Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Blenrep 70 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Blenrep 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A belantamab mafotidin egy antitest-gyógyszer konjugátum, amely a B-sejt érési antigénre (BCMA) specifikus, rekombináns DNS-technológiával emlős (kínai hörcsög petefészek) sejtvonalban előállított, afukozilezett humanizált monoklonális IgG1k antitestet, a belantamabot, valamint a hozzá konjugált maleimido-kaproil-monometil-aurisztatin F-et (mcMMAF) tartalmazza. Blenrep 70 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 70 mg belantamab mafodotint tartalmaz port tartalmazó injekciós üvegenként. 1,4 ml injekcióhoz való vízben történő feloldás után az oldat 50 mg belantamab mafodotint tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag Az elkészített oldat 0,28 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, 1,4 ml felszívható oldatban. Blenrep 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg belantamab mafodotint tartalmaz port tartalmazó injekciós üvegenként. 2 ml injekcióhoz való vízben történő feloldás után az oldat 50 mg belantamab mafodotint tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag Az elkészített oldat 0,4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, 2 ml felszívható oldatban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Liofilizált, fehér vagy sárga színű por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Blenrep relabáló vagy refrakter myeloma multiplex kezelésére javallt felnőtteknél:
- bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban olyan betegeknél, akik korábban már
legalább egy kezelésben részesültek
- pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban olyan betegeknél, akik korábban már
legalább egy kezelésben részesültek, beleértve a lenalidomidot is.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Blenrep-kezelés megkezdését és annak felügyeletét a myeloma multiplex kezelésében jártas orvosnak kell végeznie. Ajánlott szupportív kezelés A betegeknél szemész szakorvosi vizsgálatot kell végezni (beleértve a látásélességet és réslámpás vizsgálatot) a Blenrep-kezelés első négy dózisának mindegyike előtt, majd ha az klinikailag indokolt (lásd 4.4 pont). Adagolás A Blenrep alkalmazását a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig az ajánlott adagolási rend szerint kell folytatni. A Blenrep alkalmazása egyéb kezelésekkel kombinálva történik (lásd az 1. táblázatot). A Blenrep-pel együtt alkalmazott egyéb gyógyszerekre vonatkozóan lásd az 5.1 pontot és az adott gyógyszerek hatályos alkalmazási előírását.
1. táblázat: Az egyéb kezelésekkel együtt alkalmazott Blenrep ajánlott kezdő adagolási rendje
Kombinációs kezelés Ajánlott kezdő adagolási rend
a Bortezomibbal és dexametazonnal (BVd) (Egy 2,5 mg/ttkg 3 hetente egyszer alkalmazva kezelési ciklus = 3 hét) Pomalidomiddal és dexametazonnal (BPd) 1. ciklus: 2,5 mg/ttkg egyszer alkalmazva (Egy kezelési ciklus = 4 hét) a 2. ciklustól kezdve: 1,9 mg/ttkg 4 hetente egyszer alkalmazva a A bortezomibot és a dexametazont az első 8 ciklusban alkalmazzák. Amennyiben a Blenrep egy tervezett dózisának beadása nem mellékhatás jelentkezése miatt marad ki, a Blenrep-kezelés folytatása a következő tervezett kezelési ciklus kezdetén ajánlott. Amennyiben a Blenrep egy tervezett dózisának beadása mellékhatás jelentkezése miatt marad ki, a Blenrep-kezelés folytatása a mellékhatás megszűnése utáni következő tervezett kezelési ciklus kezdetén ajánlott (lásd 3. táblázat). Dózismódosítás A biztonságosság és a tolerálhatóság fenntartása érdekében szinte minden betegnél szükség van dózismódosításra. A Blenrep dóziscsökkentésének mértékét a 2. táblázat tartalmazza. A mellékhatások jelentkezése esetén javasolt dózismódosításokat a 3. táblázat tartalmazza.
2. táblázat: A Blenrep dóziscsökkentésének lépései
Bortezomibbal és dexametazonnal Pomalidomiddal és dexametazonnal
kombinációban kombinációban
Ajánlott kezdő 2,5 mg/ttkg 3 hetente 2,5 mg/ttkg egyszer az 1. ciklusban, majd adagolási rend a 2. ciklustól kezdve 1,9 mg/ttkg 4 hetente
- csökkentett 1,9 mg/ttkg 3 hetente 1,9 mg/ttkg 8 hetente
dózisszint a
- csökkentett NA 1,4 mg/ttkg 8 hetente
dózisszint NA = Nem alkalmazható. a Nincs 2. csökkentett dózisszint. Szemészeti mellékhatások A szemészeti eseményeket szemészeti vizsgálatok eredményei alapján osztályozták, ami a szaruhártya-vizsgálati eredményeket és a korrekcióval elérhető legjobb látásélességet (best corrected visual acuity – BCVA) foglalta magába. A Blenrep dózisának meghatározása előtt a kezelőorvosnak át kell tekintenie a beteg szemészeti vizsgálati leletét. A szaruhártya-vizsgálat során talált elváltozásokat a BCVA változásai is kísérhetik, vagy anélkül is jelentkezhetnek. A szemészeti mellékhatások súlyosságát a súlyosabban érintett szem alapján kell megállapítani, mivel a két szem különböző mértékben lehet érintett. A dózis beadásának elhalasztását és a dózis csökkentét mérlegelve fontos, hogy a kezelőorvos ne csak a szaruhártya-vizsgálati eredményeket, hanem a látásélesség változásait és a beteg által jelentett tüneteket is vegye figyelembe. A szemészeti mellékhatások miatti dóziscsökkentés után ne emelje újra a dózist. A nem szemészeti mellékhatások esetén a dózis újbóli emelésére a klinikai kép alapján kerülhet sor adott esetben.
3. táblázat: Mellékhatások miatt ajánlott dózismódosítás
a
Mellékhatás Súlyosság Javasolt dózismódosítás
Szemészeti Enyhe (1. fokú) A kezelést az addigi dózissal kell folytatni. b mellékhatások Szaruhártya-vizsgálati Lásd 4.4 pont. eredmény(ek) Enyhe keratopathia punctata superficialis, amely rosszabbodott a kezelés előtti állapothoz képest, tünetekkel vagy azok anélkül. Változás a BCVA-ban A kezelés előtti állapothoz képest 1 sornyi romlás a Snellen-táblán.
a
Mellékhatás Súlyosság Javasolt dózismódosítás
Közepesen súlyos A kezelés felfüggesztése, amíg a szaruhártya- (2. fokú) vizsgálati eredmények és a BCVA nem javul Szaruhártya-vizsgálati enyhe fokúra vagy annál is jobb állapotra. A eredmény(ek) kezelést a 2. táblázat szerinti 1. csökkentett
| Közepesen súlyos | dózisszinttel kell folytatni. Ha a BPd |
| keratopathia punctata | 2. adagolási ciklusa előtt toxicitás lép fel, akkor |
| superficialis, | a Blenrep dózisát a 2. ciklusban és minden |
| foltokban microcysta- | további ciklusban 4 hetente 1,9 mg/ttkg-ra kell |
szerű lerakódásokkal, csökkenteni. subepithelialis homállyal (perifériásan), vagy újonnan fellépő perifériás strómahomállyal Változás a BCVA-ban A kezelés előtti állapothoz képest 2 sornyi romlás (20/200-asnál nem rosszabb érték a Snellen-táblán). Vagy Súlyos (3. fokú) Szaruhártya-vizsgálati eredmény(ek) Súlyos keratopathia punctata superficialis, diffúz microcystaszerű lerakódásokkal a cornea centrális részén, subepithelialis homály (centrálisan), vagy újonnan fellépő centrális strómahomály. Változás a BCVA-ban A kezelés előtti állapothoz képest 3 vagy több sornyi romlás (20/200-nál nem rosszabb érték a Snellen-táblán).
| Szaruhártya-hámsérülés, | A kezelés felfüggesztése, amíg a szaruhártya- |
| például szaruhártyafekély | vizsgálati eredmények és a BCVA nem javul |
| vagy a BCVA | enyhe fokúra vagy annál is jobb állapotra. A |
kezelést BVd-kezelés esetén a 2. táblázat szerinti 1. csökkentett dózisszinttel, a BPdkezelés esetén pedig a 2. táblázat szerinti 2. csökkentett dózisszinttel kell folytatni.
a
Mellékhatás Súlyosság Javasolt dózismódosítás
20/200-asnál nagyobb mértékű romlása (4. fokú) Súlyosbodó és megfelelő kezelésre nem reagáló tünetek esetén megfontolandó a kezelés Szaruhártya vizsgálati végleges leállítása. eredmény(ek) Cornea-hámsérülés, például b szaruhártyafekély. Változás a BCVA-ban A látásélesség romlása 20/200-nál rosszabb értékre a Snellen-táblán.
c Thrombocytopenia 3. fokú Ha nem jelentkezik vérzés: Lásd 4.4 pont. • 2,5 mg/ttkg dózissal kezelt betegek esetén csökkentse a Blenrep dózisát 1,9 mg/ttkgra. BVd-kezelés esetén, amennyiben a thrombocytopenia 2. vagy annál enyhébb fokúra mérséklődik, megfontolható a korábbi dózis visszaállítása.
