Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
BEYONTTRA 356 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
356 mg akoramidiszt tartalmaz, akoramidisz-hidroklorid formájában filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Fehér, ovális, kb. 15 mm × 7,5 mm méretű filmtabletta, az egyik oldalán fekete „BEYONTTRA” felirattal ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A BEYONTTRA cardiomyopathiával járó vad típusú vagy variáns transthyretin-amyloidosis (ATTR-CM) kezelésére javallott felnőtt betegeknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a transthyretin-amyloid kardiomiopátiában (ATTR-CM) szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Az akoramidisz ajánlott dózisa naponta kétszer 712 mg (azaz 2 × 2 darab 356 mg-os tabletta), szájon át, ami megfelel 1424 mg teljes napi dózisnak. Nincsenek hatásossági adatok a New York-i Kardiológus Társaság (New York Heart Association, NYHA) által meghatározott IV-es stádiumba tartozó betegek vonatkozásában (lásd 5.1 pont). Kimaradt dózis Nem szabad kétszeres dózist bevenni a kihagyott dózisok pótlására. Az adagolást a következő előírt időponttól kell folytatni. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél (≥ 65 év, lásd 5.2 pont) nincs szükség dózis módosításra.
Vesekárosodás Mivel az akoramidisz veseclearance-e alacsony, nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetében korlátozottak az adatok (lásd 4.4 és 5.2 pont), és nincsenek adatok dializált betegekről. Ezért ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni az akoramidiszt. Májkárosodás Az akoramidiszt májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért alkalmazása nem javasolt ebben a populációban (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az akoramidisznek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása a „cardiomyopathiával járó, vadtípusú vagy variáns transthyretin-amyloidosis kezelése” indikációban. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettát egészben kell lenyelni. A BEYONTTRA vízzel, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májkárosodás Az akoramidiszt májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, ezért alkalmazása nem javasolt ebben a betegcsoportban (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) esetében korlátozottak az adatok (lásd 4.2 és 5.2 pont), és nincsenek adatok dializált betegekről. Ezért ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni az akoramidiszt. Vese hemodinamikai paraméterek Az akoramidisszel kezelt betegeknél, a kezelés első hónapjában a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) kezdeti csökkenését, és az ennek megfelelő mértékben a szérum-kreatininszint mért értékének emelkedését tapasztalták (lásd 5.1 pont). Az eGFR és a szérum-kreatininszint ezen változása nem bizonyult progresszívnek; reverzibilis volt azon betegek esetében, akiknél megszakították a kezelést; és nem járt vesekárosodással, ami összhangban van a vesére gyakorolt hemodinamikai hatással. A segédanyagokkal kapcsolatos információk Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az akoramidisz hatása más gyógyszerekre Transzporterrendszerek Egy egészséges felnőtt önkénteseknél végzett klinikai vizsgálat alapján a szervesanion-transzporter (OAT)-1 és -3 gátlása várhatóan nem okoz klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatásokat OAT-1- és OAT-3-szubsztrátokkal (például nem-szteroid gyulladáscsökkentők, bumetanid, furoszemid, lamivudin, metotrexát, oszeltamivir, tenofovir, ganciklovir, adefovir, cidofovir, zidovudin, zalcitabin). Egy in vitro vizsgálat alapján klinikailag releváns koncentrációk mellett nem várható gyógyszerkölcsönhatás az