Betmiga 25 mg retard tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Betmiga 25 mg retard tabletta Betmiga 50 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Betmiga 25 mg retard tabletta 25 mg mirabegront tartalmaz tablettánként. Betmiga 50 mg retard tabletta 50 mg mirabegront tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta Betmiga 25 mg retard tabletta Ovális, barna színű tabletta, az egyik oldalon logóval és ugyanazon az oldalon „325” feliratú mélynyomással. Betmiga 50 mg retard tabletta Ovális, sárga színű tabletta, az egyik oldalon logóval és ugyanazon az oldalon „355” feliratú mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Hiperaktív hólyag felnőtteknél A Betmiga retard tabletta sürgető vizelési inger, gyakori vizelési inger és/vagy késztetéses inkontinencia tüneti kezelésére javallott hiperaktív hólyag (OAB) szindrómában szenvedő felnőtt betegeknél. Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás gyermekeknél és serdülőknél A Betmiga retard tabletta a neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás (NDO) kezelésére javallott a

1. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Hiperaktív hólyag Felnőttek (ideértve az időseket is) Az ajánlott dózis 50 mg naponta egyszer.

Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás gyermekeknél és serdülőknél A 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb, NDO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Betmiga retard tabletta vagy a Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazható, a beteg testtömege alapján. A retard tabletta a legalább 35 kg testtömegű betegeknél alkalmazható; a granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz a 35 kg alatti testtömegű betegek számára ajánlott. Azon betegek, akiknél a 6 ml belsőleges szuszpenzióból álló dózist alkalmazták, átállíthatók a 25 mg-os tablettából álló dózisra, míg akiknél a 10 ml belsőleges szuszpenzióból álló dózist alkalmazták, átállíthatók az 50 mg-os tablettából álló dózisra. A Betmiga retard tabletta javasolt kezdő dózisa 25 mg naponta egyszer étkezés közben bevéve. Szükség esetén a dózis 4–8 hét elteltével növelhető legfeljebb napi egyszeri 50 mg-ra, étkezés közben bevéve. Hosszú távú terápia esetén a betegeknél rendszeresen, legalább évente egyszer vagy indokolt esetben gyakrabban, ellenőrizni kell, hogy folytatható-e a kezelés, illetve szükséges-e esetleg a dózis módosítása. Kimaradt dózis A betegeket utasítani kell, hogy vegyék be a kimaradt dózisokat, kivéve, ha több mint 12 óra telt el a kimaradt dózis óta. Ha több mint 12 óra telt el, a kimaradt dózis kihagyható, a következő dózist pedig a szokásos időben kell bevenni. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás A Betmiga-t nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (ESRD – End Stage Renal Disease) (eGFR 2 [estimated glomerular filtration rate – becsült glomerulusfiltrációs ráta] <15 ml/perc/1,73 m ) szenvedő, haemodialysisre szoruló, vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, így alkalmazása ezekben a betegcsoportokban nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alábbi táblázat a napi adagolási ajánlást tartalmazza vese- vagy májkárosodásban szenvedő, OAB-ben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

1. táblázat: Napi adagolási ajánlás vese- vagy májkárosodásban szenvedő, OAB-ben szenvedő

felnőtt betegek részére

Dózis

Paraméter Osztályozás

(mg)

Enyhe/közepesen súlyos* 50 (1) Vesekárosodás Súlyos** 25 ESRD Nem ajánlott Enyhe* 50 (2) Májkárosodás Közepesen súlyos** 25 Súlyos Nem ajánlott 2 2 1. Enyhe/közepesen súlyos: eGFR 30–89 ml/perc/1,73 m ; súlyos: eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m ; 2 ESRD (Végstádiumú vesebetegség – End Stage Renal Disease): eGFR <15 ml/perc/1,73 m . 2. Enyhe: Child–Pugh A stádium; Közepesen súlyos: Child–Pugh B stádium; Súlyos: Child– Pugh C stádium.

• Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, vagy az enyhe májkárosodásban

szenvedő, egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat kapó betegeknél a javasolt dózis legfeljebb 25 mg. ** Alkalmazása nem javasolt azoknál a súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat kapnak. Az alábbi táblázat a napi adagolási ajánlást tartalmazza vese- vagy májkárosodásban szenvedő,

1. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb, legalább 35 kg testtömegű, NDO-ban szenvedő gyermekek

és serdülők részére (lásd 4.4 és 5.2 pont).

2. táblázat: Napi adagolási ajánlás vese- vagy májkárosodásban szenvedő, 3. életévét betöltött és

18 évesnél fiatalabb, legalább 35 kg testtömegű, NDO-ban szenvedő gyermekek és

serdülők részére

Kezdő dózis Maximális dózis

Paraméter Osztályozás

(mg) (mg)

Enyhe/közepesen 50 25 ( súlyos* 1) Vesekárosodás Súlyos** 25 25 ESRD Nem ajánlott Enyhe* 25 50 (2) Májkárosodás Közepesen súlyos** 25 25 Súlyos Nem ajánlott 2 2 1. Enyhe/közepesen súlyos: eGFR 30–89 ml/perc/1,73 m ; súlyos: eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m ; 2 ESRD: eGFR <15 ml/perc/1,73 m . Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. 2. Enyhe: Child–Pugh A stádium; Közepesen súlyos: Child–Pugh B stádium; Súlyos: Child– Pugh C stádium.

• Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő; vagy az enyhe májkárosodásban

szenvedő, egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat kapó betegeknél a javasolt dózis legfeljebb a kezdő dózis. ** Alkalmazása nem javasolt azoknál a súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat kapnak. Nem A nemtől függően a dózis módosítása nem szükséges. Gyermekek és serdülők Hiperaktív hólyag A mirabegron biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb, OAB-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás A mirabegron biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Az alkalmazás módja Hiperaktív hólyag felnőtteknél A tablettát folyadékkal, egészben lenyelve kell bevenni, és nem szabad szétrágni, eltörni vagy összezúzni. Étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás gyermekeknél és serdülőknél A tablettát folyadékkal, egészben lenyelve kell bevenni, és nem szabad szétrágni, eltörni vagy összezúzni. Étkezés közben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Olyan súlyos, kontrollálatlan hypertonia, ahol a szisztolés vérnyomás ≥180 Hgmm és/vagy a

diasztolés vérnyomás ≥110 Hgmm.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesekárosodás 2 A Betmiga-t nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (eGFR <15 ml/perc/1,73 m ) szenvedő vagy haemodialysisre szoruló betegeknél, ennél fogva alkalmazása nem ajánlott ebben a 2 betegpopulációban. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m ) esetében csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Egy farmakokinetikai vizsgálat alapján (lásd 5.2 pont) ebben a populációban az ajánlott dózis 25 mg naponta egyszer. A gyógyszer alkalmazása nem 2 ajánlott olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m ) esetében, akik egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat is kapnak (lásd 4.5 pont). Májkárosodás A Betmiga-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium), ennél fogva alkalmazása nem ajánlott ebben a betegpopulációban. E gyógyszer alkalmazása nem ajánlott olyan, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh B stádium) esetében, akik egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat is kapnak (lásd 4.5 pont). Hypertonia/hypertensio Hiperaktív hólyag felnőtteknél A mirabegron megemelheti a vérnyomást. A vérnyomást meg kell mérni a kezelés megkezdésekor és időközönként a mirabegron-kezelés alatt, különösen magas vérnyomásos betegeknél. A 2-es stádiumú hypertoniával (szisztolés vérnyomás ≥160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥100 Hgmm) kapcsolatban adatok csak korlátozottan állnak rendelkezésre. Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás gyermekeknél és serdülőknél A mirabegron megemelheti a gyermekek és serdülők vérnyomását. A vérnyomás-emelkedés nagyobb mértékű lehet 3 és betöltött 12. életév közötti korú gyermekeknél, mint 12 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél. A vérnyomást a kezelés megkezdésekor és a mirabegronkezelés alatt rendszeres időközönként mérni kell. A QT-szakasz veleszületett vagy szerzett megnyúlásában szenvedő betegek Klinikai vizsgálatokban a terápiás dózisokban alkalmazott Betmiga-ról nem mutatták ki, hogy klinikailag releváns QT-megnyúlást okozna (lásd 5.1 pont). Mivel azonban ezekbe a vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknek az anamnézisében QT-szakasz megnyúlása szerepel, vagy akik a QT-szakaszt köztudottan megnyújtó gyógyszereket szednek, a mirabegron hatása az ilyen betegeknél nem ismert. Óvatosság szükséges, ha a mirabegront ilyen betegeknél alkalmazzák. Húgyhólyag kimeneti elzáródásban szenvedő betegek és hiperaktív hólyag miatt antimuszkarin hatású gyógyszereket szedő betegek Forgalomba hozatalt követő vizsgálatok tapasztalataiként húgyhólyag-kimeneti elzáródásban (BOO) szenvedő és az OAB kezelésére antimuszkarin gyógyszereket szedő betegek esetében a mirabegron szedése során húgyúti retenciót jelentettek. A kontrollos klinikai biztonságossági vizsgálat nem igazolta a húgyúti retenció fokozódását a BOO-ban szenvedő, Betmiga-kezelés alatt álló betegeknél; azonban klinikailag jelentős BOO esetén a Betmiga-t óvatosan kell alkalmazni. A Betmiga-t OAB miatt antimuszkarin gyógyszereket szedő betegek esetében is óvatosan kell alkalmazni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro adatok

A mirabegron transzportja és metabolizmusa többféle útvonalon zajlik. A mirabegron a citokróm P450 (CYP) 3A4, a CYP2D6, a butiril-kolineszteráz, az uridin-difoszfo-glükuronozil-transzferázok (UGT-k), az efflux transzporter P-glikoprotein (P-gp), valamint az OCT1, OCT2 és OCT3 influx organikuskation-transzporterek (OCT-k) szubsztrátja. Humán májmikroszómákkal és rekombináns humán CYP enzimekkel végzett mirabegron vizsgálatokban kimutatták, hogy a mirabegron közepes mértékben és időfüggő módon gátolja a CYP2D6-ot, a CYP3A-nak pedig gyenge inhibitora. Magas koncentrációkban a mirabegron gátolta a P-gp által mediált gyógyszertranszportot. In vivo adatok Gyógyszerkölcsönhatások Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a mirabegron farmakokinetikájára gyakorolt hatását, illetve a mirabegronnak egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatását egyszeri és többszöri dózisú vizsgálatokban tanulmányozták. A legtöbb esetben a gyógyszerkölcsönhatást oralisan, szabályozott felszívódású (OCAS) tabletta formájában alkalmazott 100 mg mirabegronnal vizsgálták. A metoprolollal, illetve metforminnal végzett kölcsönhatás-vizsgálatokban a mirabegront azonnali hatóanyag-felszabadulású (IR) 160 mg-os tabletta formájában alkalmazták. A CYP izoenzimek vagy transzporterek valamelyikét gátló, indukáló vagy ezeknek szubsztrátjaként szolgáló gyógyszerek és a mirabegron között várhatóan nem alakul ki klinikailag releváns gyógyszerinterakció, kivéve a mirabegronnak a CYP2D6-szubsztrátok metabolizmusára gyakorolt gátló hatását. Enzimgátlók hatása Egészséges önkénteseknél a mirabegron-expozíció (AUC) 1,8-szeresére emelkedett egy erős CYP3A/P-gp-gátló, a ketokonazol jelenlétében. Nincs szükség dózismódosításra, ha a Betmiga-t CYP3A- és/vagy P-gp-gátlókkal kombinációban alkalmazzák. Az olyan enyhe vagy közepesen súlyos 2 vesekárosodásban szenvedő (eGFR 30–89 ml/perc/1,73 m ) vagy enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium) azonban, akik egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat, pl. itrakonazolt, ketokonazolt, ritonavirt vagy klaritromicint kapnak, az ajánlott dózis 25 mg naponta egyszer (lásd 4.2 pont). A Betmiga adása nem ajánlott olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR 15– 2 29 ml/perc/1,73 m ) vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B stádium) betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat is kapnak (lásd 4.2 és 4.4 pont). Enziminduktorok hatása A CYP3A vagy P-gp enzimeket indukáló hatóanyagok csökkentik a mirabegron plazmakoncentrációit. Nincs szükség a mirabegron dózisának módosítására, ha terápiás dózisokban adott rifampicinnel vagy egyéb CYP3A- vagy P-gp-induktorokkal együtt alkalmazzák. A CYP2D6-polimorfizmus hatása A CYP2D6 genetikai polimorfizmusa kevéssé befolyásolja a mirabegron átlagos plazmaexpozícióját (lásd 5.2 pont). A mirabegron várhatóan nem lép kölcsönhatásba az ismert CYP2D6-gátlókkal, és ezt nem is vizsgálták. Nincs szükség a mirabegron dózisának módosítására CYP2D6-gátlókkal történő egyidejű adagolás esetén, illetve a gyenge CYP2D6-metabolizáló betegeknél. A mirabegron hatása a CYP2D6-szubsztrátokra Egészséges önkénteseknél a mirabegron közepes mértékben indukálta a CYP2D6 enzimet, és a mirabegron szedésének az abbahagyása után a CYP2D6 aktivitás 15 napon belül helyreáll. Az azonnali hatóanyag-leadású mirabegron napi egyszeri, több napon át történő alkalmazása egyetlen metoprolol dózisnál a Cmax 90%-os és az AUC 229%-os emelkedését okozta. A mirabegron napi egyszeri, több napon át történő alkalmazása egyetlen dezipramin dózisnál a Cmax 79%-os és az AUC 241%-os emelkedését okozta. Elővigyázatosság szükséges, ha a mirabegront olyan, szűk terápiás indexű, és a CYP2D6 enzim által jelentős mértékben metabolizált gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, mint pl. a tioridazin, az 1C típusú antiarrhythmiás szerek (pl. flekainid, propafenon) és a triciklikus antidepresszánsok (pl. imipramin,

dezipramin). Elővigyázatosság szükséges olyan esetekben is, amikor a mirabegront egyénileg beállított dózisban alkalmazott CYP2D6-szubsztrátokkal együtt alkalmazzák. A mirabegron hatása a transzporterekre A mirabegron a P-gp gyenge gátlója. Egészséges önkénteseknél a mirabegron 29%-kal emelte az egyik P-gp szubsztrát, a digoxin Cmax-értékét, és 27%-kal az AUC-értékét. Azoknak a betegeknek, akik kombinációban kezdik el szedni a mirabegront és a digoxint, kezdetben a digoxin legkisebb dózisát kell rendelni. A digoxin szérumkoncentrációit ellenőrizni kell, és a kívánt klinikai hatás elérése érdekében az értékek alapján kell beállítani a digoxin dózisát. A mirabegron lehetséges P-gp-gátló hatását figyelembe kell venni akkor is, ha a Betmiga-t érzékeny P-gp szubsztrátokkal, pl. dabigatránnal kombinációban alkalmazzák. Egyéb interakciók Nem találtak klinikailag releváns kölcsönhatásokat, amikor a mirabegront terápiás dózisú szolifenacinnal, tamszulozinnal, warfarinnal, metforminnal vagy etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó, kombinált oralis fogamzásgátló készítménnyel egyidejűleg alkalmazták. A dózis módosítása nem javasolt. A gyógyszerek közötti kölcsönhatás okozta emelkedett mirabegron-expozíció a pulzusszám növekedésével társulhat. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A Betmiga alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Terhesség A mirabegron terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Betmiga alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás A mirabegron kiválasztódik a rágcsálók anyatejébe, ennél fogva várhatóan a humán anyatejben is megjelenik (lásd 5.3 pont). Embereknél nem végeztek vizsgálatokat a mirabegron tejtermelésre kifejtett hatásának, a humán anyatejben való jelenlétének, vagy a szoptatott csecsemőre kifejtett hatásának meghatározására. A Betmiga nem alkalmazható a szoptatás időszakában. Termékenység Állatoknál nem mutattak ki mirabegron-kezeléssel kapcsolatos hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont). A mirabegron hatását a humán termékenységre nem állapították meg.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Betmiga nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Betmiga biztonságosságát 8433 OAB-ben szenvedő felnőtt betegnél mérték fel, akik közül 5648 beteg legalább egy mirabegron-dózist kapott a II./III. fázisú klinikai programban, 622 beteg pedig legalább 1 évig (365 napig) kapta a Betmiga-t. A három 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a betegek 88%-a fejezte be a gyógyszerrel végzett kezelést, 4%-uk pedig nemkívánatos események miatt abbahagyta a gyógyszer szedését. A mellékhatások többnyire enyhék és középsúlyosak voltak. A három 12 hetes, III. fázisú kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 50 mg Betmiga-val kezelt felnőtt betegek esetében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a tachycardia és a húgyúti fertőzések voltak. A tachycardia előfordulási gyakorisága 1,2% volt az 50 mg Betmiga-t kapó betegeknél. Tachycardia miatt az 50 mg Betmiga-t kapó betegek 0,1% hagyta abba a gyógyszer szedését. A húgyúti fertőzés előfordulási gyakorisága 2,9% volt az 50 mg mirabegront kapó betegeknél. Húgyúti fertőzés miatt egyetlen, 50 mg Betmiga-t szedő betegnél sem kellett megszakítani a gyógyszer szedését. A súlyos nemkívánatos reakciók között pitvarfibrilláció is előfordult (0,2%ban). Az 1 éves (hosszú távú) aktív kontrollos (muszkarin-antagonista) vizsgálatban megfigyelt mellékhatások fajtájukat és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak a három, 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban megfigyelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban a három, 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban OABben szenvedő felnőtteknél megfigyelt, a mirabegron alkalmazásával összefüggő nemkívánatos reakciókat tüntettük fel. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos reakciók csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert

Szervrendszer ritka (a

gyakoriság a

rendelkezésr

e álló

adatokból

nem

állapítható

meg).

