Bilastine Teva 20 mg tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bilastine Teva 20 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

20 mg bilasztint tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Kerek, fehér vagy csaknem fehér, mindkét oldalán domború, körülbelül 7 mm átmérőjű tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Allergiás (szezonális és perenniális) rhinoconjunctivitis és urticaria tüneti kezelése.

A Bilastine Teva felnőttek és serdülők (12 éves kortól) számára javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek és serdülők (12 éves kortól)

20 mg bilasztin (1 db tabletta) naponta egyszer az allergiás (szezonális és perenniális) rhinoconjunctivitis és az urticaria tüneteinek enyhítésére.

A tablettát bármilyen étel vagy gyümölcslé elfogyasztása előtt egy órával, vagy két órával ezt követően kell bevenni (lásd 4.5 pont).

A kezelés időtartama:

Allergiás rhinoconjunctivitis esetében a kezelésnek az allergén expozíció időtartamára kell korlátozódnia. Szezonális allergiás rhinitisben a tünetek megszűnésekor a kezelést abba lehet hagyni, majd ismételt jelentkezésük esetén újra lehet kezdeni. Perenniális allergiás rhinitisben folyamatos kezelés ajánlott a betegnek az allergén expozíciónak kitett időszakban. Urticaria esetén a kezelés időtartama a panaszok típusától, időtartamától és lefolyásától függ.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Időskorú betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

Különleges kockázati csoportba tartozó (vesekárosodásban szenvedő) felnőttekkel végzett vizsgálatok alapján felnőtteknél nincs szükség a Bilastine Teva dózisának módosítására (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek klinikai tapasztalatok. Mivel azonban a bilasztin nem metabolizálódik, és változatlan formában ürül a vizelettel, illetve a széklettel, nem várható, hogy a májkárosodás felnőtt betegeknél a biztonságos szint fölé növelné a szisztémás expozíciót. Ezért, a májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők

- 6‑11 éves kor közötti, legalább 20 kg testtömegű gyermekek

Naponta egyszer 10 mg szájban diszpergálódó bilasztin tabletta és 2,5 mg/ml bilasztin belsőleges oldat alkalmazása megfelelő ebben a korcsoportban.

- 6 évesnél fiatalabb és 20 kg alatti testtömegű gyermekek

A jelenleg hozzáférhető adatokat a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont ismerteti, azonban adagolási javaslat még nem készülhetett. Ezért a bilasztin ebben a korcsoportban nem alkalmazható.

A bilasztin biztonságosságát és hatásosságát vese‑ illetve májkárosodásban szenvedő gyermekek esetében még nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tablettát vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bilasztint szedő betegeknél jelentettek olyan eseteket, amikor megnyúlt QT-szakasz ábrázolódott az EKG-n (lásd 4.8, 4.9 és 5.1 pont). A QT-/QTc-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerek feltételezhetően növelik a Torsade de pointes kialakulásának kockázatát.

Ezért a bilasztin csak kellő körültekintéssel adható olyan betegeknek, akiknél a QT-/QTc-szakasz megnyúlásának fokozott kockázata áll fenn. Ide tartoznak azok a betegek, akik anamnézisében cardialis arrhythmia szerepel; akiknél hypokalaemia, hypomagnesaemia, illetve hypocalcaemia áll fenn; akiknél a QT-szakasz megnyúlása eleve ismert, vagy akiknél a bradycardia jelentős mértékű; illetve azok a betegek, akik egyidejűleg más, QT-/Qtc-megnyúlást esetlegesen előidéző gyógyszert is alkalmaznak.

Gyermekek és serdülők

A bilasztin biztonságosságát és hatásosságát 2 éven aluli gyermekeknél még nem állapították meg, és mivel 2‑5 év közötti korú gyermekekre vonatkozóan kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre, ezért a bilasztin ebben a korcsoportban nem alkalmazható.

Közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a bilasztin és P‑glikoprotein‑gátlók, mint pl. ketokonazol, eritromicin, ciklosporin, ritonavir vagy diltiazem együttes alkalmazásakor megemelkedhet a bilasztin plazmaszintje, így növekedhet a bilasztin által okozott mellékhatások kockázata. Ezért bilasztin és P‑glikoprotein gátlók együttadása kerülendő a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

A Bilastine Teva nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, tehát gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek, amelyek az alábbiakban kerülnek összefoglalásra.

Táplálékkal létrejövő kölcsönhatás: A táplálék jelentős mértékben, 30%‑kal csökkenti a bilasztin orális biohasznosulását.

Grapefruitlével létrejövő kölcsönhatás: a bilasztin 20 mg‑os tabletta bevételével egyidejűleg fogyasztott grapefruitlé 30%‑kal csökkentette a bilasztin orális biohasznosulását. Ezt a hatást más gyümölcslevek is kiválthatják. A biohasznosulás csökkenése változó mértékű lehet a gyümölcstől és a termék gyártójától függően. Az interakció mechanizmusa egy felvevő transzporter, az OATP1A2 gátlásán alapul, amelynek a bilasztin egy szubsztrátja (lásd 5.2 pont). Azok a gyógyszerek, amelyek az OATP1A2 szubsztrátjai vagy gátlói, mint például a ritonavir vagy a rifampicin, szintén rendelkeznek a bilasztin plazmakoncentrációját csökkentő potenciállal.

Ketokonazollal vagy eritromicinnel létrejövő kölcsönhatás:

Napi egyszer 20 mg bilasztin és napi egyszer 400 mg ketokonazol vagy napi háromszor 500 mg eritromicin egyidejű bevitelekor a bilasztin AUC‑je 2‑szeresére, a Cmax pedig 2‑3‑szorosára emelkedett.

Ezek a változások az intestinalis efflux transzporterekkel létrejövő kölcsönhatással magyarázhatóak, mivel a bilasztin a P‑gp szubsztrátja, és nem metabolizálódik (lásd 5.2 pont). Ezek a változások valószínűleg nem befolyásolják sem a bilasztin, sem a ketokonazol vagy eritromicin biztonságossági profilját. Egyéb gyógyszerek, melyek a P‑gp szubsztrátjai vagy inhibitorai, mint például a ciklosporin, ugyancsak képesek növelni a bilasztin plazmakoncentrációját.

Diltiazemmal létrejövő kölcsönhatás: Napi egyszer 20 mg bilasztin és napi egyszer 60 mg diltiazem egyidejű bevitelekor a bilasztin Cmax értéke 50%‑kal emelkedett. Ez a változás az intestinalis efflux transzporterekkel (lásd 5.2 pont) való kölcsönhatással magyarázható, és valószínűleg nem befolyásolja a bilasztin biztonságossági profilját.

Alkohollal létrejövő kölcsönhatás: A psychomotoros teljesítmény alkohol és napi egyszer 20 mg bilasztin egyidejű bevitelét követően hasonló volt, mint alkohol és placebo együttadása esetén.

Lorazepámmal létrejövő kölcsönhatás: A 8 napig tartó, napi egyszer 20 mg bilasztinnal és napi egyszer 3 mg lorazepámmal végzett egyidejű kezelés nem növelte a lorazepám központi idegrendszeri depressziót okozó hatásait.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Mivel nincs klinikai tapasztalat gyermekeknél a bilasztin más gyógyszerekkel, élelmiszerekkel vagy gyümölcslevekkel való kölcsönhatásaira vonatkozóan, ezért jelenleg a felnőttekkel végzett interakciós vizsgálatok eredményeit kell figyelembe venni, amikor a bilasztint gyermekeknek rendelik. Gyermekekre vonatkozóan nincsenek klinikai adatok annak megállapítására, hogy az AUC vagy a Cmax kölcsönhatások miatt bekövetkező változásai befolyásolják‑e a bilasztin biztonságossági profilját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség: Nincsenek adatok, ill. csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a bilasztin terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan.