egyidejűleg alkalmazott emlőrák-rezisztencia protein (BCRP-) szubsztrátokkal. In vitro vizsgálatok alapján az akoramidisz valószínűleg nem okoz klinikailag releváns citokróm P450függő és uridin-5’-difoszfo-(UDP) glükuronozil-transzferáz-függő kölcsönhatásokat. Az in vitro vizsgálatok alapján az akoramidisz valószínűleg nem okoz klinikailag releváns uridin- 5'- difoszfo-(UDP)-glükuronozil-transzferáz-függő vagy citokróm P450-függő kölcsönhatásokat. Azonban in vitro az akoramidisz a CYP2C8 és CYP2C9 inhibitorának bizonyult. In vivo vizsgálatot nem végeztek. Ezért a szűk terápiás indexű CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátok egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Egyéb gyógyszerek hatása az akoramidiszre Diuretikumok Populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a betegeknél egyidejűleg alkalmazott diuretikumok nem befolyásolják az akoramidisz dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációját. Emlőrák-rezisztencia protein inhibitorok Az akoramidisz a BCRP szubsztrátja. Egy in vitro vizsgálat alapján a BCRP-inhibitorokkal nem várható klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatás. Gyomorsavcsökkentő szerek Nem végeztek célzott in vivo gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatot gyomorsavcsökkentő szerekkel. Így a gyomorsavcsökkentő szerek hatása az akoramidisz farmakokinetikájára nem ismert. Az akoramidisz kifejezett pH-függő oldhatósága ellenére a fiziológiás pH-tartományban a 3. fázisú vizsgálatban nem figyeltek meg különbséget a savcsökkentő szereket szedő és a savcsökkentő szereket nem szedő betegek között az akoramidisz szisztémás expozíciójában vagy a farmakodinamikai markerben (TTR-stabilizáció). A laboratóriumi vizsgálatok eredményeire gyakorolt hatás Az akoramidisz csökkentheti a szabad tiroxin szérumkoncentrációját, anélkül, hogy emellett megváltozna a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) koncentrációja. Nem figyeltek meg pajzsmirigyműködési zavarra utaló klinikai tüneteket.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Nem állnak rendelkezésre adatok az akoramidisz terhes nőknél történő alkalmazásról.
Az állatokkal végzett vizsgálatokban fejlődési toxicitást mutattak ki olyan dózis mellett, amely anyai toxicitást is okozott (lásd 5.3 pont). Az akoramidisz alkalmazása nem ajánlott a terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy az akoramidisz vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttek vagy csecsemők vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni (lásd 5.3 pont). Az akoramidisz nem alkalmazható a szoptatás időszakában. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok a termékenységre vonatkozóan. Szupraterápiás expozíció mellett a nem klinikai vizsgálatokban nem észlelték a termékenység csökkenését.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A BEYONTTRA nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A klinikai vizsgálat alapján a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (11,6%) és a köszvény (11,2%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A biztonságossági adatok 421 ATTR-CM-ben szenvedő betegtől származnak, akik napi kétszer 712 mg akoramidiszt (két darab 356 mg-os tabletta formájában) szedtek szájon át egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 30 hónapos, fix kezelési időtartamú vizsgálatban, amelyet ATTR-CM-mel diagnosztizált betegeknél végeztek el. A mellékhatások MedDRA szerinti szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100). Az alábbi táblázatban felsorolt mellékhatások az ATTR-CM-ben szenvedő betegek kumulatív klinikai adataiból származnak.
1. táblázat: A mellékhatások felsorolása