- 1,9 mg/ttkg vagy annál kisebb dózissal
kezelt betegeknél változatlan dózissal folytassa a kezelést. Ha vérzés jelentkezik:
- A Blenrep-kezelés felfüggesztése, amíg 2.
vagy annál enyhébb fokúvá nem mérséklődik. Korábban 2,5 mg/ttkg dózissal kezelt betegeknél 1,9 mg/ttkg dózissal folytassa a Blenrep-kezelést. 1,9 mg/ttkg vagy annál kisebb dózissal kezelt betegeknél változatlan dózissal folytassa a kezelést. Amennyiben klinikailag indokolt, valamint a helyi gyakorlatot figyelembe véve, megfontolandó szupportív kezelés (pl. transzfúzió) alkalmazása.
- fokú A kezelés felfüggesztése. A kezelés újraindítása
megfontolható, ha a thrombocytopenia 3. vagy annál enyhébb fokúra javul, és kizárólag abban az esetben, ha a kezelés újraindításakor nem áll fenn aktív vérzés. Korábban 2,5 mg/ttkg dózissal kezelt betegek esetén 1,9 mg/ttkg dózissal folytassa a Blenrep-kezelést. 1,9 mg/ttkg vagy annál kisebb dózissal kezelt betegeknél változatlan dózissal folytassa a kezelést.
a
Mellékhatás Súlyosság Javasolt dózismódosítás
Infúzióval 2. fokú Az infúzió beadásának megszakítása és
| összefüggő | szupportív kezelés alkalmazása. Amint a |
| reakciók | tünetek 1. fokúra vagy annál jobb állapotra |
| Lásd 4.4 pont. | javulnak, az infúzió beadása legalább 50%-kal |
csökkentett sebességgel folytatható, és megfontolható premedikáció alkalmazása.
- fokú Az infúziós beadásának megszakítása és
szupportív kezelés alkalmazása. Amint a tünetek megszűnnek, lassúbb infúziós sebességgel folytatható az adagolás. További infúziók adásakor megfontolható premedikáció alkalmazása.
- fokú A Blenrep-kezelést véglegesen abba kell
hagyni.
- Amennyiben anaphylaxia vagy életet
veszélyeztető infúzióval összefüggő reakció lép fel, az infúzió adását végleg le kell állítani és megfelelő sürgősségi ellátást kell alkalmazni. Pneumonitis ≥3. fokú A Blenrep-kezelést véglegesen abba kell Lásd 4.8 pont. hagyni.
Egyéb 3. fokú A Blenrep-kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatások mellékhatás 1. fokúra vagy annál jobb állapotra Lásd 4.8 pont. nem javul. Korábban 2,5 mg/ttkg dózissal kezelt betegek esetén 1,9 mg/ttkg dózissal folytassa a Blenrep-kezelést. 1,9 mg/ttkg vagy annál kisebb dózissal kezelt betegeknél változatlan dózissal folytassa a kezelést.
- fokú Meg kell fontolni a Blenrep-kezelés végleges
leállítását. A kezelés folytatása esetén a Blenrep-kezelést fel kell függeszteni, amíg a mellékhatás 1. fokúra vagy annál jobb állapotra javul. Korábban 2,5 mg/ttkg dózissal kezelt betegek esetén 1,9 mg/ttkg dózissal folytassa a Blenrepkezelést. 1,9 mg/ttkg vagy annál kisebb dózissal kezelt betegeknél változatlan dózissal folytassa a kezelést. BCVA = korrekcióval elérhető legjobb látásélesség (Best Corrected Visual Acuity); BPd = Blenrep pomalidomiddal és dexametazonnal; BVd = Blenrep bortezomibbal és dexametazonnal. a A nem szemészeti mellékhatások besorolása a National Cancer Institute (Nemzeti Rákkutató Intézet) a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) szerint történt. b A cornea-hámsérülés szaruhártyafekélyhez vezethet. Ezeket haladéktalanul kezelni kell, szemész szakorvos klinikai javaslatának megfelelően. A szaruhártyafekély meghatározása: epitheliális defektus stromalis beszűrődéssel együtt. c ha a thrombocytopenia a betegséggel összefüggőnek tekinthető, nem jár vérzéssel, és transzfúzió 9 adásával a thrombocitaszám >25 × 10 /l-re javul, akkor a kezelés folytatása az addigi dózissal megfontolható.
Különleges betegcsoportok Idősek Nincs ajánlott dózismódosítás a 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 4.8 és 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe (eGFR: 60–89 ml/perc), közepesen súlyos (eGFR: 30–59 ml/perc), súlyos (eGFR <30 ml/perc, dialízist nem igénylő) vesekárosodásban vagy végstádiumú (eGFR 15 ml/perc, dialízist igénylő) vesebetegségben szenvedő betegeknél nincs ajánlott dózismódosítás (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint normálértékének felső határa [ULN] fölött és ≤ 1,5 × ULN, valamint bármilyen értékű glutamát-oxálacetát-transzaminázszint [ASAT/GOT], vagy ≤ULN összbilirubinszint és >ULN GOT-szint) nincs ajánlott dózismódosítás. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (összbilirubinszint >1,5 × ULN – ≤ 3,0 × ULN valamint bármilyen értékű GOT-szint) és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (összbilirubinszint > 3,0 × ULN és bármilyen értékű GOT-szint) esetén korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a dózisajánlások alátámasztására; ezeknél a betegeknél a Blenrep kizárólag akkor alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 5.2 pont). Testtömeg A Blenrep adagolása a kezelés kezdetekor fennálló tényleges testtömegen alapul, és 37–170 kg testtömegű betegeknél vizsgálták (lásd 5.2 pont). Amennyiben a beteg testtömege 10%-ot meghaladó mértékben változik, a dózist a beadás időpontjában mért tényleges testtömeg alapján újra meg kell határozni. Gyermekek és serdülők A Blenrep-nek gyermekeknél és serdülőknél a relabáló vagy refrakter myeloma multiplex javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Blenrep kizárólag intravénás infúzióban történő beadásra szolgál és poli(vinil-kloridból) vagy poliolefinből készült infúziós szereléken keresztül, intravénás infúziós pumpa használatával körülbelül 30 perc alatt kell beadni. Infúzióval összefüggő reakció esetén a beadási idő 30 percnél hosszabb is lehet, feltéve, hogy a hígított oldat teljes tárolási időtartama, az elkészítését és beadást is beleszámítva, nem haladhatja meg a megengedett 6 órás időtartamot. A Blenrep-et tilos intravénás lökés (push) vagy bolus injekció formájában beadni. A Blenrep-et beadás előtt hígítani kell.
A hígított oldatot nem szükséges szűrni. Ha azonban a hígított oldatot szűrik, 0,2 µm-es vagy 0,22 µm-es poliéterszulfon (PES) szűrő használata ajánlott. A hígításra vonatkozó előírásokat, a gyógyszer kezelése vagy beadása előtt betartandó óvintézkedéseket, az injekciós üvegek kezelésére és megsemmisítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Szemészeti mellékhatások A Blenrep alkalmazásával összefüggésben szemészeti mellékhatásokat (pl. homályos látás, szemszárazság, szemirritáció és fényérzékenység) jelentettek. A leggyakrabban jelentett szaruhártyavizsgálati leletek a keratopathia punctata superficialis, microcysta-szerű epithelialis elváltozások és homály, a látásélesség vagy a tünetek változásával vagy anélkül. A látásélesség klinikailag jelentős változásai átmeneti nehézséget okozhatnak a gépjárművezetésben vagy a gépek kezelésében (lásd 4.7 és 4.8 pont). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy látászavarok esetén átmenetileg kerüljék az olyan tevékenységeket, mint a gépjárművezetés vagy a gépek kezelése (lásd 4.7 pont), és a látásukban bekövetkező bármilyen változást azonnal jelentsenek. Rendszeres szemészeti ellenőrzés ajánlott. Az orvosoknak arra is ösztönözniük kell a betegeket arra, hogy bármilyen szemészeti tünetről számoljanak be. A betegeknél szemész szakorvosi vizsgálatot kell végezni, beleértve a látásélesség vizsgálatát és réslámpás vizsgálatot is, a Blenrep-kezelés első négy dózisának beadása előtt, továbbá ha az klinikailag indokolt. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a kezelés alatt naponta legalább négyszer alkalmazzanak tartósítószermentes műkönnyet. A betegeknek a kezelés végéig kerülniük kell a kontaktlencsék használatát. A terápiás kontaktlencsék szemész szakorvos felügyelete mellett használhatók. Azoknál a betegeknél, akiknél a szaruhártya-vizsgálat során elváltozásokat (keratopathiákat, például keratopathia punctata superficialist vagy microcysta-szerű lerakódásokat) észlelnek a látásélesség változásával vagy anélkül, szükségessé válhat a dózis módosítása (kezelés elhalasztása és/vagy dóziscsökkentés) vagy a kezelés abbahagyása, a vizsgálati eredmények súlyosságától függően (lásd
- táblázat).
