Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg filmtabletta Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg filmtabletta 30 mg biktegravirnak megfelelő biktegravir-nátriumot, 120 mg emtricitabint és 15 mg tenofovir-alafenamidnak megfelelő tenofovir-alafenamid-fumarátot tartalmaz filmtablettánként. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmtabletta 50 mg biktegravirnak megfelelő biktegravir-nátriumot, 200 mg emtricitabint és 25 mg tenofovir-alafenamidnak megfelelő tenofovir-alafenamid-fumarátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg filmtabletta Rózsaszín, kapszula alakú filmtabletta, melynek egyik oldalán „BVY” felirat szerepel mélynyomással, a másik oldalán pedig bemetszés található. Az egyes tabletták mérete 14 mm × 6 mm. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmtabletta Lilásbarna, kapszula alakú filmtabletta, melynek egyik oldalán „GSI” felirat, a másik oldalán pedig a „9883”-as szám szerepel mélynyomással. Az egyes tabletták mérete 15 mm × 8 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Biktarvy olyan 1-es típusú humán immundeficiencia vírusfertőzés (HIV-1) kezelésére javallott felnőtteknél, valamint legalább 2 éves és legalább 14 kg testtömegű gyermekeknél, amely sem jelenleg nem mutat, sem korábban nem mutatott virális rezisztenciát az integráz-inhibitorok csoportjával, az emtricitabinnal vagy a tenofovirral szemben (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás 2 éves és annál idősebb, és legalább 14 kg, de kevesebb mint 25 kg testtömegű gyermekek Naponta egyszer egy Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg filmtabletta.

Felnőttek és legalább 25 kg testtömegű gyermekek Naponta egyszer egy Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg filmtabletta. Kihagyott adagok Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 18 órán belül elfelejti bevenni a Biktarvy-adagot, a lehető leghamarabb vegye be a kihagyott adagot, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 18 óra telt el a Biktarvy-adag kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha a Biktarvy bevételét követő 1 órán belül a beteg hány, be kell vennie egy másik tablettát. Ha a Biktarvy bevételét követő 1 órán túl a beteg hány, nem kell újabb adagot bevennie a következő szokásos bevételi időpontig. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves és idősebb betegeknél nem szükséges a Biktarvy dózisának módosítása (lásd 4.8 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Biktarvy dózisának módosítása. A Biktarvy-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, ezért a Biktarvy alkalmazása nem ajánlott súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Legalább 30 ml/perc becsült kreatinin clearance-szel (CrCl) rendelkező, legalább 35 kg testtömegű betegeknél nem szükséges a Biktarvy dózisának módosítása. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, tartósan haemodialysis kezelésben részesülő felnőtt betegeknél (becsült kreatinin clearance <15 ml/perc) nincs szükség a Biktarvy dózisának módosítására. A Biktarvy alkalmazását azonban ezeknél a betegeknél általában kerülni kell, és csak akkor adható, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont). A haemodialysis-kezelés napján a Biktarvy napi dózisát a haemodialysis-kezelést követően kell alkalmazni. A Biktarvy alkalmazását kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknél a becsült kreatinin clearance ≥15 ml/perc és <30 ml/perc, tartósan haemodialysis-kezelésben nem részesülők esetén pedig < 15 ml/perc, mivel ezen betegpopulációk esetében a Biktarvy biztonságosságát nem igazolták (lásd 5.2 pont). 35 kg-nál kisebb testtömegű, vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint 18 évesnél fiatalabb, végstádiumú vesebetegségben szenvedő gyermek és serdülő betegek esetében az adagolási javaslatokhoz nem állnak rendelkezésre adatok. Gyermekek és serdülők A Biktarvy biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb és 14 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Biktarvy étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). A keserű íz miatt a filmtablettát nem javasolt szétrágni vagy összetörni. Azoknál a betegeknél, akik nem képesek a tablettát egészben lenyelni, a tablettát ketté lehet osztani és a két felet egymás után bevenni, de gondoskodni kell arról, hogy a teljes adagot azonnal bevegyék.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Együttes alkalmazás rifampicinnel vagy közönséges orbáncfűvel (Hypericum perforatum) (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

HIV-vel és hepatitis B vagy C vírussal egyidejűleg fertőzött betegek A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepaticus mellékhatások. HIV-1-gyel és hepatitis C-vírussal (HCV) egyidejűleg fertőzött betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Biktarvy biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan. A Biktarvy tenofovir-alafenamidot tartalmaz, amely aktivitást mutat a hepatitis B-vírus (HBV) ellen. A Biktarvy-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének súlyos akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát a Biktarvy-kezelés befejezése után klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével több hónapon át gondosan monitorozni kell. Májkárosodás A Biktarvy biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén mérlegelendő a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása. Testtömeg- és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipidek és a testtömeg tekintetében egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan. A vérlipidés a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid-analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozidanalóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotidanalógexpozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akiknél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az

antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek. Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Biktarvy, illetve semmilyen más antiretrovirális kezelés nem alkalmas a HIV-fertőzés meggyógyítására, és továbbra is jelentkezhetnek opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket a HIV-vel összefüggő betegségek kezelésében jártas orvosoknak szoros klinikai megfigyelés alatt kell tartaniuk. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegeknél jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Nephrotoxicitás A forgalomba hozatal után a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban vesekárosodásról számoltak be, beleértve az akut veseelégtelenséget és a proximalis renalis tubulopathiát. A tenofovir-alafenamid adagolásából eredő kis koncentrációjú tartós tenofovirexpozíció okozta nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont). A Biktarvy-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor a vesefunkciót minden betegnél javasolt megvizsgálni, majd a kezelés során klinikailag megfelelően monitorozni kell. A Biktarvy-kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bizonyított a vesefunkció klinikailag jelentős károsodása vagy proximalis renalis tubulopathia. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, tartósan haemodialysisben részesülő betegek A Biktarvy alkalmazását általában kerülni kell, de adható végstádiumú vesebetegségben szenvedő (becsült CrCl <15 ml/perc), tartósan haemodialysisben részesülő felnőtteknek, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 pont). Egy vizsgálatban, amely során emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát kombinációt alkalmaztak fix dózisú kombinált tabletta formájában (E/C/F/TAF) végstádiumú vesebetegségben szenvedő (becsült CrCl <15 ml/perc), tartósan haemodialysisben részesülő HIV-1 fertőzött felnőtteknél, a hatásosság 96 héten át fennmaradt, de az emtricitabin-expozíció szignifikánsan magasabb volt, mint az ép vesefunkciójú betegeknél. A hatásosság a vizsgálat kiterjesztési időszakában is fennmaradt, mely során 10 beteget átállítottak Biktarvy-kezelésre 48 hétig. Bár újabb mellékhatásokat nem észleltek, a

fokozott emtricitabin-expozíció következményeire vonatkozóan biztos megállapításokat nem lehet tenni (lásd 4.8 és 5.2 pont). Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel vagy étrend-kiegészítőkkel A Biktarvy nem alkalmazható együtt antacidumokkal, magnéziumot, alumíniumot, cinket vagy vasat tartalmazó orális gyógyszerekkel vagy étrend-kiegészítőkkel éhgyomorra. A Biktarvy-t legalább 2 órával a magnéziumot és/vagy alumíniumot tartalmazó antacidumok, orális gyógyszerek vagy étrend-kiegészítők előtt, illetve étkezés közben történő bevételkor 2 órával azok után kell bevenni. A Biktarvy-t legalább 2 órával a vasat és/vagy cinket tartalmazó étrend-kiegészítők előtt kell bevenni, illetve étkezés közben bármikor azokkal együtt is bevehető (lásd 4.5 pont). Terhes betegeknél a polivalens kationt tartalmazó antacidumok, orális gyógyszerek vagy étrendkiegészítők együttes alkalmazása esetén az adagolás módosítása javasolt (lásd 4.5 pont). Bizonyos gyógyszerek nem alkalmazhatók együtt a Biktarvy-val: atazanavir, karbamazepin, ciklosporin (iv. vagy szájon át történő), oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifapentin, illetve szukralfát. A Biktarvy nem alkalmazható együtt más antiretrovirális gyógyszerekkel. Gyermekek és serdülők A gerinc és a teljes test fej nélküli régiójában mért (TBLH) csontsűrűség (BMD) csökkenéséről (≥ 4%) számoltak be 3 és < 12 év közötti betegeknél, akik tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszereket kaptak 48 héten át (lásd 4.8 pont). A BMD változásának a növekvő csontozatra gyakorolt hosszú távú hatásai, beleértve a törés kockázatát is, nem tisztázottak. A kezelés ideje alatti megfelelő monitorozásról javasolt multidiszciplináris megközelítéssel dönteni. Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. A Biktarvy nem alkalmazható tenofovir-alafenamidot, tenofovir-dizoproxilt, lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó, HBV-fertőzés kezelésére szolgáló gyógyszerekkel egyidejűleg. Biktegravir A biktegravir a CYP3A és az UGT1A1 szubsztrátja. A biktegravir és a CYP3A-t, valamint az UGT1A1-et egyaránt erősen indukáló gyógyszerek, például a rifampicin és a közönséges orbáncfű együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a biktegravir plazmakoncentrációját, ami a Biktarvy terápiás hatásának csökkenését és rezisztencia kialakulását eredményezheti, ezért az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Mivel a biktegravir és mind a CYP3A-t, mind az UGT1A1-et erősen gátló gyógyszerek, például az atazanavir egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a biktegravir plazmakoncentrációját, az egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A biktegravir mind a P-gp, mind a BCRP szubsztrátja. Ennek a klinikai relevanciáját még nem állapították meg. Ezért körültekintés ajánlott, ha a biktegravirt a P-gp-t és/vagy a BCRP-t ismerten gátló gyógyszerekkel (például makrolidokkal, ciklosporinnal, verapamillal, dronedaronnal, glekaprevirrel/pibrentaszvirral) kombinálják (lásd még az alábbi táblázatban is).