| Szervrendszer | Nagyon gyakori |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hasmenés |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és | Köszvény |
tünetek A kiválasztott mellékhatások leírása A hasmenés és a köszvényes események többsége nem volt súlyos és megszűntek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolással kapcsolatban nincsenek klinikai tapasztalatok. Túladagolás gyanúja esetén tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, Egyéb szívgyógyszerek. ATC-kód: C01EB25. Hatásmechanizmus A transthyretin-amyloid-cardiomyopathiát a transthyretin (TTR) tetramer monomerjeivé történő szétesése váltja ki. Ezek hibás térszerkezetet vesznek fel, oligomer amiloid prekurzorokként aggregálódnak, és lerakódnak a szívben, ahol amyloid rostszálakká állnak össze. Az akoramidisz a TTR specifikus stabilizátora. Az akoramidiszt úgy tervezték, hogy utánozza a betegség ellen védő genetikai variánst (T119M) azáltal, hogy a tetramer mindkét tiroxinkötő helyén hidrogénkötésekkel kapcsolódik a szomszédos szerin reziduumokhoz. Ez a kölcsönhatás növeli a tetramer stabilitását, gátolja a monomerekké történő szétesését, és ezáltal lassítja az ATTR-CM kialakulásához vezető amyloidogén folyamatot. Farmakodinámiás hatások A transthyretin közel teljes mértékű stabilizációját figyelték meg akoramidisszel a vad típusú és valamennyi vizsgált amyloidogén variáns genotípusánál, köztük a legelterjedtebb V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) és V122I (p.V142I) genotípusoknál is. Az ATTRibute-CM vizsgálatban az akoramidisszel (a naponta kétszer 712 mg dózissal) kezelt (vad típusú és variáns ATTR-es) betegeknél a TTR közel teljes mértékű (≥ 90%-os) stabilizálódását figyelték meg az adagolást követő első értékeléskor (a 28. napon), és ez a 30. hónapig fennmaradt. A TTR-szint a kiindulási mérést követő valamennyi mérésnél (a 28. naptól a 30. hónapig) magasabb volt az akoramidisszel kezeltek csoportjában, mint a placebocsoportban (a 30. hónapban az átlagos változás a kiinduláshoz képest 9,1 mg/dl az akoramidisz esetében, és 1,3 mg/dl a placebo esetében). Az ATTRibute-CM vizsgálatban az agyi natriuretikus peptid N-terminális prohormon (NT-proBNP) szintjének emelkedése a 30. hónapban kedvezőbb volt az akoramidisz esetében, és a placebo esetén megfigyelt emelkedésnek körülbelül a fele volt. A troponin I esetében szintén kisebb mértékű emelkedést figyeltek meg az akoramidisszel a placebóhoz képest. Az ATTRibute-CM vizsgálatban az átlagos szérum kreatininszint (és a becsült GFR) a vizsgálat 2 megkezdésekor 110,0 μmol/l (eGFR: 60,9 ml/perc/1,73 m ) volt az akoramidisz-csoportban és 2 109,0 μmol/l (eGFR: 61,0 ml/perc/1,73 m ) a placebocsoportban. A 28. napon az átlagos szérum kreatininszint (eGFR) kiindulási értékhez viszonyított változása az akoramidisszal kezelteknél 2 nagyobb volt (a 28. napon mért értékek: szérumkreatinin: 129,3 μmol/l, eGFR: 52,4 ml/perc/1,73 m ), mint a placebocsoportban (a 28. napon mért értékek: szérumkreatinin: 110,6 μmol/l, eGFR: 2 60,0 ml/perc/1,73 m ). A 28. nap után a szérum-kreatininszint (eGFR) az akoramidisz-csoportban a vizsgálat hátralévő részében stabil maradt. A placebocsoportban a szérum-kreatininszint a kiindulási értékhez viszonyítva fokozatosan emelkedett és az eGFR ennek megfelelően fokozatosan csökkent a 2
- hónapig. A 30. hónapban a szérum-kreatininszint 123,4 μmol/l (eGFR: 55,1 ml/perc/1,73 m ) volt
2 az akoramidisz-csoportban és 117,2 μmol/l (eGFR: 57,2 ml/perc/1,73 m ) a placebocsoportban. Az szel kezelt betegeknél megfigyelt szérumkreatininszint-emelkedés és az ennek megfelelő eGFRcsökkenés a kezelés megszakítása esetén reverzibilis volt.
