Bimzelx 160 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Bimzelx 160 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Bimzelx 320 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Bimzelx 160 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Bimzelx 320 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Bimzelx 160 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 160 mg bimekizumabot tartalmaz 1 ml oldatos injekcióban előretöltött fecskendőnként. Bimzelx 320 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 320 mg bimekizumabot tartalmaz 2 ml oldatos injekcióban előretöltött fecskendőnként. Bimzelx 160 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 160 mg bimekizumabot tartalmaz 1 ml oldatos injekcióban előretöltött injekciós tollanként. Bimzelx 320 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 320 mg bimekizumabot tartalmaz 2 ml oldatos injekcióban előretöltött injekciós tollanként. A bimekizumab humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet genetikailag módosított kínaihörcsög-ovarium (CHO) sejtvonalban állítanak elő rekombináns DNS technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Az oldat tiszta vagy enyhén opálos, és színtelen vagy halvány barnássárga.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Plakkos psoriasis A Bimzelx közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek. Arthritis psoriatica A Bimzelx, önmagában vagy metotrexáttal kombinálva, aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik nem megfelelően reagáltak vagy nem toleráltak egy vagy több

betegségmódosító reumaellenes gyógyszert (DMARD). Axialis spondyloarthritis Nem röntgen axialis spondyloarthritis (nr-axSpA) A Bimzelx aktív, nem röntgen axialis spondyloarthritis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél a gyulladás objektív jelei – a C-reaktív protein (CRP) megnövekedett szintje és/vagy mágneses rezonancia vizsgálat (MR) tekintetében – állnak fenn, és akik nem reagáltak megfelelően nem szteroid gyulladáscsökkentőkre (NSAID) vagy nem tolerálják azokat. Spondylitis ankylopoetica (ankylosing spondylitis [AS], röntgen axialis spondyloarthritis) A Bimzelx aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik nem reagálnak megfelelően a hagyományos terápiára vagy nem tolerálják azt. Hidradenitis suppurativa (HS) A Bimzelx aktív, közepesen súlyos vagy súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik nem reagálnak megfelelően a hagyományos szisztémás HS terápiára (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Bimzelx a javallata szerinti betegség diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete alatt alkalmazandó. Adagolás Plakkos psoriasis A plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek számára ajánlott dózis 320 mg (ez 2 db, egyenként 160 mg-os subcutan injekciót, vagy 1 db 320 mg-os subcutan injekciót jelent) a 0., 4., 8., 12., 16. héten, majd ezt követően 8 hetente. Arthritis psoriatica Az aktív arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegek számára ajánlott dózis 160 mg (1 db 160 mgos subcutan injekcióban beadva) 4 hetente. Arthritis psoriaticában és egyidejűleg közepesen súlyos - súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegek ajánlott dózisa ugyanaz, mint a plakkos psoriasis esetén (320 mg [2 db, egyenként 160 mg-os subcutan injekcióban, vagy 1 db 320 mg-os subcutan injekcióban beadva] a 0., 4., 8., 12., 16. héten, majd ezt követően 8 hetente). 16 hét után a hatásosság rendszeres értékelése ajánlott, és ha megfelelő klinikai válasz nem tartható fenn az ízületekben, akkor megfontolható a 4 hetenkénti 160 mg-os dózisra való áttérés. Axialis spondyloarthritis (nr-axSpA és AS) Az axialis spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegek számára ajánlott dózis 160 mg (1 db 160 mgos subcutan injekcióban beadva) 4 hetente. Hidradenitis suppurativa A hidradenitis suppurativában szenvedő felnőtt betegek számára ajánlott dózis 320 mg (2 db, egyenként 160 mg-os subcutan injekcióban, vagy 1 db 320 mg-os subcutan injekcióban beadva) 2 hetente a 16. hétig, majd ezt követően 4 hetente.

A fenti javallatok esetében meg kell fontolni azon betegek kezelésének abbahagyását, akik 16 hét kezelés után nem mutattak javulást. Különleges betegcsoportok Túlsúlyos, plakkos psoriasisban szenvedő betegek Egyes plakkos psoriasisban (beleértve a közepesen súlyos vagy súlyos psoriasissal egyidejűleg fennálló arthritis psoriaticát is) szenvedő és ≥120 kg testtömegű betegek esetében, akik nem érték el a bőr teljes letisztulását a 16. hétre, a 16. hét után 4 hetente alkalmazott 320 mg tovább javíthatja a kezelésre adott választ (lásd 5.1 pont). Idősek (≥65 év) Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vese- vagy májkárosodás A bimekizumabot nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. A farmakokinetika alapján nem tartják szükségesnek a dózismódosítást (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A bimekizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja Ezt a gyógyszert subcutan injekció formájában kell alkalmazni. A 320 mg-os dózis 2 db, egyenként 160 mg-os subcutan injekció vagy 1 db 320 mg-os subcutan injekció formájában adható be. Az injekció beadására alkalmas területek a comb, a has és a felkar. Az injekció beadásának helyét váltogatni kell, és az injekciókat nem szabad a pikkelysömör plakkjaiba vagy olyan területekre beadni, ahol a bőr érzékeny, sebes, erythemás vagy megkeményedett. A felkarba történő beadást csak egészségügyi szakember vagy gondozó végezheti. Az előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat tilos rázni. A helyes subcutan injekciózási technika elsajátítása után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Bimzelxet egy előretöltött fecskendővel vagy előretöltött injekciós tollal, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a teljes Bimzelx-mennyiséget fecskendezzék be a betegtájékoztatóban található használati útmutatónak megfelelően.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klinikailag jelentős, aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Fertőzések A bimekizumab növelheti a fertőzések – például a felső légúti fertőzések és az oralis candidiasis – kialakulásának kockázatát (lásd 4.8 pont). Körültekintően kell eljárni, amikor a bimekizumab alkalmazását olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus fertőzésben szenvednek, vagy akiknek kórtörténetében visszatérő fertőzés szerepel. A bimekizumab-kezelést klinikailag jelentős, aktív fertőzés fennállásakor tilos addig elkezdeni, amíg a fertőzés meg nem szűnik, vagy megfelelő kezelést nem alkalmaznak (lásd 4.3 pont). A bimekizumabbal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ha egy betegnél fertőzés alakul ki, akkor a beteget gondosan monitorozni kell. Ha a fertőzés súlyossá válik vagy nem reagál a standard terápiára, akkor a kezelést abba kell hagyni, amíg a fertőzés meg nem szűnik. Kezelés előtti kivizsgálás tuberkulózisra (tbc) A bimekizumab-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni tbc-fertőzés tekintetében. A bimekizumab nem adható aktív tbc-fertőzésben szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). A bimekizumabkezelésben részesülő betegeket monitorozni kell az aktív tbc-re utaló jelek és tünetek tekintetében. A bimekizumab-kezelés megkezdése előtt a tbc-ellenes kezelést mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tbc szerepel, és akiknél a megfelelő kezelés alkalmazása nem igazolható. Gyulladásos bélbetegség Gyulladásos bélbetegség új eseteiről vagy exacerbatióiról számoltak be bimekizumabbal kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A bimekizumab alkalmazása nem javasolt gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél. Ha a betegnél gyulladásos bélbetegség jelei és tünetei jelentkeznek, vagy a már meglévő gyulladásos bélbetegség exacerbatióját tapasztalja, akkor a bimekizumab alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő orvosi kezelést kell elkezdeni. Túlérzékenység IL-17-inhibitorok alkalmazása esetén súlyos túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is. Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, a bimekizumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Védőoltások A bimekizumab-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell minden, az aktuális immunizációs irányelvek szerint szükséges, az életkornak megfelelő immunizáció elvégzését. A bimekizumab-kezelésben részesülő betegek nem kaphatnak élő kórokozót tartalmazó vakcinákat. A bimekizumab-kezelésben részesülő betegeknek inaktivált kórokozót tartalmazó, vagy élő kórokozót nem tartalmazó oltások adhatók. Azok az egészséges egyének, akik egyetlen 320 mg-os bimekizumab-dózist kaptak két héttel az inaktivált kórokozót tartalmazó szezonális influenzavakcinával történő oltás előtt, hasonló antitest-válaszokat mutattak, mint azok, akik nem kaptak bimekizumabot az oltás előtt. Segédanyagok Ez a gyógyszer 0,4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Nincs közvetlen bizonyíték az IL-17A vagy IL-17F CYP450 enzimek expressziójában betöltött szerepére. Krónikus gyulladás során a megemelkedett citokinszintek egyes CYP450 enzimek képződését gátolják. Így a gyulladáscsökkentő kezelések, mint az IL-17A- és IL-17F-inhibitor bimekizumab, a CYP450-szintek normalizálódását eredményezhetik, amely a CYP450 által metabolizált gyógyszerek alacsonyabb expozíciójával jár. Ezért az alacsony terápiás indexű, egyéni dózisbeállítást igénylő CYP450-szubsztrátokra (pl. warfarin) gyakorolt klinikailag releváns hatást nem lehet kizárni. Az ilyen típusú gyógyszerekkel kezelt betegeknél a bimekizumab-kezelés megkezdésekor mérlegelni kell a terápiás monitorozást. A populációs farmakokinetikai (PK) adatok elemzése szerint a bimekizumab clearance-ére nincs klinikailag releváns hatással sem a hagyományos betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (cDMARD-ok) – köztük a metotrexát – egyidejű adása, sem a korábbi biológiaigyógyszer-expozíció. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinákat nem szabad bimekizumabbal egyidejűleg adni (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők Fogamzóképes korban lévő nőknek a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a kezelést követően legalább 17 hétig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A bimekizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat terhesség, embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). A Bimzelx alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a bimekizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Bimzelx alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A bimekizumab humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatokon végzett vizsgálatok nem mutattak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Bimzelx nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a felső légúti fertőzések (14,5% a plakkos psoriasis, 14,6% az arthritis psoriatica, 16,3% az axialis spondyloarthritis [axSpA], illetve 8,8% a hidradenitis suppurativa esetében) és az oralis candidiasis (7,3% a PSO, 2,3% a PsA, 3,7% az axSpA és 5,6% a HS esetében) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni jelentésekből származó mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint vannak csoportosítva, a következő konvenció szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Összesen 5862, plakkos psoriasisban (PSO), arthritis psoriaticában (PsA), axialis spondyloarthritisben (nr-axSpA és AS) vagy hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő beteget kezeltek bimekizumabbal vak és nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatokban, a teljes expozíció 11 468,6 betegév volt. A betegek közül több mint 4660-an kaptak bimekizumabot legalább egy évig. Összességében a bimekizumab biztonságossági profilja minden indikációban összhangban volt.

1. táblázat: A mellékhatások felsorolása

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Felső légúti fertőzések parazitafertőzések Gyakori Oralis candidiasis, Gombás bőrfertőzések (tinea), Fülfertőzések, Herpes simplex fertőzések, Oropharyngealis candidiasis, Gastroenteritis, Folliculitis Vulvovaginalis mycoticus fertőzés (beleértve a vulvovaginalis candidiasist) Nem gyakori Nyálkahártya- és bőr-candidiasis (beleértve a nyelőcső-candidiasist), Conjunctivitis Vérképzőszervi és Nem gyakori Neutropenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Gyakori Fejfájás tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Nem gyakori Gyulladásos bélbetegség tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Bőrkiütés, dermatitis és ekcéma, betegségei és tünetei Acne Általános tünetek, Gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő a az alkalmazás helyén fellépő reakciók , reakciók Fáradtság a) Ide tartozik: az injekció beadási helyén fellépő bőrpír, reakció, ödéma, fájdalom, duzzanat, hematóma.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések A plakkos psoriasisban szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok placebokontrollos időszakában a bimekizumabbal legfeljebb 16 hétig kezelt betegek 36,0%-ánál jelentettek fertőzéseket, szemben a placebót kapó betegek 22,5%-ával. Súlyos fertőzések a bimekizumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, a placebót kapó betegek 0%-ánál fordultak elő. A fertőzések többsége nem súlyos, enyhe vagy közepes súlyosságú felső légúti fertőzés, például nasopharyngitis volt. A bimekizumabbal kezelt betegeknél magasabb volt az oralis és oropharyngealis candidiasis gyakorisága a hatásmechanizmusnak megfelelően (7,3%, illetve 1,2%, szemben a placebót kapó betegek 0%-ával). Az esetek több mint 98%-a nem súlyos, enyhe vagy közepes súlyosságú volt, és nem tette szükségessé a kezelés abbahagyását. A <70 kg testtömegű betegek esetében kissé magasabb volt az oralis candidiasis incidenciája (8,5%, szemben a ≥70 kg-os betegek esetében mért 7,0%-kal). A plakkos psoriasisban szenvedő betegek bevonásával végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatok teljes kezelési időszaka alatt a bimekizumabbal kezelt betegek 63,2%-ánál jelentettek fertőzéseket (120,4 eset 100 betegévre nézve). Súlyos fertőzéseket a bimekizumabbal kezelt betegek 1,5%-ánál jelentettek (1,6 eset 100 betegévre nézve) (lásd 4.4 pont). A PsA és axSpA (nr-axSpA és AS) III. fázisú klinikai vizsgálataiban megfigyelt fertőzési gyakoriság hasonló volt a plakkos psoriasisban megfigyeltekhez, kivéve a bimekizumabbal kezelt betegek oralis és oropharyngeális candidiasisának gyakoriságát, amely alacsonyabb volt, 2,3% és 0% PsA-ban, illetve 3,7% és 0,3% axSpA-ban, szemben a placebót kapó betegeknél megfigyelt 0%-kal. A HS III. fázisú klinikai vizsgálataiban megfigyelt fertőzési arányok hasonlóak voltak az egyéb indikációkban megfigyeltekhez. A placebokontrollos időszakban a bimekizumabbal kezelt betegeknél az oralis candidiasis gyakorisága 7,1%, az oropharyngealis candidiasisé 0% volt, szemben a placebót kapó betegeknél megfigyelt 0%-kal. Neutropenia A plakkos psoriasisban szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban bimekizumab-kezelésben részesülő betegeknél neutropeniát észleltek. A III. fázisú vizsgálatok teljes kezelési időszakában a bimekizumabbal kezelt betegek 1%-ánál észleltek 3–4. fokozatú neutropeniát. A neutropenia gyakorisága a PsA, axSpA (nr-axSpA és AS) és HS klinikai vizsgálatai esetében hasonló volt a plakkos psoriasis vizsgálataiban megfigyeltekhez. A legtöbb eset átmeneti jellegű volt, és nem tette szükségessé a kezelés abbahagyását. A neutropéniához nem társultak súlyos fertőzések. Túlérzékenység IL-17-inhibitorok alkalmazása esetén súlyos túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg, beleértve az anaphylaxiás reakciókat is. Immunogenitás Plakkos psoriasis A javasolt adagolási rend szerint (320 mg 4 hetente a 16. hétig, majd 320 mg 8 hetente) bimekizumabbal 56 héten át kezelt plakkos psoriasisban szenvedő betegek körülbelül 45%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azon betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek

alakultak ki, körülbelül 34%-nál (az összes bimekizumabbal kezelt beteg 16%-a) voltak jelen neutralizálónak minősített antitestek. Arthritis psoriatica A javasolt adagolási rend szerint (160 mg 4 hetente) bimekizumabbal 16 héten át kezelt, arthritis psoriaticában szenvedő betegek körülbelül 31%-ánál voltak jelen gyógyszerellenes antitestek. Azon betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek voltak jelen, kb. 33%-nál (a bimekizumabbal kezelt összes beteg 10%-a) voltak jelen neutralizálónak minősített antitestek. Az 52. hétre a javasolt adagolási rend szerint (160 mg 4 hetente) bimekizumabbal kezelt, a BE OPTIMAL vizsgálatban részt vevő, arthritis psoriaticában szenvedő, biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerekkel (bDMARD) még nem kezelt betegek körülbelül 47%-ánál voltak jelen gyógyszerellenes antitestek. Azon betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek voltak jelen, kb. 38%-nál (a BE OPTIMAL vizsgálatban részt vevő, bimekizumabbal kezelt összes beteg 18%-a) voltak jelen neutralizálónak minősített antitestek. Axialis spondyloarthritis (nr-axSpA és AS) A javasolt adagolási rend szerint (160 mg 4 hetente) bimekizumabbal 52 héten át kezelt, nr-axSPAban szenvedő betegek körülbelül 57%-ánál voltak jelen gyógyszerellenes antitestek. Azon betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek voltak jelen, kb. 44%-nál (a bimekizumabbal kezelt összes beteg 25%-a) voltak jelen neutralizálónak minősített antitestek. A javasolt adagolási rend szerint (160 mg 4 hetente) bimekizumabbal legfeljebb 52 héten át kezelt, AS-ben szenvedő betegek körülbelül 44%-ánál voltak jelen gyógyszerellenes antitestek. Azon betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek voltak jelen, kb. 44%-nál (a bimekizumabbal kezelt összes beteg 20%-a) voltak jelen neutralizálónak minősített antitestek. Hidradenitis suppurativa A javasolt adagolási rend szerint (320 mg 2 hetente a 16. hétig, majd ezután 320 mg 4 hetente) bimekizumabbal legfeljebb 48 héten át kezelt, HS-ben szenvedő betegek körülbelül 59%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azon betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, kb. 63%-nál (a bimekizumabbal kezelt összes beteg 37%-a) voltak jelen neutralizálónak minősített antitestek. Az összes javallatot tekintve a bimekizumab-ellenes antitestek kialakulásával nem társult a klinikai válaszra gyakorolt jelentős hatás, és az immunogenitás és a kezeléssel kapcsolatos mellékhatások közötti összefüggést nem állapították meg egyértelműen. Idősek (≥65 év) Az expozíció időseknél korlátozott. Idősek nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak bizonyos mellékhatásokat bimekizumab alkalmazása során, pl. oralis candidiasis, dermatitis vagy ekcéma. A plakkos psoriasisban szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok placebokontrollos időszakában a ≥65 éves betegek 18,2%-ánál, míg a <65 éves betegek 6,3%-ánál figyeltek meg oralis candidiasist; illetve a ≥65 éves betegek 7,3%-ánál, míg a <65 éves betegek 2,8%ánál figyeltek meg dermatitist és ekcémát. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok placebokontrollos időszakában a ≥65 éves betegek 7,0%-ánál, míg a <65 éves betegek 1,6%-ánál figyeltek meg oralis candidiasist, illetve a ≥65 éves betegek 1,2%-ánál, míg a <65 éves betegek 2,0%ánál figyeltek meg dermatitist és ekcémát.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban dóziskorlátozó toxicitás nélkül 640 mg-os egyszeri dózist adtak be intravénásan vagy 640 mg-os egyszeri dózist subcutan, majd kéthetente 320 mg-os subcutan dózist öt dózisig. Túladagolás esetén a beteget mellékhatások bármilyen jele és tünete tekintetében ajánlott monitorozni, és azonnal a megfelelő tüneti kezelésben részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC kód: L04AC21 Hatásmechanizmus A bimekizumab egy humanizált IgG1/κ monoklonális antitest, amely szelektíven és nagy affinitással kötődik az IL-17A, IL-17F és IL-17AF citokinekhez, blokkolva azok kölcsönhatását az IL-17RA/IL- 17RC receptorkomplexszel. Az IL-17A és IL-17F emelkedett koncentrációja számos immunmediált gyulladásos betegség, többek között a plakkos psoriasis, az arthritis psoriartica, az axialis spondyloarthritis és a hidradenitis suppurativa patogenezisében is szerepet játszik. Az IL-17A és az IL-17F együttműködik és/vagy szinergizál más gyulladásos citokinekkel a gyulladás indukálásában. A veleszületett immunitás sejtjei jelentős mennyiségében termelnek IL17-F-et. Ez a termelődés az IL-23tól független lehet. A bimekizumab gátolja ezeket a proinflammatorikus citokineket, ami a bőrgyulladás normalizálódását, a helyi és szisztémás gyulladás lényeges csökkenését, valamint a psoriasisszal, az arthritis psoriaticával, az axialis spondyloarthritisszel és a hidradenitis suppurativával összefüggő klinikai jelek és tünetek következményes javulását eredményezi. In vitro modellekben kimutatták, hogy a bimekizumab nagyobb mértékben gátolja a psoriasisszal összefüggő génexpressziót, citokintermelést, a gyulladásos sejtek migrációját és a kóros csontképződést, mint az önmagában alkalmazott IL-17A-gátlás. Klinikai hatásosság és biztonságosság Plakkos psoriasis A bimekizumab biztonságosságát és hatásosságát 1480, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegnél értékelték három, multicentrikus, randomizált, placebo- és/vagy aktívkomparátor-kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban. A betegek legalább 18 évesek voltak, a psoriasis kiterjedését és súlyosságát jellemző index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) pontszámuk ≥12, a testfelület (body surface area, BSA) érintettsége ≥ 10%, a vizsgálói globális értékelés (Investigators Global Assessment, IGA) ≥ 3 volt egy 5 pontos skálán, és alkalmasak voltak a psoriasis szisztémás kezelésére és/vagy fototerápiára. A bimekizumab hatásosságát és biztonságosságát placebóval és usztekinumabbal (BE VIVID – PS0009), placebóval (BE READY – PS0013) és adalimumabbal (BE SURE – PS0008) hasonlították össze. A BE VIVID vizsgálat során 567 beteget vizsgáltak 52 héten át. A betegeket randomizálták vagy 4 hetente 320 mg bimekizumabra, vagy usztekinumabra (45 mg vagy 90 mg, a beteg testtömegétől függően, a kiinduláskor és a 4. héten, majd 12 hetente), vagy placebora az első 16 hétben, majd 320 mg bimekizumabra 4 hetente.

A BE READY vizsgálat során 435 beteget vizsgáltak 56 héten át. A betegeket randomizálták vagy 4 hetente 320 mg bimekizumabra, vagy placebóra. A 16. héten azok a betegek, akik PASI 90 választ értek el, beléptek a 40 hetes randomizált megvonási időszakba. Az eredetileg 4 hetente 320 mg bimekizumab-kezelésre randomizált betegeket újrarandomizálták vagy 4 hetente 320 mg bimekizumab-, vagy 8 hetente 320 mg bimekizumab-kezelésre, vagy placebóra (azaz a bimekizumab abbahagyására). Az eredetileg placebóra randomizált betegek továbbra is placebót kaptak, feltéve, hogy elérték a PASI 90 választ. Azok a betegek, akik nem érték el PASI 90 választ a 16. héten, egy nyílt elrendezésű karra kerültek át, és 4 hetente 320 mg bimekizumabot kaptak 12 héten át (escape kar). Azok a betegek, akiknek a randomizált megvonási időszak alatt relapsusuk volt (nem érték el a PASI 75 választ), szintén átkerültek a 12 hetes escape karra. A BE SURE vizsgálat során 478 beteget vizsgáltak 56 héten át. A betegeket úgy randomizálták, hogy vagy az 56. hétig 4 hetente 320 mg bimekizumabot; vagy a 16. hétig 4 hetente 320 mg bimekizumabot, majd az 56. hétig 8 hetente 320 mg bimekizumabot; vagy a 24. hétig adalimumabot (az alkalmazási előírásnak megfelelően), majd az 56. hétig 4 hetente 320 mg bimekizumabot kaptak. A betegek kiindulási jellemzői mindhárom vizsgálatban összhangban voltak: a betegek elsősorban férfiak (70,7%) és fehér bőrűek (84,1%) voltak, az átlagos életkoruk 45,2 év volt (18 – 83 év), és 8,9%-uk volt ≥65 éves. A medián kiindulási BSA 20% volt, a medián kiindulási PASI érték 18, a kiindulási IGA pontszám pedig a betegek 33%-ánál volt súlyos. A beteg tünetnaplójának (Patient Symptoms Diary, PSD) fájdalomra, viszketésre és hámlásra vonatkozó elemeinek átlagos kiindulási pontszáma 6 és 7 között volt egy 0-tól 10 pontig terjedő skálán, és a kiindulási dermatológiai életminőségi index (DLQI) összpontszámának mediánja 9 volt. A három vizsgálat adatainak összesítése alapján a betegek 38%-a részesült korábban biológiai gyógyszerrel végzett terápiában; 23%-a kapott legalább egy anti-IL-17 gyógyszert (a primer anti-IL- 17 hatástalanságot kizárták), és 13%-uk kapott legalább egy TNF-antagonistát. A betegek huszonkét százalékánál nem szerepelt az anamnézisben korábbi szisztémás terápia (beleértve a nem biológiai és biológiai kezelést is), és a betegek 39%-a kapott korábban fototerápiát vagy fotokemoterápiát. A bimekizumab hatásosságát a bőrbetegségre gyakorolt általános hatás, specifikus testrészek (fejbőr, köröm, tenyér és talp), a beteg által jelentett kimenetelek és az életminőségre gyakorolt hatás szempontjából értékelték. A két összetett elsődleges végpont mindhárom vizsgálat során a 16. héten a PASI 90 választ és az IGA „tiszta”, illetve „majdnem tiszta” minősítést (IGA pontszám 0/1 és legalább 2 pontos csökkenés a kiindulási értékhez képest) elérő betegek aránya volt. A 16. heti PASI 100 válasz és IGA 0 válasz, valamint a 4. heti PASI 75 válasz mindhárom vizsgálatban másodlagos végpont volt.