Az állatkísérletes vizsgálatok során nem mutattak ki reprodukcióra gyakorolt közvetlen vagy közvetett toxicitást, a szülésre vagy a postnatalis fejlődésre kifejtett kedvezőtlen hatásokat (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból azonban a bilasztin alkalmazása kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás: A bilasztin anyatejbe történő kiválasztását humán egyedekben nem vizsgálták. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a bilasztin anyatejbe történő kiválasztódását igazolták (lásd 5.3 pont). A szoptatás abbahagyására/felfüggesztésére vagy a bilasztin‑terápia abbahagyására/el nem indítására vonatkozó döntéséhez figyelembe kell venni a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a bilasztin-terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység: Nincsenek adatok, illetve csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. A patkányokon végzett vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen, a termékenységre gyakorolt negatív hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Egy felnőtteken végzett, a bilasztin gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatását elemző vizsgálatban a 20 mg-os tablettával végzett kezelés nem befolyásolta a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, mivel a gyógyszerre adott egyéni válasz különböző lehet, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne vezessenek vagy ne kezeljenek gépeket, amíg meg nem győződnek arról, hogyan reagál saját szervezetük a bilasztinra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása felnőtt és serdülőkorú betegeknél

A klinikai vizsgálatok során a 20 mg bilasztinnal kezelt, allergiás rhinoconjunctivitisben vagy krónikus idiopathiás urticariában szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegeknél a mellékhatások előfordulási gyakorisága hasonló volt, mint a placebóval kezelt betegeken (12,7%, illetve 12,8%).

A klinikai fejlesztés során végzett II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban 2525 felnőtt vagy serdülőkorú beteget kezeltek a bilasztin különböző adagjaival, akik közül 1697 beteg kapott 20 mg bilasztint. Ezekben a vizsgálatokban 1362 beteg kapott placebót. A 20 mg bilasztinnal kezelt, allergiás rhinoconjunctivitisben vagy krónikus idiopathiás urticariában szenvedő felnőtteknél vagy serdülőknél észlelt leggyakoribb mellékhatások a fejfájás, álmosság, szédülés és fáradtság voltak. Ezek a mellékhatások hasonló gyakorisággal fordultak elő a placebót szedő betegeknél is.

A mellékhatások táblázatos összefoglalója felnőtt és serdülőkorú betegeken

Az alábbi táblázat azokat a bilasztin kezeléssel legalább potenciálisan összefüggésbe hozható mellékhatásokat tartalmazza, amelyeket a klinikai fejlesztés során a 20 mg bilasztinnal kezelt betegek (n=1697) több mint 0,1%-ánál jelentettek.

MedDRA szerinti gyakorisági kategóriák:

Nagyon gyakori ( 1/10)

Gyakori ( 1/100 – < 1/10)

Nem gyakori ( 1/1000 –< 1/100)

Ritka (1/10 000 –<1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000),

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az alábbi táblázat nem tartalmazza a ritka, nagyon ritka és ismeretlen gyakorisággal előforduló mellékhatásokat:

*A forgalomba hozatalt követően is jelentettek olyan eseteket, amikor megnyúlt QT-szakasz ábrázolódott az EKG-n.

Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):

Palpitatio, tachycardia, túlérzékenységi reakciók (mint az anaphylaxia, angiooedema, dyspnoe, bőrkiütés, lokalizált ödéma/helyi duzzanat és erythema) és hányás eseteit észlelték a gyógyszer forgalomba kerülését követő időszakban.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása felnőtteknél és serdülőknél

Álmosságot, fejfájást, szédülést és fáradtságérzetet egyaránt észleltek a 20 mg bilasztinnal és a placebóval kezelt betegeknél. Az álmosságra vonatkozó gyakoriság, 3,06 % vs. 2,86%, a fejfájásra vonatkozóan: 4,01% vs. 3,38%, a szédülés esetében 0,83% vs. 0,59%, és a fáradtságérzetre vonatkozóan 0,83% vs. 1,32% volt.