Szív-elektrofiziológia Egy egészséges felnőtt önkénteseknél végzett vizsgálatban a maximális akoramidisz dózis (1780 mg) egyszeri bevétele sem a szív ingerületvezetését sem a repolarizációt nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben (nem figyeltek meg koncentrációfüggő QTc változást). Ezek a megfigyelések csekély pro-arrhythmiás kockázatra utalnak. Klinikai hatásosság Az ATTRibute-CM egy 632 vad típusú vagy variáns (örökletes vagy de novo) ATTR-CM-ben jelenleg vagy korábban a szívelégtelenség tüneteit mutató, a NYHA szerinti I–III. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő résztvevő bevonásával végzett multicentrikus, nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt. A résztvevőket 2:1 arányban randomizálták; az egyik csoport naponta kétszer 712 mg akoramidiszt (n = 421), míg a másik csoport placebót (n = 211) kapott 30 hónapon keresztül. A kezelésbeosztást a TTR genotípusa – variáns ATTR-CM (ATTRv-CM) vagy vad típusú ATTR-CM (ATTRwt-CM)– és a betegség kiinduláskori súlyossága – például az NT-proBNP-szint és az eGFR-rel meghatározott vesefunkció – szerint rétegezték. Azokat a betegeket, 2 akiknek az eGFR < 15 ml/perc/1,73 m volt kizárták a vizsgálatból. 1
2. táblázat: A résztvevők demográfiai és kiindulási jellemzői (mITT-populáció )
Akoramidisz Placebo
Jellemző n = 409 n = 202
Kor – év Átlag (szórás) 77,3 (6,5) 77,0 (6,7) Nem – szám (%) Férfi 374 (91,4) 181 (89,6) Nő 35 (8,6) 21 (10,4) 2 TTR-genotípus – szám (%) ATTRv 39 (9,5) 20 (9,9) ATTRwt 370 (90,5) 182 (90,1) NYHA-stádium – szám (%) NYHA I-es stádium 51 (12,5) 17 (8,4) NYHA II-es stádium 288 (70,4) 156 (77,2) NYHA III-as stádium 70 (17,1) 29 (14,4) 2 2 eGFR (ml/perc/1,73 m ) – szám (%) eGFR ≥ 45 344 (84,1) 173 (85,6) eGFR < 45 65 (15,9) 29 (14,4) 2 NT-proBNP (pg/ml) – szám (%) ≤ 3000 268 (65,5) 133 (65,8) > 3000 141 (34,5) 69 (34,2) 3 ATTR NAC stádium – szám (%) I 241 (58,9) 120 (59,4) II 130 (31,8) 66 (32,7) III 38 (9,3) 16 (7,9) Állandó pacemaker a kórtörténetben – szám (%) 77 (18,8) 38 (18,8) Pitvarfibrilláció a kórtörténetben – szám (%) 236 (57,7) 117 (57,9) Rövidítések: ATTRv = variáns amyloid transthyretin, ATTRwt = vad típusú (’wild-type’) amyloid transthyretin, NAC = National Amyloidosis Centre (London, UK), NYHA = New York Heart Association, eGFR = becsült glomeruláris filtrációs ráta, NT-proBNP = agyi natriuretikus peptid Nterminális prohormon, TTR = transthyretin 1 2 mITT = módosított beválasztás szerinti populáció (kiindulási eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m ). 2 Rétegzési tényezők. 3 2 NAC I. stádium (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml és eGFR ≥ 45 ml/perc/1,73 m ), II. stádium 2 (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml és eGFR < 45 ml/perc/1,73 m vagy NT-proBNP > 3000 pg/ml és eGFR 2 2 ≥ 45 ml/perc/1,73 m ), III. stádium (NT-proBNP > 3000 pg/ml és eGFR < 45 ml/perc/1,73 m ).
A résztvevők a vizsgálatban töltött 12 hónap után nyílt elrendezésben elkezdhették a tafamidisz szedését, ha annak egyidejű alkalmazását előírták nekik. Összesen 107 résztvevő kapott tafamidiszt; az akoramidisz-csoportban 61 fő (14,9%) és a placebocsoportban 46 fő (22,8%). A vizsgálat elsődleges célkitűzése annak megállapítása volt, hogy fennáll-e az akoramidisz szuperioritása a placebóval szemben a bármilyen okból bekövetkező halálozást (all-cause mortality, ACM) és a cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizáció (cardiovascular-related hospitalisations, CVH) kumulatív gyakoriságát magában foglaló hierarchikus végpont alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az ACM, a CVH, a 6 perces járástávolság, a Kansas City cardiomyopathia kérdőív (KCCQ) átfogó összegzés pontszám (életminőség felmérése), a szérum TTRszint és az NT-proBNP értékelése. A fő hatásossági elemzéseket a módosított beválasztás szerinti (mITT) populáció 611 résztvevőjénél végezték el, a nyíltan elrendezésben alkalmazott tafamidisz bevezetése miatti korrigálás