Bőrbetegség áttekintése A bimekizumabbal történő kezelés a hatásossági végpontok esetében szignifikáns javulást eredményezett a placebóhoz, usztekinumabhoz vagy adalimumabhoz képest a 16. héten. A fő hatásossági eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat: A BE VIVID, a BE READY és a BE SURE vizsgálatok klinikai válaszainak

összefoglalása

BE VIVID BE READY BE SURE

Placebo Bimekizuma Usztekinuma Placebo Bimekizum Bimekizum Adalimumab

b 320 mg b ab 320 mg ab 320 mg

(N= 83) Q4W (N= 86) Q4W Q4W (N= 159)

(N= 321) (N=163) (N= 349) (N= 319)

n (%) n (%) n (%)

n (%) n (%) n (%) n (%)

PASI 100

a a a

1. hét 0 (0,0) 188 (58,6) 34 (20,9) 1 (1,2) 238 (68,2) 194 (60,8) 38 (23,9)

PASI 90

a, b a a

1. hét 4 (4,8) 273 (85,0) 81 (49,7) 1 (1,2) 317 (90,8) 275 (86,2) 75 (47,2)

PASI 75

a, b a a

1. hét 2 (2,4) 247 (76,9) 25 (15,3) 1 (1,2) 265 (75,9) 244 (76,5) 50 (31,4)
2. hét 6 (7,2) 296 (92,2) 119 (73,0) 2 (2,3) 333 (95,4) 295 (92,5) 110 (69,2)

IGA 0 a a

1. hét 0 (0,0) 188 (58,6) 36 (22,1) 1 (1,2) 243 (69,6) 197 (61,8) 39 (24,5)

IGA 0/1

a, b a a

1. hét 4 (4,8) 270 (84,1) 87 (53,4) 1 (1,2) 323 (92,6) 272 (85,3) 91 (57,2)

Abszolút

PASI ≤ 2

1. hét 3 (3,6) 273 (85,0) 84 (51,5) 1 (1,2) 315 (90,3) 280 (87,8) 86 (54,1)

PSD (N=48) (N=190) (N=90) (N=49) (N=209) (N=222) (N=92)

fájdalom

javulás ≥4 5 (10,4) 140 (73,7) 54 (60,0) 0 (0,0) 148 (70,8) 143 (64,4) 43 (46,7)

(N)

1. hét

PSD (N=53) (N=222) (N=104) (N=60) (N=244) (N=248) (N=107)

viszketés

javulás ≥4 6 (11,3) 151 (68,0) 57 (54,8) 0 (0,0) 161 (66,0) 153 (61,7) 42 (39,3)

(N)

1. hét

PSD hámlás (N=56) (N=225) (N=104) (N=65) (N=262) (N=251) (N= 109)

javulás ≥4

(N) 6 (10,7) 171 (76,0) 59 (56,7) 1 (1,5) 198 (75,6) 170 (67,7) 42 (38,5)

1. hét

Bimekizumab 320 mg Q4W= bimekizumab 4 hetente. Nem reagálók adatpótlása (NRI) használatával. Az IGA 0/1 válasz a meghatározás szerint tiszta (0) vagy majdnem tiszta (1), és legalább 2 kategória javulás a kiinduláshoz képest a 16. héten. Az IGA 0 válasz a meghatározás szerint tiszta (0), és legalább 2 kategória javulás a kiinduláshoz képest a 16. héten. A PSD a beteg tünetnaplója, más néven P-SIM (Psoriasis Symptoms and Impacts Measure), mely a psoriasisos tünetek súlyosságát egy 0-tól (tünetmentes) 10-ig (nagyon súlyos tünetek) terjedő skálán méri. A válasz meghatározása: a kiindulástól a 16. hétig bekövetkezett ≥4 pontos csökkenés a fájdalom, viszketés és hámlás tekintetében egy 0-tól 10-ig terjedő skálán.

1. p<0,001 a placebóhoz képest (BE VIVID és BE READY), az adalimumabhoz képest (BE SURE), multiplicitásra

korrigálva.

1. p<0,001 az usztekinumabhoz képest (BE VIVID), multiplicitásra korrigálva.

A bimekizumab a hatásosság gyors kialakulását eredményezte. A BE VIVID esetében a 2. és a 4. héten a PASI 90 válaszarány szignifikánsan magasabb volt a bimekizumabbal kezelt betegeknél (12,1%, illetve 43,6%), mint a placebónál (1,2%, illetve 2,4%) és az usztekinumabnál (1,2%, illetve 3,1%). A BE VIVID vizsgálatban az 52. héten a bimekizumabbal (4 hetente) kezelt betegek szignifikánsan magasabb válaszarányt értek el, mint az usztekinumabbal kezelt betegek, a PASI 90 (81,9% a bimekizumabnál vs. 55,8% az usztekinumabnál, p<0,001), IGA 0/1 (78,2% a bimekizumabnál

vs. 60,7% az usztekinumabnál, p<0,001) és PASI 100 (64,5% a bimekizumabnál vs. 38,0% az usztekinumabnál) végpontokat tekintve. A betegek százalékos aránya (%)

1. ábra: PASI 90 válaszadók aránya az idő függvényében a BE VIVID vizsgálatban

Hét

Placebo (N=83) BKZ 320 mg Q4W Uste (N=163) ( N=321) BKZ 320 mg Q4W= bimekizumab 4 hetente; Uste = usztekinumab. NRI használatával. A BE SURE vizsgálatban a 24. héten a bimekizumabbal kezelt betegek (Q4W/Q4W és Q4W/Q8W adagolási karok összesített adatai szerint) szignifikánsan magasabb százaléka ért el PASI 90 és IGA 0/1 választ az adalimumabhoz képest (85,6%, illetve 86,5%, vs. 51,6%, illetve 57,9%, p<0,001). Az 56. héten a 8 hetente bimekizumabbal kezelt betegek 70,2%-a ért el PASI 100 választ. Azon 65, adalimumabbal kezelt beteg közül, akik a 24. héten nem voltak válaszadók (< PASI 90), 16 hetes bimekizumab-kezelést követően 78,5% ért el PASI 90 választ. Az adalimumabról bimekizumabra kimosási időszak nélkül áttérő betegeknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt azon betegekéhez, akik a bimekizumabot a korábbi szisztémás kezelések kimosási időszaka után kezdték el.

2. ábra: PASI 90 válaszadási arány az idő függvényében a BE SURE vizsgálatban

V álaszarány (%)

Hét

BKZ 320 mg Q4W (N=158) BKZ 320 mg Q4W/Q8W (N=161) ADA (N=159) ADA->BKZ 320 mg Q4W (N=159)

BKZ 320 mg Q4W = bimekizumab 4 hetente; BKZ 320 mg Q8W = bimekizumab 8 hetente; ADA = adalimumab. A BKZ Q4W/Q8W csoportban lévő betegek a 16. héten Q4W-ről Q8W-ra váltottak. Az ADA/BKZ 320 mg Q4W csoportban lévő betegek a 24. héten ADA-ról BKZ Q4W-re váltottak. NRI használatával. A bimekizumab hatásosságát életkortól, nemtől, rassztól, a betegség fennállásának időtartamától, testtömegtől, a PASI pontszámmal mért kiindulási súlyosságtól, illetve a biológiai gyógyszerekkel való előzetes kezeléstől függetlenül igazolták. A bimekizumab hatásos volt korábbi biológiai kezelésben (beleértve a TNF- /IL-17 gátlókat) részesült betegeknél és a szisztémás kezelésben még nem részesült betegeknél. Ezen gyógyszer hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél anti-IL-17 gyógyszerekkel szembeni primer hatástalanság fordult elő. A populáció PK/PD elemzése és a klinikai adatok alapján azon magasabb testtömegű (≥120 kg) betegek számára, akik nem érték el a bőr teljes letisztulását a 16. hétig, a bimekizumab-kezelés folytatása 4 hetente 320 mg dózissal a kezdeti 16 hetes kezelés után előnyösnek bizonyult. A BE SURE vizsgálatban a betegek 320 mg bimekizumabot kaptak 4 hetente a 16. hétig, majd 4 hetente vagy nyolchetente az 56. hétig, függetlenül a 16. heti terápiásválasz-státuszuktól. A ≥120 kg-os betegek csoportjában (N=37) a 4 hetenkénti fenntartó kezelési sémát kapót kapó betegek nagyobb javulást mutattak a PASI 100 tekintetében a 16. hét (23,5%) és az 56. hét (70,6%) között, mint a 8 hetenkénti fenntartó sémát kapók (16. hét: 45,0% vs. 56. hét: 60,0%). A 16. héten a bimekizumabbal kezelt betegeknél javulást figyeltek meg a fejbőrt, a körmöt, a tenyeret és a talpat érintő psoriasis tekintetében (lásd 3. táblázat).

3. táblázat: Terápiás válaszok a fejbőr, a tenyér, a talp és a köröm tekintetében a BE VIVID, a

BE READY és a BE SURE vizsgálatban a 16. héten

BE VIVID BE READY BE SURE

Placebo Bimekizum Usztekinuma Placebo Bimekizum Bimekizum Adalimumab

ab 320 mg b ab 320 mg ab 320 mg

Q4W Q4W Q4W

Fejbőr IGA

a (N) (72) (285) (146) (74) (310) (296) (138) Fejbőr b b IGA 0/1, n 11 (15,3) 240 (84,2) 103 (70,5) 5 (6,8) 286 (92,3) 256 (86,5) 93 (67,4) (%) pp- (palmoplanta (29) (105) (47) (31) (97) (90) (34)

ris, tenyér-

talp) IGA 7 (24,1) 85 (81,0) 39 (83,0) 10 (32,3) 91 (93,8) 75 (83,3) 24 (70,6) a (N) pp-IGA 0/1, n (%)

mNAPSI

a 100 (N) (51) (194) (109) (50) (210) (181) (95) mNAPSI 100, n (%) 4 (7,8) 57 (29,4) 15 (13,8) 3 (6,0) 73 (34,8) 54 (29,8) 21 (22,1) Bimekizumab 320 mg Q4W = bimekizumab 4 hetente. NRI (nem reagálók adatpótlása) használatával. A fejbőr IGA 0/1 és a pp-IGA 0/1 válaszok meghatározása: tiszta (0) vagy majdnem tiszta (1), a kiinduláshoz képest ≥2 kategória javulással. a) Csak azokat a betegeket tartalmazza, akiknél a fejbőr vizsgálói globális értékelése (IGA) 2-es vagy nagyobb, a palmoplantaris IGA értéke 2 vagy nagyobb, és a módosított köröm psoriasis és súlyossági index (modified Nail Psoriasis and Severity Index, mNAPSI) pontszám > 0 a kiinduláskor. b) p<0,001 a placebóhoz képest, multiplicitásra korrigálva. A bimekizumabbal kezelt betegek esetében a fejbőr IGA és a palmoplantaris IGA válaszok az 52./56. hétig fennmaradtak. A köröm psoriasis a 16. hét után is tovább javult. A BE VIVID vizsgálatban az 52. héten a négyhetente 320 mg bimekizumabbal kezelt betegek 60,3%-a érte el a köröm teljes letisztulását (mNAPSI 100). A BE READY vizsgálatban az 56. héten, a 16. heti PASI 90 válaszadók 67,7%-a és 69,8%-a teljes köröm letisztulást ért el 320 mg bimekizumabbal 8 hetente és 320 mg bimekizumabbal 4 hetente. A klinikai válasz fenntartása

4. táblázat: A bimekizumabra adott válaszok fenntartása az 52. héten a PASI 100, PASI 90,

IGA 0/1 és abszolút PASI ≤ 2 válaszadók esetében a 16. héten*

PASI 100 PASI 90 IGA 0/1 Abszolút PASI ≤ 2

320 mg	320 mg	320 mg	320 mg	320 mg	320 mg	320 mg	320 mg
Q4W	Q8W	Q4W	Q8W	Q4W	Q8W	Q4W	Q8W
(N=355)	(N=182)	(N=516)	(N=237)	(N=511)	(N=234)	(N=511)	(N=238)
n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)	n (%)

295 (83,1) 161 (88,5) 464 (89,9) 214 (90,3) 447 (87,5) 214 (91,5) 460 (90,0) 215 (90,3)

• A BE VIVID, a BE READY és a BE SURE vizsgálatok integrált elemzése. NRI használatával.

320 mg Q4W: 4 hetente 320 mg bimekizumab, majd a 16. héttől 4 hetente 320 mg bimekizumab. 320 mg Q8W: 4 hetente 320 mg bimekizumab, majd a 16. héttől 8 hetente 320 mg bimekizumab.

A klinikai válasz tartóssága (a bimekizumab alkalmazásának abbahagyása után)

A betegek százalékos aránya (%)

3. ábra: PASI 90 válaszadók aránya az idő függvényében a PASI 90 válaszadók esetében a 16.

héten – Randomizált megvonási időszak a BE READY vizsgálatban

Hetek

BKZ 320 mg Q4W/Placebo BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q8W BKZ 320 mg Q4W/BKZ 320 mg Q4W

NRI használatával. A 16. héten 105 vizsgálati résztvevő kezdte meg a randomizált megvonási időszakot a 320 mg bimekizumab Q4W/placebo csoportban, 100 a 320 mg bimekizumab Q4W/Q8W csoportban és 106 a 320 mg bimekizumab Q4W/Q4W csoportban. A BE READY vizsgálatban a 16. héten azon PASI 90 válaszadók esetében, akiket újrarandomizáltak placebóra (és akiknél a bimekizumab alkalmazását abbahagyták), a relapsusig eltelt medián idő (a relapsus definíciója a PASI 75 státusz elvesztése) körülbelül 28 hét volt (32 hét az utolsó bimekizumab-dózis után). Ezen betegek 88,1%-a érte el újra a PASI 90 választ a 4 hetente 320 mg bimekizumabbal végzett kezelés újrakezdését követő 12 héten belül. Egészséggel kapcsolatos életminőség/A beteg által jelentett kimenetelek Mind a 3 vizsgálatban a bimekizumabbal kezelt betegek nagyobb hányada nem tapasztalta a psoriasisnak az életminőségre gyakorolt hatását a dermatológiai életminőségi index (DLQI) alapján a placebóval és aktív komparátorral kezelt betegekhez képest a 16. héten (5. táblázat).