Jelentettek a szaruhártya subbasalis idegfonatának elváltozásaival (pl. idegrost-fragmentációval, illetve idegrostvesztéssel) járó eseteket – amelyek a szaruhártya érzékenységének csökkenését okozták –, továbbá szaruhártyafekély (ulcerativ vagy infectív keratitis) eseteit is (lásd 4.8 pont). Ezeket azonnal kezelni kell, szemész szakorvos klinikai javaslatának megfelelően. A Blenrep-kezelést meg kell szakítani, amíg a szaruhártyafekély meg nem gyógyul (lásd 3. táblázat). Thrombocytopenia Thrombocytopenia eseteit (thrombocytopenia és csökkent thrombocytaszám) jelentették a Blenrep alkalmazásával összefüggésben. A thrombocytopenia súlyos vérzésekhez vezethet, beleértve a gastrointestinalis és a koponyaűri vérzést (lásd 4.8 pont). A kezelés során gyakran ellenőrizni kell a teljes kvalitatív vérképet a vérlemezkeszám ellenőrzésével együtt. A 3. vagy 4. fokú thrombocytopeniában szenvedő, vagy egyidejű antikoaguláns-kezelésben részesülő betegeknél gyakoribb ellenőrzés lehet indokolt, és a kezelés elhalasztásával vagy dóziscsökkentéssel állapotuk kezelhető (lásd 3. táblázat). Szupportív kezelést (pl. vérlemezketranszfúzió) kell alkalmazni a standard orvosi gyakorlatnak megfelelően. Infúzióval összefüggő reakciók Infúzióval összefüggő reakciókat (IRR) jelentettek a Blenrep-kezeléssel összefüggésben. A legtöbb IRR 1-2. fokú volt és még ugyanaznap rendeződött (lásd 4.8 pont). Ha 2. vagy ennél magasabb fokú infúzióval összefüggő reakció jelentkezik a beadás során, csökkenteni kell az infúzió sebességét vagy
le kell azt állítani, a tünetek súlyosságától függően. Megfelelő gyógyszeres kezelést kell alkalmazni, és csökkentett sebességgel kell újrakezdeni az infúziót, amikor a beteg állapota stabilizálódott. Ha 2. vagy ennél magasabb fokú IRR lép fel, a további infúziók során mérlegelni kell premedikáció alkalmazását (lásd 3. táblázat). Pneumonitis A Blenrep alkalmazása során pneumonitis eseteit, köztük halálos kimenetelűeket is megfigyeltek. Azokat a betegeket, akiknél mással nem magyarázható, újonnan jelentkező vagy súlyosbodó pulmonalis tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) jelentkeznek, ki kell vizsgálni a pneumonitis kizárása érdekében. Feltételezett vagy igazolt, 3. vagy magasabb fokú pneumonitis esetén a Blenrep-kezelés leállítása és a megfelelő kezelés megkezdése javasolt. A hepatitis B vírus (HBV) reaktivációja A B-sejteket célzó gyógyszerekkel (idetartozik a Blenrep is) kezelt betegeknél HBV-reaktiválódás jelentkezhet, ami bizonyos esetekben fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozhat. A szerológiai vizsgálattal igazolt HBV pozitív betegeket a klinikai irányelveknek megfelelően monitorozni kell a HBV reaktivációjának klinikai és laboratóriumi jeleinek észlelése érdekében. Azoknál a betegeknél, akiknél a Blenrep-kezelés alatt reaktiválódik a HBV, a Blenrep-kezelést fel kell függeszteni, és a betegeket a klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Ismert hatású segédanyagok Poliszorbát 80 Ez a gyógyszer poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. 0,28 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 70 mg-os injekciós üvegenként, 1,4 ml felszívható elkészített oldatban, illetve 0,4 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 100 mg-os injekciós üvegenként, 2 ml felszívható elkészített oldatban. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem végeztek interakciós vizsgálatokat. A rendelkezésre álló in vitro és klinikai adatok alapján a belantamab mafotidin esetében a farmakokinetikai vagy farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának kockázata alacsony. A belantamab mafodotin és a bortezomib, lenalidomid, pomalidomid és/vagy dexametazon kombináció klinikai farmakokinetikai értékelése nem utal a belantamab mafodotin és ezen kismolekulájú gyógyszerek közötti klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatásra.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás nők és férfiak esetében Nők Fogamzóképes nőknél a Blenrep-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a terhesség esetleges fennállását. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Blenrep-kezelés alatt, valamint az utolsó dózisának beadása után még legalább 4 hónapig. Férfiak Azoknak a férfiaknak, akiknek partnere fogamzóképes nő, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Blenrep-kezelés időtartama alatt, valamint az utolsó dózis beadása után még legalább 6 hónapig.
Terhesség A belantamab mafodotin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. A citotoxikus monometil-aurisztatin F (MMAF) összetevő hatásmechanizmusa miatt a belantamab mafodotin embrionális és magzati károsodást okozhat terhes nőknél történő alkalmazása esetén (lásd 5.3 pont). Ismert, hogy a humán immunglobulin G (IgG) átjut a placentán, ennélfogva a belantamab mafodotinnál (ami egy IgG molekula) is fennáll annak a lehetősége, hogy átjut az anyából a fejlődő magzatba. A Blenrep alkalmazása nem javasolt terhesség idején, kivéve, ha az anyánál várható előnyök meghaladják a magzatot érintő lehetséges kockázatot. Ha terhes nő kezelése szükséges, egyértelműen fel kell világosítani őt a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Szoptatás Nem ismert, hogy a belantamab mafodotin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az immunglobulin G (IgG) megtalálható kis mennyiségben az anyatejben. Mivel a belantamab mafotidin egy humanizált IgG monoklonális antitest – valamint a hatásmechanizmusa miatt is – súlyos mellékhatásokat okozhat a kezelt anyák szoptatott újszülöttjeinél vagy csecsemőinél. A Blenrep szoptatás alatt nem alkalmazható, és a szoptatást a Blenrep utolsó dózisát követően legalább 3 hónapig kerülni kell. Termékenység Az állatokkal végzett vizsgálatok eredményei, valamint a hatásmechanizmus alapján a belantamab mafotidin károsíthatja a fogamzóképes nők és nemzőképes férfiak termékenységét (lásd 5.3 pont). Ezért az orvosok felvilágosítást adhatnak a termékenység megőrzésével kapcsolatban azoknak a Blenrep-pel kezelt fogamzóképes nőknek és férfiaknak, akik a jövőben gyermeket szeretnének vállalni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességekre
A Blenrep közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Blenrep-kezelés alatt óvatosan vezessenek gépjárművet vagy kezeljenek gépeket, mivel a gyógyszer befolyásolhatja a látásukat, és a látásélességre gyakorolt hatása, valamint egyéb szemészeti mellékhatásai miatt befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeiket (lásd 4.4 és 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb (bármilyen fokú) mellékhatások a következők voltak: szaruhártya-vizsgálatok során észlelt elváltozások (beleértve a keratopathiát is) (84%), látásélesség-csökkenés (81%), thrombocytopenia (62%), homályos látás (52%), szemszárazság (36%), idegentestérzés a szemben (32%), photophobia (30%), szemirritáció (28%), neutropenia (27%), anaemia (23%), hasmenés (23%), neuropathiák (23%) és szemfájdalom (21%). A leggyakoribb súlyos (bármilyen fokú) mellékhatások a tüdőgyulladás (9%), a láz (4%), a COVID-19 (3%), a COVID-19 okozta pneumonia (3%) és a thrombocytopenia (2%) voltak.
Azon betegek aránya, akiknél mellékhatások miatt került sor a kezelés leállítására, 24% volt. A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a szemészeti események voltak (7%). A mellékhatások miatti dóziscsökkentés gyakorisága 63% volt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások a szemészeti események (39%), thrombocytopenia (12%), csökkent vérlemezkeszám (6%), insomnia (5%), perifériás szenzoros neuropathia (5%), perifériás neuropathia (5%), neutropenia (4%), kimerültség (3%) és csökkent neutrofilszám (2%) voltak. A mellékhatások miatt a kezelés elhalasztásának gyakorisága 83% volt. A kezelés elhalasztásához vezető leggyakoribb mellékhatások a szemészeti események (67%), thrombocytopenia (16%), COVID-19 (11%), csökkent vérlemezkeszám (8%), neutropenia (8%), felső légúti fertőzés (7%), pneumonia (7%), hasmenés (4%), láz (4%), csökkent neutrofilszám (4%), perifériás szenzoros neuropathia (4%), bronchitis (3%), COVID-19 okozta pneumonia (3%), cataracta (3%), perifériás neuropathia (3%) és emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (3%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakorisága a belantamab mafodotininnal kezelt, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél előforduló összes olyan mellékhatás gyakoriságán alapul, amelyek esetében alapos értékelést követően a gyógyszer alkalmazása és a mellékhatás kialakulása közötti ok-okozati összefüggés legalábbis észszerű lehetőség. A belantamab mafodotin biztonságosságát több mint 7500 myeloma multiplexben szenvedő betegnél, köztük 516 olyan betegnél értékelték, akik a DREAMM-6 (egy I/II. fázisú, nyílt elrendezésű dóziskereső vizsgálat), a DREAMM-7 és a DREAMM-8 vizsgálatokban hármas kombinációban kapták a belantamab mafodotint, 312 olyan betegnél, akik a DREAMM-2 és a DREAMM-3 vizsgálatokban monoterápiában kapták a belantamab mafodotint, valamint olyan betegeknél, akiket a forgalomba hozatalt követően kezeltek. A mellékhatásokat a 4. táblázat tartalmazza szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerinti sorrendben szerepelnek. A gyakorisági kategóriák meghatározása: Nagyon gyakori: ≥1/10 Gyakori: ≥1/100 – <1/10 Nem gyakori: ≥1/1000 – <1/100 Ritka: ≥1/10 000 – <1/1000 Nagyon ritka: <1/10 000 Nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg
4. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően
belantamab mafotidinnal kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél
Szervrendszeri Mellékhatás Gyakoriság Incidencia (%)
kategória
Összes 3–4.