A forgalomba hozatalt követő mellékhatás megfigyelés során összegyűjtött információk megerősítették a klinikai fejlesztés során megfigyelt biztonságossági profilt.

A biztonságossági profil összefoglalása gyermekeknél és serdülőknél

A klinikai fejlesztés során a (12‑17 év közötti) serdülőknél észlelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága megegyezett azzal, amit a felnőtteknél tapasztaltak. Az ebben a betegcsoportban (serdülőknél) a forgalomba hozatalt követő mellékhatás‑megfigyelés során összegyűjtött információk megerősítik a klinikai vizsgálatok megállapításait. Azoknak az allergiás rhinoconjunctivitis vagy krónikus idiopathiás urticaria miatt 10 mg bilasztinnal kezelt, 12 hetes, kontrollos klinikai vizsgálatban részt vevő (2‑11 éves kor közötti) gyermekeknek az aránya, akik a kezelést követően mellékhatásról számoltak be, hasonló volt ahhoz, amit a placebót kapó betegeknél tapasztaltak (68,5% vs. 67,5%). A bilasztinnal (szájban diszpergálódó tablettával) végzett klinikai vizsgálatok során a leggyakrabban, 291 (2-11 év közötti) gyermek által jelentett mellékhatások a fejfájás, allergiás conjunctivitis, rhinitis és abdominalis fájdalom voltak (#ebből 260 gyermeket a klinikai biztonságossági vizsgálatokban, 31 gyermeket a farmakokinetikai vizsgálatokban kezeltek). Ezek a kezeléssel összefüggésbe hozható mellékhatások hasonló gyakorisággal fordultak elő a 249 placebót kapó betegnél is.

A gyermekeknél tapasztalt mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a bilasztin‑kezeléssel legalább potenciálisan összefüggésbe hozható és a klinikai fejlesztés során bilasztin kezelést kapó (2-11 év közötti) gyermekek több, mint 0,1%‑ánál jelentett mellékhatásokat tartalmazza.

A gyakorisági kategóriák az alábbiak:

Nagyon gyakori ( 1/10)

Gyakori ( 1/100– < 1/10)

Nem gyakori ( 1/1000–<1/100)

Ritka ( 1/10 000–< 1/1000)

Nagyon ritka (< 1/10 000),

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A táblázat nem tartalmazza a ritka, nagyon ritka és ismeretlen gyakorisággal előforduló mellékhatásokat.

#260 gyermek vett részt a klinikai biztonságossági vizsgálatban, 31 gyermek a farmakokinetikai vizsgálatban.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása gyermekeknél és serdülőknél

Mind a 10 mg bilasztinnal, mind a placebóval kezelt gyermekeknél észleltek fejfájást, hasi fájdalmat, allergiás conjunctivitist és rhinitist. A jelentett gyakoriság a fejfájás esetében 2,1% vs. 1,2%, a hasi fájdalom esetében 1,0% vs. 1,2%, allergiás conjunctivitisben 1,4% vs. 2,0%, míg a rhinitisre vonatkozóan 1,0% vs. 1,2% volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A bilasztin akut túladagolására vonatkozó információk a gyógyszerfejlesztés során végzett klinikai vizsgálatok tapasztalataiból és a forgalomba hozatalt követően végzett mellékhatás megfigyelésből származnak. A klinikai vizsgálatokban 26 egészséges önkéntesnél a bilasztin terápiás dózisának 10‑11‑szeresét (220 mg egyszeri dózisban, illetve 7 napig 200 mg/nap dózisban) alkalmazva a kezelést igénylő mellékhatások gyakorisága kétszer nagyobb volt, mint placebo esetén. A leggyakoribb mellékhatások a szédülés, fejfájás és hányinger, émelygés voltak. Nem jelentettek sem súlyos mellékhatást, sem a QTc intervallum szignifikáns megnyúlását.