5. táblázat: Életminőség a BE VIVID, BE READY és BE SURE vizsgálatokban

BE VIVID BE READY BE SURE

Placebo Bimekizum Usztekinu Placebo Bimekizuma Bimekizuma Adalimumab

ab 320 mg mab b 320 mg b 320 mg

(N= 83) Q4W (N= 86) Q4W Q4W (N= 159)

n (%) (N= 321) (N= 163) n (%) (N= 349) (N= 319) n (%)

n (%) n (%) n (%) n (%)

a

DLQI 0/1

Kiindulás 3 (3,6) 16 (5,0) 5 (3,1) 4 (4,7) 11 (3,2) 10 (3,1) 13 (8,2)

a

DLQI 0/1 10 (12,0) 216 (67,3) 69 (42,3) 5 (5,8) 264 (75,6) 201 (63,0) 74 (46,5)

1. hét

a) A DLQI 0-s vagy 1-es abszolút pontszáma azt jelzi, hogy a betegség nincs hatással az egészséggel kapcsolatos életminőségre. NRI használatával. A DLQI 0/1 válaszok száma a 16. hét után is tovább növekedett, majd az 52./56. hétig fennmaradt. A BE VIVID vizsgálatban a DLQI 0/1 válaszarány az 52. héten a négyhetente 320 mg bimekizumabbal kezelt betegeknél 74,8% volt. A BE SURE vizsgálatban a DLQI 0/1 válaszarány az 56. héten 78,9% volt a nyolchetente 320 mg bimekizumabbal, illetve 74,1% volt a négyhetente 320 mg bimekizumabbal kezelt betegeknél.

III. fázisú nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat Azok a betegek, akik befejezték a III. fázisú kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok („szülővizsgálatok”) egyikét, részt vehettek egy 144 hetes nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (PS0014), amelynek célja a bimekizumab hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának felmérése volt. A 344 beteg, akiket a szülővizsgálat során 8 hetente kezeltek 320 mg bimekizumabbal (BKZ 320 mg, Q8W), illetve 4 hetente 320 mg bimekizumabbal (BKZ 320 mg, Q4W), és akik a szülővizsgálat végén PASI 90 választ értek el, továbbra is 320 mg bimekizumabot kaptak Q8W adagolásban a PS0014 vizsgálat végéig. Közülük 293 beteg (85,2%) fejezte be a 144 hetes bimekizumab 320 mg Q8Wkezelést; 48 beteg (14,0%) hagyta abba a vizsgálatot a kezelési időszak alatt, közülük 21 beteg (6,1%) nemkívánatos esemény miatt, 4 beteg (1,2%) pedig hatástalanság miatt. A vizsgálatban maradt betegek körében a bimekizumabbal a PASI 90 és IGA 0/1 hatásossági végpontok tekintetében a szülővizsgálatok alatt elért javulás a további 144 hetes nyílt elrendezésű kezelés során is fennmaradt. III/b. fázisú, közvetlen összehasonlító vizsgálat a szekukinumabbal szemben A bimekizumab hatásosságát és biztonságosságát az IL-17A-gátló szekukinumabbal összehasonlítva is kiértékelték egy kettős vak vizsgálatban (BE RADIANT-PS0015). A betegeket a következő gyógyszerelést kapó csoportokba randomizálták: bimekizumab (N=373, 320 mg a 0., 4., 8., 12. és

1. héten [Q4W], majd 4 hetente 320 mg [Q4W/Q4W] vagy 8 hetente 320 mg [Q4W/Q8W]), illetve

szekukinumab (N=370, 300 mg a 0., 1., 2., 3., 4. héten, majd 4 hetente 300 mg). A kiindulási jellemzők összhangban voltak a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegek populációjának jellemzőivel: a medián BSA 19%, a medián PASI pontszám pedig 18 volt. A bimekizumabbal kezelt betegek jelentősen jobb válaszarányt értek el a szekukinumabhoz képest a

1. hétig elért PASI 100 (a bőr teljes letisztulása) elsődleges végpont vonatkozásában. Szintén

jelentősen jobb válaszarányt értek el a bimekizumabbal a 48. hétig elért PASI 100 másodlagos végpont vonatkozásában (mind a Q4W/Q4W, mind a Q4W/Q8W adagolások esetében). A PASI válaszarányok összehasonlítása a 6. táblázatban található. A bimekizumabbal, illetve a szekukinumabbal kezelt betegek közötti válaszaránybeli különbség a PASI 75 esetében már az 1. héten észrevehető volt (7,2%, illetve 1,4%), a PASI 90 esetében pedig már a 2. héten (7,5%, illetve 2,4%).

6. táblázat: PASI válaszarányok a BE RADIANT vizsgálatból – bimekizumab a

szekukinumabbal szemben

4 a)

. hét 16. hét 48. hét

Bimekizumab Szekukinumab Bimekizumab Szekukinumab Bimekizumab Bimekizumab Szekukinumab

320 mg Q4W 320 mg Q4W 320 mg 320 mg

Q4W/Q4W Q4W/Q8W

(N=373) (N=370) (N=373) (N=370) (N=147) (N=215) (N=354)

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

PASI 100	52 (13,9)	23 (6,2)	230 (61,7)*	181 (48,9)	108 (73,5)*	142 (66,0)*	171 (48,3)
PASI 90	134 (35,9)	65 (17,6)	319 (85,5)	275 (74,3)	126 (85,7)	186 (86,5)	261 (73,7)
PASI 75	265 (71,0)*	175 (47,3)	348 (93,3)	337 (91,1)	134 (91,2)	196 (91,2)	301 (85,0)

Abszolút 151 (40,5) 75 (20,3) 318 (85,3) 283 (76,5) 127 (86,4) 186 (86,5) 269 (76,0) PASI<2

a) Fenntartó kezelést kapó betegek (olyan betegek, akik legalább egy dózis vizsgálati kezelést kaptak a 16. hétig vagy később)

adatai. *p<0,001 a szekukinumabhoz képest, multiplicitásra korrigálva. NRI használatával. A bimekizumab és a szekukinumab PASI 100 válaszarányai a 48. hétig a 4. ábrán láthatók.

4. ábra: PASI 100 válaszarányok az idő függvényében a BE RADIANT vizsgálatban

Válaszarány (%)

Hetek

NRI használatával. Fenntartó kezelést kapó betegek (olyan betegek, akik legalább egy dózis vizsgálati kezelést kaptak a

1. hétig vagy később) adatai.

A bimekizumab hatásossága a BE RADIANT vizsgálatban összhangban volt a BE VIVID, BE READY és BE SURE vizsgálatok eredményeivel. III/b. fázisú nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálat A 48. héten a betegek beléphettek egy 96 hetes nyílt elrendezésű, kiterjesztett (open-label extension, OLE) periódusba, és a 48. heti PASI 90-válasz-státuszuktól függően 4 hetente 320 mg vagy 8 hetente 320 mg bimekizumab-kezelést kezdtek el vagy folytattak. Azok a vizsgálati résztvevők, akik az OLE alatt kezdetben 4 hetente 320 mg bimekizumabot kaptak, a 72. héten vagy később 8 hetente 320 mg bimekizumabra váltottak. 231 beteg, akiket 8 hetente 320 mg bimekizumabbal, vagy 4 hetente 320 mg bimekizumabbal kezeltek, és a 48. héten PASI 90 választ értek el, az OLE teljes időtartama alatt 8 hetente 320 mg bimekizumabot kapott. Ezen betegek közül 31 (13,4%) hagyta abba a vizsgálatot az OLE időtartama alatt, közülük 10 (4,3%) nemkívánatos esemény miatt, 1 (0,4%) pedig a hatásosság hiánya miatt. 116 beteg, akiket szekukinumabbal kezeltek, és a 48. héten PASI 90 választ értek el, az OLE időtartama alatt 8 hetente 320 mg bimekizumabot kapott. Ezek közül a betegek közül 16 (13,8%) hagyta abba a vizsgálatot az OLE alatt, ebből 6 (5,2%) nemkívánatos esemény miatt, 1 (0,9%) pedig a hatásosság hiánya miatt. A vizsgálatban maradt betegek körében a bimekizumabbal vagy szekukinumabbal a 48. héten adott PASI 100, PASI 90, PASI 75 és PASI ≤2 válasz hatásossági végpontok tekintetében elért javulás a 8 hetente 320 mg bimekizumabbal történő, további 96 héten át tartó nyílt elrendezésű kezelés során is fennmaradt. A bimekizumab biztonsági profilja a 144. hétig összhangban volt a 48 héten át megfigyelt biztonságossági profillal. Arthritis psoriatica (PsA) A bimekizumab biztonságosságát és hatásosságát 1112 felnőtt (legalább 18 éves), aktív arthritis psoriaticában (PsA) szenvedő betegnél értékelték két multicentrikus, randomizált, kettős vak,

placebokontrollos vizsgálatban (PA0010 - BE OPTIMAL és PA0011 - BE COMPLETE). A BE OPTIMAL vizsgálat aktív referencia kezelési kart (adalimumab) (N=140) tartalmazott. Mindkét vizsgálatnál a betegeknél az Arthritis psoriatica osztályozási kritériumai (CASPAR) alapján aktív arthritis psoriatica diagnózisa állt fenn legalább 6 hónapja, és aktív betegségük volt ≥3 érzékeny ízülettel (TJC) és ≥3 duzzadt ízülettel (SJC). A betegeknél a BE OPTIMAL esetében 3,6 év, a BE COMPLETE esetében 6,8 év volt a PsA diagnózisa fennállásának mediánja. Minden egyes PsAaltípusból vontak be ezekbe a vizsgálatokba, beleértve a polyarticularis szimmetrikus arthritist, az oligoarticularis aszimmetrikus arthritist, a disztális interphalangealis ízületre predominánst, a spondylitisra predominánst és az arthritis mutilanst. A kiinduláskor a betegek 55,9%-ánál volt az aktív plakkos psoriasisos testfelszín (BSA) ≥ 3%. A betegek 10,4%-ának közepesen súlyos – súlyos plakkos psoriasisa volt, és 31,9%-uknak volt enthesitise, illetve 12,3%-uknak dactylitise a kiinduláskor. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban az Amerikai Reumatológiai Kollégium (ACR) szerinti ≥50%-os javulás szerinti válasz volt a 16. héten. A BE OPTIMAL vizsgálatban 852 beteget vizsgáltak, akik korábban nem részesültek semmilyen biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerrel (bDMARD) végzett kezelésben az arthritis psoriatica vagy psoriasis kezelésére. A betegek 3:2:1 arányban randomizálták 4 hetenként 160 mg bimekizumabra az 52. hétig; vagy a 16. hétig placebóra, majd az 52. hétig 4 hetenként 160 mg bimekizumabra; vagy pedig az aktív referencia kezelési karon (40 mg adalimumab 2 hetente) való részvételre az 52. hétig. Ebben a vizsgálatban a betegek 78,3%-a kapott korábbi kezelést ≥ 1 cDMARD-dal, 21,7%-uk esetében pedig nem volt korábbi cDMARD-kezelés. Kiinduláskor a betegek 58,2%-a kapott egyidejűleg metotrexátot (MTX), 11,3%-uk egyidejű, MTX-től eltérő cDMARD-t, és 30,5%-uk nem kapott cDMARD-t. A BE COMPLETE vizsgálatban 400, arthritis psoriaticában vagy psoriasisban szenvedő, 1 vagy 2 tumornekrózis-faktor-alfa inhibitorral (anti-TNFα – IR) végzett kezelésre nem megfelelően reagáló (hatásosság hiánya) vagy a kezelésre intoleráns beteget vizsgáltak. A betegeket 2:1 arányban randomizálták 160 mg bimekizumabra vagy placebóra 4 hetente a 16. hétig. Kiinduláskor a betegek 42,5%-a kapott egyidejűleg MTX-et, 8,0%-uk egyidejű, MTX-től eltérő cDMARD-t, és 49,5%-uk nem kapott cDMARD-t. Ebben a vizsgálatban a résztvevők 76,5%-a nem megfelelően reagált 1 TNFα-inhibitorra, 11,3%-a 2 TNFα-inhibitorra, és 12,3% intoleráns volt TNFα-inhibitorokra. Jelek és tünetek A bDMARDs készítményeket még nem kapott betegek (BE OPTIMAL) és az anti-TNFα-kezelésre nem megfelelően reagáló vagy intoleráns betegek (BE COMPLETE) bimekizumab-kezelése jelentősen enyhítette a jeleket és tüneteket és a betegségaktivitás mértékét a placebóhoz képest a 16. héten, és hasonló válaszarány volt megfigyelhető mindkét betegpopulációnál (lásd 7. táblázat). A klinikai válaszok fennmaradtak az 52. hétig a BE OPTIMAL vizsgálatban az ACR 20, ACR 50, ACR 70, MDA, PASI 90, PASI 100 és ACR 50 / PASI 100 tekintetében.

