropeginterferon alfa-2b-vel 178, polycythaemia verában szenvedő felnőtt beteg körében végzett klinikai vizsgálat során a kezeléssel összefüggésben az alábbi mellékhatásokat jelentették. A mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva (nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert [a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg]).

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Fertőző betegségek	gyakori	légúti fertőzés, influenza, rhinitis, gombás bőrfertőzés
és parazitafertőzések	nem gyakori	orális herpes, herpes zoster, orális candidiasis, sinusitis,

oesophagealis candidiasis, vulvovaginalis gombafertőzés, hordeolum, onychomycosis Vérképzőszervi és nagyon gyakori leukopenia, thrombocytopenia nyirokrendszeri gyakori pancytopenia, neutropenia, anaemia

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

betegségek és tünetek Immunrendszeri nem gyakori sarcoidosis betegségek és nagyon ritka idiopathiás vagy thromboticus thrombocytopeniás tünetek # purpura # nem ismert Vogt–Koyanagi–Harada-betegség , akut túlérzékenységi # reakciók ** Endokrin betegségek gyakori hypothyreosis, hyperthyreosis, thyroiditis és tünetek # nem gyakori Basedow-kór, diabetes mellitus Anyagcsere- és gyakori hypertriglyceridaemia, csökkent étvágy táplálkozási betegségek és tünetek # Pszichiátriai gyakori depresszió, agresszió , insomnia, szorongás, megváltozott kórképek hangulat, hangulatingadozások, hangulatzavarok

# # nem gyakori öngyilkossági kísérlet , öngyilkossági gondolatok , zavart # állapot ,akut stressz zavar, hallucinációk, emocionális distressz, idegesség, rémálmok, ingerlékenység # # ritka bipoláris zavar , mánia Idegrendszeri gyakori fejfájás, szédülés, hypaesthesia, szomnolencia, betegségek és paraesthesia tünetek nem gyakori polineuropathia, perifériás motoros neuropathia, radiculopathia, migrén, mentális zavar, tremor, aura Szembetegségek és gyakori szemszárazság szemészeti tünetek # # nem gyakori retinavérzés , retinaexudátum , látászavar, csökkent látásélesség, homályos látás, ocularis diszkomfort, szemhéjekcéma # # # ritka retinopathia , opticus neuropathia , retinaartéria occlusio , # retinavéna occlusio # nagyon ritka vakság # nem ismert retinaleválás A fül és az nem gyakori süketség, tinnitus, vertigo egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a gyakori pitvarfibrilláció szívvel kapcsolatos # nem gyakori myocardialis infarctus , atrioventricularis blokk, tünetek intracardialis thrombus, aortabillentyű-elégtelenség, cardiovascularis betegség # # ritka cardiomyopathia , angina pectoris # nagyon ritka: myocardialis ischaemia Érbetegségek és gyakori microangiopathia tünetek nem gyakori Raynaud-jelenség, hypertonia, haematoma, kipirulás Légzőrendszeri, gyakori dyspnoea mellkasi és nem gyakori pneumonitis, köhögés, epistaxis, torokirritáció mediastinalis # nagyon ritka tüdőinfiltratio betegségek és # # nem ismert tüdőfibrosis , pneumonia , pulmonaris artériás tünetek # hypertonia * Emésztőrendszeri gyakori diarrhoea, nausea, hasi fájdalom, obstipatio, abdominalis betegségek és distensio, szájszárazság tünetek nem gyakori gastritis, hasfali rendellenességek, flatulencia, gyakori székletürítés, odynophagia, gingivavérzés # # nem ismert fogbetegség , periodontalis betegség nagyon gyakori emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Máj- és gyakori májbetegség, emelkedett alaninaminotranszferáz-szint, epebetegségek, emelkedett aszpartátaminotranszferáz-szint, emelkedett illetve tünetek alkalikusfoszfatáz-szint nem gyakori hepatotoxicitás, toxicus hepatitis, hepatomegalia, nem akut porphyria # ritka májelégtelenség A bőr és a bőr alatti gyakori pruritus, alopecia, kiütés, erythema, psoriasis, xeroderma, szövet betegségei és acneiform dermatitis, hyperkeratosis, hyperhidrosis, tünetei bőrszárazság nem gyakori fényérzékenységi reakció, a bőr hámlása, köröm dystrophia # nem ismert a bőr depigmentációja A csont- és nagyon gyakori arthralgia, myalgia izomrendszer, gyakori Sjögren-szindróma, arthritis, végtagfájdalom, valamint a musculoskeletalis fájdalom, csontfájdalom, izomspazmus kötőszövet nem gyakori izomgyengeség, nyakfájdalom, lágyéki fájdalom betegségei és tünetei Vese- és húgyúti nem gyakori haemorrhagiás cystitis, dysuria, sürgős vizelési inger, betegségek és vizeletretenció tünetek A nemi szervekkel és nem gyakori erectilis dysfunctio, haematospermia az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az nagyon gyakori influenzaszerű betegség, fáradékonyság alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori pyrexia, reakció az injekció beadási helyén, asthenia, hidegrázás, általános fizikális állapotromlás, erythema az injekció beadásának helyén nem gyakori fájdalom vagy pruritus az injekció beadásának helyén, érzékenység az időjárásváltozásra # nem ismert nyelv hyperpigmentatio Laboratóriumi és gyakori pajzsmirigy-ellenes antitest pozitivitás, emelkedett TSHegyéb vizsgálatok szint, emelkedett testhőmérséklet, antinukleáris antitest eredményei pozitivitás, emelkedett laktátdehidrogenáz-szint a vérben, testtömegcsökkenés nem gyakori emelkedett vérlemezkeszám, emelkedett húgysavszint a vérben, Coombs teszt pozitivitás # Más interferon alfa gyógyszerkészítményekkel történő kezelés során jelentett mellékhatások. *Az interferon típusú gyógyszerekre jellemző mellékhatás, lásd alább a pulmonalis artériás hypertoniánál. **például urticaria, angioedema, bronchoconstrictio vagy anaphylaxia. Kiválasztott mellékhatások leírása A leggyakoribb mellékhatások A ropeginterferon alfa-2b klinikai fejlesztési programja során leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek száma, a mellékhatások előfordulási gyakorisága, súlyossági fokozata, a dózismódosítás szükségessége és a kimenetel alapján) összefoglalása az 1. táblázatban található.