fokozat fokozatú
Fertőző COVID-19 nagyon gyakori 18 3
betegségek és
felső légúti fertőzés nagyon gyakori 15 <1
parazitafertőzések
| pneumonis | nagyon gyakori | 13 | 7 |
| húgyúti fertőzés | gyakori | 9 | 2 |
| bronchitis | gyakori | 5 | ˂1 |
COVID-19 okozta pneumonia gyakori 3 2 a hepatitis B reaktivációja nem gyakori <1 <1
a Vérképzőszervi és thrombocytopenia nagyon gyakori 62 47
Szervrendszeri Mellékhatás Gyakoriság Incidencia (%)
kategória
Összes 3–4.
fokozat fokozatú
b nyirokrendszeri neutropenia nagyon gyakori 27 22
betegségek és
tünetek
anaemia nagyon gyakori 23 12
c lymphopenia nagyon gyakori 10 7
d leukopenia gyakori 9 4
lázas neutropenia gyakori 1 1
Immunrendszeri hypogammaglobulinaemia gyakori 2 ˂1
betegségek és
tünetek
Anyagcsere- és étvágycsökkenés gyakori 8 <1
táplálkozási
betegségek és
tünetek
Pszichiátriai álmatlanság nagyon gyakori 13 1
kórképek
e Idegrendszeri neuropathiák nagyon gyakori 23 2
betegségek és
tünetek
Szembetegségek és a szaruhártya vizsgálata során nagyon gyakori 84 62 szemészeti tünetek talált elváltozások (beleértve a f,g keratopathiát is)
f
| látásélesség csökkenése | nagyon gyakori | 81 | 50 |
| homályos látás | nagyon gyakori | 52 | 13 |
| szemszárazság | nagyon gyakori | 36 | 5 |
| idegentestérzés a szemben | nagyon gyakori | 32 | 2 |
| photophobia | nagyon gyakori | 30 | 1 |
| szemirritáció | nagyon gyakori | 28 | 3 |
| szemfájdalom | nagyon gyakori | 21 | <1 |
| cataracta | nagyon gyakori | 13 | 4 |
| látáskárosodás | gyakori | 8 | 5 |
| fokozott könnyezés | gyakori | 5 | <1 |
| diplopia | gyakori | 3 | <1 |
| szemviszketés | gyakori | 2 | <1 |
| kellemetlen érzés a szemben | gyakori | 1 | <1 |
h szaruhártyafekély gyakori 1 <1 cornea hypaesthesia nem ismert - - Légzőrendszeri, köhögés nagyon gyakori 11 ˂1
mellkasi és
dyspnoe gyakori 9 1
mediastinalis
pneumonitis nem gyakori <1 <1
betegségek és
tünetek
Emésztőrendszeri hasmenés nagyon gyakori 23 2
betegségek és
hányinger nagyon gyakori 17 <1
tünetek
székrekedés nagyon gyakori 15 <1
Szervrendszeri Mellékhatás Gyakoriság Incidencia (%)
kategória
Összes 3–4.
fokozat fokozatú
hányás gyakori 7 <1 Máj- és emelkedett glutamát- nagyon gyakori 15 2 epebetegségek, oxálacetát-transzaminázszint
illetve tünetek (GOT)
emelkedett glutamát-piruvát- nagyon gyakori 13 3 transzaminázszint (GPT) emelkedett gamma- nagyon gyakori 11 5 glutamiltranszferáz-szint
i porto-sinusioidalis érbetegség nem gyakori <1 <1 A bőr és a bőr bőrkiütés gyakori 4 <1
alatti szövet
betegségei és
tünetei
A csont- és arthralgia nagyon gyakori 11 <1
izomrendszer,
hátfájás nagyon gyakori 11 1
valamint a
emelkedett kreatin-foszfokináz-gyakori 3 1
kötőszövet
szint
betegségei és
tünetei
j Vese- és húgyúti albuminuria gyakori 3 <1
betegségek és
tünetek
Általános tünetek, kimerültség nagyon gyakori 19 3
az alkalmazás
láz nagyon gyakori 18 <1
helyén fellépő
reakciók asthenia gyakori 6 1
Sérülés, mérgezés infúzióval összefüggő nagyon gyakori 11 <1 k és a reakciók
beavatkozással
kapcsolatos
szövődmények
a Beleértve a thrombocytopeniát és a vérlemezkeszám csökkenését. b Beleértve a neutropeniát és a neutrofilszám csökkenését. c Beleértve a lymphopeniát és a lymphocytaszám csökkenését. d Beleértve a leukopeniát és a fehérvérsejtszám csökkenését. e Beleértve a perifériás szenzoros neuropathiát, a perifériás neuropathiát, a neuralgiát, a polyneuropathiát, a perifériás motoros neuropathiát, az érzéskiesést és a perifériás szenzomotoros neuropathiát. f A szemészeti vizsgálatok eredményei alapján. g Beleértve a keratopathia punctata superficialist, a microcysta-szerű hámelváltozásokat, a pontozott örvény festődési mintázatot, a subepithelialis homályt, a szaruhártya-hámsérülést és a stromalis opacitást a látásélesség változásával vagy anélkül. h Beleértve a fertőzéses eredetű keratitist és a fekélyes keratitist. i A jelek vagy tünetek közé tartozhatnak a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények, a portalis hypertensio, a varixok és az ascites. j Beleértve az albuminuriát, az albumint jelenlétét a vizeletben, a vizelet albumin/kreatinin arányának emelkedését és a microalbuminuriát. k Beleértve azokat a mellékhatásokat, amelyeket az infúzióval kapcsolatosnak ítéltek. Az infúzióval összefüggő reakciók közé tartozhatnak többek között a láz, hidegrázás, hasmenés, hányinger, asthenia, hypertensio, letargia és tachycardia.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Szemészeti mellékhatások Annak a három vizsgálatnak az összevont adatbázisában, amelyekben belantamab mafodotint egyéb terápiákkal kombinációban alkalmazták (n=516) – a DREAMM-6 (egy I/II. fázisú, nyílt elrendezésű dóziskereső vizsgálat), a DREAMM-7 és a DREAMM-8 vizsgálatok –, a szemészeti eseményeket, köztük a szemészeti vizsgálatokban észlelt eltéréseket és a szemészeti mellékhatásokat jelentettek. A leggyakoribbak (>25%) a csökkent látásélesség (90%), a szemészeti vizsgálat során talált elváltozások alapján megállapított szaruhártya-vizsgálati elváltozások (89%), a homályos látás (62%), a szemszárazság (44%), az idegentestérzés a szemben (40%), a photophobia (37%), a szemirritáció (35%) és a szemfájdalom (27%) voltak. A szaruhártya-vizsgálattal észlelt eltéréseket (keratopathiák, mint például keratopathia punctata superficialis és microcysta-szerű lerakódások) a betegek 5%-ánál 1. fokúnak, 14%-ánál 2. fokúnak, 59%-ánál 3. fokúnak és 12%-ánál 4. fokúnak jelentették. Szaruhártyafekély (fekélyes és fertőzéses eredetű keratitis) eseteiről a betegek <1%-ánál számoltak be (n = 5). A betegek 86%-ánál jelentettek legalább egy szaruhártya-vizsgálattal észlelt elváltozást vagy BCVA-val összefüggő (≥2. fokú) eseményt. Az 5. táblázat tartalmazza a kiinduláskor normál látásélességű (Snellen-tábla szerint 20/25 érték vagy annál jobb érték legalább az egyik szemnél) betegeknél tapasztalt látáscsökkenés összefoglalását, valamint az egyéb terápiákkal kombinációjának alkalmazott belantamab mafotidin összesített adataiból származó szaruhártya-vizsgálati eredményeket.
5. táblázat: Első szemészeti események medián időtartama és megszűnése a klinikai
vizsgálatokban (DREAMM-6, DREAMM-7, DREAMM-8; n = 516)
A BCVA kétoldali csökkenése A szaruhártya-
vizsgálati
eltérések
20/50 vagy 20/200 vagy
(2. fokú vagy
rosszabb rosszabb
annál súlyosabb
események)
Eseményt tapasztaló betegek száma, n (%) 161 (31) 8 (2) 423 (82) Az első esemény megjelenésig eltelt idő, 85 99 43 medián érték (nap) a Az első esemény javulása , n (%) 155 (96) 8 (100) NA
b c c d Az első esemény megszűnése , n (%) 145 (90) 6 (75) 355 (84) Az első esemény megszűnéséig eltelt idő, 57 (8; 908) 86,5 (22; 194) 106 (8; 802) medián érték, nap (tartomány) b Folyamatban lévő első esemény , n (%) 16 (10) 2 (25) 68 (16) Folyamatban lévő kezelés és 3 (2) - 4 (<1) folyamatban lévő utánkövetés, n (%) Megszakított kezelés és 2 (1) - 8 (2) folyamatban lévő utánkövetés, n (%) Megszakított kezelés és befejezett 11 (7) 2 (25) 56 (13) utánkövetés, n (%) NA = Nem alkalmazható. a A javulást abban határozták meg, hogy a látásélesség a továbbiakban legalább az egyik szemen már nem 20/50 vagy 20/200 vagy annál rosszabb értéket mutat. b Az adatgyűjtés lezárásának időpontjában (DREAMM-6: 2023. február 28.; DREAMM-7: 2023. október 2.; DREAMM-8: 2024. január 29.). c A BCVA javulásának definíciója : 20/25 vagy annál jobb érték legalább az egyik szemen.