7. táblázat: Klinikai válasz a BE OPTIMAL és a BE COMPLETE vizsgálatban

BE OPTIMAL (bDMARD-kezelésben még nem részesült) BE COMPLETE (anti-TNFα-kezelésre

nem megfelelően reagáló vagy

intoleráns)

Placebo BKZ 160 mg Különbség a Referencia Placebo BKZ Különbség a

(e)

kezelésikar

(N=281) Q4W placebóhoz (N=133) 160 mg placebóhoz

(Adalimumab)

n (%) (N=431) képest (95%-os n (%) Q4W képest (95%-os

(N=140)

(d) (d)

n (%) CI) n (%) (N=267) CI)

n (%)

ACR 20

1. hét 67 (23,8) 268 (62,2) 38,3 (31,4, 45,3) 96 (68,6) 21 (15,8) 179 (67,0) 51,2 (42,1,
2. hét - 282 (65,4) 99 (70,7) 60,4)
3. hét 307 (71,2) 102 (72,9)

ACR 50

1. hét 28 (10,0) 189 (43,9)* 33,9 (27,4, 40,4) 64 (45,7) 9 (6,8) 116 (43,4)* 36,7 (27,7,
2. hét - 196 (45,5) 66 (47,1) 45,7)

1. hét 235 (54,5) 70 (50,0)

ACR 70

1. hét 12 (4,3) 105 (24,4) 20,1 (14,7, 25,5) 39 (27,9) 1 (0,8) 71 (26,6) 25,8 (18,2,
2. hét - 126 (29,2) 42 (30,0) 33,5)
3. hét 169 (39,2) 53 (37,9)

(a)

MDA

1. hét 37 (13,2) 194 (45,0)* 31,8 (25,2, 38,5) 63 (45,0) 8 (6,0) 118 (44,2)* 38,2 (29,2,
2. hét - 209 (48,5) 67 (47,9) 47,2)
3. hét 237 (55,0) 74 (52,9)

Betegek ≥3% BSA-val (N=140) (N=217) (N=68) (N=88) (N=176)

PASI 90

1. hét 4 (2,9) 133 (61,3)* 58,4 (49,9, 66,9) 28 (41,2) 6 (6,8) 121 (68,8)* 61,9 (51,5,
2. hét - 158 (72,8) 32 (47,1) 72,4)
3. hét 155 (71,4) 41 (60,3)

PASI 100

1. hét 3 (2,1) 103 (47,5) 45,3 (36,7, 54,0) 14 (20,6) 4 (4,5) 103 (58,5) 54,0 (43,1,
2. hét - 122 (56,2) 26 (38,2) 64,8)
3. hét 132 (60,8) 33 (48,5)

ACR50/

PASI 100

1. hét 0 60 (27,6) NC (NC, NC) 11 (16,2) 1 (1,1) 59 (33,5) 32,4 (22,3,
2. hét - 68 (31,3) 17 (25,0) 42,5)
3. hét 102 (47,0) 24 (35,3)

(b)

Betegek, LDI>0 (N=47) (N=90)

Dactylitis-mentes

(b)

állapot 24 (51,1) 68 (75,6)*** 24,5 (8,4, 40,6)

1. hét

(c)

Betegek, LEI>0 (N=106) (N=249)

Enthesitis-mentes

(c)

állapot 37 (34,9) 124 (49,8)** 14,9 (3,7, 26,1)

1. hét

ACR50/PASI100= összetett ACR50 és PASI100 válasz. BKZ 160 mg Q4W= 160 mg bimekizumab 4 hetente. CI = konfidencia-intervallum. NC = nem számítható (a) Egy beteget akkor soroltak be a Minimális betegségaktivitást (MDA) elérőként, amikor 7 alábbi kritériumból 5 teljesül: érzékeny ízületek száma ⩽1; duzzadt ízületek száma ⩽1; Psoriasis aktivitási és súlyossági index ⩽1 vagy testfelszín ⩽3%; a beteg fájdalmát értékelő vizuális analóg skála (VAS) értéke ⩽15; a beteg globális betegségaktivitását felmérő VAS értéke ⩽20; egészségiállapot-felmérő kérdőív funkcionális státusz pontszámértéke ⩽0,5; érzékeny enthesealis területek száma ⩽1 (b) A BE OPTIMAL és a BE COMPLETE vizsgálat összesített adatai alapján a kiinduláskor Leeds Dactylitis Index (LDI) >0 értékű betegek esetében. Dactylitis-mentes állapot: LDI=0 (c) A BE OPTIMAL és a BE COMPLETE vizsgálat összesített adatai alapján a kiinduláskor Leeds Enthesitis Index (LEI) >0 értékű betegek esetében. Enthesitis-mentes állapot: LEI=0 (d) Korrigálatlan különbségek láthatók (e) Nem végeztek statisztikai összehasonlítást a bimekizumabbal vagy placebóval

• p<0,001 versus placebo, multiplicitásra korrigálva. ** p=0,008 versus placebo, multiplicitásra korrigálva. *** p=0,002

versus placebo, multiplicitásra korrigálva. NRI-t alkalmaztak. A 16. heti egyéb végpontok, valamint a 24. és az 52. heti összes végpont nem voltak részei a szekvenciális tesztelési hierarchiának, és minden összehasonlítás nominális. A kiinduláshoz képest a javulások az összes egyedi ACR komponens tekintetében láthatók voltak a bimekizumabbal a 16. héten, és az fennmaradtak az 52. hétig a BE OPTIMAL vizsgálatban. A bimekizumab-kezelésre adott terápiás válaszok már a 2. héten szignifikánsan nagyobbak voltak, mint a placebóra adott válaszok, az ACR 20 (BE OPTIMAL, 27,1% versus 7,8%, nominális p<0,001) és a 4. héten az ACR 50 (BE OPTIMAL, 17,6% versus 3,2%, nominális p<0,001 és BE COMPLETE, 16,1% versus 1,5%, nominális p<0,001) esetében.

5. ábra: ACR 50 válasz az idő függvényében az 52. hétig a BE OPTIMAL vizsgálatban (NRI)

ACR50 válaszarány (%) ACR50 válaszarány (%)

Hetek

A 16. héten a placebót kapó betegek átálltak 160 mg bimekizumabra Q4W adagolással.

6. ábra: ACR 50 válasz az idő függvényében az 16. hétig a BE COMPLETE vizsgálatban (NRI)

Hetek

Azon bimekizumabbal kezelt betegek közül, akik elérték az ACR 50 választ a 16. héten a BE OPTIMAL vizsgálatban, 87,2%-nál fennmaradt ez a válasz az 52. héten. A bimekizumab hatásosságát és biztonságosságát a kortól, nemtől, rassztól, kiindulási testtömegtől, kiindulási psoriasis-érintettségtől, kiindulási CRP-től, a betegség időtartamától és cDMARD-ok korábbi alkalmazásától függetlenül igazolták. Mindkét vizsgálatban hasonló válaszokat figyeltek meg a bimekizumabbal attól függetlenül, hogy a beteg kapott-e egyidejűleg cDMARD-okat – beleértve az MTX-et is – vagy sem. A módosított arthritis psoriatica-válaszkritériumok (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) egy specifikus összetett terápiásválasz-index, amely az érzékeny ízületek számából, a duzzadt ízületek számából, illetve a beteg és az orvos globális értékeléséből áll. A módosított PsARC-t a 16. héten elérő betegek aránya nagyobb volt a bimekizumabbal kezelt betegeknél, mint a placebo esetében

(80,3% illetve 40,2% a BE OPTIMAL, és 85,4% illetve 30,8% a BE COMPLETE vizsgálatban). A PsARC válasz az 52. hétig fennmaradt a BE OPTIMAL vizsgálatban. Radiológiai válasz A BE OPTIMAL vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását értékelték radiográfiásan, és a kiinduláshoz képest bekövetkező változásként fejezték ki a Van der Heijde-féle módosított Sharp-féle összpontszámban (Van der Heijde modified total Sharp Score, vdHmTSS) és komponenseiben, az Erózió pontszámban (Erosion Score, ES) az Ízületi tér szűkülési pontszámban (Joint Space Narrowing, JSN) a 16. héten (lásd 8. táblázat).

8. táblázat: Változás a vdHmTSS-ben a BE OPTIMAL vizsgálatban a 16. héten

Placebo BKZ 160 mg Q4W Különbség a

placebóhoz képest

a)

(95%-os CI)

Azon betegek száma, akiknél kiinduláskor

emelkedett hs-CRP és/vagy legalább (N=227) (N=361)

1 csonterózió állt fenn

Átlagos változás a kiindulástól (SE) 0,36 (0,10) 0,04 (0,05)* -0,32 (-0,35, -0,30)

Teljes populáció (N=269) (N=420)

Átlagos változás a kiindulástól (SE) 0,32 (0,09) 0,04 (0,04)* -0,26 (-0,29, -0,23) *p =0,001 versus placebo. A p-értékek kiszámítása referencia-alapú imputációval az LS átlagainak különbsége segítségével ANCOVA modellel történt, a kezelést, a kiinduláskori csonteróziót és a régiót fix hatásokként és a kiindulási pontszámot kovariánsként tekintve. A 16. hét összefoglaló adatai alapja az elsődleges elemzéshez történő leolvasások első készletén alapul. a) Korrigálatlan különbségek láthatók A bimekizumab szignifikánsan gátolta az ízületi károsodás progresszióját a 16. héten azon betegeknél, akiknél kiinduláskor emelkedett hs-CRP és/vagy legalább 1 csonterózió állt fenn, és a teljes populációban egyaránt a placebóhoz képest. Míg a bimekizumabot a placebóval szemben összehasonlító statisztikai vizsgálati eljárásban a hiányzó adatok kezelési módjaként referencia alapú imputációt határoztak meg, a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásokat standard többszörös imputációval is kiszámították mindazon betegeknél, akiknél kiinduláskor emelkedett hs- CRP és/vagy legalább 1 csonterózió állt fenn, mind a teljes populációban a 16. héten a bimekizumabkaron (átlagos változás a kiindulási értéktől rendre 0,01, illetve 0,01), illetve az adalimumab-karon (átlagos változás a kiindulási értéktől rendre -0,05, illetve -0,03). Az ízületi károsodás progressziójának gátlása mind azon betegeknél, akiknél kiinduláskor emelkedett hs-CRP és/vagy legalább 1 csonterózió állt fenn, mind a teljes populációban fennmaradt az 52. hétig mind a bimekizumab-karon (átlagos változás a kiindulási értéktől rendre 0,10, illetve 0,10), mind az adalimumab-karon (átlagos változás a kiindulási értéktől rendre -0,17, illetve -0,12). A röntgennel igazolt ízületi károsodás progressziója nélküli (meghatározása: az mTSS változása a kiindulástól ≤0,5) betegek megfigyelt százaléka a randomizálástól a 52. hétig 87,9% (N=276/314) volt a bimekizumab esetében, 84,8% (N=168/198) a placebóról bimekizumabra váltó vizsgálati résztvevők esetében, és 94,1% (N=96/102) az adalimumab esetében azon betegeknél, akiknél kiinduláskor emelkedett hs-CRP és/vagy legalább 1 csonterózió állt fenn. Hasonló arányokat figyeltek meg a teljes populációban (89,3% (N=326/365) a bimekizumab esetében, 87,3% (N=207/237) a placebóról bimekizumabra váltó vizsgálati résztvevők esetében, és 94,1% (N=111/118) az adalimumab esetében). Fizikális funkció és egyéb egészséggel kapcsolatos kimenetelek A bDMARD-kezelésben még nem részesült (BE OPTIMAL) és az anti-TNFα-kezelésre nem megfelelően reagáló vagy intoleráns (BE COMPLETE), bimekizumabot kapó betegek egyaránt jelentős javulást mutattak a kiinduláshoz képest a fizikális funkcióban a placebót kapó betegekhez képest a 16. héten (p<0,001) az egészségiállapot-felmérő kérdőív funkcionális státusz pontszámértéke (HAQ-DI) segítségével értékelve (a legkisebb négyzetek módszere szerinti [LS] átlagos változás a kiindulástól: - 0,3 illetve - 0,1 a BE OPTIMAL, míg - 0,3 illetve 0 a BE COMPLETE vizsgálatban).

Mindkét vizsgálatban a betegek nagyobb aránya ért el klinikailag jelentős, legalább 0,35 HAQ-DI pontszámbeli csökkenést a kiindulástól a bimekizumab-csoportban a placebóhoz képest a 16. héten. A bimekizumabbal kezelt betegek szignifikáns javulást jelentettek a kiindulástól a 36 tételes egészségfelmérés fizikai komponenseinek összefoglalása (SF-36 PCS) pontszámban a 16. héten a placebóhoz képest (LS átlagos változása a kiindulástól: 6,3 versus 1,9, p<0,001 a BE OPTIMAL, illetve 6,2 versus 0,1, p<0,001 a BE COMPLETE vizsgálatban). Mindkét vizsgálatban a bimekizumabbal kezelt betegek jelentős csökkenést jelentettek a kiindulástól a fáradtságban a krónikus betegség terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőív (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT) fáradtságra vonatkozó pontszámával mérve a

1. héten, a placebóhoz képest. Jelentős javulást figyeltek meg a kiindulástól az arthritis psoriatica

betegséghatása-12 (Psoriatic Arthritis Impact of Disease-12, PsAID-12) pontszámban a bimekizumabbal kezelt csoportban a placebócsoporthoz képest, a 16. héten. A kiinduláskor axialis érintettséggel (meghatározása: Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index [BASDAI] pontszám ≥4) jellemezhető betegek – a betegek körülbelül 74%-a

• jobb javulást mutatott a kiindulástól a BASDAI értékben, mint a placebo esetében a 16. héten.