Fertőző Húgyúti Hüvelyi betegségek és fertőzés fertőzés parazitafertőzése Cystitis k Pszichiátriai Insomnia* kórképek Zavart állapot* Idegrendszeri Fejfájás* betegségek és Szédülés* tünetek Szembetegségek Szemhéjoede és szemészeti ma tünetek Szívbetegségek Tachycardia Palpitatio és a szívvel Pitvarfibrillatio kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Hypertensiv tünetek krízis* Emésztőrendsze Hányinger* Dyspepsia Ajakoedema ri betegségek és Székrekedés* Gastritis tünetek Hasmenés*

Máj- és	Megemelkedett
epebetegségek,	GGT-szint
illetve tünetek	Megemelkedett

GOT-szint Megemelkedett GPT-szint

A bőr és a bőr	Urticaria	Leukocytoclas
alatti szövet	Bőrkiütés	ticus vasculitis
betegségei és	Macularis	Purpura
tünetei	bőrkiütés	Angiooedema

Papularis * bőrkiütés Pruritus A csont- és Ízületi duzzanat izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Vizeletretenti betegségek és o* tünetek

A nemi Vulvovaginalis szervekkel és az pruritus emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Laboratóriumi Vérnyomásés egyéb emelkedés vizsgálatok eredményei *Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján Gyermekek és serdülők A mirabegron tabletta és belsőleges szuszpenzió biztonságosságát 86, 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb, neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitásban szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték egy 52 hetes, nyílt elrendezésű, kiindulásiérték-kontrollos, multicentrikus, dózistitrálási vizsgálat keretében. A leggyakrabban jelentett mellékhatások gyermekek és serdülők körében a húgyúti fertőzés, a székrekedés és a hányinger voltak. NDO-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében nem jelentettek súlyos mellékhatásokat. A mirabegron tabletta és belsőleges szuszpenzió biztonságosságát 26, 5. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb, hiperaktív hólyag szindrómában szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték egy 12 hetes, kettős vak, randomizált, multicentrikus, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, szekvenciális dózistitrálási vizsgálat keretében. A leggyakrabban jelentett mellékhatások gyermekek és serdülők körében a nasopharyngitis, a kimerültség és a hangulatingadozás voltak. Összességében a biztonságossági profil gyermekek és serdülők körében hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mirabegront legfeljebb 400 mg-os egyszeri dózisban alkalmazták egészséges felnőtt önkénteseknél. Ebben a dózisban a következő mellékhatásokról számoltak be: palpitatio (6-ból 1 alany esetében) és 100/perces értéket meghaladó pulzusszám-emelkedés (6-ból 3 alany esetében). A legfeljebb 300 mg-os napi dózisban 10 napon át egészséges felnőtt önkénteseknél alkalmazott többszöri mirabegron dózisok pulzusszám- és vérnyomás-emelkedést okoztak. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Túladagolás esetében ajánlatos ellenőrizni a pulzusszámot, vérnyomást és EKG-t.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, készítmények gyakori vizeletürítésre és inkontinenciára, ATC kód: G04BD12.

Hatásmechanizmus A mirabegron egy erős és szelektív béta-3-adrenerg-receptor agonista. A mirabegron a húgyhólyagsimaizom ellazulását okozta patkány és humán szövetizolátumokban, továbbá megemelkedett ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) koncentrációkat eredményezett a patkányoktól származó húgyhólyagszövetben, valamint húgyhólyag-ellazító hatást váltott ki a patkányhúgyhólyag funkcionális modelljeiben. A húgyhólyag-hiperaktivitást mintázó patkánymodellekben a mirabegron fokozta az egyes vizeletürítések során kiürített vizeletmennyiséget, és csökkentette a nem ürítési kontrakciók gyakoriságát, anélkül, hogy befolyásolta volna a vizeletürítési nyomást vagy a reziduális vizeletmennyiséget. Egy majommodellben a mirabegron a vizeletürítési gyakoriság csökkenését eredményezte. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mirabegron a húgyhólyag béta-3-adrenerg receportainak stimulálásával javítja a vizelettárolási funkciót. A vizelettárolási fázisban, mialatt a vizelet felgyülemlik a hólyagban, a szimpatikus idegi stimuláció van túlsúlyban. Az idegvégződésekből noradrenalin szabadul fel, ami főként a béta-adrenerg-receptorok aktiválódásához vezet a húgyhólyagizomzatban, a húgyhólyag simaizomzatának elernyedését okozva. A vizeletürítési fázisban a hólyag túlnyomórészt paraszimpatikus idegrendszeri szabályozás alatt áll. A kismedencei idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin stimulálja az M2 és M3 kolinerg receptorokat, amely a húgyhólyag összehúzódását eredményezi. Az M2 útvonal aktiválása egyben gátolja a béta-3-adrenerg receptorok indukálta cAMP-szint-emelkedést. Ezért a béta-3-adrenerg receptor stimulációja nem gátolhatja az ürítési folyamatot. Ezt a tényt részleges urethralis elzáródásban szenvedő patkányoknál sikerült igazolni, amikor a mirabegron anélkül csökkentette a nem ürítési összehúzódások gyakoriságát, hogy befolyásolta volna az egyes vizeletürítések alkalmával kiürített mennyiséget, az ürítési nyomást vagy a reziduális vizeletmennyiséget. Farmakodinámiás hatások Urodinamika Alsó húgyúti tünetekben (LUTS), illetve húgyhólyag kimeneti elzáródásban (BOO) szenvedő férfiaknál 50 mg-os és 100 mg-os dózisokban naponta egyszer 12 héten át alkalmazott Betmiga nem volt hatással a cisztometriai paraméterekre, és egyben biztonságos és jól tolerálható volt. Ebben a LUTS és BOO betegségekben szenvedő 200 férfibeteggel végzett urodinámiás vizsgálatban maximális áramlási sebesség mellett határozták meg a mirabegronnak a maximális áramlási sebességre és a detrusor nyomásra gyakorolt hatását. Az 50 mg-os és 100 mg-os dózisokban naponta egyszer, 12 héten át alkalmazott mirabegron nem befolyásolta kedvezőtlenül a maximális áramlási sebességet és a (maximális áramlási sebesség mellett mért) detrusor nyomást. Ebben a LUTS/BOO betegségben szenvedő férfiakkal végzett klinikai vizsgálatban az ürítés utáni reziduális térfogat (ml) módosított átlagos (SE) változása a kiindulási érték és a kezelés végi érték között 0,55 (10,702) volt a placebo esetében, 17,89 (10,190) a 50 mg mirabegront szedő csoportban és 30,77 (10,598) a 100 mg-os mirabegron-kezelési csoportban. A QT-szakaszra kifejtett hatás Az 50 mg-os vagy 100 mg-os dózisokban alkalmazott Betmiga nem volt hatással a pulzusszámhoz egyénileg korrigált QT-szakaszra (QTcI szakasz), sem a nem szerinti csoportban végzett, sem az általános értékelés során. Egy részletes QT (TQT) vizsgálatban (n = 164 egészséges férfi önkéntes és n = 153 egészséges női önkéntes, átlag életkor = 33 év) a javasolt dózisban (50 mg naponta egyszer), valamint két szupraterápiás (100 és 200 mg naponta egyszer) dózisban alkalmazott, ismételt oralis adagolásának QTcI-szakaszra kifejtett hatását vizsgálták. A szupraterápiás dózisok a terápiás dózishoz képest sorrendben körülbelül 2,6-szeres, illetve 6,5-szeres expozíciót jelentenek. Pozitív kontrollként egyetlen 400 mg-os moxifloxacin dózist használtak. A mirabegron és a moxifloxacin minden egyes dózisszintjét külön kezelési karokon értékelték, amelyek mindegyike placebokontrollal rendelkezett (párhuzamos keresztezett elrendezés). Az 50 mg-os és 100 mg-os dózisban alkalmazott mirabegron mellett a QTcI-szakaszra vonatkozó egyoldalas 95%-os konfidenciaintervallum felső határa egyik időpontban, illetve férfiak és nők esetében sem haladta meg a 10 ms-ot a placebóhoz viszonyított,

legnagyobb átlagos párosított különbség esetében. A mirabegront 50 mg-os dózisban szedő nők esetében QTcI-szakasz átlagos különbsége a placebóhoz viszonyítva a bevételt követően 5 óra múlva 3,67 ms volt (az egyoldali 95%-os CI felső határa 5,72 ms). Férfiaknál a különbség 2,89 ms volt (az egyoldali 95%-os CI felső határa 4,90 ms). A 200 mg-os mirabegron dózis mellett, a QTcI szakasz férfiaknál egyetlen időpontban sem haladta meg a 10 ms-ot, míg nők esetében az egyoldali 95%-os konfidenciaintervallum felső határa a 0,5–6 óra között túllépte a 10 ms-ot, és a placebóhoz viszonyított legnagyobb különbség 5 óra volt, amikor az átlagos hatás 10,42 ms volt (az egyoldali 95%-os CI felső határa 13,44 ms). A QTcF és a QTcIf eredményei összhangban voltak a QTcI eredményeivel. Ebben a TQT vizsgálatban a mirabegron dózisfüggő módon fokozta az EKG-n kimutatható szívfrekvenciát az 50 mg és 200 mg dózis közötti vizsgálat tartományban. Egészséges alanyoknál a szívfrekvencia placebóhoz viszonyított maximális különbsége 6,7/perc (az 50 mg-os mirabegron dózis mellett) és 17,3/perc (200 mg-os mirabegron dózis mellett) közötti tartományban mozgott. A pulzusszámra és a vérnyomásra kifejtett hatás OAB-ben szenvedő felnőtt betegeknél A három, 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, az OAB-ben szenvedő betegeknél (átlagos életkor 59 év) naponta egyszer alkalmazott 50 mg Betmiga a placebóhoz viszonyított átlagos különbséget kb. 1/perccel emelte meg a pulzusszám esetében, és kb. legfeljebb 1 Hgmm-rel a szisztolés/diasztolés vérnyomás (SBP/DBP) esetében. A pulzusszám és vérnyomás változásai a gyógyszer elhagyása után reverzibilisek. A vérnyomásra kifejtett hatás NDO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A mirabegron megemelheti a gyermekek és serdülők vérnyomását. A vérnyomás-emelkedés nagyobb mértékű lehet 3 és betöltött 12. életév közötti korú gyermekeknél, mint 12 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél. A vérnyomást a kezelés megkezdésekor és a mirabegronkezelés alatt rendszeres időközönként mérni kell. Az intraocularis nyomásra (IOP) kifejtett hatás Egészséges felnőtt önkénteseknél a naponta egyszer alkalmazott 100 mg mirabegron 56 napos kezelés után nem emelte meg az IOP-t. Egy I. fázisú vizsgálatban, amelyben a Betmiga szembelnyomásra (IOP) kifejtetett hatását Goldmann-féle applanációs tonometria segítségével, 310 egészséges alanynál mérték fel, egyetlen 100 mg-os mirabegron dózis placebóhoz viszonyított hatása nem volt rosszabb a kezelési különbség elsődleges hatásossági végpontját illetően, a kiindulási és az 56. napi érték közötti átlagos változás tekintetében, az alanyok átlagos intraocularis nyomására vonatkozóan. A 100 mg-os mirabegron és a placebo közötti kezelési különbség kétoldali 95%-os CI felső határa 0,3 Hgmm. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hiperaktív hólyag felnőtteknél A mirabegron hatásosságát a sürgető és gyakori vizelési ingerrel járó, inkontinenciával társuló vagy anélküli hiperaktív hólyag kezelésében három, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12-hetes klinikai vizsgálatban mérték fel. A vizsgálatba 59 éves átlagos életkorú (tartomány: 18–95 év) nőket (72%) és férfiakat (28%) vontak be. A vizsgálati populáció kb. 48%-a még nem részesült antimuszkarin hatású kezelésben, míg a beteg 52%-át korábban már kezelték antimuszkarin típusú gyógyszerekkel. Az egyik vizsgálatban 495 beteg aktív kontrollt kapott (nyújtott hatóanyag-leadású tolterodin készítményt). Az összetett elsődleges hatásossági végpontok a következők voltak: (1) a 24 óra alatt előforduló inkontinenciaepizódok átlagának változása a kiindulási és a kezelés végi állapot között, (2) a 24 óra alatti vizeletürítések átlagának változása a kiindulási és a kezelésvégi állapot között, egy 3 napos vizeletürítési napló alapján. A mirabegron esetében statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást igazoltak a placebóhoz viszonyítva az összetett elsődleges hatásossági végpontok és a másodlagos végpontok tekintetében egyaránt (lásd 3. és 4. táblázatokat).

3. táblázat: Összetett elsődleges és kiválasztott másodlagos hatásossági végpontok a

kezelés végén a felnőtteknél végzett vizsgálatok összesített eredményei alapján

Összesített vizsgálati eredmények

(046, 047, 074)

Placebo Mirabegron

Paraméter 50 mg

Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I) (összetett elsődleges)

n	878	862
Átlag kiindulási érték	2,73	2,71
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	-1,10	-1,49

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- -0,40 (-0,58, -0,21) p-érték -- <0,001‡

Hólyagürítések átlagos száma 24 óránként (FAS) (összetett elsődleges)

n	1328	1324
Átlag kiindulási érték	11,58	11,70
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	-1,20	-1,75

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- -0,55 (-0,75, -0,36) p-érték -- <0,001‡

Átlagosan ürített mennyiség (ml) hólyagürítésenként (FAS) (másodlagos)

n	1328	1322
Átlag kiindulási érték	159,2	159,0
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	9,4	21,4

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- 11,9 (8,3, 15,5) p-érték -- <0,001‡

Sürgősség átlagos szintje (FAS) (másodlagos)

n	1325	1323
Átlag kiindulási érték	2,39	2,42
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	-0,15	-0,26

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- -0,11 (-0,16, -0,07) p-érték -- <0,001‡

Sürgősségi inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I) (másodlagos)

n	858	834
Átlag kiindulási érték	2,42	2,42
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	-0,98	-1,38

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- -0,40 (-0,57, -0,23) p-érték -- <0,001‡

3-as vagy 4-es sürgősségi osztályú epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS) (másodlagos)

n	1324	1320
Átlag kiindulási érték	5,61	5,80
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	-1,29	-1,93

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- -0,64 (-0,89, -0,39) p-érték -- <0,001‡

Kezelési elégedettség – vizuális analóg skála (FAS) (másodlagos)

n	1195	1189
Átlag kiindulási érték	4,87	4,82
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	1,25	2,01

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- 0,76 (0,52, 1,01) p-érték -- <0,001† Az összesített vizsgálati eredmények a 046. (Európa / Ausztrália), a 047. (Észak-Amerika [ÉA]) és a 074. sz. (Európa/ÉA) vizsgálatokból álltak. *Az alapértékre, nemre és vizsgálatra korrigált legkisebb négyzetes átlag. † Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekció nélkül. ‡ Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval.

FAS: Teljes elemzési adatállomány (Full analysis set), minden randomizált beteg, aki legalább 1 dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek vizeletürítés mérést. FAS-I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplójában legalább 1 inkontinenciaepizód szerepel. CI: Konfidenciaintervallum

4. táblázat: Összetett elsődleges és kiválasztott másodlagos hatásossági végpontok a kezelés

végén a felnőtteknél végzett 046-os, 047-es és 074-es vizsgálatok esetén

046. vizsgálat 047. vizsgálat 074. vizsgálat

Paraméter

Placebo Mirabegron Tolterodin Placebo Mirabegron Placebo Mirabegron

50 mg ER 4 mg 50 mg 50 mg

Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I) (összetett elsődleges)

n 291 293 300 325 312 262 257 Átlag kiindulási érték 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 Átlag eltérés a -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 placebótól* 95%-os (-0,72, (-0,42, (-0,66, (-0,76, -- -- -konfidenciaintervallum -0,09) 0,21) -0,03) -0,08) p-érték -- 0,003‡ 0,11 -- 0,026‡ -- 0,001‡

Hólyagürítések átlagos száma 24 óránként (FAS) (összetett elsődleges)

n 480 473 475 433 425 415 426 Átlag kiindulási érték 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 Átlag eltérés a -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 placebótól* 95%-os (-0,90, (-0,55, (-0,98, (-0,76, -- -- -konfidenciaintervallum -0,29) 0,06) -0,24) -0,08) p-érték -- <0,001‡ 0,11 -- 0,001‡ -- 0,015‡

Átlagosan ürített mennyiség (ml) hólyagürítésenként (FAS) (másodlagos)

n 480 472 475 433 424 415 426 Átlag kiindulási érték 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 Átlag eltérés a 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4 placebótól* 95%-os -- (6,3, 17,4) (7,1, 18,2) -- (4,4, 17,9) -- (6,3, 18,6) konfidenciaintervallum p-érték -- <0,001‡ <0,001† -- 0,001‡ -- <0,001‡

Sürgősség átlagos szintje (FAS) (másodlagos)

n 480 472 473 432 425 413 426 Átlag kiindulási érték 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 Átlag eltérés a -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14 placebótól* 95%-os (-0,17, (-0,15, (-0,18, (-0,22, -- -- -konfidenciaintervallum -0,02) 0,01) -0,04) -0,06) p-érték -- 0,018† 0,085 -- 0,004† -- <0,001§

Sürgősségi inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I) (másodlagos)

n 283 286 289 319 297 256 251 Átlag kiindulási érték 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33

046. vizsgálat 047. vizsgálat 074. vizsgálat

Paraméter

Placebo Mirabegron Tolterodin Placebo Mirabegron Placebo Mirabegron

50 mg ER 4 mg 50 mg 50 mg

Átlag eltérés a -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39 placebótól* 95%-os (-0,65, (-0,38, (-0,72, (-0,69, -- -- -konfidenciaintervallum -0,05) 0,23) -0,15) -0,08) p-érték -- 0,003† 0,26 -- 0,005† -- 0,002§

3-as vagy 4-es sürgősségi osztályú epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS) (másodlagos)

n 479 470 472 432 424 413 426 Átlag kiindulási érték 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 Átlag eltérés a -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59 placebótól* 95%-os (-1,02, (-0,84, (-1,20, (-1,01, -- -- -konfidenciaintervallum -0,18) -0,00) -0,30) -0,16) p-érték -- 0,005† 0,050† -- 0,001† -- 0,007§

Kezelési elégedettség – vizuális analóg skála (FAS) (másodlagos)

n 428 414 425 390 387 377 388 Átlag kiindulási érték 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 Átlag eltérés a 1.89 2.55 2.44 0.7 1.5 1.05 1.88 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 placebótól* 95%-os (0,14, -- (0,25, 1,07) -- (0,4, 1,3) -- (0,41, 1,25) konfidenciaintervallum 0,95) p-érték -- 0,001† 0,008† -- <0,001† -- <0,001†

• Az alapértékre, nemre és földrajzi területre korrigált legkisebb négyzetes átlag.

† Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekció nélkül. ‡ Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval. § Statisztikailag szignifikánsan nem jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval. FAS: Teljes elemzési adatállomány, minden randomizált beteg, aki legalább 1 dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek hólyagürítési mérést. FAS-I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplójában legalább 1 inkontinenciaepizód szerepel. A naponta egyszer alkalmazott 50 mg Betmiga hatásos volt a 4. héten végzett első mért időpontban, és a hatásosság végig fennmaradt a 12 hetes kezelési időszak során. Egy randomizált, aktív kontrollos, hosszú távú vizsgálat azt igazolta, hogy a hatásosság egy 1 éves kezelési időszak során is végig fennmaradt. Egészséggel kapcsolatos életminőségi vizsgálatok során tapasztalt szubjektív javulás A három 12 hetes szakaszban 3 kettős vak, placebokontrollos vizsgálat esetében az OAB tüneteinek a naponta egyszer alkalmazott mirabegronnal történő kezelése statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a placebóhoz képest a következő, egészséggel kapcsolatos életminőségi területeken: a kezeléssel való elégedettség és a tünet zavaró hatása.

Hatásosság az előzetesen OAB antimuszkarin terápiában részesült vagy nem részesült betegeknél A hatásosság az előzetesen OAB antimuszkarin terápiában részesült vagy nem részesült betegeknél is igazolódott. A mirabegron olyan betegeknél is hatásosnak bizonyult, akik annak nem megfelelő hatása miatt korábban megszakították az OAB antimuszkarin terápiát (lásd az 5. táblázatot).

5. táblázat: Összetett elsődleges hatásossági végpontok a korábban OAB antimuszkarin

terápiát kapott felnőtt betegek esetében

Összesített vizsgálati

eredmények

(046, 047, 074) 046. vizsgálat

Placebo Mirabegron Placebo Mirabegron Tolterodin

Paraméter 50 mg 50 mg ER 4 mg

Korábban OAB antimuszkarin terápiát kapott betegek

Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I)

n 518 506 167 164 160 Átlag kiindulási érték 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Átlag eltérés a kiindulási -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 értéktől* Átlag eltérés a placebótól* -- -0,57 -- -0,48 -0,10 95%-os (-0,81, - (-0,90, - (-0,52, 0,32) -- -konfidenciaintervallum 0,33) 0,06)

Hólyagürítések átlagos száma 24 óránként (FAS)

n 704 688 238 240 231 Átlag kiindulási érték 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Átlag eltérés a kiindulási -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 értéktől* Átlag eltérés a placebótól* -- -0,74 -- -0,68 -0,20 95%-os (-1,01, - (-1,12, - (-0,64, 0,23) -- -konfidenciaintervallum 0,47) 0,25)

Korábban OAB antimuszkarin terápiát kapott betegek, akik a nem megfelelő hatás miatt

hagyták abba a kezelést

Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I)

n 336 335 112 105 102 Átlag kiindulási érték 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Átlag eltérés a kiindulási -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 értéktől* Átlag eltérés a placebótól* -- -0,70 -- -0,76 -0,06 95%-os (-1,01, - (-1,32, - (-0,63, 0,50) -- -konfidenciaintervallum 0,38) 0,19)

Hólyagürítések átlagos száma 24 óránként (FAS)

n 466 464 159 160 155 Átlag kiindulási érték 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Átlag eltérés a kiindulási -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 értéktől* Átlag eltérés a placebótól* -- -0,67 -- -0,59 -0,08 95%-os (-0,99, - (-1,15, - (-0,64, 0,47) -- -konfidenciaintervallum 0,36) 0,04) Az összesített vizsgálati eredmények a 046. (Európa/Ausztrália), a 047. (Észak-Amerika [ÉA]) és a 074. sz. (Európa / ÉA) vizsgálatokból álltak.

• Az alapértékre, nemre, vizsgálatra, alcsoportra és a kezeléssel való kölcsönhatás szerinti alcsoportra

korrigált legkisebb négyzetes átlag az összesített vizsgálati eredmények tekintetében; a 046. vizsgálat

esetében az alapértékre, nemre és földrajzi területre, alcsoportra és a kezeléssel való kölcsönhatás szerinti alcsoportra korrigált legkisebb négyzetes átlag. FAS: Teljes elemzési adatállomány, minden randomizált beteg, aki legalább 1 dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek hólyagürítési mérést. FAS-I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplójában legalább 1 inkontinenciaepizód szerepel. Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás gyermekeknél és serdülőknél A mirabegron tabletta és belsőleges szuszpenzió hatásosságát egy NDO-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett 52 hetes, nyílt elrendezésű, kiindulásiérték-kontrollos, multicentrikus, dózistitrálási vizsgálatban értékelték. A betegeknél NDO diagnózisa állt fenn akaratlan detrusorösszehúzódással és több mint 15 H2O cm detrusor nyomásnövekedéssel, és a betegek tiszta intermittáló katéterezést (CIC) végeztek. A legalább 35 kg testtömegű betegek tablettát, a 35 kg-nál kisebb testtömegű (vagy a 35 kg-nál nagyobb testtömegű, de a tablettát nem toleráló) betegek pedig belsőleges szuszpenziót kaptak. A mirabegront minden betegnek naponta egyszer, étkezés közben kellett bevennie. A kezdő dózis 25 mg-os tabletta vagy 3–6 ml belsőleges szuszpenzió (a beteg testtömegétől függően) volt. Ezt a dózist feltitrálták 50 mg-os tablettára vagy 6–11 ml belsőleges szuszpenzióra (a beteg testtömegétől függően). A dózistitrálási időszak legfeljebb 8 hét volt, melyet egy legalább 52 hetes dózisfenntartó időszak követett. Összesen 86, 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb beteg kapott mirabegront. Közülük 71 beteg 24 hetet meghaladó kezelést kapott, 70 beteg pedig 52 hétig részesült kezelésben. Összesen 68 betegnél állt rendelkezésre érvényes urodinamikai vizsgálati eredmény a hatásosság értékelése céljából. A vizsgálati betegpopulációban 39 (45,3%) férfi és 47 (54,7%) nő beteg volt. Az optimalizált fenntartó dózis ebben a vizsgálati betegpopulációban a betegek 94%-ánál a maximális dózis volt, 6%uknál pedig a kezdő dózis. A vizsgálatba bevont gyermekek és serdülők esetében az NDO-val kapcsolatos leggyakoribb (az összes beteg több mint 10%-ánál előforduló) háttérbetegségek a veleszületett központi idegrendszeri rendellenesség (54,5%, illetve 48,4%), a meningomyelokele (27,3%, illetve 19,4%) és a spina bifida (10,9%, illetve 12,9%) voltak. A serdülők 12,9%-ánál gerincvelő-sérülés állt fenn. Az elsődleges hatásossági végpont a maximális cystometriás kapacitás (MCC) változása a kiinduláshoz képest 24 hét mirabegron-kezelés után. Az MCC javulása az összes betegcsoportban megfigyelhető volt (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Elsődleges hatásossági végpont NDO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Gyermekek Gyermekek és serdülők

3 és <12 év között 12 és <18 év között

Paraméter

(N = 43)* (N = 25)*

Átlag (SD) Átlag (SD)

Maximális cystometriás kapacitás (ml)

Kiindulás	158,6 (94,5)	238,9 (99,1)
24. hét	230,7 (129,1)	352,1 (125,2)
Változás a kiinduláshoz képest	72,0 (87,0)	113,2 (82,9)
95%-os konfidenciaintervallum	(45,2, 98,8)	(78,9; 147,4)

• N azon betegeknek a száma, akik legalább egy dózist kaptak, és akiknél érvényes MCC-értéket

mértek kiinduláskor és a 24. héten. A másodlagos hatásossági végpontok a következők kiinduláshoz viszonyított változása volt 24 hetes mirabegron-kezelést követően: a hólyag tágulékonysága, a detrusor izom hiperaktív összehúzódásainak a száma, a detrusor nyomása a hólyagtelítődés végén, a hólyagűrtartalom az első detrusor-összehúzódás előtt, a maximális katéterezett vizeletmennyiség naponta, és a vizeletszivárgásos alkalmak száma naponta (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Másodlagos hatásossági végpontok NDO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Gyermekek Gyermekek és serdülők

3 és <12 év között 12 és <18 év között

Paraméter

(N = 43)* (N = 25)*

Átlag (SD) Átlag (SD)

Hólyag tágulékonysága (ml/H2O cm)†

Kiindulás	14,5 (50,7)	11,0 (10,0)
24. hét	29,6 (52,8)	23,8 (15,3)
Változás a kiinduláshoz képest	14,6 (42,0)	13,5 (15,0)
95%-os konfidenciaintervallum	(-0,3, 29,5)	(6,7, 20,4)

Detrusor izom hiperaktív összehúzódásainak száma (>15 H2O cm )†

Kiindulás	3,0 (3,8)	2,0 (2,9)
24. hét	1,0 (2,2)	1,4 (2,3)
Változás a kiinduláshoz képest	-1,8 (4,1)	-0,7 (3,8)

95%-os konfidenciaintervallum (-3,2, -0,4) (-2,4, 0,9)

Detrusor nyomás (H2O cm) a hólyagtelítődés végén†

Kiindulás	42,2 (26,2)	38,6 (17,9)
24. hét	25,6 (21,2)	27,8 (27,8)
Változás a kiinduláshoz képest	-18,1 (19,9)	-13,1 (19,9)

95%-os konfidenciaintervallum (-24,8, -11,3) (-22,0, -4,3)

Hólyag űrtartalma az első detrusor-összehúzódás előtt (>15 H2O cm )†

Kiindulás	115,8 (87,0)	185,2 (121,2)
24. hét	207,9 (97,8)	298,7 (144,4)
Változás a kiinduláshoz képest	93,1 (88,1)	121,3 (159,8)
95%-os konfidenciaintervallum	(64,1, 122,1)	(53,8, 188,8)

Maximális katéterezett vizeletmennyiség naponta (ml)†

Kiindulás 300,1 (105,7) 367,5 (119,0)

24. hét	345,9 (84,6)	449,9 (146,6)
Változás a kiinduláshoz képest	44,2 (98,3)	81,3 (117,7)
95%-os konfidenciaintervallum	(13,2, 75,2)	(30,4, 132,3)

Vizeletszivárgásos alkalmak száma naponta†

Kiindulás	3,2 (3,7)	1,8 (1,7)
24. hét	0,7 (1,2)	0,9 (1,2)
Változás a kiinduláshoz képest	-2,0 (3,2)	-1,0 (1,1)

95%-os konfidenciaintervallum (-3,2, -0,7) (-1,5, -0,5)

• N azon betegeknek a száma, akik legalább egy dózist kaptak, és akiknél érvényes MCC-értéket

mértek kiinduláskor és a 24. héten. † Azon betegek (gyermekek/serdülők) száma, akik esetében kiinduláskor és a 24. héten egyaránt álltak rendelkezésre adatok; hólyag tágulékonysága: n = 33/21; detrusor izom hiperaktív összehúzódásainak a száma: n = 36/22; detrusor nyomása a hólyagtelítődés végén: n = 36/22; hólyag űrtartalma az első detrusor-összehúzódás előtt: n = 38/24; maximális katéterezett vizeletmennyiség naponta: n = 41/23; vizeletszivárgásos alkalmak száma naponta: n = 26/21. A beteg vagy az orvos által kitöltött kérdőívek esetében a végpontok a következők voltak: elfogadhatóság, a Pediatric Incontinence Questionnaire (PIN-Q, inkontinencia kérdőív gyermekek és serdülők számára) értékeinek változása a kiinduláshoz képest, a Patient Global Impression of Severity Scale (PGI-S, A beteg összbenyomása a súlyosságról) értékeinek változása a kiinduláshoz képest, a Clinician Global Impression of Change (CGI-C, Az orvos összbenyomása a változásról) értékeinek változása a kiinduláshoz képest (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: Beteg vagy orvos által kitöltött kérdőívek szerinti végpontok NDO-ban szenvedő

gyermekeknél és serdülőknél

Gyermekek Gyermekek és serdülők

3 és <12 év között 12 és <18 év között

Paraméter

(N = 43)* (N = 25)*

Átlag (SD) Átlag (SD)

PIN-Q pontszám†

Kiindulás	30,8 (15,7)	29,4 (14,6)
24. hét	30,6 (15,2)	25,2 (15,5)
Változás a kiinduláshoz képest	2,0 (10,5)	-4,9 (14,1)
95%-os konfidenciaintervallum	(-2,4, 6,4)	(-11,3, 1,5)

PGI-S összpontszám†

Kiindulás	2,2 (0,8)	2,3 (0,9)
24. hét	2,6 (0,8)	3,0 (0,7)
Változás a kiinduláshoz képest	0,3 (1,2)	0,6 (1,0)
95%-os konfidenciaintervallum	(-0,1, 0,8)	(0,1, 1,0)

CGI-C összpontszám a 24. héten, N (%)†

Nagyon sokat javult	6 (14,6%)	10 (41,7%)
Sokat javult	24 (58,5%)	7 (29,2%)
Minimálisan javult	6 (14,6%)	5 (20,8%)

Nem változott 4 (9,8%) 1 (4,2%) Minimálisan rosszabbodott 1 (2,4%) 1 (4,2%) Sokat rosszabbodott 0 0 Nagyon sokat rosszabbodott 0 0

• N azon betegeknek a száma, akik legalább egy dózist kaptak, és akiknél érvényes MCC-értéket

mértek kiinduláskor és a 24. héten. † Azon betegek (gyermekek/serdülők) száma, akik esetében kiinduláskor és a 24. héten egyaránt álltak rendelkezésre adatok. PIN-Q pontszám: n = 24/21, PGI-S összpontszám: n = 25/22; CGI-C összpontszám a 24. héten: n = 41/24. Gyermekek és serdülők Hiperaktív hólyag A mirabegron tabletta és belsőleges szuszpenzió hatásosságát 5. életévüket betöltött és 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők hiperaktív hólyagjának kezelésében egy 12 hetes, kettős vak, randomizált, multicentrikus, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, szekvenciális dózistitrálási vizsgálat keretében tanulmányozták. A legalább 35 kg testtömegű betegek tablettát, a 35 kg alatti testtömegű (illetve a legalább 35 kg testtömegű, de tablettát lenyelni képtelen) betegek pedig belsőleges szuszpenziót kaptak. A mirabegront minden betegnek naponta egyszer, étkezés közben kellett bevennie. A kezdő dózis egy 25 mg-os tabletta vagy 3–6 ml belsőleges szuszpenzió (a beteg testtömegétől függően) volt. Ezt a dózist titrálták fel 50 mg-os tablettára vagy 6–11 ml belsőleges szuszpenzióra (a beteg testtömegétől függően). A nagyobb dózisra titrálást 4 hét kezelés után végezték, kivéve, ha a vizsgáló másképp döntött. Összesen 23, 5. életévét betöltött és 12 évesnél fiatalabb gyermek és 3, 12. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb gyermek és serdülő kapott vizsgálati gyógyszert: 13 alany placebót, 13 alany pedig mirabegront. A placebocsoportban 12 alanyból 10, a mirabegron-csoportban pedig 11 alanyból 9 fejezte be a vizsgálatban a 12 hetes kezelést. Az elsődleges hatásossági végpont a 24 óránkénti hólyagürítések átlagos számában a kiindulási értékkel összehasonlítva 12 hét kezelés után megfigyelt változás volt, és ezt csak (5. életévüket betöltött és 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél értékelték. Az alanyok kis száma miatt a hatásossági végpontokat nem lehetett megfelelően kiértékelni, és a megfigyelt eredmények nem döntő erejűek. A hólyagürítési események 24 óra alatti gyakoriságában a kiindulási és a 12. heti/kezelés végi állapot között megfigyelt korrigált, legkisebb négyzetek módszere szerinti átlagos változás (az átlag standard hibája, SEM) a placebót kapó gyermekeknél -3,84 (0,89), a mirabegront kapó gyermekeknél