A biktegravir in vitro gátolja az organikuskation-transzporter 2-t (OCT2), valamint a multidrug- és toxinextrúziós transzporter 1-et (MATE1). A Biktarvy és az OCT2- és MATE1-szubsztrát metformin egyidejű alkalmazása nem eredményezte a metformin-expozíció klinikailag jelentős fokozódását. A Biktarvy alkalmazható OCT2- és MATE1-szusztrátokkal együtt. A biktegravir in vivo nem gátolja és nem is serkenti a CYP-t. Emtricitabin In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok azt igazolták, hogy az emtricitabin és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. Az emtricitabin együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek aktív tubularis szekréció útján választódnak ki, növelheti az emtricitabin és/vagy az együtt alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek emelhetik az emtricitabin koncentrációját. Tenofovir-alafenamid A tenofovir-alafenamidot a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák-rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) szállítja. A Biktarvy, valamint a P-gp és a BCRP aktivitását erősen befolyásoló gyógyszerek együttes alkalmazása változásokat idézhet elő a tenofovir-alafenamid felszívódásában. A P-gp aktivitását indukáló gyógyszerek (például rifabutin, karbamazepin, fenobarbitál) várhatóan csökkentik a tenofovir-alafenamid felszívódását, ami a tenofovir-alafenamid csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ezáltal a Biktarvy terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A Biktarvy és a P-gp, illetve a BCRP aktivitását gátló egyéb gyógyszerek együttes alkalmazása fokozhatja a tenofovir-alafenamid felszívódását, és növelheti a plazmakoncentrációját. A tenofovir-alafenamid in vivo nem inhibitora vagy induktora a CYP3A enzimnek. Egyéb interakciók A Biktarvy vagy egyedi összetevője (összetevői), valamint az együttesen alkalmazott gyógyszerek között fellépő interakciók az 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; minden „nincs hatás” tartomány 70% és 143% közötti).

1. táblázat: A Biktarvy vagy egyedi összetevője (összetevői), valamint más gyógyszerek között

fellépő interakciók

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt A Biktarvy-val történő együttes

terület/lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin-

felsorolása értékekben bekövetkezett átlagos

százalékos változás

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű (Hypericum A Biktarvy egyik összetevőjével A közönséges orbáncfűvel együtt perforatum) sem vizsgálták az interakciót. történő alkalmazás ellenjavallt a Az együttes alkalmazás közönséges orbáncfűnek a Biktarvy (a CYP3A, az UGT1A1 és a P-gp csökkentheti a biktegravir és a biktegravir összetevőjére kifejtett indukciója) tenofovir-alafenamid hatása miatt. plazmakoncentrációját.

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt A Biktarvy-val történő együttes

terület/lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin-

felsorolása értékekben bekövetkezett átlagos

százalékos változás

FERTŐZÉSELLENES SZEREK

Antimikobakteriális szerek

Rifampicin (600 mg, naponta Biktegravir: Az együttes alkalmazás a 1 egyszer), biktegravir AUC: ↓ 75% rifampicinnek a Biktarvy Cmax: ↓ 28% biktegravir összetevőjére kifejtett (a CYP3A, az UGT1A1 és a P-gp hatása miatt ellenjavallt. indukciója) A tenofovir-alafenamiddal való interakciót nem vizsgálták. A rifampicinnel történő együttes alkalmazás csökkentheti a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. Rifabutin (300 mg naponta Biktegravir: Az együttes alkalmazás a 1 egyszer), biktegravir AUC: ↓ 38% tenofovir-alafenamid Cmin: ↓ 56% koncentrációjának várható (a CYP3A és a P-gp indukciója) Cmax: ↓ 20% csökkenése miatt nem ajánlott. A tenofovir-alafenamiddal való interakciót nem vizsgálták. A rifabutinnal történő együttes alkalmazás csökkentheti a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. Rifapentin A Biktarvy egyik összetevőjével Együttes alkalmazás nem ajánlott. sem vizsgálták az interakciót. (a CYP3A és a P-gp indukciója) A rifapentinnel történő együttes alkalmazás csökkentheti a biktegravir és a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját.

HIV-1 elleni antivirális szerek

Atazanavir (300 mg naponta Biktegravir: Együttes alkalmazás nem ajánlott. egyszer), kobicisztát (150 mg AUC: ↑ 306% 1 naponta egyszer), biktegravir Cmax: ↔ (a CYP3A, az UGT1A1 és a P-gp/BCRP gátlása) Atazanavir (400 mg naponta Biktegravir: 1 egyszer), biktegravir AUC: ↑ 315% Cmax: ↔ (a CYP3A és az UGT1A1 gátlása)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt A Biktarvy-val történő együttes

terület/lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin-

felsorolása értékekben bekövetkezett átlagos

százalékos változás

Hepatitis C-vírus elleni antivirális szerek

Ledipaszvir/szofoszbuvir Biktegravir: Együttes alkalmazáskor nem (90 mg/400 mg naponta egyszer), AUC: ↔ szükséges a dózis módosítása. biktegravir/emtricitabin/ Cmin: ↔ 2 tenofovir-alafenamid Cmax: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir-alafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↔ Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Szofoszbuvir metabolit GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt A Biktarvy-val történő együttes

terület/lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin-

felsorolása értékekben bekövetkezett átlagos

százalékos változás

Szofoszbuvir/velpataszvir/ Biktegravir: Együttes alkalmazáskor nem voxilaprevir (400/100/100 + AUC: ↔ szükséges a dózis módosítása. 3 100 mg naponta egyszer), Cmin: ↔ biktegravir/emtricitabin/ Cmax: ↔ tenofovir-alafenamid Emtricitabin: (a P-gp/BCRP gátlása) AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir-alafenamid: AUC: ↑ 57% Cmax: ↑ 28% Szofoszbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Szofoszbuvir metabolit GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Antifungális szerek

Vorikonazol(300 mg naponta Biktegravir: Együttes alkalmazáskor nem 1 kétszer), biktegravir AUC: ↑ 61% szükséges a dózis módosítása. Cmax: ↔ (a CYP3A gátlása) Itrakonazol A Biktarvy egyik összetevőjével Pozakonazol sem vizsgálták az interakciót. Az itrakonazollal vagy (a P-gp/BCRP gátlása) pozakonazollal történő együttes alkalmazás növelheti a biktegravir plazmakoncentrációját.

Makrolidok

Azitromicin Az interakciót nem vizsgálták. Körültekintés ajánlott ezeknek a Klaritromicin Az azitromicinnel vagy gyógyszereknek a Biktarvy klaritromicinnel történő együttes biktegravir összetevőjére kifejtett (a P-gp gátlása) alkalmazás növelheti a biktegravir lehetséges hatása miatt. plazmakoncentrációját.

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt A Biktarvy-val történő együttes

terület/lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin-

felsorolása értékekben bekövetkezett átlagos

százalékos változás

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Karbamazepin (100 mg-ról Tenofovir-alafenamid: Együttes alkalmazás nem ajánlott. naponta kétszer 300 mg-ra AUC: ↓ 54% feltitrálva), Cmax: ↓ 57% 4 emtricitabin/tenofovir-alafenamid A biktegravirral nem vizsgálták az (a CYP3A, az UGT1A1 és a P-gp interakciót. indukciója) A karbamazepinnel együtt történő alkalmazás csökkentheti a biktegravir plazmakoncentrációját. Oxkarbazepin A Biktarvy egyik összetevőjével Együttes alkalmazás nem ajánlott. Fenobarbitál sem vizsgálták az interakciót. Fenitoin Az oxkarbazepinnel, fenobarbitállal vagy fenitoinnal (a CYP3A, az UGT1A1 és a P-gp történő együttes alkalmazás indukciója) csökkentheti a biktegravir és a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját.

ANTACIDUMOK, KIEGÉSZÍTŐ KÉSZÍTMÉNYEK ÉS PUFFERELT GYÓGYSZEREK

Magnézium/alumínium tartalmú Biktegravir (antacid szuszpenzió Nem terhes betegek: antacid szuszpenzió (20 ml 2 órával korábban, éhgyomorra): A Biktarvy nem vehető be egy 5 egyszeri adag ), biktegravir AUC: ↓ 52% időben magnéziumot és/vagy Cmax: ↓ 58% alumíniumot tartalmazó (kelátképzés polivalens antacidumokkal vagy étrendkationokkal) Biktegravir (antacid szuszpenzió kiegészítőkkel, mivel ez várhatóan

2 órával később, éhgyomorra):	jelentősen csökkentené a
AUC: ↔	biktegravir-expozíciót (lásd
Cmax: ↔	4.4 pont).

Biktegravir (egyszerre történő	A Biktarvy-t legalább 2 órával a
alkalmazás, éhgyomorra):	magnéziumot és/vagy alumíniumot
AUC: ↓ 79%	tartalmazó antacidumok vagy
Cmax: ↓ 80%	étrend-kiegészítők előtt, illetve

étkezés közben történő bevételkor Biktegravir (egyszerre történő 2 órával azok után kell bevenni. alkalmazás, étkezéssel): AUC: ↓ 47% Terhes betegek: Cmax: ↓ 49% A Biktarvy-t legalább 2 órával az alumíniumot és/vagy magnéziumot tartalmazó antacidumok vagy étrend-kiegészítők előtt, vagy azok után 6 órával kell bevenni, étkezéstől függetlenül.

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt A Biktarvy-val történő együttes

terület/lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin-

felsorolása értékekben bekövetkezett átlagos

százalékos változás

Cink A Biktarvy egyik összetevőjével Nem terhes betegek: sem vizsgálták az interakciót. A Biktarvy-t legalább 2 órával a (kelátképzés polivalens Az együttes alkalmazás cinket tartalmazó orális kationokkal) csökkentheti a biktegravir gyógyszerek vagy étrendplazmakoncentrációját. kiegészítők előtt kell bevenni, illetve étkezés közben bármikor azokkal együtt is bevehető. Terhes betegek: A Biktarvy-t legalább 2 órával a cinket tartalmazó orális gyógyszerek vagy étrendkiegészítők bevétele előtt, vagy azok után legalább 6 órával kell bevenni, illetve a Biktarvy és a cinket tartalmazó orális gyógyszerek vagy étrendkiegészítők étkezés közben bármikor együtt is bevehetők. Vas-fumarát (324 mg egyszeri Biktegravir (egyszerre történő Nem terhes betegek: adag), biktegravir alkalmazás, éhgyomorra): A Biktarvy-t legalább 2 órával a AUC: ↓ 63% vasat tartalmazó orális gyógyszerek (kelátképzés polivalens Cmax: ↓ 71% vagy étrend-kiegészítők előtt kell kationokkal) bevenni, illetve étkezés közben Biktegravir (egyszerre történő bármikor azokkal együtt is alkalmazás, étkezéssel): bevehető. AUC: ↔ Cmax: ↓ 25% Terhes betegek: A Biktarvy-t legalább 2 órával a vasat tartalmazó orális gyógyszerek vagy étrend-kiegészítők előtt, vagy azok után 6 órával kell bevenni, illetve a Biktarvy és a vasat tartalmazó orális gyógyszerek vagy étrend-kiegészítők étkezés közben bármikor együtt is bevehetők. Kalcium-karbonát (1200 mg Biktegravir (egyszerre történő Nem terhes betegek: egyszeri adag), biktegravir alkalmazás, éhgyomorra): A Biktarvy és kalciumtartalmú AUC: ↓ 33% orális gyógyszerek vagy étrend- (kelátképzés polivalens Cmax: ↓ 42% kiegészítők bevehetők egy időben, kationokkal) étkezéstől függetlenül. Biktegravir (egyszerre történő

alkalmazás, étkezéssel):	Terhes betegek:
AUC: ↔	A Biktarvy-t legalább 2 órával a
Cmax: ↔	kalciumtartalmú orális gyógyszerek

vagy étrend-kiegészítők előtt, vagy azok után 6 órával kell bevenni, illetve a Biktarvy és a kalciumtartalmú orális gyógyszerek vagy étrend-kiegészítők étkezés közben bármikor együtt is bevehetők. Szukralfát A Biktarvy egyik összetevőjével Együttes alkalmazás nem ajánlott. sem vizsgálták az interakciót. (kelátképzés polivalens Az együtt történő alkalmazás kationokkal) csökkentheti a biktegravir plazmakoncentrációját.