nélkül. Hatásossági elemzés A hatásossági elemzéshez a rétegzett Finkelstein-Schoenfeld (F-S) módszert hierarchikusan alkalmazták az ACM és a CVH értékelésére a 30 hónapos vizsgálat során. A módszer mindegyik rétegben minden beteget minden másik beteggel összehasonlította, páronkénti bontásban. Ebben a hierarchikus megközelítésben minden pár esetén a résztvevőket először az ACM, majd a CVH szerint hasonlították össze, de csak ha az ACM szerinti összehasonlítás egyenlőséget mutatott. Ennek az elemzésnek az eredménye statisztikailag szignifikáns volt (3. táblázat). Bármely okból bekövetkező halálozást az akoramidisz-csoport résztvevőinek 19,3%-ánál, míg a placebocsoport résztvevőinek 25,7%-ánál jelentettek. A halálesetek többsége (79%-a) cardiovasculáris (CV) eredetű volt, és az akoramidisz 30%-os relatív kockázatcsökkenést mutatott a CV eseménnyel összefüggő halálozásban a placebóhoz képest. CV eseménnyel összefüggő halálozást az akoramidiszcsoportban a résztvevők 14,9%-ánál, míg a placebocsoportban a résztvevők 21,3%-ánál jelentettek; relatív hazárd: 0,709 (95%-os CI: 0,476; 1,054, p = 0,0889, Cox-féle kockázatarányos-modell). A Cox-féle regressziós analízis alapján a bármely okból bekövetkező halálozás vagy az első cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizáció összetett kockázatának csökkenése 35,5% volt (relatív hazárd: 0,645 [95%-os CI: 0,500; 0,832; p = 0,0008]). A Kaplan–Meier-görbék szétválását a
- hónapnál figyelték meg, és a 30. hónapig folyamatosan távolodtak egymástól (1. ábra).
Az ACM-re és a CVH-re vonatkozó mITT populációban igazolt hatásossági eredményeket az ITT populációban (minden randomizált vizsgálati alany a kiindulási eGFR értékétől függetlenül) is megfigyelték.
3. táblázat: A Finkelstein-Schoenfeld módszerrel végzett hatásossági elemzések eredményei,
bármely okból bekövetkező halálozás és cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizáció a
30. hónapban az ATTRibute-CM vizsgálatban (mITT populáció)
Akoramidisz Placebo
Paraméter n = 409 n = 202
Az ACM és a CVH kumulatív gyakoriságának kombinációja 1,464 (1,067; 2,009) Nyereségarány (95%-os CI) p = 0,0182 1 F-S p-érték 2 A 30. hónapban életben lévő résztvevők száma (%) 330 (80,7%) 150 (74,3%) Cardiovascularis eseménnyel összefüggően hospitalizált 109 (26,7%) 86 (42,6%) résztvevők száma (%) 182 170 Az összes CVH-esemény száma 0,29 0,55 3 CVH évenkénti és résztvevőnkénti gyakorisága (átlag) 4 Relatív kockázati arány 0,496 p-érték p < 0,0001
Rövidítések: F-S = Finkelstein-Schoenfeld; ACM = bármilyen okból bekövetkező halálozás (all-cause mortality); CVH = cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizáció (cardiovascular-related Eseménymentesség hospitalisations); mITT = módosított beválasztás szerinti (populáció); CI = konfidenciaintervallum 1 valószínűsége Az F-S módszer az egyes rétegeken belül minden résztvevőpárt hierarchikus módon hasonlít össze, az ACM-mel kezdve. Az ACM egyenlősége esetén értékelték a CVH-t. 2 Szívátültetés és mechanikus keringéstámogató eszköz beültetése a közelítő végstádium indikátorának minősül. Ennek megfelelően ezeket az eseményeket az elemzésben a halálozással egyenértékűnek tekintették. Ezért ezek a résztvevők nem számítottak bele „A 30. hónapban életben lévő résztvevők” számába, még akkor sem, ha ezek a résztvevők a 30 hónapos vitális állapot utánkövetéses értékelésénél még életben voltak. A 30. hónapban minden résztvevő vitális állapota ismert volt. 3 Minden egyes résztvevőnél kiszámolták az évenkénti CVH értéket ezek szerint: (a résztvevő összes megfigyelt CVH-jának száma) / (az utánkövetés időtartama években), és beleszámították a klinikai szempontból fontos eseményeket (events of clinical interest EOCI) is. Az EOCI meghatározása: 24 óránál rövidebb ideig tartó orvosi ellátás (például sürgősségi osztályon, sürgősségi szakrendelésen, járóbeteg ellátásban) a dekompenzált szívelégtelenség kezelésére. 4 A negatív binomiális regressziós modellből származó érték.