1. táblázat A ropeginterferon alfa-2b-kezelés során leggyakrabban előforduló mellékhatások.

≥ 3-as A

A

N (%) CTCAE Dózis- gyógyszerezé Gyógyulá

MH > 10% gyógyszerezés

(n = 1 IR súlyossági csökkentés s s

PK megszakítása

78) fokozat N (%) abbahagyása N (%)

N (%)

N (%) N (%)

Leukopenia 36 21,2 3 (8,3) 24 (66,7) 7 (19,4) n.j. 35 (97,2) (20,2) Thrombo- 33 11,2 4 (12,1) 13 (39,4) 3 (9,1) 1 (3,0) 30 (90,9) cytopenia (18,5) Arthralgia 24 5,2 1 (4,2) 5 (20,8) 5 (20,8) 1 (4,2) 22 (91,7) (13,5) Fáradékonyság 22 6,6 n.j. 4 (18,2) 1 (4,5) 1 (4,5) 21 (95,5) (12,4) emelkedett gamma- 20 glutamil- 7,9 7 (35,0) 9 (45,0) 5 (25,0) n.j. 17 (85,0) (11,2) transzferázszint Influenzaszer 20 4,9 n.j. 4 (20,0) 3 (15.0) n.j. 19 (95,0) ű betegség (11,2) Myalgia 19 3,5 n.j. 6 (31,6) 1 (5,3) n.j. 17 (89,5) (10,7) CTCAE besorolás szerinti 5-ös fokozatú (halálos kimenetelű) mellékhatásról nem számoltak be. 1, a gammaglutamil-transzferáz-szint emelkedésével járó, 4-es fokozatú (életveszélyes vagy korlátozottságot okozó) mellékhatást jelentettek Rövidítések: CTCAE = common terminology criteria for adverse events, nemkívánatos hatások közös terminológia kritériumai, n.j. = nem jelentették, MH = mellékhatás, PK = preferált kifejezés, IR = az átlagos nemkívánatos események előfordulási gyakorisága 100 beteg/évre vonatkozóan, n = a betegek száma. N (%) = az adott mellékhatást elszenvedő betegek száma és százaléka. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Más interferon alfa készítménnyel történő kezelés során beszámoltak gastrointestinalis panaszokról, a ropeginterferon alfa-2b-kezelés során ilyen a betegek 15,7%-ánál fordult elő. A vizsgálatokban a leggyakrabban előforduló gastrointestinalis zavarok a diarrhoea (5,1%; előfordulási gyakoriság: 2,8 esemény/100 beteg/év) és a hányinger (4,5%; előfordulási gyakoriság: 1,2 esemény/100 beteg/év) voltak. Központi idegrendszer A ropeginterferon alfa-2b klinikai fejlesztési programja során két esetben számoltak be súlyos depresszióról (1,1%; előfordulási gyakoriság: 0,4 esemény/100 beteg/év). A betegek a készítmény alkalmazásának abbahagyása után teljesen felépültek. Egy betegnél közepes intenzitású súlyos akut stressz zavar jelentkezett (0,6%; előfordulási gyakoriság: 0,2 esemény/100 beteg/év), amely a ropeginterferon alfa-2b adagjának csökkentése után teljesen elmúlt. Az interferon alfa-kezeléssel kapcsolatosan központi idegrendszeri hatásokról, például öngyilkossági kísérletről, öngyilkossági gondolatokról, agresszióról, bipoláris zavarról, mániáról és zavartságról is beszámoltak (lásd 4.4 pont). Szív- és érrendszer A ropeginterferon alfa-2b-kezelés alatt három esetben számoltak be 1–3-as erősségi fokozatú pitvarfibrillációról (1,1%; előfordulási gyakoriság: 0,3 esemény/100 beteg/év), két betegnél. A ropeginterferon alfa-2b-kezelést folytatták, és a betegek megfelelő gyógyszeres kezelést kaptak a pitvarfibrillációra, amely két esetben megszűnt, egy esetben pedig még fennállt az értékelés időpontjában. Légzőrendszer Az interferon alfa-kezelés mellett pulmonalis artériás hypertoniáról (PAH) számoltak be, különösen az arra hajlamos (portális hypertoniában, HIV-fertőzésben vagy májcirrhosisban szenvedő) betegeknél.