A forgalomba hozatalt követő mellékhatás megfigyelésből összegyűjtött információk összhangban vannak a klinikai vizsgálatok során jelentettekkel.

Nem volt kimutatható a QTc intervallum szignifikáns megnyúlása, amikor a bilasztin ismételt adagjainak (4 napon át 100 mg) ventriculáris repolarizációra kifejtett hatását értékelték egy “QT/QTc keresztezett elrendezésű átfogó klinikai vizsgálatban”, 30 egészséges felnőtt önkéntes bevonásával.

Nincsenek túladagolásra vonatkozó adatok gyermekeknél.

Túladagolás esetén tüneti és támogató kezelés javasolt.

A bilasztinnak nincs specifikus antidotuma.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás alkalmazású antihisztaminok, egyéb szisztémás antihisztaminok

ATC kód: R06AX29

Hatásmechanizmus

A bilasztin egy nem‑szedatív, hosszú hatású hisztamin antagonista, amely szelektív perifériás H1‑receptor‑antagonista affinitással rendelkezik, és nem mutat affinitást a muszkarin receptorok iránt.

A bilasztin egyszeri dózisai 24 órán keresztül gátolták a hisztamin által kiváltott “wheal and flare” bőrreakciót (hirtelen jelentkező, általában gyorsan múló, erythemával körülvett, sápadt, ödémás bőrterület az allergén hatásának helyén).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A szezonális és perenniális allergiás rhinoconjunctivitisben szenvedő felnőttekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok során a 14‑28 napon át, naponta egyszer adagolt 20 mg bilasztin hatásosnak bizonyult az olyan tünetek enyhítésében, mint a tüsszögés, orrfolyás, orrviszketés, orrdugulás, szemviszketés, könnyezés és a szemvörösség. A bilasztin 24 órán keresztül hatásosnak bizonyult a tünetek kontrolljában.

Két klinikai vizsgálatban, amelyet krónikus idiopathiás urticariában szenvedő betegek bevonásával végeztek, a 28 napon át, naponta egyszer 20 mg dózisban adott bilasztin hatékonyan csökkentette a viszketés intenzitását és a bőrkiütések számát, valamint kiterjedését, továbbá a betegek urticariának tulajdonítható rossz közérzetét. A betegek jobban tudtak aludni, és javult az életminőségük is.

A bilasztinnal végzett klinikai vizsgálatokban nem észleltek sem klinikaikag szignifikáns QTc intervallum megnyúlást, sem egyéb cardiovasculáris hatást, még akkor sem, amikor 9 betegnél 7 napig alkalmaztak napi 200 mg‑ot (a terápiás dózis 10‑szeresét), illetve, ha a gyógyszert P‑gp inhibitorokkal, pl. ketokonazollal (24 egyénnek) és eritromicinnel (24 egyénnek) egyidejűleg adták. A 30 egészséges önkéntes bevonásával végzett átfogó QT vizsgálatok is negatív eredménnyel jártak.

A kontrollos klinikai vizsgálatokban a javasolt napi egyszeri 20 mg adag mellett a bilasztin központi idegrendszeri biztonságossági profilja a placebóhoz hasonló volt, és az álmosság előfordulása statisztikailag nem mutatott eltérést a placebótól. A klinikai vizsgálatok során a naponta egyszer, maximálisan 40 mg adagban alkalmazott bilasztin nem befolyásolta a pszichomotoros teljesítményt, és egy standard gépjárművezetési teszten vizsgálva nem befolyásolta a gépjárművezetési képességet.

A II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokba bevont idős (≥ 65 éves) betegeknél nem volt kimutatható eltérés a hatásosság és biztonságosság tekintetében a fiatalabb betegekhez viszonyítva. A forgalomba hozatal után végzett vizsgálatban 146 időskorú beteg esetében nem volt kimutatható eltérés a biztonságossági profil tekintetében a fiatalabb betegekhez viszonyítva.