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt A Biktarvy-val történő együttes

terület/lehetséges interakciós hatások. alkalmazásra vonatkozó ajánlás

mechanizmus szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin-

felsorolása értékekben bekövetkezett átlagos

százalékos változás

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Szertralin (50 mg-os egyszeri Tenofovir-alafenamid: Együttes alkalmazás esetén 6 adag), tenofovir-alafenamid AUC: ↔ dózismódosítás nem szükséges. Cmax: ↔ Szertralin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Nincs várható interakció biktegravirral és emtricitabinnal.

IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK

Ciklosporin (iv. vagy szájon át A Biktarvy egyik összetevőjével (Iv. vagy szájon át történő) történő alkalmazás) sem végeztek interakciós ciklosporinnal együtt történő vizsgálatokat. alkalmazás nem ajánlott. (P-gp-gátlás) Az (iv. vagy szájon át történő) Ha a kombinációra szükség van,

ciklosporinnal együtt történő	akkor klinikai és biológiai
alkalmazás várhatóan növeli mind	monitorozás javasolt (különösen a
a biktegravir, mind a	veseműködésé).

tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját.

ORÁLIS ANTIDIABETIKUMOK

Metformin (500 mg naponta	Metformin:	Normál vesefunkciójú betegeknél
kétszer), biktegravir/emtricitabin/	AUC: ↑ 39%	történő együttes alkalmazás esetén
tenofovir-alafenamid	Cmin: ↑ 36%	nem szükséges a dózis módosítása.

Cmax: ↔ (az OCT2/MATE1 gátlása) Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a biktegravir és a metformin együttes alkalmazásának elkezdésekor szoros monitorozás mérlegelendő, mert ezeknél a betegeknél tejsavas acidózis fokozott kockázata áll fenn. Szükség esetén meg kell fontolni a metformin dózisának módosítását.

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Norgesztimát (0,180/0,215/ Norelgesztromin: Együttes alkalmazáskor nem 0,250 mg naponta egyszer)/ AUC: ↔ szükséges a dózis módosítása. etinil-ösztradiol (0,025 mg Cmin: ↔ 1 naponta egyszer), biktegravir Cmax: ↔ Norgesztimát (0,180/0,215/

0,250 mg naponta egyszer),	Norgesztrel:
etinil-ösztradiol (0,025 mg	AUC: ↔
naponta egyszer),	Cmin: ↔
emtricitabin/tenofovir-	Cmax: ↔

4 alafenamid Etinil-ösztradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

NYUGTATÓK/ALTATÓK

Midazolám (2 mg, orális szirup, Midazolám: Együttes alkalmazáskor nem egyszeri adag), biktegravir/ AUC: ↔ szükséges a dózis módosítása. emtricitabin/ tenofovir-alafenamid Cmax: ↔ 1 Ezt a vizsgálatot 75 mg biktegravir egyszeri alkalmazásával végezték. 2 Ezt a vizsgálatot naponta egyszer 75/200/25 mg biktegravir/emtricitabin/tenofovir-alafenamid alkalmazásával végezték. 3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy elérjék a HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevirexpozíciókat.

4 Ezt a vizsgálatot naponta egyszer 200/25 mg emtricitabin/tenofovir-alafenamid alkalmazásával végezték. 5 A maximális hatáserősségű antacidum 80 mg alumínium-hidroxidot, 80 mg magnézium-hidroxidot és 8 mg szimetikont tartalmazott ml-enként. 6 Ezt a vizsgálatot naponta egyszer 150/150/200/10 mg elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid alkalmazásával végezték. A Biktarvy-val, illetve a Biktarvy összetevőivel végzett gyógyszer-interakciós vizsgálatok alapján nem várható klinikailag jelentős interakció a Biktarvy és a következő hatóanyagok kombinációjakor: amlodipin, atorvasztatin, buprenorfin, drospirenon, famciklovir, famotidin, flutikazon, metadon, naloxon, norbuprenorfin, omeprazol és rozuvasztatin.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000, a gyógyszerrel kezelt terhes nőtől származó terhességi eredmény) azt mutatja, hogy az emtricitabin, illetve a tenofovir-alafenamid alkalmazása nem okoz malformációt vagy föto-/neonatális toxicitást. A biktegravir terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300-1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt malformációt vagy föto-/neonatális toxicitást. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat az emtricitabin esetében a termékenységi paraméterek, a terhesség, fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében. A biktegravirral és tenofovir-alafenamiddal külön-külön végzett állatkísérletek a termékenységi paraméterekre, terhességre vagy fötális fejlődésre gyakorolt káros hatásokra utaló bizonyítékot nem mutattak (lásd 5.3 pont). Egy vizsgálatban, amelyet Biktarvy-t kapó terhes nőknél végeztek, a biktegravir, az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid expozíciója alacsonyabb volt a terhesség alatt (lásd 5.2. pont). Ezért a Biktarvy terhesség alatt akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny felülmúlja a magzatra nézve fennálló potenciális kockázatot. Ezenkívül a vírusterhelést még szorosabban kell monitorozni a kezelésre vonatkozó irányelveknek megfelelően. Szoptatás Nem ismert, hogy a biktegravir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az emtricitabin kiválasztódik a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló adatok alapján a tenofovir-alafenamid alacsony koncentrációban kiválasztódik a humán anyatejbe. A relatív csecsemő-dózis (relative infant dose, RID) becsült értéke az anya testtömegéhez igazított dózisának kevesebb mint 0,1%-a. Állatkísérletekben a biktegravirt kimutatták szoptatott patkánykölykök plazmájában, valószínűleg a biktegravir jelenléte miatt a tejben, de ez nem járt hatásokkal a szoptatott utódokra nézve. A Biktarvy összetevőinek újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre, ezért a Biktarvy nem alkalmazható a szoptatás alatt. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység A termékenységre kifejtett hatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre a Biktarvy embernél történő alkalmazásából származó adatok. Állatkísérletek során a biktegravir, az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid nem gyakorolt hatást a párosodásra vagy a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Biktarvy kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Biktarvy összetevőivel történő kezelés során szédülést jelentettek (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A korábban nem kezelt, majd Biktarvy-t kapó betegekkel végzett klinikai vizsgálatok kettős vak szakaszában (144. hét) a leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: fejfájás (5%), hasmenés (5%) és hányinger (4%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások kiértékelése a Biktarvy-val végzett összes II. és III. fázisú vizsgálatból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapul. A

1. táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A

gyakoriságok meghatározása a következő: gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) és ritka (≥1/10 000 –<1/1000).

2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása1

Gyakoriság Mellékhatás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: anaemia2 Pszichiátriai kórképek Gyakori: depresszió, szokatlan álmok suicid gondolatok, öngyilkossági kísérlet (különösen olyan betegeknél, akiknek az Nem gyakori: anamnesisében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel), szorongás, alvászavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányinger Nem gyakori: hányás, hasi fájdalom, dyspepsia, flatulencia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei ,3,4 4 Nem gyakori: angiooedema , kiütés, pruritus, urticaria Ritka: Stevens–Johnson-szindróma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: testtömeg-növekedés 1 Az angiooedema, az anaemia, az urticaria és a Stevens–Johnson-szindróma kivételével (lásd a 2–5. lábjegyzetet) minden mellékhatást a Biktarvy klinikai vizsgálataiban azonosítottak. A gyakoriságok korábban nem kezelt, majd Biktarvy-t kapó betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok (GS-US-380-1489 és GS-US-380-1490) kettős vak szakaszából (144. hét) származnak. 2 Ezt a mellékhatást nem észlelték az emtricitabin + tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítmények klinikai vizsgálataiban, de a más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazott emtricitabin esetében azonosították klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során. 3 Ezt a mellékhatást az emtricitabint tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították. 4 Ezt a mellékhatást a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították.

5 Ezt a mellékhatást a Biktarvy esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították. A gyakoriságot a 3/X képlet alapján számították, ahol az X a Biktarvynak a klinikai vizsgálatok során kitett alanyok összesített számát (N=3963) jelenti. Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegeknél. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Változások a szérum-kreatininszintben A biktegravir emeli a szérum-kreatininszintet, mivel gátolja a tubularis kreatininszekréciót, ezeket a változásokat azonban nem tartják klinikailag jelentősnek, mivel nem tükröznek változást a glomerularis filtrációs rátában. A szérum-kreatininszint emelkedése a kezelés 4. hetére következett be, és a 144. hétig stabilan fennmaradt. A GS-US-380-1489-es és a GS-US-380-1490-es vizsgálatban a szérum medián (Q1, Q3) kreatininszintje a Biktarvy, az abakavir/dolutegravir/lamivudin, illetve a dolutegravir + emtricitabin/tenofovir-alafenamid csoportjában rendre 0,11 (0,03, 0,19) mg/dl-rel, (9,7 [2,7, 16,8] µmol/l), 0,11 (0,04, 0,19) mg/dl-rel (9,7 [3,5, 16,8] µmol/l), illetve 0,12 (0,06, 0,21) mg/dl-rel (10,6 [5,3, 18,6] μmol/l) emelkedett meg a kiindulási értékhez képest a 144. hétre. A Biktarvy klinikai vizsgálataiban Biktarvy-t kapó betegeknél renalis mellékhatás miatt nem állítottak le kezelést a 144. hétig. Változások a bilirubinszintben A GS-US-380-1489-es és a GS-US-380-1490-es vizsgálatban a korábban nem kezelt, majd 144 hétig Biktarvy-t kapó betegek 17%-ánál az összbilirubinszint emelkedését figyelték meg. Az emelkedések elsősorban 1. fokúak (12%) és 2. fokúak (4%) voltak (≥ a normálérték felső határának 1,0–2,5-szerese), és nem jártak hepaticus mellékhatásokkal vagy más, májjal kapcsolatos laboratóriumi eltérésekkel. Biktarvy-t kapó öt beteg esetében (1%) 3. fokú bilirubinszint-emelkedést figyeltek meg, amely nem hozható összefüggésbe a vizsgálati készítménnyel. A Biktarvy klinikai vizsgálataiban hepaticus mellékhatás miatt nem állítottak le kezelést a 144. hétig. Gyermekek és serdülők A Biktarvy biztonságosságát 50, HIV-1-fertőzött 12 és 18 év közötti, ≥ 35 kg testtömegű gyermeknél és serdülőnél értékelték 96 héten keresztül (48 hetes fő fázis és 48 hetes kiterjesztés), 50, 6 és 12 év közötti, ≥ 25 kg testtömegű gyermeknél 96 héten keresztül (48 hetes fő fázis és 48 hetes kiterjesztés), valamint 22, ≥ 2 éves, ≥ 14 és < 25 kg testtömegű gyermeknél 24 héten keresztül egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-380-1474). Ebben a vizsgálatban nem figyeltek meg új mellékhatásokat a 2 éves vagy idősebb HIV-1-fertőzéssel élő gyermekeknél és serdülőknél, összehasonlítva a HIV- 1-fertőzéssel élő felnőtt betegekkel. A vizsgálatban nem gyűjtöttek adatokat a csontsűrűségre vonatkozóan. A gerinc és a TBLH csontsűrűségének (BMD) ≥ 4%-os csökkenéséről számoltak be olyan gyermekeknél és serdülőknél, akik más tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszereket kaptak 48 héten keresztül (lásd 4.4 pont).