Az eseményeket különböző időpontokban jelentették, jellemzően több hónappal az interferon alfa-kezelés megkezdése után. Látórendszer Az interferon alfa-kezelés mellett súlyos szembetegségekről, mint például retinopathiáról, retinavérzésről, retinaexudátumról, retinaleválásról és retinaartéria vagy véna elzáródásról számoltak be (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálati program során egyetlen esetben számoltak be a ropeginterferon alfa-2b véletlen túladagolásáról. A beteg a javasolt kezdő adag 10-szeresét kapta, és három napon keresztül tartó influenzaszerű tünetegyüttes alakult ki nála, amelyet nem súlyosnak értékeltek. Paracetamol-kezelés és a ropeginterferon alfa-2b terápia átmeneti megszakítása után a beteg teljesen felépült. A gyógyszerkészítménynek nincs antidotuma. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és szükség esetén tüneti kezelés javasolt.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, interferonok, ATC kód: L03AB15 A ropeginterferon alfa-2b egy kétkarú mPEG-gel konjugált rekombináns interferon alfa-2b molekula. A szubsztitúció aránya 1 mól polimer/mól fehérje. Az átlagos molekulatömege körülbelül 60 kDa, amelyből a PEG-csoport körülbelül 40 kDa. Hatásmechanizmus Az interferon alfa az I-es típusú interferonok közé tartozik, amelyek sejtszintű hatásaikat egy interferon alfa receptor (IFNAR) nevű transzmembrán receptoron keresztül fejtik ki. Az IFNAR-hoz kötődve a kinázok, legfőképpen a Janus-kináz 1 (JAK1) és a tirozin-kináz 2 (TYK2), valamint a szignáltranszduktor és transzkripciós aktivátor (STAT) proteinek aktiválásával a jelátviteli kaszkádok downregulációját indítja be. A STAT proteinek nukleáris transzlokációja különböző génexpressziós programokat szabályoz, valamint különféle sejtszintű hatásokat fejt ki. Kimutatták, hogy az interferon alfa gátolja a hematopoieticus és a csontvelő fibroblast progenitor sejtjeinek proliferációját, valamint antagonista hatást fejt ki a myelofibrosis kialakulásában szerepet játszó növekedési faktorokra és egyéb citokinekre. Ezek a mechanizmusok szerepet játszhatnak az interferon alfa polycythaemia verában mutatott terápiás hatásaiban. Emellett kimutatták, hogy az interferon alfa képes csökkenteni a mutáns JAK2V617F allélarányt polycythaemia verában (a polycythaemia vera jellegzetessége egy V617F pontmutáció a JAK2kinázban, ami a betegek körülbelül 95%-ában jelen van). Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy nyílt elrendezésű, randomizált, 3. fázisú vizsgálatban (PROUD-PV) értékelték a ropeginterferon alfa-2b hatásosságát és biztonságosságát hidroxikarbamiddal összehasonlítva 254,