1. ábra: A bármilyen okból bekövetkező halálozásig vagy az első cardiovasculáris eseménnyel
összefüggő hospitalizációig eltelt idő
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
BEYONTTRA Placebo 0,0
A randomizálás óta eltelt idő (hónap) Továbbra is kockázatnak kitett vizsgálati alanyok (kumulatív események) BEYONTTRA 409 (0) 389 (20) 370 (39) 355 (54) 337 (72) 319 (90) 308 (101) 298 (111) 284 (125) 270 (139) 0 (147) Placebo 202 (0) 191 (11) 172 (30) 159 (43) 152 (50) 143 (59) 135 (67) 129 (73) 121 (81) 108 (94) 0 (102) 6 perces járástávolság (6MWD) és KCCQ Az akoramidisz-kezelés a funkcionális kapacitásra és az egészségi állapotra gyakorolt hatását a 6MWD és a KCCQ Overall Summary score (KCCQ-OS) (amely a fizikai korlátozottság, a tünetek, a szociális korlátozottság és az életminőség területeiből áll) segítségével értékelték (4. táblázat). Az akoramidisz előnyös kezelési hatása a 6MWD esetében, először a 18. hónapban és a KCCQ-OS esetében a 3. hónapban volt megfigyelhető, és a 30. hónapig fennmaradt.
4. táblázat: 6MWD és KCCQ-OS pontszámok
Változás a kiindulástól a
Kiindulási átlag 30. hónapig, LS átlag Kezelés eltérése
(SD) (SE) a placebotól
akoramidisz placebo akoramidisz placebo LS átlag (96%-
Végpontok* n = 409 n = 202 n = 409 n = 202 os CI) p--érték
6MWD 362,78 351,51 −64,65 −104,29 39,64 < 0,0001 (méter) (103,50) (93,83) (5,51) (7,77) (20,18; 59,10) KCCQ-OS 71,73 70,48 −11,48 −21,42 9,94 < 0,0001 (19,37) (20,65) (1,18) (1,65) (5,79; 14,10) Rövidítések: 6MWD = 6 perces járástávolság; CI = konfidencia-intervallum; KCCQ-OS = Kansas City cardiomyopathia kérdőív – átfogó összegzés, LS = legkisebb négyzetek, SD = szórás, SE = standard hiba
- A magasabb értékek jobb egészségi állapotot jeleznek.
Alcsoportelemzés Az ACM-re és CVH-ra alkalmazott F-S-módszer eredményei (a nyereségaránnyal kiegészítve) következetesen kedvezőbbek voltak az akoramidisz esetén, mint a placebo esetén a rétegzési paraméterek szerinti csoportokban (vad típusú vagy variáns), a NYHA-stádium és az ATTR Nemzeti Amyloidosis Központ (NAC) stádium alcsoportjaiban (2. ábra).