Egyéb különleges betegcsoportok Egyidejű hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegek 16 olyan, egyidejű HIV-/HBV-fertőzésben szenvedő betegnél, aki Biktarvy-kezelést kapott (8 HIV-/HBV-fertőzött, korábban nem kezelt felnőtt a GS-US-380-1490-es vizsgálatban; 8 HIV-/HBV-szupprimált felnőtt a GS-US-380-1878-as vizsgálatban), a Biktarvy biztonságossági profilja hasonló volt, mint a HIV-1-monoinfekcióban szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Idősek A GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 és a kifejezetten 65 éves és idősebb betegek körében lefolytatott GS-US-380-4449 (86 HIV-1 fertőzésben szenvedő, virológiailag szupprimált, 65 éves és idősebb betegek értékelése) vizsgálatokban 111, 65 éves és idősebb beteg kapott Biktarvy-t. Ezeknél a betegeknél a Biktarvy biztonságossági profiljában nem figyeltek meg különbséget. Vesekárosodásban szenvedő betegek Az emtricitabin + tenofovir-alafenamid biztonságosságát egy egykarú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1825) értékelték, amelyben 55, virológiailag szupresszált, HIV-1-gyel fertőzött, végstádiumú vesebetegségben szenvedő (eGRFCG <15 ml/perc), tartósan haemodialysisben részesülő beteg emtricitabint + tenofovir-alafenamidot kapott elvitegravirral + kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinált tabletta formájában 96 héten át. A GS-US-292-1825 számú vizsgálat kiterjesztési időszakában 10 beteget átállítottak Biktarvy-kezelésre 48 hétig. A vizsgálatban újabb mellékhatásokat nem észleltek a végstádiumú vesebetegségben szenvedő, tartós haemodialysisben részesülő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Terhesség A Biktarvy-t egy olyan klinikai vizsgálatban értékelték, ahol 33, HIV-1-gyel fertőzött, virológiailag szupprimált (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) terhes felnőtt kapott naponta egyszer 50 mg/200 mg/25 mg Biktarvy-t a második vagy harmadik trimesztertől a szülés utánig. A Biktarvy HIV-1-fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem volt a biztonságosság szempontjából új megállapítás. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a betegeknél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont). A Biktarvy túladagolásának kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, amelybe beletartozik az élettani paraméterek monitorozása, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelése. A Biktarvy túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Mivel a biktegravir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy haemodialysis vagy peritoneális dialízis útján jelentős mértékben eltávolítható lenne. Az emtricitabin eltávolítható haemodialysis útján. Az emtricitabin adag bevételét követő 1,5 órán belül megkezdett, és 3 órán át tartó dialízis az emtricitabin dózis 30%-át távolítja el. A tenofovir hatékonyan eltávolítható haemodialysissel, az extrakciós koefficiens megközelítőleg 54%. Nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR20 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A biktegravir integráz száltranszfer-inhibitor (INSTI), amely az integráz aktív helyéhez kötődik, és gátolja a retrovirális dezoxi-ribonukleinsav (DNS) száltranszfer lépését, amely alapvető fontosságú a HIV replikációs ciklusában. A biktegravir aktivitást mutat a HIV-1 és a HIV-2 vírussal szemben. Az emtricitabin nukleozid-reverztranszkriptáz-inhibitor (NRTI) és a 2’-dezoxicitidin nukleozid analógja. Az emtricitabint a sejt enzimjei foszforilálják, melynek során emtricitabin-trifoszfát keletkezik. Az emtricitabin-trifoszfát gátolja a HIV replikációját oly módon, hogy a HIV reverz transzkriptáz (RT) beépíti a vírus DNS-ébe, ami a DNS-lánc terminációját eredményezi. Az emtricitabin aktivitást mutat a HIV-1, HIV-2 és HBV vírussal szemben. A tenofovir-alafenamid egy nukleotid-reverztranszkriptáz-inhibitor (NtRTI) és a tenofovir (2’-dezoxiadenozin-monofoszfát-analóg) foszfonamidát prodrug-ja. A tenofovir-alafenamid bejut a sejtekbe, és fokozottabb plazmabeli stabilitásának, valamint a katepszin A általi hidrolízissel történő intracellularis aktiválásának köszönhetően a tenofovir-alafenamid hatékonyabb a tenofovir-dizoproxilnál a tenofovirnak a humán perifériás vérből izolált mononukleáris sejtekben (PBMCs, peripheral blood mononuclear cells) (beleértve a lymphocytákat és a HIV egyéb célsejtjeit is), valamint a macrophagokban történő koncentrálódása terén. Az intracellularis tenofovir ezt követően a farmakológiailag aktív tenofovir-difoszfát metabolittá foszforilálódik. A tenofovir-difoszfát oly módon gátolja a HIV replikációját, hogy a HIV RT beépíti a vírus DNS-ébe, ami a DNS-lánc terminációját eredményezi. A tenofovir aktivitást mutat a HIV-1, HIV-2 és a HBV vírussal szemben. In vitro antivirális hatás A biktegravir laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok elleni antivirális aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakban, PBMC-kben, elsődleges monocyta/macrophag sejtekben, valamint CD4+ T-lymphocytákban vizsgálták. A biktegravir 50%-os effektív koncentrációjának (EC50) értékei a < 0,05 és 6,6 nM közötti tartományban voltak. A biktegravir fehérjére korrigált EC95-értéke 361 nM (0,162 µg/ml) volt a vad típusú HIV-1 vírus esetén. A biktegravir sejtkultúrában a HIV-1 valamennyi csoportja (M, N és O) ellen mutatott antivirális aktivitást, beleértve az A, B, C, D, E, F és G altípust (az EC50-értékek < 0,05 és 1,71 nM között voltak), és aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 = 1,1 nM). Az emtricitabin antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, a MAGI CCR5 sejtvonalban és PBMC-kben vizsgálták. Az emtricitabin EC50-értékei a 0,0013–0,64 µM tartományban voltak. Az emtricitabin sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F és G kládok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC50-értékek 0,007 és 0,075 µM között voltak), és törzsspecifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50-értékek 0,007 és 1,5 µM között). A tenofovir-alafenamid antivirális aktivitását laboratóriumi és B altípusú HIV-1 klinikai izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, PBMC-kben, elsődleges monocyta/macrofág sejtekben és CD4+ T-lymphocytákban vizsgálták. A tenofovir-alafenamid EC50-értékei a 2,0 és a 14,7 nM közötti tartományban voltak. A tenofovir-alafenamid sejtkultúrában a HIV-1 valamennyi csoportja (M, N és O) ellen mutatott antivirális aktivitást, beleértve az A, B, C, D, E, F és G alcsoportokat (az EC50-értékek 0,10 és 12,0 nM között voltak), és törzsspecifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50-értékek 0,91 és 2,63 nM között).

Rezisztencia In vitro Sejtkultúrában olyan HIV-1-izolátumokat válogattak ki, amelyek csökkent érzékenységet mutattak biktegravirra. Az egyik válogatásban M50I és R263K aminosavcsere következett be, és a biktegravirral szembeni fenotípusos érzékenység az M50I, az R263K és az M50I + R263K esetén rendre 1,3-, 2,2- és 2,9-szeres mértékben csökkent. Egy másik válogatásban T66I és S153F aminosavcsere következett be, és a biktegravirral szembeni fenotípusos érzékenység a T66I, az S153F és a T66I + S153F esetén rendre 0,4-, 1,9- és 0,5-szeres mértékben csökkent. Sejtkultúrában olyan HIV-1-izolátumokat válogattak ki, amelyek csökkent érzékenységet mutattak emtricitabinre, és amelyek a HIV-1 RT-ben lévő M184V/I-mutációkkal rendelkeztek. Sejtkultúrában olyan HIV-1-izolátumokat válogattak ki, amelyek csökkent érzékenységet mutattak tenofovir-alafenamidra, és amelyeknél K65R-mutáció volt a HIV-1 RT-ben; ezenkívül átmenetileg K70E-mutációt figyeltek meg a HIV-1 RT-ben. A K65R-mutációt mutató HIV-1-izolátumok kismértékben csökkent érzékenységet mutatnak abakavirral, emtricitabinnel, tenofovirral és lamivudinnal szemben. A tenofovir-alafenamiddal végzett in vitro kiválasztásos gyógyszerrezisztencia-vizsgálatokban hosszú ideig tartó tenyésztés után sem figyelték meg nagymértékű rezisztencia kialakulását. In vivo Korábban nem kezelt betegeknél (a GS-US-380-1489-es és a GS-US-380-1490-es vizsgálatban) a kettős vak fázis 144. hetéig vagy a nyílt elrendezésű kiterjesztési időszak 96. hetéig azon Biktarvy-val kezelt betegek közül, akiknél a HIV-1 RNS ≥ 200 kópia/ml volt a megerősített virológiai sikertelenség időpontjában vagy a vizsgálati készítmény idő előtti leállításakor, senkinél sem észleltek olyan HIV-1 fertőzést, amelynél a kezelés közben genotípusos vagy fenotípusos rezisztencia alakult volna ki biktegravirral, emtricitabinnel vagy tenofovir-alafenamiddal szemben a végső rezisztenciaelemzési populációban (n = 11, adatokkal). A vizsgálatba való belépéskor egy, korábban nem kezelt betegnél állt fenn INSTI-rezisztenciával összefüggő Q148H + G140S mutáció; a HIV-1 RNS-szintje < 50 kópia/ml volt a 4. héttől a 144. hétig. Ezenkívül 6 betegnek volt korábban fennálló INSTIrezisztenciával összefüggő T97A mutációja; valamennyiüknek < 50 kópia/ml HIV-1 RNS-e volt a 144. héten vagy a legutóbbi viziten. A virológiailag szupprimált betegeknél (a GS-US-380-1844-es és a GS-US-380-1878-as vizsgálatban) azon Biktarvy-val kezelt betegek közül, akiknél a HIV-1 RNS ≥ 200 kópia/ml volt a megerősített virológiai sikertelenség időpontjában a 48. héten vagy a vizsgálati készítmény idő előtti leállításakor, senkinél sem észleltek olyan HIV-1 fertőzést, amelynél a kezelés közben genotípusos vagy fenotípusos rezisztencia alakult volna ki biktegravirral, emtricitabinnel vagy tenofovir-alafenamiddal szemben a végső rezisztenciaelemzési populációban (n = 2). Keresztrezisztencia A biktegravirral szembeni érzékenységet 64, INSTI-rezisztens klinikai izolátumnál vizsgálták (20-nál egyetlen aminosavcsere, 44-nél pedig 2 vagy több csere következett be). Ezek közül az összes egyszeresen és kétszeresen mutáns, a Q148H/K/R hiányát mutató izolátumnál, valamint a 24, Q148H/K/R-rel rendelkező izolátum közül 10, további INSTI-rezisztenciával összefüggő aminosavcseréket tartalmazó izolátumnál ≤ 2,5-szeres mértékben csökkent a biktegravirral szembeni érzékenység; > 2,5-szeres mértékben csökkent érzékenységet találtak a biktegravirral szemben a 24, az integrázban G140A/C/S és Q148H/R/K aminosavcserét mutató izolátum közül 14-nél. Ezen 14 izolátum közül 9 mutatott további mutációkat az L74M, a T97A vagy az E138A/K helyen. Egy másik vizsgálatban a G118R, illetve a T97A+G118R helyspecifikus mutánsok 3,4-, illetve 2,8-szeres mértékben csökkent érzékenységet mutattak a biktegravirral szemben. Ezeknek az in vitro keresztrezisztencia-adatoknak a klinikai gyakorlati jelentőségét még nem állapították meg. A biktegravir a vad típusú törzshöz képest ekvivalens antivirális hatást mutatott 5 nem nukleozidreverztranszkriptáz-inhibitorra rezisztens (NNRTI-rezisztens), 3 NRTI-rezisztens és 4 proteázgátlóra rezisztens (PI-rezisztens) HIV-1-mutáns klónnal szemben.