polycythaemia verában szenvedő felnőtt betegnél (randomizáció aránya 1:1). A betegeket a szűréskori életkor (≤ 60 vagy > 60 év), korábbi thromboemboliás esemény előfordulása, illetve aszerint stratifikálták, hogy részesültek-e már korábban hidroxikarbamid-kezelésben. A vizsgálati populáció jellemzői a 2. táblázatban találhatók.

2. táblázat: A betegek jellemzői szűréskor a PROUD-PV vizsgálatban.

Ropeginterferon alfa-2b Kontroll kezelési kar

kezelési kar (n = 127)

(n = 127)

Életkor

év* 58,5±10,81 57,9±13,10

Nem

nők, n (%) 68 (53,5) 67 (52,8) férfiak, n (%) 59 (46,5) 60 (47,2)

Rassz

kaukázusi, n (%) 127 (100,0) 127 (100,0) A PV időtartama (hónap)* 12,6±24,70 15,7±25,65 JAK2V617F allélarány (%)* 41,9±23,49 42,8±24,14

Hematológiai paraméterek

hematokrit (%)* 47,8±5,22 48,6±5,39 9 thombocytaszám (10 /l)* 537,7±273,08 516,8±254,43 9 leukocytaszám (10 /l)* 11,5±4,76 11,9±4,88

Splenomegalia jelenléte

nincs, n (%) 115 (90,6) 112 (88,2) van, n (%) 12 (9,4) 15 (11,8) *átlag ±SD értékek. Hidroxikarbamid-kezelésben még nem részesült (n = 160) vagy hidroxikarbamid-kezelésben részesült (n = 94) betegeket randomizáltak ropeginterferon alfa-2b vagy hidroxikarbamid kezelési csoportokba. Az adagot fokozatosan emelték a terápiás választól és a gyógyszer tolerálhatóságától függően (ropeginterferon alfa-2b esetén kéthetente subcutan beadott 50–500 mikrogramm között). Tizenkét hónapos kezelés után a ropeginterferon alfa-2b átlagos adagja 382 (±141) mikrogramm volt. A terápiás válasz (hematokrit < 45% phlebotomia nélkül [vagy legalább 3 hónappal az utolsó 9 9 phlebotomia után], thrombocytaszám < 400 × 10 /l és leukocytaszám < 10 × 10 /l 12 hónapos kezelés után) 12 hónapos kezelés után a ropeginterferon alfa-2b karban 43,1% [53/123 beteg] volt. Egy nyílt elrendezésű, III/b fázisú kiterjesztett vizsgálatba (CONTINUATION-PV) 169, olyan polycythaemia verában szenvedő felnőtt beteget vontak be, akik korábban végig részt vettek a PROUD-PV vizsgálatban. A kiterjesztett vizsgálatban a ropeginterferon alfa-2b hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát értékelték. Kilencvenöt beteg továbbra is kapta a ropeginterferon alfa-2b-kezelést (két-, három- vagy négyhetente subcutan adott 50– 500 mikrogrammot). A 36 vagy 72 hónapos kezelés után (12 hónapos kezelés a PROUD-PV vizsgálatban és 24 vagy 60 hónapos kezelés a kiterjesztett vizsgálatban) a ropeginterferon alfa-2b átlagos adagja 363 (±149) vagy 356(±144) mikrogramm volt. A ropeginterferon alfa-2b-kezelésre adott válasz a 3. és 4. táblázatban szerepel. 72 hónapos kezelés után a teljes hematológiai válaszként definiált terápiás válasz csak 54,5%-os volt és a betegek 39,8% a mutatott teljes hematológiai választ a betegség terhelésének javulásával. A betegeknél statisztikailag jelentős különbség mutatkozott a JAK2V617F allél arányában (16,6%) és a JAK2V617F allélarány kiinduláshoz képest elért változásában (˗25,4%).