A 16. héten a fent említett fizikális funkció és egyéb egészséggel kapcsolatos kimenetelek összes mutatójában (HAQ-DI, SF-36 PCS, FACIT-fáradtság, PsAID-12 pontszámok és BASDAI) elért javulások fennmaradtak az 52. hétig a BE OPTIMAL vizsgálatban. A BE OPTIMAL vizsgálatban az 52. héten a bimekizumabbal kezelt betegek 65,5%-a érte el köröm teljes letisztulását (mNAPSI 0-ra csökkenése a kiinduláskor 0-nál magasabb mNAPSI értékű betegeknél). Axialis spondyloarthritis (nr-axSpA és AS) A bimekizumab hatásosságát és biztonságosságát 586 felnőtt (legalább 18 éves), aktív axialis spondyloarthritisben (axSpA) szenvedő betegnél értékelték két multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, amelyek egyikét nem röntgen axialis spondyloarthritisben (nr-axSpA), a másikat pedig spondylitis ankylopoeticában (AS), más néven röntgen axialis spondyloarthritisben szenvedő betegekkel végezték. Mindkét vizsgálat elsődleges végpontja azon betegek százaléka volt, akik a 16. héten elérték a Nemzetközi Társaság a Spondyloarthritis Értékelésére (Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) kritériumai szerinti legalább 40%-os javulást (ASAS 40 választ). A két betegpopuláció eredményei összhangban voltak. A BE MOBILE 1 vizsgálatban (AS0010) 254, aktív nr-axSpA-ban szenvedő beteget vizsgáltak. A betegek olyan axSpA-ban szenvedtek (a tünetek megjelenésekor a koruk < 45 év), amely megfelel az ASAS osztályozási kritériumainak, és aktív betegségük volt, amelyet a Bath Spondylitis Ankylopoetica Betegségaktivitási Index (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) szerinti ≥4-es érték és a 0-10 közötti numerikus értékelő skálán (NRS) ≥4-es erősségű gerincfájdalom (a BASDAI 2-es komponense) határoz meg, és amelynél nincs bizonyíték olyan radiológiai változásokra a sacroiliacalis ízületekben, amely megfelelne az AS módosított New York-i kritériumainak. A betegeknél jelen voltak volt a gyulladás objektív jelei – a C-reaktív protein (CRP) megnövekedett szintje és/vagy sacroileitis bizonyítéka a mágneses rezonancia vizsgálaton (MR) – is, továbbá az anamnézisükben szerepelt 2 különböző nem szteroid gyulladáscsökkentőre (NSAID) adott nem megfelelő terápiás válasz, illetve NSAID-intolerancia vagy -ellenjavallat. A betegeket 1:1 arányban randomizálták vagy 4 hetenkénti 160 mg bimekizumabra legfeljebb az 52. hétig; vagy a 16. hétig placebóra, majd az 52. hétig 4 hetenként 160 mg bimekizumabra. Kiinduláskor a betegeknek átlagosan 9 éve voltak nr-axSpA-tüneteik (a medián 5,5 év). A betegek 10,6%-át kezelték korábban anti-TNFα gyógyszerrel. A BE MOBILE 2 vizsgálatban (AS0011) 332 olyan beteget vizsgáltak, akik dokumentált radiológiai bizonyítékkal (röntgen) igazolt aktív AS-ben szenvedtek, amely megfelel az AS Módosított New York-i kritériumainak. A betegeknek aktív betegségük volt, amelyet a BASDAI ≥4-es értéke és a

gerincfájdalom 0-10 közötti numerikus értékelő skálán (NRS) kifejezett ≥4-es értéke (a BASDAI 2-es komponense) határoz meg. A betegek anamnézisében szerepelnie kellett 2 különböző NSAID-re adott nem megfelelő terápiás válasznak, illetve NSAID-intoleranciának vagy -ellenjavallatnak. A betegeket 2:1 arányban randomizálták vagy 4 hetenként 160 mg bimekizumabra legfeljebb az 52. hétig; vagy a

1. hétig placebóra, majd az 52. hétig 4 hetenként 160 mg bimekizumabra. Kiinduláskor a betegeknek

átlagosan 13,5 éve voltak AS-tüneteik (a medián 11 év). A betegek 16,3%-át kezelték korábban anti- TNFα gyógyszerrel. Klinikai válasz A bimekizumab-kezelés szignifikáns javulást eredményezett a jelekben és tünetekben és a betegségaktivitás mutatóiban a placebóhoz képest a 16. héten mind az nr-axSpA, mind az AS betegpopulációban (lásd 9. táblázat). A klinikai válaszok az 52. hétig fennmaradtak mindkét betegpopulációban, a 9. táblázatban megjelenített összes végpont szerint értékelve.

9. táblázat: Klinikai válaszok a BE MOBILE 1 és BE MOBILE 2 vizsgálatban

BE MOBILE 1 (nr-axSpA) BE MOBILE 2 (AS)

Placebo BKZ 160 mg Különbség a Placebo BKZ 160 mg Különbség a

Q4W placebóhoz Q4W placebóhoz képest

(N=126) (N=111)

a)

képest (95%-os (95%-os CI)

(N=128) (N=221)

n (%) a) n (%)

CI)

n (%) n (%)

ASAS 40

1. hét 27 (21,4) 61 (47,7)* 26,2 (14,9, 25 (22,5) 99 (44,8)* 22,3 (11,5, 33,0)
2. hét 78 (60,9) 37,5) 129 (58,4)

ASAS 40 az

anti-TNFα (N=109) (N= 118) (N=94) (N=184)

gyógyszerre

25 (22,9) 55 (46,6) 24,8 (12,4, 22 (23,4) 84 (45,7)* 22,3 (10,5, 34,0)

l még nem

73 (61,9) 37,1) 108 (58,7)

kezelt

betegeknél

1. hét
2. hét

ASAS 20

1. hét 48 (38,1) 88 (68,8)* 30,7 (19,0, 48 (43,2) 146 (66,1)* 22,8 (11,8, 33,8)
2. hét 94 (73,4) 42,3) 158 (71,5)

ASASrészleges 9 (7,1) 33 (25,8)* 18,6 (9,7, 8 (7,2) 53 (24,0)* 16,8 (8,1, 25,5)

remisszió 27,6)

38 (29,7) 66 (29,9)

1. hét
2. hét

ASDAS-

jelentős

javulás

9 (7,1) 35 (27,3)* 20,2 (11,2, 6 (5,4) 57 (25,8)* 20,4 (11,7, 29,1)

1. hét 29,3)

47 (36,7) 71 (32,1)

1. hét

BASDAI-50

1. hét 27 (21,4) 60 (46,9) 25,3 (14,0, 29 (26,1) 103 (46,6) 20,5 (9,6, 31,4)
2. hét 69 (53,9) 36,6) 119 (53,8)

BKZ 160 mg Q4W= 160 mg bimekizumab 4 hetente. ASDAS = Spondylitis akylopoetica betegségaktivitási pontszám. NRI használatával. a) Korrigálatlan különbségek láthatók

• p<0,001 versus placebo, multiplicitásra korrigálva.

A BE MOBILE 1 vizsgálatban az ASDAS <2,1 értéket (az ASDAS-inaktív betegséget [ID] és az ASDAS-alacsony betegségaktivitást [LD] kombinálva) a 16. héten elérő betegek aránya 46,1% volt a bimekizumab-csoportban a placebocsoport 21,1%-ával szemben (többszörös imputáció). Az 52. héten a bimekizumab-csoport betegeinek 61,6%-a ért el ASDAS <2,1 értéket, beleértve 25,2%-ot inaktív betegségstádiummal (ASDAS <1,3).

A BE MOBILE 2 vizsgálatban az ASDAS <2,1 értéket (az ASDAS-ID és az ASDAS-LD kombinálva) a 16. héten elérő betegek aránya 44,8% a bimekizumab-csoportban a placebocsoport 17,4%- ával szemben (többszörös imputáció). Az 52. héten a bimekizumab-csoport betegeinek 57,1%-a ért el ASDAS <2,1 értéket, beleértve 23,4%-ot inaktív betegségstádiummal (ASDAS <1,3). Mind a négy ASAS 40 komponens (teljes gerincfájdalom, reggeli merevség, Bath Spondylitis Ankylopoetica Funkcionális Index [BASFI] és a Betegségaktivitás beteg általi globális értékelése [PGADA]) javult a bimekizumab-kezeléssel, és hozzájárult a teljes ASAS 40 válaszhoz a 16. héten, és ezek a javulások mindkét betegpopulációban fennmaradtak az 52. hétig. A hatásosság egyéb mutatóiban bekövetkező javulások a 10. táblázatban láthatók.

10. táblázat: A hatásosság egyéb mutatói a BE MOBILE 1 és BE MOBILE 2 vizsgálatban

BE MOBILE 1 (nr-axSpA) BE MOBILE 2 (AS)

Placebo BKZ 160 mg Q4W Placebo BKZ 160 mg Q4W

(N= 126) (N= 128) (N= 111) (N=221)

Éjszakai gerincfájdalom

Kiindulás 6,7 6,9 6,8 6,6 Átlagos változás a kiindulástól a -1,7 -3,6* -1,9 -3,3*

1. héten

Átlagos változás a kiindulástól a -4,3 -4,1

1. héten

BASDAI

Kiindulás 6,7 6,9 6,5 6,5 Átlagos változás a kiindulástól a -1,5 -3,1* -1,9 -2,9*

1. héten

Átlagos változás a kiindulástól a -3,9 -3,6

1. héten

BASMI

Kiindulás 3,0 2,9 3,8 3,9 Átlagos változás a kiindulástól a -0,1 -0,4 -0,2 -0,5**

1. héten

Átlagos változás a kiindulástól az -0,6 -0,7

1. héten

hs-CRP (mg/l)

Kiindulás (geometriai átlag) 5,0 4,6 6,7 6,5 A kiinduláshoz viszonyított arány a 0,8 0,4 0,9 0,4

1. héten

A kiinduláshoz viszonyított arány az 0,4 0,3

1. héten

BASMI = Bath spondylitis ankylopoetica metrológiai index. Hs-CRP = nagy érzékenységű C-reaktív protein MI-t alkalmaztak.

• p<0,001 referencia-alapú imputáció, versus placebo, multiplicitásra korrigálva. ** p<0,01 referencia-alapú imputáció,

versus placebo, multiplicitásra korrigálva. A bimekizumab alkalmazása a hatásosság gyors megjelenésével járt az nr-axSpA és az AS betegpopulációban egyaránt. A bimekizumabbal kezelt betegek kezelésre adott ASAS 40 válasza nagyobb volt, mint a placebóval kezelteké már az 1. héten a BE MOBILE 1 vizsgálatban (16,4% vs. 1,6%, nominális p<0,001) és a

1. héten a BE MOBILE 2 vizsgálatban (16,7% vs. 7,2%, nominális p=0,019).

A bimekizumab alkalmazása a szisztémás gyulladás hs-CRP-szinttel mért gyors csökkenésével is járt már a 2. héten az nr-axSpA és az AS betegpopulációban egyaránt, p<0,001 nominális értékkel mindkét vizsgálatban.

7. ábra: ASAS 40 válasz az idő függvényében az 52. hétig a BE MOBILE 1 vizsgálatban (NRI)

ASAS40 válaszarány ASAS40 válaszarány

Idő (hét)

A 16. héten a placebót kapó betegek átálltak 160 mg bimekizumabra Q4W adagolással.

8. ábra: ASAS 40 válasz az idő függvényében az 52. hétig a BE MOBILE 2 vizsgálatban (NRI)

Idő (hét)

A 16. héten a placebót kapó betegek átálltak 160 mg bimekizumabra Q4W adagolással. A BE MOBILE 1 és BE MOBILE 2 vizsgálatok integrált elemzésében a bimekizumabbal kezelt betegek közül, akik elérték az ASAS 40 választ a 16. héten, 82,1%-nál maradt fenn ez a válasz az

1. héten.

A bimekizumab hatásosságát a kortól, nemtől, rassztól, a betegség időtartamától, a kiindulási gyulladásos státusztól, a kiindulási ASDAS-tól és az egyidejűleg alkalmazott cDMARD-októl függetlenül igazolták. Az ASAS 40-t illetően hasonló választ észleltek a betegeknél a korábbi anti-TNFα-expozíciótól függetlenül. A 16. héten a kiinduláskor enthesitises betegek között azon betegek aránya (NRI), akiknél az enthesitis a Maastricht Spondylithis Ankylopoetica Enthesitis (MASES) indexszel értékelve megszűnt,

magasabb volt a bimekizumab, mint a placebo esetében (BE MOBILE 1: 51,1% versus 23,9%, és BE MOBILE 2: 51,5% versus 32,8%). Az enthesitis megszűnése a bimekizumabbal fennmaradt az

1. hétig mindkét vizsgálatban (BE MOBILE 1: 54,3% és BE MOBILE 2: 50,8%).

A gyulladás csökkenése A bimekizumab csökkentette a gyulladást a hs-CRP értékkel mérve (lásd 10. táblázat) és MR-rel értékelve egy képalkotással végzett alvizsgálatban. A gyulladás jeleit MR-rel értékelték a kiinduláskor és a 16. héten, és a sacroiliacalis ízületek esetében a Spondyloarthritis Kanadai Kutatási Konzorcium (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada, SPARCC) pontszámában, a gerinc esetében pedig a Spondylitis ankylopoetica gerinc mágneses rezonanciás képalkotó-aktivitásban (ASspiMRI-a pontszám a berlini módosításban) bekövetkező változásként fejezték ki. A gyulladásos jelek csökkenését figyelték meg a sacroiliacalis ízületben és a gerincben egyaránt a bimekizumabbal kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva (lásd 11. táblázat). A hs-CRP-vel mért és MR-rel értékelt gyulladás csökkenése fennmaradt az 52. hétig.