pedig -1,62 (0,89) volt. A kezelési csoportok közötti, legkisebb négyzetek módszere szerinti átlagos különbség (SEM) (placebo mínusz mirabegron) nem volt statisztikailag szignifikáns: 2,22 (1,34) (90%-os CI: -0,15; 4,59; p = 0,121). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Betmiga vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az „Idiopátiás hiperaktív hólyag kezelése” indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Felnőttek Egészséges önkénteseknél a mirabegron maximális plazmakoncentrációja (Cmax) a tabletta bevételétől számított 3–4 óra alatt alakult ki. Az abszolút biohasznosulás a 25 mg dózisnál mért 29%-ról 50 mg dózisnál 35%-ra nőtt. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) átlagos értéke az adagolási tartományon belül a dózissal arányosnál nagyobb mértékben nőtt. Az általános felnőtt férfi- és nőpopulációban a mirabegron dózisának kétszeres növelése (50 mg-ról 100 mg-ra) kb. 2,9-szeresére növelte a Cmax és 2,6-szeresére az AUCtau-értéket, míg a négyszeres növelése (50 mg-ról 200 mg-ra) kb. 8,4-szeresére növelte a Cmax és 6,5-szeresére az AUCtau értéket. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációk a mirabegron naponta egyszeri alkalmazásával 7 napon belül alakultak ki. Naponta egyszeri alkalmazás után a mirabegron plazmaexpozíciója dinamikus egyensúlyi állapotban, az egyszeri dózis után észleltnek mintegy kétszerese. Gyermekek és serdülők A mirabegron medián tmax-értéke mirabegron tabletták vagy belsőleges szuszpenzió egyetlen dózisának szájon át történő, étkezést követő bevétele után 4–5 óra volt. A populációs farmakokinetikai elemzés dinamikus egyensúlyi állapotban 3–4 órás medián tmax-értéket jelzett előre a mirabegron tabletták vagy belsőleges szuszpenzió esetében. A belsőleges szuszpenzió biohasznosulása alacsonyabb, mint a tablettáé. A populációs átlagexpozíció aránya (AUCtau) a belsőleges szuszpenzió esetében a tablettához képest körülbelül 45%. Az étel hatása a felszívódásra Felnőttek Az 50 mg-os tabletta zsíros étellel történő bevétele 45%-kal csökkentette a mirabegron Cmax-értékét és 17%-kal az AUC-értékét. A zsírszegény étel 75%-kal növelte a mirabegron Cmax értékét és 51%-kal az AUC-értékét. A III. fázisú vizsgálatokban a mirabegront étkezés közben és attól függetlenül egyaránt alkalmazták, és mindkét esetben biztonságosnak és hatásosnak bizonyult. Ezért a mirabegron a javasolt dózisban étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai modell előrejelzése szerint azoknál a betegeknél, akik étkezést követően kapnak mirabegront, a dinamikus egyensúlyi állapotbeli AUCtau 44,7% azokhoz képest, akik éhgyomorra kapnak ugyanakkora dózist. Ez az érték megegyezik az egy dózisban alkalmazott mirabegron kapcsán lefolytatott, étkezés hatását felmérő vizsgálatokban megfigyelt AUCinf-értékekkel. A gyermekek és serdülők körében végzett III. fázisú vizsgálatban a mirabegront étkezés közben vették be, és a biztonságosság és hatásosság egyaránt igazolható volt. Az adagolási ajánlások az étkezést követően várható expozíción alapulnak. Következésképpen gyermekeknél és serdülőknél a mirabegron javasolt dózisát étkezés közben kell bevenni.

Eloszlás Felnőttek A mirabegron nagymértékben eloszlik a szervezetben. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli eloszlási térfogat (Vss) körülbelül 1670 l. A mirabegron (körülbelül 71%-ban) kötődik a humán plazmafehérjékhez, és közepes affinitást mutat az albumin és az α1-savas glikoproteinek felé. A 14 mirabegron bejut a vörösvértestekbe. In vitro a vörösvértestek C-mirabegron-koncentrációja mintegy kétszer magasabb volt a plazmában mértnél. Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai elemzés alapján megállapított allometrikus elvekkel összhangban a mirabegron eloszlási térfogata aránylag nagy volt, és a testtömeg növekedésével tovább nőtt. A testtömeget érintő potenciális különbségek figyelembevétele után az életkor, a nem és a betegpopuláció nem volt hatással az eloszlási térfogatra. Biotranszformáció A mirabegron több útvonalon metabolizálódik, így dezalkilezéssel, oxidációval, (közvetlen) 14 glükuronidációval és amid-hidrolízissel. Egyszeri dózis [ C-jelzett]-mirabegron alkalmazása után a mirabegron a keringésben lévő fő komponens. A felnőtt humán plazmában két fő metabolitot figyeltek meg. Mindkettő II. fázisú glükuronid, amelyek a teljes expozíció 16%-át és 11%-át adják. Ezek a metabolitok nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással. In vitro vizsgálatok alapján a mirabegron valószínűleg nem gátolja a következő citokróm P450 enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolizmusát: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2E1, mert klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja ezeknek az enzimeknek az aktivitását. A mirabegron nem serkenti a CYP1A2 vagy CYP3A izoenzimek aktivitását. A mirabegron előreláthatólag nem okoz klinikailag releváns gátlást az OCT által mediált gyógyszertranszport tekintetében. Noha az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a mirabegron oxidatív metabolizmusában a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzim is részt vesz, az in vivo eredmények szerint ezek szerepe a teljes elimináció tekintetében korlátozott. In vitro és ex vivo vizsgálatok szerint a mirabegron metabolizmusában a CYP3A4 és CYP2D6 mellett részt vesz a butiril-kolinészteráz, az UGT és potenciálisan az alkoholdehidrogenáz (ADH) enzim is. CYP2D6-polimorfizmus A CYP2D6-szubsztrátokat gyengén metabolizáló genotípusba tartozó egészséges felnőtt önkénteseknél (ezt a tényezőt a CYP2D6-gátlás helyettesítőjeként használják) az egyszeri 160 mg azonnali felszabadulású (IR) mirabegron átlagos Cmax és AUCinf értéke 14%-kal és 19%-kal magasabb volt, mint a jól metabolizálóknál, ami azt jelzi, hogy a CYP2D6 genetikai polimorfizmusa kevéssé befolyásolja a mirabegron átlagos plazmaexpozícióját. A mirabegron várhatóan nem lép kölcsönhatásba az ismert CYP2D6-gátlókkal, és ezt nem is vizsgálták. Nincs szükség a mirabegron dózisának a módosítására CYP2D6-gátlókkal történő egyidejű adagolás esetén, illetve gyenge CYP2D6 metabolizmussal rendelkező felnőtt betegeknél. Elimináció Felnőttek A teljes test plazma-clearance (CLtot) körülbelül 57 l/óra. A terminális eliminációs felezési idő (t1/2) körülbelül 50 óra. A vese-clearance (CLR) körülbelül 13 l/óra, ami a CLtot kb. 25%-ának felel meg. A mirabegron renalis eliminációja elsődlegesen aktív tubularis szekrécióval és glomerulus filtrációval történik. A vizelettel kiválasztott változatlan mirabegron mennyisége dózisfüggő, és 25 mg-os napi

dózis mellett kb. 6,0%, 100 mg-os napi dózis mellett pedig 12,2%. Egészséges önkénteseknél 160 mg 14 [ C-jelzett]-mirabegron alkalmazását követően, a radioaktivitásnak körülbelül 55%-a a vizeletből, 34%-a pedig a székletből volt kimutatható. A vizeletben mért radioaktivitás 45%-át a változatlan formában ürülő hatóanyag adta, ami a metabolitok jelenlétét jelzi. A széklet radioaktivitásának nagy részéért a változatlan mirabegron volt felelős. Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai elemzés alapján megállapított allometrikus elvekkel összhangban a mirabegron clearance-e a testtömeg növekedésével várhatóan tovább nő. A látszólagos clearance paramétert jelentős mértékben befolyásolta a dózis, a gyógyszerforma és az étkezés relatív biohasznosulásra kifejtett hatása. A látszólagos clearance értékei kiemelkedően változóak voltak, de a testtömegbeli különbségek ellenére általában hasonlóak voltak a gyermekeknél és a serdülőknél, köszönhetően a biohasznosulásra kifejtett hatásnak. Életkor Felnőttek Idős önkénteseknél (≥65 év) szájon át alkalmazott többszöri dózis után a mirabegron és metabolitjainak Cmax és AUC-értéke hasonló volt a fiatalabb (18–45 éves) önkénteseknél mért értékekhez. Gyermekek és serdülők A 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb betegek körében a testtömeg-különbségek figyelembevétele után az életkor várhatóan nem befolyásolja a mirabegron fő farmakokinetikai paramétereit. A kort figyelembe vevő modellek esetében nem figyelték meg a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai modellek jelentős javulását, ami azt jelzi, hogy a testtömegkülönbségek figyelembevétele elegendő a mirabegron farmakokinetikájának korkülönbségből eredő eltéréseinek magyarázatához. Nem Felnőttek A Cmax és AUC nőknél körülbelül 40-50%-kal magasabb volt, mint férfiaknál. A Cmax és AUC-érték nemek közötti különbségei a testtömegnek és a biohasznosulásnak tulajdoníthatók. Gyermekek és serdülők A nem nincs jelentős befolyással a mirabegron farmakokinetikájára 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében. Rassz A rassz felnőtteknél nem befolyásolja a mirabegron farmakokinetikáját. Vesekárosodás 2 Enyhe vesekárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (eGFR-MDRD 60–89 ml/perc/1,73 m ) egyszeri 100 mg Betmiga alkalmazását követően a mirabegron átlagos Cmax értéke 6%-kal, átlagos AUC-értéke pedig 31%-kal nőtt a normál veseműködésű felnőtt önkénteseknél észlelthez képest. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (eGFR-MDRD 30– 2 59 ml/perc/1,73 m ) a Cmax érték 23%-kal, az AUC-érték pedig 66%-kal nőtt. Súlyos vesekárosodásban 2 szenvedő felnőtt önkénteseknél (eGFR-MDRD 15–29 ml/perc/1,73 m ) az átlagos Cmax érték 92%-kal, az átlagos AUC-érték pedig 118%-kal magasabb volt. A mirabegront végstádiumú vesebetegségben

2 szenvedőknél (eGFR <15 ml/perc/1,73 m ) vagy haemodialysis-kezelésre szoruló betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (Child–Pugh A stádium) egyszeri 100 mg Betmiga alkalmazását követően a mirabegron átlagos Cmax értéke 9%-kal, átlagos AUC-értéke pedig 19%-kal nőtt a normál májműködésű felnőtt önkénteseknél mérthez képest. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (Child–Pugh B stádium) az átlagos Cmax érték 175%kal, az átlagos AUC-érték pedig 65%-kal magasabb volt. A mirabegront súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A preklinikai vizsgálatokban azonosított, a toxicitás által érintett célszervek megfeleltek a klinikai megfigyeléseknek. A májenzimszintek átmeneti emelkedését és a hepatocyták elváltozásait (necrosis és a glikogénrészecskék számának csökkenése) észlelték patkányoknál, továbbá a plazma leptinszintjének csökkenését figyelték meg. A szívfrekvencia emelkedését figyelték meg patkányoknál, nyulaknál, kutyáknál és majmoknál. Genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokban nem igazoltak genetikai toxicitást, illetve daganatkeltő hatást in vivo. A mirabegron nem volt észlelhető hatással a gonadotróp vagy a nemi szteroidhormonok szintjére. Nem észleltek továbbá a termékenységre gyakorolt hatást szubletális dózisoknál (az ekvivalens humán dózis meghaladta az emberek számára javasolt maximális dózis „maximum human recommended dose (MHRD)” 19-szeresét). Nyulakkal végzett embryonalis-foetalis fejlődési vizsgálatokban főként a szív elváltozásait (aortatágulat, szívmegnagyobbodás) észlelték, az emberek számára javasolt maximális dózis 36-szorosát meghaladó szisztémás expozíció mellett. Ezenkívül tüdőelváltozásokat (a járulékos tüdőlebeny hiánya) és a beágyazódást követő magzatelhalás gyakoriságának növekedését figyelték meg nyulaknál, az emberek számára javasolt maximális dózis 14-szeresét meghaladó szisztémás expozíció mellett, míg patkányoknál a csontképződésre gyakorolt hatásokat észleltek (hullámos bordák, késleltetett csontosodás, a csontos sternebrák, metacarpusok vagy metatarsusok számának csökkenése), az emberek számára javasolt maximális dózis 22-szeresét meghaladó szisztémás expozíció mellett. A megfigyelt embryonalis toxicitás az anyaállat számára is toxicitást okozó dózisok mellett jelentkezett. A nyulaknál megfigyelt cardiovascularis malformációk kialakulása a béta-1-adrenoreceptor aktivációja által mediált folyamatnak bizonyult. A fiatal patkányoknál megfigyelt teljes biztonságossági profil összehasonlítható volt a felnőtt állatoknál megfigyelttel. A mirabegront 13 héten át oralisan kapó fiatal patkányoknál a gyermekeknél várható humán szisztémás expozíció körülbelül 12-szerese mellett a májenzimszintek emelkedését figyelték meg a máj tömegének növekedésével, abnormális kórszövettani leletek nélkül. A fiatal patkányokkal végzett, ismételt dózisú biztonságossági vizsgálatokban nem igazoltak hatást a fizikai fejlődésre vagy szexuális érésre. Az elválasztástól a szexuális érésig alkalmazott mirabegron nem volt hatással a párzási képességre, a termékenységre vagy az embryofoetalis fejlődésre. A mirabegron alkalmazása fiatal patkányoknál fokozta a lipolízist és az ételfogyasztást, valamint csökkentette a testtömeg gyarapodását. A radioaktív izotóppal jelzett mirabegronnal végzett farmakokinetikai vizsgálatok szerint az anyavegyület és/vagy metabolitjai az alkalmazás után kiválasztódnak a patkányok anyatejébe. Koncentrációjuk az alkalmazást követően 4 órával a plazmaszintek kb. 1,7-szerese (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

makrogol 8000 és 2 000 000 hidroxipropilcellulóz butilhidroxitoluol magnézium-sztearát Filmbevonat Betmiga 25 mg retard tabletta filmbevonata: hipromellóz 2910, 6 mPa×s makrogol 8000 sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Betmiga 50 mg retard tabletta filmbevonata: hipromellóz 2910, 6 mPa×s makrogol 8000 sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alu-Alu buborékcsomagolás 10 db, 20 db, 30 db, 50 db, 60 db, 90 db, 100 db vagy 200 db tablettát tartalmazó dobozokban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/809/001 – 006 EU/1/12/809/008 – 013 EU/1/12/809/015 – 018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. december 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. szeptember 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Betmiga 8 mg/ml granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy tartály granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz 8,3 g mirabegron-granulátumot tartalmaz, amelyben 830 mg mirabegron található. Elkészítés után 105 ml belsőleges szuszpenziót tartalmaz tartályonként. A belsőleges szuszpenzió 8 mg mirabegront tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag(ok) 1 ml belsőleges szuszpenzió 0,5 mg etil-parahidroxibenzoátot (E214) tartalmaz. 1 ml belsőleges szuszpenzió 1,4 mg metil-parahidroxibenzoátot (E218) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz. Sárgásfehér granulátum.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz a neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás (NDO) kezelésére javallott a 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb, NDO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz vagy a Betmiga retard tabletta alkalmazható, a beteg testtömege alapján. A Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz ajánlott dózisát a beteg testtömege alapján kell megállapítani, és naponta egyszer, étkezés közben kell bevenni. A kezelést az ajánlott kezdő dózissal kell megkezdeni. Ezt követően a dózis a legalacsonyabb hatásos dózisra növelhető. A maximális dózis nem léphető át. A kezelés ideje alatt a 35 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek belsőleges szuszpenzióról tablettára válthatnak, ha képesek a tablettát lenyelni. Azon betegek, akiknél a 6 ml belsőleges szuszpenzióból álló dózist alkalmazták, átállíthatók a 25 mg-os tablettából álló dózisra, míg akiknél a 10 ml belsőleges szuszpenzióból álló dózist alkalmazták, átállíthatók az 50 mgos tablettából álló dózisra. Hosszú távú terápia esetén a betegeknél rendszeresen – legalább évente egyszer vagy indokolt esetben gyakrabban – ellenőrizni kell, hogy folytatható-e a kezelés, illetve szükséges-e esetleg a dózis módosítása. Az alábbi táblázat a belsőleges szuszpenzió dózisait ismerteti testtömegtartományok szerint.

1. táblázat: A belsőleges szuszpenzió napi ajánlott adagolása NDO-ban szenvedő, a 3. életévét

betöltött és 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők számára, testtömeg szerint

Testtömegtartomány Kezdő dózis Maximális dózis

(kg) (ml) (ml)

11 és <22 között 3 6 22 és <35 között 4 8 ≥35 6 10 Kimaradt dózis A betegeket utasítani kell, hogy vegyék be a kimaradt dózisokat, kivéve, ha több mint 12 óra telt el a kimaradt dózis óta. Ha több mint 12 óra telt el, a kimaradt dózis kihagyható, a következő dózist pedig a szokásos időben kell bevenni. Különleges betegcsoportok Vese- és májkárosodás A Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz készítményt nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (ESRD – end stage renal disease) (eGFR [estimated glomerular filtration rate – 2 becsült glomerulusfiltrációs ráta] <15 ml/perc/1,73 m ) szenvedő, haemodialysisre szoruló vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, így alkalmazása ezekben a betegcsoportokban nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alábbi táblázat a napi adagolási ajánlást tartalmazza vese- vagy májkárosodásban szenvedő, a

1. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb, NDO-ban szenvedő gyermekek és serdülők részére,

testtömeg szerint megadva (lásd 4.4 és 5.2 pont).