3. táblázat: Terápiás válasz 12-72 hónapos ropeginterferon alfa-2b-kezelést követően.

Ropeginterferon alfa-2b-vel kezelt betegek

Terápiás válasz

Választ mutatók* n (%)

1 2 3

12 hónap 24 hónap 36 hónap 72 hónap

a Teljes hematológiai válasz 59 (62,1) 67 (70,5) 67 (70,5) 48 (54,5) a Teljes hematológiai válasz és a betegségteher 44 (46,32) 48 (50,53) 51 (53,68) 35 (39,77) b csökkenése

• 12, 24, 36, illetve 72 hónap eltelte után 0, 7, 12, illetve 25 beteget minősítettek választ nem mutatónak amiatt, hogy a

vizsgálati részvételüket bármilyen ok miatt megszakították a hematokrit < 45% phlebotomia nélkül (legalább 3 hónappal az utolsó phlebotomia után), 9 9 thrombocytaszám < 400 × 10 /l és leukocytaszám < 10 × 10 /l; a részvételüket megszakító betegeket választ nem mutatónak minősítették. b a betegséggel kapcsolatos panaszok (klinikailag jelentős splenomegalia) és tünetek (microvascularis zavarok, pruritus, fejfájás) javulása; a részvételüket megszakító betegeket választ nem mutatónak minősítették. 1 12 hónapos kezelés a PROUD-PV vizsgálatban és 12 hónapos kezelés a kiterjesztéses vizsgálatban. 2 12 hónapos kezelés a PROUD-PV vizsgálatban és 24 hónapos kezelés a kiterjesztéses vizsgálatban. 3 12 hónapos kezelés a PROUD-PV vizsgálatban és 60 hónapos kezelés a kiterjesztéses vizsgálatban. Az átlagos JAK2V617F allélarány a 6 éves ropeginterferon alfa-2b-kezelés során folyamatosan csökkent, a kiindulási 42,8%-ról (a kezelés előtt a PROUD-PV vizsgálatban) 15,5%-ra a 72. hónapban.

4. táblázat: JAK2V617F allélarány [%] abszolút értékek és allélarány változás a kiinduláshoz

képest a CONTINUATION-PV kiterjesztett vizsgálatban.

Vizsgálati hónapok n átlag (±SD) Változás a kiinduláshoz képest

Kiindulás 94 42,8 (±23,40) - 12 hónap 92 30,1 (±23,03) -12,13 (±17,04) 1 24 hónap 73 18,5 (±17,09) -24,59 (±22,07) 2 36 hónap 71 16,6 (±18,22) -25,43 (±24,39) 3 72 hónap 51 15,5 (±20,38) -25,97 (±27,29) 1 12 hónapos kezelés a PROUD-PV vizsgálatban és 12 hónapos kezelés a kiterjesztéses vizsgálatban. 2 12 hónapos kezelés a PROUD-PV vizsgálatban és 24 hónapos kezelés a kiterjesztéses vizsgálatban. 3 12 hónapos kezelés a PROUD-PV vizsgálatban és 60 hónapos kezelés a kiterjesztéses vizsgálatban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Besremi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől polycythaemia verában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A ropeginterferon alfa-2b felszívódása elhúzódó, a betegekben a csúcs szérumkoncentráció 3–6 nap után alakul ki. A subcutan alkalmazott ropeginterferon alfa-2b abszolút biohasznosulását emberben nem vizsgálták. Ezért nem adható az abszolút biohasznosulásra vonatkozó érvényes becslés. Majmokban kapott adatok alapján ez körülbelül 80%-os, hasonló a pegilált interferon alfa-2a biohasznosulásához. Eloszlás A ropeginterferon alfa-2b subcutan alkalmazást követően (dózistartomány: 50–450 mikrogramm) elsősorban a véráramban és az extracellularis folyadékban oszlik el az egyensúlyi állapotban mérhető 6,6–17 literes eloszlási térfogat (Vd) alapján. Az átlagos Cmax 2,4 ng/ml (50–80 mikrogrammos adag