11. táblázat: A gyulladás csökkenése MR-rel értékelve a BE MOBILE 1 és BE MOBILE 2

vizsgálatokban

BE MOBILE 1 (nr-axSpA) BE MOBILE 2 (AS)

Placebo BKZ 160 mg Q4W Placebo BKZ 160 mg Q4W

SPARCC pontszám

a) Átlagos változás a kiindulástól az 16. héten -1,56 -6, 15 0,59 -4,51 (N=62) (N=78) (N=46) (N=81) a) Átlagos változás a kiindulástól az 52. héten -7,57 -4,67 (N=67) (N=78)

ASspiMRI-a (berlini módosítások)

pontszám 0,03 -0,36 -0,34 -2,23 a) Átlagos változás a kiindulástól az 16. héten (N=60) (N=74) (N=46) (N=81) -0,70 -2,38 a) Átlagos változás a kiindulástól az 52. héten (N=65) (N=77) a) A kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás az 52. heti adatkészlet megfigyelt eseteinek központi értékelésén alapszik. Fizikális funkció és egyéb egészséggel kapcsolatos kimenetelek A bimekizumabbal kezelt betegeknél szignifikánsan javult a kiinduláshoz képest a BASFI-val értékelt fizikális funkció a placebóhoz viszonyítva (LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 16. héten a BE MOBILE 1 vizsgálatban: -2,4 versus -0,9, p<0,001 és a BE MOBILE 2 vizsgálatban: -2,0 versus -1,0, p<0,001). A bimekizumabbal kezelt betegeknél szignifikáns javulást jelentettek a kiinduláshoz képest az SF-36 PCS pontszámban a placebóval kezelt betegekhez képest (LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 16. héten a BE MOBILE 1 vizsgálatban: 9,3 versus 5,4, p<0,001 és a BE MOBILE 2 vizsgálatban: 8,5 versus 5,2; p<0,001). A bimekizumabbal kezelt betegeknél az AS Életminőségi Kérdőívvel (ASQoL) meghatározott egészséggel kapcsolatos életminőség szignifikáns javulását jelentették a kiinduláshoz képest a placebóhoz viszonyítva (LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 16. héten a BE MOBILE 1 vizsgálatban: -4,9 versus -2,3, p<0,001 és a BE MOBILE 2 vizsgálatban: -4,6 versus -3,0, p<0,001), illetve a FACIT-fáradtság pontszámmal értékelt fáradtság jelentős csökkenéséről számoltak be (átlagos változás a kiinduláshoz képest a 16. héten a BE MOBILE 1 vizsgálatban: 8,5 a bimekizumab esetén illetve 3,9 a placebo esetén és a BE MOBILE 2 vizsgálatban: 8,4 a bimekizumab esetén, illetve 5,0 a placebo esetén). A 16. héten a fizikális funkció és egyéb egészséggel kapcsolatos kimenetelek fent említett összes mérőszámában (BASFI, SF-36 PCS, ASQoL és FACIT-fáradtság pontszámok) elért javulások fennmaradtak az 52. hétig mindkét vizsgálatban.

Extraarticularis manifesztációk A BE MOBILE 1 (nr-axSpA) és a BE MOBILE 2 (AS) vizsgálatok összesített adataiban a 16. héten azon betegek aránya, akiknél uveitises esemény alakult ki, alacsonyabb volt a bimekizumab esetében (0,6%) mint a placebo esetében (4,6%). Az uveitis incidenciája alacsony maradt a hosszú távú bimekizumab-kezelés mellett (1,2/100 betegév az II/III. fázisú vizsgálatok összesített adatai szerint). Hidradenitis suppurativa A bimekizumab biztonságosságát és hatásosságát 1014 felnőtt (legalább 18 éves), közepesen súlyos vagy súlyos hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő betegnél értékelték két III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (HS0003 – BE HEARD I és HS0004 – BE HEARD II). A betegeknél legalább 6 hónapja állították fel a HS diagnózisát Hurley II. vagy III. stádiumú betegséggel és ≥ 5 gyulladásos lézióval (az abscessusok száma plusz a gyulladásos csomók száma), és az anamnézisükben szerepelt a HS kezelésére kapott szisztémás antibiotikumkúrára adott nem megfelelő terápiás válasz. A betegeket mindkét vizsgálatban a következő terápiákra randomizálták (2:2:2:1 arányban): 320 mg bimekizumab 2 hetente 48 hétig (320 mg Q2W/Q2W) vagy 320 mg bimekizumab 4 hetente 48 hétig (320 mg Q4W/Q4W) vagy 320 mg bimekizumab 2 hetente a 16. hétig, majd ezután 320 mg 4 hetente a 48. hétig (320 mg Q2W/Q4W) vagy placebo a 16. hétig, majd 320 mg bimekizumab 2 hetente a

1. hétig. Engedélyezték az oralis antibiotikum egyidejű alkalmazását, ha a beteg doxiciklin,

minociklin vagy ezekkel ekvivalens szisztémás tetraciklin stabil dózisú kezelési rendjét kapta a kiindulás előtti 28 napig. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a Hidradenitis Suppurativa Klinikai Válasz 50 (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response 50, HiSCR50) volt a 16. héten, azaz legalább 50%-os csökkenés az abscessusok és gyulladásos csomók teljes számában amellett, hogy az abscessusok vagy váladékozó sipolyok száma nem növekedett a kiindulási értékhez viszonyítva. A kiindulási jellemzők mindkét vizsgálatban összhangban voltak, és tükrözték a közepesen súlyos vagy súlyos HS-ben szenvedő populációt. A betegek medián betegségidőtartama 5,3 év volt (átlag: 8,0 év). A Hurley II. és III. stádiumú betegek aránya 55,7% volt (50,3% a HS0003 és 61,1% a HS0004 vizsgálatban), illetve 44,3% (49,7% a HS0003 és 38,9% a HS0004 vizsgálatban), és 8,5% kapott egyidejű antibiotikum-terápiát a HS-re. Az átlagos kiindulási dermatológiai életminőségi index (DLQI) összpontszáma 11,4 volt. A betegek 56,8%-a volt nő, az összes beteg átlagéletkora pedig 36,6 év volt. A betegek 79,7%-a volt fehérbőrű, 10,8%-uk pedig feketebőrű vagy afroamerikai volt. A betegek 45,6%-a volt aktív dohányos. Klinikai válasz A bimekizumabbal történő kezelés klinikailag releváns javulást eredményezett a betegség aktivitásában a placebóhoz képest a 16. héten. A legfontosabb hatásossági eredmények a 12. és 13. táblázatban találhatóak. A 12. táblázat eredményei az előre meghatározott elsődleges elemzést tükrözik, amely szerint bármilyen szisztémás antibiotikum alkalmazása a 16. hetet megelőzően a klinikai válasz hiányaként került beszámításra. A 13. táblázatban csak a vizsgáló által a HS mentő (rescue) terápiájaként tekintett szisztémás antibiotikum-alkalmazások kerültek beszámításra a klinikai válasz hiányaként.

12. táblázat: Terápiás válasz a BE HEARD I és BE HEARD II vizsgálatban a 16. héten -

a

elsődleges elemzés

BE HEARD I BE HEARD II

Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg

(N=72) Q4W Q2W (N=74) Q4W Q2W

(N=144) (N=289) (N=144) (N=291)

HiSCR50, %	28,7	45,3	47,8*	32,2	53,8*	52,0*
(95%-os CI)	(18,1; 39,3)	(36,8; 53,8)	(41,8; 53,7)	(21,4; 42,9)	(45,4; 62,1)	(46,1; 57,8)
HiSCR75, %	18,4	24,7	33,4*	15,6	33,7*	35,7*
(95%-os CI)	(9,3; 27,5)	(17,3; 32,1)	(27,8; 39,1)	(7,2; 24,0)	(25,7; 41,7)	(30,1; 41,3)

HSSDD legrosszabb

b

bőrfájdalomválasz % 15,0 22,1 32,3 10,9 28,6 31,8 (95%-os CI) (3,6; 26,5) (12,7; 31,4) (25,1; 39,5) (1,7; 20,1) (19,5; 37,8) (25,1; 38,4) a) A bármilyen okból szisztémás antibiotikumokat kapó vagy nemkívánatos esemény, illetve a hatásosság hiánya miatt a vizsgálatból kilépő betegeket a klinikai választ nem mutatók közé számítják minden ezutáni viziten a klinikai válasz változója szempontjából (vagy folyamatos változók szempontjából többszörös imputációnak vetik alá őket). Az egyéb hiányzó adatokat többszörös imputációval határozták meg. b) Bőrfájdalomválasz, a beteg saját adataihoz képest klinikailag jelentősnek minősülő változás küszöbe alapján (a meghatározás szerint legalább 3 pontos csökkenés a kiinduláshoz képest a feljegyzett heti legrosszabb bőrfájdalompontszámban a hidradenitis suppurativa tüneteinek napi naplójában [HSSDD]) a 16. héten, a kiinduláskor ≥3 pontszámú vizsgálati résztvevők között. BE HEARD I: N=46 a placebo, N=103 a BKZ Q4W, N=190 a BKZ Q2W esetében; BE HEARD II: N=49 a placebo, N=108 a BKZ Q4W, N=209 a BKZ Q2W esetében. p<0,025 a placebóval szemben, multiplicitásra korrigálva.

13. táblázat: Terápiás válasz a BE HEARD I és BE HEARD II vizsgálatban a 16. héten -

a

szupportív elemzés

BE HEARD I BE HEARD II

Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg

(N=72) Q4W Q2W (N=74) Q4W Q2W

(N=144) (N=289) (N=144) (N=291)

HiSCR50, %	34,0	53,5	55,2	32,3	58,5	58,7
(95%-os CI)	(23,0; 45,1)	(45,0; 62,0)	(49,2; 61,1)	(21,5; 43,1)	(50,2; 66,8)	(53,0; 64,5)
HiSCR75, %	18,3	31,4	38,7	15,7	36,4	39,7
(95%-os CI)	(9,3; 27,3)	(23,5; 39,4)	(32,9; 44,5)	(7,2; 24,1)	(28,3; 44,5)	(34,0; 45,5)

HSSDD legrosszabb

b

bőrfájdalomválasz % 16,1 25,3 36,7 11,1 32,9 36,7 (95%-os CI) (4,5; 27,8) (16,0; 34,7) (29,4; 44,1) (1,8; 20,4) (23,5; 42,4) (29,8; 43,6) a) Post-hoc elemzés (a klinikai válasz elmaradásának módosított imputációja [mNRI]): A HS-re a vizsgáló által mentő (rescue) gyógyszerként tekintett szisztémás antibiotikumokat kapó vagy nemkívánatos esemény, illetve a hatásosság hiánya miatt a vizsgálatból kilépő betegeket a klinikai választ nem mutatók közé számítják minden ezutáni viziten a klinikai válasz változója szempontjából (vagy folyamatos változók szempontjából többszörös imputációnak vetik alá őket). Az egyéb hiányzó adatokat többszörös imputációval határozták meg. b) Bőrfájdalomválasz, a beteg saját adataihoz képest klinikailag jelentősnek minősülő változás küszöbe alapján (a meghatározás szerint legalább 3 pontos csökkenés a kiinduláshoz képest a feljegyzett heti legrosszabb bőrfájdalompontszámban a hidradenitis suppurativa tüneteinek napi naplójában [HSSDD]) a 16. héten, a kiinduláskor ≥3 pontszámú vizsgálati résztvevők között. BE HEARD I: N=46 a placebo, N=103 a BKZ Q4W, N=190 a BKZ Q2W esetében; BE HEARD II: N=49 a placebo, N=108 a BKZ Q4W, N=209 a BKZ Q2W esetében. A bimekizumab hatásának kezdete mindkét vizsgálatban már a 2. héten bekövetkezett. A bimekizumab hatásosságát a korábbi biológiai gyógyszerrel végzett terápiáktól és a kiinduláskori szisztémás antibiotikum-alkalmazástól függetlenül igazolták. A klinikai válaszok mindkét vizsgálatban fennmaradtak a 48. hétig (lásd 14. táblázat).