2. ábra: A bármely okból bekövetkező halálozás és a CV eseménnyel összefüggő hospitalizáció
hierarchikus kombinációja, a Finkelstein-Schoenfeld teszt és a nyereségarány
1
eredményei összesen és alcsoportonként (mITT populáció)
Betegek Nyereségarány
F–S-teszt
Alcsoport
száma (%) [95%-os CI] p-értéke
Nyereségarány
← Placebo jobb BEYONTTRA jobb →
Összes 611 (100,0) 1,464 [1,067, 2,009] 0,0182
ATTR-CM genotípus
ATTRv-CM 59 (9,7) 0,0204 2,402 [1,145, 5,038] ATTRwt-CM 552 (90,3) 0,0304 1,436 [1,035, 1,994]
NYHA-stádiumy
I 68 (11,1) 0,0019 5,377 [1,858, 15,562] II 444 (72,7) 0,0911 1,371 [0,951, 1,978] III 99 (16,2) 0,4409 0,733 [0,333, 1,615]
ATTR NAC stádium
I 361 (59,1) 0,1226 1,380 [0,917, 2,076] II 196 (32,1) 0,0138 1,778 [1,125, 2,810] III 54 (8,8) 0,8921 1,061 [ 0,453, 2,482 ]
0,125 0,25 0,5 1 2 4 8 16 Rövidítések: ACM = bármilyen okból bekövetkező halálozás; ATTRwt-CM = vad típusú ATTR-CM; ATTRv-CM = variáns ATTR-CM; CVH = cardiovascularis eseménnyel összefüggő hospitalizáció; F- S = Finkelstein-Schoenfeld; NAC = National Amyloidosis Centre (London, Egyesült Királyság); NYHA = New York Heart Association; NAC I. stádium (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml és eGFR 2 2 ≥ 45 ml/perc/1,73 m ), II. stádium (NT-proBNP ≤ 3000 pg/ml és eGFR < 45 ml/perc/1,73 m vagy NT- 2 proBNP > 3000 pg/ml és eGFR ≥ 45 ml/perc/1,73 m ), III. stádium (NT-proBNP > 3000 pg/ml és 2 eGFR < 45 ml/perc/1,73 m ) 1 A nyereség arány azon párok száma, amelyben az akoramidisszel kezelt beteg „nyer” elosztva azon párok számával, amelyekben a placebót kapó beteg „nyer”. Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a BEYONTTRA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől ATTR-CM esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az expozíció paramétereinek (koncentráció–idő görbe alatti terület [AUC] és maximális koncentráció [Cmax]) emelkedése a dózisarányosnál kisebb volt az egyszeri (legfeljebb 1780 mg) adagolás vagy a többszöri (legfeljebb 712 mg) naponta kétszeri adagolás esetén. Oralis alkalmazást követően az akoramidisz gyorsan felszívódik, és a változatlan forma általában egy órán belül éri el a plazma-csúcskoncentrációt. A napi egyszeri 44,5 mg és a napi egyszeri 712 mg közötti akoramidisz-dózisoknál a plazmakoncentráció növekedését figyelték meg. A plazmaexpozíció 712 mg és 1068 mg közötti akoramidisz-dózisoknál telítődött. A dinamikus egyensúlyi állapotot a napi kétszeri, összesen 712 mg-os dózisok adagolása esetén a 10 nap alatt éri el, és az ismételt adagolások az akoramidisz kisebb mértékű (kb. 1,3–1,6-szeres) akkumulációját eredményezik. Az abszolút biohasznosulás nem ismert; azonban egy humán ADME- (felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiválasztás) vizsgálat alapján az orálisan alkalmazott egyszeri 712 mg-os dózis legalább 75–80%-a felszívódik. Az akoramidisz felszívódásának mértékét a táplálék jelenléte nem befolyásolja. Eloszlás A naponta kétszeradagolt 712 mg akoramidisz látszólagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 654 liter. Az akoramidisz humán plazmafehérjékhez való in vitro kötődése 96,4%. Az akoramidisz elsősorban a TTR-hez kötődik. Biotranszformáció 14 Az akoramidisz metabolizmusát egy egyszeri, C-izotóppal jelölt orális akoramidisz-dózis egészséges felnőtt önkénteseknek történő beadását követően jellemezték. Az akoramidisz túlnyomórészt glükuronidációval metabolizálódik, és az akoramidisz-β-D-glükuronid (akoramidisz-AG) a domináns metabolit (a teljes keringő radioaktivitás 7,6%-a). Az akoramidisz-AG farmakológiai aktivitása körülbelül 1/3-ad része az akoramidisz aktivitásának; alacsony a kovalens kötődési potenciálja, és nem járul hozzá jelentős mértékben a farmakológiai aktivitáshoz. Elimináció és kiválasztás Az akoramidisz terminális felezési ideje körülbelül 27 óra egyetlen dózis beadása után. Dinamikus egyensúlyi állapotban az akoramidisz látszólagos orális clearance-e 15,6 l/óra. 14 Egészséges felnőtt önkénteseknek oralisan adott [ C]-izotóppal jelölt egyszeri akoramidisz-dózist követően a dózis radioaktivitásának körülbelül 34%-a volt kimutatható a székletből (az akoramidisz a fő összetevő), és körülbelül 68%-a a vizeletből. A változatlan akoramidisz százalékos aránya a vizeletben < 10% volt. Különleges betegcsoportok Az életkor (18,0–89,3 év), a rassz vagy etnikai hovatartozás (beleértve a japán és nem japán rasszokat 2 is) a beteg neme vagy a vesekárosodás mértéke (eGFR 25,4–157 ml/perc/1,73 m ) nem befolyásolják klinikailag releváns mértékben az akoramidisz farmakokinetikáját.