Az emtricitabinra rezisztens, M184V/I szubsztitúciót hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R és K70E mutációk csökkent érzékenységet eredményeznek az abakavirral, didanozinnal, lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szemben, viszont megőrzik az érzékenységet a zidovudinnal szemben. A több nukleozidra rezisztens HIV-1, amely T69S kettős inzerciós mutációt vagy Q151M mutációs komplexumot, köztük K65R-t tartalmaz, csökkent érzékenységet mutatott a tenofovir-alafenamiddal szemben. Klinikai adatok A Biktarvy hatásossága és biztonságossága HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt felnőtteknél két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat, a GS-US-380-1489 (n = 629) és a GS-US-380-1490 (n = 645) 48 és 144 hétnyi adatain alapul. Ezenkívül további hatásossági és biztonságossági adatok állnak rendelkezésre azokról a felnőttekről, akik a 144. hét után további 96 hétig kapták a Biktarvy-t nyílt elrendezésben, a vizsgálatok fakultatív kiterjesztési időszakában (n = 1025). A Biktarvy hatásossága és biztonságossága virológiailag szupprimált HIV-1-fertőzött felnőtteknél egy randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat, a GS-US-380-1844 (n = 563), valamint egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos vizsgálat, a GS-US-380-1878 (n = 577) 48 hétnyi adatain alapul. HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt betegek A GS-US-380-1489-es vizsgálatban a betegeket biktegravir/emtricitabin/tenofovir-alafenamid (B/F/TAF) (n = 314), illetve abakavir/dolutegravir/lamivudin (600/50/300 mg) (n = 315) naponta egyszeri alkalmazására randomizálták 1:1 arányban. A GS-US-380-1490-es vizsgálatban a betegeket B/F/TAF (n = 320) vagy dolutegravir + emtricitabin/tenofovir-alafenamid (50+200/25 mg) (n = 325) naponta egyszeri alkalmazására randomizálták 1:1 arányban. A GS-US-380-1489-es és a GS-US-380-1490-es vizsgálatban az átlagéletkor 35 év volt (tartomány: 18–77 év), a betegek 89%-a volt férfi, 58%-a fehér bőrű, 33%-a fekete bőrű és 3%-a ázsiai. A betegek 24%-a azonosította magát hispánként/latinóként. A különböző altípusok prevalenciája összevethető volt mind a három kezelési csoportban, és mindegyikben a B altípus volt a domináns; 11% volt a nem B altípusúak aránya. A HIV-1 RNS átlagos kiindulási plazmaszintje 4,4 log10 kópia/ml (tartomány: 3 1,3–6,6 kópia/ml) volt. Az átlagos kiindulási CD4+-sejtszám 460 sejt/mm volt (tartomány: 0– 3 3 1636 sejt/mm ), és a CD4+-sejtszám 11%-nál nem érte el a 200 sejt/mm -t. A betegek 18%-ánál haladta meg a kiindulási vírusterhelés a 100 000 kópia/ml-t. A betegeket mindkét vizsgálatban a kiindulási HIV-1 RNS-szint (≤ 100 000 kópia/ml, > 100 000 – ≤ 400 000 kópia/ml, illetve > 400 000 kópia/ml), a CD4+-sejtszám (< 50 sejt/μl, 50–199 sejt/μl, illetve ≥ 200 sejt/μl), valamint a régió (USA, illetve USA-n kívül) szerint rétegezték. A GS-US-380-1489-es és a GS-US-380-1490-es vizsgálat kezelési eredményeit a 48. és 144. hétig a

1. táblázat tartalmazza.

3. táblázat: A GS-US-380-1489-es és a GS-US-380-1490-es vizsgálat összesített virológiai

a b

eredményei a 48. és 144. héten

48. hét 144. hét

ABC/DTG/ DTG + ABC/DTG/ DTG +

B/F/TAF B/F/TAF

c 3TC F/TAF 3TC F/TAF

c

(n = 634) d (n=634)

e d e

(n = 315) (n = 325) (n=315) (n=325)

HIV-1 RNS

91% 93% 93% 82% 84% 84%

< 50 kópia/ml

Kezelési különbség (95%-os CI) −2,1% −1,9% -2,7% -1,9% B/F/TAF az

• (−5,9% – (−5,6% – – (-7,8% és (-7,0% és

összehasonlító 1,6%) 1,8%) 2,4% között) 3,1% között) készítménnyel szemben

HIV-1 RNS

f 3% 3% 1% 3% 3% 3%

≥ 50 kópia/ml

A 48. vagy 144. heti

ablakperiódusban 6% 4% 6% 16% 13% 13%

nincs virológiai adat

Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt <1% 1% 1% 2% 2% 3% abbahagyta a vizsgálati gyógyszer g szedését Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszer szedését, és az 4% 3% 4% 13% 11% 9% utolsó meglévő HIV-1 RNSeredmény h < 50 kópia/ml Nincs adat az ablakperiódusban, 2% <1% 1% 1% <1% 1% de szedi a vizsgálati gyógyszert

Az 50 kópia/ml alatti

HIV-1 RNS-szinttel

rendelkező betegek

aránya (%)

alcsoportonként

Kiindulási vírusterhelés ≤ 100 000 kópia/ml 92% 94% 93% 82% 86% 84% > 100 000 kópia/ml 87% 90% 94% 79% 74% 83% Kiindulási CD4+sejtszám 3 < 200 sejt/mm 90% 81% 100% 80% 69% 91% 3 ≥ 200 sejt/mm 91% 94% 92% 82% 86% 83%

HIV-1 RNS

85% 87% 87% 78% 82% 79%

< 20 kópia/ml

ABC = abakavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin F/TAF = emtricitabin/tenofovir-alafenamid a A 48. heti ablakperiódus a 295. és a 378. (beleszámított) nap között volt. b A 144. heti ablakperiódus a 967. és a 1050. (beleszámított) nap között volt. c A GS-US-380-1489-es vizsgálat (n = 314) és a GS-US-380-1490-es vizsgálat (n = 320) összesítése d GS-US-380-1489-es vizsgálat e GS-US-380-1490-es vizsgálat f Azok a betegek tartoztak ide, akiknek a 48. vagy 144. heti ablakperiódusban ≥ 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; azok a betegek, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt (n = 0) idő előtt abbahagyták a kezelést; azok a betegek, akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból (B/F/TAF n = 12 és 15; ABC/DTG/3TC n = 2 és 7; DTG + F/TAF n = 3 és 6, a 48. illetve a 144. héten.), és a kilépés időpontjában ≥ 50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek.

g Azok a betegek tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban. h Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg a kontrollvizsgálaton stb. A B/F/TAF a < 50 kópia/ml HIV-1 RNS-szint elérése szempontjából sem a 48. héten, sem a 144. héten nem volt rosszabb az abakavir/dolutegravir/lamivudin és a dolutegravir + emtricitabin/tenofovir-alafenamid kezelésnél. A kezelési csoportokban a kezelési eredmények hasonlók voltak az életkor, a nem, a rassz, a kiindulási vírusterhelés, a kiindulási CD4+-sejtszám és a régió szerinti alcsoportokban. A GS-US-380-1489-es és a GS-US-380-1490-es vizsgálatban a CD4+-sejtszám átlagos emelkedése a kiinduláshoz képest a 144. héten az összesített B/F/TAF, az abakavir/dolutegravir/lamivudin, illetve a 3 dolutegravir+emtricitabin/tenofovir-alafenamid csoportban rendre 288, 317, illetve 289 sejt/mm volt. A GS-US-380-1489-es és a GS-US-380-1490-es vizsgálat 96 hetes fakultatív, nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszában magas arányú virológiai szuppressziót értek el és tartottak fenn. HIV-1-fertőzött, virológiai szuppressziót mutató betegek A GS-US-380-1844-es vizsgálatban a dolutegravir + abakavir/lamivudin vagy abakavir/dolutegravir/lamivudin kezelésről a B/F/TAF-kezelésre történő váltás hatásosságát és biztonságosságát értékelték virológiai szuppressziót mutató (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml), HIV-1fertőzött felnőttek (n = 563) bevonásával végzett randomizált, kettős vak vizsgálat során. Feltétel volt, hogy a beteg legalább 3 hónapon át stabil virológiai szuppressziót (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) mutasson a kiindulási terápiája mellett. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a kiinduláskor B/F/TAF-ra történő váltásra (n = 282) vagy a kiindulási antiretrovirális terápia további alkalmazására (n = 281). A betegek átlagéletkora 45 év (tartomány: 20–71 év) volt; 89%-uk volt férfi, 73%-uk fehér bőrű és 22%-uk fekete bőrű. A betegek 17%-a azonosította magát hispánként/latinóként. A különböző HIV-1 altípusok prevalenciája összevethető volt a kezelési csoportokban, és mindkettőben a B altípus volt a domináns; 5% volt a nem B altípusúak aránya. Az átlagos kiindulási CD4+-sejtszám 3 3 723 sejt/mm (tartomány: 124–2444 sejt/mm ) volt. A GS-US-380-1878-as vizsgálatban az abakavir/lamivudin vagy emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát (200/300 mg) + (kobicisztáttal vagy ritonavirral felerősített hatású) atazanavir vagy darunavir kezelésről B/F/TAF-kezelésre történő váltás hatásosságát és biztonságosságát értékelték virológiai szuppressziót mutató, HIV-1-fertőzött felnőttek (n = 577) bevonásával végzett randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során. Feltétel volt, hogy a beteg legalább 6 hónapon át stabil szuppressziót mutasson a kiindulási terápiája mellett, és előzőleg nem kaphatott semmilyen INSTI-kezelést. A betegeket 1:1 arányban randomizálták B/F/TAF-ra történő váltásra (n = 290) vagy a kiindulási antiretrovirális terápia további alkalmazására (n = 287). A betegek átlagéletkora 46 év (tartomány: 20–79 év) volt; 83%-uk volt férfi, 66%-uk fehér bőrű és 26%-uk fekete bőrű. A betegek 19%-a azonosította magát hispánként/latinóként. Az átlagos kiindulási CD4+- 3 3 sejtszám 663 sejt/mm (tartomány: 62–2582 sejt/mm ) volt. A különböző altípusok prevalenciája összevethető volt a kezelési csoportokban, és mindkettőben a B altípus volt a domináns; 11% volt a nem B altípusúak aránya. A betegeket a korábban alkalmazott terápia szerint rétegezték. A szűréskor a betegek 15%-a abakavir/lamivudin + (kobicisztáttal vagy ritonavirral felerősített hatású) atazanavir vagy darunavir terápiában, 85%-a pedig emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát + (kobicisztáttal vagy ritonavirral felerősített hatású) atazanavir vagy darunavir terápiában részesült. A GS-US-380-1844-es és a GS-US-380-1878-as vizsgálat kezelési eredményeit a 48. hétig a