Gyermekek és serdülők

A klinikai fejlesztés folyamatába serdülőket (12‑17 éves kor között) vontak be. A klinikai vizsgálatok során 128 serdülő kapott bilasztint (81 serdülő allergiás rhinoconjunctivitisben végzett kettős‑vak vizsgálatban). További 116 serdülőt randomizáltak az aktív komparátort vagy a placebót kapó csoportokba. A hatásosság és biztonságosság tekintetében nem találtak különbséget a felnőttek és serdülők között.

A szakmai irányelvek szerint, a bilasztin felnőtteknél és serdülőknél igazolt hatásosságát extrapolálni lehet gyermekekre is, bizonyítva, hogy a 6‑11 év közötti, legalább 20 kilogramm testtömegű gyermekeknél a 10 mg bilasztinnal elért szisztémás expozíció ekvivalens a felnőttek 20 mg bilasztinnal elért expozíciójával (lásd 5.2 pont). A felnőtteken és serdülőkön nyert adatok extrapolációja megfelelőnek tekinthető erre a termékre, mivel az allergiás rhinoconjunctivitis és az urticaria patofiziológiája azonos valamennyi korcsoportban.

Egy, 12 hetes, 2‑11 év közötti korú gyermekekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatban (amelybe összesen 509 gyermeket vontak be, akik közül 260‑at kezeltek 10 mg bilasztinnal: ebből 58 gyermek volt 2‑<6 év közötti, 105, 6‑<9 év közötti, és 97 fő 9‑< 12 év közötti, továbbá 249 gyermeket placebóval kezeltek: közülük 58 fő volt 2‑< 6 év közötti korú, 95 fő 6‑< 9 év közötti és 96 fő 9‑<12 éves kor közötti), az ajánlott, naponta egyszer 10 mg gyermekgyógyászati adag alkalmazása mellett a bilasztin biztonságossági profilja (n = 260) hasonló volt a placebóval (n = 249) kezelt csoportéhoz: gyógyszer mellékhatást a 10 mg bilasztinnal kezelt betegek 5,8%‑ánál és a placebót kapók 8,0%‑ánál jelentettek. Mind a 10 mg bilasztin‑, mind a placebo csoportban az aluszékonyság és szedáltság pontszámok kismértékű csökkenést mutattak a Gyermekgyógyászati Alvás Kérdőív (Paediatric Sleep Questionnaire) alapján a vizsgálat ideje alatt, a két csoport között azonban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség. A 2‑11 év közötti gyermekeknél nem volt szignifikáns különbség a QTc tekintetében a napi 10 mg bilasztint kapó csoportban a placebóhoz viszonyítva. A kifejezetten allergiás rhinoconjunctivitisben vagy krónikus urticariában szenvedő gyermekek számára kifejlesztett Életminőség (Quality of Life) Kérdőív általános pontszám‑növekedést mutatott 12 héten keresztül: nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a bilasztin‑ és a placebo-karok között. A vizsgált 509 gyermek közül 479 szenvedett allergiás rhinoconjunctivitisben, és 30 vizsgálati alanynál diagnosztizáltak krónikus urticariát. Kétszázhatvan gyermek kapott bilasztint, ebből 252 (96,9%) allergiás rhinoconjunctivitisre és 8 (3,1%) krónikus urticariára. Kettőszáznegyvenkilenc gyermek kapott placebót, ebből 227 (91,2%) allergiás rhinoconjunctivitisre és 22 (8,8%) krónikus urticariára.

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek esetén a 2 éves kor alatti korosztálynál eltekint a bilasztin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A bilasztin orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik, és kb. 1,3 óra múlva éri el a maximális plazmakoncentrációt. Akkumuláció nem volt megfigyelhető. A bilasztin orális biohasznosulásának medián értéke 61%.