A populáció-farmakokinetikai modellezés szerint az akoramidisz dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC-értéke a 37%-kal magasabb volt az egészséges alanyoknál, mint a betegek populációjában. Továbbá a fekete vizsgálati alanyoknál dinamikus egyensúlyi állapotban mért AUC-érték 23%-kal, míg a nem fehér, nem-fekete vizsgálati alanyoknál 38%-kal volt magasabb, mint a fehér vizsgálati alanyoknál. Ezek a hatások az egyének közötti variabilitás tartományán belül vannak (CV = 38%). A modell alapján az 50,9 és 133 kg közötti testtömegtartományban a testtömeg várhatóan nem befolyásolja akoramidisz farmakokinetikáját. Kifejezetten vesekárosodásra vonatkozó vizsgálatot nem végeztek, mert az akoramidisz alapvetően nem a vesén keresztül eliminálódik. Annak ellenére azonban, hogy a fő metabolitnak (akoramidisz-AG) nincs klinikailag jelentős farmakológiai aktivitása a vizsgált betegcsoportban, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin clearance < 30 ml/perc) esetében korlátozottak az adatok, és nincsenek adatok dializált betegekről. A súlyos vesekárosodás az akoramidisz-metabolit, az akoramidisz-AG kiürülését befolyásolhatja, ami potenciálisan az akoramidisz-AG nagyobb szisztémás expozícióját eredményezheti. Bár az akoramidisz-AG-expozíció ezen esetleges növekedése várhatóan nem járul hozzá klinikailag jelentős mértékben a farmakológiai aktivitáshoz, az akoramidiszt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél körültekintéssel kell alkalmazni. Az akoramidiszt májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, fejlődésre és reprodukcióra (termékenységre és embrio-foetális fejlődésre) kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az akoramidisszel patkányokon végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban az utódok csökkent túlélését és az utódók csökkent testtömegét, valamint tanulási zavarokat figyeltek meg, az anyaállatoknál vemhesség és szoptatás alatt 1000 mg/ttkg/nap dózis alkalmazása mellett. Ennél a dózisnál súlyos anyai toxicitást (ideértve a mortalitást és a testtömegcsökkenést is) figyeltek meg az organogenezis időszakában. A patkányokon végzett pre- és postnatalis fejlődési toxicitás vizsgálatban a megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszintet (NOAEL) a 350 mg/ttkg/nap vizsgált akoramidisz-dózisnál állapították meg (az AUC-értékek az akoramidisz klinikai dózisához tartozó humán expozíció körülbelül 21-szeresei voltak). A placentán történő átjutásra és a tejbe történő kiválasztódásra vonatkozó vizsgálatokat állatoknál nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz (E 460) kroszkarmellóz-nátrium (E 468) víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid (E 551) magnézium-sztearát (E 470b) Filmbevonat makrogol-poli(vinil-alkohol) fésűs kopolimer (E 1209) talkum (E 553b) titán-dioxid (E 171)
gliceril-monokaprilát/kaprát, I. típus (E 471) poli(vinil-alkohol) (E 1203) Festék fekete vas-oxid (E 172) propilénglikol (E 1520) hipromellóz 2910 (E 464)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Buborékcsomagolás – Hőformázott, dupla üreget tartalmazó, alumíniumfóliával lezárt PVC/PCTFE buborékcsomagolás. Kiszerelés: 120 tabletta 6 buborékcsomagolásban, amelyek mindegyike 10 fészket tartalmaz (egyenként 2 tablettával).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Bayer AG 51368 Leverkusen Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/24/1906/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. február 10.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.