1. táblázat tartalmazza.

4. táblázat: A GS-US-380-1844-es és a GS-US-380-1878-as vizsgálat virológiai eredményei a

a

48. héten

GS-US-380-1844-es vizsgálat GS-US-380-1878-as vizsgálat

Kiindulási ATV-

B/F/TAF ABC/DTG/3TC B/F/TAF vagy DRV-alapú

(n = 282) (n = 281) (n = 290) kezelés

(n = 287)

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 94% 95% 92% 89%

Kezelési különbség (95%-os CI) −1,4% (−5,5% – 2,6%) 3,2% (−1,6% – 8,2%)

b

HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml 1% < 1% 2% 2%

Kezelési különbség (95%-os CI) 0,7% (−1,0% – 2,8%) 0,0% (−2,5% – 2,5%)

A 48. heti ablakperiódusban nincs

5% 5% 6% 9%

virológiai adat

Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszer szedését, és 2% 1% 1% 1% az utolsó meglévő HIV-1 RNSeredmény < 50 kópia/ml Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszer szedését, és 2% 3% 3% 7% az utolsó meglévő HIV-1 RNSc eredmény < 50 kópia/ml Nincs adat az ablakperiódusban, 2% 1% 2% 2% de szedi a vizsgálati gyógyszert ABC = abakavir ATV = atazanavir DRV = darunavir DTG = dolutegravir 3TC = lamivudin a A 48. heti ablakperiódus a 295. és a 378. (beleszámított) nap között volt. b Azok a betegek tartoztak ide, akiknek a 48. heti ablakperiódusban ≥ 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; azok a betegek, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; azok a betegek, akik a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥ 50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek. c Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb. A B/F/TAF egyik vizsgálatban sem bizonyult rosszabbnak a kontrollkezelésnél. A kezelési csoportok összehasonlításakor a kezelési eredmények hasonlók voltak az életkor, a nem, a rassz és a régió szerinti alcsoportokban. A GS-US-380-1844-es vizsgálatban a CD4+-sejtszám átlagos változása a kiinduláshoz képest a 3 3

1. héten −31 sejt/mm volt a B/F/TAF-ra váltó betegeknél, illetve 4 sejt/mm azoknál a betegeknél,

akik folytatták az abakavir/dolutegravir/lamivudin kezelést. A GS-US-380-1878-as vizsgálatban a 3 CD4+-sejtszám átlagos változása a kiinduláshoz képest a 48. héten 25 sejt/mm volt a B/F/TAF-ra 3 váltó betegeknél, illetve 0 sejt/mm azoknál a betegeknél, akik folytatták a kiinduláskor alkalmazott kezelést. Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek Az egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő, B/F/TAF-kezelésben részesült betegek száma korlátozott. A GS-US-380-1490-es vizsgálatban 8, a kiinduláskor egyidejű HIV-/HBV-fertőzésben szenvedő beteget randomizáltak B/F/TAF alkalmazására. A 48. héten 7 beteg mutatott HBVszuppressziót (HBV DNS < 29 NE/ml) és < 50 kópia/ml-es HIV-1 RNS-szintet. Egy betegnél nem állt rendelkezésre HBV DNS-re vonatkozó adat a 48. héten. A 144. héten 5 beteg mutatott HBVszuppressziót és < 50 kópia/ml-es HIV-1 RNS-szintet. Három beteg esetében nem álltak rendelkezésre HBV DNS-re vonatkozó adatok a 144. héten (1 nem jelent meg utánkövetésen a 48. hét után, 1 nem jelent meg utánkövetésen a 72. hét után és 1 nem jelent meg utánkövetésen a 120. hét után). A GS-US-380-1878-as vizsgálatban a 48. héten a kiinduláskor egyidejű HIV-/HBV-fertőzésben szenvedő, a B/F/TAF-csoportba tartozó betegek 100%-a (8/8) őrizte meg a < 29 NE/ml-es HBV DNSszintet (hiányzó = elemzésből kizárva) és a < 50 kópia/ml-es HIV RNS-szintet.

Terhesség A GS-US-380-5310 vizsgálatban a napi egyszeri B/F/TAF farmakokinetikáját, hatásosságát és biztonságosságát értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, amelyet virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött terhes felnőttek körében végeztek a második vagy harmadik trimesztertől a szülés utáni időszakig (n = 33). Mind a 32 felnőtt résztvevőnél, aki befejezte a vizsgálatot, a vírusszuppresszió fennmaradt a terhesség alatt, a szüléskor és a szülés utáni 18. héten is. A medián (Q1, Q3) CD4+-sejtszám kiinduláskor 558 (409, 720) sejt/μl volt, a CD4+-sejtszám medián (Q1, Q3) változása pedig a kiindulástól a szülés utáni 12. hétig 159 (27, 296) sejt/μl volt. Mind a 29 újszülött résztvevőnek negatív/nem kimutatható HIV-1 PCR eredménye volt születéskor és/vagy 4-8 hetes korban. Gyermekek és serdülők A GS-US-380-1474 vizsgálatban a B/F/TAF farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát értékelték virológiailag szupprimált HIV-fertőzött gyermekek és serdülők esetében 12 és 18 éves kor között (≥ 35 kg) (n = 50), 6 és 12 éves kor között (≥ 25 kg) (n = 50), valamint 2 éves kor felett (≥ 14 és < 25 kg) (n = 22).

1. kohorsz: virológiailag szupprimált serdülők (n = 50; 12 és 18 év között; ≥ 35 kg)

Az 1. kohorszba tartozó betegek átlagéletkora 14 év (tartomány: 12-17 év), átlagos kiindulási testtömegük 51,7 kg (tartomány: 35-123 kg), 64%-uk nő, 27%-uk ázsiai és 65%-uk fekete bőrű volt. A 3 3 kiinduláskor a medián CD4+ sejtszám 750 sejt/mm volt (tartomány: 337-1207 sejt/mm ), a medián CD4+% pedig 33% (tartomány: 19%-45%). A B/F/TAF-ra történő váltást követően az 1. kohorszban a betegek 98%-a (49/50) a 48. héten továbbra is szuppresszált (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) volt. A CD4+ sejtszám átlagos változása a kiinduláshoz 3 képest a 48. héten –22 sejt/mm volt. Az 50 alanyból kettő teljesítette a 48. hétig a rezisztenciaelemzés populációjába való felvétel kritériumait. A 48. hétig nem mutattak ki újonnan kialakuló rezisztenciát a B/F/TAF-fal szemben.

1. kohorsz: virológiailag szupprimált gyermekek (n = 50; 6 és 12 év között; ≥ 25 kg).

A 2. kohorszba tartozó betegek átlagéletkora 10 év (tartomány: 6-11 év), átlagos kiindulási testtömegük 31,9 kg (tartomány: 25-69 kg), 54%-uk lány, 22%-uk ázsiai és 72%-uk fekete bőrű volt. 3 3 A kiinduláskor a medián CD4+ sejtszám 898 sejt/mm (tartomány: 390-1991 sejt/mm ), a medián CD4+% pedig 37% (tartomány: 19% és 53% között) volt. A B/F/TAF-ra történő váltást követően a 2. kohorszban a betegek 98%-a (49/50) a 48. héten továbbra is szuppresszált (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) volt. A CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási 3 értékhez képest a 48. héten –40 sejt/mm volt. A 48. hétig egyetlen beteg sem volt alkalmas rezisztenciaelemzésre.

1. kohorsz: virológiailag szupprimált gyermekek (n = 22; ≥ 2 év; ≥ 14 kg és < 25 kg között).