d A szaruhártya-vizsgálati eltérések megszűnésének definícióka: 1. vagy annál enyhébb fokúra csökkenés a szemészeti vizsgálat eredményei alapján. Infúzióval összefüggő reakciók A DREAMM-6, DREAMM-7 és DREAMM-8 vizsgálatokban (n = 516) az infúzióval összefüggő reakciók (IRR) incidenciája 6% volt. Szinte mindegyik infúzióval összefüggő reakciót 1. fokúnak (2%) és 2. fokúnak (4%) jelentették, míg az esetek <1%-ában tapasztaltak 3. fokú IRR-t. Egy beteg hagyta abba IRR miatt a kezelést. Az IRR incidenciája 4% volt az első infúzió alatt, <1% a második infúzió alatt és 2% a további infúziók alatt. Az infúzióval összefüggő reakciókat a betegek 3%-ánál dóziscsökkentéssel, 41%-ánál a kezelés elhalasztásával kezelték, míg 50%-uk további premedikációra volt szükség. Thrombocytopenia A DREAMM-6, DREAMM-7 és DREAMM-8 vizsgálatokban (n = 516) a betegek 74%-ánál fordult elő thrombocytopeniás esemény (thrombocytopenia és csökkent thrombocytaszám). 2. fokú thrombocytopeniás esemény a betegek 10%-ánál, 3. fokú a 26%-ánál, 4. fokú pedig a 33%-ánál fordult elő. Klinikailag jelentős (≥2. fokú) vérzés a betegek 5%-ánál fordult elő, akiknél egyidejűleg alacsony vérlemezkeszám (3-4. fokú) is kialakult. Ezek a klinikailag jelentős vérzéses események a következők voltak: thrombocytopenia, vérlemezkeszám-csökkenés, orrvérzés, húgyúti vérzés, aranyérvérzés, gastrointestinalis vérzés, szájüregi vérzés, agyvérzés és haematuria, ezek súlyossága 2. fokú a betegek <1%-ánál, 3. fokú a betegek 2%-ánál, 4. fokú a betegek 3%-ánál, 5. fokú pedig a betegek <1%-ánál volt. A thrombocytopenia első előfordulásáig eltelt medián idő 8 nap volt (tartomány: 1–659). A thrombocytopenia első előfordulásakor a medián időtartama 15 nap volt (tartomány: 1–361). A thrombocytopeniát az eseményt tapasztaló betegek 35%-ánál dóziscsökkentéssel, 44%-ánál a kezelés elhalasztásával kezelték, míg 2%-uknál a kezelés végleges leállítására volt szükség. Fertőzések A DREAMM-6, DREAMM-7 és DREAMM-8 vizsgálatokban (n = 516) a betegek 23%-ánál jelentettek COVID-19-et, amely 3. fokozatú volt a betegek 4%-ánál, 4. fokozatú pedig <1%-uknál volt. A betegek <1%-ánál az esemény halálos kimenetelű volt, 16%-uknál az esemény a kezelés elhalasztásához vezetett, míg <1%-uknál a kezelés végleges leállítására volt szükség. A DREAMM-6, DREAMM-7 és DREAMM-8 vizsgálatokban (n = 516) a betegek 18%-ánál jelentettek pneumoniát, amely 3. fokozatú volt a betegek 9%-ánál, 4. fokozatú pedig a betegek <1%-ánál volt. A pneumoniás események 2%-a halálos kimenetelű volt, <1%-a dózis csökkentéséhez, 11%-a a kezelés elhalasztásához vezetett, míg 2%-nál a kezelés végleges leállítására volt szükség. A DREAMM-6, DREAMM-7 és DREAMM-8 vizsgálatokban (n = 516) a betegek 5%-ánál jelentettek COVID-19 okozta pneumoniát, amely 3. fokozatú volta betegek 3%-ánál, 4. fokozatú pedig <1%-uknál volt. A betegek 1%-ánál az esemény halálos kimenetelű volt, 4%-uknál az esemény a kezelés elhalasztásához vezetett, míg <1%-uknál a kezelés végleges leállítására volt szükség. Idősek A DREAMM-6, DREAMM-7 és DREAMM-8 vizsgálatokban (n = 516) 226 beteg volt 65 évesnél fiatalabb, 211 beteg 65 és <75 év közötti, és 79 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Súlyos mellékhatások a 65 évesnél fiatalabb betegek 45%-ánál fordult elő, míg ez az arány a 65 és <75 év közötti betegeknél 60%, a 75 éves vagy idősebb betegeknél pedig 56% volt. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a pneumonia volt, ami a 65 évesnél fiatalabb betegek 9%-ánál, a 65 és <75 év közötti betegek 17%-ánál, a 75 éves vagy idősebb korcsoportban pedig a betegek 9%-ánál fordult elő.
Szemészeti események (3. vagy 4. fokú) a 65 évesnél fiatalabb betegek 76%-ánál fordultak elő, míg ez az arány a 65 és <75 év közötti betegeknél 79%, a 75 éves vagy idősebb betegeknél pedig 71% volt.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A belantamab mafodotin túladagolására nincs specifikus antidotum. Túladagolás gyanúja esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások jeleinek és tüneteinek észlelése érdekében, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, ATC-kód: L01FX15. Hatásmechanizmus A belantamab mafodotin egy humanizált IgG1κ monoklonális antitest, egy citotoxikus hatóanyaggal, a maleimido-kaproil-monometil-aurisztatin F-fel (mcMMAF) konjugálva. A belantamab mafodotin a sejtfelszíni B-sejt érési antigénhez (B cell maturation antigen – BCMA) kötődik és gyorsan internalizálódik. Miután bejut a tumorsejt belsejébe, a citotoxikus hatóanyag (cisz-mcMMAF) felszabadul, károsítva a mikrotubulus-hálózatot, amely a sejtciklus leállásához és apoptózishoz vezet. Az antitest fokozza az immuneffektor sejtek toborzását és aktiválását, elpusztítva a tumorsejteket antitestfüggő celluláris citotoxicitás és fagocitózis által. A belantamab mafodotin által kiváltott apoptózist immunogén sejthalálmarkerek kísérik, amelyek hozzájárulhatnak a tumorsejtek ellen fellépő adaptív immunválasz kialakulásához. Farmakodinámiás hatások A szív elektrofiziológiája A legfeljebb 3,4 mg/ttkg-os dózisban 3 hetente egyszer adott belantamab mafotidin vagy a cys-mcMMAF nem okozott jelentős (>10 ms) QTc-megnyúlást. Immunogenitás Gyógyszerellenes antitesteket [anti-drug antibodies, (ADA)] ritkán mutattak ki. Az ADA farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatásra vonatkozóan nem találtak bizonyítékot. Klinikai hatásosság és biztonságosság DREAMM-7: belantamab mafodotin bortezomibbal és dexametazonnal kombinációban A belantamab mafodotin bortezomibbal és dexametazonnal (BVd) kombinációban történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált (1:1 arányú), nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták, olyan myeloma multiplexben (MM) szenvedő betegeknél, akiknél legalább egy korábbi terápiás vonal szerint végzett kezelést követően relapszus alakult ki.