2. táblázat: A belsőleges szuszpenzió napi ajánlott adagolása vese- vagy májkárosodásban

szenvedő, a 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb, NDO-ban szenvedő

gyermekek és serdülők számára, testtömeg szerint

Kezdő Maximális

Testtömegtartomány

Paraméter Osztályozás dózis dózis

(kg)

(ml) (ml)

Enyhe/ 11 és <22 között 3 6 közepesen 22 és <35 között 4 8 súlyos* ≥35 6 10 (1) Vesekárosodás 11 és <22 között 3 3 Súlyos** 22 és <35 között 4 4 ≥35 6 6 ESRD Nem ajánlott 11 és <22 között 3 6 Enyhe* 22 és <35 között 4 8 ≥35 6 10 (2) Májkárosodás 11 és <22 között 3 3 Közepesen 22 és <35 között 4 4 súlyos** ≥35 6 6 Súlyos Nem ajánlott 2 2 1. Enyhe/közepesen súlyos: eGFR 30–89 ml/perc/1,73 m ; súlyos: eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m ; 2 ESRD (Végstádiumú vesebetegség – End Stage Renal Disease): eGFR <15 ml/perc/1,73 m . Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. 2. Enyhe: Child–Pugh A stádium; közepesen súlyos: Child–Pugh B stádium; súlyos: Child–Pugh C stádium.

• Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő; vagy az enyhe májkárosodásban

szenvedő, egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat kapó betegeknél a javasolt dózis legfeljebb a kezdő dózis. ** Alkalmazása nem javasolt azoknál a súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat kapnak.

Nem A nemtől függően a dózis módosítása nem szükséges. Gyermekek Hiperaktív hólyag A mirabegron biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb, OAB-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás A mirabegron biztonságosságát és hatásosságát 3 évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták. Az alkalmazás módja A mirabegron granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz szájon át alkalmazandó naponta egyszer, étkezés közben bevéve. A granulátumot alkalmazás előtt 100 ml vízben kell szuszpendálni. Amennyiben a készítményhez mérőpoharat is biztosítottak, azt kell használni az elkészítéshez szükséges vízmennyiség kiméréséhez. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Elkészítést követően a belsőleges szuszpenzió halvány barnássárga színű. A helyes dózis kiméréséhez és bevételéhez a Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz dobozában található szájfecskendő és adapter használandó.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Olyan súlyos, kontrollálatlan hypertonia, ahol a szisztolés vérnyomás ≥180 Hgmm és/vagy a

diasztolés vérnyomás ≥110 Hgmm.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vesekárosodás 2 A mirabegront nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (eGFR <15 ml/perc/1,73 m ) szenvedő vagy haemodialysisre szoruló betegeknél, ennél fogva alkalmazása nem ajánlott ebben a 2 betegpopulációban. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m ) esetében csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre; egy farmakokinetikai vizsgálat alapján (lásd 5.2 pont) ebben a populációban az ajánlott dózis legfeljebb a kezdő dózis lehet naponta egyszer. A gyógyszer alkalmazása nem ajánlott olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (eGFR 15– 2 29 ml/perc/1,73 m ) esetében, akik egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat is kapnak (lásd 4.5 pont). Májkárosodás A mirabegront nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium), ennél fogva alkalmazása nem ajánlott ebben a betegpopulációban. E gyógyszer alkalmazása nem ajánlott olyan, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh B stádium) esetében, akik egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat is kapnak (lásd 4.5 pont). Hypertensio

A mirabegron megemelheti a gyermekek és serdülők vérnyomását. A vérnyomás-emelkedés nagyobb mértékű lehet 3 és betöltött 12. életév közötti korú gyermekeknél, mint 12 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél. A vérnyomást a kezelés megkezdésekor és a mirabegronkezelés alatt rendszeres időközönként mérni kell. A QT-szakasz veleszületett vagy szerzett megnyúlásában szenvedő betegek Klinikai vizsgálatokban a terápiás dózisokban alkalmazott mirabegronról nem mutatták ki, hogy klinikailag releváns QT-megnyúlást okozna (lásd 5.1 pont). Mivel azonban ezekbe a vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknek az anamnézisében QT-szakasz megnyúlása szerepel, vagy akik a QT-szakaszt köztudottan megnyújtó gyógyszereket szednek, a mirabegron hatása az ilyen betegeknél nem ismert. Óvatosság szükséges, ha a mirabegront ilyen betegeknél alkalmazzák. Húgyhólyag-kimeneti elzáródásban szenvedő betegek és hiperaktív hólyag (OAB) miatt antimuszkarin hatású gyógyszereket szedő betegek Forgalomba hozatalt követő vizsgálatok tapasztalataiként húgyhólyag-kimeneti elzáródásban (BOO) szenvedő és az OAB kezelésére antimuszkarin gyógyszereket szedő betegek esetében a mirabegron szedése során húgyúti retenciót jelentettek. A kontrollos klinikai biztonságossági vizsgálat nem igazolta a húgyúti retenció fokozódását a BOO-ban szenvedő, mirabegron-kezelés alatt álló betegeknél; azonban klinikailag jelentős BOO esetén a mirabegront óvatosan kell alkalmazni. A mirabegront OAB miatt antimuszkarin gyógyszereket szedő betegek esetében is óvatosan kell alkalmazni. Segédanyagok A mirabegron granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz etil-parahidroxibenzoátot (E214) és metil-parahidroxibenzoátot (E218) tartalmaz. Ezek allergiás reakciókat okozhatnak (amelyek esetleg csak később jelentkeznek). A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 10 ml belsőleges szuszpenzióban, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro adatok A mirabegron transzportja és metabolizmusa többféle útvonalon zajlik. A mirabegron a citokróm P450 (CYP) 3A4, a CYP2D6, a butiril-kolineszteráz, az uridin-difoszfo-glükuronozil-transzferázok (UGT-k), az efflux transzporter P-glikoprotein (P-gp), valamint az OCT1, OCT2 és OCT3 influx organikuskation-transzporterek (OCT-k) szubsztrátja. Humán májmikroszómákkal és rekombináns humán CYP enzimekkel végzett mirabegron-vizsgálatokban kimutatták, hogy a mirabegron közepes mértékben és időfüggő módon gátolja a CYP2D6-ot, a CYP3A-nak pedig gyenge inhibitora. Magas koncentrációkban a mirabegron gátolta a P-gp által mediált gyógyszertranszportot. In vivo adatok Gyógyszerkölcsönhatások Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a mirabegron farmakokinetikájára gyakorolt hatását, illetve a mirabegronnak egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatását egyszeri és többszöri dózisú vizsgálatokban tanulmányozták. A legtöbb esetben a gyógyszerkölcsönhatást oralisan, szabályozott felszívódású (OCAS) tabletta formájában alkalmazott 100 mg mirabegronnal vizsgálták. A metoprolollal, illetve metforminnal végzett kölcsönhatás-vizsgálatokban a mirabegront azonnali hatóanyag-felszabadulású (IR) 160 mg-os tabletta formájában alkalmazták. A CYP izoenzimek vagy transzporterek valamelyikét gátló, indukáló vagy ezeknek szubsztrátjaként szolgáló gyógyszerek és a mirabegron között várhatóan nem alakul ki klinikailag releváns

gyógyszerkölcsönhatás, amely alól kivételt jelent a mirabegron CYP2D6-szubsztrátok metabolizmusára gyakorolt gátló hatása. Enzimgátlók hatása Egészséges önkénteseknél a mirabegron expozíciója (AUC) 1,8-szeresére emelkedett egy erős CYP3A-/P-gp-gátló, a ketokonazol jelenlétében. Nincs szükség dózismódosításra, ha a mirabegront CYP3A- és/vagy P-gp-gátlókkal kombinációban alkalmazzák. Az olyan enyhe vagy közepesen súlyos 2 vesekárosodásban szenvedő (eGFR 30–89 ml/perc/1,73 m ) vagy enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A stádium) azonban, akik egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat, pl. itrakonazolt, ketokonazolt, ritonavirt vagy klaritromicint kapnak, az ajánlott dózis legfeljebb a kezdő dózis (lásd 4.2 pont). A mirabegron adása nem ajánlott olyan, súlyos vesekárosodásban szenvedő (eGFR 15– 2 29 ml/perc/1,73 m ) vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B stádium) betegeknél, akik egyidejűleg erős CYP3A-gátlókat is kapnak (lásd 4.2 és 4.4 pont). Enziminduktorok hatása A CYP3A vagy P-gp enzimeket indukáló hatóanyagok csökkentik a mirabegron plazmakoncentrációit. Nincs szükség a mirabegron dózisának a módosítására, ha terápiás dózisokban adott rifampicinnel vagy egyéb CYP3A- vagy P-gp-induktorokkal együtt alkalmazzák. A CYP2D6-polimorfizmus hatása A CYP2D6 genetikai polimorfizmusa kevéssé befolyásolja a mirabegron átlagos plazmaexpozícióját (lásd 5.2 pont). A mirabegron várhatóan nem lép kölcsönhatásba az ismert CYP2D6-gátlókkal, és ezt nem is vizsgálták. Nincs szükség a mirabegron dózisának a módosítására CYP2D6-gátlókkal történő egyidejű adagolás esetén, illetve a gyenge CYP2D6-metabolizáló betegeknél. A mirabegron hatása a CYP2D6-szubsztrátokra Egészséges önkénteseknél a mirabegron közepes mértékben indukálta a CYP2D6 enzimet, és a mirabegron szedésének az abbahagyása után a CYP2D6-aktivitás 15 napon belül helyreáll. Az azonnali hatóanyag-leadású mirabegron napi egyszeri, több napon át történő alkalmazása egyetlen metoprolol dózisnál a Cmax 90%-os és az AUC 229%-os emelkedését okozta. A mirabegron napi egyszeri, több napon át történő alkalmazása egyetlen dezipramin dózisnál a Cmax 79%-os és az AUC 241%-os emelkedését okozta. Elővigyázatosság szükséges, ha a mirabegront olyan, szűk terápiás indexű, és a CYP2D6 enzim által jelentős mértékben metabolizált gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, mint pl. a tioridazin, az 1C típusú antiarrhythmiás szerek (pl. flekainid, propafenon) és a triciklikus antidepresszánsok (pl. imipramin, dezipramin). Elővigyázatosság szükséges olyan esetekben is, amikor a mirabegront egyénileg beállított dózisban alkalmazott CYP2D6-szubsztrátokkal együtt alkalmazzák. A mirabegron hatása a transzporterekre A mirabegron a P-gp gyenge gátlója. Egészséges önkénteseknél a mirabegron 29%-kal emelte az egyik P-gp-szubsztrát, a digoxin Cmax-értékét, és 27%-kal az AUC-értékét. Azoknak a betegeknek, akik kombinációban kezdik el szedni a mirabegront és a digoxint, kezdetben a digoxin legkisebb dózisát kell rendelni. A digoxin szérumkoncentrációit ellenőrizni kell, és a kívánt klinikai hatás elérése érdekében az értékek alapján kell beállítani a digoxin dózisát. A mirabegron lehetséges P-gp-gátló hatását akkor is figyelembe kell venni, ha a mirabegront érzékeny P-gp-szubsztrátokkal, pl. dabigatránnal kombinációban alkalmazzák. Egyéb interakciók Nem találtak klinikailag releváns kölcsönhatásokat, amikor a mirabegront terápiás dózisú szolifenacinnal, tamszulozinnal, warfarinnal, metforminnal vagy etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó, kombinált oralis fogamzásgátló készítménnyel egyidejűleg alkalmazták. A dózis módosítása nem javasolt. A gyógyszerek közötti kölcsönhatás okozta emelkedett mirabegron-expozíció a pulzusszám növekedésével társulhat.

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása nem javasolt olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Terhesség A mirabegron terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása nem javasolt terhesség alatt. Szoptatás A mirabegron kiválasztódik a rágcsálók anyatejébe, ennél fogva várhatóan a humán anyatejben is megjelenik (lásd 5.3 pont). Embereknél nem végeztek vizsgálatokat a mirabegron tejtermelésre kifejtett hatásának, a humán anyatejben való jelenlétének, vagy a szoptatott csecsemőre kifejtett hatásának meghatározására. A Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz nem alkalmazható a szoptatás időszakában. Termékenység Állatoknál nem mutattak ki mirabegron-kezeléssel kapcsolatos hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont). A mirabegron hatását a humán termékenységre nem állapították meg.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A mirabegron tabletták biztonságosságát 8433 OAB-ben szenvedő felnőtt betegnél mérték fel, akik közül 5648 beteg legalább egy mirabegron-dózist kapott a II./III. fázisú klinikai programban, 622 beteg pedig legalább 1 évig (365 napig) kapta a mirabegront. A három 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a betegek 88%-a fejezte be a gyógyszerrel végzett kezelést, 4%-uk pedig nemkívánatos események miatt abbahagyta a gyógyszer szedését. A mellékhatások többnyire enyhék és középsúlyosak voltak. A három 12 hetes, III. fázisú kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban 50 mg mirabegronnal kezelt felnőtt betegek esetében a leggyakrabban jelentett mellékhatások a tachycardia és a húgyúti fertőzések voltak. A tachycardia előfordulási gyakorisága 1,2% volt az 50 mg mirabegront kapó betegeknél. Tachycardia miatt az 50 mg mirabegront kapó betegek 0,1% hagyta abba a gyógyszer szedését. A húgyúti fertőzés előfordulási gyakorisága 2,9% volt az 50 mg mirabegront kapó betegeknél. Húgyúti fertőzés miatt egyetlen, 50 mg mirabegront szedő betegnél sem kellett megszakítani a gyógyszer szedését. A súlyos nemkívánatos reakciók között pitvarfibrilláció is előfordult (0,2%-ban).

Az 1 éves (hosszú távú) aktív kontrollos (muszkarin antagonista) vizsgálatban megfigyelt mellékhatások fajtájukat és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak a három, 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban megfigyelt mellékhatásokhoz. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban a három, 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban OABben szenvedő felnőtteknél megfigyelt, a mirabegron alkalmazásával összefüggő nemkívánatos reakciókat tüntettük fel. A mellékhatások gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos reakciók csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

MedDRA – Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon Nem ismert (a

szervrendszer ritka gyakoriság a

rendelkezésre

álló adatokból

nem

állapítható

meg)

Fertőző Húgyúti Hüvelyi fertőzés betegségek és fertőzés Cystitis parazitafertőzés ek Pszichiátriai Insomnia* kórképek Zavart állapot* Idegrendszeri Fejfájás* betegségek és Szédülés* tünetek Szembetegsége Szemhéjoedema k és szemészeti tünetek Szívbetegségek Tachycardia Palpitatio és a szívvel Pitvarfibrillatio kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Hypertensi tünetek v krízis* Emésztőrendsze Hányinger* Dyspepsia Ajakoedema ri betegségek és Székrekedés Gastritis tünetek * Hasmenés*

Máj- és	Megemelkedett
epebetegségek	GGT-szint
illetve tünetek	Megemelkedett

GOT-szint Megemelkedett GPT-szint A bőr és a bőr Urticaria Leukocytoclasticu alatti szövet Bőrkiütés s vasculitis betegségei és Macularis bőrkiütés Purpura tünetei Papularis bőrkiütés Angiooedema* Pruritus A csont- és Ízületi duzzanat izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és Vizeletretentio* húgyúti betegségek és tünetek A nemi Vulvovaginalis szervekkel és az pruritus emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Laboratóriumi Vérnyomás-emelke és egyéb dés vizsgálatok eredményei

*Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján Gyermekek és serdülők A mirabegron belsőleges szuszpenzió, illetve tabletta biztonságosságát 86, a 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb, neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitásban szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték egy 52 hetes, nyílt elrendezésű, kiindulásiérték-kontrollos, multicentrikus, dózistitrálási vizsgálat keretében. A leggyakrabban jelentett mellékhatások gyermekek és serdülők körében a húgyúti fertőzés, a székrekedés és a hányinger voltak. NDO-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében nem jelentettek súlyos mellékhatásokat. A mirabegron tabletta és belsőleges szuszpenzió biztonságosságát 26, 5. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb, hiperaktív hólyag szindrómában szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték egy 12 hetes, kettős vak, randomizált, multicentrikus, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, szekvenciális dózistitrálási vizsgálat keretében. A leggyakrabban jelentett mellékhatások gyermekek és serdülők körében a nasopharyngitis, a kimerültség és a hangulatingadozás voltak. Összességében a biztonságossági profil gyermekek és serdülők körében hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mirabegront legfeljebb 400 mg-os egyszeri dózisban alkalmazták egészséges felnőtt önkénteseknél. Ebben a dózisban a következő mellékhatásokról számoltak be: palpitatio (6-ból 1 alany esetében) és 100/perces értéket meghaladó pulzusszám-emelkedés (6-ból 3 alany esetében). A legfeljebb 300 mg-os napi dózisban 10 napon át egészséges felnőtt önkénteseknél alkalmazott többszöri mirabegron-dózisok pulzusszám- és vérnyomás-emelkedést okoztak. Túladagolás esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. Túladagolás esetében ajánlatos ellenőrizni a pulzusszámot, vérnyomást és EKG-t.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai készítmények, készítmények gyakori vizeletürítésre és inkontinenciára, ATC kód: G04BD12. Hatásmechanizmus A mirabegron egy erős és szelektív béta-3-adrenerg-receptor agonista. A mirabegron a húgyhólyag-simaizom ellazulását okozta patkány és humán szövetizolátumokban, továbbá megemelkedett ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) koncentrációkat eredményezett a patkányoktól

származó húgyhólyagszövetben, valamint húgyhólyag-ellazító hatást váltott ki a patkányhúgyhólyag funkcionális modelljeiben. A húgyhólyag-hiperaktivitást mintázó patkánymodellekben a mirabegron fokozta az egyes vizeletürítések során kiürített vizeletmennyiséget, és csökkentette a nem ürítési kontrakciók gyakoriságát, anélkül, hogy befolyásolta volna a vizeletürítési nyomást vagy a reziduális vizeletmennyiséget. Egy majommodellben a mirabegron a vizeletürítési gyakoriság csökkenését eredményezte. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mirabegron a húgyhólyag béta-3-adrenerg receportainak stimulálásával javítja a vizelettárolási funkciót. A vizelettárolási fázisban, mialatt a vizelet felgyülemlik a hólyagban, a szimpatikus idegi stimuláció van túlsúlyban. Az idegvégződésekből noradrenalin szabadul fel, ami főként a béta-adrenerg-receptorok aktiválódásához vezet a húgyhólyagizomzatban, a húgyhólyag simaizomzatának elernyedését okozva. A vizeletürítési fázisban a hólyag túlnyomórészt paraszimpatikus idegrendszeri szabályozás alatt áll. A kismedencei idegvégződésekből felszabaduló acetilkolin stimulálja az M2 és M3 kolinerg receptorokat, amely a húgyhólyag összehúzódását eredményezi. Az M2 útvonal aktiválása egyben gátolja a béta-3-adrenerg receptorok indukálta cAMP-szint-emelkedést. Ezért a béta-3-adrenerg receptor stimulációja nem gátolhatja az ürítési folyamatot. Ezt a tényt részleges urethralis elzáródásban szenvedő patkányoknál sikerült igazolni, amikor a mirabegron anélkül csökkentette a nem ürítési összehúzódások gyakoriságát, hogy befolyásolta volna az egyes vizeletürítések alkalmával kiürített mennyiséget, az ürítési nyomást vagy a reziduális vizeletmennyiséget. Farmakodinámiás hatások Urodinamika Alsó húgyúti tünetekben (LUTS), illetve húgyhólyag kimeneti elzáródásban (BOO) szenvedő férfiaknál 50 mg-os és 100 mg-os dózisokban naponta egyszer 12 héten át alkalmazott mirabegron nem volt hatással a cisztometriai paraméterekre, és egyben biztonságos és jól tolerálható volt. Ebben a LUTS és BOO betegségekben szenvedő 200 férfibeteggel végzett urodinámiás vizsgálatban maximális áramlási sebesség mellett határozták meg a mirabegronnak a maximális áramlási sebességre és a detrusor nyomásra gyakorolt hatását. Az 50 mg-os és 100 mg-os dózisokban naponta egyszer, 12 héten át alkalmazott mirabegron nem befolyásolta kedvezőtlenül a maximális áramlási sebességet és a (maximális áramlási sebesség mellett mért) detrusor nyomást. Ebben a LUTS/BOO betegségben szenvedő férfiakkal végzett klinikai vizsgálatban az ürítés utáni reziduális térfogat (ml) módosított átlagos (SE) változása a kiindulási érték és a kezelés végi érték között 0,55 (10,702) volt a placebo esetében, 17,89 (10,190) a 50 mg mirabegront szedő csoportban és 30,77 (10,598) a 100 mg-os mirabegron-kezelési csoportban. A QT-szakaszra kifejtett hatás Az 50 mg-os vagy 100 mg-os dózisokban alkalmazott mirabegron nem volt hatással a pulzusszámhoz egyénileg korrigált QT-szakaszra (QTcI-szakasz), sem a nem szerinti csoportban végzett, sem az általános értékelés során. Egy részletes QT (TQT) vizsgálatban (n = 164 egészséges férfi önkéntes és n = 153 egészséges női önkéntes, átlag életkor = 33 év) a javasolt dózisban (50 mg naponta egyszer), valamint két szupraterápiás (100 és 200 mg naponta egyszer) dózisban alkalmazott, ismételt oralis adagolásának QTcI-szakaszra kifejtett hatását vizsgálták. A szupraterápiás dózisok a terápiás dózishoz képest sorrendben körülbelül 2,6-szeres, illetve 6,5-szeres expozíciót jelentenek. Pozitív kontrollként egyetlen 400 mg-os moxifloxacin dózist használtak. A mirabegron és a moxifloxacin minden egyes dózisszintjét külön kezelési karokon értékelték, amelyek mindegyike placebokontrollal rendelkezett (párhuzamos keresztezett elrendezés). Az 50 mg-os és 100 mg-os dózisban alkalmazott mirabegron mellett a QTcI-szakaszra vonatkozó egyoldalas 95%-os konfidenciaintervallum felső határa egyik időpontban, illetve férfiak és nők esetében sem haladta meg a 10 ms-ot a placebóhoz viszonyított, legnagyobb átlagos párosított különbség esetében. A mirabegront 50 mg-os dózisban szedő nők esetében QTcI-szakasz átlagos különbsége a placebóhoz viszonyítva a bevételt követően 5 óra múlva 3,67 ms volt (az egyoldali 95%-os CI felső határa 5,72 ms). Férfiaknál a különbség 2,89 ms volt (az egyoldali 95%-os CI felső határa 4,90 ms). A 200 mg-os mirabegron dózis mellett a QTcI-szakasz férfiaknál egyetlen időpontban sem haladta meg a 10 ms-ot, míg nők esetében az egyoldali 95%-os

konfidenciaintervallum felső határa a 0,5–6 óra között túllépte a 10 ms-ot, és a placebóhoz viszonyított legnagyobb különbség 5 óra volt, amikor az átlagos hatás 10,42 ms volt (az egyoldali 95%-os CI felső határa 13,44 ms). A QTcF és a QTcIf eredményei összhangban voltak a QTcI eredményeivel. Ebben a TQT vizsgálatban a mirabegron dózisfüggő módon fokozta az EKG-n kimutatható szívfrekvenciát az 50 mg-os és 200 mg-os dózis közötti vizsgálat tartományban. Egészséges alanyoknál a szívfrekvencia placebóhoz viszonyított maximális különbsége 6,7/perc (az 50 mg-os mirabegron dózis mellett) és 17,3/perc (200 mg-os mirabegron dózis mellett) közötti tartományban mozgott. A pulzusszámra és a vérnyomásra kifejtett hatás OAB-ben szenvedő felnőtt betegeknél A három, 12 hetes, III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a hiperaktív hólyag szindrómában (OAB) szenvedő betegeknél (átlagos életkor 59 év) naponta egyszer alkalmazott 50 mg mirabegron a placebóhoz viszonyított átlagos különbséget kb. 1/perccel emelte meg a pulzusszám esetében, és kb. legfeljebb 1 Hgmm-rel a szisztolés/diasztolés vérnyomás (SBP/DBP) esetében. A pulzusszám és vérnyomás változásai a gyógyszer elhagyása után reverzibilisek. A vérnyomásra kifejtett hatás NDO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A mirabegron megemelheti a gyermekek és serdülők vérnyomását. A vérnyomás-emelkedés nagyobb mértékű lehet 3 és betöltött 12. életév közötti korú gyermekeknél, mint 12 és betöltött 18. életév közötti korú gyermekeknél és serdülőknél. A vérnyomást a kezelés megkezdésekor és a mirabegronkezelés alatt rendszeres időközönként mérni kell. Az intraocularis nyomásra (IOP) kifejtett hatás Egészséges felnőtt önkénteseknél a naponta egyszer alkalmazott 100 mg mirabegron 56 napos kezelés után nem emelte meg az IOP-t. Egy I. fázisú vizsgálatban, amelyben a mirabegron szembelnyomásra (IOP) kifejtetett hatását Goldmann-féle applanációs tonometria segítségével, 310 egészséges alanynál mérték fel, egyetlen 100 mg-os mirabegron-dózis placebóhoz viszonyított hatása nem volt rosszabb a kezelési különbség elsődleges hatásossági végpontját illetően, a kiindulási és az 56. napi érték közötti átlagos változás tekintetében, az alanyok átlagos intraocularis nyomására vonatkozóan. A 100 mg-os mirabegron és a placebo közötti kezelési különbség kétoldali 95%-os CI felső határa 0,3 Hgmm. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hiperaktív hólyag felnőtteknél A mirabegron hatásosságát a sürgető és gyakori vizelési ingerrel járó, inkontinenciával társuló vagy anélküli hiperaktív hólyag kezelésében három, III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes klinikai vizsgálatban mérték fel. A vizsgálatba 59 éves átlagos életkorú (tartomány: 18–95 év) nőket (72%) és férfiakat (28%) vontak be. A vizsgálati populáció kb. 48%-a még nem részesült antimuszkarin hatású kezelésben, míg a beteg 52%-át korábban már kezelték antimuszkarin típusú gyógyszerekkel. Az egyik vizsgálatban 495 beteg aktív kontrollt kapott (nyújtott hatóanyag-leadású tolterodin készítményt). Az összetett elsődleges hatásossági végpontok a következők voltak: (1) a 24 óra alatt előforduló inkontinenciaepizódok átlagának változása a kiindulási és a kezelés végi állapot között, (2) a 24 óra alatti vizeletürítések átlagának változása a kiindulási és a kezelésvégi állapot között, egy 3 napos vizeletürítési napló alapján. A mirabegron esetében statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulást igazoltak a placebóhoz viszonyítva az összetett elsődleges hatásossági végpontok és a másodlagos végpontok tekintetében egyaránt (lásd 3. és 4. táblázatokat).

3. táblázat: Összetett elsődleges és kiválasztott másodlagos hatásossági végpontok a kezelés

végén a felnőtteknél végzett vizsgálatok összesített eredményei alapján

Összesített vizsgálati eredmények

(046, 047, 074)

Paraméter

Mirabegron

Placebo

I 50 mg

Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I) (összetett elsődleges)

Összesített vizsgálati eredmények

(046, 047, 074)

Paraméter

Mirabegron

Placebo

50 mg

n	878	862
Átlag kiindulási érték	2,73	2,71
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	-1,10	-1,49

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- -0,40 (-0,58; -0,21) p-érték -- <0,001‡

Hólyagürítések átlagos száma 24 óránként (FAS) (összetett elsődleges)

n	1328	1324
Átlag kiindulási érték	11,58	11,70
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	-1,20	-1,75

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- -0,55 (-0,75; -0,36) p-érték -- <0,001‡

Átlagosan ürített mennyiség (ml) hólyagürítésenként (FAS) (másodlagos)

n	1328	1322
Átlag kiindulási érték	159,2	159,0
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	9,4	21,4

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- 11,9 (8,3; 15,5) p-érték -- <0,001‡

Sürgősség átlagos szintje (FAS) (másodlagos)

n	1325	1323
Átlag kiindulási érték	2,39	2,42
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	-0,15	-0,26

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- -0,11 (-0,16; -0,07) p-érték -- <0,001‡

Sürgősségi inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS I) (másodlagos)

n	858	834
Átlag kiindulási érték	2,42	2,42
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	-0,98	-1,38

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- -0,40 (-0,57; -0,23) p-érték -- <0,001‡

3-as vagy 4-es sürgősségi osztályú epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS) (másodlagos)

n	1324	1320
Átlag kiindulási érték	5,61	5,80
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	-1,29	-1,93

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- -0,64 (-0,89; -0,39) p-érték -- <0,001‡

Kezelési elégedettség – vizuális analóg skála (FAS) (másodlagos)

n	1195	1189
Átlag kiindulási érték	4,87	4,82
Átlag eltérés a kiindulási értéktől*	1,25	2,01

Átlag eltérés a placebótól* (95%-os CI) -- 0,76 (0,52; 1,01) p-érték -- <0,001† Az összesített vizsgálati eredmények a 046. (Európa / Ausztrália), a 047. (Észak-Amerika [ÉA]) és a 074. sz. (Európa/ÉA) vizsgálatokból álltak.

• Az alapértékre, nemre és vizsgálatra korrigált legkisebb négyzetes átlag.

† Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekció nélkül. ‡ Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval. FAS: Teljes elemzési adatállomány (Full analysis set), minden randomizált beteg, aki legalább 1 dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek vizeletürítés-mérést.

FAS-I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplójában legalább 1 inkontinenciaepizód szerepel. CI: Konfidenciaintervallum

4. táblázat: Összetett elsődleges és kiválasztott másodlagos hatásossági végpontok a kezelés

végén a felnőtteknél végzett 046-os, 047-es és 074-es vizsgálatok esetén

046. vizsgálat 047. vizsgálat 074. vizsgálat

Paraméter

Mirabegron Tolterodin Mirabegron Mirabegro

Placebo Placebo Placebo

50 mg ER 4 mg 50 mg n 50 mg

Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I) (összetett elsődleges)

n 291 293 300 325 312 262 257 Átlag kiindulási 2,67 2,83 2,63 3,03 2,77 2,43 2,51 érték Átlag eltérés a -1,17 -1,57 -1,27 -1,13 -1,47 -0,96 -1,38 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,41 -0,10 -- -0,34 -- -0,42 placebótól * 95%-os konfidenci (-0,72; -0,09 (-0,76; -0,0 -- (-0,42; 0,21) -- (-0,66; -0,03) -aintervallu ) 8) m p-érték -- 0,003‡ 0,11 -- 0,026‡ -- 0,001‡

Hólyagürítések átlagos száma 24 óránként (FAS) (összetett elsődleges)

n 480 473 475 433 425 415 426 Átlag kiindulási 11,71 11,65 11,55 11,51 11,80 11,48 11,66 érték Átlag eltérés a -1,34 -1,93 -1,59 -1,05 -1,66 -1,18 -1,60 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,60 -0,25 -- -0,61 -- -0,42 placebótól * 95%-os konfidenci (-0,90; -0,29 (-0,76; -0,0 -- (-0,55; 0,06) -- (-0,98; -0,24) -aintervallu ) 8) m p-érték -- <0,001‡ 0,11 -- 0,001‡ -- 0,015‡

046. vizsgálat 047. vizsgálat 074. vizsgálat

Paraméter

Mirabegron Tolterodin Mirabegron Mirabegro

Placebo Placebo Placebo

50 mg ER 4 mg 50 mg n 50 mg

Átlagosan ürített mennyiség (ml) hólyagürítésenként (FAS) (másodlagos)

n 480 472 475 433 424 415 426 Átlag kiindulási 156,7 161,1 158,6 157,5 156,3 164,0 159,3 érték Átlag eltérés a 12,3 24,2 25,0 7,0 18,2 8,3 20,7 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- 11,9 12,6 -- 11,1 -- 12,4 placebótól * 95%-os konfidenci -- (6,3; 17,4) (7,1; 18,2) -- (4,4; 17,9) -- (6,3; 18,6) aintervallu m p-érték -- <0,001‡ <0,001† -- 0,001‡ -- <0,001‡

Sürgősség átlagos szintje (FAS) (másodlagos)

n 480 472 473 432 425 413 426 Átlag kiindulási 2,37 2,40 2,41 2,45 2,45 2,36 2,41 érték Átlag eltérés a -0,22 -0,31 -0,29 -0,08 -0,19 -0,15 -0,29 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,09 -0,07 -- -0,11 -- -0,14 placebótól * 95%-os konfidenci (-0,17; -0,02 (-0,22; -0,0 -- (-0,15; 0,01) -- (-0,18; -0,04) -aintervallu ) 6) m p-érték -- 0,018† 0,085 -- 0,004† -- <0,001§

Sürgősségi inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS I) (másodlagos)

n 283 286 289 319 297 256 251 Átlag kiindulási 2,43 2,52 2,37 2,56 2,42 2,24 2,33 érték Átlag eltérés a -1,11 -1,46 -1,18 -0,89 -1,32 -0,95 -1,33 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,35 -0,07 -- -0,43 -- -0,39 placebótól * 95%-os konfidenci (-0,65; -0,05 (-0,69; -0,0 -- (-0,38; 0,23) -- (-0,72; -0,15) -aintervallu ) 8) m

046. vizsgálat 047. vizsgálat 074. vizsgálat

Paraméter

Mirabegron Tolterodin Mirabegron Mirabegro

Placebo Placebo Placebo

50 mg ER 4 mg 50 mg n 50 mg

p-érték -- 0,003† 0,26 -- 0,005† -- 0,002§

3-as vagy 4-es sürgősségi osztályú epizódok átlagos száma 24 óránként (FAS) (másodlagos)

n 479 470 472 432 424 413 426 Átlag kiindulási 5,78 5,72 5,79 5,61 5,90 5,42 5,80 érték Átlag eltérés a -1,65 -2,25 -2,07 -0,82 -1,57 -1,35 -1,94 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,60 -0,42 -- -0,75 -- -0,59 placebótól * 95%-os konfidenci (-1,02; -0,18 (-1,01; -0,1 -- (-0,84; -0,00) -- (-1,20; -0,30) -aintervallu ) 6) m p-érték -- 0,005† 0,050† -- 0,001† -- 0,007§

Kezelési elégedettség – vizuális analóg skála (FAS) (másodlagos)

n 428 414 425 390 387 377 388 Átlag kiindulási 4,11 3,95 3,87 5,5 5,4 5,13 5,13 érték Átlag eltérés a 1,89 2,55 2,44 0,7 1,5 1,05 1,88 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- 0,66 0,55 -- 0,8 -- 0,83 placebótól * 95%-os konfidenci -- (0,25; 1,07) (0,14; 0,95) -- (0,4; 1,3) -- (0,41; 1,25) aintervallu m p-érték -- 0,001† 0,008† -- <0,001† -- <0,001†

• Az alapértékre, nemre és földrajzi területre korrigált legkisebb négyzetes átlag.

† Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekció nélkül. ‡ Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval. § Statisztikailag szignifikánsan nem jobb a placebóhoz viszonyítva 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval. FAS: Teljes elemzési adatállomány (Full analysis set), minden randomizált beteg, aki legalább 1 dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek vizeletürítés-mérést. FAS-I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplójában legalább 1 inkontinenciaepizód szerepel. A naponta egyszer alkalmazott 50 mg mirabegron hatásos volt a 4. héten végzett első mért időpontban, és a hatásosság végig fennmaradt a 12 hetes kezelési időszak során. Egy randomizált, aktív kontrollos,

hosszú távú vizsgálat azt igazolta, hogy a hatásosság egy 1 éves kezelési időszak során is végig fennmaradt. Egészséggel kapcsolatos életminőségi vizsgálatok során tapasztalt szubjektív javulás A három 12 hetes szakaszban 3 kettős vak, placebokontrollos vizsgálat esetében az OAB tüneteinek a naponta egyszer alkalmazott mirabegronnal történő kezelése statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a placebóhoz képest a következő, egészséggel kapcsolatos életminőségi területeken: a kezeléssel való elégedettség és a tünet zavaró hatása. Hatásosság az előzetesen OAB antimuszkarin terápiában részesült vagy nem részesült betegeknél A hatásosság az előzetesen OAB antimuszkarin terápiában részesült vagy nem részesült betegeknél is igazolódott. A mirabegron olyan betegeknél is hatásosnak bizonyult, akik annak nem megfelelő hatása miatt korábban megszakították az OAB antimuszkarin terápiát (lásd az 5. táblázatot).

5. táblázat: Összetett elsődleges hatásossági végpontok a korábban OAB antimuszkarin terápiát

kapott felnőtt betegek esetében

Összesített vizsgálati

eredmények 046. vizsgálat

Paraméter (046, 047, 074)

Mirabegron 50 m Placeb Mirabegron 50 m Tolterodin

Placebo

g o g ER 4 mg

Korábban OAB antimuszkarin terápiát kapott betegek

Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I)

n 518 506 167 164 160 Átlag kiindulási érték 2,93 2,98 2,97 3,31 2,86 Átlag eltérés a -0,92 -1,49 -1,00 -1,48 -1,10 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,57 -- -0,48 -0,10 placebótól* 95%-os (-0,52; 0,32 konfidenciaintervallu -- (-0,81; -0,33) -- (-0,90; -0,06) ) m

Hólyagürítések átlagos száma 24 óránként (FAS)

n 704 688 238 240 231 Átlag kiindulási érték 11,53 11,78 11,90 11,85 11,76 Átlag eltérés a -0,93 -1,67 -1,06 -1,74 -1,26 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,74 -- -0,68 -0,20 placebótól* 95%-os (-0,64; 0,23 konfidenciaintervallu -- (-1,01; -0,47) -- (-1,12; -0,25) ) m

Korábban OAB antimuszkarin terápiát kapott betegek, akik a nem megfelelő hatás miatt

hagyták abba a kezelést

Inkontinenciaepizódok átlagos száma 24 óránként (FAS-I)

n 336 335 112 105 102 Átlag kiindulási érték 3,03 2,94 3,15 3,50 2,63 Átlag eltérés a -0,86 -1,56 -0,87 -1,63 -0,93 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,70 -- -0,76 -0,06 placebótól*

Összesített vizsgálati

eredmények 046. vizsgálat

Paraméter (046, 047, 074)

Mirabegron 50 m Placeb Mirabegron 50 m Tolterodin

Placebo

g o g ER 4 mg

95%-os (-0,63; 0,50 konfidenciaintervallu -- (-1,01; -0,38) -- (-1,32; -0,19) ) m

Hólyagürítések átlagos száma 24 óránként (FAS)

n 466 464 159 160 155 Átlag kiindulási érték 11,60 11,67 11,89 11,49 11,99 Átlag eltérés a -0,86 -1,54 -1,03 -1,62 -1,11 kiindulási értéktől* Átlag eltérés a -- -0,67 -- -0,59 -0,08 placebótól* 95%-os (-0,64; 0,47 konfidenciaintervallu -- (-0,99; -0,36) -- (-1,15; -0,04) ) m Az összesített vizsgálati eredmények a 046. (Európa/Ausztrália), a 047. (Észak-Amerika [ÉA]) és a 074. sz. (Európa / ÉA) vizsgálatokból álltak.

• Az alapértékre, nemre, vizsgálatra, alcsoportra és a kezeléssel való kölcsönhatás szerinti alcsoportra

korrigált legkisebb négyzetes átlag az összesített vizsgálati eredmények tekintetében; a 046. vizsgálat esetében az alapértékre, nemre és földrajzi területre, alcsoportra és a kezeléssel való kölcsönhatás szerinti alcsoportra korrigált legkisebb négyzetes átlag. FAS: Teljes elemzési adatállomány (Full analysis set), minden randomizált beteg, aki legalább 1 dózist bevett a kettős vak vizsgálat vizsgálati gyógyszeréből, és akiknek a kiindulási naplójában szerepeltek a hólyagürítési mérések adatai, továbbá, akiknél az alapérték-felmérés után legalább egyszer végeztek vizeletürítés-mérést. FAS-I: A FAS azon részállománya, ahol a betegeknek a kiindulási naplójában legalább 1 inkontinenciaepizód szerepel. Neurogén eredetű detrusor izom hiperaktivitás gyermekeknél és serdülőknél A mirabegron belsőleges szuszpenzió és tabletta hatásosságát egy NDO-ban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett 52 hetes, nyílt elrendezésű, kiindulásiérték-kontrollos, multicentrikus, dózistitrálási vizsgálatban értékelték. A betegeknél NDO diagnózisa állt fenn akaratlan detrusor-összehúzódással és több mint 15 H2O cm detrusor nyomásnövekedéssel, és a betegek tiszta intermittáló katéterezést (CIC) végeztek. A legalább 35 kg testtömegű betegek tablettát, a 35 kg-nál kisebb testtömegű (vagy a 35 kg-nál nagyobb testtömegű, de a tablettát nem toleráló) betegek pedig belsőleges szuszpenziót kaptak. A mirabegront minden betegnek naponta egyszer, étkezés közben kellett bevennie. A kezdő dózis 25 mg-os tabletta vagy 3–6 ml belsőleges szuszpenzió (a beteg testtömegétől függően) volt. Ezt a dózist feltitrálták 50 mg-os tablettára vagy 6–11 ml belsőleges szuszpenzióra (a beteg testtömegétől függően). A dózistitrálási időszak legfeljebb 8 hét volt, melyet egy legalább 52 hetes dózisfenntartó időszak követett. Összesen 86, a 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb beteg kapott mirabegront. Közülük 71 beteg 24 hetet meghaladó kezelést kapott, 70 beteg pedig 52 hétig részesült kezelésben. Összesen 68 betegnél állt rendelkezésre érvényes urodinamikai vizsgálati eredmény a hatásosság értékelése céljából. A vizsgálati betegpopulációban 39 (45,3%) férfi és 47 (54,7%) nő beteg volt. Az optimalizált fenntartó dózis ebben a vizsgálati betegpopulációban a betegek 94%-ánál a maximális dózis volt, 6%-uknál pedig a kezdő dózis. A vizsgálatba bevont gyermekek és serdülők esetében az NDO-val kapcsolatos leggyakoribb (az összes beteg több mint 10%-ánál előforduló) háttérbetegségek a veleszületett központi idegrendszeri rendellenesség (54,5%, illetve 48,4%), a meningomyelokele (27,3%, illetve 19,4%) és a spina bifida (10,9%, illetve 12,9%) voltak. A serdülők 12,9%-ánál gerincvelő-sérülés állt fenn.

Az elsődleges hatásossági végpont a maximális cystometriás kapacitás (MCC) változása a kiinduláshoz képest 24 hét mirabegron-kezelés után. Az MCC javulása az összes betegcsoportban megfigyelhető volt (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: Elsődleges hatásossági végpont NDO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Gyermekek Gyermekek és serdülők

3 és <12 év között 12 és <18 év között

Paraméter

(N = 43)* (N = 25)*

Átlag (SD) Átlag (SD)

Maximális cystometriás kapacitás (ml)

Kiindulás	158,6 (94,5)	238,9 (99,1)
24. hét	230,7 (129,1)	352,1 (125,2)
Változás a kiinduláshoz képest	72,0 (87,0)	113,2 (82,9)
95%-os konfidenciaintervallum	(45,2; 98,8)	(78,9; 147,4)

• N azon betegeknek a száma, akik legalább egy dózist kaptak, és akiknél érvényes MCC-értéket

mértek kiinduláskor és a 24. héten. A másodlagos hatásossági végpontok a következők kiinduláshoz viszonyított változása volt 24 hetes mirabegron-kezelést követően: a hólyag tágulékonysága, a detrusor izom hiperaktív összehúzódásainak a száma, a detrusor nyomása a hólyagtelítődés végén, a hólyagűrtartalom az első detrusor-összehúzódás előtt, a maximális katéterezett vizeletmennyiség naponta, és a vizeletszivárgásos alkalmak száma naponta (lásd 7. táblázat).

7. táblázat: Másodlagos hatásossági végpontok NDO-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Gyermekek Gyermekek és serdülők

3 és <12 év között 12 és <18 év között

Paraméter

(N = 43)* (N = 25)*

Átlag (SD) Átlag (SD)

Hólyag tágulékonysága (ml/H2O cm)†

Kiindulás	14,5 (50,7)	11,0 (10,0)
24. hét	29,6 (52,8)	23,8 (15,3)
Változás a kiinduláshoz képest	14,6 (42,0)	13,5 (15,0)
95%-os konfidenciaintervallum	(-0,3; 29,5)	(6,7; 20,4)

Detrusor izom hiperaktív összehúzódásainak száma (>15 H2O cm)†

Kiindulás	3,0 (3,8)	2,0 (2,9)
24. hét	1,0 (2,2)	1,4 (2,3)
Változás a kiinduláshoz képest	-1,8 (4,1)	-0,7 (3,8)

95%-os konfidenciaintervallum (-3,2; -0,4) (-2,4; 0,9)

Detrusor nyomása (H2O cm) a hólyagtelítődés végén†

Kiindulás	42,2 (26,2)	38,6 (17,9)
24. hét	25,6 (21,2)	27,8 (27,8)
Változás a kiinduláshoz képest	-18,1 (19,9)	-13,1 (19,9)

95%-os konfidenciaintervallum (-24,8; -11,3) (-22,0; -4,3)

Hólyag űrtartalma az első detrusor-összehúzódás előtt (> 15 H2O cm)†

Kiindulás	115,8 (87,0)	185,2 (121,2)
24. hét	207,9 (97,8)	298,7 (144,4)
Változás a kiinduláshoz képest	93,1 (88,1)	121,3 (159,8)
95%-os konfidenciaintervallum	(64,1; 122,1)	(53,8; 188,8)

Maximális katéterezett vizeletmennyiség naponta (ml)†

Kiindulás 300,1 (105,7) 367,5 (119,0)

24. hét	345,9 (84,6)	449,9 (146,6)
Változás a kiinduláshoz képest	44,2 (98,3)	81,3 (117,7)
95%-os konfidenciaintervallum	(13,2; 75,2)	(30,4; 132,3)

Vizeletszivárgásos alkalmak száma naponta†

Kiindulás	3,2 (3,7)	1,8 (1,7)
24. hét	0,7 (1,2)	0,9 (1,2)
Változás a kiinduláshoz képest	-2,0 (3,2)	-1,0 (1,1)

95%-os konfidenciaintervallum (-3,2; -0,7) (-1,5; -0,5)

• N azon betegeknek a száma, akik legalább egy dózist kaptak, és akiknél érvényes MCC-értéket

mértek kiinduláskor és a 24. héten. † Azon betegek (gyermekek/serdülők) száma, akik esetében kiinduláskor és a 24. héten egyaránt álltak rendelkezésre adatok; hólyag tágulékonysága: n = 33/21; detrusor izom hiperaktív összehúzódásainak a száma: n = 36/22; detrusor nyomása a hólyagtelítődés végén: n = 36/22; hólyag űrtartalma az első detrusor-összehúzódás előtt: n = 38/24; maximális katéterezett vizeletmennyiség naponta: n = 41/23; vizeletszivárgásos alkalmak száma naponta: n = 26/21. A beteg vagy az orvos által kitöltött kérdőívek esetében a végpontok a következők voltak: elfogadhatóság, a Pediatric Incontinence Questionnaire (PIN-Q, Inkontinencia kérdőív gyermekek és serdülők számára) értékeinek változása a kiinduláshoz képest, a Patient Global Impression of Severity Scale (PGI-S, A beteg összbenyomása a súlyosságról) értékeinek változása a kiinduláshoz képest, a Clinician Global Impression of Change (CGI-C, Az orvos összbenyomása a változásról) értékeinek változása a kiinduláshoz képest (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: Beteg vagy orvos által kitöltött kérdőívek szerinti végpontok NDO-ban szenvedő

gyermekeknél és serdülőknél

Gyermekek Gyermekek és serdülők

3 és <12 év között 12 és <18 év között

Paraméter

(N = 43)* (N = 25)*

Átlag (SD) Átlag (SD)

PIN-Q pontszám†

Kiindulás	30,8 (15,7)	29,4 (14,6)
24. hét	30,6 (15,2)	25,2 (15,5)
Változás a kiinduláshoz képest	2,0 (10,5)	-4,9 (14,1)
95%-os konfidenciaintervallum	(-2,4; 6,4)	(-11,3; 1,5)

PGI-S összpontszám†

Kiindulás	2,2 (0,8)	2,3 (0,9)
24. hét	2,6 (0,8)	3,0 (0,7)
Változás a kiinduláshoz képest	0,3 (1,2)	0,6 (1,0)
95%-os konfidenciaintervallum	(-0,1; 0,8)	(0,1; 1,0)

CGI-C összpontszám a 24. héten, N (%)†

Nagyon sokat javult	6 (14,6%)	10 (41,7%)
Sokat javult	24 (58,5%)	7 (29,2%)
Minimálisan javult	6 (14,6%)	5 (20,8%)

Nem változott 4 (9,8%) 1 (4,2%) Minimálisan rosszabbodott 1 (2,4%) 1 (4,2%) Sokat rosszabbodott 0 0 Nagyon sokat rosszabbodott 0 0

• N azon betegeknek a száma, akik legalább egy dózist kaptak, és akiknél érvényes MCC-értéket

mértek kiinduláskor és a 24. héten. † Azon betegek (gyermekek/serdülők) száma, akik esetében kiinduláskor és a 24. héten egyaránt álltak rendelkezésre adatok. PIN-Q pontszám: n = 24/21, PGI-S összpontszám: n = 25/22; CGI-C összpontszám a 24. héten: n = 41/24. Gyermekek és serdülők Hiperaktív hólyag A mirabegron tabletta és belsőleges szuszpenzió hatásosságát 5. életévüket betöltött és 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők hiperaktív hólyagjának kezelésében egy 12 hetes, kettős vak, randomizált, multicentrikus, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, szekvenciális dózistitrálási vizsgálat keretében tanulmányozták. A legalább 35 kg testtömegű betegek tablettát, a 35 kg alatti testtömegű (illetve a legalább 35 kg testtömegű, de tablettát lenyelni képtelen) betegek pedig belsőleges szuszpenziót kaptak. A mirabegront minden betegnek naponta egyszer, étkezés közben kellett bevennie. A kezdő dózis egy 25 mg-os tabletta vagy 3–6 ml belsőleges szuszpenzió (a beteg testtömegétől függően) volt. Ezt a dózist titrálták fel 50 mg-os tablettára vagy 6–11 ml belsőleges szuszpenzióra (a beteg testtömegétől függően). A nagyobb dózisra titrálást 4 hét kezelés után végezték, kivéve, ha a vizsgáló másképp döntött. Összesen 23, 5. életévét betöltött és 12 évesnél fiatalabb gyermek és 3, 12. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb gyermek és serdülő kapott vizsgálati gyógyszert: 13 alany placebót, 13 alany pedig mirabegront. A placebocsoportban 12 alanyból 10, a mirabegron-csoportban pedig 11 alanyból 9 fejezte be a vizsgálatban a 12 hetes kezelést. Az elsődleges hatásossági végpont a 24 óránkénti hólyagürítések átlagos számában a kiindulási értékkel összehasonlítva 12 hét kezelés után megfigyelt változás volt, és ezt csak (5. életévüket betöltött és 12 évesnél fiatalabb) gyermekeknél értékelték. Az alanyok kis száma miatt a hatásossági végpontokat nem lehetett megfelelően kiértékelni, és a megfigyelt eredmények nem döntő erejűek. A hólyagürítési események 24 óra alatti gyakoriságában a kiindulási és a 12. heti/kezelés végi állapot között megfigyelt korrigált, legkisebb négyzetek módszere szerinti átlagos változás (az átlag standard

hibája, SEM) a placebót kapó gyermekeknél -3,84 (0,89), a mirabegront kapó gyermekeknél pedig -1,62 (0,89) volt. A kezelési csoportok közötti, legkisebb négyzetek módszere szerinti átlagos különbség (SEM) (placebo mínusz mirabegron) nem volt statisztikailag szignifikáns: 2,22 (1,34) (90%-os CI: -0,15; 4,59; p = 0,121). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az „Idiopátiás hiperaktív hólyag kezelése” indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Tabletta Felnőttek Egészséges felnőtt önkénteseknél a mirabegron maximális plazmakoncentrációja (Cmax) a tabletta bevételétől számított 3–4 óra alatt alakult ki. Az abszolút biohasznosulás a 25 mg-os dózisnál mért 29%-ról az 50 mg-os dózisnál 35%-ra nőtt. A Cmax és a görbe alatti terület (AUC) átlagos értéke az adagolási tartományon belül a dózissal arányosnál nagyobb mértékben nőtt. Az általános felnőtt férfi- és nőpopulációban a mirabegron dózisának kétszeres növelése (50 mg-ról 100 mg-ra) kb. 2,9-szeresére növelte a Cmax és 2,6-szeresére az AUCtau értéket, míg a négyszeres növelése (50 mg-ról 200 mg-ra) kb. 8,4-szeresére növelte a Cmax és 6,5-szeresére az AUCtau értéket. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációk a mirabegron naponta egyszeri alkalmazásával 7 napon belül alakultak ki. Naponta egyszeri alkalmazás után a mirabegron plazmaexpozíciója dinamikus egyensúlyi állapotban, az egyszeri dózis után észleltnek mintegy kétszerese. Tabletta vagy granulátum belsőleges szuszpenzióhoz Gyermekek és serdülők A mirabegron medián tmax-értéke mirabegron belsőleges szuszpenzió vagy tabletta egyetlen dózisának szájon át történő, étkezést követő bevétele után 4–5 óra volt. A populációs farmakokinetikai elemzés dinamikus egyensúlyi állapotban 3–4 órás medián tmax-értéket jelzett előre a mirabegron belsőleges szuszpenzió vagy tabletták esetében. A belsőleges szuszpenzió biohasznosulása alacsonyabb, mint a tablettáé. A populációs átlagexpozíció aránya (AUCtau) a belsőleges szuszpenzió esetében a tablettához képest körülbelül 45%. Az étel hatása a felszívódásra Tabletta Felnőttek Az 50 mg-os tabletta zsíros étellel történő bevétele 45%-kal csökkentette a mirabegron Cmax-értékét és 17%-kal az AUC-értékét. A zsírszegény étel 75%-kal növelte a mirabegron Cmax-értékét és 51%-kal az AUC-értékét. A felnőtteknél végzett III. fázisú vizsgálatokban a mirabegront étkezés közben és attól függetlenül egyaránt alkalmazták, és mindkét esetben biztonságosnak és hatásosnak bizonyult. Ezért a mirabegron a javasolt dózisban étkezés közben vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Tabletta vagy granulátum belsőleges szuszpenzióhoz Gyermekek és serdülők