mellett) és 49 ng/ml (450 mikrogrammos adag mellett) között volt, az AUC0-t 28,5 ng×h/ml (50– 80 mikrogrammos adag mellett) és 552,6 ng×h/ml (450 mikrogrammos adag mellett) között volt többszöri subcutan adagolást követően. Egészséges önkéntesekben 25–35%-os alanyok közötti eltérést figyeltek meg az AUC és a Cmax értékre vonatkozóan. Azoknál a betegeknél, akik a ropeginterferon alfa-2-b-t 2 hetes időközönként (400-500 mikrogramm, PK 1. csoport) vagy 4 hetes időközönként kapták (100-500 [átlag 350] mikrogramm, PK 2. csoport), egyensúlyi állapotban az átlagos Vdss 10,7 l volt a PK 1. csoportban és 18,3 l a PK 2. csoportban. A PK 1. csoportban az átlagos Cmax,ss 28,26 ng/ml, az AUCtau,ss 7504,0 ng×h/ml és a Cmin 14,52 ng/ml volt. A PK 2. csoportban az átlagos Cmax,ss 18,82 ng/ml, az AUCtau,ss 6021,3 ng×h/ml és a Cmin 2,10 ng/ml volt. Patkányoknál végzett tömegegyensúly, szöveti eloszlási és teljes test autoradioluminográfiás vizsgálatokban kimutatták, hogy egy hasonló interferon alfa készítmény (pegilált interferon alfa-2a) magas vérkoncentráció mellett megtalálható volt a májban, a vesében és a csontvelőben is. Biotranszformáció A ropeginterferon alfa-2b metabolizmusa nem teljes mértékben ismert. Az interferon alfa-2b nagy molekulatömegű (40 kDa), elágazó polietilén-glikol csoporthoz történő kapcsolódása valószínűleg a fő oka annak, hogy a készítmény eliminációja különbözik a nem pegilált interferonok eliminációjától. Patkányokban egy hasonló interferon alfa készítménnyel (pegilált interferon alfa-2a-val) végzett vizsgálat során elsősorban májon keresztül történő eliminációt mutattak ki. Feltehetőleg a ropeginterferon alfa-2b is ugyanezen az úton eliminálódik. A pegilált interferon alfa-2a-val végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatok során mérsékelt gátló hatást mutattak ki a CYP1A2 és a CYP2D6 által metabolizált szubsztrátokra nézve (lásd 4.5 pont). Elimináció A ropeginterferon alfa-2b eliminációja nem teljes mértékben ismert. Hasonló – radioaktívan jelölt – interferon alfa készítménnyel (pegilált interferon alfa-2a-val) végzett vizsgálatok során azt írták le, hogy a metabolitok legnagyobb részben a vesén keresztül választódnak ki (patkányokban), és a pegilált interferon alfa-2a szisztémás clearance-e emberben körülbelül 100-szor alacsonyabb, mint a natív, nem pegilált interferon alfa-2a-é. Több adag subcutan beadása után (dózistartomány: 50–500 mikrogramm), a ropeginterferon alfa-2b terminális felezési ideje a betegekben körülbelül 6–10 nap, és a ropeginterferon alfa-2b clearance-e 0,023–0,066 l/óra. A transzportproteinek szerepe a ropeginterferon alfa-2b abszorpciójában, eloszlásában és eliminációjában nem tisztázott. Linearitás/non-linearitás Egy egészséges alanyokkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban a 24–270 mikrogrammos dózistartományban a ropeginterferon alfa-2b Cmax értéke arányosan nőtt a dózissal. Az expozíció arányosnál nagyobb mértékű növekedését figyelték meg. Az alanyok közötti eltérés a ropeginterferon alfa-2b Cmax értékében 35%, AUC értékében 25% volt. Májkárosodás Hasonló expozícióról és farmakokinetikai profilról számoltak be egy másik interferon alfa készítménnyel (pegilált interferon alfa-2a-val), cirrhoticus (Child-Pugh A) és nem cirrhoticus betegek körében végzett vizsgálatokban. A farmakokinetikát ennél súlyosabb májbetegségben szenvedő betegek körében nem vizsgálták.