A BVd karon (N = 243) a betegek 2,5 mg/ttkg belantamab mafodotint kaptak intravénás infúzióban 2 3 hetenként, minden ciklus 1. napján; 1,3 mg/m bortezomibot (szubkután) az 1–8. ciklusok (21 napos ciklusok) 1., 4., 8. és 11. napján, valamint 20 mg dexametazont (intravénás infúzióban vagy per os) a bortezomib-kezelés napján és az azt követő napon. A daratumumab, bortezomib és dexametazon (DVd) karon (N = 251) a betegek 16 mg/ttkg (iv.) daratumumabot kaptak 21 napos ciklusokban: hetente az 1–3. ciklusban és 3 hetente a 4–8. ciklusban. A dexametazon és a bortezomib adagolási rendje mindkét karon azonos volt. A kezelést mindkét karon a betegség progressziójáig, a halál bekövetkezéséig, elfogadhatatlan mértékű toxicitás jelentkezéséig, a beleegyezés visszavonásáig vagy a vizsgálat befejezéséig folytatták. A betegeket a módosított nemzetközi stádiumbesorolási rendszerrel (Revised International Staging System, R-ISS), a korábbi bortezomib-expozíció és a korábbi terápiás vonalak száma alapján rétegezték. A vizsgálatban való részvétel fő alkalmassági kritériumai a következők voltak: a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (International Myeloma Working Group, IMWG) kritériumai szerint igazolt MM diagnózis, legalább egy korábbi terápiás vonal szerinti MM terápiával végzett kezelés, valamint dokumentált betegségprogresszió a legutóbbi kezelés alatt vagy után. Kizárták azokat a betegeket, akik nem tolerálták a bortezomibot, nem reagáltak a heti kétszeri bortezomib-kezelésre, korábban BCMA-t célzó kezelést kaptak, a bevonáskor ≥2. fokú perifériás neuropathiában vagy neuropathiás fájdalomban szenvedtek, vagy szaruhártya-hámsérülésük volt, kivéve az enyhe keratopathia punctatát. Az elsődleges hatásossági kimeneti mutató a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amelyet a kezelési beosztást nem ismerő, független értékelő bizottság (IRC) értékelt az IMWG MM kritériumrendszere alapján. A DREAMM-7 vizsgálatban összesen 494 betegnél értékelték a hatásosságot. A kiindulási demográfiai adatok és jellemzők mindkét karon hasonlóak voltak, beleértve a következőket: medián életkor: 65 év (36% 65–74 éves és 14% 75 éves vagy idősebb); 55% férfi, 45% nő; 83% fehérbőrű, 12% ázsiai, 4% feketebőrű, <1% vegyes rasszú; R-ISS stádium a szűréskor I. (41%), II. (53%), III. (5%); 28%-nál magas a citogenetikai kockázat, a korábbi terápiás vonalak medián száma 1; 8%-nál jelen van extramedulláris betegség (EMD); valamint a kezelést kapók (N = 488) körében az Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) pontszám 0 (48%), 1 (48%) vagy 2 (4%). A BVd-karon a betegek 90%-a kapott korábban proteaszómagátló-terápiát (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), a betegek 81%-a kapott korábban immunmodulátor terápiát (lenalidomid, talidomid, pomalidomid), és a betegek 67%-a esett át autológ őssejt-transzplantáción (ASCT). A betegek 9%-a nem reagált a proteaszómagátló-terápiára, 39%-uk pedig az immunmodulátor terápiára. A DVd-karon a betegek 86%-a kapott korábban proteaszómagátló-terápiát (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), a betegek 86%-a kapott korábban immunmodulátor terápiát (lenalidomid, talidomid, pomalidomid), és a betegek 69%-a esett át korábban autológ őssejt-transzplantáción (ASCT). A betegek 10%-a nem reagált a proteaszómagátló-terápiára, 41%-uk pedig az immunmodulátor terápiára. A bortezomibbal és dexametazonnal kombinált belantamab mafodotin-kezelésben részesülő betegeknél statisztikailag szignifikáns mértékben javult a PFS, a teljes túlélés (overall survival, OS) és a minimális reziduális betegség (MRD) negativitási aránya a daratumumabbal, bortezomibbal és dexametazonnal kezelt betegekhez képest. Az első időközi elemzés időpontjában (adatok lezárása: 2023. október 2.) kapott hatásossági eredményeket – kivéve az OS-t, amelynél a második időközi elemzés adatzárási dátumától (2024. október 7.) kezdődően kapott adatok kerülnek bemutatásra – a
- táblázat, valamint az 1. és 2. ábra mutatja be.
6. táblázat: Hatásossági eredmények a DREAMM-7 vizsgálatban
Belantamab mafodotin Daratumumab plusz
plusz bortezomib és bortezomib és
Progressziómentes túlélés
dexametazon dexametazon
a a
(BVd) (DVd)
N = 243 N = 251
Elsődleges végpont
b
Progressziómentes túlélés (PFS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 91 (37) 158 (63)
c Medián érték hónapokban (95%-os CI) 36,6 (28,4; NÉ) 13,4 (11,1; 17,5) d Relatív hazárd (95%-os CI) 0,41 (0,31; 0,53) e p-érték <0,00001
Másodlagos végpontok
Teljes túlélés (OS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 68 (28) 103 (41) c Medián érték hónapokban (95%-os CI) NÉ (NÉ; NÉ) NÉ (41; NÉ)
d Relatív hazárd (95%-os CI) 0,58 (0,43; 0,79) p-érték 0,00023
b,f,g
Minimális reziduális betegség (MRD) negativitási aránya
Betegek százalékos aránya (95%-os CI) 24,7 (19,4; 30,6) 9,6 (6,2; 13,9)
h p-érték <0,00001 CI = konfidenciaintervallum; NÉ = nem érték el. a A hatásossági adatok a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populáción alapulnak. b A válasz az IRC- az IMWG kritériumrendszere szerinti értékelésén alapul. c Brookmeyer és Crowley módszere szerint. d Rétegzett Cox regressziós modell alapján. e Az egyoldalú p-érték rétegzett lograng-próbán alapul. f Teljes választ vagy annál jobb választ adó betegek esetében. g -5 Új generációs szekvenálással (NGS), 10 küszöbértéken értékelve. h A kétoldalú p-érték rétegzett Cochran–Mantel–Haenszel teszten alapul.
1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje DREAMM-7 vizsgálatban az IRC
értékelése alapján
Kezelés
Belantamab mafodotin + bortezomib/dexametazon 1,0 Daratumumab + bortezomib/dexametazon
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Kockázatnak kitett betegek Randomizálás óta eltelt idő (hónap)
(eBseleanmtaémnaybe mka sfozdáomtina +) bortezomib/dexametazon Daratumumab + bortezomib/dexametazon
2. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje DREAMM-7 vizsgálatban Teljes túlélés valószínűsége
Kezelés
Belantamab mafodotin + bortezomib/dexametazon
Daratumumab + bortezomib/dexametazon
Kockázatnak kitett betegek (események száma)
Randomizálás óta eltelt idő (hónap)
Belantamab mafodotin + bortezomib/dexametazon Daratumumab + bortezomib/dexametazon DREAMM-8: belantamab mafodotin pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban A pomalidomiddal és dexametazonnal (BPd) kombinációban alkalmazott belantamab mafodotin hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált (1:1 arányú), nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban tanulmányozták, amelyet olyan myeloma multiplexben (MM) szenvedő betegekkel végeztek, akiknél legalább egy korábbi terápiás vonal szerinti kezeléssel – közte lenalidomidddal – végzett kezelést követően relapszus alakult ki. A BPd karon (N = 155) a betegek 2,5 mg/ttkg belantamab mafodotint kaptak intravénás infúzióban egyszer az 1. ciklus (28 napos ciklus) 1. napján, majd 1,9 mg/ttkg belantamab mafodotint intravénás infúzióban négyhetente a 2. ciklus (28 napos ciklusok) 1. napjától kezdve; 4 mg pomalidomidot (per os) az 1–21. napokon; és 40 mg dexametazont per os minden ciklusban (28 napos ciklusok) az 1., 8.,
- és 22. napon. A pomalidomid, bortezomib és dexametazon (PVd) karon (N = 147) a betegek 4 mg
pomalidomidot kaptak per os háromhetente minden ciklusban (21 napos ciklusok) az 1-14. napokon; 2 1,3 mg/m bortezomibot subcutan. az 1–8. ciklusok (21 napos ciklusok) 1., 4., 8. és 11. napján, valamint a 9. és további ciklusok (21 napos ciklusok) 1. és 8. napján. A bortezomib beadása napján és az azt követő napon 20 mg per os dexametazont kaptak a betegek. A dexametazon dózisát mindkét karban a felére csökkentették a 75 éves és idősebb betegeknél. A kezelést mindkét karban a betegség progressziójáig, elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig, a beleegyezés visszavonásáig, másik daganatellenes kezelés megkezdéséig vagy a vizsgálat befejezéséig/a halál bekövetkezéséig folytatták. A betegeket a korábbi terápiás vonalak száma, a bortezomib korábbi alkalmazása, a korábbi anti-CD38 kezelés és a nemzetközi stádiummeghatározási rendszer (ISS) szerinti státusz alapján rétegezték. A fő részvételi alkalmassági kritériumok a következők voltak: az IMWG kritériumai által definiált MM megerősített diagnózisa, legalább egy korábbi terápiás vonal szerinti MM terápiával – beleértve a lenalidomidot – végzett kezelés, valamint dokumentált betegségprogresszió a legutóbbi kezelés alatt vagy után. Kizárták azokat a betegeket, akik kaptak már korábban pomalidomidot vagy nem tolerálták azt, korábban BCMA-ra irányuló kezelést kaptak, vagy akiknél szaruhártya-betegség állt fenn, kivéve az enyhe keratopathia punctatát.
Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a PFS volt, amelyet egy, a kezelési beosztást nem ismerő IRC értékelt az IMWG MM kritériumai alapján. A DREAMM-8 vizsgálatban összesen 302 betegnél értékelték a hatásosságot. A kiindulási demográfiai adatok és jellemzők mindkét karon hasonlóak voltak, beleértve a következőket: medián életkor: 67 év (43% 65–74 éves és 18% 75 éves vagy idősebb); 60% férfi, 40% nő; 86% fehérbőrű, 12% ázsiai, <1% hawaii vagy más csendes-óceáni szigetvilágbeli őslakos, <1% vegyes rasszú; ISS stádium a szűréskor I. (59%), II. (26%), III. (15%); 33%-nál magas a citogenetikai kockázat, a korábbi terápiás vonalak szerinti kezelések medián száma 1; 10%-nál jelen van EMD; valamint a kezelést kapók (N = 295) körében az ECOG PS pontszám 0 (55%), 1 (42%) vagy 2 (3%). A BPdkaron a betegek 100%-a kapott korábban immunmodulátor terápiát (lenalidomid, talidomid), a betegek 90%-a kapott korábban proteaszómagátló-terápiát (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), a betegek 25%-a kapott korábban anti-CD38 terápiát (daratumumab, izatuximab), és a betegek 64%-a kapott korábban ASCT-t. A betegek 82%-a nem reagált az immunmodulátor terápiára, 26%-uk a proteaszómagátló-terápiára, 23%-uk pedig az anti-CD38 terápiára. A PVd-karon a betegek 100%-a kapott korábban immunmodulátor terápiát (lenalidomid, talidomid), a betegek 93%-a kapott korábban proteaszómagátló-terápiát (bortezomib, karfilzomib, ixazomib), a betegek 29%-a kapott korábban anti-CD38 terápiát (daratumumab, izatuximab, anti-CD38), és a betegek 56%-a kapott korábban ASCT-t. A betegek 76%-a nem reagált az immunmodulátor terápiára, 24%-uk a proteaszómagátlóterápiára, 24%-uk pedig az anti-CD38 terápiára. A pomalidomid, dexametazon és belantamab mafodotin kombinácios kezelésben részesülő betegeknél a teljes populációban statisztikailag szignifikánsan mértékben javult a PFS a pomalidomiddal, bortezomibbal és dexametazonnal kezelt betegekhez képest. Az első időközi elemzés időpontjában (adatok lezárásának dátuma: 2024. január 29.) kapott hatásossági eredményeket a 7. táblázat, valamint a 3. és 4. ábra mutatja be.