A populációs farmakokinetikai modell előrejelzése szerint azoknál a betegeknél, akik étkezést követően kapnak mirabegront, a dinamikus egyensúlyi állapotbeli AUCtau 44,7% azokhoz képest, akik éhgyomorra kapnak ugyanakkora dózist. Ez az érték megegyezik az egy dózisban alkalmazott mirabegron kapcsán lefolytatott, étkezés hatását felmérő vizsgálatokban megfigyelt AUCinf-értékekkel. A gyermekek és serdülők körében végzett III. fázisú vizsgálatban a mirabegront étkezés közben vették be, és a biztonságosság és hatásosság egyaránt igazolható volt. Az adagolási ajánlások az étkezést követően várható expozíción alapulnak. Következésképpen gyermekeknél és serdülőknél a mirabegron javasolt dózisát étkezés közben kell bevenni. Eloszlás Tabletta Felnőttek A mirabegron nagymértékben eloszlik a szervezetben. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli eloszlási térfogat (Vss) körülbelül 1670 l. A mirabegron (körülbelül 71%-ban) kötődik a humán plazmafehérjékhez, és közepes affinitást mutat az albumin és az α1-savas glikoproteinek felé. A 14 mirabegron bejut a vörösvértestekbe. In vitro a vörösvértestek C-mirabegron-koncentrációja mintegy kétszer magasabb volt a plazmában mértnél. Tabletta vagy granulátum belsőleges szuszpenzióhoz Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai elemzés alapján megállapított allometrikus elvekkel összhangban a mirabegron eloszlási térfogata aránylag nagy volt, és a testtömeg növekedésével tovább nőtt. A testtömeget érintő potenciális különbségek figyelembevétele után az életkor, a nem és a betegpopuláció nem volt hatással az eloszlási térfogatra. Biotranszformáció A mirabegron több útvonalon metabolizálódik, így dezalkilezéssel, oxidációval, (közvetlen) 14 glükuronidációval és amid-hidrolízissel. Egyszeri dózis [ C-jelzett]-mirabegron alkalmazása után a mirabegron a keringésben lévő fő komponens. A felnőtt humán plazmában két fő metabolitot figyeltek meg. Mindkettő II. fázisú glükuronid, amelyek a teljes expozíció 16%-át és 11%-át adják. Ezek a metabolitok nem rendelkeznek farmakológiai aktivitással. In vitro vizsgálatok alapján a mirabegron valószínűleg nem gátolja a következő citokróm P450 enzimek által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolizmusát: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 és CYP2E1, mert klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja ezeknek az enzimeknek az aktivitását. A mirabegron nem serkenti a CYP1A2 vagy CYP3A izoenzimek aktivitását. A mirabegron előreláthatólag nem okoz klinikailag releváns gátlást az OCT által mediált gyógyszertranszport tekintetében. Noha az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a mirabegron oxidatív metabolizmusában a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzim is részt vesz, az in vivo eredmények szerint ezek szerepe a teljes elimináció tekintetében korlátozott. In vitro és ex vivo vizsgálatok szerint a mirabegron metabolizmusában a CYP3A4 és CYP2D6 mellett részt vesz a butiril-kolinészteráz, az UGT és potenciálisan az alkohol-dehidrogenáz (ADH) enzim is. CYP2D6-polimorfizmus A CYP2D6-szubsztrátokat gyengén metabolizáló genotípusba tartozó egészséges felnőtt önkénteseknél (ezt a tényezőt a CYP2D6-gátlás helyettesítőjeként használják) az egyszeri 160 mg azonnali felszabadulású (IR) mirabegron átlagos Cmax és AUCinf értéke 14%-kal és 19%-kal volt magasabb, mint a jól metabolizálóknál, ami azt jelzi, hogy a CYP2D6 genetikai polimorfizmusa

kevéssé befolyásolja a mirabegron átlagos plazmaexpozícióját. A mirabegron várhatóan nem lép kölcsönhatásba az ismert CYP2D6-gátlókkal, és ezt nem is vizsgálták. Nincs szükség a mirabegron dózisának módosítására a CYP2D6-gátlókkal történő egyidejű adagolás esetén, illetve gyenge CYP2D6-metabolizmussal rendelkező felnőtt betegeknél. Elimináció Tabletta Felnőttek A teljes test plazma-clearance (CLtot) körülbelül 57 l/óra. A terminális eliminációs felezési idő (t1/2) körülbelül 50 óra. A vese-clearance (CLR) körülbelül 13 l/óra, ami a CLtot kb. 25%-ának felel meg. A mirabegron renalis eliminációja elsődlegesen aktív tubularis szekrécióval és glomerulus filtrációval történik. A vizelettel kiválasztott változatlan mirabegron mennyisége dózisfüggő, és 25 mg-os napi dózis mellett kb. 6,0%, 100 mg-os napi dózis mellett pedig 12,2%. Egészséges felnőtt 14 önkénteseknél 160 mg [ C-jelzett]-mirabegron alkalmazását követően, a radioaktivitásnak körülbelül 55%-a a vizeletből, 34%-a pedig a székletből volt kimutatható. A vizeletben mért radioaktivitás 45%-át a változatlan formában ürülő hatóanyag adta, ami a metabolitok jelenlétét jelzi. A széklet radioaktivitásának nagy részéért a változatlan mirabegron volt felelős. Tabletta vagy granulátum belsőleges szuszpenzióhoz Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai elemzés alapján megállapított allometrikus elvekkel összhangban a mirabegron clearance-e a testtömeg növekedésével várhatóan tovább nő. A látszólagos clearance paramétert jelentős mértékben befolyásolta a dózis, a gyógyszerforma és az étkezés relatív biohasznosulásra kifejtett hatása. A látszólagos clearance értékei kiemelkedően változóak voltak, de a testtömegbeli különbségek ellenére általában hasonlóak voltak a gyermekeknél és a serdülőknél, köszönhetően a biohasznosulásra kifejtett hatásnak. Életkor Tabletta Felnőttek Idős önkénteseknél (≥65 év) szájon át alkalmazott többszöri dózis után a mirabegron és metabolitjainak Cmax és AUC-értéke hasonló volt a fiatalabb (18–45 éves) önkénteseknél mért értékekhez. Tabletta vagy granulátum belsőleges szuszpenzióhoz Gyermekek és serdülők A 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb betegek körében a testtömeg-különbségek figyelembevétele után az életkor várhatóan nem befolyásolja a mirabegron fő farmakokinetikai paramétereit. A kort figyelembe vevő modellek esetében nem figyelték meg a gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai modellek jelentős javulását, ami azt jelzi, hogy a testtömegbeli különbségek figyelembevétele elegendő a mirabegron farmakokinetikájának korkülönbségből eredő eltéréseinek magyarázatához. Nem Tabletta

Felnőttek A Cmax és az AUC nőknél körülbelül 40–50%-kal magasabb volt, mint férfiaknál. A Cmax és az AUCérték nemek közötti különbségei a testtömegnek és a biohasznosulásnak tulajdoníthatók. Tabletta vagy granulátum belsőleges szuszpenzióhoz Gyermekek és serdülők A nem nincs jelentős befolyással a mirabegron farmakokinetikájára a 3. életévét betöltött és 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében. Rassz A rassz felnőtteknél nem befolyásolja a mirabegron farmakokinetikáját. Vesekárosodás 2 Enyhe vesekárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (eGFR-MDRD 60–89 ml/perc/1,73 m ) egyszeri 100 mg mirabegron alkalmazását követően a mirabegron átlagos Cmax-értéke 6%-kal, átlagos AUC-értéke pedig 31%-kal nőtt a normál veseműködésű felnőtt önkénteseknél észlelthez képest. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (eGFR-MDRD 30– 2 59 ml/perc/1,73 m ) a Cmax-érték 23%-kal, az AUC-érték pedig 66%-kal nőtt. Súlyos 2 vesekárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (eGFR-MDRD 15–29 ml/perc/1,73 m ) az átlagos Cmax-érték 92%-kal, az átlagos AUC-érték pedig 118%-kal magasabb volt. A mirabegront végstádiumú 2 vesebetegségben szenvedőknél (eGFR <15 ml/perc/1,73 m ) vagy haemodialysisre szoruló betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (Child–Pugh A stádium) egyszeri 100 mg mirabegron alkalmazását követően a mirabegron átlagos Cmax-értéke 9%-kal, átlagos AUC-értéke pedig 19%-kal nőtt a normál májműködésű felnőtt önkénteseknél mérthez képest. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő felnőtt önkénteseknél (Child–Pugh B stádium) az átlagos Cmaxérték 175%-kal, az átlagos AUC-érték pedig 65%-kal magasabb volt. A mirabegront súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A preklinikai vizsgálatokban azonosított, a toxicitás által érintett célszervek megfeleltek a klinikai megfigyeléseknek. A májenzimszintek átmeneti emelkedését és a hepatocyták elváltozásait (necrosis és a glikogénrészecskék számának csökkenése) észlelték patkányoknál, továbbá a plazma leptinszintjének csökkenését figyelték meg. A szívfrekvencia emelkedését figyelték meg patkányoknál, nyulaknál, kutyáknál és majmoknál. Genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokban nem igazoltak in vivo genetikai toxicitást, illetve daganatkeltő hatást. A mirabegron nem volt észlelhető hatással a gonadotróp vagy a nemi szteroidhormonok szintjére. Nem észleltek továbbá a termékenységre gyakorolt hatást szubletális dózisoknál (az ekvivalens humán dózis meghaladta az emberek számára javasolt maximális dózis „maximum human recommended dose (MHRD)” 19-szeresét). Nyulakkal végzett embryonalis-foetalis fejlődési vizsgálatokban főként a szív elváltozásait (aortatágulat, szívmegnagyobbodás) észlelték, az emberek számára javasolt maximális dózis 36-szorosát meghaladó szisztémás expozíció mellett. Ezenkívül tüdőelváltozásokat (a járulékos tüdőlebeny hiánya) és a beágyazódást követő magzatelhalás gyakoriságának növekedését figyelték meg nyulaknál, az emberek számára javasolt maximális dózis 14-szeresét meghaladó szisztémás expozíció mellett, míg patkányoknál a csontképződésre gyakorolt hatásokat észleltek (hullámos bordák, késleltetett csontosodás, a csontos sternebrák, metacarpusok vagy metatarsusok számának csökkenése), az emberek számára javasolt maximális dózis 22-szeresét meghaladó szisztémás

expozíció mellett. A megfigyelt embryonalis toxicitás az anyaállat számára is toxicitást okozó dózisokok mellett jelentkezett. A nyulaknál megfigyelt cardiovascularis malformációk kialakulása a béta-1-adrenoreceptor aktivációja által mediált folyamatnak bizonyult. A fiatal patkányoknál megfigyelt teljes biztonságossági profil összehasonlítható volt a felnőtt állatoknál megfigyelttel. A mirabegront 13 héten át oralisan kapó fiatal patkányoknál a gyermekeknél várható humán szisztémás expozíció körülbelül 12-szerese mellett a májenzimszintek emelkedését figyelték meg a máj tömegének növekedésével, abnormális kórszövettani leletek nélkül. A fiatal patkányokkal végzett, ismételt dózisú biztonságossági vizsgálatokban nem igazoltak hatást a fizikai fejlődésre vagy szexuális érésre. Az elválasztástól a szexuális érésig alkalmazott mirabegron nem volt hatással a párzási képességre, a termékenységre vagy az embryofoetalis fejlődésre. A mirabegron alkalmazása fiatal patkányoknál fokozta a lipolízist és az ételfogyasztást, valamint csökkentette a testtömeg gyarapodását. A radioaktív izotóppal jelzett mirabegronnal végzett farmakokinetikai vizsgálatok szerint az anyavegyület és/vagy metabolitjai az alkalmazás után kiválasztódnak a patkányok anyatejébe. Koncentrációjuk az alkalmazást követően 4 órával a plazmaszintek kb. 1,7-szerese (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-polisztirolszulfonát hígított sósav xantán gumi hidroxipropil-metilcellulóz mannit (E421) magnézium-sztearát aceszulfám-kálium metil-parahidroxibenzoát (E218) etil-parahidroxibenzoát (E214) szimetikon víztartalmú kolloid szilícium-dioxid

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan tartály 3 év. Elkészítés után Az elkészített szuszpenzió 25 °C alatti hőmérsékleten tárolandó, a szuszpenzió elkészítését követően legfeljebb 28 napig. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható!

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekben a tartályt a szuszpenzió elkészítéséig tárolja a bontatlan tasakban. A gyógyszer elkészítés utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz kétféle kiszerelésben kapható, és mindkettő több, az elkészítéshez szükséges komponensből áll. Az egyik kiszerelés tartalma:

• A dobozban: tasak, 5 ml-es szájfecskendő, adapter és betegtájékoztató
• A tasakban: mérőpohár, borostyánszínű poli(etilén-tereftalát) (PET) tartály (118 ml)

polipropilén (PP) csavaros kupakkal, nedvességmegkötő A másik kiszerelés tartalma:

• A dobozban: tasak, 5 ml-es szájfecskendő, adapter és betegtájékoztató
• A tasakban: borostyánszínű poli(etilén-tereftalát) (PET) tartály (118 ml) polipropilén (PP)

csavaros kupakkal, nedvességmegkötő Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. A mérőpohár 10 ml-es beosztással van ellátva (maximális űrtartalom: 60 ml), míg a szájfecskendő 0,1 és 0,5 ml-es beosztással (maximális űrtartalom: 5 ml).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A szájfecskendőt és az adaptert tiszta és száraz körülmények között, fénytől és hőtől védve tárolja. A granulátum alkalmazás előtti szuszpendálásához használja a mérőpoharat (ha kapott hozzá) (az elkészítésre vonatkozó utasítások alább olvashatók). 100 ml vízzel történő szuszpendálást követően a belsőleges szuszpenzió halvány barnássárga színű. A granulátum szuszpendálását követően minden alkalmazás előtt rázza erőteljesen a tartályt 1 percen át. A helyes dózis kiméréséhez és bevételéhez a Betmiga granulátum retard belsőleges szuszpenzióhoz dobozában található szájfecskendő használandó az adapterrel együtt. Utasítások az elkészítéshez 1. Nyissa ki a dobozt, és vegye ki belőle a tasakot, a szájfecskendőt és az adaptert. A tartályt az elkészítésig tárolja a bontatlan tasakban. 2. Amikor készen áll az elkészítésre, bontsa ki a tasakot, és vegye ki belőle a tartályt és a mérőpoharat.

3.	Az üres tasakot és a nedvességmegkötőt dobja ki. Ne nyelje le a nedvességmegkötőt!
4.	Kopogtassa meg néhány alkalommal a lezárt tartály tetejét a granulátum fellazításához.
5.	Helyezze a tartályt egy egyenes felületre, és távolítsa el a kupakot.
6.	Mérjen ki összesen 100 ml vizet, majd öntse bele a tartályba. Ha kapott mérőpoharat, annak

használatával előbb mérjen ki 50 ml vizet, majd öntse bele a tartályba. Ezután ismét mérjen ki 50 ml vizet az adagolópohárral, és azt is öntse a tartályba. 7. Helyezze vissza a kupakot a tartályra. Azonnal kezdje el erőteljesen rázni 1 percen át, majd hagyja állni 10–30 percig. Ezután ismét rázza erőteljesen 1 percen át.

8.	Jegyezze fel a tartály címkéjére az elkészítéstől számított 28. nap dátumát.
9.	Helyezze a tartályt egy egyenes felületre, és távolítsa el a kupakot.
10.	Erőteljesen nyomja be az adaptert a tartályba.
11.	Biztosítsa, hogy az adapter teteje egy vonalban legyen a tartály tetejével. Az adaptert a

tartályban kell tartani a 28 napos felhasználhatósági időtartam végéig. 12. Helyezze vissza a kupakot a tartályra. A szájfecskendő tisztítása Használat után meleg vízzel tisztítsa meg a szájfecskendőt. A szájfecskendő a felbontástól számítva a 28 napos felhasználhatósági időtartam végéig használható (lásd 6.3 pont).

Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A fel nem használt gyógyszert az elkészítéstől számított 28 nap után dobja ki.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/809/019 EU/1/12/809/020

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.