Vesekárosodás A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél csak más pegilált interferon alfa készítmények farmakokinetikai profilját vizsgálták. A közepesen súlyos illetve súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő, heti egyszer 180 mikrogramm pegilált interferon alfa-2a-kezelésben részesülő betegeknél hasonló, illetve 60%-kal magasabb volt a gyógyszer plazmaexpozíciója a normál veseműködésű betegekéhez képest. Krónikus hemodialízist igénylő, 13, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegnél heti egyszeri 135 mikrogramm pegilált interferon alfa-2a alkalmazása 34%-kal alacsonyabb gyógyszerexpozíciót eredményezett, mint a normál veseműködésű betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő, 1,0 mikrogramm/ttkg egyszeri dózisú pegilált interferon alfa-2b-t kapó betegeknél a Cmax, az AUC és a felezési idő a vesekárosodás mértékétől függően megnőtt. Több adag pegilált interferon alfa-2b (négy héten keresztül hetente beadott 1,0 mikrogramm/ttkg subcutan dózis) alkalmazását követően a pegilált interferon alfa-2b clearance-e átlagosan 17, illetve 44%-kal csökkent közepes fokú, illetve súlyos veseelégtelenség esetén a normál veseműködésű betegekhez képest. Az egyszeri adagolásra vonatkozó adatok alapján a clearance azonos volt súlyos vesekárosodásban szenvedő hemodializált, illetve nem hemodializált betegeknél. Idősek Idős betegeknél a ropeginterferon alfa-2b farmakokinetikájára vonatkozóan csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A PROUD-PV és a CONTINUATION-PV gyógyszerexpozíciós, farmakodinámiás és tolerálhatósági vizsgálatok eredményei alapján idős betegeknél nincs szükség a ropeginterferon alfa-2b dózisának módosítására. Elhízott vagy sovány betegek A ropeginterferon alfa-2b farmakokinetikai profilját nem határozták meg elhízott, illetve sovány betegek körében. Rassz A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok – beleértve a kaukázusi, japán és kínai rasszhoz tartozó betegek adatait – elemzése alapján a rassznak nincs klinikailag érdemleges hatása a ropeginterferon alfa-2b farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási

• vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény

alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A ropeginterferon alfa-2b-vel reprodukcióra és fejlődésre vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek. Az interferon alfa fokozta az abortuszok számát primatesekben, és a ropeginterferon alfa-2b várhatóan hasonló hatással rendelkezik. A termékenységre gyakorolt hatásokat nem vizsgálták. Nem ismert, hogy a gyógyszer hatóanyaga kiválasztódik-e a kísérleti állatok tejébe vagy a humán anyatejbe (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid Vízmentes nátrium-acetát Tömény ecetsav Benzil-alkohol Poliszorbát 80 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Besremi 250 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 3 év Besremi 500 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 3 év Az első használat után Az előretöltött injekciós toll legfeljebb 30 napig tárolható hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) ráhelyezett kupakkal, és a fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozában. Az előretöltött injekciós toll a 30 nap alatt legfeljebb két alkalommal használható fel. Az előretöltött injekciós tollban maradó gyógyszerkészítményt a második használat után és/vagy 30 nappal az első alkalmazás után a tollal együtt ki kell dobni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollat tartsa a dobozában. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Besremi 250 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az előretöltött injekciós toll polipropilénből készült, egy szürke nyomógomb található rajta, a címkéjén pedig szürke színnel van kiemelve a „250 mikrogramm/0,5 ml” hatáserősség. A tollal 50 és 250 mikrogramm közötti adagok adhatók be. Minden kattintás és minden pont az adagolóablakban 5 mikrogrammot jelent. Minden második kattintás és pont a mikrogrammok számával van ellátva (azaz 10 mikrogrammos lépésekben). A Besremi 250 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban kétfajta kiszerelésben kapható:

• 1 db előretöltött injekciós tollat és 2 db injekciós tűt tartalmazó kiszerelés
• 3 db előretöltött injekciós tollat és 6 db injekciós tűt tartalmazó kiszerelés

Besremi 500 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Az előretöltött injekciós toll polipropilénből készült, egy kék nyomógomb található rajta, a címkéjén pedig kék színnel van kiemelve az „500 mikrogramm/0,5 ml” hatáserősség. A tollal 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 és 500 mikrogrammos adagok adhatók be. A Besremi 500 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban csomagolása az alábbiakat tartalmazza:

• 1 db előretöltött injekciós toll és 2 db injekciós tű

Az előretöltött injekciós toll egy (I-es típusú, színtelen üvegből készült) szürke (brómbutil gumi-) dugattyúval, rollnizott (alumínium) kupakkal és (brómbutil gumi-) dugóval ellátott patront tartalmaz. A patron a toll injektorba van zárva. Patrononként 0,5 ml oldatot tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A használat előtt az előretöltött injekciós tollat 15 percig hagyni kell szobahőmérsékletűre (15 °C – 25 °C) felmelegedni. Mivel a Besremi egy oldat, használat előtt nem kell újraszuszpendálni. A felhasználás előtt vizsgálja meg az oldatot. Csak akkor használható fel, ha átlátszó, színtelen vagy halványsárga és nincsenek benne látható részecskék. Az előretöltött toll címkéjét minden injekció előtt ellenőrizni kell, hogy elkerülje a Besremi 250 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció és a Besremi 500 mikrogramm/0,5 ml oldatos injekció esetleges összecserélése miatti adagolási hibákat. A 250 mikrogramm/0,5 ml előretöltött toll nyomógombja szürke. Az 500 mikrogramm/0,5 ml előretöltött toll nyomógombja kék. Minden injekció előtt egy új, steril, az előretöltött tollhoz mellékelt tűt kell gondosan az előretöltött injekciós tollra erősíteni. A tűt a használat után azonnal ki kell dobni. Az előretöltött injekciós toll első használatakor az injekció előkészítéséhez az adagbeállító gombot addig kell tekerni, amíg az adagolóablakban megjelenik a „csepp” ikon. A tollat tartsa a tűvel felfelé, és ujjával óvatosan ütögesse meg, hogy az esetlegesen jelenlévő levegőbuborékok feljussanak a tű irányába. Majd nyomja meg a nyomógombot, amíg meg nem jelenik az adagolóablakban a „0” jelzés. Ezt hat alkalommal lehet megismételni. Amint a tű hegyén megjelenik egy csepp oldat, az azt jelzi, hogy az előretöltött injekciós toll és a tű megfelelően működik. Az adag az adagbeállító gomb elfordításával választható ki. Ha egy bizonyos adag nem állítható be, akkor lehetséges, hogy a tollban már nincs elegendő gyógyszer, és egy új tollat kell használni. A tűt be kell szúrni a bőrbe. A nyomógombot teljesen le kell nyomni, és a tű kihúzása előtt legalább 10 másodpercen keresztül lenyomva kell tartani. Betegségek, illetve bármilyen fertőzés átvitelének megelőzése érdekében a Besremi előretöltött injekciós tollat szigorúan kizárólag egyetlen beteg használhatja, még akkor is, ha a tűt kicserélik. Az előretöltött injekciós toll legfeljebb kétszer használható, és az első használat után 30 nappal ki kell dobni, függetlenül attól, hogy mennyi gyógyszer maradt benne. A kiürült tollat tilos újra felhasználni, és azt megfelelő módon ki kell dobni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Bécs Ausztria

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1352/001 EU/1/18/1352/002 EU/1/18/1352/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. február 15. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. december 7.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.