14. táblázat: Terápiás válasz a BE HEARD I és BE HEARD II vizsgálatban a 48. héten (mNRI*)

BE HEARD I BE HEARD II

BKZ 320 mg	BKZ 320 mg	BKZ 320 mg	BKZ 320 mg	BKZ 320 mg	BKZ 320 mg
Q4W/Q4W	Q2W/Q4W	Q2W/Q2W	Q4W/Q4W	Q2W/Q4W	Q2W/Q2W
(N=144)	(N=146)	(N=143)	(N=144)	(N=146)	(N=145)

HiSCR50, 52,7 61,4 60,6 63,2 63,8 60,6 % HiSCR75, 40,5 44,7 47,6 53,9 48,8 47,3 %

• mNRI (a klinikai válasz elmaradásának módosított imputációja): A HS-re a vizsgáló által mentő (rescue) gyógyszerként

tekintett szisztémás antibiotikumokat kapó vagy nemkívánatos esemény, illetve a hatásosság hiánya miatt a vizsgálatból kilépő betegeket a klinikai választ nem mutatók közé számítják minden ezutáni viziten a klinikai válasz változója szempontjából (vagy folyamatos változók szempontjából többszörös imputációnak vetik alá őket). Az egyéb hiányzó adatokat többszörös imputációval határozták meg. A hiányzó adatok kezelésének ez a feltáró megközelítését post-hoc lett elvégezve. Egészséggel kapcsolatos életminőség A bimekizumabbal kezelt betegek a placebót kapó betegekhez képest mindkét vizsgálatban nagyobb mértékben tapasztaltak jelentős javulást az egészséggel kapcsolatos életminőségükben a standard bőrspecifikus DLQI alapján (15. táblázat)

15. táblázat: Egészséggel kapcsolatos életminőség a BE HEARD I és BE HEARD II vizsgálatban

a 16. héten

BE HEARD I BE HEARD II

Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg Placebo BKZ 320 mg BKZ 320 mg

(N=72) Q4W Q2W (N=74) Q4W Q2W

(N=144) (N=289) (N=144) (N=291)

DLQI

összpontszám

a Átlagos vkk (SE) -2,9 (0,8) -5,4 (0,6) -5,0 (0,4) -3,2 (0,6) -4,5 (0,5) -4,6 (0,3) A DLQI összpontszám 0-30 között változó; a magasabb pontszámok alacsonyabb HRQoL-t jeleznek. A HS-re a vizsgáló által mentő (rescue) gyógyszerként tekintett szisztémás antibiotikumokat kapó vagy nemkívánatos esemény, illetve a hatásosság hiánya miatt a vizsgálatból kilépő betegeket többszörös imputációnak vetik alá. Az egyéb hiányzó adatokat többszörös imputációval határozták meg. a ) vkk: változás a kiinduláshoz képest. A 16. héten a bimekizumab-kezeléssel az egészséggel kapcsolatos életminőségben elért javulás fennmaradt a 48. hétig. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Bimzelx vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően psoriasisban, krónikus idiopathiás arthritisben és hidradenitis suppurativában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A bimekizumab farmakokinetikai (PK) tulajdonságai hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban, az arthritis psoriaticában és az axialis spondyloarthritisben (nr-axSpA és AS) szenvedő betegeknél. Populációs PK elemzések alapján és 90 kg-os testtömeget véve referenciaként a hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél a bimekizumab látszólagos clearance-ét körülbelül 31%-kal, eloszlási térfogatát körülbelül 18%-kal magasabbra becsülték, mint a fent említett javallatoknál, és a felezési időt a HS esetében 20 napra becsülték. Ebből következően a medián dinamikus egyensúlyi

állapotbeli mélyponti koncentráció a 4 hetenkénti 320 mg-os dózis esetében körülbelül 40%-kal alacsonyabb volt a HS esetében az egyéb javallatokhoz képest. Felszívódás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél egyszeri 320 mg-os subcutan dózist követően a bimekizumab medián csúcs-plazmakoncentrációja (2,5. és 97,5. percentilis) 25 (12–50) μg/ml volt, és ez az érték az adagolás utáni 3. és 4. nap között alakult ki. A populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a bimekizumab átlagosan 70,1%-os abszolút biohasznosulás mellett szívódott fel egészséges önkénteseknél. Szimulált adatok alapján a subcutan, 4 hetente 320 mg dózisban alkalmazott bimekizumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért medián (2,5. és 97,5. percentilis) csúcs- és mélyponti koncentrációja 43 (20-91) μg/ml, illetve 20 (7-50) μg/ml, és a dinamikus egyensúlyi állapot 4 hetente alkalmazott adagolással körülbelül 16 hét után érhető el. Az egyszeri dózist követő expozícióval összehasonlítva a populációs farmakokinetikai elemzés kimutatta, hogy a betegeknél mérhető plazmacsúcskoncentrációk és a görbe alatti terület (AUC) 1,74-szeres emelkedést mutattak az ismételt négyhetenkénti adagolást követően. A 4 hetente alkalmazott 320 mg-os adagolási rendről a 16. héten a 8 hetente alkalmazott 320 mg-os adagolási rendre való átállás után, a dinamikus egyensúlyi állapot körülbelül 16 héttel az átállás után érhető el. A medián (2,5. és 97,5. percentilis) csúcs- és mélyponti plazmakoncentrációk 30 (14–60) μg/ml, illetve 5 (1-16) μg/ml. Eloszlás A populációs farmakokinetikai elemzések alapján a medián (relatív szórás %) eloszlási térfogat (V/F) dinamikus egyensúlyi állapotban 11,2 (30,5%) l volt plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél. Biotranszformáció A bimekizumab egy monoklonális antitest, amely várhatóan kis peptidekre és aminosavakra bomlik katabolikus útvonalakon keresztül, ugyanúgy, mint az endogén immunglobulinok. Elimináció A populációs farmakokinetikai elemzések alapján a bimekizumab medián (relatív szórás %) látszólagos clearance-e (CL/F) 0,337 l/nap (32,7%) volt, a bimekizumab átlagos terminális eliminációs felezési ideje pedig 23 nap volt plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban. Linearitás/nonlinearitás A bimekizumab dózisarányos farmakokinetikát mutatott plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 64 mg-tól 480 mg-ig terjedő dózistartományban többszörös subcutan alkalmazás után, és a látszólagos clearance (CL/F) független volt a dózistól. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modellt fejlesztettek ki a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegekre vonatkozó összes rendelkezésre álló adat felhasználásával. Az elemzés kimutatta, hogy a magasabb bimekizumab-koncentrációk jobb Psoriasis kiterjedését és súlyosságát jellemző indexszel (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) és Vizsgálói globális értékelés (IGA) válasszal függnek össze. A kezelés kezdeti időszakában a 4 hetente alkalmazott 320 mg-os dózis bizonyult megfelelő dózisnak, ezt követően a fenntartási időszakban pedig a

8 hetente alkalmazott 320 mg-os dózis volt a megfelelő a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegek többségénél (lásd Különleges betegcsoportok, testtömeg). Különleges betegcsoportok Testtömeg A populációs farmakokinetikai modellezés azt mutatta, hogy az expozíció a testtömeg növekedésével csökkent. A 320 mg-os subcutan injekciót követően a ≥120 kg testtömegű felnőtt betegeknél mérhető átlagos plazmakoncentrációt legalább 30%-kal alacsonyabbra becsülték, mint a 90 kg testtömegű felnőtt betegeknél mérhető. Bizonyos betegeknél a dózis módosítása megfelelő lehet (lásd 4.2 pont). Idősek Korlátozott számú idős beteggel végzett populációs farmakokinetikai vizsgálat alapján (355 beteg volt ≥ 65 éves 47 beteg volt ≥ 75 éves) időseknél a látszólagos clearance (CL/F) hasonló volt, mint a 65 évesnél fiatalabbak esetében. Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás vagy májkárosodás Nem végeztek célzott vizsgálatokat a vese- vagy májkárosodásnak a bimekizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásának meghatározására. A változatlan bimekizumab, amely egy IgG monoklonális antitest, vesén keresztüli eliminációja várhatóan alacsony, és csekély jelentőséggel bír. Hasonlóképpen, az IgG-k főként intracelluláris katabolizmus útján ürülnek ki, és a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a bimekizumab clearance-ét. A populációs farmakokinetikai elemzések alapján a májfunkciós értékek (GPT/bilirubin) nem befolyásolták a bimekizumab-clearance-t plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél. Rassz Egy klinikai farmakokinetikai vizsgálatban nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a bimekizumab expozíciójában a japán vagy kínai vizsgálati alanyoknál a kaukázusi rasszhoz tartozó vizsgálati alanyokhoz viszonyítva. Dózismódosítás nem szükséges. Nem A populációs farmakokinetikai modellezés alapján a nők esetében 10%-kal nagyobb a látszólagos clearance (CL/F) a férfiakhoz képest, és ez klinikailag nem jelentős. Dózismódosítás nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A szöveti keresztreaktivitási teszt, az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok (beleértve a biztonságossági farmakológiai végpontokat és a termékenységgel kapcsolatos végpontok értékelését), valamint a cynomolgus majmoknál tapasztalt pre- és postnatalis fejlődés értékelése alapján a nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A cynomolgus majmok esetében a bimekizumabbal összefüggő hatások a kommenzális mikroflóra farmakológiai modulációjával összhangban a mucocutan elváltozásokra korlátozódtak. A bimekizumab karcinogén vagy mutagén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A monoklonális antitestek azonban várhatóan nem károsítják a DNS-t vagy a kromoszómákat. Egy 26 hetes krónikus toxikológiai vizsgálatban, amelyben cynomolgus majmokat vizsgáltak, nem figyeltek meg preneoplasticus vagy neoplasticus léziókat olyan dózisnál, ami a 4 hetente 320 mgos adagolással elérhető humán expozíció 109-szeresét eredményezte. A cynomolgus majmokkal végzett peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatban az organogenezis során, egészen az ellésig, AUC alapján a 4 hetente 320 mg-os adagolással elérhető humán expozíció 27szeresének megfelelő dózisban alkalmazott bimekizumabnak semmilyen hatását nem találták a vemhességre, az ellésre, a fiatal állat túlélésére, valamint a magzati és a postnatalis fejlődésre. Születéskor a fiatal majmok szérum-bimekizumab-koncentrációja hasonló volt az anyákéhoz.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

glicin nátrium-acetát-trihidrát tömény ecetsav poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4. Különleges tárolási előírások

Bimzelx 160 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő az eredeti dobozban tárolandó. Az előretöltött fecskendő szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 25 napos egyszeri időtartamig tárolható fénytől védve. Ilyen körülmények között tárolva a hűtőszekrényből való kivétel után 25 nappal, vagy a csomagolásra nyomtatott lejárati dátum után (amelyik előbb bekövetkezik) a gyógyszert ki kell dobni. A kartondobozon található egy mező a dátumnak, amelyen feltüntethető a hűtőszekrényből való kivétel dátuma. Bimzelx 320 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő az eredeti dobozban tárolandó. Az előretöltött fecskendő szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 25 napos egyszeri időtartamig tárolható fénytől védve. Ilyen körülmények között tárolva a hűtőszekrényből való kivétel után 25 nappal, vagy a csomagolásra nyomtatott lejárati dátum után (amelyik előbb bekövetkezik) a gyógyszert ki kell dobni. A kartondobozon található egy mező a dátumnak, amelyen feltüntethető a hűtőszekrényből való kivétel dátuma. Bimzelx 160 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós toll eredeti dobozban tárolandó. Az előretöltött injekciós toll szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 25 napos egyszeri időtartamig tárolható fénytől védve. Ilyen körülmények között tárolva a hűtőszekrényből való kivétel után 25 nappal, vagy a csomagolásra nyomtatott lejárati dátum után (amelyik előbb bekövetkezik) a

gyógyszert ki kell dobni. A kartondobozon található egy mező a dátumnak, amelyen feltüntethető a hűtőszekrényből való kivétel dátuma. Bimzelx 320 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós toll eredeti dobozban tárolandó. Az előretöltött injekciós toll szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) legfeljebb 25 napos egyszeri időtartamig tárolható fénytől védve. Ilyen körülmények között tárolva a hűtőszekrényből való kivétel után 25 nappal, vagy a csomagolásra nyomtatott lejárati dátum után (amelyik előbb bekövetkezik) a gyógyszert ki kell dobni. A kartondobozon található egy mező a dátumnak, amelyen feltüntethető a hűtőszekrényből való kivétel dátuma.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Bimzelx 160 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 ml-es előretöltött fecskendő (I-es típusú üveg) fluorpolimer bevonatú brómbutil gumidugóval, rögzített 27G, 12,7 mm-es (½ hüvelykes) vékony falú tűvel és automatikus tűvédőbe szerelt merev tűvédővel (amely termoplasztikus elasztomer tűvédő kupakból és polipropilén merev tűvédőből áll). 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés. 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés. 3 db (3 db, egyenként 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomag) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomag. 4 db (2 db, egyenként 2 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomag) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomag. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Bimzelx 320 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2 ml-es előretöltött fecskendő (I-es típusú üveg) fluorpolimer bevonatú brómbutil gumidugóval, rögzített 27G, 12,7 mm-es (½ hüvelykes) vékony falú tűvel és automatikus tűvédőbe szerelt merev tűvédővel (amely termoplasztikus elasztomer tűvédő kupakból és polipropilén merev tűvédőből áll). 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelés. 3 db (3 db, egyenként 1 db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomag) előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomag. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Bimzelx 160 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1 ml-es előretöltött injekciós toll, mely egy előretöltött fecskendőt (I-es típusú üveg) tartalmaz, fluorpolimer bevonatú brómbutil gumidugóval, rögzített 27G, 12,7 mm-es (½ hüvelykes) vékony falú tűvel és merev tűvédővel, amely termoplasztikus elasztomer tűvédő kupakból és polipropilén merev tűvédőből áll. 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó kiszerelés. 2 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó kiszerelés. 3 db (3 db, egyenként 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomag) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomag. 4 db (2 db, egyenként 2 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomag) előretöltött injekciós tollat

tartalmazó gyűjtőcsomag. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. Bimzelx 320 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2 ml-es előretöltött injekciós toll, mely egy előretöltött fecskendőt (I-es típusú üveg) tartalmaz, fluorpolimer bevonatú brómbutil gumidugóval, rögzített 27G, 12,7 mm-es (½ hüvelykes) vékony falú tűvel és merev tűvédővel, amely termoplasztikus elasztomer tűvédő kupakból és polipropilén merev tűvédőből áll. 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó kiszerelés. 3 db (3 db, egyenként 1 db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomag) előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomag. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

UCB Pharma S.A. Allée de la Recherche 60 B-1070 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Bimzelx 160 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/21/1575/001 EU/1/21/1575/002 EU/1/21/1575/003 EU/1/21/1575/004 Bimzelx 320 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/21/1575/009 EU/1/21/1575/010 Bimzelx 160 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/21/1575/005 EU/1/21/1575/006 EU/1/21/1575/007 EU/1/21/1575/008 Bimzelx 320 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/21/1575/011 EU/1/21/1575/012

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. augusztus 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.