Eloszlás

In vitro és in vivo vizsgálatok kimutatták, hogy a bilasztin a P‑gp szubsztrátja (lásd a 4.5 pont „Kölcsönhatások ketokonazollal, eritromicinnel és diltiazemmel”), valamint az OATP szubsztrátja (lásd a 4.5 pont:”Kölcsönhatások grapefruitlével”). A bilasztin nem szubsztrátja a BCRP transzporternek vagy a renalis OCT2, OAT1 és OAT3 transzportereknek. Az in vitro vizsgálatok alapján nem várható, hogy a bilasztin gátolja a következő transzportereket a szisztémás keringésben: P‑gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 és NTCP, mivel csak enyhe gátlás volt kimutatható a P‑gp-re, az OATP2B1‑re és az OCT1‑re, a becsült IC50≥ 300 mikromol mellett, amely sokkal magasabb, mint a számolt klinikai plazma Cmax , így ezek az interakciók klinikailag nem relevánsak. Ugyanakkor ezen eredmények alapján nem lehet kizárni a bilasztin egyéb, az intestinalis mucosában jelenlévő transzporterekre, mint pl. a P‑gp-re kifejtett gátló hatását.

Terápiás adagok esetén a bilasztin 84‑90%‑ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Biotranszformáció

A bilasztin in vitro vizsgálatokban nem indukálta, és nem gátolta a CYP450 izoenzimek aktivitását.

Elimináció

Egészséges felnőtt önkéntesekkel végzett tömegegyensúly (“mass balance”) vizsgálatban egyszeri 20 mg 14C‑jelzett bilasztin adagolását követően, a bevitt dózis csaknem 95%‑a változatlan formában ürült a vizelettel (28,3%) és a széklettel (66,5%), megerősítve, hogy a bilasztin emberben nem metabolizálódik jelentős mértékben. Az egészséges önkénteseknél számított átlagos eliminációs felezési idő 14,5 óra volt.

Linearitás

A bilasztin lineáris farmakokinetikát mutat a vizsgált dózishatárokon (5‑220 mg) belül, alacsony egyének közötti szórással.

Vesekárosodás

Egy, vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban az AUC0- medián értéke (Standard Deviation, SD) az egészséges veseműködésű (GFR: > 80 ml/perc/1,73 m2) betegeknél tapasztalt 737,4 (±260,8) ng × h/ml értékéhez viszonyítva enyhe vesekárosodásban (GFR: 50‑80 ml/perc/1,73 m2) 967,4 (±140,2) ng × h/ml‑re, a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR:30‑< 50 ml/perc/1,73 m2) 1384,2 (±263,23) ng × h/ml‑re, és a súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél (GFR: < 30 ml/perc/1,73 m2) 1708,5 (±699,0) ng × h/ml‑re emelkedett.

A bilasztin átlagos (SD) felezési ideje 9,3 h (± 2,8) volt az egészséges veseműködésű betegeknél, 15,1 h (± 7,7) enyhe vesekárosodásban, 10,5 h (± 2,3) a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél és 18,4 h (± 11,4) azoknál, akiknek a veseműködése súlyosan károsodott. A vizelettel történő kiválasztódás 48‑72 órát követően lényegében teljes volt valamennyi betegnél. Ezek a farmakokinetikai változások várhatóan nincsenek klinikailag releváns hatással a bilasztin biztonságossági profiljára, mivel a bilasztin plazmaszintjei a vesekárosodásban szenvedő betegeknél is a biztonságos bilasztin szinteken belül maradnak.

Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. A bilasztin humán egyedek esetében nem metabolizálódik. Mivel a vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok eredményei azt bizonyítják, hogy a renalis eliminációnak döntő szerepe van a bilasztin kiválasztásában, a bilasztin epével történő kiválasztása várhatóan csupán csekély jelentőségű. A májfunkcióban bekövetkező változások feltehetően nem gyakorolnak klinikailag releváns hatást a bilasztin farmakokinetikájára.