7. táblázat: Hatásossági eredmények a DREAMM-8 vizsgálatban
Belantamab
mafodotin plusz Pomalidomid plusz
pomalidomid és bortezomib és
dexametazon dexametazon
a a
(BPd) (PVd)
N = 155 N = 147
Elsődleges végpont
b
Progressziómentes túlélés (PFS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 62 (40) 80 (54)
c,d,e Medián érték hónapokban (95%-os CI) NÉ (20,6; NÉ) 12,7 (9,1; 18,5) f Relatív hazárd (95%-os CI) 0,52 (0,37; 0,73)
g p-érték <0,001
h
Másodlagos végpontok
Teljes túlélés (OS)
Eseményt mutató betegek száma (%) 49 (32) 56 (38) c Medián érték hónapokban (95%-os CI) NÉ (33; NÉ) NÉ (25,2; NÉ)
f Relatív hazárd (95%-os CI) 0,77 (0,53; 1,14)
b,i,j
Minimális reziduális betegség (MRD) negativitási aránya
Betegek százalékos aránya (95%-os CI) 23,9 (17,4; 31,4) 4,8 (1,9; 9,6) CI = konfidenciaintervallum; NÉ = nem érte el. a A hatásossági adatok a beválasztás szerinti (intent-to-treat, ITT) populáción alapulnak. b A válasz az IRC-nek az IMWG kritériumai szerinti értékelésén alapul. c Brookmeyer és Crowley módszere szerint. d 21,8 hónapos medián időtartamú utánkövetés. e Az adatgyűjtés lezárásának időpontjában (2024. január 29.). f Rétegzett Cox regressziós modell alapján. g Az egyoldalú p-érték rétegzett lograng-próbán alapul.
Progressziómentes túlélés
h Az eredmények nem érték el a statisztikai szignifikanciát. i Teljes választ vagy annál jobb választ adó betegek esetében. j -5 NGS-sel, 10 küszöbértéken értékelve.
3. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje DREAMM-8 vizsgálatban az IRC
értékelése alapján
Kezelés
Belantamab mafodotin + pomalidomid/dexametazon
Pomalidomid + bortezomib/dexametazon 1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Kockázatnak kitett betegek
Randomizálás óta eltelt idő (hónap)
(események száma)
Belantamab mafodotin + pomalidomid/dexametazon Pomalidomid + bortezomib/dexametazon
4. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje DREAMM-8 vizsgálatban T
eljes túlélés valószínűsége
Kezelés
Belantamab mafodotin + pomalidomid/dexametazon
1,0 Pomalidomid + bortezomib/dexametazon
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Kockázatnak kitett betegek (események Randomizálás óta eltelt idő (hónap)
száma)
Belantamab mafodotin + pomalidomid/dexametazon Pomalidomid + bortezomib/dexametazon Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a BLENREP vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a myeloma multiplex indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A belantamab mafotidin antitest-gyógyszer konjugátum (ADC) a maximális koncentrációt az infúzió befejezésekor vagy röviddel az után éri el, míg a cys-mcMMAF koncentrációja a beadás után körülbelül 24 órával éri el a csúcskoncentrációt. A 8. táblázat a belantamab mafotidin farmakokinetikáját ismerteti 2,5 mg/ttkg-os dózisok esetén az
- ciklus 1. napján, az első 3 hetes intervallum végén.
a
8. táblázat: A belantamab mafotidin farmakokinetikája az első 3 hetes intervallum végén
b
AUC Cavg21 Cmax Ctau
ADC 3950 µg × óra/ml 7,83 µg/ml 43,7 µg/ml 2,03 µg/ml (%) (30,6) (30,6) (22,1) (62,5) cys-mcMMAF 94,2 ng × óra/ml 0,243 ng/ml 0,976 ng/ml – (%) (42,3) (42,4) (45,3) ADC = antitest-gyógyszer konjugátum; AUC = plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (Area Under Curve); Cavg21 = a belantamab mafotidin átlagos koncentrációja 21 nap alatt; Cmax = maximális plazmakoncentráció; Ctau = koncentráció az adagolási intervallum végén. a A bemutatott adatok populációs farmakokinetikai modellek alapján kapott mértani átlagok (%CV). b Az AUC értéke az antitest-gyógyszer konjugátum esetében az AUC(0-21nap) és a cys-mcMMAF esetében az AUC(0-7nap).
A belantamab mafotidin (antitest-gyógyszer konjugátum) akkumulációja minimális vagy közepes mértékű volt (a 3. ciklus és az 1. ciklus közötti arány a Cmax esetében 1,13 és az AUC esetében 1,58 volt), a cys-mcMMAF akkumulációja pedig elhanyagolható volt, ahogyan azt a háromhetenkénti adagolási rend szerint végzett klinikai vizsgálatokban megfigyelték. Eloszlás In vitro a cys-mcMMAF az emberi plazmában, koncentrációfüggő, alacsony fehérjekötődést mutatott (70%-ban nem kötött formában található 5 ng/ml koncentrációnál). A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a belantamab mafotidin dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogatának mértani átlaga (mértani %CV) 10,8 l (22%) volt. Biotranszformáció A belantamab mafodotin monoklonális antitest komponense várhatóan kis méretű peptidekre és aminosavakra bomlik protelízis útján, a kiterjedten jelen lévő fehérjebontó enzimek által. A ciszmcMMAF korlátozott metabolikus clearance-t mutatott a humán S9 májsejtfrakciókkal végzett inkubációs vizsgálatokban. Gyógyszerkölcsönhatások In vitro vizsgálatok alapján a cys-mcMMAF nem inhibitora, nem induktora és nem érzékeny szubsztrátja a citokróm P450 enzimeknek, de szubsztrátja az OATP1B1 és OATP1B3 szerves aniontranszportáló polipeptideknek, az MRP1, MRP2, MRP3 multi-drug rezisztencia proteinnek, a BSEP epesó export pumpának (bile salt export pump [BSEP]), és lehetséges, hogy a Pglikoproteinnek (P-gp) is szubsztrátja. Klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások ezen enzimek és transzporterek inhibitoraival vagy induktoraival nem várhatók. Elimináció A belantamab mafotidinnel monoterápiában vagy más gyógyszerekkel kombinációban kezelt betegek populációs farmakokinetikai elemzése alapján a belantamab mafotidin (antitest-gyógyszer konjugátum) kezdeti szisztémás clearance-ének (CL) mértani átlaga (mértani %CV) 0,901 l/nap (40%), eliminációs felezési ideje pedig 13 nap (26%). A kezelést követően a dinamikus egyensúlyi clearance 0,605 l/nap (43%) volt, amely körülbelül 33%-kal alacsonyabb a kezdeti szisztémás clearance-nél, 17 napos (31%) eliminációs felezési idő mellett. Az 1. ciklus után a vizelettel kiválasztott változatlan cys-mcMMAF frakció nem volt jelentős (a dózis körülbelül 18%-a), és más MMAF-hoz kapcsolódó metabolitok jelenlétét nem lehetett megfigyelni. Linearitás/nonlinearitás A belantamab mafotidin a dózissal arányos farmakokinetikai tulajdonságokat mutat az ajánlott dózistartományban, clearance csökkenésével az idő előrehaladtával. Különleges betegcsoportok Idősek Egy 32 és 89 év közötti betegpopuláció alapján az életkor nem volt jelentős kovariáns a populációs farmakokinetikai elemzésekben. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR 15–29 ml/perc, n = 8) a belantamab mafotidin Cmax értéke 23%-kal, AUC(0-tau) értéke pedig 16%-kal csökkent a normál vesefunkciójú, illetve enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekhez (eGFR ≥60 ml/perc, n = 8) képest. A cys-mcMMAF esetében
a Cmax és az AUC(0-168h) értékek 56%-kal, illetve 44%-kal csökkentek a normál vesefunkciójú, illetve enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekhez képest. A vesefunkció (eGFR 12–150 ml/perc) nem volt jelentős kovariáns a populációs farmakokinetikai elemzésekben, amelyekbe normál vesefunkciójú, enyhe (eGFR 60–89 ml/perc), közepesen súlyos (eGFR 30–59 ml/perc), illetve súlyos (eGFR < 30 ml/perc, dialízist nem igénylő) vesekárosodásban szenvedő betegeket vontak be. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (eGFR < 15 ml/perc, dialízist igénylő, n = 5) nem figyeltek meg a belantamab mafotidin farmakokinetikájára gyakorolt hatást. A belantamab mafotidin molekulamérete miatt várhatóan nem távolítható el dialízissel. Bár a szabad cys-mcMMAF dialízissel eltávolítható lehet, a cys-mcMMAF szisztémás expozíciója nagyon alacsony és az expozíció-válasz analízis alapján nem mutatott összefüggést a hatásossággal vagy a biztonságossággal. Májkárosodás A szakmai szabályoknak megfelelő vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek. A Nemzeti Rákellenes Intézet (National Cancer Institute) szervi diszfunkcióval foglalkozó munkacsoportjának (Organ Dysfunction Working Group) osztályozása szerinti májfunkció nem volt jelentős kovariáns a populációs farmakokinetikai elemzésekben, amelyekbe normál májfunkciójú, enyhe (összbilirubinszint > ULN és ≤ 1,5 × ULN és bármilyen glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] -szint, vagy összbilirubinszint ≤ ULN és GOT-szint > ULN mellett) vagy közepesen súlyos (összbilirubinszint > 1,5 × ULN – ≤ 3 × ULN és bármilyen GOT-szint) májkárosodásban szenvedő betegeket vontak be. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre közepesen súlyos (n = 5) vagy súlyos májkárosodásban (n = 1, összbilirubinszint > 3 × ULN és bármilyen GOT-szint) szenvedő betegekről a populációs farmakokinetikai elemzésekben. Testtömeg A testtömeg (37–170 kg) jelentős kovariáns volt a populációs farmakokinetikai elemzésekben, de ezt a hatást a testtömeggel arányosított adagolási rend korrigálja (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Állatokkal végzett toxikológiai és/vagy farmakológiai vizsgálatok Patkányokkal és majmokkal végzett nem klinikai vizsgálatokban a javasolt 2,5 mg/ttkg klinikai dózishoz hasonló expozíció esetén, a (belantamab mafodotinnal közvetlenül összefüggő) fő mellékhatások a megemelkedett májenzimszintek voltak, amelyek néha hepatocelluláris nekrózissal társultak patkányoknál ≥10 mg/ttkg és majmoknál ≥3 mg/ttkg mellett, valamint a tüdőben az eozinofil anyagot felvevő alveoláris makrofágok számának növekedése ≥3 mg/ttkg mellett (csak patkánynál). A legtöbb állatkísérletes lelet a konjugált citotoxikus hatóanyaghoz kapcsolható. A herékben és tüdőben észlelt kórszövettani elváltozások patkányoknál irrreverzibilisek voltak. Megfigyeltek patkányoknál és nyulaknál sejtnekrózist a szaruhártya epitheliumában és/vagy a szaruhártya hámsejtjeinek fokozott mértékű sejtosztódását. Nyulaknál megfigyelték a cornea stroma gyulladását, ami felszíni homállyal és vaszkularizációval járt együtt. A belantamab mafodotin testszerte a BCMA-receptor sejtmembránon történő expressziójától független mechanizmussal kerül a sejtek belsejébe. Karcinogenitás/mutagenitás A belantamab mafodotin genotoxikus volt humán limfocitákra egy in vitro mikronukleusz vizsgálatban, amely összhangban van a cisz-mcMAFF mikrotubulusokat károsító, ezzel aneuploidiát okozó farmakológiai hatásával. Nem végeztek karcinogenitási vagy célzott genotoxicitási vizsgálatokat a belantamab mafodotinnal.
Reprodukciós toxikológia Nem végeztek állatkísérleteket a belantamab mafodotin reprodukcióra vagy fejlődésre gyakorolt esetleges hatásainak értékelésére. A hatásmechanizmusa alapján a gyorsan osztódó sejteket öli meg, ezáltal hatást gyakorolna a fejlődő embrióra is, amelynek szintén gyorsan osztódó sejtjei vannak. Ezenkívül fennáll a lehetséges kockázata az örökletes elváltozásoknak is, a petesejteknél előforduló aneuploidia miatt. A hím és nőstény ivarszervekre gyakorolt hatást állatoknál 10 mg/ttkg dózis mellett vizsgálták, amely hozzávetőleg a klinikai dózisnak megfelelő expozíció 4-szeresét jelenti. Luteinizált anovulációs tüszőket észleltek a patkányok petefészkében 3 hetes adagolás után. A patkány hím ivarszervekben észlelt, és ismételt adagolást követően progrediáló nemkívánatos jelenségek közé tartoztak a herecsatornácskák látható degenerációja/atrófiája, amely általában az adagolás abbahagyása után sem visszafordítható.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-citrát-dihidrát citromsav-monohidrát (E330) trehalóz-dihidrát dinátrium-edetát poliszorbát 80 (E433)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 4 év. Elkészített oldat Az elkészített oldat legfeljebb 4 órán át tárolható szobahőmérsékleten (20 °C – 25 °C), vagy legfeljebb 4 órán át tárolható hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C). Nem fagyasztható! Hígított oldat Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, az alkalmazás előtt a hígított oldat tárolható hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) legfeljebb 24 órán át. Nem fagyasztható! Hűtőszekrényben történő tárolás esetén a hígított oldatot beadás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni. A hígított infúziós oldat tárolható szobahőmérsékleten (20 °C – 25 °C) legfeljebb 6 órán át (beleértve az infúzió beadás időtartamát is).
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Blenrep 70 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 70 mg por 6 ml-es, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben, brómbutil gumidugóval, alumínium fedőlappal és levehető műanyag kupakkal lezárva. Kiszerelés: 1 injekciós üveg Blenrep 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg por 6 ml-es, I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben, brómbutil gumidugóval, alumínium fedőlappal és levehető műanyag kupakkal lezárva. Kiszerelés: 1 injekciós üveg
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Blenrep kezelése és elkészítése során elővigyázatossággal kell eljárni. Kövesse a daganatellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó eljárásokat. Az infúziós oldat elkészítése A Blenrep citotoxikus daganatellenes gyógyszer. A megfelelő kezelésre vonatkozó eljárásokat be kell tartani. A feloldást és a hígítást aszeptikus körülmények között kell elvégezni. A beteg aktuális testtömege (kg) alapján kell kiszámolni a szükséges dózisát (mg), az oldat teljes térfogatát (ml) és az ehhez szükséges injekciós üveget számát. Az oldat elkészítése 1. Vegye ki a Blenrep injekciós üveg(eke)t a hűtőszekrényből, és hagyja állni körülbelül 10 percig, hogy szobahőmérsékletűre melegedjenek. 2. A 70 mg-os injekciós üveg tartalmát 1,4 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani, az 50 mg/ml koncentráció elérése érdekében. Finoman, keverő mozdulattal mozgassa az üveget a feloldódás elősegítése érdekében. Nem szabad rázni. A 100 mg-os injekciós üveg tartalmát 2 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani az 50 mg/ml koncentráció elérése érdekében. Finoman, keverő mozdulattal mozgassa az üveget a feloldódás elősegítése érdekében. Nem szabad rázni. 3. Nézze meg az elkészített oldatot, hogy lát-e benne szemcséket vagy észlel-e elszíneződést. Az elkészített oldat tiszta vagy opálos, színtelen vagy sárga vagy barna folyadék kell legyen. Az injekciós üveg tartalmát meg kell semmisíteni, amennyiben a fehérje eredetű áttetsző vagy fehéres részecskéken kívül idegen eredetű részecskék is láthatók benne. Hígítás 1. Szívja fel a kiszámított dózisnak megfelelő térfogatú oldatot az injekciós üveg(ek)ből. 2. Adja hozzá a szükséges mennyiségű Blenrep-et az infúziós zsákban lévő 250 ml, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldathoz. Az oldat összekeveréséhez óvatosan fordítsa meg a zsákot. A hígított oldat végső koncentrációja 0,2 mg/ml és 2 mg/ml közötti kell legyen. Nem szabad rázni. 3. Az injekciós üvegben maradt fel nem használt elkészített oldatot meg kell semmisíteni.
Amennyiben a hígított oldatot nem használják fel azonnal, tárolható hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) legfeljebb 24 órán át a beadás előtt. Amennyiben hűtőszekrényben tárolták, alkalmazás előtt hagyni kell a hígított oldatot szobahőmérsékletűre felmelegedni. A hígított infúziós oldat tárolható szobahőmérsékleten (20 °C – 25 °C) legfeljebb 6 órán át (beleértve a beadás időtartamát is). Beadás 1. A hígított oldatot kizárólag intravénás infúzió formájában, körülbelül 30 perc alatt poli(vinilkloridból) vagy poliolefinből készült infúziós szereléken keresztül adja be. Abban az esetben, amikor a beadási idő 30 percnél hosszabb lehet, az nem haladhatja meg a megengedett 6 órás időtartamot a gyógyszer elkészítését és beadását is beleszámítva. 2. A hígított oldatot nem szükséges szűrni. Ha azonban a hígított oldatot szűrik, 0,2 µm-es vagy 0,22 µm-es poliéterszulfon (PES) alapú szűrő használata ajánlott. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Írország D24 YK11
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Blenrep 70 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz EU/1/25/1948/001 Blenrep 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz EU/1/25/1948/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.