A 3. kohorszba tartozó betegek átlagos életkora 5 év (tartomány: 3-9 év), átlagos kiindulási testtömegük 18,8 kg (tartomány: 14-24 kg), 50%-uk lány, 23%-uk ázsiai és 73%-uk fekete bőrű volt. 3 3 A kiinduláskor a medián CD4+ sejtszám 962 sejt/mm (tartomány: 365-1986 sejt/mm ), a medián CD4+% pedig 32% (tartomány: 24% és 46% között) volt. A B/F/TAF-ra történő váltást követően a 3. kohorszban a betegek 91%-a (20/22) a 24. héten továbbra is szuppresszált (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) volt. A CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási 3 értékhez képest a 24. héten –126 sejt/mm volt, a CD4+% átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 24. héten 0,2% (tartomány: –7,7%–7,5%) volt. A 24. hétig egyetlen beteg sem volt alkalmas rezisztenciaelemzésre. Az Európai Gyógyszerügynökség a HIV-1 fertőzésben szenvedő gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Biktarvy vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően humán HIV-1 fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A biktegravir per os beadás után felszívódik, plazma csúcskoncentrációját a B/F/TAF beadása után 2,0–4,0 órával éri el. Az éhgyomri körülményekhez képest a B/F/TAF közepes zsírtartalmú (~600 kcal, 27% zsír), illetve nagy zsírtartalmú (~800 kcal, 50% zsír) étkezéssel történő bevétele a biktegravir AUC-értékének növekedését (24%) eredményezte. Ezt a kismértékű változást nem tekintik klinikailag jelentősnek, és a B/F/TAF étkezéskor vagy étkezések között is bevehető. A B/F/TAF szájon át történő, étkezéskor vagy étkezések között, HIV-1-fertőzött felnőtteknél történő alkalmazását követően a biktegravir több adagra vonatkozó átlagos (CV%) farmakokinetikai paraméterei a következők voltak: Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), AUCtau = 102 µg•h/ml (26,9%) és Ctrough = 2,61 µg/ml (35,2%). Az emtricitabin per os beadás után gyorsan és nagymértékben felszívódik, plazma csúcskoncentrációját a B/F/TAF beadása után 1,5–2,0 órával éri el. Az emtricitabin átlagos abszolút biohasznosulása a 200 mg-os kemény kapszula esetén 93% volt. Az emtricitabin szisztémás expozícióját nem befolyásolta, amikor az emtricitabint étkezéskor alkalmazták, és a B/F/TAF étkezéskor vagy étkezések között is alkalmazható. A B/F/TAF szájon át történő, étkezéskor vagy étkezések között, HIV-1-fertőzött felnőtteknél történő alkalmazását követően az emtricitabin több adagra vonatkozó átlagos (CV%) farmakokinetikai paraméterei a következők voltak: Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), AUCtau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) és Ctrough = 0,096 µg/ml (37,4%). A tenofovir-alafenamid per os beadás után gyorsan felszívódik, plazma csúcskoncentrációját a B/F/TAF beadása után 0,5–2,0 órával éri el. Az éhgyomri körülményekhez képest a tenofovir-alafenamid közepes zsírtartalmú (~600 kcal, 27% zsír), illetve nagy zsírtartalmú (~800 kcal, 50% zsír) étkezéssel történő bevétele az AUClast-érték 48%-os, illetve 63%-os emelkedését eredményezte. Ezeket a kismértékű változásokat nem tekintik klinikailag jelentősnek, és a B/F/TAF étkezéskor vagy étkezések között is bevehető. A B/F/TAF szájon át történő, étkezéskor vagy étkezések között, HIV-1-fertőzött felnőtteknél történő alkalmazását követően a tenofovir-alafenamid több adagra vonatkozó átlagos (CV%) farmakokinetikai paraméterei a következők voltak: Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%) és AUCtau = 0,142 µg•h/ml (17,3%). Eloszlás A biktegravir in vitro > 99%-ban kötődött humán plazmafehérjékhez (szabad frakció: ~0,25%). A biktegravir koncentrációjának aránya humán vérben, illetve plazmában in vitro 0,64 volt. Az emtricitabin in vitro < 4%-ban kötődött humán plazmafehérjékhez, és a kötődés a 0,02 és 200 µg/ml közötti tartományon belül független volt a koncentrációtól. A plazma csúcskoncentráció elérésekor a plazmában, illetve a vérben mérhető emtricitabin-koncentráció átlagos aránya ~1,0 volt, míg az ondóban, illetve a plazmában mérhető emtricitabin-koncentráció átlagos aránya ~4,0 volt. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a humán plazmafehérjékhez < 0,7%, és a 0,01– 25 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A tenofovir-alafenamid humán plazmafehérjékhez való kötődése ex vivo, klinikai vizsgálatok során levett mintákban körülbelül 80%os volt. Biotranszformáció A biktegravir eliminációjának fő útja emberben a metabolizáció. In vitro fenotipizáló vizsgálatokban 14 kimutatták, hogy a biktegravirt elsősorban a CYP3A és az UGT1A1 metabolizálja. [ C]-biktegravir egyszeri szájon át adott adagját követően az adag ~60%-át a székletben találták meg, és az kiindulási

molekulát, deszfluoro-hidroxi-BIC-cisztein-konjugátumot, valamint más kisebb oxidatív metabolitokat tartalmazott. Az adag 35%-át a vizeletben találták meg, és az elsősorban a biktegravir glükuronidjából, valamint más kisebb oxidatív metabolitokból és azok II. fázisú konjugátumaiból állt. A kiindulási molekula vesén keresztüli kiválasztódása minimális volt. 14 [ C]-emtricitabin alkalmazását követően a teljes emtricitabin dózis kimutatható volt a vizeletből (~86%) és a székletből (~14%). A dózis 13%-át három feltételezett metabolit formájában mutatták ki a vizeletből. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3’-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis ~9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2’-O-glükuronid keletkezik (a dózis ~4%-a). Egyéb metabolitot nem azonosítottak. Emberben a tenofovir-alafenamid eliminációjának fő útja a metabolizmus, ami az oralis adag több mint 80%-át teszi ki. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tenofovir-alafenamidot tenofovirrá (fő metabolit) metabolizálja a katepszin A a PBMC-kben (köztük a lymphocytákban és a HIV egyéb célsejtjeiben) és a macrophagokban; valamint a karboxil-észteráz-1 a májsejtekben. In vivo a tenofovir-alafenamid tenofovirrá (fő metabolit) hidrolizálódik a sejtekben, ami ezután az aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik. Humán klinikai vizsgálatokban 25 mg oralis tenofovir-alafenamid 245 mg oralis tenofovir-dizoproxilhoz képest több mint 4-szer magasabb tenofovir-difoszfát-koncentrációt eredményezett a PBMC-kben, és több mint 90%-kal alacsonyabb tenofovir-koncentrációt a plazmában. Elimináció A biktegravir eliminációja elsősorban a májban lejátszódó metabolizációval történik. A módosítatlan biktegravir vesén keresztüli kiválasztása kisebb jelentőségű útvonal (az adag ~1%-a). A biktegravir felezési ideje a plazmában 17,3 óra volt. Az emtricitabin elsősorban a vesén keresztül távozik a szervezetből, mind glomerularis filtráció, mind aktív tubularis szekréció útján. Az emtricitabin felezési ideje a plazmában körülbelül 10 óra volt. A tenofovir-alafenamid a tenofovirrá történő metabolizmussal eliminálódik. A tenofovir-alafenamid medián felezési ideje a plazmában 0,51 óra, míg a tenofoviré 32,37 óra. A tenofovir a vesén keresztül eliminálódik a szervezetből, amelyben glomerularis filtráció és aktív tubularis szekréció egyaránt részt vesz. A módosítatlan tenofovir-alafenamid vesén keresztüli kiválasztódása kisebb jelentőségű eliminációs útvonal, a dózis < 1%-a választódik ki vizelettel. Linearitás/nonlinearitás A biktegravir többadagos farmakokinetikája a 25 és 100 mg közötti dózistartományban a dózissal arányos. Az emtricitabin többadagos farmakokinetikája a 25 és 200 mg közötti dózistartományban a dózissal arányos. A tenofovir-alafenamid expozíciói a 8 mg és 125 mg közötti dózistartományban a dózissal arányosak. Egyéb különleges betegcsoportok Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodást mutató vizsgálati alanyoknál nem figyeltek meg klinikailag jelentős változást a biktegravir farmakokinetikájában. Májkárosodásban szenvedő betegeknél az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták, de mivel az emtricitabint a májenzimek nem metabolizálják jelentős mértékben, így a májkárosodás hatása valószínűleg korlátozott. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a tenofovir-alafenamid vagy metabolitja, a tenofovir farmakokinetikájában. Vesekárosodás: Súlyos vesekárosodás (becsült kreatinin clearance ≥15 és <30 ml/perc) A biktegravir, a tenofovir-alafenamid, illetve a tenofovir farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget egészséges vizsgálati alanyok, valamint a súlyos vesekárosodásban

szenvedő (becsült CrCl ≥15 ml/perc és < 30 ml/perc) betegek között, I. fázisú vizsgálatokban. Egy további, csak az emtricitabint értékelő I. fázisú vizsgálatban az átlagos szisztémás emtricitabinexpozíció magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő (CrCl < 30 ml/perc) (33,7 µg•h/ml), mint a normális veseműködésű (11,8 µg•h/ml) vizsgálati alanyoknál. A Biktarvy biztonságosságát nem igazolták olyan vizsgálati alanyoknál, akiknél a becsült kreatinin clearance ≥15 ml/perc és < 30 ml/perc volt. Végstádiumú vesebetegség (becsült kreatinin clearance <15 ml/perc) Az emtricitabin és a tenofovir expozíciók a 12, végstádiumú vesebetegségben szenvedő (becsült CrCl <15 ml/perc), tartósan haemodialysisben részesülő betegnél, akik emtricitabint + tenofoviralafenamidot kaptak elvitegravirral + kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinált tabletta formájában a GS-US-292-1825 számú vizsgálatban, szignifikánsan magasabbak voltak, mint ép vesefunkciójú betegek esetében. A tenofovir-alafenamid farmakokinetikájában nem észleltek klinikailag releváns különbséget a végstádiumú vesebetegségben szenvedő, tartósan haemodialysisben részesülő betegnél az ép vesefunkciójú betegekkel összehasonlítva. A GS-US-292-1825 számú vizsgálat kiterjesztési időszakában a biktegravirnál kisebb Ctrough értéket észleltek végstádiumú vesebetegségben szenvedő Biktarvy-t kapó betegnél az ép vesefunkciójú betegekkel összehasonlítva, de a különbséget nem tekintették klinikailag relevánsnak. A vizsgálatban újabb mellékhatásokat nem észleltek a végstádiumú vesebetegségben szenvedő, tartósan haemodialysisben részesülő betegeknél (lásd 4.8 pont). Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok a biktegravir, az emtricitabin és a tenofoviralafenamid tekintetében olyan végstádiumú vesebetegekre (becsült CrCl <15 ml/perc) vonatkozóan, akik nem részesültek tartósan haemodialysis-kezelésben. A Biktarvy biztonságosságát ezen betegek esetében nem igazolták. Életkor, nem és rassz A biktegravir, az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikáját idős (≥ 65 éves) betegeknél még nem értékelték teljes mértékben. Felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok összesített farmakokinetikai adatait felhasználó populációelemzések nem azonosítottak semmilyen, a biktegravir, az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid expozíciójára gyakorolt, klinikailag jelentős, az életkor, a nem vagy a rassz miatt mutatkozó különbséget. Gyermekek és serdülők Annál az 50, 6 és 12 év közötti (≥ 25 kg) gyermeknél, akik a B/F/TAF 50 mg/200 mg/25 mg -os adagját kapták, és annál a 22, ≥ 2 éves (≥ 14 és < 25 kg) gyermeknél, akik a B/F/TAF 30 mg/120 mg/15 mg-os adagját kapták, a GS-US-380-1474 vizsgálatban elért átlagos biktegravir Cmax, valamint az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid (AUC és/vagy Cmax) expozíciója általában magasabb volt, mint a felnőttek expozíciója. A biktegravir, az emtricitabin, a tenofovir-alafenamid és a tenofovir expozícióját gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél az 5. táblázat mutatja be.