Idősek

Csak korlátozott számú farmakokinetikai adat áll rendelkezésre 65 éven felüli betegekre vonatkozóan. A 18‑35 év közötti felnőtt populációhoz viszonyítva a 65 év feletti időseknél nem voltak megfigyelhetők statisztikailag szignifikáns eltérések a bilasztin farmakokinetikájában.

Gyermekek és serdülők

Nem állnak rendelkezésre serdülőkre (12‑17 éves) vonatkozó farmakokinetikai adatok, mivel ezen készítmény esetében a felnőtt adatok extrapolációját megfelelőnek ítélték.

A gyermekekre vonatkozó farmakokinetikai adatok egy II. fázisú farmakokinetikai vizsgálatból származnak, amelyet 31, 4‑11 év közötti, allergiás rhinoconjunctivitisben vagy krónikus urticariában szenvedő gyermek bevonásával végeztek, akik naponta egyszer 10 mg bilasztint kaptak, szájban diszpergálódó tabletta formájában.

A plazmakoncentrációs adatok farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a naponta egyszeri 10 mg bilasztin gyermekgyógyászati adag a felnőtteknek és serdülőknek adott 20 mg‑os dózissal azonos mértékű szisztémás expozíciót eredményez, mivel az átlagos AUC érték 1014 ng × h/ml volt a 6 és 11 éves kor közötti gyermekeknél. Ezek az eredmények jelentős mértékben a felnőtteknél alkalmazott, napi egyszeri 80 mg‑os dózisra vonatkozó biztonságossági adatokon alapuló határ alatt voltak, ami összhangban van a gyógyszer biztonságossági profiljával. Ezek az eredmények megerősítették, hogy a naponta egyszer per os alkalmazott 10 mg bilasztin megfelelő terápiás dózisnak tekinthető a 6 és 11 év közötti, legalább 20 kg testtömegű gyermekpopuláció számára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bilasztinnal végzett hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási– vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható

Reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokban a bilasztin magzati hatásai (pre‑ és post‑implantációs veszteség patkányokban, valamint a craniális csontok, a sternebrák és a végtagok tökéletlen csontosodása nyulakban) csak az anyára nézve toxikus dózisok alkalmazásakor voltak megfigyelhetők. Az észlelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level) jóval (> 30‑szor) magasabb a javasolt humán terápiás adag mellett kialakuló expozíciónál.

Egy szoptatási vizsgálatban a bilasztin egyszeri (20 mg/ttkg) orális dózisának beadása után a gyógyszert kimutatták a laktáló patkányok tejében. A tejben lévő bilasztin koncentrációja megközelítőleg az anyai plazmában lévő koncentráció fele volt. Ezen eredmények humán vonatkozásai nem ismertek.

Patkányokkal végzett fertilitási vizsgálatokban az orálisan adagolt bilasztin még napi 1000 mg/ttkg adagban sem gyakorolt hatást a hím és a nőstény ivarszervekre. Nem befolyásolta a párzási, a termékenységi és a vemhességi mutatókat.

Amint az a patkányokkal végzett, a gyógyszer koncentrációját autoradiográfiával meghatározó eloszlási vizsgálatból látható, a bilasztin nem akkumulálódik a központi idegrendszerben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E 421)

mikrokristályos cellulóz

karboxilkeményítő-nátrium

magnézium-alumínium‑metaszilikát

magnézium-sztearát

vízmentes kolloid szilícium-dioxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10, 20, 30, 50 és 100 db tablettát tartalmazó PVC/PVdC/Al buborékcsomagolás vagy OPA‑Al‑PVC/Al buborékcsomagolás dobozban.

10 × 1, 20 × 1 vagy 30 × 1 db tablettát tartalmazó PVC/PVdC/Al vagy OPA‑Al‑PVC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem,

Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-23870/01 20×1 OPA-Al-PVC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23870/02 30×1 OPA-Al-PVC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

OGYI-T-23870/03 30×1 PVC/PVdC/Al adagonként perforált buborékcsomagolás

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 29.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2025. április 14.