5. táblázat: Biktegravir, emtricitabin, tenofovir-alafenamid és tenofovir expozíciója

gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél

b

≥ 2 éves gyermekek 6-12 éves 12-18 éves Felnőttek

a gyermekek gyermekek és

≥ 14 és < 25 kg

a

≥ 25 kg serdülők

a

≥ 35 kg

B/F/TAF B/F/TAF

(30 mg/120 mg/15 mg) (50 mg/200 mg/25 mg)

n = 12 n = 25 n = 24 n = 77

BIC

AUCtau 108 364,5 (22,9) 121 034,2 (36,4) 109 668,1 (30,6) 94 227,1 (34,7) (ng•h/ml) Cmax 10 040,0 (19,9) 10 988,8 (28,3) 8087,1 (29,9) 6801,6 (30,1) (ng/ml) c d g Ctau 1924,5 (78,3) 2366,6 (78,8) 2327,4 (48,6) 2256,7 (47,3) (ng/ml)

b

≥ 2 éves gyermekek 6-12 éves 12-18 éves Felnőttek

a gyermekek gyermekek és

≥ 14 és < 25 kg

a

≥ 25 kg serdülők

a

≥ 35 kg

B/F/TAF B/F/TAF

(30 mg/120 mg/15 mg) (50 mg/200 mg/25 mg)

n = 12 n = 25 n = 24 n = 77

FTC

AUCtau 14 991,2 (21,9) 17 565,1 (36,9) 13 579,1 (21,7) 12 293,6 (29,2) (ng•h/ml) Cmax 3849,2 (34,7) 3888,4 (31,0) 2689,2 (34,0) 2127,0 (34,7) (ng/ml) c d h Ctau 210,3 (242,9) 226,7 (322,8) 64,4 (25,0) 96,0 (37,4) (ng/ml)

TAF

e f AUCtau 305,4 (42,6) 434,5 (94,9) 347,9 (113,2) 229,3 (63,0) (ng•h/ml) d Cmax 413,8 (31,0) 581,8 (99,9) 333,9 (110,6) 276,5 (62,4) (ng/ml) Ctau N/A N/A N/A N/A (ng/ml)

TFV

i AUCtau 326,6 (23,8) 427,7 (28,5) 333,5 (31,5) 292,6 (27,4) (ng•h/ml) i Cmax 21,9 (29,2) 35,5 (89,0) 24,0 (64,2) 15,2 (26,1) (ng/ml) c d i Ctau 10,3 (30,5) 14,0 (30,2) 11,1 (32,4) 10,6 (28,5) (ng/ml) BIC = biktegravir; FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir N/A = nem alkalmazható; %CV = változás százalékos együtthatója Az adatok az átlagot írják le (%CV). a Intenzív PK adatok a GS-US-380-1474 vizsgálatból b Intenzív PK adatok a GS-US-380-1489, GS-US-380-1490, GS-US-380-1844, GS-US-380-1878 vizsgálatokból a BIC, FTC és TAF PK expozíciókra vonatkozóan, valamint populációs PK adatok a GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatokból a TFV PK expozíciókra vonatkozóan c n = 11 d n = 24 e n = 22 f n = 23 g n = 75 h n = 74 i n = 841 Terhesség A biktegravir, emtricitabin és tenofovir-alafenamid plazmaexpozíciója alacsonyabb volt a terhesség alatt, mint a szülés után, míg a szülés utáni expozíció általában magasabb volt, mint a nem terhes felnőtteknél (6. táblázat). Az expozíció általában hasonló volt a terhesség második és harmadik trimeszterében; az expozíció általában hasonló volt a szülés utáni 6. és 12. hét között is. A biktegravir, emtricitabin és tenofovir-alafenamid expozíció-válasz összefüggései alapján a terhesség alatti expozíció-változások nem tekinthetők klinikailag relevánsnak; terhes betegeknél azonban ajánlott módosítani az egyidejűleg alkalmazott, polivalens kationokat tartalmazó orális gyógyszerek vagy étrend-kiegészítők adagolását (lásd 4.5 pont).

6. táblázat: A biktegravir, emtricitabin és tenofovir-alafenamid egyensúlyi farmakokinetikai

paraméterei HIV-fertőzött, virológiailag szupprimált terhes nőknél a harmadik trimeszterben és

a szülés utáni 12. héten, összehasonlítva a HIV-1-fertőzött, nem terhes felnőttek archív adataival

Paraméter: Harmadik trimeszter Szülés utáni 12. hét Nem terhes

Átlag (%CV) (N=30) (N=32) HIV-1-fertőzött felnőttek

Biktegravir

Cmax b (µg/ml) 5,37 (25,9) 11,0 (24,9) 6,15 (22,9)

AUCtau b 60,2 (29,1) 148 (28,5) 102 (26,9) (µg•h/ml) a Kötetlen AUCtau 0,219 (33,9) 0,374 (32,2) NA (µg•h/ml)

Ctrough b 1,07 (41,7) 3,64 (34,1) 2,61 (35,2) (µg/ml)

Emtricitabin

Cmax c 2,59 (26,5) 3,36 (26,9) 2,13 (34,7) (µg/ml)

AUCtau c 10,4 (20,3) 15,3 (21,9) 12,3 (29,2) (µg•h/ml)

Ctrough c 0,05 (27,2) 0,08 (33,7) 0,096 (37,4) (µg/ml)

Tenofovir-alafenamid

Cmax d 0,27 (42,1) 0,49 (52,5) 0,121 (15,4) (µg/ml)

AUCtau d 0,21 (45,0) 0,30 (31,8) 0,142 (17,3) (µg•h/ml) a Kötetlen AUCtau 0,016 (28,4) 0,017 (23,4) NA (µg•h/ml) CV = változás együtthatója; N/A = nem alkalmazható a Kiszámítása az egyes AUCtau-becsléseknek a kötetlen frakció százalékos értékével történő korrekciójával történik. b Az 1489, 1490, 1844 és 1878 vizsgálatokban végzett populációs farmakokinetikai elemzésből; N = 1193. c Az 1489, 1490, 1844 és 1878 vizsgálatokban végzett intenzív farmakokinetikai elemzésből; N = 77. d Az 1844 és 1490 vizsgálatokban végzett populációs farmakokinetikai elemzésből; N = 486.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A biktegravir a hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban nem volt mutagén vagy klasztogén.

A biktegravir nem volt karcinogén egy 6 hónapos, rasH2 transzgenikus egerekkel végzett vizsgálatban (hímeknél legfeljebb 100 mg/ttkg/nap dózist alkalmazva, ami az ajánlott emberi dózis esetén az embert érő expozíciónál körülbelül 15-ször nagyobb expozíciót eredményezett, illetve nőstényeknél legfeljebb 300 mg/ttkg/nap dózist alkalmazva, ami az ajánlott emberi dózis esetén az embert érő expozíciónál körülbelül 23-szor nagyobb expozíciót eredményezett), sem egy 2 éves, patkányokkal végzett vizsgálatban (legfeljebb 300 mg/ttkg/nap dózist alkalmazva, ami az embert érő expozíciónál körülbelül 31-szer nagyobb expozíciót eredményezett). A biktegravir majmokkal végzett vizsgálataiban azt találták, hogy a toxicitás elsődleges célszerve a máj. Egy 39 hetes, 1000 mg/ttkg/nap dózissal végzett vizsgálatban, amely az embernél ajánlott dózis melletti expozíció körülbelül 16-szorosát eredményezte, hepatobiliaris toxicitást írtak le, amely 4 hetes felépülési időtartam után részlegesen reverzíbilis volt. A biktegravirral végzett állatkísérletekben nem találták teratogenitás, illetve a reproduktív funkcióra kifejtett hatás jelét. A vemhesség alatt biktegravirral kezelt patkány és nyúl anyaállatok utódainál nem észleltek a fejlődési végpontokra kifejtett, toxikológiailag szignifikáns hatásokat. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges

kockázat nem várható. Az emtricitabin kismértékű karcinogén potenciált mutatott egereknél és patkányoknál. A tenofovir-alafenamiddal patkányoknál és kutyáknál elvégzett nem klinikai jellegű vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a toxicitás elsődleges célszerve a csont és a vese. A csontokra kifejtett toxikus hatás patkányoknál és kutyáknál csökkent csontsűrűség formájában figyelhető meg a B/F/TAF beadása után várt expozíciónál legalább 43-szor magasabb tenofovir-expozíciók mellett. A kutyák szemében minimális hízósejtes infiltráció állt fenn a B/F/TAF beadása után várt expozíciónál kb. 14szer magasabb tenofovir-alafenamid- és kb. 43-szor magasabb tenofovir-expozíciók mellett. A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a tenofovir-alafenamid nem volt mutagén vagy klasztogén hatású. Mivel patkányoknál és egereknél a tenofovir-alafenamid beadása után alacsonyabb a tenofovirexpozíció a tenofovir-dizoproxilhoz képest, karcinogenitási vizsgálatokat, valamint patkányoknál perinatális és posztnatális vizsgálatokat csak a tenofovir-dizoproxillal végeztek. A hagyományos – karcinogenitási, valamint reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen, a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre gyakorolt hatást. Azonban perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat poli(vinil-alkohol) (E203) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) talkum (E553b) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Tartály A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. Ne használja, ha a tartály nyílásán lévő lezárás eltört vagy hiányzik.

Buborékcsomagolás A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ne alkalmazza, ha a buborékcsomagoláson a fólia szakadt vagy lyukas.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az alábbi kiszerelések kaphatók: Tartály A Biktarvy 30 mg/120 mg/15 mg és 50 mg/200 mg/25 mg tabletták fehér, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén, folyamatos csavarmenettel záródó, gyermekbiztos zárással ellátott, indukciós módszerrel aktivált alumínium fóliával bélelt, 30 db filmtablettát tartalmazó tartályba vannak csomagolva. Mindegyik tartály nedvességmegkötő szilikagél betétet és poliészter tekercset tartalmaz. ­ 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály külsődobozban ­ 90 filmtablettát tartalmazó (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) külső dobozban. Buborékcsomagolás Biktarvy 50 mg/200 mg/25 mg polivinilklorid/polietilén/poliklórtrifluoretilén (PVC/PE/PCTFE) fóliát tartalmazó buborékcsomagolásban, alumínium borítással lezárva, az egyes buborékokban molekulaszűrő nedvességmegkötő anyaggal. ­ 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó (4 db, 7 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás és 1 db, 2 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás) külső dobozban. ­ 90 filmtablettát tartalmazó (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás) külső dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1289/001 EU/1/18/1289/002 EU/1/18/1289/003 EU/1/18/1289/004 EU/1/18/1289/005 EU/1/18/1289/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. június 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. január 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.